UA77210C2 - Macrolids, process for their manufacture (variants), pharmaceutical composition, method for treatment of bacterial infections - Google Patents
Macrolids, process for their manufacture (variants), pharmaceutical composition, method for treatment of bacterial infections Download PDFInfo
- Publication number
- UA77210C2 UA77210C2 UA20040503313A UA20040503313A UA77210C2 UA 77210 C2 UA77210 C2 UA 77210C2 UA 20040503313 A UA20040503313 A UA 20040503313A UA 20040503313 A UA20040503313 A UA 20040503313A UA 77210 C2 UA77210 C2 UA 77210C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- amino
- dihydro
- oxo
- compound
- cyclopropyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 439
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 147
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 124
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 claims description 73
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 56
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 42
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 claims description 31
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 claims description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000027697 autoimmune lymphoproliferative syndrome due to CTLA4 haploinsuffiency Diseases 0.000 claims 1
- 244000309466 calf Species 0.000 claims 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 379
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 303
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 218
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 162
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 144
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 124
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 83
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 69
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 61
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 56
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 49
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 47
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 37
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 37
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 34
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 32
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 29
- -1 for example Chemical group 0.000 description 28
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 28
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 26
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 25
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 19
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 19
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 18
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 17
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 16
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 12
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 12
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 11
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 9
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 8
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 8
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 7
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 7
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 6
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Natural products CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 6
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 5
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 4
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 4
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 4
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 4
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 4
- UXKUODQYLDZXDL-UHFFFAOYSA-N fulminic acid Chemical compound [O-][N+]#C UXKUODQYLDZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 3
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 3
- ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 3
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 2
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWQJEAWVHIBCDP-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 IWQJEAWVHIBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 2
- BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-3-methyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NN=C(N2C(=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=N2)C)S1 BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 2
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 2
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- PISYZMAJMMQIRQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 PISYZMAJMMQIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEZCMDFHCHWUFM-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(C)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 UEZCMDFHCHWUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 2
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- ZJRWDIJRKKXMNW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;cobalt Chemical compound [Co].OC(O)=O ZJRWDIJRKKXMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- QZZUHPUWIRSQPB-UHFFFAOYSA-N citromycin Chemical compound C1OC2=CC(O)=C(O)C=C2C2=C1C(=O)C=C(C)O2 QZZUHPUWIRSQPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000001 cobalt(II) carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 2
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 2
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 2
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 2
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 2
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1N=CC=N1 LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- ORVGLRAXIUNDTG-SBXXAWCKSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4-dihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-10-methoxy-3,5,6,8,10,12,14-heptamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadec Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ORVGLRAXIUNDTG-SBXXAWCKSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- MWBJRTBANFUBOX-SQYJNGITSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,10e,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-12,13-dihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-7-methoxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclot Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/O)/[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWBJRTBANFUBOX-SQYJNGITSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- HJHVRYRBCLWNRY-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-7-chloro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1CC1=CC=CC=C1 HJHVRYRBCLWNRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQJZXSSAMGZVTM-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(F)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 WQJZXSSAMGZVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIAJQFIZKHZWMP-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)pyridine Chemical compound C1=COC(C=2N=CC=CC=2)=C1 RIAJQFIZKHZWMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPHULPIAPWNOOH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(2,3-dihydroindol-1-ylmethyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CN1CCC2=CC=CC=C12 NPHULPIAPWNOOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- JEQDSBVHLKBEIZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropanoyl chloride Chemical compound CC(Cl)C(Cl)=O JEQDSBVHLKBEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVQFCFAEKDIPMH-UHFFFAOYSA-N 6-(2-aminoethylamino)-7-chloro-1-cyclopropylquinolin-4-one Chemical compound C1=C(Cl)C(NCCN)=CC(C(C=C2)=O)=C1N2C1CC1 MVQFCFAEKDIPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTFUTSCZYYCBAY-SXBRIOAWSA-N 6-[(E)-C-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-N-hydroxycarbonimidoyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C/C(=N/O)/C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 WTFUTSCZYYCBAY-SXBRIOAWSA-N 0.000 description 1
- CMKOKYODRILRKU-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-cyclopropyl-4-oxo-6-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=C(N3CCNCC3)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 CMKOKYODRILRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISPVACVJFUIDPD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 ISPVACVJFUIDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100453572 Arabidopsis thaliana KCO3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000566146 Asio Species 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017788 Cydonia oblonga Nutrition 0.000 description 1
- 101150105088 Dele1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000666634 Homo sapiens Rho-related GTP-binding protein RhoH Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 1
- 241000764773 Inna Species 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100453573 Oryza sativa subsp. japonica TPKC gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 1
- 102100038338 Rho-related GTP-binding protein RhoH Human genes 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101150000446 Tsku gene Proteins 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 208000016063 arterial thoracic outlet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002951 depilatory effect Effects 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- RGDXATQMQZIAAX-UHFFFAOYSA-N iron;propan-2-ol Chemical compound [Fe].CC(C)O RGDXATQMQZIAAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000021018 plums Nutrition 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000767 polyaniline Polymers 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Винахід стосується нових напівсинтетичних макролідів, які володіють антибактеріальною активністю.
Зокрема, винахід стосується 14- або 15-ч-ленних макролідів, заміщених у 4"-положенні, способів їх одержання, композицій, що їх містять та їх застосування у медицині.
Таким чином, згідно з винаходом, запропоновано сполуки загальної формули (І) осо В НИ т. ЗК сх то С нирее ен й щі й
Ну р Я Кк ятй Бору їй З дей. гнхнтих гі
Ред, Ж йе-: ЗДШЙ 23
У. Зк Я з НН си як Ж її г ОЗБЖйи бай се е тн су хай с З «М ех янс стеж ей
ЩЕ сс лк: соннй
БЕ ей Не Є Ше ей соя Я п у якій о
А - бівалентний радикал, обраний серед: -Є(90)-, -ЧОЗМН-, -МНО(О)-, -Щ(СНз)-СНео-, -СНо-М(СНз)- або -«С(МОСНоОСНоСнНоОСН»)-;
Ві - ОС(ОХСНо ХА; о
Е» - гідроген або групу, що захищає гідроксил;
Кз -гідроген, Сі.далкіл або Сзвалкеніл, як варіант, заміщений 9-10--ленним конденсованим біциклічним - гетероарилом; Га
К. - гідроксил або Сзрвсалкенілоксил, як варіант, заміщений 9-10-ч-ленним конденсованим біциклічним гетероарилом; -
Кв - гідроксил або ї-
ЕК, і К5 разом з проміжними атомами, утворюють циклічну групу структури: в нак сова й пак у ПЕР ше ШЕ: « сукнею ДАЙ
Я дети: с Е-Щ ї-к мій кі й СОЯ ех ря п Му а и?» сш де У - бівалентний радикал, обраний серед: -І -Сно-, -сН(СМ)-, -О-, -М(Кв)- і -СН(ЗК в)-;
Кв - гідроген або фтор;
Ше Кк - гетероциклічна група структури: сем я: ко Те: я
Безе ИН: ЦЗ -л 20 в ій а и
ТІ ее НЕ й аа КаБЕР ут Ку х ше Ме що як
Зх (Ф) або о ЯК че пах ше и аорту кій 2 я й Есе і" не к девав 6о Я Ук в й ЯР.
Ще -йше ВЕ ти не р: Ве те сянй їй
ТИ - - щ- й а! 65 Ка - гідроген або С. ..алкіл, заміщений групою, обраною серед: як варіант, заміщеного фенілу,
як варіант, заміщеного 5- або б--ленного гетероарилу, як варіант, заміщеного 9- або 10--ленного конденсованого біциклічного гетероарилу;
Ка - гідроген, СІОЗОК.», С(О)МНА.» або С(О)СНЬМО»;
Ко - гідроген, С. .залкіл, Сз 7циклоалкіл, як варіант, заміщений фенілом або бензилом;
Ку - галоген, С. залкіл, С. лтіоалкіл, Сі.4алкоксил, МН», МН(С. .лалкіл) або М(С. далкіл)»;
Кі» являє собою гідроген або С. лалкіл;
Кіз являє собою гідроген, С 4.лалкіл, Сз.7циклоалкіл, як варіант, заміщений фенілом або бензилом, ацетилом або бензоїлом; 70 Х - -ЩСНао)т-, або
Х - група, обрана серед: зрив Я ення або їх ЕЕ ск Ка ян
Се
БЕ:
У ї 7 незалежно є двовалентним радикалом, обраним серед: -МЩ(Вч1з)-, «0-, -В(О)47, "М(В43)С(0)-, -С(О)М(В3)-, -«МІС(ОВ 3, сч
МУ - атом карбону або нітрогену; п - ціле, від О до 5; (8) т - ціле, від 2 до 8; р - ціле, від О до 2; д - ціле, від 0 до 2; о зо і їх фармацевтично прийнятних солей і сольватів.
Придатні фармацевтично прийнятні солі сполук загальної формули (І) включають солі приєднання кислот, -- утворені з фармацевтично прийнятними органічними або неорганічними кислотами, наприклад гідрохлориди, с гідроброміди, сульфати, алкіл- або арилсульфонати (наприклад метансульфонати або п-толуолсульфонати), фосфати, ацетати, цитрати, сукцинати, тартрати, фумарати і малеати. ї-
Сольвати можуть, наприклад, бути гідратами. ча
У посиланнях на сполуку винаходу маються на увазі як сполуки формули (І), так і їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот, а також фармацевтично прийнятні сольвати.
Сполуки формули (І) і їх солі можуть утворювати сольвати (наприклад гідрати), і винахід включає всі такі сольвати. «
У загальній формулі (І), як її показано, суцільний клиноподібний зв'язок вказує, що цей зв'язок виступає з с над площиною паперу. Зв'язок, показаний штрихом, вказує, що цей зв'язок лежить за площиною паперу.
Сполуки, у яких К» є групою, що захищає гідроксил, ця група взагалі є проміжними сполуками для одержання ;» інших сполук формули (1).
Коли група ОКо є захищеною гідроксильною групою, бажано, щоб це був етер або ацилоксильна група.
Прикладами особливо придатних етерних груп можуть бути групи, у яких К 2» є триалкілсилілом (наприклад -І триметилсилілом). Коли група ОК» є ацилоксигрупою, то прикладами придатних груп Ко можуть бути ацетил або бензоїл.
Ш- Коли К. є гетероциклічной групою структури: сашо З і ік «2 ян ВЕ 25 й Н я:
ГФ) де МУ - карбон або нітроген, то зазначений гетероцикл з'єднаний у 7 або 6 положенні з 2-групою, визначеною 7 вище, або з одним з атомів нітрогену, що містяться структурах:
Кн ібн во ке : де - або б5 ах па я екс ИЙ и зни
Ши; ще У дн я
З
Коли Кк) є гетероциклічною групою структури: зле й
ТИ СОННА т іт 4, Щи Я подо ака ПАНИ
Ще с ітоданея ніш
Грай інь, ди: и. О7Е "ЩЕ т тих НКИ. зо --х о з
Ей ти то зазначений гетероцикл з'єднаний у 8 або 7 положенні з 2-групою, визначеною вище, або з одним з атомів нітрогену, що містяться структурах: зн. ТД: р, й
Ше З си Ко, в ся або щих с я Ян Я. (5) ско"
Ши; ще У ій | «в)
Коли К; є гетероциклічной групою структури: у пісі Я ща нхтойт: се й в ТАЙ ще і щі
Ши: с вес й ї- шик р: то зазначений гетероцикл з'єднаний у 2 або З положенні з 2-групою, визначеною вище, або з одним з атомів « нітроген о містяться у структурах: 20 р рі з у структур з с й щі ЕЙ ів й Сай з» не Кз " Кт й або «Б -І і
Е: ср Керн
ЖЕ», ї. ий
ГІ Ше п Чис З С
А СВ
- 70 тя
Термін "С..лалкіл", застосований тут стосовно групи або частини групи, стосується нерозгалуженої або ме, розгалуженої алкільної групи, яка містить від 1 до 4 атомів карбону; прикладами таких груп є метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил.
Термін "Со валкенільна група", використаний тут стосовно групи або частини групи, стосується 259 нерозгалуженої або розгалуженої алкенільної групи, яка містить від 2 до 6 атомів карбону; прикладами таких
ГФ) груп є 2-пропеніл, 1-пропеніл, ізопропеніл, 2-бутеніл, 2-пентеніл, 2-гексеніл тощо. Слід взяти до уваги, що в групах формули -О-С» валкеніл, подвійний зв'язок переважно не є суміжним з атомом оксигену. де Термін " Сз. /циклоалкільна група" стосується неароматичного моноциклічного карбоногідрогенового циклу з 3-7 атомами карбону, наприклад, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу або циклогептилу. 6о Термін "5- або б--ленний гетероарил", використаний тут стосовно групи або частини групи, стосується фуранілу, тіофенілу, імідазолілу, оксазолілу, тіазолілу, піразолілу, піридилу, піридинію, піридазинілу або піримідинілу.
Термін "галоген" стосується атому фтору, хлору, брому або йоду.
Термін "Сі лалкоксигрупа" може означати алкоксигрупу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, бо наприклад метоксил, етоксил, пропоксил, проп-2-оксил, бутоксил, бут-2-оксил або метилпроп-2-оксил.
Термін "9- - 10--ленний конденсований біциклічний гетероарил", використаний тут стосовно групи або частини групи, стосується хінолінілу, ізохінолінілу, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолінілу, бензофуранілу, бензімідазолілу, бензотіенілу, бензоксазолілу, 1,3-бензодіоксазолілу, індолілу, бензотіазолілу, фурилпіридину, оксазолопіридилу або бензотіофенілу.
Терміни "як варіант, заміщений феніл", як варіант, заміщений 5- або б--ленний гетероарил" або, як варіант, "заміщений 9- 10-ч-ленний конденсований біциклічний гетероарил" стосуються групи, заміщеної 1-3 групами, обраними серед галогену, С.і.лалкілу, С-.лалкоксилу, гідроксилу, нітрогрупи, ціаногрупи, аміногрупи,
С. лалкіламіногрупи або дис. далкіл-аміногрупи, фенілу або 5- або б--ленного гетероарилу. 70 Бажаними сполуками формули (І) є ті, в яких К» є гідрогеном.
В одному з втілень К» - гідроген або С. ..алкіл, наприклад метил, етил або пропіл.
Коли А є -С(0)-, Ко переважно є гідрогеном, а Кз переважно є С.і.алкілом (наприклад, метилом), або Ке переважно є фтором, а Кз переважно є гідрогеном.
Коли А позначає -С(О)-, Ку і К5 переважно є гідроксилом або К. і К5 разом з проміжними атомами, утворюють 7/5 циклічну групу структури: го у хай ; ща :й
Ей х й в ця де У переважно є -М(Ка)-, а Ка є гідрогеном або С. ..алкілом, наприклад, метилом або етилом.
Коли А є -МНе(О0)-, -С(О)МН-, -Щ(СНз)-СНо-, Но-МЖ(СНУз)- або -ОСНо.ОСНоСНоОСН», 4.4 або К» є гідроксилом, сч або К, і К5 разом з проміжними атомами, утворюють циклічну групу структури: р ка (о) «Еріх
Ех ек щі ця
Я Я ; зе: - ПД ех пос -- чи:
Я
У см то Кб переважно є гідрогеном, а Кз - гідрогеном, С.і.далкілом (наприклад, метилом) або 2-пропенілом.
Коли А є -МНС(О)-, -(О)МН-, -Щ(СНз)-СН»-, -СНо-М(СН») або - - С(ІМОСНЬОСНЬСНоОСН»)-, а К, і К5 разом з проміжними атомами, утворюють циклічну групу структури: ї-
М у зви де т ша
Й як БТ
ШЕ я - с ЖЕ Я . и? де У є бівалентним радикалом, обраним серед -СН»е-, -СН(СМ)-, -М(Ка)-, то Ке переважно є гідрогеном, а Кз переважно є С. лалкілом (наприклад, метилом) або 2-пропенілом.
Коли п-0, О переважно обрано серед -М(Кч45)-, -О- і -5-. -І У сполуках формули (І) п переважно дорівнює 1 або 2. У цьому класі сполуки, в яких п дорівнює 2, є найкращими.
Ш- Бажаний клас сполук формули (І) складають т, в яких Х є МН(СН»2)».5МН або о ї у цьому класі сполуки, в яких Х є МН(СН 2)23МН, є найкращими. Інший бажаний клас сполук формули (І) складають ті, в яких Х є МЩ(К.3)СН»)».з МН і К.з є Сі.далкілом, наприклад, метилом або ацетилом.
БЕ У ще одному бажаному класі сполук формули (І) К7 є гетероциклілом формули: яна ях КАХ ей С няні - Кен есе
Це се з ее ск ВИ й бо ТО вій : а г й
У цьому класі найкращими є сполуки, в яких р дорівнює 0 або 1, К.44 є галогеном (наприклад, хлором або фтором) у положенні 6 або 7, Ко є карбоксилом, і Ко є метилом, етилом або циклопропілом. бо Найкращий клас сполук винаходу складають ті, в яких К» - гідроген, Х - МН(СН.)».зМН, КК; є гетероциклічною групою формули: агат Е ІН 70 де р дорівнює 0 або 1, К.4 є галогеном (наприклад, хлором або фтором) у положенні б або 7, Ко є карбоксилом, і Ко - етил або циклопропіл.
Інший бажаний клас сполук складають ті, в яких Ка - СІО)ООК 45 і Кл» є Сі.4алкілом, зокрема метилом.
Ще один бажаний клас сполук складають ті, в яких К.44 - Сі.лалюкоксил, наприклад, меток-сил в положенні 8.
Коли К» є Сз.валкенілом, заміщеним 9-10--ленним конденсованим біциклічним гетероарилом, 9-10-ч-ленний 75 конденсований біциклічний гетероарил переважно є 2-хінолілом або З-хінолілом, К,; і Кь переважно є гідроксилом і Ке є гідрогеном. У цьому класі найкращими є сполуки, в яких К» - гідроген, Х є МН(СН.О)»зМН, К; є гетероциклом формули: свй 5 ШИ т КЕ їх ак Мо ня Щ ге сен й нання 21ін ре я щи ; сс с де р-1, К.44 - галоген (наприклад хлор або фтор) у положенні 6 або 7, Ко є карбоксилом, а К.о - етил або і) циклопропіл.
В одному з втілень У є бівалентним радикалом, обраним серед -СН»-, -СН(ІСМ)-, -О- і Щ(Ка)-.
Найбільш бажаними є такі сполуки винаходу: о зо 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл(аміно)-етилІаміно|пропіоніл|- ва-аза-Ва-гомоеритроміцин А; -- 4"-0-І3-Ц2-(3-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-б-фтор-4-оксо-7-хінолініл)аміно)-етилІаміно|пропіоніл|- с ва-аза-Ва-гомоеритроміцин А; 4"-0-І3-Ц2-(3-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл(аміно-(етилІаміно(пропіоніл|- ї- 6-О-метил-ва-аза-8а-гомоеритроміцин А; ї- 4"-0-І3-(2-(З-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-б-фтор-4-оксо-7-хінолініл)аміно|-етилІіаміно|пропіоніл|- 6-О-метил-ва-аза-8а-гомоеритроміцин А; 4"-0-І3-Ц2-((7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-3-метоксикарбоніл-4-оксо-6-хінолініл)-аміно|детил|іаміно|проп іоніл|-6-О-метил-8а-аза-ва-гомоеритроміцин А; « 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-1,4-дигідро-1-етил-4-оксо-7-хінолінілламіно|етилІаміно|-пропіоніл|- 6-О-метил-ва-а з с за-ва-гомоеритроміцин А; . 4"-0-І3-(2-(З-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініліаміно|етил|-аміно|пропіоніл|-6-О-мет и?» ил-Ва-аза-Ва-гомоеритроміцин А; 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)іаміно)-етилІаміно|пропіоніл|- 8-О-етил-вВа-аза-ва-гомоеритроміцин А; -І 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)іаміно)-етилІаміно|пропіоніл|- 6-О-пропіл-вВа-аза-Ва-гомоеритроміцин А;
Ш- 4"-0-І3-Д2-(3-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл(аміно-(етилІ|аміно(пропіоніл|- ко 6-О-метил-9а-аза-За-гомоеритроміцин А; 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)іаміно)-етилІаміно|пропіоніл|- - 11,12-дидезокси-6-О-метил-11,12-(метиламінокарбонілокси)-еритроміцин А; о 11,12-(амінокарбонілокси)-4"-О-І3-(2-(З-карбокси-7-хлор-1-цикпопропіл-4-оксо-1,4-дигідро-б-хінолініл)амі но|етилІаміно|пропіоніл|-11,12-дидезокси-6-О-метил-еритроміцин А; 11,12-(амінокарбонілокси)-4"-О-І3-(2-(З-карбокси-1-цикпопропіл-1,4-дигідро-б-фтор-4-оксо-7-хінолініл)амі дв Но|етилі|аміно|пропіоніл)-11,12-дидезокси-6-О-метил-еритроміцин А; 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)іаміно)-етилІаміно|пропіоніл|-
Ф) 6-О-метил-еритроміцин А; ка 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-1-циклопропіл-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)-аміно|ІетилІаміно|пропіоніл|- 6-О-метил-еритроміцин А; во 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-1-циклопропіл-4-оксо-1,4-дигідро-б-хінолініл)яаміно)етил|-аміно|пропіоніл|-6-О-мет ил-еритроміцин А; 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-7-хлор-1,4-дигідро-1-етил-4-оксо-6-хінолініл)іаміно|етилІаміно|-пропіоніл|-6-О-мет ил-еритроміцин А і 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-1,4-дигідро-1-етил-б6-фтор-4-оксо-7-хінолініляаміно|етил|-аміно|пропіоніл|-6-О-мет 65 ил-еритроміцин А; 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)яаміно)етил|-аміно|пропіоніл|-6-О-мет ил-еритроміцин А; (115,11а)-11-(карбоксиціанометил)-4"-О-І3-(2-(З-карбокси-1,4-дигідро-1-етил-4-оксо-7-хінолініл)аміно|ети ліаміно|пропіоніл|-11-дезокси-6-О-метил-еритроміцин А; (115,11а)-11-(карбоксиціанометил)-4"-0О-І3-(2-(З-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)ам інодетил|аміно|пропіоніл|-11-дезокси-6-О-метил-еритроміцин А; (115,11а)-4"-0-І3-(2-КЗ-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)аміно|ІетилІаміно|пр опіоніл|-11-(карбоксиціанометил)-11-дезокси-6-Ометил-еритроміцин А; 4"-0-І3-І4-(3-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)аміно|- 70 етиліаміно|пропіоніл|-рокситроміцин; 4"-0-І3-І4-(3-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-б-фтор-4-оксо-7-хінолініл)аміно|-етилІаміно|пропіоніл|-ро кситроміцин; 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолініл)іаміно)-етилІаміно|пропіоніл|- азитроміцин; 11,12-карбонат-4"-0-І(3-(2-(З-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-б6-фтор-4-оксо-7-хінолініл)іаміно|етил|амі но|пропіоніл|-11,12-дидезоксиазитроміцин; 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолініл)іаміно)-етилІаміно|пропіоніл|- 6-О-метилазитроміцин; 11,12-карбонат-4"-0-(3-Ц2-(З-карбокси-7-хлор-1-цикпопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)аміно|етилі|амі
Но|пропіоніл)|-11,12-дидезоксиазитроміцин; 11,12-карбонат-4"-0-І(3-(2-(З-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-б6-фтор-4-оксо-7-хінолініл)іаміно|етил|амі но|пропіоніл|-11,12-дидезоксиазитроміцин.
Бажаними є також такі сполуки винаходу: 4"-0-І3-Ц2-(3-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)аміно)-етилІаміно|пропіоніл|- сч дв 8-О-метил-ва-аза-ва-гомоеритроміцин А; 11,12-карбонат-4"-0-І(3-(2-(З-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)іаміно|етил|амі і) но|пропіоніл)|-11,12-дидезокси-азитроміцин; 11,12-карбонат-4"-0-І(3-(2-(З-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-б6-фтор-4-оксо-7-хінолініл)іаміно|етил|амі но|пропіоніл)|-11,12-дидезокси-азитроміцин; о зо 11,12-карбонат-4"-0-І(3-Ц2-(З-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)-аміно|етил|-аміно|пр опіоніл|-11,12-дидезокси-азитроміцин; - 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)іаміно)-етилІаміно|пропіоніл|- с азитроміцин; 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)іаміно)-етилІаміно|пропіоніл|- ї- 11,12-дидезокси-11,12-(етиламінокарбонілокси)-6-О-метил-еритроміцин А; ї- 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)іаміно)-етилІаміно|пропіоніл|- 6-О-метилеритроміцин А; 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-1,4-дигідро-1-етил-4-оксо-7-хінолінілламіно|етилІаміно|-пропіоніл|-6-О-метилеритр оміцин А; « 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)яаміно)етил|-аміно|пропіоніл|-6-О-мет з с илеритроміцин А; . 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-1-циклопропіл-4-оксо-1,4-дигідро-б-хінолініл)яаміно)етил|-аміно|пропіоніл|-6-О-мет и?» илеритроміцин А; (115,11а)-4"-0-І3-(2-КЗ-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)аміно|ІетилІаміно|пр опіоніл|7 1-(карбоксиціанометил)-11-дезокси-6-О-метил-еритроміцин А; -І (115,11а)-11-(карбоксиціанометил)-4"-0О-І3-(2-(З-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)ам іно)детил|аміно|пропіоніл|-11-дезокси-6-О-метилеритроміцин А;
Ш- 4"-0-І3-І4-(3-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)аміно|-етилІаміно|пропіоніл|-ро ко кситроміцин; 4"-0-(3-(2-(3-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-4-оксо-1,4-дигідро-б6-хінолініл)іаміно)-етил)метиламіно)пропіоні - л)-11,12-дидезокси-11,12-(етиламінокарбонілокси)-6- О-метилеритроміцин А; о 4"-0-13-(2-(З-карбоксиметил-7-хлор-1-циклопропіл-4-оксо-1,4-дигідро-б-хінолініл)-аміно|Іетил)аміно|пропіо ніл)-6-О-метилеритроміцин А; 11,12-(амінокарбонілокси)-4"-0-13-(2-((3З-карбокси-1-циклопропіл-4-оксо-1,4-дигідро-6б-хінолініл)аміно|етил ов Хаміно|пропіоніл)-11,12-дидезокси-6-О-метилеритроміцин А; 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)іаміно|-етил|метиламіно|пропіо
Ф) ніл|-азитроміцин; ка 11,12-карбонат-4"-0-(3-((2-(3-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)-амінодетил)метиламін о)пропіоніл)-11,12-дидезокси-азитроміцин; во 4"-0-(3-12-(7-хлор-1-циклопропіл-3-метоксикарбоніл-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-б6-іламіноздетил|аміно)пропіон ілу-азитроміцин; 4"-0-(3-12-(7-хлор-1-циклопропіл-З3-метоксикарбоніл-4-оксо-1,4-дигідро-хінолін-б6-іламіно)-етил|метиламіно) пропіоніл)-азитроміцин; 4"-0-13-(2-(З-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)яаміно|етил)-метиламіно|пропіоніл)-аз 65 итроміцин; і 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-1-етил-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініляаміно|етилІаміно|-пропіоніл|-6-О-метилеритр оміцин А.
Сполуки винаходу також демонструють широкий спектр антибактеріальної активності проти широкого ряду клінічних патогенних мікроорганізмів. Наприклад, при використанні стандартного тесту з серійними розведеннями мікротитраційнного бульйону було виявлено, що сполуки винаходу мають корисні рівні активності проти широкого ряду патогенних мікроорганізмів, включаючи штами 5(арпуіососсив ацйгейв, Зігеріорососсив рпештопіає, Могахейа саїйагттаїїв5, еігеріососсиз руодепе5, Наеторпйиз ІпПцепгає, Спіатуадіа рпештопіаеє,
Мусоріазта рпештопіає і І едіопейа рпешторпйа. Сполуки винаходу, таким чином, можуть бути використані для лікування багатьох захворювань, викликаних патогенними бактеріями у людини і тваринах. Сполуки винаходу /0 Можуть бути також активними проти стійких штамів, наприклад штамів, стійких до еритроміцину. Зокрема, сполуки винаходу можуть бути активними проти стійких до еритроміцину штамів бігеріососсиз рпештопіає і
Зігеріососсиз руодепезв.
Отже, відповідно до іншого аспекту винаходу, запропоновано сполуку формули (І) або її фізіологічно прийнятну сіль для застосування в терапії або профілактиці системних або місцевих бактеріальних інфекцій у /5 людини або тварини.
Відповідно до подальшого аспекту винаходу, запропоновано застосування сполуки формули (І) або його фізіологічно прийнятної солі для виробництва терапевтичного засобу для лікування або профілактики системних або місцевих бактеріальних інфекцій організму людини або тварини.
Згідно з ще одним аспектом винаходу, запропоновано спосіб лікування організму людини або тварини, що не
Є людиною, для боротьби з бактеріальними інфекціями, при якому в організм вводять ефективну кількість сполуки формули (І) або його фізіологічно прийнятної солі.
Хоча для застосування в терапії, як варіант, можна вводити сполуку винаходу у вигляді хімічної речовини як такої, бажано використовувати активний інгредієнт у вигляді фармацевтичного препарату.
Сполуки винаходу можуть бути пристосовані для введення будь-яким зручним шляхом для використання у с ов медицині або ветеринарії, і винахід; отже, винахід включає фармацевтичні композиції, що містять сполуку винаходу і пристосовані для використання у медицині або ветеринарії. Такі композиції можуть бути використані і) у традиційний спосіб за допомогою одного або більше придатних носіїв або ексципієнтів. Композиції винаходу включають композиції у формі, спеціально пристосованій для парентерального, перорального, буккального, ректального, локального, імплантантного, офтальмологічного, назального або генето-уретального застосування. о зо Сполуки винаходу можуть бути пристосовані для застосування в медицині або ветеринарії шляхом ін'єкції (наприклад внутрішньовенної болюсной ін'єкції або інфузії, або внутрішньом'язовим, підшкірним або -- інтратекальним шляхом) і можуть бути представлені як одиничні дозовані форми, в ампулах, або в інших с контейнерах для одиничної дози, або в багатодозових контейнерах з додаванням консерванту за необхідності.
Композиції для ін'єкції можуть мати форму суспензій, розчинів або емульсій у масляних або водних носіях, і ї- зв Можуть містити допоміжні засоби, наприклад, суспендуючі, стабілізуючі, солюбілізуючі і/або диспергуючі ї- агенти. У іншому варіанті активний інгредієнт може мати форму стерильного порошку для розведення перед використанням придатним носієм, наприклад стерильною безпірогенною водою.
Сполуки винаходу також можуть бути пристосовані для введення людині або тварині у формі, придатній для перорального або буккального введення, наприклад, у вигляді розчинів, гелів, сиропів, рідин або суспензій для « полоскання рота, або сухого порошку для розведення перед використанням водою або іншим придатним носієм, в с як варіант, з коригентами і барвниками. Також можуть бути використані тверді композиції, наприклад, таблетки, капсули, льодяники, пастилки, пігулки, болюси, порошки, пасти, гранули, кульки або премікс-препарати. Тверді з і рідкі композиції для перорального введення можуть бути приготовлені згідно з методами, добре відомими фахівцям. Такі композиції також можуть містити одного або більше фармацевтично прийнятних носіїв і ексципієнтів у твердій або рідкій формі. -І Сполуки винаходу також можна вводити перорально у ветеринарії у формі великих рідких доз ліків, наприклад, у вигляді розчину, суспензії або дисперсії активного інгредієнта з фармацевтично прийнятним носієм ш- або ексципієнтом. ко Сполуки винаходу можуть також бути приготовлені у вигляді суппозиторіїв, наприклад, таких, що містять 5р Основи для супозиторіїв, традиційні в медицині або ветеринари, або у вигляді песаріїв, наприклад, на - традиційній основі. о Сполуки винаходу можуть бути пристосовані для локального введення при застосуванні в медицині і ветеринарії у формі мазей, кремів, гелів, лосьйонів, шампунів, порошків (включаючи порошки, що розпорошуються), пессаріїв, тампонів, розчинів, що розпорошуються, просочень, аерозолів, крапель (наприклад
Б очних крапель або крапель у ніс) або зрошень.
Аерозолі, що розпорошуються, зручно вводити за допомогою упаковок, що знаходяться під підвищеним (Ф, тиском, з використанням придатного пропеланта, наприклад дихлордифторметану, трихлорфторметану, ка дихлортетрафторетану, діоксиду карбону або іншого придатного газу.
Для локального введення інгаляцією сполуки винаходу можна вводити за допомогою небулайзера. во Фармацевтичні композиції для локального введення можуть містити інші активні інгредієнти, наприклад, кортикостероїди або протигрибкові засоби, якщо це вважається доцільним.
Композиції можуть містити від 0,01 до 9995 активного матеріалу. Для місцевого введення, наприклад, композиція має взагалі містити від 0,01 до 1095, бажано 0,01-195 активного матеріалу.
Для системного введення добова доза для лікування дорослої людини, лежить у межах від 2 до 100Омг/кг ваги 65 тіла, бажано 5-бОмг/кг ваги тіла, і її можна вводити в 1-4 рази на добу, наприклад, залежно від шляху введення і стану пацієнта. Коли композиція містить одиничні дозування, кожна одиниця повинна має містити від
200мг до 1г активного інгредієнта. Тривалість лікування має визначатися радше рівнем реакції, а не умовною кількістю днів.
Сполуки загальної формули (І) і їх солі можуть бути отримані згідно з загальними методиками, наведеними далі. У подальшому описі, групи Ку, Ко, Кз, Ку, К5, Кв, К7, Ка, Ка, Ко; Кч4, Кі», Кіз, А, Х, М, ШО, 2, М, п, т, рі 4 мають значення, визначені для сполук формули (І), якщо не визначено інше. Групи ХК» і 2К; позначено ХК, і 2, згідно з визначеннями для формули (І), або як групи, що можна перетворити у ХК 7 і 7К, відповідно.
Перетворення певної групи в групу ХК7 або 7К, звичайно має місце, якщо при проведенні реакцій, описаних нижче, використовується захисна група. Повний опис методик захисту таких груп, а також способів обробки 7/0 отриманих захищених похідних можна знайти, наприклад у (Г.М. Сгеепе апа Р.С.М УУціїв іп Ргогесіїме (згоиМрз іп
Огдапіс Зупіпевів 279 ед, допп УМіеу 8. оп, Іпс 19911.
Сполуки формули (І), де п - ціле число від 1 до 5, можуть бути отримані взаємодією 4" гідроксилу формули (1), шк
І ач ря по- тре:
Те: а: се: ФЕН 0 хедеет ше Я й ; Й ча ж п жтарт Ж тя ве пло ях з ка и че ВН ОО п сосні г ак в леж іт ре Ге Я и рос РЕННЩЙ да СН і ВИН ее я та. те Об
ЗНА сек же нн
БК тав Вело мет ва о ди в Я с в ЕМ ке До. и, т - м са яко хв и до ще 2 Я лах Вч
Я Боонят ж: пі люд о ще вт: : дви лЬ В т ЯЯ «- ши чу пер «то я й Ще фе й з придатною активованою похідною карбонової кислоти (ПІ) - з подальшим (якщо необхідно) видаленням групи Ко», яка захищає гідроксил. -
Придатні активовані похідні карбоксильної групи включають відповідні ацилгалогеніди, змішаний ангідрид або активований етер, наприклад, тіоетер. Реакцію переважно здійснюють у придатному апротонному розчиннику, наприклад, галогеногідрокарбоні (наприклад ДХМ) або М,М-ДМФ, як варіант, в присутності третинної « органічної основи, наприклад, диметиламінопіридину або триетиламіну, або в присутності неорганічної основи (наприклад гідриду натрію) при температурі від бе до 12026, - с Сполуки формули (І), де п-0О, а 0 - група, обрана серед -МЖ(К43)-, -О- і -(0)4-, де 4-0, можуть бути отримані з» через взаємодію сполуки формули (ІІ), у якій 4"-гідроксил є належним чином активований, з сполукою формули " ХА, (М), з подальшим (якщо необхідно) видаленням групи К 5, яка захищає гідроксил. Придатні активовані похідні 4"-гідроксигрупи включають, наприклад, карбонілімідазол. Реакцію переважно здійснюють у придатному апротонному розчиннику, наприклад, галогеногідрокарбоні (наприклад ДХМ) або М,М-ДМФ, як варіант, в - І присутності третинної основи, наприклад, диметиламінопіридину або триетиламіну, при температурі від 0? до - 12096.
Сполуки формули (І), де п-:0, а О - -Щ(К.43)С(0)-, можуть бути отримані взаємодією сполуки формули (М), іме) - 70 (42) іме) 60 б5
Зло дили -к зх Я стр конк лтя 8 Не ай ев ся Х ша денних кл й, Р де ех с Є, з дея з хо Не я я Ен йони: ОА зай "Яр Як сі сн ня св ЗКпістя Баг: з Я 5 Бай х ХЕ тя КЕ: й, я нь сечі 3 сі ; рах кру р т; ЛІ сі; МНН ть ЗЕ З рих ДИ й А : Та, с. й й п ТКЯ З ах хяи й НЕ ев ще щої як не сни КМ Нд й я р ні я Блер нЙ пін Ге 0.0 Я о їй щен ее бах. й пір Кран
Пет: Зрсівь ЦКУ Б сон З тА важквни: те, с МИ
ВА Я ве ай ож сов и Кох «Ж о в її Бе Вп ко Те лі ж
СЕН ТАЙ, са пр змі. ще: щ ля се Ії
Ще я МАХ Ме сао од стече ях я них Ми з сполукою формули НОС(О)С(ОХСН)2КМІ), з подальшим (якщо необхідно) видаленням групи К 5, яка захищає гідроксил. Реакцію переважно здійснюють у придатному апротонному розчиннику, такому як галогенгідрокарбон (наприклад, ДХМ) або М,М-ДМФ, як варіант, в присутності третинної основи, наприклад, сч 25 диметиламінопіридину або триетиламіну при температурі від 02 до 12096.
Сполуки формули (М) можуть бути отримані обробкою сполуки формули (ІІ), у якій 4" гідроксил є належним (о) чином активований, з аміном МК.5(Мііа). Придатні активовані похідні 4" гідроксигрупи включають, наприклад, карбонілімідазол.
Сполуки формули (І), де п-0, а О є -(О)М(К415)-, можуть бути отримані взаємодією 4" гідроксилу формули о (І) з придатним активованим похідним карбонової кислоти НОС(ОМ(К1зХСНо) та КМ), з подальшим (якщо необхідно) видаленням групи Ко», яка захищає гідроксил. -
У бажаному втіленні винаходу сполуки формули (І), де п дорівнює 1-5, а Ш - група, обрана серед -М(К.43)-, сч -0-, -5-, можуть бути отримані через взаємодію сполуки формули (МІЇ),
Ми ЦЯ :. й о Криту пери але ї- сита Бе Я тя Жя у ВХ т ді з «Я ; є ЖЕ
ЩЕ т є - й іх. м: сої ЧИХ са безс реоя ; У НЕ сити миня Б . «ВЕ СД Мр « ж р о: МД жде - сх За ее со ТОЙ І З с як Кок ші Аве зе жар ок се Ба ев Я КЕ р йсть До не ч ВЖНЕ ля ; І й ЖАХ: сон: З: » : БУРЯ ах пре ск " Кок Зі ик кс се ТИНИ к. ЩА с З ЗИ їх ря З - Явні "я і: сн рн -1 Ж І я, БЕ я ші Ще є. -і птн рес ях, гернасорети й Іея -о 50 й ин з ЖИ ще де п - ціле, від 1 до 5, а Ї - придатна віддеплювальна група, з ХК. (М), де О - група, обрана серед -М(К.3)-, -О-, -5-. Реакцію переважно проводять у розчиннику, 29 наприклад, галогенгідрокарбоні (наприклад, ДХМ), етері (наприклад, ТГФ, диметоксиетані), ацетонітрилі або (ФІ етилацетаті тощо), ДМСО, М,М-ДМФ, 1-метилпіролидоні в присутності основи з подальшим, за бажання, юю видаленням групи К 5, яка захищає гідроксил. Прикладами основ, що можуть бути використані, є органічна основа, наприклад, диізопропілетиламін, триетиламін, 1,8-діазабіцикло|5.4.0)ундец-7-ен, або неорганічна основа, наприклад, гідроксид калію, гідроксид цезію, гідроксид тетраалкіламонію, гідрид натрію, гідрид калію бо тощо. Придатні відщеплювальні групи включають галоген (наприклад хлор, бром або йод) або сульфонілоксигрупу (наприклад тозилоксил або метансульфонілоксил).
Сполуки формули (МІ) можуть бути отримані шляхом взаємодії сполуки формули (ІІ), де Ко - група, що захищає гідроксил, з придатною активованою похідною карбонової кислоти НОС(ОХСНо)І (МІ), де ї. - придатна віддеплювальна група, визначена вище. Придатні активовані похідні карбоксильної групи є подібними бо визначеним вище для карбонової кислоти (ІІ). Реакцію здійснюють при умовах, визначених для реакції сполуки формули (Ії) з карбоновою кислотою (ПП).
У іншому втіленні винаходу сполуки формули (І), де п-2, а О - група, обрана серед -М(К.43)-, -О- і -5-, можуть бути отримані реакцією Міхаеліса сполуки формули (ІХ), де К» - група, що захищає гідроксил, ок реве и ЕК ло СМ ово ВК Я нн Ше с повне я | ! й ші шани 7 1 тю ВОНИ МК: Ж ен
ВЕБ НК х діт, На Ас зо ар и Яні аз» Ве і ан Й тери ох ай т ЖИ: я МИС ЦЕ, ія пивні ср іана МКЛОНЕ ех т еЖ сис а З НН й о ни Ех се 000 ков НН ни й
ЗЕ Б ьо нак Я
БЕ он І ЩЕ сих
ВН Же щу
Шисівне- БІ Мп Якою ОС . орви м «в
ШО ВД дитя ве: хе НК: З яИеЯЙ: ее ВН Я пів Ко Не сви КІВІ спонд я п: з сполукою формули ХК, (ІМ). Реакцію здійснюють у розчиннику, наприклад, ДМСО, М,М-ДМФ, сч 1-метилпіролидоні, галогенгідрокарбоні (наприклад ДХМ), етері (наприклад, ТГФ, диметоксиетані), ацетонітрилі Ге) або етилацетаті або спирті (наприклад метанолі, ізопропанолі) тощо, в присутності основи з подальшим, за бажання, видаленням групи К»о, яка захищає гідроксил.
Сполуки формули (І) можуть бути перетворені в інші сполуки формули (І). Отже, сполуки формули (І), де | - о зо -Щ(О)4 і 4 дорівнює 1 або 2, можуть бути отримані окислюванням відповідної сполуки формули (І), де а-о.
Окислювання краще здійснювати, використовуючи перкис-. лоти, наприклад пероксибензойну кислоту, з «- подальшою обробкою фосфіном, наприклад, трифенілфосфіном. Реакцію звичайно здійснюють в органічному сч розчиннику, наприклад, метиленхлориді.
Сполуки формули (ІІ), де А - -С(О)МН- або -МНО(О)-, К. або К» є гідроксилом, Кз - гідроген, і Ке - гідроген, їх-ж є відомими сполуками або можуть бути отримані способами, аналогічними відомим фахівцям, наприклад, як це м описано у ЕР 507595 і ЕР 503932.
Сполуки формули (І), де А - -С(О)МН- або -МНО(О0)-, К, або КК; є гідроксилом, і Ко - Сілалкіл або
Сз.валкеніл, як варіант, заміщений 9-10-ч-ленним конденсованим біциклічним гетероарилом, і К в - гідроген, є відомими сполуками або можуть бути отримані способами, аналогічними відомим фахівцям, наприклад, як це « дю описано у УМО 9951616 і УМО 0063223. з
Сполуки формули (ІІ), де А - -С(О)МН- або -МНО(О)-, -ЩСН»)-СН»-, -СНо-М(СН3)-, В, і К5 разом з проміжними с атомами, утворюють циклічну групу структури: ч Яке и » Бо А:
ЗЕгРе уз. ще сетей
Кн
З ай Кт т: За сливи. Я Я. -і їх і Ян пе сексі дак ко Ду ве со шу --к ве: с ши Е
Ез - Сі.далкіл або Сз валкеніл, як варіант, заміщений 9-10-ч-ленним конденсованим біциклічним гетероарилом, і Кб позначає гідроген, є відомими сполуками або можуть бути отримані способами, аналогічними відомим ов фахівцям, наприклад, як це описано у ОР Моб262030.
Сполуки формули (ІІ), де А - -С(0)-, К. або К5 є гідроксилом, або К, і К5 разом з проміжними атомами (Ф, утворюють циклічну групу структури: ко -. два Ша во фена Г 7 як
Ей 65 Ей й де У - бівалентний радикал, обраний серед -О- і -М(К8)-, і Кз - Сі.далкіл або Сз валкеніл, як варіант, заміщений 9-10--ленним конденсованим біциклічним гетероарилом, є відомими сполуками або можуть бути отримані способами, аналогічними відомим фахівцям, наприклад, як це описано у ЕР 307177, ЕР 248279, МО 0078773, МО 9742204.
Сполуки формули (І), де А - -Щ(СНаі)-СНо-, -СНо-М(СНз)-, К. або Кб є гідроксилом, або К, і К5 разом з проміжними атомами утворюють циклічну групу структури:
Б СНЯ Ей оку й у мийте о ВЕ, й я все дк
Я
Б Ді й й і й й й й й і Ке - гідроген, є відомими сполуками або можуть бути отримані способами, аналогічними відомим фахівцям, наприклад, як це описано у (ЕР 508699 і у).Спет. Кевз.Зупор (1988, р.152-153), ОБР 6262030).
Сполуки формули (І), де А - -«Ч«(МОСНоОСНоСНоОСН»)-, К; або К5 є гідроксилом, або К, і К5 разом з проміжними атомами утворюють циклічну групу структури: дих за «Я СЕ гр: ск ий св плели й
Ні с сч й за в з зв о жа і Ке - гідроген, є відомими сполуками або можуть бути отримані способами, аналогічними відомим фахівцям, наприклад, як це описано у ЕР 284203. о зо Сполуки формули (ІІ), де А - С(0)-, а К, і К5 разом з проміжними атомами утворюють циклічну групу структури: - зи я ей см ша ой іа - щен ; лин А Ес ї- и кор
Ке- гідроген, і Кз є Сі. далкілом, можуть бути отримані декарбоксилюванням сполуки формули (Х), де Кіа - шу с група, що захищає гідроксил, з подальшим (якщо необхідно) видаленням захисної групи К» або Ку. :з» КБ ее т ч фр ТЕея ек я ння жу; ау ейеся ще КІ В : М ее бенс с: МН кв. Кан ис З етк МОЖ зх я ке сег М за С опр Бей ристання Кот ДЕ Ед це. НД ЗД т В Вр оте ет Й тк пах: Не Яке а що ван; й ле си лені за
Штатів ТЕ ний ее: ИЙ пд а Кн шк й Ж: щ Ь коня ку с " ще;
Мене В щи дин гай П.Я те! ЧЕ вих ета века че пів вд Щ й В М; 60 Щі гся
Декарбоксилювання можна проводити присутності літієвої солі, наприклад, хлориду літію, переважно в органічному розчиннику, наприклад, ДМСО.
Сполуки формули (ІЇ), де А - С(О)-, К, і К5 разом з проміжними атомами утворюють циклічну групу структури: б5 крани ре:
Се
Ка суне п ас ї- р и су я
ЕД Боктічніканяях Є сину ТЕ , ша Ж я ант ЖЕО
М Я о дея
Р я і Кз є Сі.далкілом, можуть бути отримані циклізацією хлорпохідної (ХІ) самвсв М В зверх СЯ пад ке ох
СН Се ро фонд удвнкернех в ха ж ойе в еОНе НА ер.
Есеш хор я ев устя я ря АН ЗР ях еВ я ех Сас. На ЗБ тА едсьсня, й | З тт БК Я а мя КЇ й за ЕкинЯ 00 вірсутьуст і кщой т-Я ле ' 2 й ЖЕ
Се я. слеклнй КІ й: МІ Ек ко жк же Ж "а літе ИЙ й НІЙ жен В: Тв а Що нкенатов ся й й ем Я В ув ас рожі ет. ср т ЗЕ ї ий вд ен іс» НН ТК іс рак жоай кр Я - не, я і нг Я - КУ Щ Мт Її С жа ср ях як рік, зв ся х її а я
Уа ка скя
Бо АБИ рин т лет сі
Ле р. САНИ с Май Ге)
Й Кр, ач ей зр Я
Я дах т, ККД я
Бін сни з: ЩІ соте ов ел Шк КЕ
ДИ ах у то пах ЧА - що й ціанідом калію. Цю реакцію зручно проводити в присутності розчинника, наприклад, М,М-ДМФ. ї-
Сполуки формули (Х) можуть бути отримані реакцією з'єднання сполуки формули (ХІЇ) м
Ши я о Б Аве Же АК: ЯН пане « : ВИЩ т лий вин 1 Брик «В кв КИ тить оо НД щей Енн Ан ки:
Н "ях й Е т дна щі з ЗЕ ще й Кр їх - с ще ДЯ і. АЙ деке класи АН с діля К В ;» На 0000 б ин на НА, п венге Ек; в ре: це З; сне ги и Де п шк
НН п ор Й «Кри ІК: півні кова не, З: ІННА: ПАНИ -1 й осі тва З нед я і і ДА ЧЙ гля а ная сні В,
Щ ІЇ і: Ж хе дек АВ ши
ЗЕЯННЯ -сик АННУ «Ве Шота я я
В. БИ кельти «Арея. АВК п р ВЕ стер Й ко « СН и Ще ев, п інве ДР. ас сскин Е ПИ ренні ще. - 5 ЖЕБ; Не
Ін ІІ Гу т: 55 ОЙ 62 шк я и. - ТУ Ше «Щи лих ния з
НА БИ 00 х
Здиии ВИ
Пе ше о юю у присутності сильної основи, наприклад, 1,8-діазабіцикло|5.4.0)ундец-7-ену. Цю реакцію зручно здійснювати в органічному розчиннику, наприклад, ацетонітрилі, М,М-ДМФ тощо. Сполуки формули (ХІІ) можуть бути отримані взаємодією сполук формули (ХІІ) 60 б5 захв зро ї В сем - он НН ід, Кя хе ВИ "ща ве КН пре й Те щі ОН пт іа Се ет ниту да Е З й у Ш жна Е. ! Ще я ше о сет: Сов лк ник ода ПЕ Са сн вика малу Ек дя се: пок т деле Ь. сі 10 же еошни ее й ія же ставали сл тя ві ТЕ ле тлі, нев с г Я я лях ЩЕ іно їх Кл а тя г: 4 грон я я як ЗК шу СЕ НИЙ й; ВН.
Ж по он ук КИ я з й
А й ШЕ з Ша я зі Й - гео б нен Те я ут сйя Я т й дай Ту Мен ни Ввід айва. М сх, р КО т : гутгх с ацилхлоридом формули СІСОСНОСООМе (ХІМ) у присутності третинної основи, наприклад, піридину, диметиламінопіридину або триетиламіну при температурі від 0г до 3020.
Сполуки формули (ХІІІ) можуть бути отримані через взаємодію сполуки формули (ІІ), де К.4 - група, що с захищає гідроксил, К, і К5, разом із проміжними атомами, утворюють циклічну групу структури: Го) пи еоввали Шк дя лит с ех (син З о
Б. Ка Я Ій їй я я й
Мои Не сч ех с сильною основою, наприклад, 1,8 діазабіцикло|5.4.Фундец-7-еном. ї-
Сполуки формули (ХІ) можуть бути отримані Через взаємодію сполук формули (Хі) з придатною активованою похідною кислоти НОСОСНЬСІ (ХМ). Наприклад, етерифікація може бути проведена Через взаємодію з ангідридом (СІСНЬСО)»О (ХМІ) у придатному апротонному розчиннику, наприклад, « галогенгідрокарбоні (наприклад ДХМ) або М,М-ДМФ в присутності третинної основи, наприклад, піридину, диметиламінопіридину або триетиламіну при температурі від 09 до 12026. - с Сполуки формули (ІІ), де Х - -Ч(СНо)п(КіЗЬ а О є -М(К.з) -О- або -5-, або Х є групою, обрану серед: нні як. з» -- ще ИЙ Й або со о а
НГ ее ють - 50 от десни ВИ
Ж
(42) я можуть бути отримані взаємодією ХК. (ІМ), де Х має значення, визначене вище, з К5ОС(ОХСН») (ХМ), де Кі» - група, що захищає карбоксил, а І - придатна відщеплювальна група, з подальшим видаленням Кв. 5Б Сполуки формули (ІМ), де Х - -Ц(СН»)т, У якій 2 - -МЩ(К3)-, -О-, або -5-, або Х є групою, обраною серед:
Крій, (Ф) я щі Есе сінях або во дій щ з Тая й
Яке і ЗИ
Ше дев Чл щі Я 65 не сю можуть бути отримані взаємодією сполуки формули КК! (ХМІ), де ЇЇ - придатна відщдеплювальна група, наприклад, хлор, фтор або бром, з сполукою формули -Ш(СНо)т (ХМІЇ), у якій 2 - -МЖ(К 15)-, -О- або -5-, або з піперазином, або з октагідро-1Н-піроло|З3,4-б|піридином.
Придатні реагенти для захисту гідроксигрупи описано у роботі |Т.МУ. Сгеепе апа Р.С.М МуУців у Ргоїесіїме
Сгоицрв іп Огдапіс Зупіпевів 279 ей, донп Умієу 4: оп, Іпс 1991), включеній сюди посиланням. Приклади придатних реагентів для захисту гідроксигрупи включають оцтовий ангідрид, бензойний ангідрид або триалкілсилілхлорид в апротонному розчиннику. Прикладами апротонних розчинників є ДХМ, М, М-ДМФ, ДМСО, ТГФ тощо. Придатні групи К/5, що захищають карбоксил, включають трет-бутилоксил, аліл або бензилоксил. 70 Солі приєднання кислот сполук загальної формули (І) можуть бути отримані різними способами, відомими фахівцям. Наприклад, водний розчин кислоти, такий як соляна кислота, може бути доданий до водної суспензії сполуки формули (І), ії отримана в результаті суміш випарена до сухості (ліофілізована) з одержанням солі приєднання кислоти у вигляді твердої речовини. У іншому варіанті сполука формули (І) може бути розчинена в придатному розчиннику, наприклад спирті, наприклад, ізопропанолі, і кислота може бути додана в тім же 75 розчиннику або іншому придатному розчиннику. Отримана сіль приєднання кислоти може потім бути осаджена безпосередньо або через додання менш полярного розчинника, наприклад, діїзопропі-ловий етер або гексан, і виділена фільтрацією.
Для кращого розуміння винаходу, з метою його ілюстрації далі наведено приклади.
У Препаратах і Прикладах, якщо не зазначене інше:
Спектри протонного магнітного резонансу ("Н-ЯМР) були зняті на Вгикег Амапсе ОРБХ 300 і ОХ 500 або
Магпап 500МГцЦ у розчинах у хлороформі а-1, якщо не зазначено інше. Хімічні зсуви наведено у м.д. з зсувом униз відносно Меузі, використаного як внутрішній стандарт, і віднесені до синглетів (в), дублетів (а), дублетів (44), триплетів (І), квартетів (д) або мультиплетів (т).
Спектри карбонового магнітного резонансу ("ЗС-ЯМР) були зняті на Вгикег Амапсе ОРХ 75 ОВХ 125 МГцу С розчинах у хлороформі а-1, якщо не зазначено інше. Хімічні зсуви наведено в м.д. з зрушенням униз відносно о
Ме,зі, використаного як внутрішній стандарт.
Мас-спектри отримані на системі Неміейк Раскага 1100 М50, обладнаній бінарним насосом (Адіїепі
Тесппоіодієв), що працює на позитивній іонізації в електрострумі.
Дані /С/М5 були отримані з використанням системи НР 1100 І С (Адіїепі Тесппоіодієв), обладнаної Зедех («в») Емарогайме Гідн ЗсаЦегіпд ЮОефесіог тоде! 75 (Зедеге) з'єднаним з Ріайопт 1С7 Мавзв Зресіотейег «- (Місготазв), що працює на позитивній іонізації в електрострумі. Умови хроматографічного аналізу: колонка
УМамеге ХТета М5 С18 (4,6х3Омм, 2,5мкм); швидкість потоку О, мл/хв; рухлива фаза: водний розчин МНАОАс с (1ОММ, рн 6,8) (А) і ацетонітрил (В). їм-
Очищення ІС здійснювали з стат-препаративною системою УУаїегз 600, обладнаною бінарною насосною
Зо системою і детектором (Дазсо-ОМ. Умови хроматографического аналізу: колонка Зиреїсові АВЯ«кРІш5 в. (1Осмх21,2мм, 5мкм); швидкість потоку мл/хв; рухлива фаза: водний розчин МНАОАс (10мММ, рН 6,8) (А) і ацетонітрил (В).
Колонкову хроматографію проводили на силікагелі 60 (сито 230-400 АЗТМ - Метгск АО Рагтвзвіаайді, Сепгтапу). «
Моніторинг ТІ С здійснювали з використанням МегскК 60 Рзовд як ТІ С-пластини. З
Відмивання смоли здійснювали на Ехігасі-сієап Тибе від АїІйКесі. с Очищення сирого продукту здійснювали з ЗСХ-картриджем від Магіап.
Із» У тексті використані наступні абревіатури: розсіл - для насиченого водного розчину хлориду натрію,
ДБУ -1,8-діазабіциклої|5.4.Ф)ундец-7-ен,
ДХЕ - 1,2-дихлоретан, це. ДХМ - дихлорметан, -І ММП - 1-метил-2-піролидинон,
ДІПЕА для М,М-діїзопропілетиламіну, о ДМАП - 4-диметиламінопіридин, - 70 ДМФ - М,М-диметилформамід,
ДМСО - диметилсульфоксид, с ДМП - гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду,
ЕСО - діетилетер,
ЕЮОАс -етилацетат, 29 ГАТУ - гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію,
ГФ) Меон - метанол,
ІРОН - ізопропанол; о ТЕА - триетиламін,
АсонН - оцтова кислота, 60 ТГФ - тетрагідрофуран,
АсоО - оцтовий ангідрид,
ТФК - трифтороцтова кислота, петрол - петролейний етер з точкою кипіння 40-6020.
Розчини були висушені над безводним сульфатом натрію або карбонатом калію. бо Проміжна сполука 1:
6-(2-аміно-етил)аміно|-1-бензил-1,4-дигідро-4-оксо-хінолін-3-карбонова кислота
До розчину 1-бензил-б-хлор-1,4-дигідро-4-оксохінолін-3-карбонової кислоти (З0Омг) у 1-метил-2-піролидиноне (бмл) додавали етилендіамін (17Омг) в атмосфері аргону. Суміш нагрівали при 1209С протягом 18год. і потім при 14592; протягом 4год. Реакційну суміш охолоджували і виливали у воду (12мл).
Величину рН доводили оцтовою кислотою до 7,0-7,5. Реакційну суміш екстрагували ДХМ (5хЗОмл). Органічну фазу висушували над Ма»5О,, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Сирий продукт очищали на силікагелевій ЗРЕ-колонці (елюент: від ДХМ 10095 до ДХМ/Меон/лМмн.АОнН 85/13/2) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (8ОмгГг).
ЗС-ЯМР (75МГц, ДМСО-4в) : 176,1; 165,4; 149,0; 138,1; 134,2; 133,5; 131,9; 129,8; 129,5; 129,2; 127,1; 126,4; 118,9; 58,3; 42,8; 42,2.
Проміжна сполука 2: 7-(2-аміно-етил)аміно|-1-бензил-1,4-дигідро-4-оксохінолін-3-карбонова кислота
До розчину 7-хлор-1-бензил-1,4-дигідро-4-оксохінолін-3-карбонової кислоти (1,0г) у 1-метил-2-піролидиноні 75 (10мл) додавали етилендіамін (0,95г). Суміш нагрівали при 1302 протягом Огод. Реакційну суміш охолоджували і виливали в ДХМ (20мл). Отриманий осад диспергували в Меон і фільтрували з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (56ОмгГ). "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, ДМСО-йдв) 5: 8,95 (в, 1Н); 8,05 (а, 1Н); 7,36 (т, 5Н); 6,94 (а, 1Н); 6,83 (т, 1Н); 6,56 (85, 1Н); 5,68 (з, 4Н); 3,09 (т, 2Н).
ЗС-ЯМР (75МГгц, ДМСО-йв) 5: 176,3; 166,5; 153,6; 148,6; 142,3; 135,5; 128,7; 127,8; 126,8; 126,7; 114,5; 94,9; 56,3; 45,8.
Проміжна сполука 3: 7-К(2-аміноетил)аміно)-1-етил-1,4-дигідро-4-оксо-хінолін-3-карбонова кислота ре До розчину Т-хлор-1-етил-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-З-карбонової кислоти (1,7г) У 1-метил-2-піролидиноні (20мл) додавали етилендіамін (2,1г). Суміш нагрівали при 1302 протягом 1Огод. Реакційну суміш охолоджували (о) і виливали в ДХМ (20мл). Отриманий осад диспергували в МеОН і фільтрували з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (83ОмгГг).
М5; т/г2 (Е5): 276 МНІ". о
ТН яЯМР (БО0МГц, ДМСО-дв) 5: 8,80 (в, 1Н), 8,03 (9, 1), 7,17 (т, 71Н), 6,95 (ад, 1Н), 6,65 (в, 1Н), 4,46 (а, 2Н), 3,28 (а, 2Н), 2,84 (а, 2Н), 1,40 (І, ЗН). -- 13С ЯМР (125МГЦц, ДМСО-дйв) 5: 176,1, 166,8, 153,7, 147,8, 141,8, 126,9, 115,0, 106,5, 95,9, 48,5, 44,6, 39,9,14,2... КМ
Проміжна сполука 4: їм 7-К2-аміноетил)аміно)|-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-хінолін-З3-карбонова кислота
Зо До розчину 7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксохінолін-3-карбонової кислоти (2,0г) у ї- 1-метил-2-піролидиноні (2О0мл) додавали етилендіамін (2,3г). Суміш нагрівали при 1309 протягом 10год.
Реакційну суміш охолоджували і виливали в ДХМ (20мл). Отриманий осад диспергували в Меон і фільтрували з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (91ОмгГ). « "Н-ЯМР (500МГЦц, ДМСО-йв) 5: 8,41 (в, 1Н), 7,89 (9, 1), 7,15 (т, ІН), 6,88 (з, 1Н), 6,84 (да, тн), З 70 6,56 (в, 1Н), 3,56 (т, 1Н), 3,16 (т, 2Н), 2,75 (І, 2Н), 1,17 (т, 2Н), 1,01 (т, 2Н). с 1ЗС-ЯМР (125МГуц, ДМСО-дйв) 5: 176,1, 166,5, 153,6, 147,1, 143,7, 126,7, 114,3, 106,1, 44,5, 39,7, 35,3, 7 4. :з» Проміжні сполуки 5 і 6: 6-(2-аміноетил)аміно)-7-хлор-1,4-дигідро-1-етил-4-оксохінолін-3-карбонова кислота (5) і 7-К(2-аміноетил)аміно)-1,4-дигідро-1-етил-б-фтор-4-оксо-хінолін-3-карбонова кислота (6) -І 7-хлор-1,4-дигідро-1-етил-б6-фтор-4-оксохінолін-3-карбонову кислоту (25Омг) розчиняли в
М,М-диметилацетаміді (5мл) і додавали етилендіамін (223мг). Реакційну суміш перемішували протягом 10Огод. - при 1002С, потім залишали на ніч при кімнатній температурі і знову нагрівали при 1002 протягом 7год. Додавали
ГІ воду (бмл) і отриманий осад фільтрували, промивали водою (5мл) і сушили з одержанням суміші, що містить сполуки, зазначені в заголовку (120мгГг). - М5; т/2 (Е5): 310,2 |МНІ" (Проміжна сполука 5), 294,2 |МНІ" (Проміжна сполука 6). о Проміжні сполуки 7 і 8:
Гідрохлорид 6-((2-аміноетил)аміно|-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-хінолін-3-карбонової кислоти (7) і
Гідрохлорид 7-((2-аміноетил)аміно|-1-циклопропіл-1,4-дигідро-б-фтор-4-оксо-хінолін-3-карбонової кислоти (8) 7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-б6-фтор-4-оксохінолін-3-карбоновукислоту (56,3г) і етилендіамін (Збг) розчиняли в М,М-диметилацетаміді (б5Омл) при 1002 і перемішували протягом 8,5год. при 11590. У реакційну і) суміш, охолоджену до кімнатної температури, додавали воду (7/0Омл). Реакційну суміш перемішували при ко кімнатній температурі протягом 2год., охолоджували при 0-52С і перемішували протягом Тгод. Отриманий осад фільтрували, промивали холодною водою, холодним ЕЮН, і сушили при 1102 під зниженим тиском протягом бо ЛЗгод. Сирий продукт обробляли НСІ (6б90-й водний розчин), нагріваючи протягом год. у присутності деревного вугілля. Після фільтрації розчин охолоджували до 35-40 С і одержували перший осад. Цей осад фільтрували, промивали водою і сушили при 11092 протягом 1Тгод. Сполуку 7, зазначену в заголовку (6,4г), одержували у вигляді гідрохлориду. Після першого осадження матковий розчин охолоджували при кімнатній температурі і перемішували протягом ночі. Осад фільтрували, промивали водою і сушили при 11029 протягом год. з бо одержанням суміші, що містить сполуки 7 і 8, зазначені в заголовку (14,18г). За необхідності гідрохлориди перетворювали у відповідні вільні основи перед використанням з застосуванням стандартних умов.
Проміжна сполука 7
ТН-ЯМР (З0ОМГЦ, СЕзСООр) 5: 8,94 (з, 1Н), 8,40 (в, 1Н), 7,40 (в, 1Н), 3,85 (т, 1Н), 3,76 (т, 2Н), 545 (т, 2Н), 1,42 (т, 2Н), 1,77 (т, 2Н).
Проміжна сполука 9: 7-К2-амінобутил)аміно|-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-хінолін-З-карбонова кислота
До розчину 7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксохінолін-3-карбонової кислоти (1,0г) у 1-метил-2-піролидиноні (1Омл) додавали бутилендіамін (1,77). Суміш нагрівали при 13092 протягом 16год. 70 Реакційну суміш охолоджували і виливали в ДХМ (20мл). Отриманий осад диспергували в Меон і фільтрували з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (450мгГ).
М; (Е5) т/2: 316,4 |МНІ".
Проміжна сполука 10: 6-(2-аміноетил)аміно)-3-карбоксихінолін-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-метиловий етер
Суспензію проміжної сполуки 7 (120мг) у розчині НСІ у Меон (395, ЗОмл) диспергували за допомогою ультразвуку в ультразвуковій водяній ванні при 602 протягом Згод. І потім при кімнатній температурі протягом 48год. Розчинник випарювали під зниженим тиском і сирий продукт очищали флеш-хроматографією (елюент: мМеонудхм/мМн он 9/5/0,5) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (8Омг). "НА-ЯМР (З00МГц, ДМСО-йв) 85: 8,37 (в, 1Н), 8,04 (в, 1Н), 7,36 (в, 1Н), 5,77 (Б Л1Н), 3,37 (з, ЗН,
О-Ме), 3,64 (т, 1Н), 3,20 (ад, 2Н), 2,85 (І, 2Н), 1,23 (т, 2Н), 1,08 (т, 2Н).
Проміжні сполуки 11 і 12: 6-(З-третбутоксикарбоніламінопропіл)аміно)-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксохінолін-3-карбонова кислота (11) і 7-(З-третбутоксикарбоніламінопропіл)аміно)-1-цикпопропіл-1,4-дигідро-б-фтор-4-оксохінолін-3-карбонова с 29 кислота а Ге)
У герметичній тубі 1-М-(трет-бутоксикарбоніл)-3-пропандіамін (бмл) додавали до розчину 7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-б6-фтор-4-оксохінолін-3-карбонової кислоти (Зг) у ДМСО (бмл). Реакційну суміш перемішували при 1102 протягом 15год. Залишали реакційну суміш охолоджуватися при 50 2С і виливали в лід, додавали оцтову кислоту до досягнення рН-5. Осад, що з'явився, відокремлювали фільтрацією і промивали о 3о етером з одержанням суміші 11 і 12 у вигляді твердої жовтої речовини (4,4г). Суміш очищали -- флеш-хроматографією (елюент: від Е(Ас/циклогексан/АсСОН 80/15/5 до ЕЮАс/АсОнН 90/10) з одержанням сполуки 11. зазначеної в заголовку (801мг) і сполуки 12. зазначеної в заголовку (780мгГ). см
Проміжна сполука 13: ї- 6-(З-амінопропіл)аміно|-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксохінолін-3-карбонова кислота
Розчин проміжної сполуки 11 (100мг) у 1095 ТФК/ДХМ (Імл) перемішували при кімнатній температурі ге протягом 2год. Розчинник частково випарювали під зниженим тиском. Залишок розбавляли ДХМ (2мл) і концентрували під зниженим тиском п'ять разів. Остаточне випарювання розчинника дало сполуку, зазначену в заголовку (10ЗмгГг). « 20 М; т/з2 (Е5): 336 (МНІ". -о с ТН-ЯМР (БО0МГЦц, ДМСО) 5 8,56 (5, 1Н), 8,22 (в, 1Н), 7,35 (з, 1Н), 6,54 (Б ІН), 3,82 (т, 1Н), 2,69 й (6 2Н), 2,49 (т, 2Н), 1,71 (т, 2Н), 1,28 (т, 2Н), 1,16 (т, 2Н). "» Проміжна сполука 14: 7-КЗ-амінопропіл)аміно|-1-циклопропіл-1,4-дигідро-б-фтор-4-оксохінолін-3-карбонова кислота
Розчин проміжної сполуки 12 (100мг) у 1095 ТФК/ДХМ (мл) перемішували при кімнатній температурі -і протягом 2год. Розчинник частково випарювали під зниженим тиском. Залишок розбавляли ДХМ (2мл) і концентрували під зниженим тиском п'ять разів. Остаточне випарювання розчинника дало сполуку, зазначену в і заголовку (103,4мгГ). ко М5; т/г2 (Е5): 320 (МНІ". шу 20 7"Н-ЯМР (БО00МГЦц, ДМСО) 5: 8,56 (в, 1Н), 7,78 (9, 1), 7,31 (рт, 1Н), 7,15 (а, 1Н), 3,72 (т, 1 Н), 2,70 (6 2Н), 2,50 (т, 2Н), 1,74 (т, 2Н), 1,29 (т, 2Н), 1,15 (т, 2Н). м) Проміжні сполуки 13 і 14 (суміш) 6-(З-амінопропіл)аміно|-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксохінолін-3-карбонова кислота і 7-К(З-амінопропіл)аміно|-1-циклопропіл-1,4-дигідро-6-фтор-4-оксохінолін-3-карбонова кислота оо До розчину 7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-6-фтор-4-оксо-хінолін-3-карбонової кислоти (З0О0мг) у ДМСО о (мл) додавали М-(трет-бутоксикарбоніл)-3-пропандіамін (0,37мл), і суміш перемішували при 110г"протягом Згод.
Реакційну суміш розбавляли ДХМ (Змл), промивали водою (З х5О0мл), сушили над Ма»5О,, фільтрували і о концентрували під зниженим тиском. Сирий продукт розчиняли в НСООН (5мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 12год. Розчинник видаляли іп масио, Сирий продукт промивали кілька разів ДХМ (З х5Омл) 60 | ЕБО (І1х5Омл) і щоразу розчинник випарювали під зниженим тиском. Отриманий сирий продукт очищали на
ЗСХ-картриджі (елюент : ДХМ, потім МеонН і МНьз (0,2М у Меон)) з одержанням суміші сполук, зазначених у заголовку (180мгГг).
Проміжні сполуки 15 і 16: 6-(2-третбутоксикарбоніламіноетил)аміно|-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксохінолін-3-карбонова 65 кислота (15)
7-(2-третбутоксикарбоніламіноетил)аміно|-1-циклопропіл-1,4-дигідро-б-фтор-4-оксохінолін-3-карбонова кислота (16)
У герметичній тубі М-(трет-бутоксикарбоніл)етилендіамін (Бмл) додавали до розчину 7-хлор-1-циклопропіл-б-фтор-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти (Зг) у ДМСО (бмл). Реакційну суміш перемішували при 1102 протягом 15год. Реакційній суміші давали охолонути при 502 і виливали в лід, додавали оцтову кислоту до досягнення рН-5. Осад, що з'явився, відокремлювали фільтрацією і промивали етером з одержанням 40:60 суміші сполук, зазначених у заголовку (4,4г).
Проміжні сполуки 17 і 18: 6-(2-третбутоксикарбоніламіноетил)аміно|-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксохінолін-3-карбонової кислоти (17)
Амід 7-К2-третбутоксикарбоніламіноетил)аміно|-1-циклопропіл-1,4-дигідро-б-фтор-4-оксохінолін-З-карбонової кислоти 75. (18)
До розчину 40:60 суміші проміжних сполук 15 і 16 (1г) у безводному ДХМ (2Омл) і безводному ТГФ (ЗОмл) при -567 додавали М-метилморфолін (0,5бмл), а потім краплями додавали ізобутилхлорформат (0,64мл). Реакційну суміш перемішували протягом год. при кімнатній температурі і додавали МНАОН (3390, 20мл). Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і додавали насичений водний розчин МНАС! (20мл). Отриману суміш 2о екстрагували ДХМ (З3х2Омл), об'єднану органічну фазу висушували над Ма»5О,, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією (елюент ДХМ/Меон від 99:1 до 95:5) з одержанням 40:60 суміші сполук, зазначених у заголовку (528мгГ).
Проміжні сполуки 19 і 20: сіль трифтороцтової кислоти аміду СМ 8-(2-аміноетил)аміно|-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-хінолін-3-карбонової кислоти (19) і о сіль трифтороцтової кислоти аміду 7-(2-аміноетил)аміно)|-1-цикпопропіл-1,4-дигідро-6-фтор-4-оксо-хінолін-3-карбонової кислоти (20) 40:60 суміш проміжних сполук 17 і 18 (528мг) розчиняли в розчині ТФК (ЗОмл, 1095 у ДХМ) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском з. с одержанням 40:60 суміші сполук, зазначених М заголовку (544мгГ).
Аналіз НРІ С/М5 (рухлива фаза: А/В від 95/5 до 10/90 за 1Охв, 10/90 протягом 5бхв, масовий інтервал - 100-800а.е.м.): час утримання: 6,19хв.(321 МНІ ) і 5,63, (305 |МНІ). с
Проміжна сполука 21: їм 2-О-ацетил-8а-аза-ва-гомоеритроміцин А
До розчину 8а-аза-8а-гомоеритроміцину А (2,0г) у ДХМ (100мл) додавали МансСоОз (900мг) і АсьО (0,280мл). ї-
Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. До цієї суміші додавали розсіл (100мл) і воду (5Омл). Відокремлювали органічний шар, промивали розсолом (5О0мл), сушили над Ма»зо,, фільтрували і випарювали під зниженим тиском з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (2, 1г). «
М85; т/4(Е5): 791,1 (МНІ".
Проміжна сполука 22: в) с 2-О-ацетил-4"-О-пропеноїл-Ва-аза-За-гомоеритроміцин А "» Проміжну сполуку 21 (290мг) розчиняли в толуолі (1Омл) і розчинник випарювали. Цю операцію повторювали " двічі. Залишок знову розчиняли в толуолі (15мл) і розчин перемішували під аргоном. Додавали ТЕА (0,47Омл), а потім З-хлорпропіонілхлорид (0,101їмл) трьома порціями за 1Охв. Через 15год. додавали ТЕА (0,235мл) і З-хлорпропіонілхлорид (0,05О0мл). Ще через Згод. додавали ТЕА (0,17Омл) і З-хлорпропіонілхлорид (0,02Бмл). - Через 1год. додавали насичений водний розчин Мансо» (ЗОмл) і водну фазу екстрагували толуолом (Зх20мл). -І Органічну фазу висушували над Ма»5О), фільтрували і концентрували під зниженим тиском з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (261мгГ). о Проміжна сполука 23: -шо 70 4"-О-пропеноїл-ва-аза-ва-гомоеритроміцин А
Проміжну сполуку 22 (225мг) розчиняли в Меон (ЗОмл) і перемішували протягом ночі. Розчинник випарювали м під зниженим тиском з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (221мгГ).
М; т/2 (Е5): 803,7 |МНІ".
Проміжна сполука 24: 99 2-О-ацетил-6-О-метил-8а-аза-Ва-гомоеритроміцин А
ГФ) До розчину 6-О-метил 8а-аза-ва-гомоеритроміцину А (1,62г) у ДХМ (100мл), додавали МансСо» (713мгГ), і т Ас»О (0,230О0мл) і перемішували протягом ночі. До цієї суміші додавали розсіл (10Омл) і воду (5Омл).
Відокремлювали органічний шар, промивали розсолом (50мл), сушили над Ма»5О,, фільтрували і випарювали під зниженим тиском з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1,67Гг). 60 М; ту/х (ЕВ): 8051 (МН.
Проміжна сполука 25: 2-О-ацетил-4"-О-пропеноїл-6-О-метил-8а-аза-Ва-гомоеритроміцин А
До розчину проміжної сполуки 24 (1,80г) у сухому толуолі (ЗОмл) в атмосфері аргону одною порцією додавали б ТЕА (2,90мл). До реакційної суміші протягом декількох хв., додавали З3-хлорпропіонілхлорид (0,6Змл). Реакційну суміш перемішували протягом 2год. До реакційного розчину додавали ще два еквіваленти ТЕА і один еквівалент
З-хлорпропіонілхлориду і перемішували протягом ще 2год. Реакцію гасили доданням насиченого Мансо з (боОмл). Шари розділяли і водний шар екстрагували толуолом (3 хЗОмл). Об'єднані толуолові екстракти промивали розсолом (2О0мл) сушили над КоСО»з, фільтрували і концентрували під зниженим тиском з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1,8Г).
М5; т/г2 (Е5): 859 МНІ".
Проміжна сполука 26: 4"-О-пропеноїл-6-О-метил-8а-аза-ва-гомоеритроміцин А
Проміжну сполуку 25 (1,8г) розчиняли в Меон (100мл) і розчин перемішували при кімнатній температурі 70 протягом 24год. і потім при 602С протягом 2год. Розчинник видаляли під зниженим тиском і залишок очищали флеш-хроматографією (елюент Меон/дхм/МнН.АОН 5/90/0,5) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1,540).
М; т/2 (Е5): 817,5 |МНІ.
Проміжні сполуки 27 і 28: 6-О-етил-ва-аза-ва-гомоеритроміцин А (27) і 6-О-етил-УЗа-аза-да-гомоеритроміцин А (28)
До суспензії 9(Е)- і 9(2)-оксимів 6-О-етилеритроміцину А (3,76бг) в ацетоні і воді (23Омл, суміш 1/1) при 0г2С додавали МансСо»з (5,69г). Краплями протягом ЗОхв. додавали розчин р-толуолсульфонілхлориду (6,46бг) в ацетоні (55мл) і отриману суспензію перемішували протягом 15бгод. при кімнатній температурі. Ацетон випарювали під зниженим тиском, додавали ДХМ (100мл) і НО (100мл). Величину рН отриманого розчину доводили до 9,5 доданням Маон (2М). Відокремлювали органічний шар і промивали розсолом (5О0мл), сушили над КоСОз, фільтрували і фільтрат концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали флеш-хроматографією (елюент: етил-ацетат/н-гексан/диетиламін 6/3/0,2) з одержанням сполук 27 (0,835Гг) і 28(1,38г), зазначених в заголовку. с
МУ; т/2 (ЕБ): 777,5 |МНІ". о
Проміжна сполука 29: 2-00-ацетил-6-О-етил-Ва-аза-За-гомоеритроміцин А
До розчину проміжної сполуки 27 (735мг) у ДХМ (20мл) додавали МансСО»з (358мг) і оцтовий ангідрид (0,098мл) з перемішуванням при кімнатній температурі протягом 20год. Додавали насичений розчин Мансо з о (20мл), водний шар промивали ДХМ (2х10мл), органічний шар промивали розсолом (20мл), сушили над КСО», «- фільтрували і фільтрат концентрували під зниженим тиском з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (6б1мг). сч
М85; т/2«Е5): 819,4 (МНІ". -
Проміжна сполука 30: м 2-О-ацетил-6-О-етил-4"-О-пропеноїл-8а-аза-ва-гомоеритроміцин А
До розчину проміжної сполуки 29 (149мг) у сухому толуолі (бмл) в атмосфері нітрогену додавали ТЕА (0,229мл) при кімнатній температурі, потім трьома порціями протягом Згод. додавали З-хлорпропіонілхлорид (0,05мл). Додавали насичений розчин Мансо» (5мл), водний шар промивали толуолом (2х5мл), органічний шар « 70 промивали розсолом (1Омл), сушили над КоСОз», фільтрували, і фільтрат концентрували під зниженим тиском з ш-в с одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (139мгГ).
Й М т/2 (Е5) 873,4 |МНІ". и?» Проміжні сполуки 31 і 32: 6-0-(2-пропеніл)-8Ва-аза-ва-гомоеритроміцин А (31) і 6-0-(2-пропеніл)-да-аза-Зха-гомоеритроміцин А (32) -І До суспензії 9(Е)- і 9(2)-оксимів 6-О-2-пропеніл-еритроміцину А (4,25г) в ацетоні/воді 1/1 (25Омл), охолодженої до 02С, додавали МансСоО»з (6,34г). Потім краплями додавали розчин р-толуолсульфонілхлориду
Ше (7,19г) в ацетоні (55мл) за ЗОхв. і отриману суспензію перемішували протягом 15год., дозволяючи нагрітися до ка кімнатної температури. Ацетон випарювали під зниженим тиском і додавали ДХМ (1ООмл) і воду (10Омл).
Величину рН розчину доводили до 9,5 доданням Масн (2М). Органічний шар промивали розсолом (5О0мл), - сушили над КСО», фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Залишок очищали флеш-хроматографією о (елюент: ЕЮАс/Н-гексан/ЕСБІМН 6/3/0,2) з одержанням сполуки 31. зазначеної в заголовку (2,36бг) і сполуки 32, зазначеної в заголовку (0,97Гг).
М; т/2 (Е5): 789,4 |МНІ".
Проміжна сполука 33: 6-О-пропіл-Ва-аза-Ва-гомоеритроміцин А
ІФ) Розчин проміжної сполуки 31 (2,37) у Меон (40мл) підкислювали до рН 5-5,5 доданням НОСІ (1М). Потім іме) додавали 1095 Ра/С (0,82г) і суміш гідрогенували при 20бар протягом 20год. МеонН випарювали під зниженим тиском, потім додавали ДХМ (5Омл) і воду (5Омл). Величину рН доводили до 9,5 з використанням Ммаон (1М). 6о Водну фазу екстрагували ДХМ (1Омл) і органічний шар промивали розсолом (5Омл), сушили над КоСО»з, фільтрували і випарювали під зниженим тиском з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1,84г).
М5;т/4Е5):791А4ІМНІ.
Проміжна сполука 34: 2-О-ацетил-6-О-пропіл-Ва-аза-За-гомоеритроміцин А 65 До розчину проміжної сполуки 33 (0,27г) у ДХМ (1Омл) при кімнатній температурі додавали МанСО»з (131мг) і оцтовий ангідрид (0,039мл). Отриману суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 20год.
Додавали насичений розчин МанНсСоОз (1Омл), і водний шар екстрагували ДХМ (2х1Омл). Органічну фазу промивали розсолом (1Омл), сушили над КоСОз, фільтрували, і випарювали під зниженим тиском з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (0,25Г).
М; т/2 (Е5): 833,4 |МНІ".
Проміжна сполука 35: 2-О-ацетил-4"-О-пропеноїл-6-О-пропіл-Ва-аза-За-гомоеритроміцин. А
До розчину проміжної сполуки 34 (149мг) у сухому толуолі (бмл) при кімнатній температурі в атмосфері нітрогену додавали ТЕА (0,229мл), потім трьома порціями щогодини додавали З-хлорпропіонілхлорид (0,052мл) і 70 перемішували протягом 2год. Додавали насичений розчин Мансо з (5мл) і водну фазу промивали толуолом (2хбмл). Органічний розчин промивали розсолом (1Омл), сушили над КоСОз, фільтрували, і фільтрат випарювали під зниженим тиском з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (139мгГг).
М5; т/2 (Е5): 887,5 |МНІ".
Проміжна сполука 36: 2-О-ацетил-11,12-карбонат-11,12-дидезокси-4"-0-(1Н-1-імідазолілкарбоніл)-6-О-метил-ва-аза-ва-гомоеритро міцин А
Розчин проміжної сполуки 24 (2,0г) у сухому ДМФ (20мл) охолоджували до 02С у водно-крижаній ванні в атмосфері аргону. Потім одною порцією додавали 1,1'-карбонілдіїмідазол (3,20г), а потім порціями додавали Ма (6090-а масляна суспензія, 0,47г). Отриману суміш перемішували в атмосфері аргону при 02 протягом год.
Реакцію гасили доданням краплями холодної води (100мл), під час чого осаджувався твердий матеріал. Тверду речовину фільтрували і сушили з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (2,02Гг).
М5; т/2 (Е5): 925,9 |МНІ".
Проміжна сполука 37: 2-О-ацетил-4"-О-триметилсиліл-Ва-аза-ва-гомоеритроміцин А сч
Проміжну сполуку 21 (1,0г) розчиняли в ДХМ (10мл) і охолоджували до 0-52, потім додавали піридин (3 (О0,3їмл) і триметилсилілхлорид (0,3Змл) і отриману суміш перемішували протягом 2год. Реакційну суміш промивали водним розчином Ма»РО,. (ЗОмл), водою (ЗОмл) і розсолом (ЗОмл), і розчинник концентрували під зниженим тиском з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (0,94Гг). о зо М5; т/г: (Е5): 862 МНІ".
Проміжна сполука 38: -- 11-0-І3-(3-хіноліл)-2-пропеніл)| -За-аза-ва-гомоеритроміцин А сч
Проміжну сполуку 37 (0,9г) і цис-пропенілхіноліл-трет-бутилкарбонат (0,630г) розчиняли в толуолі (18мл), потім розчинник видаляли під зниженим тиском. Цю операцію повторювали двічі, потім залишок розчиняли в в. толуолі (25мл) і приблизно 7мл розчинника видаляли іп масо. Залишковий розчин переносили у тригорлу їм- круглодонну колбу і дезоксигенували аргоном. Додавали трис(дибензиліденацетон)дипалладій (0) (4ОмгГ) і 1,4-бісідифенілфосфін)бутан (37мг) і суміш нагрівали при 802 протягом год. Розчинник видаляли під зниженим тиском. Залишок розчиняли в МеонН (200мл), додавали мурашину кислоту, доводячи рН до 5 і розчин перемішували протягом ночі. Суміш випарювали під зниженим тиском з одержанням сирого продукту, який « 420 очищали флеш-хроматографією (елюент: СНСІзЗ/Меон/Мн.ОН 6/1/0,1) з одержанням сполуки, зазначеної в шщ с заголовку (260мгГ). ц М5;т/24(Е5):917|МНІ 7. ,» Проміжна сполука 39: 2-О-ацетил-11-0-І3-(3-хіноліл)-2-пропеніл|-Ва-аза-За-гомоеритроміцин А
До розчину проміжної сполуки 38 (0,30г) при кімнатній температурі додавали МансСОз (900мг) і АсФо - І (0,280мл). Отриманий розчин перемішували протягом ночі. До цієї суміші додавали розсіл (10Омл) і воду (5Омл).
Відокремлювали органічний шар, промивали розсолом (5Омл), сушили, фільтрували і випарювали під зниженим ї тиском з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (0,30ОГг). іме) М5; т/г2 (Е5): 958 МНІ". -л 20 Проміжна сполука 40: 4"-О-пропеноїл-11-0-|3-(3-хіноліл)-2-пропеніл|-8а-аза-ва-гомоеритроміцин. А с2 До розчину проміжної сполуки 39 у сухому толуолі (бмл) додавали ТЕА (0,2бмл) і З-хлорпропіонілхлорид (0,07Омл). Реакційну суміш перемішували протягом 0,5год. потім гасили доданням насиченого водного розчину бікарбонату натрію (15мл). Водну фазу екстрагували толуолом (1Омл). Об'єднані толуолові екстракти промивали розсолом (20мл), сушили над карбонатом калію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Сирий о продукт розчиняли в МеоН (бОмл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 24год. Розчинник випарювали з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (0,25Г). о М5; т/г2 (Е5): 971 ІМНІ".
Проміжна сполука 41: бо 2-О-ацетил-6-О-метил-За-аза-Зда-гомоеритроміцин А
До розчину 6-О-метил-да-аза-За-гомоеритроміцину А (4,0г) у ДХМ (бомл) і ацетоні (ІОмл) додавали МансСо»з (2,27) і АсоО (1,5мл). Реакційну суміш перемішували протягом год. потім додавали ДХМ (75мл) і воду (75мл).
Органічну фазу відокремлювали, промивали розсолом (50мл), сушили над Ма»зО,, фільтрували і випарювали під зниженим тиском з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (4,02г). бо Проміжна сполука 42: 2-О-ацетил-4"-О-пропеніл-6-О-метил-9да-аза-Зда-гомоеритроміцин А
До розчину проміжної сполуки 41 (З,0г) у сухому толуолі (ЗОмл), додавали ТЕА (2,07мл) в атмосфері аргону.
Реакційну суміш охолоджували до 159С і краплями додавали З-хлорпропіонілхлорид (0,71мл). Водяну баню видаляли і реакційну суміш перемішували протягом 2год., потім додавали ТЕА (мл) і З-хлорпропіонілхлорид (04вмл) і реакційний розчин перемішували протягом додаткових 2год. Додавали насичений водний розчин
Мансо» (бОмл) і ЕЮАс (ЗОмл) і екстрагували водну фазу ЕЮАс (2хЗОмл). Об'єднані органічні екстракти сушили над К»СОз, фільтрували і концентрували під зниженим тиском з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (3,170).
М5; т/г2 (Е5): 859 МНІ".
Проміжна сполука 43: 4"-О-пропеноїл 6-О-метил-За-аза-За-гомоеритроміцин А
Проміжну сполуку 42 (2,9г) розчиняли в Меон (100мл), і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 24год., і потім при 60 оС протягом 2год. Розчинник випарювали і залишок очищали флеш-хроматографією (елюент: МеОнН/ДХМ/МНАОН 5/90/0,5) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1,6г).
М5;т/хЕБ5):817|МНІК.
Проміжна сполука 44: 2-О-ацетил-6-О-етил-да-аза-да-гомоеритроміцин А
До розчину проміжної сполуки 28 (1,33г) у ДХМ (ЗОмл) при кімнатній температурі додавали МанСО» (6б5Омг) 1 Ас»О (0,178мл). Отриману суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 20год. Додавали насичений водний розчин МансСоО»з (20мл), водну фазу екстрагували ДХМ (2х20мл), і об'єднаний органічний розчин промивали розсолом (20мл), сушили над К»СОз, фільтрували і випарювали під зниженим тиском з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1,29Г).
М5; т/2 (Е5): 819,4 |МНІ". с
Проміжна сполука 45: о 2-О-ацетил-4"-О-пропеноїл-6-О-етил-8а-аза-ва-гомоеритроміцинА
До розчину проміжної сполуки 44 (0,21г) у сухому толуолі (бмл) при кімнатній температурі в атмосфері нітрогену додавали ТЕА (0,321мл). Потім трьома порціями за Згод. додавали З-хлорпропіонілхлорид (0,07Змл) і потім перемішували протягом 2год. Додавали насичений розчин Мансо з (бБмл) і водну фазу промивали о толуолом (2х1Омл). Органічний розчин промивали розсолом (1Омл), сушили над КоСОз, фільтрували, і «-- випарювали під зниженим тиском з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (0,20Гг).
М; т/2 (Е5): 873,4 |МНІ". с
Проміжна сполука 46: - 6-О-пропіл-да-аза-За-гомоеритроміцин А
Зо До розчину проміжної сполуки 32 (1,27г) у Меон (40мл) додавали водний розчин НСІ (1М) до одержання - рН-5-5,5. До розчину додавали 1095 Ра/С (0,45г) і суміш гідрогенували при 15бар протягом 20год. Розчин концентрували під зниженим тиском і додавали ДХМ (5Омл) і воду (5Омл). Величину рН отриманої суміші доводили до 9,5 доданням Маон (1М). Водну фазу промивали ДХМ (ЗОмл), і органічні розчини поєднували і « промивали розсолом (5О0мл), сушили над К»СОз і випарювали під зниженим тиском з одержанням сполуки, - 70 зазначеної в заголовку (0,97Гг). с М5;т/4Е5):791А4ІМНІ. :з» Проміжна сполука 47: 2-О-ацетил-6-О-пропіл-За-аза-За-гомоеритроміцин А
До розчину проміжної сполуки 46 (0,97мг) у ДХМ (5Омл) при кімнатній температурі додавали Мансо»з : й й й ня й - (0,46г) і Ас (0,139мл). Отриману суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 2Огод. Додавали насичений водний розчин МанНсСОз (5Омл) і екстрагували ДХМ (2х20мл). Об'єднаний органічний розчин -і промивали розсолом (40мл), сушили над. КоСОз, фільтрували і випарювали під зниженим тиском з одержанням 7 сполуки, зазначеної в заголовку (0,95Гг).
М5; т/2 (Е5): 833,4 МНІ". - : .
Проміжна сполука 48: о 2-О-ацетил-4"-О-пропеноїл-6-О-пропіл-Ва-аза-За-гомоеритроміцин. А
До розчину проміжної сполуки 47 (0,95г) у сухому толуолі (25мл) при кімнатній температурі в атмосфері нітрогену додавали триетиламін (0,958мл), потім трьома порціями щогодини додавали З-хлорпропіонілхлорид (0,218мл), і потім перемішували протягом 2год. Додавали насичений водний розчин Мансо з (25мл) і водну фазу промивали толуолом (2х25мл). Органічну фазу промивали розсолом (50О0мл), сушили над КоСО»з, (Ф, фільтрували, і випарювали під зниженим тиском з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (0,92Гг). іме) М; т/2 (Е5): 887,4 |МНІ".
Проміжна сполука 49: 60 2-О-ацетил-11,12-карбонат-11,12-дидезокси-4"-О-пропеноїл-азитроміцин
Розчин проміжної сполуки 2'-О-ацетил-11,12-карбонат-11,12-дидезоксиазитроміцину (10,9г) у толуолі (ЗО0Омл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері аргону. До цього розчину двома порціями за 10хв. додавали ТЕА (12,6бмл) і З-хлорпропіонілхлорид (1,94мл). Через 20хв. розчин розбавляли насиченим водним розчином Мансо» (зЗООмл) і екстрагували толуолом (4х8Омл). Зібрану органічну фазу висушували, фільтрували і 65 концентрували під зниженим тиском з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (11,0ОГг).
М5; т/г2 (Е5): 872 МНІ".
Проміжна сполука 50: 11,12-карбонат-11,12-дидезокси-4"-О-пропеноїл азитроміцин
Розчин проміжної сполуки 49 (11,0г) у МеонН (200мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 48год. Розчинник випарювали під зниженим тиском з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (9,81г).
М5; т/2 (Е5): 829,1 |МНІ".
ТНА-ЯМР (500МГЦ,) 5: 6,45 (а, 1), 6,17 (а9, їн), 5,87 (9, 1Н), 5,11 (4, 71Н), 4,88 (да, 1), 4,77 (а, 1Н), 4,53 (0, 71Н), 4,47-440 (т, ЗН), 3,72 (т, 7Н), 3,60 (0, 1), 3,33 (в, ЗН), 3,25 (ад, 1нН), . 2,87-2,85 (т, 2Н), 2,58 (т, 1Н), 2,44-2,38 (т, 2Н), 2,32 (в, 6Н), 2,21 (в, ЗН), 2,06 (т, 1Н), 2,00 (т, 1Н), 1,92 (т, 70. 1Н), 1,84 (т, 71Н), 170-1,56 (т, 4Н), 1,45 (в, ЗН), 1,40 (ад, 1Н), 1,29 (в, ЗН), 1,25 (т, 1), 1,22 (49, ЗН), 1,18 (а, 6Н), 1,12 (в, ЗН), 108-1,06 (249, ЄН), 0,93 (т, 6Н).
Проміжна сполука 51: 4"-О-пропеноїл-азитроміцин
До розчину проміжної сполуки 50 (1,3г) в ацетонітрилі (5Омл) при кімнатній температурі додавали насичений 75 водний розчин карбонату калію (ЗОмл). Отриману суміш нагрівали до 702С протягом 8год. Суміш розбавляли водою (100мл), екстрагували ЕАс (4хЗОмл), зібрану органічну фазу висушували, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією (елюент: ДХМ/Меон/МНаз 90/9/0,5) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (530мгГ).
М5; т/г: (Е5): 804 МНІ".
Проміжна сполука 52: 2-О-ацетил-4"-О-імідазолілкарбонілазитроміцин
До розчину 2'-О-ацетилазитроміцину (0,8г) у сухому толуолі (ЗОмл) в атмосфері аргону додавали КСОз (420м) і 1,1-карбонілдиімідазол (0,170г). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2Огод. і при 402С протягом 5год. Додавали насичений розчин МансСо» (ЗОмл) і водну фазу промивали толуолом с 29 (2хЗОмл). Об'єднаний органічний розчин висушували над К»СОз і концентрували під зниженим тиском з (У одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (0,82Гг).
М5; т/г2 (Е5): 885 МНІ".
Проміжна сполука 53 о 2-О-ацетил-6-О-метил-азитроміцин
До розчину 6-О-метил-азитроміцину (205мг) у ДХМ (1О0мл) додавали МансСо» (112,8мг) і Ас»О (003Омл). ж
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20год., потім додавали розсіл (20мл). Розчин сч екстрагували ДХМ і органічну фазу висушували. Розчинник концентрували під зниженим тиском з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (220мгГ). -
М5; т/г: (Е5): 805 МНІ". ча
Проміжна сполука 54: 4"-О-пропеноїп-6-О-метил-азитроміцин
Розчин проміжної сполуки 53 (215мг) у ДХМ (1Омл) перемішували в атмосфері аргону протягом 10хв. Двома порціями додавали ТЕА (0,222мл) і З-хлорпропіонілхлорид (0,051мл). Через 15хв. знову додавали ТЕА (0,111мл) « | З-хлор-пропіонілхлорид (0,02бмл). Через 12год. додавали ТЕА (0,111мл) і З-хлорпропіонілхлорид (0,026бмл). ще) с Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Додавали насичений водний розчин . Мансо» (20мл). Шари розділяли і органічну фазу висушували. Розчинник концентрували під зниженим тиском і а залишок (240мг) розчиняли в Меон (20мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 14год. Розчинник концентрували під зниженим тиском з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (220мгГ).
М85; т/4Е5): 817,6 (МНІ". -І Проміжна сполука 55: 2-О-ацетил-11,12-(амінокарбонілокси)-11,12-дидезокси-6-О-метил-еритроміцин А і До розчину 11,12-(амінокарбонілокси)-11,12-дидезокси-6-О-метилеритроміцину А у ДХМ (5Омл) при кімнатній км температурі додавали МансСо» (478мг). До цього розчину додавали АсоО (0,153мл) і перемішували протягом цу ночі. До цієї суміші додавали розсіл (5Омл) і воду (20мл). Відокремлювали органічний шар, промивали розсолом (20мл), сушили, фільтрували і випарювали під зниженим тиском з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку о (1,20).
М5; т/4Е5): 816,2 (МНІ".
Проміжна сполука 56: 2-О-ацетил-11,12-(амінокарбонілокси)-11,12-дидезокси-6-О-метил-4"-О-пропеноїл-еритроміцин. А
Проміжну сполуку 55 розчиняли в толуолі (5Омл) і розчинник випарювали. Це повторювали двічі. Після цього о залишок знову розчиняли в толуолі (45мл) і перемішували під аргоном. До цього розчину додавали ТЕА (1 8мл) і іме) З-хпорпропіонілхлорид (0,4О0мл) (трьома порціями за 20хв). Через 20хв. додавали насичений водний розчин
Мансо»з (5Омл). Водний розчин екстрагували толуолом (Зх5Омл), об'єднаний органічний розчин сушили над 60 0 КоСО» і розчинник видаляли під зниженим тиском з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1,04г).
М85; т/4Е5): 870,1 (МНІ".
Проміжна сполука 57: 11,12-(амінокарбонілокси)-11,12-дидезокси-6-О-метил-4"-О-пропеноїл-еритроміцин. А
Розчин проміжної сполуки 56 у Меон (ЗОмл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. бо Розчинник концентрували під зниженим тиском з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1,2Гг).
М85; т/4«Е5): 828,1 (МНІ".
ТНА-ЯМР (500МГЦ) 5: 6,44 (а, 1), 6,13 (да, їн), 5,89 (й, МН), 5,11 (да, їн), 4,98 (4, МН), 4,75 (а, 1), 4,60 (а, 1Н), 4,36 (т, 1Н), 3,80 (9, 1), 3,73 (т, 1Н), 3,70 (в, 1Н), 3,62 (а, 1Н), 3,34 (т, 1Н), 3,32 (в, ЗН), 3,22 (т, 1Н), 2,95 (в, ЗН).
ІЗС-ЯМР (125МГЦ) 5: 218,4; 176,9; 166,2; 158,8; 132,0; 128,4; 102,5; 96,2; 84,3; 80,7; 79,1; 78,8; 77,8; 76,1; 73,2, 71,4; 68,2; 65,3; 63,6; 58,2; 58,2; 50,6; 49,95 45,6; 45,5; 41,1; 40,7; 40,0; 39,9; 37,8; 35,5; 22,4,21,9; 21,4; 20,1; 18,6; 18,5; 16,1; 14,1; 13,6; 10,8; 9,5.
Проміжна сполука 58: 2-О-ацетил-11,12-дидезокси-6-О-метил-11,12-(метиламінокарбонілокси)-еритроміцин А 11,12-дидезокси-6-О-метил-11,12-(метиламінокарбонілокси)-еритроміцин А (0,87г) розчиняли в ДХМ (2Омл) і ацетоні (Змл). Додавали твердий Мансо»з» (0,6г) і АсоО (0,бмл) і реакційну суміш перемішували протягом 1год., потім додавали ДХМ (5Омл) і воду (5Омл). Органічну фазу відокремлювали, промивали розсолом (20мл), сушили над К»СОз, фільтрували і концентрували під зниженим тиском з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку 72 (0,875Г).
М5; т/2 (Е5): 829,2 |МНІ".
Проміжна сполука 59: 11,12-дидезокси-6-О-метил-11,12-(метиламінокарбонілокси)-4"-О-пропеноїл-еритроміцин А
До розчину проміжної сполуки 58 (0,85г) у сухому толуолі (1Омл) в атмосфері аргону додавали ТЕА (0,85мл) | З-хлорпропіонілхлорид (0,196мл, двома порціями за 2Охв) і реакційну суміш перемішували протягом год. Потім додавали насичений розчин МансСо» (ЗОмл) і суміш екстрагували толуолом (2хбОмл). Об'єднаний органічний розчин промивали розсолом (20мл), сушили над К»СОз, фільтрували і концентрували під зниженим тиском.
Залишок розчиняли в Меон (7Омл) і нагрівали при 602 протягом 4год., потім залишали стояти при кімнатній ря температурі протягом 24год. Розчинник концентрували під зниженим тиском з одержанням сполуки, зазначеної в см заголовку (620мгГг). (о)
М5; т/г2 (Е5): 841 ІМНІ". "Н-ЯМР (З00МГЦ) 5: 6,44 (4, 1), 6,13 (да, їн), 5,90 (4, 1), 4,97 (т, 2Н), 4,75 (а, 1Н), 4,60 (а, 1Н), 4,36 (т, 1Н), 3,77 (т, ЗН), 3,64 (й, 1Н), 3,55 (5, 1Н). ав
Проміжна сполука 60: 2-О,4"-О-діацетил-11 -дезокси-10,11 -дидегідро-12-0О-(1Н-1-імідазолкарбоніл)-6-О-метилеритроміцин А -
Розчин 2-0,4"-О-діацетил-6-О-метилеритроміцину А (4,0г) розчиняли в ДМФ (20мл) при 09С в атмосфері с аргону і додавали М,М-карбонілдіїмідазол (1,6г). Потім за ЗОхв. порціями додавали Ма (1,2м, 5095-а суспензія в олії). Реакційну суміш перемішували протягом 4год., потім додавали Н.О (бОмл). Осад фільтрували, промивали - водою і сушили з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (4,1г). їч-
Проміжна сполука 61: 2-О,4"-О-діацетил-11,12-дидезокси-11,12-(етиламінокарбонілокси)-6-0О-метил-еритроміцин. А
Проміжну сполуку 60 (3,5г) розчиняли в СН зЗСМ (Зб5мл) і Н2О (4мл) при кімнатній температурі і реакційний « розчин охолоджували до 02 у водно-крижаній ванні в атмосфері аргону. Додавали ЕМН» (1,7г) і реакційну суміш перемішували протягом 20год. Додавали воду (5Омл) і осад фільтрували, промивали водою і сушили з - с одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (2,6Гг). и Проміжна сполука 62: ,» 11,12-дидезокси-11,12-(етиламінокарбонілокси)-6-О-метил-еритроміцин А
Проміжну сполуку 61 (2,5г) розчиняли в МеонН (140мл), додавали насичений водний розчин КоСОз (10мл), і реакційну суміш перемішували при 752 протягом 4год. і при кімнатній температурі протягом ночі. Зменшували - об'єм розчину вдвічі під зниженим тиском і до залишку додавали ЕЮАс (100мл) і воду (5Омл). Відокремлювали -1 органічний шар, сушили і випарювали з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (2.4г).
Проміжна сполука 63: іме) 2-О-ацетил-11,12-дидезокси-11,12-(етиламінокарбонілокси)-6-О-метил-еритроміцин А шу 70 Проміжну сполуку 62 (1,5г) розчиняли в ДХМ (4Омл) і ацетоні (мл). Додавали твердий Мансо» (1,2г) і Асьо (0,вмл) і суміш перемішували протягом год. Потім додавали ДХМ (бОмл) і воду (бОмл) і органічну фазу с відокремлювали, промивали розсолом (20мл), сушили і випарювали з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1,5Г).
М; т/2 (Е5): 843,2 |МНІ".
Проміжна сполука 64:
Ф! 11,12-дидезокси-11,12-(«етиламінокарбонілокси)-6-О-метил-4"-О-пропеноїл-еритроміцин. А
До розчину проміжної сполуки 63 (1,45г) у сухому толуолі (1/мл) в атмосфері аргону додавали ТЕА (1,42мл) о і З-хлорпропіонілхлорид (0,49мл, трьома порціями за 20хв). Реакційну суміш перемішували протягом Ігод., потім додавали насичений розчин МанНсСоОз (5Омл) і водну фазу екстрагували толуолом (2х7Омл). Об'єднаний 60 органічний розчин промивали розсолом (20мл), сушили над КоСО», фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли в МеоН (10Омл) і нагрівали при 6029 протягом 4год., і потім при кімнатній температурі протягом 24год. Розчинник випарювали і сирий продукт очищали флеш-хроматографією (елюент: мМеонудхм/мМн он 5/90/0,5) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1,4г).
М; т/з2 (ЕБ5): 855 (МНІ". 55 ТН-ЯМР (500МГЦ) 5: 6,44 (й, 1), 6,13 (ад, 1Н), 5,89 (й, 1Н), 4,99 (т, 2Н), 4,75 (й, 1Н), 4,60 (4, 1Н),
4,38 (т, 71Н), 3,77-3,55 (т, 6Н), 3,32 (в, ЗН), 3,20 (т, 71Н), 3,06 (т, 1 Н), 3,05 (в, ЗН), 2,95 (т, 1Н), 2,61-2,52 (т, 2Н), 2,43 (й, 1Н), 2,31 (в, 6Н), 1,98-1,89 (т, 2Н), 1,73 (а, 1), 1,68-1,64 (т, 2Н), 1,55-1,49 (т, 1Н), 1,39 (в, ЗН), (9, 1Н),1,38 (в, ЗН), 1,25-1,12 (т), 1,02 (а, ЗН), 0,84 (ї, ЗН).
ІЗС-ЯМР (125МГЦ) 5: 216,1; 176,3; 165,8; 157,2; 131,5; 128,0; 102,2; 96,0; 82,6, 79,8; 78,7; 77,6; 76,1; 75,95 73,7, 71,1; 67,95 65,3; 63,2; 60,0; 50,55 49,55 45,6; 451; 40,3; 38,9; 38,8; 38,7; 38,6; 35,2; 28,8; 21,9, 21,7; 21,0; 20,1; 18,9,18,6,18,3; 15,9; 14,2; 14,1; 12,7; 10,3; 91.
Проміжна сполука 65: 2-О-ацетил-11,12-дидезокси-11,12-(М-(4-фенілбутил)аміно)карбонілокси|-6-О-метил-еритроміцин. А 70 До розчину 11,12-дидезокси-11,12-(М-(4-фенілбутил)аміно)карбонілокси|-6-О-метил-еритроміцину А (0,550Гг) у ДХМ (17мл) додавали оцтовий ангідрид (0,10їмл) і МансСОз (0,140г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24год., потім додавали насичений розчин Мансо з (25мл). Органічну фазу відокремлювали, промивали розсолом (15мл) і водою (15мл), сушили і випарювали з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (0,530Г).
М5; т/г: (Е5): 904 МНІ".
Проміжна сполука 66: 2-О-ацетил-11,12-дидезокси-11,12-(М-(4-фенілбутил)аміно)карбонілокси|-6-0О-метил-4"-О-пропеноїл-еритром іцин А
До розчину проміжної сполуки 65 (0,500г) у сухому толуолі (дмл) в атмосфері аргону додавали двома порціями ТЕА (0,440О0мл) і З-хлорпропіонілхлорид (0,11бмл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5год. Додавали насичений розчин МансСоО» (25мл), і водну фазу екстрагували толуолом (2х1Омл). Об'єднані органічні екстракти промивали розсолом (25мл), сушили над К»СО»з, фільтрували і концентрували під зниженим тиском з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (0,450Г).
Проміжна сполука 67: с 11,12-дидезокси-11,12-((М-(4-фенілбутил)аміно)карбонілокси|-6-О-метил-4"-О-пропеноїл-еритроміцин. А о
Проміжну сполуку 66 (0,450г) перемішували в Меон (110мл) при кімнатній температурі протягом 48год.
Випарювання під зниженим тиском дало сполуку, зазначену в заголовку (0,420Гг).
М; т/з2 (Е5): 959 (МНІ".
Проміжна сполука 68: о 2-О-ацетил-6-О-метил-4"-О-пропеноїл-еритроміцин А -
До розчину 2'--О-ацетил-6-О-метил-еритроміцину А (1,1г) у ДХМ (20мл) при 02С додавали піридин (1,7мл) і акрилоїлхлорид (1,1мл). Через 2год. додавали піридин (1,7мл) і акрилоїлхлорид (1,1мл). Реакційну суміш гасили сч насиченим розчином МНАСІ (1Омл) і екстрагували ДХМ (Зх2Омл). Органічну фазу промивали насиченим розчином Мансо» (1Омл), водою (1Омл), сушили над Ма»зО,), фільтрували і випарювали під зниженим тиском.
Зо Сирий продукт очищали флеш-хроматографією (ДХМ/Меон/мН»з 95/5/0,5) з одержанням сполуки, зазначеної в т заголовку (47ОмгГг).
Проміжна сполука 69: 6-О-метил-4"-О-пропеноїл-еритроміцин А « ю Проміжну сполуку 68 (1,82м, ммоль) розчиняли в МеонН (10Омл) і перемішували при 602 протягом 4год., і З7З потім при кімнатній температурі протягом 1бгод. Розчинник випарювали під зниженим тиском і сирий продукт с очищали флеш-хроматографіею (елюент: МеОон/дхХмМ/МН.АОН 5/90/0) з одержанням сполуки, зазначеної в :з» заголовку (1,4г).
М; т/г (Е5): 802 (МНІ".
ТН-ЯМР (500МГЦ) 5: 6,44 (а, 1), 6,13 (ад, їн), 5,89 (4, 1Н), 5,07 (4, 1), 5,00 (а, 1), 4,75 (а, тн), -і 4,60 (а, 1Н), 4,38 (т, 1Н), 3,97 (в, 1Н), 3,80-3,73 (т, 2Н), 3,66 (й, 1), 3,46 (85, 1Н), 3,32 (в, ЗН), 3,21-3,18 (т, 2Н), 3,04 (в, З Н), 3,00 (т, 1Н), 2,92 (т, 1Н), 2,56 (т, 2Н), 2,43 (й, 1Н), 2,31 (в, 6Н). їв. ІЗС-ЯМР (75МГЦ) 8: 221,0; 175,7; 165,8; 131,5; 128,0; 102,1; 96,0; 80,5, 78,8, 78,3; 78,0; 76,6; 74,3, іме) 72,7; 71,1; 69,1; 67,8; 65,3; 63,2:50,7; 49,55 45,3; 44,9; 40,3; 39,2; 38,8; 37,2; 352; 28,95 21,7; 21,1; шу 50 19,7; 18,3; 18,0; 15,9; 12,3; 10,6; 91.
Проміжна сполука 70 62 2-О-ацетил-4"-О-іодетаноїл-6-О-метил-еритроміцинА
До розчину 2'-О-ацетил-6-О-метил-еритроміцину А (б00мг) у безводному ДХМ (40О0мл) додавали піридин (О,18мл) і хлорацетилхлорид (0,0бмл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15хв.
Додавали ще піридину (0,18мл) і хлорацетилхлориду (0,0бмл). Через 15хв. втретє додавали піридин (0,18мл) і о хлорацетилхлорид (0,0бмл), після чого через ще ЗОхв. знову додавали піридин (0,18мл) і хлорацетилхлорид (О0,0бмл). Реакційну суміш перемішували протягом Ігод., потім додавали розсіл (20мл). Водну фазу екстрагували іме) ДХМ (Зх2Омл) і об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином МансСо»з (2Омл). Органічну фазу висушували, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. До сирого продукту, розчиненого в ацетоні 60 (4мл), додавали розчин йодиду натрію (57О0мг) в ацетоні (бмл). Реакційну суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом Тгод., фільтрували, і фільтрат концентрували під зниженим тиском. Сирий продукт розчиняли в ЕЮАс (10мл), додавали воду (1Омл), і водну фазу екстрагували ЕЮАс (Зх1Омл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином Ма»з2О5 (1Омл), сушили, фільтрували -і концентрували під зниженим тиском з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (546бмг). бо ТН-ЯМР (5О00МГЦ) 5: 5,00 (4, 1), 4,81 (Б 1), 4,74 (4, 1), 4,66 (а, 1Н), 4,34 (т, 1Н), 3,76 (т, 1Н),
3,71 (ана, 2нН), 3,37 (в, ЗН), 2,40 (а, 1Н), 2,10 (в, ЗН), 1,67 (т, 2Н), 1,32 (т, 1Н), 1,24 (а,3Н), 1,13 (а,3Н).
Проміжна сполука 71: 6-О-пропіл-еритроміцин А
До розчину 6-0-(2-пропеніл)-еритроміцину А (2,5г) у Меон (бОмл) додавали Ра/С (1095, 0,85г) і суміш гідрогенували при кімнатній температурі при 15бар протягом 20год. Каталізатор відфільтровували і промивали меон, і розчинник випарювали під зниженим тиском. Додавали ДХМ (5Омл) і воду (5Омл) і рН доводили до 9,5 доданням Маон (1М). Органічну фазу висушували над КСО», фільтрували і випарювали під зниженим тиском з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (2,27).
М5; т/2 (Е5): 776,6 |МНІ".
Проміжна сполука 72: 2-О-ацетил-6-О-пропіл-еритроміцин А
До розчину проміжної сполуки 71 (1,0г) у ДХМ (ЗОмл) при кімнатній температурі додавали МанСО»з (0,487г) і Ас»О (0,134мл). Розчин перемішували протягом 24год., потім додавали воду (20мл), рН доводили до 9,5 75 доданням Маон (1М), органічний шар висушували над КоСО»з, фільтрували і випарювали під зниженим тиском з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1,0ОГ).
М5; т/4(Е5): 818,6 (МНІ".
Проміжна сполука 73: 2-О-ацетил-4"-О-пропеноїл-6-О-пропілеритроміцин А 20 Проміжну сполуку 72 (1,0г) розчиняли в сухому толуолі (40мл) під М 5, додавали ТЕА (0,513Змл) і
З-хлорпропіонілхлорид (0,116бмл), і розчин перемішували протягом ЗОхв. Через 1год. додавали ще ТЕА (0,513мл) і через 2год. З-хлорпропіонілхлорид (0,11бмл). Реакційну суміш гасили доданням насиченого водного розчину
Мансо»з (ЗОмл), органічний шар промивали розсолом, сушили над К»СОз, фільтрували і концентрували під зниженим тиском з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1,01г). с 25 Проміжна сполука 74: о 4"-О-пропеніл-6-О-пропіл-еритроміцинА
Проміжну сполуку 73 (1,01г) розчиняли в Меон (5Омл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 20год. Розчинник видаляли під зниженим тиском і додавали ДХМ (5О0мл) і воду (ЗОмл). Величину рН доводили до 9,5 доданням Маон (1М) і органічну фазу висушували над К»СОз, фільтрували і випарювали під зниженим «3 30 тиском з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (0,92г). -
М; т/2 (Е5): 830,6 |МНІ".
Проміжна сполука 75: с 11,12-карбонат-2',4"-О-діацетил-11,12-дидезокси-6-О-метил-еритроміцин А їч-
До розчину 2",4"-О-діацетил-6-О-метил-еритроміцину А (200г) у безводному ДХМ (1,бл) при 02С в атмосфері
Зо нітрогену додавали піридин (117мл) і розчин трифосгену (71,2г) у ДХМ (400мл). Отриману суміш перемішували в. при 02С протягом ЗоОхв. і потім при кімнатній температурі протягом 15год. Суміш потім розбавляли водою (75О0мл) і екстрагували ДХМ (2х500мл). Органічну фазу промивали водою (ЗхЗ0Омл), сушили, фільтрували і випарювали під зниженим тиском з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (200Гг). «
М; т/з2 (Е5): 858 (МНІ". 70 Проміжна сполука 76: не с 11-дезокси-2",4"-О-діацетил-10,11-дидегідро-6-О-метил-еритроміцин А :з» До розчину проміжної сполуки 75 (50,5г) у 2/1 суміші безводний толуол/Е(ОАс (675мл) при кімнатній температурі додавали ДБУ (9,24мл). Отриману суміш нагрівали до 8593 протягом 8год. Додали ще ДБУ (4,4мл), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5год. Суміш розбавляли розсолом (250мл), -1 екстрагували Е(Ас (2х350мл), сушили і фільтрували. Випарювання розчинника під зниженим тиском і кристалізація з суміші ацетон/вода дали сполуку, зазначену в заголовку (46бг). ш- М5; т/г2 (Е5): 814 МН. ко Проміжна сполука 77: 12-хлоретаноїл-11-дезокси-2",4"-О-діацетил-10,11-дидегідро-6-О-метил-еритроміцин А - До розчину проміжної сполуки 76 (20г) у безводному ДХМ (34Омл) при 09С додавали піридин (бмл) і о хлороцтовий ангідрид (8,4г) і дозволяли реакційній суміші нагрітися до кімнатної температури. Через 16бгод. реакційну суміш промивали водою (З0Омл), органічну фазу спочатку промивали насиченим водним розчином
МНАСІ (15Омл) і потім розсолом (15О0мл). Об'єднану водну фазу екстрагували ДХМ (2х30Омл). Органічну фазу висушували, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Сирий продукт осаджували з суміші ацетон/вода з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (20,4г). о М; т/з: (Е5): 890 (МНІ". іме) Проміжна сполука 78: (115,11а)-11-(карбоксиціанометил)-11-дезокси-2",4"-О-діацетил-6-О-метил-еритроміцин А 60 Проміжну сполуку 77 (27,4г) розчиняли в безводному ДМФ (275мл) і додавали ціанід калію (5г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4,5год., гасили насиченим водним розчином МансСоО»з (25О0мл) і екстрагували ДХМ (З3ЗхЗ0Омл). Органічну фазу висушували над Ма»зО,, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли в ацетоні (10Омл) і сполуку осаджували доданням води (250мл).
Фільтрація дала сполуку, зазначену в заголовку (25,8Г). бо М; т/з (Е5): 881 (МНІ".
Проміжна сполука 79:
(115,11а)-11-(карбоксиціанометил)-11-дезокси-6-О-метил-еритроміцин А
До розчину проміжної сполуки 78 (З00мг) у безводному Меон (40мл) додавали водний розчин гідроксиду літію (1М, 4мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48год. Розчин НСІ (1090 про/про) повільно додавали до досягнення рнН-в8 і розчинник частково випарювали під зниженим тиском. Розчин розбавляли водою (2О0мл) і екстрагували ДХМ (8 х20О0мл). Зібрану органічну фазу висушували над Ма»зо,, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією (елюент: дхм/меон 85/15) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (150ОмгГг).
М; т/г2 (Е5): 797 (МНІ". 70 ті.с: меонудхм 10/95о (К-0,23).
Проміжна сполука 80: (115,11а)-2'-О-ацетил-11-(карбоксиціанометил)-11-дезокси-6-О-метил-еритроміцин А
До розчину проміжної сполуки 79 (150мг) у безводному ДХМ (20мл) додавали МансСо» (48мг), а потім оцтовий ангідрид (0,020мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. 75 Відфільтровували МансСо», органічну фазу промивали водою (З3х2Омл), об'єднані органічні фази висушували, фільтрували і концентрували під зниженим тиском з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (0,145Гг).
М5; т/г2 (Е5): 839 МНІ". тг.с: меонудхм 5/95 (О,24).
Проміжна сполука 81: (115,17а)-2'-О-ацетил-4"-О-пропеноїл-11-(карбоксиціанометил)-11-дезокси-6-О-метил-еритроміцин А
До розчину проміжної сполуки 80 (9Омг) у безводному ДХМ (1Омл), охолодженому до 02С, додавали піридин (0,174мл), і потім пропеноїлхлорид (0,174мл). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 24год., потім промивали водою (З х1Омл). Потім органічну фазу спочатку промивали насиченим водним розчином Мансо» (2х10мл), і потім розсолом (2х1Омл). Об'єднану водну фазу екстрагували с
ДХМ (2х10мл) і об'єднану органічну фазу висушували, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Сирий (У матеріал фільтрували через силікагель (елюент: ДХМ/Меон 95/5) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (9Омг).
М; т/з: (Е5): 893 (МНІ". о тг.с: меонудхм 5/95 (О,42). й
Проміжна сполука 82: - 2-О-ацетил-рокситроміцин сч
До розчину рокситроміцину (500мг) і МансСо» (150мг) у безводному ДХМ (50мл) додавали оцтовий ангідрид (0,062мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, фільтрували і фільтрат - з промивали водою (3х20мл). Об'єднану водну фазу екстрагували ДХМ (З3х20Омл) і об'єднану органічну фазу М висушували, фільтрували і концентрували під зниженим тиском з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (51Омг).
М5; т/г2 (Е5): 879 МНІ". тг.с: меонудхм 5/95 (О,28). «
Проміжна сполука 83: шщ с 2-О-ацетил-4"-О-пропеноїл-рокситроміцин . До розчину проміжної сполуки 82 (5О0мг) у безводному толуолі (ЛОмл) додавали триетиламін (0,016бмл) і а З-хлорпропіонілхлорид (0,008мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Додавали воду (Змл) і реакційну суміш екстрагували Е(ОАс (Зх1Омл). Об'єднану органічну фазу висушували над
Ма»ЗО,, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Сирий матеріал фільтрували через силікагель -І (елюент: ДХМ/МеонН 95/5) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (49мгГг). -1 М; т/г: (Е5): 933 (МНІ". тг.с: меонудхм 5/95 (-О,36). ко Проміжна сполука 84: шу 20 6-(2-аміноетиламіно)-7-хлор-1-циклопропіл-1Н-хінолін-4-он і 7-(2-аміноетиламіно)-1-циклопропіл-б-фтор-1Н-хінолін-4-он 62 Розчин 40:60 суміші проміжних сполук 15 і 16 (147мг) у водному НОСІ (2М, 5мл) нагрівали при 10023 протягом 4 днів у герметичній тубі. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Сирий продукт очищали препаративною ТІС (елюент: ДХМ/Меон/мМНнЦоОнН 90/10/1,5) з одержанням сполук, зазначених М заголовку (2Змг, 70/30 суміш СІ/Р-похідних).
ГФ! ТНА-ЯМР (Б500МГЦц) 5 для 6-(2-аміноетиламіно)-7-хлор-1-циклопропіл-1Н-хінолін-4-ону: 8,05 (5, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,35 (8, 1Н), 6,10 (й, 1Н), 3,50-2,70 (т, 5Н), 1,30-0,98 (т, 4Н). о ТНА-ЯМР (500МГц) 5 для 7-(2-аміноетиламіно)-1-циклопропіл-б-фтор-1Н-хінолін-4-ону: 7,81 (4, 1Н), 7,65 (д, 1н), 7,00 (а, 1н), 6,03 (а, 1Н), 3,50-2,70 (т, 5Н), 1,30-0,98 (т, 4Н). бо Проміжна сполука 85:
Метиловий етер 7-(2-аміно-етиламіно)-1-циклопропіл-б-фтор-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти
Суспензію проміжної сполуки 8 (2,0м, б,55ммоль) у 396 НьЗО, у Меон (17Омл) перемішували при 609С протягом 48год., причому за цей час реакційна суміш стає розчином. Реакційний розчин нейтралізували і розчинник випарювали. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі з використанням 65 меон-сСН»сіІ.-МНАОН-9-5-0,5 і одержували сполуку, зазначену в заголовку (72ОмгГ).
Проміжна сполука 86: 7-К2-амінобутил)аміно|-1-метил-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбонова кислота
До розчину 7-хлор-1-метил-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонової кислоти |1,0г, отриманої згідно Н. Адиїі апа т. МаКадоте, 4. Ней(егосусі. Спет, (1979), 16(7), 1353-60) у 1-метил-2-піролидиноні (1Омл) додавали 1,4-діамінобутан (1,84г). Суміш нагрівали при 1302 протягом 17год. Реакційну суміш охолоджували і виливали в
ДХМ (20мл). Отриманий осад диспергували в Меон і фільтрували з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (86Омг).
М5 (Е5) т/2: ІМНІ" 290,3. 70 Проміжна сполука 87: 7-К(2-аміноетил)аміно)|-1-метил-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонова кислота
До розчину 7-хлор-1-метил-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонової кислоти |1,5г, отриманої згідно Н. Адиїі апа т. МаКкадоте, У. Неїйегосусі. Спет, (1979), 16(7), 1353-60) у 1-метил-2-піролидиноне (15мл) додавали етилендіамін (1,9г). Суміш нагрівали при 1309 протягом 24год. Реакційну суміш охолоджували і виливали в 75 ДХМ (20мл). Отриманий осад диспергували в Меон і фільтрували з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (50Омг).
М5 (Е5) пт/г2: (МНІ" 262,3.
Проміжна сполука 88: 7-(2-аміноетил)аміно)|-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-фтор-8-метокси-3-хінолінкарбонова кислота
До розчину 1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6,7-дифтор-8-метокси-3-хінолін-карбонової кислоти (1,0г) У
М,М-диметилацетаміді (МОмл) додавали М-ВОС-етилендіамін (0,82мг). Суміш нагрівали при 12022 протягом 12год. Додавали трифторцтову кислоту (2О0мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24год. Розчинник випарювали під зниженим тиском. Сирий продукт розчиняли у воді (5мл) і доводили рН за допомогою 2090-го МасоН до 7. Отриманий осад диспергували в МеонН і фільтрували з одержанням с сполуки, зазначеної в заголовку (1,01г). о
М5; т/2 (Е5): 336,0 |МНІ".
Приклад 1 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл) аміно|етил|аміно|пропіоніл|-За-аза-ва-гомоеритроміцин А о
До розчину проміжної сполуки 23 (20мг) у СНУСМ (0,4мл) додавали проміжну сполуку 7 (1бмг). Отриману че суміш нагрівали при 702С протягом 24год. Розчинник концентрували під зниженим тиском і залишок очищали на силікагелевій ЗРЕ-колонці з використанням системи градієнта розчинника ДХМ/Меон/МН ОН з одержанням сч сполуки, зазначеної в заголовку (11мгГг). -
М; т/2 (Е5): 11245 |МНІ. м
ТНА-ЯМР (500МГЦ) 5: 8,73 (в, 1Н), 8,05 (з, 1Н), 7,53 (в, 1Н), 5,86 (Б, 1), 5,31 (5 1 НН), 5,12 (а, 1), 4,91 (ад, їн), 4,70 (а, їн), 4,53 (а, 1Н), 4,33 (т, 2Н), 4,19 (т, 1Н), 3,83 (т, 1Н), 3,76-3,70 (т, 1Н), 3,68-3,64 (т, 1Н), 3,58-3,55 (т, 2Н), 3,49 (в, 1Н), 3,39 (т, 1Н), 3,29 (в, ЗН).
Приклад 2 « 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-б6-фтор-4-оксо-7-хінолініл)яаміно)етилІаміно|пропіоніл/|-8 з с а-аза-ва-гомоеритроміцин А . До розчину проміжної сполуки 23 (20мг) у МеОнН (0,4мл) додавали проміжну сполуку 8 (Збмг). Отриману суміш и?» нагрівали при 709 в ультразвуковій ванні протягом бОгод. Суміш фільтрували і фільтрат випарювали під зниженим тиском. Залишок очищали на силікагелевій 5РЕ-колонці (елюент: від ДХМ 10095 до ДХМ/МЄЕеОН/МН. ОН 85/13/2) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (13,бмг). -І Мо (Е5) т/2: 1108 МНІ".
Приклад З ї 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-7-хлор-1-цикпопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)аміно|етилІаміно|пропіоніл|-6 ко -О-метил-8а-аза-Ва-гомоеритроміцин А шу 20 До розчину проміжної сполуки 25 (5г) у ІРГОН (40мл) додавали проміжну сполуку 7 (2,68г). Реакційну суміш перемішували при 802С протягом 24год. Надлишок аміну відфільтровували з реакційної суміші і додавали МеОН 62 (100мл). Реакційну суміш перемішували протягом 4 днів, потім фільтрували і випарювали під зниженим тиском з одержанням суміші сирого продукту (5,94г). Сирий продукт очищали флеш-хроматографією у системі градієнта розчинника ДХМ/МеоН/МН, ОН з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1,385Г).
М; т/2(Е5): 1139,8 (МНІ".
ГФ) ТН-ЯМР (500МГц) 5: 8,73 (в, 1Н), 8,04 (в, 1Н), 7,54 (з, 1Н), 5,61 (4, 1), 5,28 (Б їн), 5,08 (4, 1Н), 4,94 (аа, їн), 4,70 (а, 1), 4,50 (а, 1Н), 4,37 (т, 71Н), 4,19 (т, 7Н), 3,98 (й, 1), 3,71-3,66 (т, 2Н), о 3,58-3,54 (т, 1Н), 3,50 (8, 1Н), 3,38 (т, 1Н), 3,31 (в, ЗН).
ІЗС-ЯМР (75МГЦ) 85: 177,5; 177,2; 174,3; 172,3; 167,3; 145,8; 143,1; 132,5; 127,6; 126,3; 118,0; 107,6; бо 104,5; 102,6; 95,3; 80,1; 78,95 78,8; 77,4; 742; 72,9; 70,8; 70,3; 68,2; 65,4; 62,8; 51,8; 49,5; 47,5; 45,5; 44,4; 43,0; 42,8; 424; 42,3; 40,95 40,4; 35,3; 35,1; 34,7; 29,0; 23,95 21,7; 21,65 21,35 21,2; 18,0; 16,1; 15,0; 11,2; 9,6; 9,3; 8,1.
Приклад 4 б 4"-0-І3-(2-(З-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-б-фтор-4-оксо-7-хінолініл)аміно|етилІаміно|пропіоніл|-б -О-метил-8а-аза-Ва-гомоеритроміцин А
До розчину проміжної сполуки 26 (134мг) у І-ГОН (2,5мл) додавали проміжну сполуку 8 (10Омг) і струшували при 859 протягом 14 днів. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і фільтрували Через силікагелевій картридж (2г), елюючи ДХМ (1Омл). Розчинник випарювали з одержанням 100мг сирого залишку,
Який очищали на силікагелевій ЗРЕ-колонці в системі градієнта розчинника ЯХМ/Меон/мн он з одержанням сполуки, зазначеної. в заголовку (9,3мгГ).
М; т/4(Е5): 1122,3 МНІ".
Приклад 5 4"-0-І3-Ц2-(7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-3-метоксикарбоніл-4-оксо-6-хінолініляаміно)етилІаміно|пропі 70. оніл|-6-ЮО-метил-8а-аза-ва-гомоеритроміцин А
До розчину проміжної сполуки 25 (100мг) у І-РІОН (Імл) додавали проміжну сполуку 10 (бОмг). Цю суміш нагрівали при 702С протягом 18год. Розчинник випарювали і залишок розчиняли в Меон і перемішували при кімнатній температурі протягом 24год. Розчинник випарювали і залишок очищали на силікагелевій ЗРЕ-колонці (елюент: від ДХМ 10095 до ДХМ/МеОН/МНАОН 85/13/2) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (6б2мгГ).
М5; т/2 (Е5): 1152,6 |МНІ".
Приклад 6 4"-0-(3-І4-(3-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-б-фтор-4-оксо-7-хінолініл)-1-пиперазиніл|пропіоніл|-6-0-м етил-ва-аза-ва-гомоеритроміцин А
Суміш проміжної сполуки 26 (10Омг) і 1-циклопропіл-1,4-дигідро-б6-фтор-4-оксо-7-пиперазинілхінолін-3-карбонової кислоти (203мг) у Меон (2Омл) перемішували при 602С протягом 2 днів, потім при кімнатній температурі протягом 2 днів і потім при 60 гС протягом 24год. Додавали полімерно-зв'язаний ізоціанат (бО0Омг) і ДХМ (бОмл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 48год. Суспензію фільтрували і промивали ДХМ (1Омл). Фільтрат концентрували під зниженим тиском з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (150мгГг). с
М; т/4Е8): 11494 МНІ". о
Приклад 7 4"-0-І3-І4-(3-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)-піперазиніл|пропіоніл|-6-О-метил-ва-а за-ва-гомоеритроміцин А
Реакція проміжної сполуки 26 (1Омг) і 1-циклопропіл-4-оксо-7-пиперазиніл-1,4-дигідрохінолін-3-карбонової о кислоти (19мг), проведена відповідно до методики, описаної для Прикладу б, давала сполуку, зазначену в «- заголовку (4,2мгГг).
М; т/2 (Е5): 1131,6 (МНІ. см
Приклад 8 ч- 4"-0-І3-І4-(1-циклопропіл-1,4-дигідро-б-фтор-4-оксо-7-хінолініл)-піперазиніл|пропіоніл|-6-О-метил-ва-аза-8 а-гомоеритроміцин А -
Реакція проміжної сполуки 26 (1Омг) і 1-циклопропіл-5-фтор-4-оксо-7-пиперазиніл-1,4-дигідро-4-хінолінона (18мг), проведена відповідно до методики, описаної для Приклада б, давала сполуку, зазначену в заголовку (Б,1мг). « 20 М5; т/2 (Е5): 11056 МНІ". -в
Приклад 9 с 4"-0-І(3-І(4-(3-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)-1-пиперазиніл|пропіоніл|-6-0-м :з» етил-ва-аза-ва-гомоеритроміцин А
Реакція проміжної сполуки 26 (1Омг) і 415 7-хлор-1-циклопропіл-4-оксо-б-пиперазиніл-1,4-дигідрохінолон-3-карбонової кислоти (21мг), проведена -1 відповідно до методики, описаної для Приклада 6, давала сполуку, зазначену в заголовку (4,8мгГг).
М; т/2 (Е5): 1165,8 (МНІ. і Приклад 10
ГІ 4"-0-І3-(4-(З-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-б-фтор-4-оксо-7-хінолініл)яаміно|бутилІаміно|пропіоніл|- 6-О-метил-ва-аза-ва-гомоеритроміцин А - До розчину проміжної сполуки 26 (10Омг) у І-РОН (2мл) додавали о 7-(4-амінобутил)аміно)-1-циклопропіл-1,4-дигідро-б-фтор-4-оксохінолін-3-карбонової кислоти (б1мг) і струшували при 7092 протягом 2 днів. Розчинник випарювали і залишок очищали флеш-хроматографією у системі градієнта розчинника ДХМ/МеОоН/МН, ОН з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (48мгГ).
М т/2 (Е5): 1150,9 МНІ".
Приклад 11 і) 4"-0-І3-(3-(З-карбокси-1-циклопропіл-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)аміно|пропіліаміно|пропіонілі ко -6-О-метил-ва-аза-За-гомоеритроміцин А
До розчину проміжної сполуки 25 (1Омг) у І-РГОН (Змл) додавали проміжну сполуку 14 (17мг) і реакційну 60 суміш нагрівали при 702С протягом 42год. Реакційну суміш фільтрували, промивали тверду речовину і-РГОН, об'єднані фільтрати концентрували під зниженим тиском і перемішували в МеонН протягом 72год. Випарювання розчинника давало сирий продукт, який очищали препаративною ТС (елюент: Меон/МмнН Он 97/3) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (З,бмгГ).
ТНА-ЯМР (5О00МГЦ) 5: 8,73 (в, 1Н), 7,93 (а, 1), 7,00 (бт, 1Н), 6,91 (а, їн), 5,60 (ра, тн), 4,70 (49, бо 1Н), 4,40 (т, 1Н), 4,20 (т, 1Н), 3,50 (т, 1Н), 3,40 (т, 2Н), 2,94-2,90 (т, 4Н), 2,65 (т, 2Н), 1,95 (т, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 1,16 (т, 2Н).
Приклад 12 4"-0-І3-(3-(З-карбокси-7-хлор-1-цикпопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)аміно|ІпропілІаміно|пропіоніл -6-О-метил-ва-аза-За-гомоеритроміцин А
До розчину проміжної сполуки 25 (1Омг) у І-РГОН (Змл) додавали проміжну сполуку 13 (20мг) і реакційну суміш нагрівали при 702С протягом 42год. Реакційну суміш фільтрували, промивали тверду речовину І-РГОН, об'єднані фільтрати концентрували під зниженим тиском і перемішували в МеонН протягом 72год. Випарювання розчинника давало сирий продукт, який очищали препаративною ТС (елюент: Меон/МмнН ОН 97/3) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (З3,9мгГ). 70 ТНА-ЯМР (500МГц) 5: 8,73 (з, 71Н), 8,02 (в, 71Н), 7,52 (з, 1Н), 5,86 (рев, 1Н), 5,59 (ра, тн), 4,70 (а, 1Н), 4,38 (т, 1Н), 3,55 (т, 1Н), 3,40 (т, 2Н), 2,93 (т, 2Н), 2,85 (т, 2Н), 2,71-2,55 (т, 2Н), 2,00 (т, 2Н), 1,40 (т, 2Н), 1,16 (т, 2Н).
Приклад 13 4"-0-І3-(2-(З-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)аміно|-етиліаміно|пропіоніл|-6-О-мет 75 ил-Ва-аза-Ва-гомоеритроміцин А
До розчину проміжної сполуки 26 (100Омг) у І-РІОН (мл) додавали проміжну сполуку 4 (105мг) і струшували при 7097 протягом 22год. Розчинник випарювали і залишок розтирали з ДХМ (2мл). Отриману суспензію фільтрували і промивали ДХМ (мл). Фільтрат концентрували під зниженим тиском. Сирий продукт осаджували з суміші Е(Ас/н-гексан з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (20мгГ). 20 М; т/2(Е5): 11050 (МНІ".
Приклад 14 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-1,4-дигідро-1-етил-4-оксо-7-хінолініляаміно|етил|-аміно|пропіоніл|- 6-О-метил-ва-а за-ва-гомоеритроміцин А
Розчин проміжної сполуки 26 (9Омг) і проміжної сполуки З (9Омг) у І-РГОН (мл) нагрівали при 70922 протягом с 29 20год. Розчинник випарювали, залишок розтирали з ДХМ (2мл). Отриману суспензію фільтрували і промивали ге)
ДХМ (мл). Матковий розчин концентрували під зниженим тиском. Сирий продукт осаджували з суміші
ЕЮАс/н-гексан з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (З8мгГ).
М5; т/4Е5): 10933 МНІ.
Приклад 15 о 30 4"-0-І(3-І(4-(3-карбокси-1-етил-6б-фтор-1,4-дигідро-1,8|Інафтиридиніл)-4-оксо-|(1-пиперазиніл|пропіоніл|-6-О-ме «- тил-вВа-аза-ва-гомоеритроміцин А
До розчину проміжної сполуки 25 (20мг) у безводному меон (2мл) додавали сч 1-етил-6-фтор-4-оксо-7-пиперазин-1-іл-1,4-дигідро-(1,8|Інафтиридин-3-карбонову кислоту (22мг). Реакційну суміш ча перемішували при 409 протягом ночі, розчинник випарювали і залишок розчиняли в ДХМ (Змл). Додавали 35 смолу з полімерно-зв'язаного ізоціанату і суміш струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Смолу - фільтрували і промивали ДХМ (Змл), Меон (Змл) і ДХМ (Змл). Зібрані органічні екстракти випарювали під зниженим тиском. Залишок розчиняли в ДХМ (5мл) і промивали водою (З хЗмл). Органічну фазу висушували, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Сирий матеріал очищали флеш-хроматографією (елюент: « 20 дхм/мМмеон 90/10) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (18мгГг). -в 1Н-ЯМР (500Мгц) (15,0 (р5, 1Н), 8,71 (в, 1Н), 8,12 (а, 1), 5,57 (ра, 1нН), 4,72 (й, їн), 4,41 (4, 2Н), с 4,39 (т, 1Н), 4,19 (т, 1Н), 3,85 (т, 4Н), 2,83-2,55 (т, 4Н), 2,64 (т, 4Н), 1,51 (І, ЗН). :з» Прикладів 4"-0-І3-(2-(1-бензил-3-карбокси-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)яаміно|етилІаміно|-пропіоніл|-6-О-метил-ва -аза-Ва-гомоеритроміцин А -1 До розчину проміжної сполуки 26 (8Омг) у І-РГОН (1,5мл) додавали проміжну сполуку 1 (49мг). Отриману суміш перемішували при 702С протягом 18год. Додавали ДБУ (0,04мл) і реакційну суміш перемішували при 502 і протягом додаткових 24год. Розчинник випарювали під зниженим тиском, і сирий продукт очищали г) флеш-хроматографією (елюент: МеОнН/ДХМ/МНАОН 9/90/1,5) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (ЗОмг). шк 20 к
М5; т/4(Е5): 11542 МНІ. о Приклад 17 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)яаміно)етилІаміно|пропіоніл|-6 -О-етил-ва-аза-ва-гомоеритроміцин А
До розчину проміжної сполуки ЗО (139мг) у МеонН (бБмл) додавали проміжну сполуку 7 (102,5мгГ) і перемішували при 602С протягом 24год. Реакційну суспензію фільтрували, концентрували під зниженим тиском і іФ) залишок очищали флеш-хроматографією (елюент: ДХМ/МеоОн/МНАОН 9/1,3/0,2) з одержанням сполуки, ко зазначеної в заголовку (З37мгГ).
М5; т/4Е5):1153,7 |МНІ". 60 ЗС-ЯМР (500МГЦ) (5/м.д.): 177,5, 175,2, 172,3, 167,4, 145,0, 143,1, 132,5, 127,65, 126,3, 1180, 107,6,104,5,103,1, 97,4, 78,8, 78,7, 77,5, 74,1, 73,1, 71,0, 70,9, 68,6, 654, 62,9, 49,5, 47,5, 454, 445, 42,8, 42,5, 41,9, 41,8, 40,7, 40,4, 35,8, 35,4, 34,5, 23,2, 21,5, 21,4, 21,3, 17,5, 16,1, 15,4, 10,8, 10,5, 9,9, 81.
Приклад 18 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)яаміно)етилІаміно|пропіоніл|-6 65 -О-пропіл-Ва-аза-За-гомоеритроміцин А
До розчину проміжної сполуки 48 (220мг) у МеоН (5мл) додавали проміжну сполуку 7 (182мг) і перемішували при 602С протягом 24год. Реакційну суспензію фільтрували, випарювали метанол під зниженим тиском і залишок очищали флеш-хроматографією (елюент: ДХМ/МеонлчнН.АОНн 85/13/2) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (2З3мгГ).
М; т/4(Е5):1167,3 |МНІ".
ІЗС-ЯМР (500МГЦ) (5/м.д.): 177,5, 175,1, 172,2, 167,4, 145,8, 143,1, ,132,5, 127,7, 126,4, 118,0, 107,6, 104,4, 102,9, 97,3, 78,9, 78,7, 77,4, 74,2, 73,0, 71,1, 70,9, 68,5, 654, 62,9, 49,5, 47,5, 45,4, 44,5, 42,8, 42,5, 42,0, 40,7, 40,4, 35,8, 35,4, 34,6, 23,2, 21,6, 21,5, 21,4, 21,3, 17,6, 16,2, 16,0, 10,8, 10,5, 9,9, 81.
Приклад 19 11,12-карбонат-4"-О-((2-(З-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)аміно|детил|аміно
Ікарбоніл|-11,12-дидезокси-6-О-метил-8а-аза-ва-гомоеритроміцин А
До розчину проміжної сполуки 36 (105мг) у ДМФ додавали проміжну сполуку 7 (7Змг) і ДБУ (0,2мл). Отриману суміш перемішували в атмосфері аргону при 602С протягом год. Потім додавали Е(Ас (ЗОмл) і насичений водний розчин МансСо» (ЗОмл). Водну фазу промивали Е(ЮАс (2х15мл), і органічні розчини поєднували, сушили 75 і концентрували під зниженим тиском. Сирий залишок розчиняли в Меон (50мл) і розчин перемішували протягом ночі. Розчинник випарювали і сирий продукт очищали флеш-хроматографією (елюент: МеоОнН/ДХМ/МНАОН 9/90/1,5) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (8Омг).
ТНА-ЯМР (500МГЦц) 5: 8,73 (з, 1Н), 8,06 (в, 1Н), 7,49 (в, 1), 6,22 (94, 1), 540 (5 МН), 5,32 (ї, МН), 5,03 (9, 1), 4,93 (аа, 1нН), 4,60 (а, 1), 4,41 (9, 1), 4,38 (а, 1), 4,34 (т, 1Н), 4,13 (т, 1Н), 4,02 (т, 1Н), 3,67-3,62 (т, ЗН), 3,57-3,55 (т, 2Н), 3,47-3,43 (т, 2Н), 3,31 (8, ЗН),3,18 (в, ЗН).
ЗС-ЯМР (75МГЦ) 85: 177,5; 176,4; 1704; 167,3; 157,5; 153,3; 145,9; 142,9; 132,7; 127,5; 126,2; 118,1; 107,6; 103,9; 102,9; 96,1; 85,6; 82,2; 80,38; 79,7; 79,6; 754; 732; 70,7; 68,7; 65,3; 63,1; 51,1; 49,6; 45,8; 45,05; 42,6; 42,4; 42,0; 40,3; 39,8; 35,4; 29,1; 22,8; 22,5; 21,9; 21,3; 21,1; 17,7; 14,6; 14,0; 12,3; 11,0; 10,5; 8,1. сч
Приклад 20 4"-0-І3-(2-(З-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-4-оксо-1,4-дигідро-б6-хінолініл)яаміно|етилІаміно|пропіонілд|-1 о 1-0-І3-(3-хіноліл)-2-пропеніл|-За-аза-ва-гомоеритроміцин А
До суспензії проміжної сполуки 40 (0,1г) у -РІОН (4мл) додавали проміжну сполуку 7 (0,2г). Отриману суміш перемішували при 809 протягом З днів, потім розчинник випарювали і залишок очищали о зо флеш-хроматографією (елюент: СНСІЗ/Меон/МнНАОнН 6/1/0,1) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (45мг). --
М; т/2 (Е5): 1291,9 (МНІ". с
Приклад 21 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-7-хлор-1-цикпопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)аміно|етилі|аміно) - пропіоніл)-6-О-метил-За-аза-За-гомоеритроміцин А ї-
До розчину проміжної сполуки 43 (200мг) у І-РГОН (2мл) додавали проміжну сполуку 7 (125мг) і струшували протягом 7год. при 702С, потім при 802С протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат випарювали під зниженим тиском. Залишок очищали флеш-хроматографією у системі градієнта розчинника ДХМ/МеОоНн/МН.ОнН з « одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (48мгГ).
М5; т/2 (Е5): 11398 МНІ". - с Приклад 22 и 4"-0-І3-Ц4-(З-карбокси-1-цикпопропіл-1,4-дигідро-б-фтор-4-оксо-7-хінолініл)аміно|бутилІаміно|пропіоніл|- ,» 6-О-метил-9а-аза-За-гомоеритроміцин А
До розчину проміжної сполуки 43 (10Омг) у І-РОН (2мл) додавали 7-(2-амінобутил)аміно)-1-циклопропіл-1,4-дигідро-б-фтор-4-оксо-хінолін-3-карбонову кислоту (122мГг) і -і струшували при 709 протягом 24год. Розчинник концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали -1 флеш-хроматографією у системі градієнта розчинника ДХМ/МеонН/МН.ОнН з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (З4мгГ). ю М5; т/г2 (Е5): 1150 (МН. -оУу 70 Приклад 23 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)іаміно|етилІаміно|прогіюніл/|-6 с -О-етил-да-аза-Зха-гомоеритроміцинА
До розчину проміжної сполуки 45 (200мг) у метанолі (бмл) додавали проміжну сполуку 7 (148мгГ) і перемішували при 602С протягом 24год. Реакційну суспензію фільтрували, метанол випарювали під зниженим 22 тиском і залишок очищали флеш-хроматографією (елюент: дхм/меон/Ммн. он 9/1,3/0,2) з одержанням сполуки,
Ф! зазначеної в заголовку (З4мгГ). юю М; т/2 (Е5): 11530 (МНІ.
ЗС-ЯМР (500МГЦ) 5: 179,2, 177,1, 172,2, 167,4, 145,9, 143,1, 132,5, 127,6, 126,3, 118,0, 107,6, 1045, во 101,3, 96,1, 80,0, 79,0, 78,6, 77,7, 74,2, 73,8, 72,8, 71,3, 67,3, 65,0, 63,3, 58,9, 50,8, 49,4, 47,6, 45,6, 44,5, 42,8, 40,6, 40,4, 39,8, 35,4, 35,2, 34,7, 34,3, 21,7, 21,3, 20,8, 20,7, 18,6, 18,3, 16,4, 16,1, 15,9, 11,2, 9,7, 81.
Приклад 24 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)-аміно|ІетилІаміно|пропіоніл|- 6-О-пропіл-да-аза-За-гомоеритроміцин А 65 До розчину проміжної сполуки 48 (100мг) у метанолі (бмл) додавали проміжну сполуку 7 (7ЗмгГ) і перемішували при 602 протягом 24год. Реакційну суспензію фільтрували і розчинник випарювали під зниженим тиском. Залишок очищали флеш-хроматографією (елюент: ДХМ/МеОНн/МН.ОН 9/1,3/0,2) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1ОмгГг).
М; т/2 (Е5): 11673 |(МНІ.
Приклад 25 11,12-карбонат-4"-0-І(3-(2-(З-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)іаміно|етил|амі но|пропіоніл|-11,12-дидезоксиазитроміцин
До суспензії проміжної сполуки 50 (1,0г) у -РГОН (45мл) додавали проміжну сполуку 7 (2,0г). Цю суміш нагрівали при 702С протягом 48год. Розчинник випарювали і залишок очищали флеш-хроматографією (елюент: 70. СНСІЗ/Меон/мн з 6/1/0 1) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (12ОмгГг).
М5; т/г2 (Е5): 1151 ІМНІ.
ТН-ЯМР (5О00МГЦ) 5: (8,725, 1Н), 8,04 (з, 1Н), 7,52 (в, 1Н), 510 (4, 1), 4,87 (аа, їн), 4,72 (4, 1Н), 4,48 (а, 1Н), 4,44-4,37 (т, ЗН), 3,70 (т, 71Н), 3,58 (а, 71Н), 3,31 (в, ЗН), 3,27 (т, 1Н), 2,87-2,84 (т, 2Н), 2,67-2,55 (т, ЗН), 2,44-2,36 (т, 8Н), 2,21 (в, ЗН), 2,07 (т, 1Н), 2,00 (т, 1Н), 1,92 (т, 1 Н), 1,87-1,79 (т, 75 2Н), 1,68-1,55 (т, ЗН), 1,45 (в, ЗН).
Приклад 26 11,12-карбонат-4"-0-І(3-(2-(З-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-б6-фтор-4-оксо-7-хінолініл)іаміно|етил|амі но|пропіоніл|-11,12 дидезоксиазитроміцин
До суспензії проміжної сполуки 50 (1,0г) у І-РГОН (45мл) додавали проміжну сполуку 8 (2,0г). Цю суміш нагрівали при 702С протягом 48год. Розчинник випарювали і залишок очищали флеш-хроматографією (елюент:
СНеСІЗ/Меон/лін з 6/1/0 1) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (150ОмгГ).
М; т/з2 (Е5): 1135 (МНІ".
Приклад 27 11,12-карбонат-4"-0-І(3-(2-(З-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)яаміно)етил|-аміно|про с 29 піоніл|-11,12-дидезоксиазитроміцин Ге)
До суспензії проміжної сполуки 50 (200мг) у МеонН (2мл) додавали проміжну сполуку 4 (210мг). Цю суміш нагрівали при 702С протягом 20год. Розчинник видаляли під зниженим тиском, потім додавали ДХМ (1Омл) і осад відфільтровували. Органічну фазу випарювали під зниженим тиском і залишок очищали флеш-хроматографією о 30 (елюент: СНСІЗ/Меон/мнН» 6/1/0,1) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (55МГ).
М ;т/2: (Е5): 1117 (МНІ. -- 7ТН-ЯМР (500МГЦ) 5; 8,56 (в, 1Н), 8,11 (а, 1), 6,88 (з, 1Н), 6,81 (а, 1), 5,12 (9, їн), 4,88 (да, тн), с 4,73 (0, 1Н), 4,47-441 (т, ЗН), 3,68 (т, 1Н), 3,57 (4, 1), 3,31 (в, ЗН), 3,29 (да, 1Н), 3,04 (т, 4Н), 2,87-2,86 (т, 2Н), 2,68-2,63 (т, ЗН), 2,44-2,35 (т, 8Н), 2,30 (в, ЗН), 2,06 (Б 1 Н), 1,99 (т, 1 Н), 1,93 (т, - 351 Н), 1,83 (т, 1 Н), 1,74 (Ьга, 1 Н), 1,66-1,57 (т, ЗН), 1,45 (в, ЗН). ча
Приклад 28 4"-0-І3-(2-(З-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)аміно|іетилІаміно|пропіоніл|-а зитроміцин «
До суспензії проміжної сполуки 51 (7Омг) в ацетонітрилі (ЛОмл) додавали проміжну сполука 7 (бОмг) і ДБУ 40 (0,05мл). Цю суміш нагрівали при 709С протягом 18год. Розчинник випарювали, і залишок очищали - с флеш-хроматографією (елюент: ДХМ/Меон/МН» 90/9/1,5) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1ЗмгГ). ч» М5; т/г2 (Е5): 1125 ІМНІ. " ЗС-ЯМР (75МГЦ) 5: 178,5; 176,8; 171,7; 166,8; 145,2; 142,5; 131,9; 127,0; 125,6; 117,5; 106,8; 103,7; 101,8; 824; 78,2; 77,1; 76,95 73,5; 73,0; 72,7; 72,3; 70,3; 69,4; 67,3; 64,9; 62,4; 62,0; 48,95 46,9; 44,7; 45 43,8; 42,2; 41,9; 41,5; 39,8; 35,5; 34,8; 34,2; 34,0; 28,4; 27,0; 26,1; 21,4; 21,3; 20,7; 20,6; 17,1; 15,7; і 13,8; 10,6; 8,3; 7,5; 6,5. -і Приклад 29 4"-0-((4-(3-карбокси-1-цикпопропіл-1,4-дигідро-б-фтор-4-оксо-7-хінолініл)аміно|бутилІаміно)карбоніл)азит о роміцин -шо 70 До розчину проміжної сполуки 52 (13Омг) у дМиФ (Імл) додавали 7-(2-амінобутил)аміно)-1-циклопропіл-1,4-дигідро-б6-фтор-4-оксохінолін-З3-карбонову кислоту (54мг) і ДБУ м (0,2мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24год. Потім додавали ЕІЮАс (ЗОмл) і НО (20мл). Величину рН реакційної суміші доводили до 9,5 доданням Маон (1М). Шари розділяли, і водний шар промивали ЕФАс (2хбмл). Об'єднані органічні шари концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли в МеонН (20мл) і перемішували при 602С протягом 4год. і потім при кімнатній температурі протягом
ГФ) ночі. Розчинник випарювали, і залишок очищали флеш-хроматографією (елюент ДХМ/МеонН/МН.ОнН 90/10/1,5) т з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (49мгГг).
М5; т/2 (Е5): 1109,54 (МНІ". во ТН-ЯМР (500МГц) 5: 8,69 (в, 1Н), 7,91 (9, 1), 7,00 (а, 1Н), 5,18 (0, 1Н), 5,12 (ргв, 1Н), 4,96 (біз, 1Н)У, 4,71 (аа, їн), 4,55 (а, 1Н), 4,53 (й, тн), 4,34 (т, 1Н), 4,24 (й, їн), 3,76 (т, 1Н), 3,66 (в, 1Н), 3,60 (д, 1Н), 3,54 (т, 1Н).
ЗС-ЯМР (125МГц) 5: 178,2; 176,3; 166,9; 156,0; 151,2; 147,9; 146,2; 141,9; 141,8; 139,7; 109,5; 109,3; 107,1; 101,65 952; 94,1; 83,12; 78,5; 77,4; 73,6; 73,0; 72,95 72,7; 704; 694; 67,0; 64,8; 62,8; 621; 65 48,9; 44,7; 42,0; 41,65 41,55 39,9; 39,7; 35,6; 34,8; 344; 27,1; 29; 26,95 262; 252; 21,4; 20,9; 20,6; 20,5; 17,2; 15,6; 14,1; 10,658,7; 7,7; 6,7.
Приклад 30 4"-0-(Ц2-(З-карбокси-7-хлор-1-цикпопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)яаміно|іетилІаміно|карбоніл|-азит роміцин
До розчину проміжної сполуки 52 (150мг) у ДМФ (2мл) додавали проміжну сполуку 7 (б5мг) і ДБУ (0,4мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24год., потім додавали ЕІЮАс (ЗОмл) і НьЬО (20мл). Величину рН реакційної суміші доводили до 9,5 доданням Маон (1М). Шари розділяли і водний шар екстрагували ЕЮАс (2х15мл). Об'єднані органічні шари концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли в Меон (20мл) і перемішували при 6б02С протягом 4год., потім при кімнатній температурі протягом ночі. 70 Розчинник випарювали під зниженим тиском, і залишок очищали флеш-хроматографією (елюент дхм/меон/мМмн он 90/10/1,5) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (бОмг).
М; т/2 (Е5): 10971 (МНІ.
ТН-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІв) 5: 8,72 (8, 1Н), 8,05 (в, 1Н), 7,47 (в, 1Н), 5,39 (ї 1Н), 5,25 (т, 1Н), 5,18 (д, 1н), 4,70 (ад, 1нН), 4,59 (й, 1Н), 4,51 (9, 1Н), 4,36 (т, 1Н), 4,25 (рв, 1Н). 19 ІЗС-ЯМР (75МГц, СОС) 8: 178,8; 177,5; 167,3; 157,7; 145,8; 142,9; 132,6; 127,5; 126,2; 118,2; 107,6; 103,7; 102,4; 94,7; 83,3; 79,7; 77,95 74,2; 73,7; 73,6; 732; 70,9; 70,1; 67,8; 65,5; 63,3; 62,5; 49,5; 45,2; 45,1; 42,2; 42,0; 40,4; 39,8; 36,3; 35,4; 35,1; 29,5; 27,5; 26,7; 21,9; 21,6; 21,3; 21,2; 17,8; 16,2; 14,7; 11,3;9,2; 8,2; 7 4.
Приклад 31 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолініл)яаміно)етилІаміно|пропіоніл|-6 -О-метил-азитроміцин
До розчину проміжної сполуки 54 (15мг) в ацетонітрилі (О,бмл) додавали проміжну сполуку 7 (11,8мг) і ДБУ (0,010мл). Суміш перемішували протягом 12год. при 8020. Розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок очищали на силікагелевій колонці (елюент: від ДХМ 10095 до ДХМ/МеоОН/МН, ОН 85/13/2) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (2,2МмгГг). сч » М; т/2 (Е5): 1138,7 (МНІ. о
Приклад 32 11,12-(амінокарбонілокси)-4"-О-І3-(2-(З-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-4-оксо-1,4-дигідро-б-хінолініл)амі но|етилІ|аміно|прогіюніл|-11,12-дидезокси-6-О-метил-еритроміцин А о
До розчину проміжної сполуки 57 (20мг) в ацетонітрилі (О0,4О0мл) додавали проміжну сполуку 7 (15мг). Цю суміш нагрівали при 702С протягом 12год. Додавали ДБУ (0,03Омл) і реакційну суміш перемішували при тій же я температурі протягом додаткових Згод. Розчинник випарювали і залишок очищали флеш-хроматографіею сч (елюент: від ДХМ 10095 до ДХМ/МеОН/МН. ОН 85/13/2) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (5,8мгГ).
М5 ;т/2 (Е5): 1148,8 |МНІ". в 7ТН-ЯМР (5О00МГЦ) 5: 8,71 (в, 1Н), 8,03 (з, 1Н), 7,52 (8, 1Н), 5,8 (з, 1Н), 5,33 (Б, 1Н), 5,10 (а9, їн), їч- 4,97 (а, 1), 4,70 (9, їн), 4,58 (а, 1), 4,23-4,38 (т, 1Н), 3,79 (0, 1), 3,71-3,74 (т, 71Н), 3,67 (в, 1Н), 3,61 (4, 1Н), 3,58 (а, 1Н), 3,43 (гл, 1Н), 3,31 (в, ЗН).
Приклад 33 « 11,12-(амінокарбонілокси)-4"-0-(3-(2-(З-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-б6-фтор-4-оксо-7-хінолініл)амі но|етилІаміно|пропіоніл|-11,12-дидезокси-6-О-метил-еритроміцин А - с До розчину проміжної сполуки 57 (20мг) в ацетонітрилі (О0,4О0мл) додавали проміжну сполуку 8 (15мг). Цю и суміш нагрівали при 702 протягом 12год. Додавали ДБУ (ЗОмл) і перемішували при тій же температурі протягом я додаткових Згод. Розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок очищали флеш-хроматографією (елюент: від ДХМ 10095 до ДХМ/МеОН/МН. ОН 85/13/2) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (4,ОмгГ).
М; т/2 (Е5): 1132,4 |МНІ. і Приклад 34 -І 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)яаміно|етилІаміно|пропіоніл|-1 1,12-дидезокси-6-О-метил-11,12-(метиламінокарбонілокси)-еритроміцин А ко До розчину проміжної сполуки 59 (100мг) у І-РІОН (2мл) додавали проміжну сполуку 7 (бОмг) і ДБУ (0,02мл). -що 70 Цю суміш нагрівали при 709С протягом Збгод., потім розчинник випарювали і залишок очищали флеш-хроматографією (елюент: ДХМ/Меон/Мн.ОнН 90/10/1,5) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку м (зом).
М5; т/г2 (Е5): 1162 (МНІ.
ТН-ЯМР (500ОМГЦ) 5: 8,73 (в, 1Н), 8,04 (з, 1Н), 7,54 (в, 1Н), 5,27 (Б 1), 4,96 (т, 2Н), 4,70 (й, 1Н), 4,56 (а, 1Н), 4,34 (т, 1Н), 3,75 (й, 1Н), 3,72 (т, 1Н), 3,63 (й, 1Н), 3,56 (т, 1Н), 3,54 (в, 1Н). (Ф, ЗС-ЯМР (75МГц) 8: 215,8; 177,5; 176,6; 172,2; 167,3, 157,7; 145,98; 143,1; 132,5, 127,6; 126,3; 118,0; ко 107,6; 104,5; 102,1; 95,5 82,8; 79,8; 78,7; 78,6; 77,6; 75,95 72,7, 71,0; 67,8; 652; 63,0; 62,0; 502; 49,6; 47,6; 45,55 45,2; 444; 42,8; 40,3; 38,95 38,8 (202); 354; 35,1; 34,6; 32,55 21,95 21,8; 212; 20,0; бо 18,6; 18,3; 15,9; 13,9; 13,7; 10,3; 9,1; 81.
Приклад 35 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-7-хлор-1 -циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)аміно|)етил|-метил-аміно|пропіоніл|-11,12-дидезокси-6-О-метил-11,12 -(метиламінокарбонілокси)-еритроміцин А 65 До розчину сполуки Прикладу 34 (15О0мг) у СНСІз (Змл) додавали формальдегід (2Омл) і мурашину кислоту (18,2мл). Цю суміш нагрівали при 602С протягом 1Огод., потім додавали СНСЇ з (ЗОмл) і насичений розчин
Мансо» (20мл). Водну фазу промивали СНСЇІ»з (15мл) і об'єднані органічні шари концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали флеш-хроматографією (елюент: ДХМ/МеоН/МН.ОН 90/10/1,5) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (7бмгГ).
М; т/2 (Е5): 1176,8 (МНІ".
ТН яЯМР (БО0МГЦц, СОСІз) 5: 8,73 (в, 1Н), 8,05 (в, 1Н), 7,51 (в, 1Н), 5,33 (Її, 1Н), 4,98 (а, 1Н), 4,95 (аа, їн), 4,72 (а, 1н), 4,59 (а, 1н), 4,33 (т, 1Н), 3,76 (4, 1), 3,77-3,70 (т, 71Н), 3,63 (0, 1Н), 3,57 (т, 1Н), 3,54 (5, 1Н), 3,35 (т, 2Н), 3,32 (8, ЗН), 3,27 (т, 71Н), 3,09 (в, ЗН), 3,03 (т, 1Н), 3,01 (в, ЗН), 2,91 (т, 1Н), 2,29 (5, ЗН). 1З3С ЯМР (125МГЦц, СОСІв) 8: 215,7; 177,6; 176,6; 171,8; 167,4; 145,8; 143,2; 132,5; 127,6; 126,3; 118,0; 118,0; 107,6; 104,5; 101,95 95,9; 82,8; 79,95 78,6; 78,5; 76,0; 72,8; 71,0; 67,7; 65,2; 63,0; 62,1; 554; 52,8; 50,2; 49,5; 45,5; 45,2; 41,3; 40,7; 38,95 38,8; 354; 351; 32,7; 32,55 21,95 21,7; 21,1; 20,0; 18,5; 18,3; 15,9; 13,9; 13,7; 10,3; 9,2; 81.
М5; т/г2 (Е5): 855 МНІ". 12 Приклад 36 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)яаміно|етилІаміно|пропіоніл|-1 1,12-дидезокси-11,12-(етиламінокарбонілокси)-6-О-метил-еритроміцин А
До суспензії проміжної сполуки 64 (100мг) у і-РГОН (2мл) додавали проміжну сполуку 7 (5бмг) і ДБУ (0,02мл). Цю суміш нагрівали при 709 протягом 24год., потім розчинник випарювали і залишок очищали флеш-хроматографією (елюент: ДХМ/Меон/Мн.ОнН 90/10/1,5) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (бомг).
М5; т/2 (Е5): 1176,6 МНІ".
Зб ЯМР (75МГц, СОСІї) 8: 216,1; 177,5; 176,3; 172,1; 167,3; 157,2; 145,9; 143,1; 132,6; 127,6; 126,3; с ов 118,0; 107,6; 104,5; 102,0; 96,0; 82,65 798; 78,7; 77,7; 76,1; 72,7, 71,0; 67,8; 652, 631; 60,0; 50,5; 49,5; 47,6; 45,6; 451; 44,4; 42,8; 404; 38,9; 38,8; 38,7; 38,6; 354; 351; 34,6; 29,55 21,95 21,8,21,2; о 20,1; 18,9; 18,3; 16,0; 14,2; 14,1; 12,5; 10,3; 9,2; 81.
Приклад 37 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)яаміно|етилІаміно|пропіоніл|-1 о 1,12-дидезокси-6-О-метил-11,12-((М-(4-фенілбутил)аміно)карбонілокси|-еритроміцин А
До розчину проміжної сполуки 67 у І-РІОН (10мл) і СНзСМ (2мл) додавали проміжну сполуку 7 (0,5г). Цю (77 суміш нагрівали при 809 протягом 24год., потім розчинник випарювали і залишок очищали с флеш-хроматографією (елюент: ДХМ/Меон/Мн.ОнН 90/10/1,5) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1,05. -
М5; т/2 (ЕБ5): 1281 ІМНІ". ї-
Приклад 38 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)яаміно)етилІаміно|пропіоніл|-6 -О-метил-еритроміцинА «
До суспензії проміжної сполуки 69 (500Омг) в ацетонітрилі (1Омл) додавали проміжну сполуку 7 (З0Омг) і ДБУ (Од4мл). Цю суміш нагрівали при 7092 протягом 18год. Розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок - с очищали флеш-хроматографією (елюент ДХМ/Меон/МмнН.ОнН 90/10/1,5) з одержанням сполуки, зазначеної в "з заголовку (37ОмгГ). " М5; т/2 (Е5): 11247 |МНІ".
ТН-ЯМР (З00МГЦ) 5: 8,73 (з, 1Н), 8,04 (з, 1Н), 7,54 (в, 1Н), 5,26 ( 1Н), 5,06 (ай, 1Н), 4,99 (4, 1Н), 75 470(й, 1Н), 4,57 (й, 1Н), 4,34 (т, 1Н).
В. ІЗС-ЯМР (75МГцЦ) 8: 221,0; 177,5; 175,7; 172,2; 167,284, 145,8; 143,1; 132,5, 127,6; 126,3; 118,0; 107,7; -і 104,6; 102,2; 96,0; 80,4; 78,9; 78,8; 78,3; 78,2; 76,6; 74,3; 72,7,71,1; 69,1; 67,8; 65,2; 63,0; 50,67.
ГФ Приклад 39 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-1,4-дигідро-1-етил-4-оксо-7-хінолінілламіно|етилІаміно|пропіоніл|-6-О-метил-еритр -й оміцин А о Розчин проміжної сполуки 69 (10Омг) і проміжної сполуки З (103мг) у Меон (мл) струшували при 709С протягом 1бгод. Розчинник випарювали і залишок розтирали з ДХМ (2мл). Тверду речовину фільтрували і промивали ДХМ (Імл). Матковий розчин концентрували під зниженим тиском. Сирий продукт осаджували з суміші Е(Ас/н-гексан 1/1 з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1ОмгГг).
М5; т/2 (Е5): 10778 |МНІ".
Ф) Приклад 40 ко 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолінілліаміно)етилІаміно|пропіоніл|-6-О-мети л-еритроміцин А во Розчин проміжної сполуки 69 (10Омг) і проміжної сполуки 4 (107мг) у Меон (мл) струшували при 702С протягом 1бгод. Розчинник випарювали і залишок розтирали з ДХМ (2мл). Тверду речовину фільтрували і промивали ДХМ (мл). Матковий розчин концентрували під зниженим тиском. Сирий продукт осаджували двічі з суміші Е(Ас/н-гексан 1/1 з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (15мгГг).
М; т/2 (Е5): 1090,8 (МНІ". 65 Приклад 41 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-б6-фтор-4-оксо-7-хінолініл)яаміно|ЇбутилІаміно|пропіоніл|-
6-О-метил-еритроміцин А
До розчину проміжної сполуки 69 (10Омг) у І-РОН (2мл) додавали 7-(2-амінобутил)аміно)-1-циклопропіл-1,4-дигідро-б-фтор-4-оксо-хінолін-3-карбонову кислоту (6б2мг). Цю суміш нагрівали при 802 протягом 72год., потім розчинник випарювали, і залишок очищали флеш-хроматографією (елюент: ДХМ/МеОоНн/МН.ОН 90/9/1,5) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (141мгГг).
М; т/2 (Е5): 11361 (МНІ.
Приклад 42 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-7-хлор1,4-дигідро-1-етил-4-оксо-6-хінолініл)яаміно|детилІаміно|Іпропіоніл)|-6-О-метил 70 еритроміцИинА і 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-1,4-дигідро-1-етил-б6-фтор-4-оксо-7-хінолініл)яаміно|етилІаміно|пропіоніл|-6-О-мети леритроміцин А
До розчину проміжної сполуки 69 (13Змг) у І-РГОН (2мл) додавали проміжну сполуку 5 і проміжну сполуку 6 (100мг, суміш 1/1). Реакційну суміш нагрівали при 8092 протягом 10 днів. Розчинник випарювали і залишок 75 очищали флеш-хроматографією (елюент: ДХМ/Меон/МмнН.ОН 90/9/1,5) з одержанням сполук, зазначених у заголовку у вигляді 1/1 суміші (14ОмгГг).
М; т/2 (Е5): 112,1 |МНІ"; 10961 МНІ".
Приклад 43 4"-0-І3-(3-(З-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)-аміно|пропілІаміно|пропіоніл 1-6-О-метилеритроміцин А
До розчину проміжної сполуки 68 (1Омг) у І-РГОН (2,5мл) додавали проміжну сполуку 13 (2Омг) і реакційну суміш нагрівали при 702 протягом 3З2год. Реакційну суміш фільтрували, промивали тверду речовину І-РГОН, об'єднаний розчин концентрували під зниженим тиском і перемішували в МеонН протягом 72год. Випарювання розчинника давало сирий продукт, який очищали препаративною ТС (елюент: МеоОнН/МН ОН 97/3) з. СМ одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (4,4мгГ). о
ТНА-ЯМР (500МГЦ) 5: 8,73 (в, 1), 8,02 (4, 1), 7,53 (рев, 1Н), 5,83 (ре, 1Н), 4,70 (4, МН), 4,36 (т, 1Н), 3,60-3,40 (т, 2Н), 2,92 (т, 2Н), 2,85 (т, 2Н), 2,65 (т, 2Н), 2,00 (т, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 1,16 (т 2Н).
Приклад 44 4"-0-І3-(3-(З-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-б-фтор-4-оксо-7-хінолініл)-аміно|пропілІаміно|пропіоніл о 1-8-О-метилеритроміцин А «-
До розчину проміжної сполуки 68 (7мг) у І-РГОН (2мл) додавали проміжну сполуку 14 (14мг) і реакційну суміш нагрівали при 702 протягом 3З2год. Реакційну суміш фільтрували, тверду речовину промивали і-РгОН. сч
Об'єднаний розчин концентрували під зниженим тиском і перемішували в МеонН протягом 72год. Випарювання ї- розчинника давало сирий продукт, який очищали препаративною ТС (елюент: Меон/МмнН ОН 97/3) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (З,бмгГ). - "Н-ЯМР (5О00МГЦ) 5: 8,73 (в, 1Н), 7,94 (а, 1), 7,02 (р, 1Н), 6,91 (а, 1Н), 4,70 (4, 1Н), 4,36 (т, 1Н), 3,50-3,30 (т, 4Н), 2,96-2,88 (т, 4Н), 2,70-2,55 (т, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 1,16 (т, 2Н).
Приклад 45 « 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-1-циклопропіл-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)-аміно|ІетилІаміно|пропіоніл|- 2 с 6-О-метилеритроміцин А
До розчину проміжної сполуки 8 (50,4мг) у безводному ДМСО (мл) додавали ДІПЕА (0,02мл) і реакційну з суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1год. Цю суміш додавали до розчину проміжної сполуки 68 (50мг) у ДМСО (мл) і реакційну суміш нагрівали при 802 протягом 12год. Реакційну суміш охолоджували до
Кімнатної температури і додавали ДХМ (1Омл), і потім воду (1Омл). Органічну фазу промивали водою (Зх 10мл), -І сушили, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Сирий продукт розчиняли в Меон (0,5мл) і розчин -1 нагрівали при 402С протягом 12год. Розчинник випарювали під зниженим тиском, отриманий сирий продукт розчиняли в ДХМ (0,1мл). Додавали ЕСО (0,5мл) і одержували осад. Тверду речовину фільтрували, і фільтрат ко випарювали під зниженим тиском з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (23мгГг). шу 20 НРІ С/М5 аналіз (рухлива фаза: А/В від 70/30 до 45/55 за 10хв, від 45/55 до 10/90 за 5хв, 10/90 протягом
Ббхв, масовий інтервал 150-1000а.е.м.): час утримання :9,15х8в. (зе) М5; т/г: (Е5): 1108 (МНІ".
ТНА-ЯМР (500МГц) 5: 8,73 (в, 1), 7,97 (а, 1), 7,00 (а, 1Н), 5,49 (рт, 1Н), 4,70 (4, 1Н), 4,35 (рт, 1Н), 3,50 (т, 1Н), 3,35 (т, 2Н), 3,05 (т, 2Н), 3,00 (т, 2Н), 2,68-2,50 (т, 2Н), 1,38 (т, 2Н), 1,20 (т 2Н). 29 Приклад 46
Ф! 47-0-І3-І4-(3-карбокси-1-циклопропіл-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)-1-пиперазиніл|пропіоніл|-6-0-м етилеритроміцин А о До розчину проміжної сполуки 68 (20мгу) у МеонН (їІмл) додавали ДІПЕА (0,021мл) і 1-циклопропіл-б-фтор-4-оксо-7-пиперазин-1-іл-1,4-дигідро-хінолін-З3-карбонову кислоту (40мг) і реакційну суміш 60 нагрівали при 409С протягом 24год. Розчинник випарювали і залишок розчиняли в ДХМ (2мл). Додавали полімерно-зв'язаний ізоціанат (АїЇдгісй, завантаження 2ммоль/м, 120мг) і суміш струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Смолу фільтрували і промивали ДХМ (2мл), Меон (2мл) і ДХМ (2мл). Зібрані органічні екстракти випарювали під зниженим тиском. Залишок розчиняли в ДХМ (Змл) і промивали водою (ЗхЗмл), об'єднану водну фазу екстрагували ДХМ (ЗхЗмл). Органічну фазу висушували над Ма»зо,, 65 фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Сирий матеріал очищали флеш-хроматографією (елюент:
дхм/меон 90/10) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (7,8мгГг). 1Н-ЯМР (500МГЦ) 5: 15,00 (р5, 1Н), 8,79 (в, 1Н), 8,04 (а, тн), 7,35 (а, 1Н), 4,72 (а, тн), 4,35 (т, 1Н), 3,55 (т, 1Н), 3,40-3,10 (т, 2Н), 2,86-2,64 (т, 6Н), 2,60 (т, 4Н), 1,39 (т, 2Н), 1,15 (т, 2Н).
Приклад 47 4"-0-І3-І4-(3-карбокси-1-етил-1,4-дигідро-б-фтор-4-оксо-(/1,8|нафтиридин)-1-пиперазиніл|прогіюніл|-6-О-мети леритроміцин А
До розчину проміжної сполуки 68 (20мг) у безводному меон (2мл) додавали 1-етил-6-фтор-4-оксо-7-пиперазин-1-іл-1,4-дигідро(1,8|нафтиридин-3-карбонову кислоту (19мг). Реакційну суміш 7о перемішували при 402С протягом ночі, розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок розчиняли в ДХМ (Змл). Додавали полімерно-зв'язаний ізоціанат (Аїдгіси, завантаження 2ммоль/м, 118мг) і суміш струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Смолу фільтрували і промивали ДХМ (Змл), МеонН (Змл) і ДХМ (Змл).
Зібрані органічні екстракти випарювали під зниженим тиском. Залишок розчиняли в ДХМ (Ббмл) і промивали водою (ЗхЗмл), об'єднану водну фазу екстрагували ДХМ (ЗхЗмл). Органічну фазу висушували над Ма»зо,, 75 Ффільтрували і концентрували під зниженим тиском. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією (елюент: дхм/мМмеон 90/10) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (12мгГг). 17 НАЯМР (Б5О0МГЦ) 5: 15,00 (рев, 1Н), 8,71 (в, 1Н), 8,12 (т, 1), 4,72 (4, 1Н), 4,41 (д, 2Н), 4.35 (т, 1Н), 3,85 (т, 4Н), 2,84-2,54 (т, 4Н), 2,64 (т, 4Н), 1,51 (ї, ЗН).
Приклад 48 4"-0-І3-І(4-(3-карбокси-1-циклопропіл-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)-1-пиперазиніл|етаноїл|-6-О-мет ил-еритроміцин А
До розчину проміжної сполуки 70 (82мг) у ДМСО (0,5мл) додавали попередньо приготовлений розчин ДІПЕА (0,054мл) і 1-циклопропіл-б-фтор-4-оксо-7-пиперазин-1-іл-1,4-дигідрохінолін-3-карбонову кислоту (Зв8мг) у ДМСО (1,Змл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом бгод. Додавали воду (ЛОмл)і ЕЮАс СМ (10мл) і водну фазу екстрагували Е(Ас (3Х1Омл). Органічну фазу висушували, фільтрували і концентрували під о зниженим тиском. Сирий матеріал очищали флеш-хроматографією (елюент: ДХМ/МеоН 90/10) і нагрівали в
Меон (12мл) при 409 протягом 1бгод. Випарювання розчинника під зниженим тиском давало сполуку, зазначена в заголовку (З37мгГ). 17 НА-ЯМР (БООМГц) 5; 15,00 (рев, 1Н), 8,76 (в, 1Н), 7,99 (а, 1), 7,36 (а, 1), 4,75 (9, 1Н), 4,36 (т, о 1Н), 3,55 (т, 1Н), 3,45-3,25 (дна, 2Н), 3,41 (т, 4Н), 2,84 (т, 4Н), 1,40-1,16 (т, 4Н). «-
Приклад 49 сч 4"-0-(2-(2-(З-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)яаміно|етилІаміно|)етаноїл1|-6-0 -метилеритроміцин А -
До розчину проміжної сполуки 70 (40мг) у ДМСО (0,Змл) додавали попередньо приготовлений розчин ДІПЕА м (0,03бмл) і проміжну сполуку 7 (23мг) у ДМСО (0,7мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1бгод. Додавали воду (5мл) і ЕЮАс (1Омл) і водну фазу екстрагували ЕЮАс (Зх1Омл). Органічну фазу висушували, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Сирий матеріал очищали флеш-хроматографією (елюент: ДХМ/МеонН 90/10) і нагрівали в Меон (12мл) при 509 протягом 16год. « 20 Випарювання розчинника під зниженим тиском давало сполуку, зазначену в заголовку (11мгГг). - с ТНА-ЯМР (500МГц) 5: 15,07 (рев, 1Н), 8,74 (в, 1Н), 8,05 (з, 1Н), 7,55 (в, 1Н), 5,30 (Б МН), 4,75 (9, й 1Н), 3,55 (т, 1Н), 3,41 (рт, 2Н), 3,45-3,40 (т, 1Н), 3,04-3,00 (т, 2Н), 1,39-1,1 (т, 4Н). "» Приклад 50 47-0-12-(2-(З-карбокси-1-циклопропіл-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)яаміно|етилІаміно|)етаноїл1|-6-0 -метилеритроміцин А - До розчину проміжної сполуки 70 (46мг) у ДМСО (0,Змл) додавали попередньо приготовлений розчин ДІПЕА (0,03бмл) і проміжну сполуку 8 (24мг) у ДМСО (0,7мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі і протягом 1бгод. Додавали воду (5мл) і ЕЮАс (1Омл) і водну фазу екстрагували ЕЮАс (Зх1Омл). Органічну фазу ко висушували, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Сирий матеріал очищали шу 20 флеш-хроматографією (елюент: ДХМ/МеонН 90/10) і нагрівали в Меон (12мл) при 509 протягом 16год.
Випарювання розчинника під зниженим тиском давало сполуку, зазначену в заголовку (1ОмгГ). «2 ТН-ЯМР (500МГц) 5: 15,30 (рв, 1Н), 8,70 (5, 1Н), 7,94 (а, 1), 7,01 (9, 1Н), 5,51 (рт, 1Н), 4,75 (а, 1Н), 3,60 (4, 1Н), 3,51 (т, 1Н), 3,40 (а, 1Н), 3,38 (т, 2Н), 3,10-3,02 (т, 2Н), 1,40-1,06 (т, 4Н).
Приклад 51 59 4"-0-І3-(2-(З-карбамоїл-1-циклопропіл-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)яаміно|ІетилІ|аміно|пропіоніл|-
Ф! 6-О-метилеритроміцин А і 4"-0-І3-(2-(З-карбамоїп-7-хлор-1-цикпопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)яаміно|етилІаміно|пропіоніл|- де 6-О-метилеритроміцин А
Суспензію 40/60 суміші проміжних сполук 19 і 20 (5Омг) у І-РГОН (мл) і ДБУ (0,6б4мл) нагрівали при 502С 60 протягом ЗОхв. у герметичній тубі. Додавали проміжну сполуку 69 (5Омг) і реакційну суміш перемішували при 709С протягом 24год., потім концентрували під зниженим тиском. Додавали воду (1Омл) і отриману суміш екстрагували ЕЮАс (Зх1Омл). Об'єднану органічну фазу висушували, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Сирий продукт очищали препаративною ТІС (елюент ДХМ/МеонН/МНАОН 90/10/2) і перемішували в
Меон (ТОмл) при 502 протягом ночі. Випарювання розчинника під зниженим тиском давало сполуку, зазначену 65 в заголовку (1ЗмгГ).
ТНА-ЯМР (500МГЦ) 5: 9,83 (рт, 1Н), 8,77 (в, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 5,68 (рт, 1Н), 5,24 (рт, 1Н), 4,70 (4, 1Н), 4,36 (т, 1Н), 3,47-3,30 (т, ЗН), 3,04-2,80 (т, 4Н), 2,65-2,52 (т, 4Н), 1,35-1,12 (т,4Н).
Приклад 52 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-1-циклопропіл-4-оксо-1,4-дигідро-б-хінолініл)яаміно)етил|-аміно|пропіоніл|-6-О-мет илеритроміцин А
До розчину сполуки з Прикладу 38 (бОмг) у МеОнН (20мл) додавали Ра/сС (1095, ЗОмг) і суміш гідрогенували при кімнатній температурі при 15бар протягом 20год. Каталізатор фільтрували і промивали Меон і фільтрат концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали флеш-хроматографіею (елюент ДХМ/Меон/МмН»уз 70 90/13/2) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (23МмГ).
М; т/2 (Е5): 1089,6 (МНІ".
ІЗС-ЯМР (75МГЦ) 85: 177,9, 175,7, 172,3, 167,8, 147,0, 1451, 133,2, 127,5, 122,2, 118,4, 107,3, 1042, 102,0, 96,0, 80,4, 78,8, 78,3, 78,1, 74,3, 72,7, 71,1, 69,1, 67,8, 652, 63,0, 50,7, 49,5, 47,7, 45,3,44,9, 44,5,42,8, 40,3, 39,2, 38,8, 37,2, 35,4, 35,2, 34,5, 21,8, 21,2, 21,0, 19,7, 18,4, 18,0, 16,0, 12,4, 10,6, 91, 8,1.
Приклад 53 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)яаміно)етилІаміно|пропіоніл|-6 -О-пропілеритроміцинА
До розчину проміжної сполуки 74 (200мг) у -РГОН (мл) додавали проміжну сполуку 7 (150мг) і суміш струшували при 802С протягом бОгод. Розчинник випарювали, залишок розтирали з ДХМ (2мл). Тверду речовину фільтрували, промивали ДХМ (Імл) і матковий розчин концентрували під зниженим тиском. Сирий продукт осаджували двічі з суміші ЕЮАс/н-гексан 1/1 з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (8,3МмгГ).
М5; т/2 (Е5): 11523 |МНІ".
ЗС-ЯМР (500МГц) (5/м.д.): 177,9, 175,7, 172,3, 167,8, 147,0, 1451, 133,2, 127,5, 122,2, 118,4, 1073, сч 104,2, 102,0, 96,0, 80,4, 78,8, 78,3, 78,1, 74,3, 72,7, 71,1, 69,1, 67,8, 65,2, 63,0, 50,7, 49,5, 47,7, 45,3, 44,9, 44,5, 42,8, 40,3, 39,2, 38,8, 37,2, 35,4, 35,2, 34,5, 21,8, 21,2, 21,0, 19,7, 18,4, 18,0, 16,0, 12,4, 10,6, 9,1, 81. о)
Приклад 54 (115,11а)-11-(карбоксиціанометил)-4"-О-І|3-(4-(3-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)піпе разиніл|пропіоніл|-11-дезокси-6-О-метилеритроміцин А о зо До розчину проміжної сполуки 81 (1Омг) у безводному меон (0,бмл) додавали 1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-7-(пиперазин-1-іл)-хінолін-3-карбонову кислоту (18мг) і ДІПЕА (001Омл). 7
Реакційну суміш перемішували при 402С протягом ночі, потім розчинник випарювали і залишок розчиняли в ДХМ с (2мл). Додавали полімерно-зв'язаний ізоціанат (Аїадгісі, завантаження 2ммоль/м, 5бмг) і суміш струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Смолу фільтрували і промивали ДХМ (2мл), МеонН (2мл) і ДХМ (2мл). ї-
Зібрані органічні екстракти випарювали під зниженим тиском. Залишок розчиняли в ДХМ (Змл) і промивали ї- водою (ЗхЗмл), об'єднану водну фазу екстрагували ДХМ (ЗхЗмл). Органічну фазу висушували, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Сирий матеріал очищали флеш-хроматографією (елюент: ДХМ/МеОоНнН 90/10) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (УмгГг). «
ТН-ЯМР (500МГЦ) 5: 15,36 (р8, 1Н), 11,29 (ть, 1Н), 8,77 (в, 1Н), 8,32 (а, 1), 7,20 (а, 1), 7,14 (ад, 1Н), 5,26 (аа, тн), 4,98 (а, 1Н), 4,73 (т, 2Н), 4,65 (рт, 1Н), 4,30 (рт, 1Н), 3,88 (а, 1н), 3,80 (рт, 1Н), - с 3,69-3,64 (т, ЗН), 3,51 (т, 71Н), 3,46 (т, 4Н), 3,33 (в, ЗН), 3,10 (т, 7Н), 3,02 (т, 1Н), 2,90 (т, 1Н), 2,79 а (т, 2Н), 2,68 (т, 4Н), 2,59 (т, ЗН), 2,42 (а, 1Н), 1,93 (т, 1Н), 1,86 (т, 1Н), 1,75 (т, 2Н), 1,66 (т, 1Н), є» 1,7-1,2 (т, 2Н), 1,5 (в, ЗН), 1,37 (тв, 5Н), 1,17 (8, ЗН), 1,27-1,04 (т, 20ОН), 0,91 (І, ЗН).
Приклад 55 (115511а)-11-(карбоксиціанометил)-4"-0-І|3-І(4-(1-циклопропіл-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)піперази -і ніл|пропіоніл|-11-дезокси-6-Ометилеритроміцин А - До розчину проміжної сполуки 81 (1Омг) у безводному меон (0,бмл) додавали 1-циклопропіл-1,4-дигідро-б-фтор-4-оксо-7-(пиперазин-1-іл)-хінолін (1бмг) і ДІПЕА (0,010мл). Реакційну суміш ко перемішували при 402 протягом ночі, розчинник випарювали і залишок розчиняли в ДХМ (2мл). Додавали шо 920 полімерно-зв'язаний ізоціанат (Аїагісн, завантаження 2ммоль/м, 0,056г) і суміш струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Смолу фільтрували і промивали ДХМ (2мл), МеонН (2мл) і ДХМ (2мл). Об'єднані с органічні екстракти випарювали під зниженим тиском. Залишок розчиняли в ДХМ (Змл) і промивали водою (ЗхЗмл), і об'єднану водну фазу екстрагували ДХМ (ЗхЗмл). Органічну фазу висушували, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Сирий матеріал очищали флеш-хроматографією (елюент: ДХМ/МеОоНнН 29 90/10) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (7мг).
ГФ) ТН-ЯМР (500МГЦ) 5: 7,99 (а, 1), 7,62 (а, 1), 7,26 (а, 1Н), 6,16 (а, їн), 5,26 (да, їн), 4,98 (а, тн), т 4,74 (а, 1н), 4,73 (а, їн), 4,63 (а, 1Н), 4,33 (т, 1Н), 3,88 (й, 1Н), 3,78 (т, 71Н), 3,67 (0, 1Н), 3,35 (т, 1Н), 3,32 (в, 1Н), 3,26 (т, 4Н), 3,25 (т, 2Н), 3,10 (в, ЗН), 3,09 (в, 1Н), 3,02 (т, 1Н), 2,90 (т, 1Н), 2,82-2,18 (т, 2Н), 2,73-2,69 (т, 5Н), 2,61-2,57 (т, ЗН), 2,42 (т, 1Н), 2,48 (в, 6Н), 1,93 (т, 1Н), 1,87 (т, бо 1Н), 1,87-1,70 (т, ЗН), 1,70-1,65 (т, ЗН), 1,49 (в, ЗН), 1,37 (в, ЗН), 1,27 (а, ЗН), 1,26 (т, 2Н), 1,22 (а,
ЗН), 1,17 (8, ЗН), 1,14 (в, ЗН), 1,12 (8, ЗН), 1,10 (в, ЗН), 1,05 (т, 2Н), 1,05 (4, ЗН), 0,91 (ї, ЗН).
Приклад 56 (115,11а)-11-(карбоксиціанометил)-4"-О-І3-(2-(З-карбокси-1-циклопропіл-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінол ініля'аміно|Іетил|аміно|пропіоніл|-11-дезокси-6-Ометил-еритроміцин А бо До розчину проміжної сполуки 81 (10мг) у МеоН (мл) додавали ДІПЕА (0,01мл) і проміжну сполуку 8 (17мгГг).
Реакційну суміш перемішували при 6б02С протягом З днів, потім охолоджували до кімнатної температури і додавали ДХМ (2мл) і полімерно-зв'язаний 4-бензилоксибензальдегид (Аї4гісй, завантаження 2,5-Зммоль/м, 5бмг). Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 24год. Смолу фільтрували і промивали ДХМ (2мл), МеОнН (2мл) і ДХМ (2мл). Об'єднані органічні екстракти випарювали під зниженим тиском. Сирий матеріал очищали флеш-хроматографією (елюент: ДХМ/МеоОоН 90/10) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (бмг).
НРІС/М5 аналіз (рухлива фаза: А/В від 80/20 до 10/90 у 20хв, масовий інтервал 150-1000а.е.м.): час утримання :10,18хв. 70 М5; т/г2 (Е5): 1156 (МНІ.
Приклад 57 (115,11а)-4"-0-І3-(4-(3-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)-піперазиніл|пропіоні лІ|-11-(карбоксиціанометил)-11-дезокси-6-О-метил-еритроміцин А
До розчину проміжної сполуки 81 (1Омг) у безводному меон (0,бмл) додавали 75. 7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-(пиперазин-1-іл)-хінолін-3-карбонову кислоту (20мг) і ДІПЕА (0,010Омл). Реакційну суміш перемішували при 602С протягом 2 днів, розчинник випарювали і залишок розчиняли в ДХМ (2мл). Додавали полімерно-зв'язаний ізоціанат (АїІагісі, завантаження 2ммоль/м, 56бмг) і суміш струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Смолу фільтрували і промивали ДХМ (2мл), МеОнН (2мл) і ДХМ (2мл).
Об'єднані органічні екстракти випарювали під зниженим тиском. Залишок розчиняли в ДХМ (Змл) і промивали водою (ЗхЗмл), об'єднану водну фазу екстрагували ДХМ (ЗхЗмл). Органічну фазу висушували над Ма»зо,, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Сирий матеріал очищали флеш-хроматографією (елюент: дхм/мМмеон 90/10) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1ОмгГг).
ТН-ЯМР (500МГц) 5: 14,47 (рве, 1Н), 8,82 (5, 1Н), 8,03 (9, 1), 8,11 (94, їн), 5,26 (ад, їн), 4,98 (а, 1Н), 4,74 (в, 1Н), 4,73 (а, 1Н), (4,63 (а, 1Н), 4,32 (т, 71Н), 3,87 (й, 1), 3,78 (т, 1Н), 3,67 (а, 1Н), 3,57 с 29 (т, 1Н), 3,33 (в, ЗН), 3,28 (рт, 1Н), 3,18 (ре, 1Н), 3,10 (тв, ЗНТН), 3,02 (т, 1Н), 2,91 (т, 1Н), 2,80 (т, ге) 2Н), 2,71 (рт, 4Н), 2,59 (т, 4Н), 2,44 (з, 6Н), 2,43 (й, 1Н), 1,95-1,82 (т, 2Н), 1,76-1,60 (т, 5Н), 1,49 (в,
ЗН), 1,43 (т, 1Н), 1,38 (в, ЗН), 1,26 (в, ЗН), 1,25 (т, 1Н), 1,22 (а, ЗН), 1,22 (т, 2Н), 1,18 (й, ЗН), 1,14 (9, ЗНУ, 1,12 (а, ЗН), 1,11 (а, зн), 1,05 (а, ЗН), 0,91 (ї, ЗН).
Приклад 58 - (115511а)-4"-0-І3-(2-((З-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)яаміно)етилІаміно|пр «- опіоніл|-11-(карбоксиціанометил)-11-дезокси-6-О-метил-еритроміцин А
Розчин проміжної сполуки 7 (54мг) і ДІПЕА (0,03Омл) у безводному І-РГОН (2мл) залишали в ультразвуковій с ванні на їхв. Додавали проміжну сполуку 81 (бОмг) і реакційну суміш перемішували при 1202С протягом 7 днів. че
Розчинник випарювали, залишок розчиняли в МеонН (Змл) і суміш перемішували при кімнатній температурі
Зо протягом ночі. Після випарювання розчинника залишок розчиняли в ДХМ (Змл), додавали полімерно-зв'язаний - 4-бензилоксибензальдегид (АїЇагісь, завантаження 2,5-Зммоль/м, 1бО0мг) і суміш струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Смолу фільтрували і промивали ДХМ (7мл), МеонН (7мл) і ДХМ (7мл). Об'єднані органічні екстракти концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли в ДХМ (1Омл) і промивали водою « (Зх1Омл) і об'єднану водну фазу екстрагували ДХМ (Зх1!Омл). Органічну фазу висушували над Ма»5о,, - 70 фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Сирий матеріал очищали флеш-хроматографією (елюент: с дхм/мМмеон 90/10) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (29мгГг). :з» ТН-ЯМР (500МГЦ) 5: 8,74 (в, 1Н), 8,05 (з, 1Н), 7,55 (в, 1Н), 5,25 (т, 2Н), 4,97 (4, 1), 4,74 (9, 1Н), 4,71 (а, 1н), 4,57 (а, 1н), 4,33 (т, 1Н), 3,87 (а, 1), 3,70 (т, 7Н), 3,65 (а, 1), 3,56 (т, 1Н), 3,39 (т, 2Н), 3,32 (8, ЗН), 3,19 (ад, їн), 3,09 (тв, 4Н), 3,02-2,95 (т, 5Н), 2,90 (т, 1Н), 2,61-2,53 (т, 4Н), 2,42 - (т, 4Н), 2,31 (в, 6Н), 1,92-1,58 (т, 7Н), 1,49 (в, ЗН), 143 (т, 2Н), 1,36 (5, ЗН), 1,86-1,26 (т, 6Н), 1,19 (т, 1Н), 1,13-1,11 (т, 9Н), 1,04 (т, ЗН), 0,91 (ї, ЗН). і Приклад 59 г) (115,11а)-11-(карбоксиціанометил)-4"-0-І|3-І(4-(3-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-6-фтор-4-оксо-7-хінолін іл)піперазиніл|пропіоніл|-11 -дезокси-6-О-метил-еритроміцин А - До розчину проміжної сполуки 81 (40мг) у безводному меон (2мл) додавали оз 1-циклопропіл-1,4-дигідро-6-фтор-4-оксо-7-(пиперазин-1-іл)-хінолін-З3-карбонову кислоту (82мг) і ДІПЕА (0,038мл). Реакційну суміш перемішували при 402С протягом ночі, розчинник випарювали і залишок розчиняли в
ДХМ (4мл). Додавали полімерно-зв'язаний ізоціанат (Аїагіспи, завантаження 2ммоль/м, 22Омг) і реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Смолу фільтрували і промивали ДХМ (4мл), МеонН (4мл) і
ДХМ (4мл). Об'єднані органічні екстракти випарювали під зниженим тиском. Залишок розчиняли в ДХМ (5мл) і (Ф. промивали водою (ЗхЗмл), об'єднану водну фазу екстрагували ДХМ (ЗхЗмл). Органічну фазу висушували, км фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Сирий матеріал очищали флеш-хроматографією (елюент: дхм/меон 90/10) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (19мгГг). во 1Н-ЯМР (500МНІ) 65: 14,98 (р5, 1Н), 8,80 (5, 1), 8,05 (а, 1), 8,03 (а, 1), 7,35 (а, 1н), 5,26 (аа, 1Н), 4,98 (а, 1), 4,74 (т, 2Н), 4,72 (а, 1Н), 4,60 (й, 1). 4,34 (т, 1Н), 3,88 (й, 1), 3,75 (т, 1Н), 3,67 (д, 1), 3,54 (т, 71Н), 3,33 (5, ЗН), 3,32 (т, 1Н), 3,21 (т, 1Н), 3,10 (т, 5Н), 3,02 (т, 1Н), 2,90 (т, 1Н), 2,85-2,70 (т, 2Н), 2,70 (т, 4Н), 2,58 (т, 4Н), 2,43 (й, 1Н), 2,32 (в, 6Н), 1,92 (т, 1Н), 1,86 (т, 1Н), 1,76 (т, 2Н), 1,66 (т, 2Н), 1,58 (т, 71Н), 1,50 (85, ЗН), 1,43 (т, 1Н), 1,39 (т, 1Н), 1,37 (5, ЗН), 1,30 (т, 1Н), 65 1,25:а, ЗН), 1,21 (а, ЗН), 1,22 (т, 1Н), 1,17 (в, ЗН), 1,14 (а, ЗН), 1,13 (а, ЗН), 1,12 (а, ЗН), 1,05 (4, ЗН), 0,91 (ї, ЗН).
Приклад 60
(115,11а)-11-(карбоксиціанометил)-4"-О-|3-Івідносна-(4а,7а)-6-(3-карбокси-1-циклопропіл-б-фтор-1,4-дигідро -4-оксо-7-хінолініл)октагідро-1Н-піроло|3,4-вІпіридин-1-іл|Іпропіоніл|-11-дезокси-6-О-метилеритроміцин. А
До розчину проміжної сполуки 81 (40мг) у безводному меон (2мл) додавали 1-циклопропіл-б6-фтор-8-метокси-7-(октагідро-піроло|3,4-в|піридин-6-іл)-4-оксо-1,4-дигідро-хінолін-3-карбонову кислоту (98мг) і ДІПЕА (0,038мл). Реакційну суміш перемішували при 402С протягом ночі, розчинник випарювали і залишок розчиняли в ДХМ (4мл). Додавали полімерно-зв'язаний ізоціанат (АїІагісй, завантаження 2ммоль/м, 22Омг) і суміш струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Смолу фільтрували і промивали ДХМ (4мл),
Меон (4мл) і ДХМ (4мл). Зібрані органічні екстракти випарювали під зниженим тиском. Залишок розчиняли в 7/0 ДХМ (5мл) і промивали водою (ЗхЗмл), об'єднану водну фазу екстрагували ДХМ (ЗхЗмл). Органічну фазу висушували над Ма»5О), фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Сирий матеріал очищали флеш-хроматографією (елюент: ДХМ/Меон 90/10) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (44мгГг). 1Н-ЯМР (500МГЦ) 5: 15,05 (р5, 1Н), 8,78 (в, 1Н), 7,81 (а, 1), 5,26 (аа, 1нН), 4,95 (а, тн), 4,74 (в, 1), 4,60 (а, тн), 4,56 (а, їн), 4,60 (а, 1). 4,32 (т, 1Н), 4,01 (й, їн), 3,90 (т, тн), 3,87 (а, 1Н), 3,70 75 (т, 71Н), 3,65 (т, ЗН), 3,56 (т, 71Н), 3,30 (в, ЗН), 3,18 (т, 1Н), 3,17 (т, 1Н), 3,09 (т, 1Н), 3,10 (т, 4Н), 3,02 (т, 1Н), 2,95 (т, 1Н), 2,91 (т, 1Н), 2,78 (т, 2Н), 2,62 (т, 4Н), 2,60 (т, 1Н), 2,52 (т, ЗН), 2,36 (а, 1Н), 2,35 (т, 1Н), 2,29 (в, 6Н), 1,92 (т, 1Н), 1,90 (т, 1Н), 1,86 (т, 1Н), 1,76 (т, 1Н), 1,72-1,68 (т, 5Н), 1,60 (т, 2Н), 1,49 (в, ЗН), 1,37 (в, ЗН), 1,25 (а, ЗН), 1,30 (т, 1Н), 1,20 (т, 2Н), 1,14-1,06 (т, 9Н), 1,15 (5, ЗН), 1,11 (а, ЗН), 1,05 (а, ЗН), 0,91 (ї, ЗН).
Приклад 61 (115,11а)-11-(карбоксиціанометил)-4"-О-І(3-(4-(3-карбокси-1-етил-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-(1,8|нафтиридині л)піперазиніл|пропіоніл|-11-дезокси-6-О-метил-еритроміцин А
До розчину проміжної сполуки 81 (20мг) у безводному меон (2мл) додавали 1,4-дигідро-1-етил-6-фтор-4-оксо-7-(пиперазин-1-іл)-І1,8|Інафтиридин-З-карбонову кислоту (21мг). Реакційну СУ суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розчинник випарювали і залишок розчиняли в ДХМ о (Змл). Додавали полімерно-зв'язаний ізоціанат (Аїдгіси, завантаження 2ммоль/м, 134мг) і суміш струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Смолу фільтрували і промивали ДХМ (Змл), МеонН (Змл) і ДХМ (Змл).
Зібрані органічні екстракти випарювали під зниженим тиском. Залишок розчиняли в ДХМ (Ббмл) і промивали водою (ЗхЗмл) об'єднані водну фазу екстрагували ДХМ (ЗхЗмл). Органічну фазу висушували над Ма»зо,, (ав) фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Сирий матеріал очищали флеш-хроматографією (елюент: - дхм/мМмеон 90/10) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (14мгГг).
ТНА-ЯМР (5О0МГЦ) 5: 15,00 (ре, 1Н), 8,70 (в, 1), 8,12 (0, 1), 4,74 (9, 1), 4,72 (д, 1Н), 4,40 (д, С 2Н), 4,35 (т, 1Н), 3,85 (т, 4Н), 2,78 (т, 1Н), 2,75 (т, 2Н), 2,73 (т, 1Н), 2,57 (т, 2Н), 1,51 (І, ЗН). ї-
Приклад 62 3о (115511а)-11-(карбоксиціанометил)-4"-0О-І3-(2-(З-карбокси-1,4-дигідро-1-етил-4-оксо-7-хінолініл)аміно|ети - ліаміно|пропіоніл|-11-дезокси-6-О-метил-еритроміцин А
Розчин проміжної сполуки 81 (100мг) і проміжної сполуки З (9Змг) у МеонН (Імл) струшували при 709С протягом 1бгод. Розчинник випарювали і залишок розтирали з ДХМ (2мл). Тверду речовину фільтрували і « промивали ДХМ (мл). Матковий розчин концентрували під зниженим тиском з одержанням сирого продукту, який потім двічі осаджували з суміші Е(ЮАс/н-гексан 1/1 з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (27мгГ). не) с М; т/4(Е5): 11271 ІМНІ". з Приклад 63 (115,11а)-11-(карбоксиціанометил)-4"-0О-І3-(2-(З-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)ам іно|детилІ|аміно|пропіоніл|-11-дезокси-6-О-метил-еритроміцин А -1 75 Розчин проміжної сполуки 81 (10Омг) і проміжної сполуки 4 (9Умг) у МеонН (Імл) струшували при 7092С протягом 22год. Розчинник випарювали, залишок розтирали з ДХМ (2мл). Тверду речовину фільтрували і -і промивали ДХМ (мл). Матковий розчин концентрували під зниженим тиском. Сирий продукт двічі осаджували із з суміші Е(Ас/н-гексан з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (23МмГ).
М; т/2 (Е5): 1138,8 (МНІ". - 50
Приклад 64 оз 4"-0-І3-І4-(3-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-б-фтор-4-оксо-7-хінолініл)-1-пиперазиніл|пропіоніл|-рокси троміцин
До розчину проміжної сполуки 83 (40мг) у безводному меон (2мл) додавали 1-циклопропіл-1,4-дигідро-б-фтор-4-оксо-7-(пиперазин-1-іл)-хінолін-З3-карбонову кислоту (50мг) і ДІПЕА (0,05Омл). Реакційну суміш перемішували при 402С протягом ночі, розчинник випарювали і залишок розчиняли в (Ф) ДХМ (4мл). Додавали полімерно-зв'язаний ізоціанат (Аїадгісни, завантаження 2ммоль/м, 114мг) і суміш струшували ка при кімнатній температурі протягом ночі. Смолу фільтрували і промивали ДХМ (4мл), Мен (4мл) і ДХМ (4мл).
Зібрані органічні екстракти випарювали під зниженим тиском. Залишок розчиняли в ДХМ (Ббмл) і промивали бо Водою (ЗхЗмл), об'єднану водну фазу екстрагували ДХМ (ЗхЗмл). Органічну фазу висушували, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Сирий матеріал очищали флеш-хроматографією (елюент: ДХМ/МеОоНнН 90/10) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (З3ЗмгГг). 7ТН-ЯМР (500МГц) 5: 15,00 (рев, ІН), 8,78 (з, 1Н), 8,03 (94, їн), 7,35 (а, 1Н), 5,18 (44, 2Н), 4,70 (а, 1Н), 4,38 (т, 1Н), 3,75 (т, 2Н), 3,56 (т, ЗН), 3,42 (в, ЗН), 3,32 (т, 4Н), 2,86-2,74 (т, 2Н), 2,70 (т, 2Н), 65 2,59 (т, 2Н), 1,40 (т, 2Н), 1,20 (т, 2Н).
Приклад 65
4"-0-І(3-І(4-(3-карбокси-1-етил-6б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-(/1,8)нафтиридиніл)піперазиніл|пропіоніл|-рокситром іцин
До розчину проміжної сполуки 83 (20мг) у безводному меон (2мл) додавали 1-етил-6-фтор-4-оксо-7-пиперазин-1-іл-1,4-дигідро-/1,8|Інафтиридин-3-карбоновукислоту (21мг). Реакційну суміш перемішували при 402 протягом ночі, розчинник випарювали і залишок розчиняли в ДХМ (Змл). Додавали полімерно-зв'язаний ізоціанат (АїЇдгісй, завантаження 2ммоль/м, 128мг) і суміш струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Смолу фільтрували і промивали ДХМ (Змл), Меон (Змл) і ДХМ (Змл). Зібрані органічні екстракти випарювали під зниженим тиском. Залишок розчиняли в ДХМ (5мл) і промивали водою 70 (ЗхЗмл). Органічну фазу висушували, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Сирий матеріал очищали флеш-хроматографією (елюент: ДХМ/Меон 90/10) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (19мг). 1Н-ЯМР (500МГЦ) 5: 15,04 (ре, 1Н), 8,70 (є, 1Н), 8,12 (а, 1), 5,18 (ана, 2Н), 4,72 (а, тн), 4,41 (4, 2Н), 4,38 (т, 1Н), 3,85 (т, 4Н), 3,75 (т, 2Н), 3,57 (І, 2Н), 3,42 (в, ЗН), 2,81-2,54 (т, 6Н), 1,51 (І, ЗН).
Приклад 66 4"-0-І3-І4-(3-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)яаміно|іетилІаміно|пропіоніл|-рок ситроміцин
До розчину проміжної сполуки 83 (20мг) у безводному І-РГОН (0,5мл) додавали проміжну сполуку 7 (17мГ) і
ДІПЕА (0,03Омл). Реакційну суміш перемішували при 1202С протягом 2 днів, розчинник випарювали, залишок розчиняли в Меон (Змл) і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник випарювали, і залишок розчиняли в ДХМ (Змл). Додавали смолу з полімерно-зв'язаного 4-бензилоксибензальдегиду (Аїагіси, завантаження 2,5-Зммоль/м, б5мг) і суміш струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Смолу фільтрували і промивали ДХМ (Змл), Меон (Змл) і ДХМ (Змл). Зібрані органічні екстракти випарювали під зниженим тиском. Залишок розчиняли в ДХМ (5мл) і промивали водою (З хЗмл). Органічну фазу висушували, СМ 259 фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Сирий матеріал очищали флеш-хроматографією (елюент: Ге) дхм/Меон 70/30) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (ОмгГг).
ТНА-ЯМР (500МГЦц) 5: 8,74 (з, 1Н), 8,05 (0, 1), 7,55 (в, 1), 5,27 (рт, 1Н), 5,18 (дна, 2Н), 4,70 (а, 1Н), 4,36 (т, 1Н), 3,80-3,70 (т, 2Н), 3,58-3,53 (т, ЗН), 3,42 (в, ЗН), 3,40 (т, 2Н), 3,02 (т, 2Н), 2,98-2,93 (т, 2Н), 2,60 (т, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 1,16 (т, 2Н). о
Приклад 67 ч 4"-0-(3-І(4-(3-карбокси-1-цикпопропіл-1,4-дигідро-б6-фтор-4-оксо-7-хінолінілламіно|етилІаміно|пропіоніл|-рок ситроміцин с
Суміш проміжної сполуки 8 (0,01Омл) у І-РГОН (2мл) витримували в ультразвуковій ванні їхв. Додавали /|че проміжну сполуку 83 (20мг) і реакційну суміш перемішували протягом 6 днів при 1202С. Розчинник випарювали під зниженим тиском, залишок розчиняли в МеоН (4мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі - протягом ночі. Після випарювання розчинника залишок розчиняли в ДХМ (Змл) і додавали полімерно-зв'язаний 4-бензилоксибензальдегид (Аїагісй, завантаження 2,5-Зммоль/м, 0,14г). Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Смолу відфільтровували і промивали ДХМ (Змл), Меон (Змл), ДХМ (Змл); « об'єднані органічні екстракти випарювали під зниженим тиском. Залишок розчиняли в ДХМ (5мл) промивали -о 70 водою (ЗхЗмл). Зібраний водну фазу екстрагували ДХМ (2х5мл). Органічну фазу висушували, фільтрували і с концентрували під зниженим тиском. Сирий матеріал очищали флеш-хроматографією (елюент: ДХМ/МеОоНнН :з» 80/20) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (7,5МмГ). 7"Н-ЯМР (500МГЦ) 5: 8,73 (в, 1Н), 7,98 (4, 1), 7,00 (9, 1Н), 5,48 (бт, 1Н), 5,18 (т, 2Н), 4,70 (9, 1Н), 4,38 (т, 1Н), 3,80-3,68 (т, 2Н), 3,58-3,46 (т, ЗН), 3,42 (8, ЗН), 3,42 (т, 2Н), 3,05 (т, 2Н), 2,98-2,90 (т, -І 2Н), 2,65 (т, 2Н), 2,59 (т, 2Н), 1,38 (т, 2Н), 1,15 (т, 2Н).
Приклад 68
Ш- 4"-0-(2-((3-КЗ-карбокси-7-хлор-1-цикпопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)-аміно|ІпропілІаміно|етаноїп|- ко 6-О-метилеритроміцин А і 4"-0-(2-((3-КЗ-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-б6-фтор-4-оксо-7-хінолініл)-аміно|пропілІаміно|)етаноїл|- - 6-О-метилеритроміцин А о До розчину проміжної сполуки 70 (100мг) у безводному Месм (мл) додавали проміжні сполуки 13 і 14 (суміш,
ЗЗмг) у ДМСО (5мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. і потім при 602С протягом Згод. Реакційну суміш розбавляли ДХМ (1Омл), промивали водою (3 хХ1ООмл), органічну фазу висушували над Ма»5О), фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією (елюент: від ДХМ до Меон: ДХМ 95:5). Отриману сполуку розбавляли в Меон (0,5мл) і о перемішували при кімнатній температурі протягом 2 днів. Випарювання розчинника під зниженим тиском давало ко сиру сполуку, яку очищали флеш-хроматографією (елюент: від ДХМ до Меон: МН .ОН 98:2) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (2мг, суміш СІ/Е похідні 85/15), 60 "Н-ЯМР (50ОМГц) для 4"-0-(2-((3-(З-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)-аміно|ІпропілІаміно|)етаноїл1|-6-0- метилеритроміцину А 5: 15,09 (рве, 1Н), 8,74 (а, тн), 8,03 (в, 1Н), 7,54 (5, 1), 5,72 (рт, 1Н), 5,00 (а, 1Н), 4,75 (а, 1Н), 4,37 (т, 1Н), 3,76 (т, 1Н), 3,58-3,40 (т, 5Н), 3,32 (в, -ОСН»), 3,05-2,90 (т, 2Н), 2,45 (а, тн), 2,00 (т, 2Н), 1,70 (т, 1Н), 1,40-1,12 (т, ТОН). бо "Н-ЯМР (500МГц) для 4"-0-(2-((3-(З-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-б-фтор-4-оксо-7-хінолініл)-аміно|ІпропілІаміно)етаноїл1|-6-0-
метилеритроміцину А 5: 15,39 (рев, 1Н), 8,73 (а, 1Н), 7,96 (й, 1Н), 6,91 (в, 1Н), 6,24 (рт, 1Н).
НРІС/М5 аналіз (рухлива фаза: А/В від 70/30 до 40/60 у 14хв, від 40/60 до 10/90 у Зхв, 10/90 протягом 8хв, масовий інтервал 150-1000а.е.м.): час утримання: 10,4хв. (1108 (МНІ ) і 11,3Зхв.(1124 ІМНІ).
Приклад 69 4"-0-2-(2-((7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)-аміно|Іетил|аміно|пропіоніл|-6-О-метилер итроміцин А і 4"-0-2-(2-((1-циклопропіл-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)-аміно)детил|аміно|пропіоніл|-6-О-метилер итроміцин А 70 До суспензії проміжної сполуки 84 (2Змг) у І-РГОН (їІмл) додавали ДБУ (0,02бмл) і реакційну суміш нагрівали при 502 протягом ЗОхв. у герметичній тубі. До реакційної суміш додавали проміжну сполуку 68 (5ОмгГ), тубу запаювали і реакційну суміш перемішували при 702 протягом 24год., і потім концентрували під зниженим тиском. Сирий продукт очищали препаративною ТІ/С (елюент: ДХМ/Меон/МнНАОнН 90/10/1,5) і потім перемішували в Меон (1Омл) при 502 протягом 1бгод. Випарювання розчинника під зниженим тиском давало 75 сполуку, зазначену в заголовку (22мг, а 70/30 суміш СІ/Е похідних). "Н-ЯМР (500МГц) для 4"-0-2-(2-((7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)-аміно|етил|аміно|пропіоніл|-6-О-метилеритро міцину А 5 7,90 (в, 1Н), 7,58 (й, 1Н), 7,56 (в, 1Н), 6,16 (9, 1Н), 4,99 (а, 1Н), 4,91 (т, 1Н), 4,70 (а, тн), 4,35 (т, 1Н), 3,76 (т, 1Н), 3,39-3,331 (т, ЗН), 3,31 (в, -ОСН»), 3,04-2,95 (т, 4Н), 2,61-2,53 (т, 2Н), 2,42 (т, 1Н), 1,90 (т, 1Н), 1,30-1,12 (т, 1ОН). "Н-ЯМР (500МГц) для 4"-0-2-(2-((1-циклопропіл-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)іаміноІіетилІаміно|пропіоніл|-6-О-метилеритром іцину А 5 7,95 (й, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 6,91 (а, 1Н), 6,12 (а, 1Нн). ре НРІ С/М5 аналіз (рухлива фаза: А/В від 70/30 до 45/55 у 20хв, від 45/55 до 10/90 у 5хв, масовий інтервал с 200-1300а.е.м.): час утримання: 17,82хв.(1061 |ІМНІ) і 21,15хв.(1078ІМНІ. о
Приклад 70 4"-0-І3-(ацетил-(2-((3-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)-аміно)детилІаміно|проп іоніл|-Н6-О-метил-еритроміцин А о зо До розчину сполуки з Прикладу 38 (бОмг) у ДХМ (Змл) додавали МансСО»з (42,3мг) і оцтовий ангідрид (мкл). Реакційну суміш перемішували протягом ЗОхв. при кімнатній температурі. Додавали воду (2Омл) і суміш - екстрагували ДХМ (З3х10). Органічну фазу висушували над Ма»зО», фільтрували і концентрували під зниженим (су тиском до 5бмг. Сирий продукт (10мг) розбавляли в Меон (Змл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 днів. Випарювання розчинника під зниженим тиском давало сиру сполуку, яку очищали -
Зз5 флеш-хроматографіею (елюент: ДХМ/МеОН: 98/2) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (9мг). ч-
НРІС/М5 аналіз (рухлива фаза: А/В від 70/30 до 45/55 у 20хв, 45/55 протягом 10хв, масовий інтервал 200-1200а.е.м.): час утримання: 24,2хв.(1166 ІМНІ".
Приклад 71 « 4"-0-(3-(2-(3-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-4-оксо-1,4-дигідро-б6-хінолініл)аміно)детил)-метил-аміно)пропіон 40. іл)-11,12-дидезокси-11,12-(етиламінокарбонілокси)-6-О-метилеритроміцин А - с До розчину сполуки з Приклада 36 (0,065г) у хлороформі (0О04мл) додавали формальдегід (0,0159мл) і ц мурашину кислоту (0,014Змл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 днів. Розчинник потім "» видаляли іп масио і залишок піддавали флеш-хроматографії. Випарювання об'єднаних чистих фракцій давало 20мг блідо-жовтої твердої речовини.
ЕАВ-М5 т/ 1191 (МН, 6196). -І Приклад 72 4"-0-(3-12-(1-циклопропіл-б6-фтор-3-метоксикарбоніл-4-оксо-1,4-дигідро-хінолін-7-іламіно)-етил|-аміно)-про піоніл)-11,12-дидезокси-6-О-метил-11,12-(амінокарбонілокси)-еритроміцин А ко До розчину проміжної сполуки 57 (7/00мг) у СНУСМ (15мл), НО (2мл) і ЕБМ (0,5мл) додавали проміжну шу 20 сполуку 85 (540мг). Реакційну суміш перемішували при 602С протягом 18год. До реакційної суміші додавали ДХМ (4О0мл) і насичений розчин МансСО» (ЗОмл). Водну фазу промивали ДХМ (ЗОмл). Об'єднані органічні шари 62 концентрували під зниженим тиском і залишок очищали на силікагелі з використанням: ДХМ/МеоНн/МмН ХОон 90/9/0,5 з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (66бУмгГ),
М; т/4(Е5): 11470 (МНІ". 29 ТН-яЯМР (5ООМГцЦ, характеристичні піки) 6: 8,50 (в, 1Н), 7,92 (рев, 1Н), 6,93 (рев, 1Н), 5,81 (в, 1Н), 5,12
ГФ) (аа, 2н), 4,97 (а, 1), 4,70 (а, їн), 4,54 (а, їн), 4,35 (т, 71Н), 3,91 (в, ЗН), 3,81 (й, 1Н), 3,68 (т, 2Н), 3,61 (й, 1Н), 3,31 (в, 1Н), 3,18 (да, 1Н), 2,42 (д, 1Н), 2,30 (8, 6Н), 1,42 (в, ЗН),1,36 (в, ЗН), 0,87 (І, ЗН), о Приклад 73 4"-0-13-(2-(З-карбоксиметил-7-хлор-1-циклопропіл-4-оксо-1,4-дигідро-б6-хінолініляаміно)детил)аміно|пропіон 60 ілу11,12-дидезокси-6-О-метил-11,12-(амінокарбонілокси)-еритроміцин А
До розчину проміжної сполуки 57 (500мг) у СНзСМ (1Омл), НО (Імл) і ЕБМ (0,2мл) додавали проміжну сполуку 10 (410мг) і отриману суміш нагрівали при 702 протягом 5год. Розчинник випарювали іп масцо і до залишку додавали ДХМ (5Омл). Отриману суспензію фільтрували і ДХМ випарювали іп масцо. Залишок очищали на ЗРЕ-колонці в системі градієнта розчинника ДХМ/МеоОнН/МНАОН з одержанням сполуки, зазначеної в бо заголовку (302мгГг).
М5; т/2 (Е5): 1162,5 |МНІ".
ТН-яЯМР (5ООМГцЦ, характеристичні піки) 6: 8,50 (85, 1Н),7,88 (в, 1Н), 7,62 (в, 1Н), 5,79(в, 1Н), 5,10 (аа, 2Н), 5,00 (ї, тн), 4,97 (а, тн), 4,70 (а, їн), 4,54 (0, їн), 4,33 (т, 1Н), 3,91 (в, ЗН), 3,80 (а, 1н), 3,68 (т, 2Н), 3,60 (й, їн), 3,44-3,40 (т, 1Н), 3,36 (т, 2Н), 3,31 (в, 1Н), 3,17 (ад, їн), 2,99 (ї, 2Н), 2,94 (в, 6Н), 2,89-2,84 (т, 1Н), 1,41 (в, ЗН), 1,18 (а, 2Н),
Приклад 74 4"-0-13-(2-К(З-карбоксиметил-7-хлор-1-циклопропіл-4-оксо-1,4-дигідро-6-хінолініляаміно)етил)-метиламіно|п ропіоніл)-11,12-дидезокси-6-О-метил-11,12-(амінокарбонілокси)-еритроміцин А
До розчину сполуки з Прикладу 73 (0,300мг) у СНСІЗ (10мл) додавали формальдегід (дОмл) і мурашину кислоту (бОмл). Цю суміш нагрівали при 602 протягом ночі (18год.). До реакційної суміші додавали ДХМ (40мл) і насичений розчин МансСоО»з (20мл). Водну фазу промивали ДХМ (2хЗОмл). Об'єднані органічні шари концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали на силікагелевій хроматографічній колонці з використанням: ДХМ/Меон/МмН Он 90/5/0,5 з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (17ОмгГ). 12 МУ; т/2 (Е5): 1176,93 (МНІ".
Приклад 75 4"-0-(3-12-(3-карбокси-1-циклопропіл-4-оксо-1,4-дигідро-хінолін-б6-іламіно)-етил|-метил-аміно)-пропіоніл)- 11,12-дидезокси-6-О-метил-11,12-(амінокарбонілокси)-еритроміцин А
До розчину сполуки з Прикладу 113 (230Омг) у МеонН (5Омл) додавали Ра/с 1095 (4Омг) і суміш гідрогенували при кімнатній температурі при 5бар протягом Згод. Каталізатор фільтрували і промивали Меон і фільтрат концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали на ЗРЕ-колонці в системі градієнта розчинника
ДхХМ/Меон/мМн он з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (156мгГг).
М; т/2 (Е5): 1128,9 (МНІ".
Приклад 76 сч 29 4"-0-3-(2-((3-карбокси-1-циклопропіл-4-оксо-1,4-дигідро-б-хінолініл)аміно|)етил)аміно|пропіоніл)-11,12-ди Го) дезокси-6-О-метил-11,12-(аміно(метил)карбонілокси|-еритроміцин А
До розчину сполуки з Прикладу 34 (500мг) у МеОнН (боОмл) додавали Ра/сС 1095 (15Омг) і суміш гідрогенували при кімнатній температурі при 5бар протягом 4год. Каталізатор фільтрували і промивали Меон і фільтрат концентрували під зниженим тиском. Залишок кристалізували з Е(ОАс-дізопропілового етеру з одержанням о 3о сполуки, зазначеної в заголовку (З09мгГ). --
М5; т/2 (Е5): 1128,72 (МНІ". сч
Приклад 77 4"-0-13-(2-(З-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-4-оксо-1,4-дигідро-б-хінолініл)яамінодетил)метиламіно|пропіон - іл)/-6-О-метил-еритроміцин А М
До розчину сполуки з Прикладу 38 (З0Омг) у СНСЇз (бмл) додавали формальдегід (40мл, 3595 розчин) і оцтову кислоту (20мл). Цю суміш нагрівали при 602С протягом Згод. До реакційної суміші додавали додаткові кількості формальдегіду (2Омл) і оцтової кислоти (2О0мл) і реакційну суміш нагрівали при 6092С протягом 7год. До реакційної суміші додавали ДХМ (ЗОмл) і насичений розчин МансСо» (20мл). Водну фазу промивали ДХМ (15мл). «
Об'єднані органічні шари концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали флеш-хроматографією пт) с (елюент: ДХМ/МеОНн/МН.ОН 90/5/0,5) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (178мгГг). й М; т/2 (Е5): 11292 |МНІ. и"? Приклад 78 4"-0-13-(2-(З-карбоксиметил-7-хлор-1-циклопропіл-4-оксо-1,4-дигідро-б6-хінолініляаміно)детил)аміно|пропіон іл)-6-О-метилеритроміцин А -І До розчину проміжної сполуки 69 (500мг) у СНЗСМ (1Омл), МеонН (Тмл), НО (мл) і ЕБМ (0,2мл) додавали - проміжну сполуку 10 (42Омг) і отриману суміш нагрівали при 602 протягом 24год. Розчинник випарювали іп масо і до залишку додавали ДХМ (5Омл). Отриману суспензію фільтрували і ДХМ випарювали іп масца Залишок ко очищали на ЗРЕ-колонці в системі градієнта розчинника ДХМ/Меон/МмН,сОнН з одержанням сполуки, зазначеної в шу 20 заголовку (382мгГ).
М5; т/2 (Е5): 1137,50 (МНІ". (42) Приклад 79 4"-43-(2-(З-карбокси-1-метил-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)яамінодетил)амійо|пропіоніл)-6-О-метил-еритро міцин А
До розчину проміжної сполуки 69 (100мг) у І-РГОН (2мл) додавали проміжну сполуку 87 (98мг) і струшували о при 802 протягом 41год. Розчинник випарювали і залишок розтирали з ДХМ (2мл). Отриману суспензію фільтрували і промивали ДХМ (мл). Фільтрат концентрували іп масо. Сирий продукт осаджували двічі з суміші ю ЕЮАс-н-гексан з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (25мгГг).
М5 (Е5-Ю т/:: МН) -1063,8. 60 Приклад 80 4"-43-(2-((З-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)яіаміно|бутил)-аміно|пропіоніл)-6-О-мети леритроміцин А
До розчину проміжної сполуки 69 (170мг) у МеоН (2мл) додавали проміжну сполуку 9 (200Омг) і струшували при 7092 протягом 24год. Розчинник випарювали і залишок розтирали з ДХМ (2мл). Отриману суспензію бо фільтрували і промивали ДХМ (мл). Фільтрат концентрували іп масо. Сирий продукт осаджували двічі з суміші
ЕЮАс-н-гексан з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (б5мгГ).
М5 (Ек) т/з2: (МНІ -1117,8.
Приклад 81 4"-0-Щ1(2-((3З-карбокси-1-етил-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)яаміно|детил)-метиламіно|пропіоніл)-6-О-метилер итроміцин А
До розчину сполуки з Прикладу 39 (17Омг) у хлороформі (2мл) додавали 3695-й розчин НСОН (0,0254мл) і
НеСООН (0,0250мл) і реакційну суміш струшували при 659С протягом 21год. Реакційну суміш випарювали з одержанням 19О0мг продукту, який очищали колонковою хроматографією (ЗРЕ-колонка, градієнт полярності: 70 10095 ДХМ до ДХМ:Меон:МН»:-90:9:1,5) з одержанням 105мг продукту з домішками. Осадження з ЕЮА:н-гексан давало чисту сполуку, зазначену в заголовку (8ЗмгГ).
М5 (ЕВ) т/з2: МНІ -1105,5.
Приклад 82 4"-0-Щ1(2-((3-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)аміно|детил)-метиламіно|пропіоніл)-6-0О- 75 метилеритроміцин А
До розчину сполуки з Прикладу 40 (150мг) у хлороформі (2мл) додавали 3690-й розчин НСОН (0,021мл) і
НСООН (0,019мл) і реакційну суміш струшували при 659С протягом 2год. Реакційну суміш випарювали з одержанням 15Омг продукту, який очищали колонковою хроматографією (ЗРЕ-колонка, градієнт полярності: 10096 ДХМ до ДХМ:Меон:МН.»-90:9:1,5) з одержанням 90 мг продукту з домішками. Осадження з Е(ОАс':н-гексан давало чисту сполуку, зазначену в заголовку (б5мгГ).
М5 (ЕВ) т/з:: МНІ -1119,3.
Приклад 83 4"-0-13-(2-(З-карбокси-1-цикпопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)аміно|-бутил)аміно|пропіоніл)-6-О-ме тил-вВа-аза-ва-гомоеритроміцин А с
До розчину проміжної сполуки 26 (100мг) у І-РГОН (мл) додавали проміжну сполуку 9 (11бмг) і струшували Ге) при 802 протягом 19год. Розчинник випарювали і залишок розтирали з ДХМ (2мл). Отриману суспензію фільтрували і промивали ДХМ (мл). Фільтрат концентрували іп масо. Сирий продукт осаджували двічі з суміші
ЕЮАс-н-гексан з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (57мгГг).
М5 (ЕЗ.к) т/з2: МНІ -1132,3, о
Приклад 84 ч 4"-0-13-(2-(З-карбокси-1-метил-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)яаміно)етил)-аміно|пропіоніл)-6-О-метил-ва- аза-Ва-гомоеритроміцин А см
До розчину проміжної сполуки 26 (100мг) у І-РГОН (Імл) додавали проміжну сполуку 87 (9бмг) і струшували Їм. при 602 протягом 4Згод. Розчинник випарювали і залишок розтирали з ДХМ (2мл). Отриману суспензію фільтрували і промивали ДХМ (мл). Фільтрат концентрували іп масцо. Сирий продукт осаджували з суміші ї-
ЕЮАс-н-гексан і залишок очищали на 50» ЗРЕ-колонці (елюент: від ДХМ 10095 до ДХМ:Меон:МнН.ОонН 85/13/2) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (5мгГг).
М5 (Е5-Ю т/:: МН) -1077,9. « 20 Приклад 85 - с 11,12-(амінокарбонілокси-4"-0-(3-(2-(З-карбокси-1-етил-1,4-дигідро-7-хінолінілліаміно)етил)аміно|пропіоні л)-11,12-дидезокси-6-О-метилеритроміцин А :з» До розчину проміжної сполуки 57 (100мг) у СНзЗСМ (Змл) додавали проміжну сполуку З (9бмг) і струшували при 80927 протягом 72год. Розчинник випарювали і залишок розтирали з ЕАс (5мл). Отриману суспензію Фільтрували і промивали ЕЮАс (мл). Фільтрат концентрували іп масио. Сирий продукт осаджували двічі з -І суміші ЕЮ6Ас-н-гексан з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (25МмгГг).
М5 (ЕЗ.к) т/з2: МНІ -1102,8.
Ше Приклад 86 ко 4"-0-13-(2-(З-карбокси-1-етил-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)аміно|етил)аміно|-пропіоніл)-11,12-дидезокс цу и-11,12-(метиламінокарбонілокси)-6-О-метилеритроміцин А
До розчину проміжної сполуки 59 (57мг) у МеОнН (мл) додавали проміжну сполуку З (б7мг) і струшували при о 659С протягом 24год. Розчинник випарювали і залишок розтирали з ЕТАс (Змл). Отриману суспензію фільтрували і промивали Е(Ас (мл). Фільтрат концентрували іп масио. Сирий продукт осаджували двічі із суміші ЕЮ6Ас-н-гексан з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (17мгГг).
М5 (Еб.к) т/2: (МНІ 116,7. о Приклад 87 4"-0-13-(2-(З-карбокси-1-етил-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)аміно|етил)-аміно|пропіоніл)-11,12-дидезокс ко и-11,12--(етиламінокарбонілокси)-6-О-метилеритроміцин А
До розчину проміжної сполуки 64 (100мг) у МеоН (мл) додавали проміжну сполуку З (б4мг) і струшували при 6о 659С протягом 24год. Розчинник випарювали і залишок розтирали з ЕТАс (Змл). Отриману суспензію фільтрували і промивали Е(Ас (мл). Фільтрат концентрували іп масио. Сирий продукт осаджували двічі з суміші ЕЮ6Ас-н-гексан з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (42мгГг).
М5 (Е5-Ю ті/:: МН) -1130,7.
Приклад 88 б5 11,12-(амінокарбонілокси)-4"-0-13-(2-((3З-карбокси-1-циклопропіл-4-оксо-1,4-дигідро-6б-хінолініл)аміно|етил
)аміно|пропіоніл)-11,12-дидезокси-6-О-метилеритроміцин А
Величину рН розчину сполуки з Прикладу 32 (150мг) у Меон (ЗОмл) доводили до 5,5 доданням 1М НОСІЇ, додавали 1095 Ра/С (75мг) і реакційну суміш гідрогенували при тиску 10бар протягом 22год. при кімнатній температурі. Розчинник випарювали, додавали воду і рН доводили до 9,5 за допомогою 2М Маон. Водний шар екстрагували ДХМ (ЗхЗОмл), органічний шар сушили над Ма»5зО, і випарювали. Сирий продукт осаджували з суміші ЕЮАс-н-гексан з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (З5мгГг).
М5 (Е5-Ю ті/:: (МН) -1114,8.
Приклад 89 70 11,12-(амінокарбонілокси)-4"-0-Щ1(2-((3-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-б-фтор-4-оксо-7-хінолініл)аміно етил)метиламіно|пропіоніл)-11,12-дидезокси-6-О-метил-еритроміцин А
До розчину сполуки з Прикладу 33 (100мг) у хлороформі (2мл) додавали 3695-й розчин НСНО (0,0136бмл) і
НеСООН (0,0123мл) і струшували при 6592 протягом 20год. Реакційну суміш випарювали з одержанням 120мг комплексної суміші. Залишок очищали колонковою хроматографією (ЗРЕ-колонка, градієнт полярності: 10090 75 ДХМ до ДХМ:Меон:МН»-90:9:1,5) з одержанням 2О0мг продукту з домішками. Осадження з ЕЮАс:н-гексан давало чисту сполуку, зазначену в заголовку (7мгГг).
М5 (ЕЗ.к) т/з2: (МНІ -1147,0.
Приклад 90 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)аміно)-етилІаміно|пропіоніл|-азитроміцин
До суспензії проміжної сполуки 51 (10Омг) у метанолі (Змл) додавали проміжну сполуку 4 (72мг). Цю суміш нагрівали при 602С протягом 24год. Розчинник випарювали і залишок очищали флеш-хроматографією (елюент:
ДХМ/Меон/мн з 90/9/1,5) з одержанням сполуки. зазначеної в заголовку (1ЗмгГ).
М5; т/г2 (Е5): МНІ". 1090,3.
Приклад 91 с 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-1 -метил-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)аміно|етил|-аміно|Іпропіоніл)-азитроміцин Ге)
До суспензії проміжної сполуки 51 (10Омг) у метанолі (Змл) додавали проміжну сполуку 87 (б5мг). Цю суміш нагрівали при 602С протягом 24год. Розчинник випарювали і залишок очищали флеш-хроматографією (елюент:
ДХМ/Меон/мн з 90/9/1,5) з одержанням сполуки. зазначеної в заголовку (22мгГ).
М5; т/з2 (Е5): |МНІ". 10642. о
Приклад 92 ч 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)аміно|-бутилІаміно|пропіоніл|-азитроміцин сч
До суспензії проміжної сполуки 51 (10Омг) у метанолі (Змл) додавали проміжну сполуку 9 (78мг). Цю суміш нагрівали при 602 протягом 24год. Розчинник випарювали і залишок очищали флеш-хроматографією (елюент: -
ДХМ/Меон/мн з 90/9/1,5) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (24мгГг). їч-
М; т/2 (ЕБ)ІМНІ . 1118,5.
Приклад 93 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)-аміно|етил|-метил-аміно|проп іоніл|-азитроміцин «
До суспензії сполуки з Прикладу 28 (500мг) у хлороформі (15мл) додавали 3б9о водний розчин ств) с формальдегіду (0,15Омл) і оцтову кислоту (0,11мл). Цю суміш перемішували при кімнатній температурі протягом . 48год. Потім добавляли насичений МансСоО» (20мл). Шари розділяли, і водний шар промивали СН-СІ» (2х1Омл). «» Об'єднані органічні шари сушили і концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли в ЕЮАс (10Омл) і продукт осаджували доданням н-гексану (40мл) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (37ОмгГ).
М5; т/г2 (Е5): МНІ". 1138,6. -і ІЗС-ЯМР (75МГЦ) 8: 178,8; 177,6; 171,8; 167,4; 145,8; 143,2; 132,5; 127,6; 126,4; 17,9; 107,6; 104,5; - 102,4; 94,8; 83,3; 78,95 77,95 77,5; 74,3; 73,95 73,6; 73,0; 71,0; 70,1; 67,8; 65,6; 62,95 62,4; 554; 52,9; 49,5; 45,1; 42,3; 41,95 41,3; 40,7; 40,4; 364; 35,3; 35,1; 32,7; 27,55 26,85 21,95 21,85 21,3; 21,3; 17,9; іме) 16,2; 14,7; 11,359,2; 8,1; 7,5. шу 20 Приклад 94 11,12-карбонат-4"-0-(3-(2-(З-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-б6-фтор-4-оксо-7-хінолініл)аміно)етил|мет м) иламіно|пропіоніл|-11,12-дидезоксиазитроміцин
Сполуку з Прикладу 26 (150мг) розчиняли в СНСЇІз (1Омл), потім додавали формальдегід (0,034мл, З69б) і оцтову кислоту (0,031мл) і реакційну суміш перемішували при 602 протягом 4год. Розчинник видаляли під 229 зниженим тиском і залишок очищали на силикагелевой колонці (елюент: СНСІЗ--Меон-МнНАОн-в6:1:0,1). з
Ф! одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (47 мг).
М5; т/г2 (Е5): 1147 (МНІ. о Приклад 95 11,12-карбонат-4"-0-(3-Ц2-(З-карбокси-і-циклопропіл-1,4-дигідро-7-хлор-4-оксо-6-хінолініл)аміно|)етил|мет 60 иламіно|пропіоніл|-11,12-дидезоксиазитроміцин
Сполуку з Прикладу 25 (910мг) розчиняли в СНСЇ з (б2мл), потім додавали формальдегід (О0,05мл, Збоб) і оцтову кислоту (0,045мл) і реакційну суміш перемішували при температурі . |! флегмоутворення протягом бгод.
Розчинник випарювали і залишок очищали на силікагелевій колонці (елюент: СНСІЗ-Меон-МнН.ОоН-в6:1:0,1). з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (З39ОмгГ). бо М; т/г (Е5): 1164,6 (МН.
Приклад 96 11,12-карбонат-4"-0-(3-(2-(З-карбокси-і-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)яамінодетил|метиламіно пропіоніл|-11,12-дидезоксиазитроміцин
Сполуку з Прикладу 95 (500мг) розчиняли в Меон (7Омл), додавали Ра/с (З0Омг, 10905) і гідрогенували при 3х105Па протягом 4год. Каталізатор відфільтровували, і фільтрат випарювали під зниженим тиском. Сирий продукт осаджували з суміші ДХМ/н-гексан з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (З50мгГ).
М; т/г (Е5): 1130 (МНІ".
Приклад 97 11,12-карбонат-4"-0-(3-Ц2-(З-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)яаміно)етилІаміно|проп іоніл|-11,12-дидезоксиазитроміцин
Сполуку з Прикладу 25 (100мг) розчиняли в Меон (8мл), додавали Ра/сС (бОмг, 1095) і гідрогенували при 4,105Па протягом Згод. Каталізатор відфільтровували, і фільтрат випарювали під зниженим тиском. Залишок очищали на силікагелевій колонці (елюент: ОМО-(Меон-Мн.ОнН-9:1,5)-90:15) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (32мгГ).
М; т/з2 (Е5): 1116 (МНІ".
Приклад 98 11,12-карбонат-4"-0-(3-Ц2-(З-карбокси-1-етил-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)-аміно|ІетилІаміно|пропіонілі -11,12-дидезокси-азитроміцин 720 До розчину проміжної сполуки 50 (200мг) у МеонН (2мл) додавали проміжну сполуку З (200мг) і реакційну суміш перемішували при 6593 протягом 24год. Після випарювання розчинника залишок суспендували в ДХМ, відфільтровували і фільтрат випарювали, одержуючи сирий продукт (160мг). Залишок очищали на силікагелевій колонці (СНСІЗ--Меон-МН.ОН-б6:1:0,1). Після кристалізації з ЕЮАс/н-гексан одержували сполуку, зазначену в сч ов Заголовку (5Омг).
М5; т/г: (Е5): 1104 (МНІ. і)
Приклад 99 4"-0-3-(2-ІЗ-карбокси-6-фтор-8-метокси-1-циклопропіл-4-оксо-1,4-дигідро-7-(хінолініл)яаміно|Іетил)аміно|пр опіоніл)-азитроміцин о зо До суспензії проміжної сполуки 51 (500мг) в ацетонітрилі (12мл) додавали проміжну сполуку 88 (417мгГ),
О,5мл води і 0,25мл ДБУ. Цю суміш нагрівали при 852С і перемішували протягом 24год. Розчинник випарювали -- під зниженим тиском і залишок очищали на 5105 ЗРЕ-колонці (елюент: від ДХМ 10095 до Га дхм/меон/мн Хон-85/13/12) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку.
М; т/2 (Е5): 1139,6 (МНІ. -
Приклад 100 - 4"-0-13-(2-ІЗ-карбокси-6-фтор-8-метокси-1-циклопропіл-4-оксо-1,4-дигідро-7-(хінолініл)аміно|іетил)аміно|пр опіоніл)"6-О-метилеритроміцин
До суспензії проміжної сполуки 69 в ацетонітрилі (бмл) додавали проміжну сполуку 88 (23Омг), 0,25мл води « і О0,Овмл триетиламіну. Цю суміш нагрівали при 852С і перемішували протягом 48год. Розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок очищали на 5. ЗРЕ-колонці (елюент: від ДХМ 10095 до - с дхм/меон/мн Хон-85/13/12) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку. ч М5; т/2 (Е5): 11386 МНІ". -» Приклад 101 4"-0-(3-12-(7-хлор-1-циклопропіл-3-метоксикарбоніл-4-оксо-1,4-дигідро-хінолін-б6-іламіно)-етил|-аміно)-про піоніл)-азитроміцин - До розчину проміжної сполуки 51 (З0Омг) у МеонН (5мл) додавали проміжну сполуку 10 (37бмг) і отриману - суміш нагрівали при 602 протягом 24год. Розчинник випарювали іп масио і до залишку додавали ДХМ (5О0мл).
Отриману суспензію фільтрували і ДХМ випарювали іп масиою. Залишок очищали на 5РЕ-колонку в системі де градієнта розчинника ДХМ/Меон/МмнН. Он з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (9ОмгГ). - 70 М8; т/г2 (Е5): 1138,06 (МНІ". о 7"Н-ЯМР (обрані піки, ХООМГц) 5 8,50 (в, 1Н), 7,87 (в, 1Н), 7,58 (в, 1Н), 5,19 (а, 1Н), 5,08 (ї, 1Н), 4,89 (т, 1), 4,71 (ад- т, 2Н), 4,56 (а, 1Н), 4,41 (т, 1Н), 4,26 (т, 1Н), 3,91 (в, ЗН), 3,78 (т, 1Н), 3,68 (т, 1Н), 3,61 (й, 1Н), 3,43 (т, 1Н), 3,38 (т, 2Н), 3,91 (в, ЗН), 3,01 (Її, 2Н), 2,75 (т, 1Н).
Приклад 102 59 4"-0-(3-Щ2-(7-хлор-1-циклопропіл-З-метоксикарбоніл-4-оксо-1,4-дигідро-хінолін-б-іламіно)-етил|-метил-амін
ГФ) о)-пропіоніл)-азитроміцин
ГФ До розчину сполуки з Прикладу 101 (150мг) у СНСІз (бмл) додавали формальдегід (9Омл) і оцтову кислоту (бОмл). Цю суміш нагрівали при 602С протягом Згод. До реакційної суміші додавали ДХМ (40Омл) і насичений бр Розчин Мансо»з (20мл). Водну фазу промивали ДХМ (15мл). Об'єднані органічні шари концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали на хроматографічній колонці із силікагелем з використанням: дхм/Меон/Ммн он 90/5/0,5 з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (9Омг).
М5; т/2 (Е5): 1152,47 (МНІ". "Н-ЯМР (обрані піки, ХООМГц) 5 8,50 (з, 1Н), 7,89 (в, 1Н), 7,60 (в, 1Н), 5,19 (а, 1Н), 5,12 (ї, 1Н), 4,82 65 (т, 71Н), 4,72 (0, 1Н), 4,71 (т, 1Н), 4,57 (й, 1Н), 4,41 (т, 1Н), 4,27 (т, 71Н), 3,91 (в, ЗН), 3,63 (й, 1Н), 3,43 (т, 1Н), 3,32 (в, ЗН), 2,39 (а, 1Н), 2,32 (в, 6Н), 2,27 (в, ЗН), 1,76 (а, 1Н), 1,64 (ад, 1Н), 1,50-1,44
(т, 1Н), 0,90 (а, ЗН), 0,88 (ї, ЗН).
Приклад 103 4"-0-(3-Щ2-(1-циклопропіл-3-метоксикарбоніл-4-оксо-1,4-дигідро-хінолін-б-іламіно)-етил|-аміно)-пропіоніл) азитроміцин
До розчину сполуки з Прикладу 101 (150мг) у МеОнН (ЗОмл) додавали Ра/сС 1095 (4Омг) і суміш гідрогенізували при кімнатній температурі при 5бар протягом З3,5год. Каталізатор фільтрували і промивали Меон і фільтрат концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали на 5РЕ-колонці в системі градієнта розчинника
ДхХМ/Меон/Ммн он з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (9Омг). 70 М5; т/2 (Е5): 11050 (МНІ".
Приклад 104 4"-0-13-(2-(1-циклопропіл-б6-фтор-3-метоксикарбоніл-4-оксо-1,4-дигідро-хінолін-7-іламіно)-етиламіно|-пропіо нілу-азитроміцин
До розчину проміжної сполуки 51 (580мг) у МеОнН (14мл) і НоО (мл) додавали проміжну сполуку 85 (550мгГг). 75 Реакційну суміш перемішували при 602С протягом 18год. Розчинник концентрували під зниженим тиском і залишок очищали на ЗРЕ-колонці в системі градієнта розчинника ДХМ/Меон/Ммн.ОнН з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (180мгГг),
М5; т/2 (ЕБ): 1122,44 |МНІ Кк.
Приклад 105 20 4"-0-13-(2-(З-карбокси-1-етил-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)аміно|етил)-аміно|пропіоніл)-азитроміцин
До розчину проміжної сполуки 51 (З0Омг) у І-РГОН (Змл) додавали проміжну сполуку З (205мг) і струшували при 659 протягом 4 днів. Розчинник випарювали і залишок розтирали з ЕЮАс (2мл). Отриману суспензію фільтрували і промивали Е(Ас (1мл). Фільтрат концентрували іп масою. Сирий продукт осаджували з суміші
ЕЮАс-н-гексан з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (250мгГ). с 25 М5 (Ек) т/2: МНІ -1078,9. о
Приклад 106 4"-0-13-(2-(З-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)аміно|-етил)аміно|пропіоніл)-азитроміцин
Величину рН розчину сполуки з Приклада 28 (138мг) у Меон (ЗОмл) доводили до 5,5 доданням 1М НОЇ, додавали 1095 Ра/С (7Омг) і реакційну суміш гідрогенували при тиску 10бар протягом 18год. при кімнатній о 30 температурі. Розчинник випарювали, додавали воду і рН доводили до 9,5 за допомогою 2М Маон. Водний шар «- екстрагували ДХМ (ЗхЗОмл), органічний шар сушили над Ма»зО, і випарювали. Сирий продукт очищали на силікагелевій ЗРЕ-колонці (елюент: від ДХМ 10095 до ДХМ/Меон/МН.ОН 90/9/1,5) і потім осаджували з суміші с
ЕОАс:н-гексан з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (15мгГг). ча
М5 (Е5-Ю т/:: МН) -1090,9. 325 Приклад 107 - 4"-0-13-(2-(З-карбокси-1-циклопропіл-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)-аміно)етил)аміно|пропіоніл)- азитроміцин
До розчину проміжної сполуки 51 (10Омг) у І-РОН (Змл) додавали проміжну сполуку 8 (114мг), триетиламін « (0,200мл) і воду (0,200Омл) і струшували при 6592 протягом 24год. Розчинник випарювали, і залишок розтирали з З 70 КюОдс (Змл). Отриману суспензію фільтрували і промивали Е(Ас (мл). Фільтрат концентрували іп масцо. Сирий с продукт осаджували двічі з суміші ЕЮ6Ас:н-гексан з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (20ОмгГ). :з» М5 (Е5-Ю т/:: МН) -1122,7.
Приклад 108 4"-0-13-(2-(З-карбокси-1-етил-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)аміно|)етил)-метиламіно|пропіоніл)-азитроміцин -1 До розчину сполуки з Прикладу 105 (250мг) у хлороформі (Змл) додавали 3695-й розчин НСОН (0,03бмл) і
НСООН (0,032мл) і струшували при 602С протягом 18год. Реакційну суміш випарювали і залишок очищали - колонковою хроматографією (5РЕ-колонка, градієнт полярності: 10095 ДХМ до ДХМ:Меон:мМнН з3-90:9:1,5) з з одержанням 8Омг чистого продукту. Осадження з суміші Е(ФАс:н-гексан давало сполуку, зазначена в заголовку (ЗОмг). шк 20 в.
М5 (ЕБ-Ю) пп/2: ІМНІ -1092,8. о Приклад 109 4"-0-(3-(2-(З-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)аміно|етил)-метиламіно|пропіоніл|-аз итроміцин
До розчину сполуки з Прикладу 90 (7Омг) у хлороформі (Змл) додавали 3695-й розчин НСНО (0,011мл) і
НСООН (0,009мл) і струшували при 602 протягом 7год. Реакційну суміш випарювали і залишок очищали іФ) колонковою хроматографією (ЗРЕ-колонка, градієнт полярності: від 10095 ДХМ до ДХМ:Меон:Ммн 53-90:9:1,5) з ко одержанням 45мг продукту, що потребує очищення. Осадження з суміші Е(Ас:н-гексан давало чисту сполуку, зазначену в заголовку (23мгГ). 60 М5 (Е5-Ю т/:: МН) -1105,2.
Приклад 110 4"-0-13-(2-(З-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)аміно|-етил)метиламіно|пропіоніл)-аз итроміцин
До розчину сполуки з Прикладу 93 (0,53г) у МеОнН (5Омл) додавали 1095 Ра/с (0,19г) і струшували в апараті 65 Пара при 5бар при кімнатній температурі протягом Згод. Каталізатор фільтрували, розчинник випарювали і залишок осаджували з ЕфАсін-гексан з одержанням 0,5г сирого продукту. Очищення колонковою хроматографією (ЗРЕ-колонка, градієнт полярності: від 100956 ДХМ до ДХМ:Меон:мМнН 5-90:9:1,5) дало 0,2г продукту, який осаджували з суміші Е(офАс:н-гексан з одержанням чистої сполуки, зазначеної в заголовку (0,13Г).
М5 (ЕЗ.к) т/з:: МНІ -1104 4,
Приклад 111 4"-0-3-(2-((3З-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-6-фтор-4-оксо-7-хінолініл)-аміно|Іетил)метиламіно|пропіо ніл)-азитроміцин
До розчину сполуки з Прикладу 107 (150мг) у хлороформі (Змл) додавали 3695-й розчин НСНО (0,022мл) і
НеСООН (0,020мл) і струшували при 602С протягом 17год. Реакційну суміш випарювали і залишок очищали 70 колонковою хроматографією (ЗРЕ-колонка, градієнт полярності: від 10095 ДХМ до ДХМ:Меон:мМн 53-90:9:1,5) з одержанням 85мг продукту з домішками. Осадження з суміші Е(оАс:н-гексан давало чисту сполуку, зазначену в заголовку (ЗОмг).
М5 (Е5-Ю ті/:: МН) -1123,0.
Приклад 112 4"-0-13-(2-(З-карбокси-1-циклопропіл-б-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-7-хінолініл)-аміно)етил)аміно|пропіоніл)- 11,12-дидезокси-6-О-метил-11,12-(метиламіно-карбонілокси)-еритроміцин А
До розчину проміжної сполуки 59 (б0Омг) в ацетонітрилі (ЯІ5мл) додавали проміжну сполуку 8 (З31ОмгГ) і отриману суміш нагрівали при 802 протягом 22год. Розчинник випарювали іп масцо, до залишку додавали МеОН (5Омл) і суміш нагрівали при 602С протягом 18год. Реакційну суспензію фільтрували і розчинник випарювали іп уасцо. Отриманий залишок розчиняли в ЕЮАс (ЗОмл) і фільтрували. Залишок кристалізували двічі з суміші
ЕЮАс-діїзопропіловий етер з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (167мгГ).
М5; т/4Е5): 1146,48 ІМНІ.
Приклад 113 11,12-(амінокарбонілокси)-4"-0-(3-12-(3-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-4-оксо-1,4-дигідро-хінолін-б6-іламін с о)-етил|-метил-аміно)-пропіоніл)-11,12-дидезокси-6-О-метил-еритроміцин А Ге)
До розчину сполуки з Прикладу 32 (100мг) у хлороформі (1,5мл) при кімнатній температурі додавали НСНО (1Змкл) і НСООН (12,1мкл) і суміш перемішували при 602С протягом 20год. Розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок розчиняли в Е(ОАс (ЗОмл) і екстрагували 10956 водним розчином МансСо» (ЗОмл). Органічний шар концентрували під зниженим тиском. Залишок осаджували з суміші етилацетат/дізопропіловий етер з о одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (б8мгГ). «-
М; т/2 (Е5): 1162,8 (МНІ". сч
Приклад 114 4"-0-І3-(2-(З-карбокси-7-хлор-1-етил-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)ламіно|-етиліаміно|пропіоніл|-6-О-мет - илеритроміцин А м
До розчину проміжної сполуки 69 (100мг) у 5мл 2-РГОН додавали проміжну сполуку 5 (77мг) і перемішували при 809С протягом 9 днів. Реакція не була завершена, тому додавали воду (0,бмл) і продовжували перемішування. Ще через Згод. реакція ще не була завершена, тому додавали 0,їмл триетиламіну і перемішування продовжували протягом З днів при 90 «С. М5 показала, що тепер реакція була завершена. «
Реакційну суміш випарювали, і залишок розчиняли в Е(ОАс і фільтрували. Розчинений залишок осаджували 2 с н-гексаном з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (91мгГг). й М5; т/2 (Е5): 1111,5 |МНІ". и? Приклад 115 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-7-хлор-1-етил-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)аміно|-етиліаміно|Іпропіоніл)-азитроміцин
До розчину проміжної сполуки 51 (100мг) у 5мл 2-РГІОН додавали проміжну сполуку 5 (77мг) і перемішували -і при 802С протягом 9 днів. Реакція не була завершена, тому додавали воду (0,бмл) і продовжували перемішування. Ще через Згод. реакція ще не була довершена, тому додавали 0,їмл триетиламіну і перемішування продовжували протягом З днів при 90 «С. М5 показала, що тепер реакція була завершена. ко Реакційну суміш випарювали, і залишок розчиняли в Е(ОАс і фільтрували. Розчинений залишок осаджували шу 20 н-тексаном з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (89мгГ).
М5; т/2 (Е5): 1112,5 |МНІ". і) Приклад 116 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-1-етил-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)яаміно)|-етил|-аміно|Іпропіоніл|-6-О-метилерит роміцин А
Сполуку з Прикладу 114 (5О0мг) розчиняли в 25мл метанолу і додавали каталізатор (1095 Ра/С, 25мгГ). о Величину рН доводили до 6,0 і суміш струшували під гідрогеном (5бар) протягом ночі. М5 показала відсутність вихідного матеріалу. Суміш фільтрували, рН доводили до 8,9 і розчинник випарювали. Залишок розчиняли в іме) ДХМ (100мл) і промивали МансСоО»з (водним). ДХМ випарювали й одержували З8мг сирого продукту. Після очищення на 5РЕ (1г) одержували сполуку, зазначена в заголовку (1ЗмгГ). 6о М5; т/2 (Е5): 10778 |МНІ".
Приклад 117 4"-0-І3-Ц2-(З-карбокси-1-етил-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)яаміно)етил)|-аміно|пропіоніл|-азитроміцин
Сполуку з Прикладу 115 (5О0мг) розчиняли в 25мл метанолу і додавали каталізатор (1095 Ра/С, 25мгГ).
Величину рН доводили до 6,0, і суміш струшували під гідрогеном (5бар) протягом ночі. М5 показала відсутність бо вихідного матеріалу. Суміш фільтрували, рН доводили до 8,9 і розчинник випарювали. Залишок розчиняли в
ДхХМ (100мл) і промивали МанСО»з (водним). ДХМ випарювали і одержували Збмг сирого продукту. Після -БО0-
очищення на 5РЕ (1г) одержували сполуку, зазначена в заголовку (УмгГг).
М; т/2 (Е5): 1078,8 (МНІ.
Приклад 118 4"-0-І3-(2-((1-бензил-3-карбокси-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)аміно|етил|-аміно|пропіоніл|-6-О-етил-ва- аза-Ва-гомоеритроміцин А
До розчину проміжної сполуки ЗО (10Омг) у І-РГОН (5мл) додавали проміжну сполуку 2 (7Омг). Отриману суміш перемішували при 802 протягом 10 днів. Розчинник випарювали під зниженим тиском, додавали Меон (Змл), перемішували при 802С протягом Згод., випарювали і сирий продукт очищали флеш-хроматографією (елюент: 70 МмМеон/дхм/Ммн,Он 9/90/1,5) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (5мгГг).
М5; т/2 (Е5):1168,8 ІМНІ.
Приклад 119 4"-0-І3-(2-((1-бензил-3-карбокси-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)аміно|етил|-аміно|пропіоніл|-6-О-пропіл-8 а-аза-ва-гомоеритроміцин А
До розчину проміжної сполуки 35 (10Омг) у І-РГОН (5мл) додавали проміжну сполуку 2 (7Омг). Отриману суміш перемішували при 802 протягом 10 днів. Розчинник випарювали під зниженим тиском, додавали Меон (Змл), перемішували при 802 протягом Згод., випарювали і сирий продукт очищали флеш-хроматографією (елюент: мМмеон/дхм/мн он 9/90/1,5) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (бмг).
М5; т/2 (Е5):1182,5 МНІ.
Біологічні дані
Була визначена МІК (мкг/мл) тестових сполук проти різних організмів, включаючи: 5. ашгеиз Зтійт АТОоС 13709, 5. рпептопідае 5РОЗО, 5. руодепез 3565, Е. Таесаїв АТСС 29212, Н. іпїйцеплае АТСС 49247, і М. сагатнаїїз АТОС 23246.
МІК сполук з Прикладів 1-4, 6-8, 10-11, 13-15, 21-26, 28-39, 41-50, 53-63, 66-81, 85-91, 93, 95-97, с 99-101, 104-107 і 109-115 становила менше 1мкг/мол проти 5. ашгеиз тій АТСС 13709, 5. рпейтопіае 5РОЗО, Ге)
З. руодепез 3565 і Е. Таесаіїз АТСС 29212.
МІК сполук з Прикладів 3, 6-7, 17, 25, 28, 32, 34, 36, 38-42, 45, 52-53, 75-76, 78, 81-82, 88, 93, 95-111 і 114-116 становила менше 2мкг/мол проти Н. іпПшепгае АТСС 49247 і М. сагатнаїїв АТСС 23246.
МІК сполук з Прикладів 1-5, 11-15, 17-18, 20, 25-28, 32-36, 38-42, 45, 49-53, 56, 58, 62-63, 71, 73-74, о 76, 78, 81-82, 85-88, 90-93, 95-97, 99-101, 107, 109 і 112-413 становила менше 0,25мкг/мол проти ч- еритроміциностійких штамів бігеріососсив рпештопіае і бігеріососсив руодепев.
Ця заявка, частинами якої є даний опис і формула винаходу, може бути підставою для претензій на пріоритет сч відносно будь-якої наступної заявки. Формула винаходу такої наступної заявки може стосуватись будь-яких - ознак і комбінацій ознак, описаних тут. Вона може стосуватись продукту, композиції, способу або застосування 32 може включати, наприклад, такі ж пункти, які включені в цю формулу винаходу. т
Claims (14)
- Формула винаходу « 40 1. Макроліди формули (І) в що НВ ву о б й яд: Й ге я. хто М 45 ке ня м це я ке ж М, ре й ЗЕ ге» Х зелених гу а й т меня та оз 5 ДИНИ їй 50 за й ж ОМ, ї ні «2 ї- пев г ях То Вр смій? саке . х ї нокех виття ві т Яд сяк Й ша : МЕ і й отлетжеки я З Й Ї а а тачки с тя ї як | | я (ФІ й са пен в я ї ще де ск ся ке Кр Тл ек НИ Бо Й шентсимх ЦЕ ій п ра тех 7, й? КИснх ши я й ей тя ет З ор солня бо у якійА - бівалентний радикал, вибраний з: -С(0)-, -С(О)МН-, -МНеО(0)-, -Щ(СНаь)-СНо-, -СНо-М(СН»з)- або -«МОосноОосСнНосСнооснН»)-; Ві - ОС(ОХСН ХА; Е» - гідроген або група, яка захищає гідроксил; Кз - гідроген, Сі.далкіл або Сз валкеніл, як варіант, заміщений 9-10--ленним конденсованим біциклічним гетероарилом;К. - гідроксил або Сзрвсалкенілоксил, як варіант, заміщений 9-10-ч-ленним конденсованим біциклічним гетероарилом; 70 К» - гідроксил, або ЕР, і К5 разом з проміжними атомами утворюють циклічну групу структури: З з що ножа ї НИК де У є бівалентним радикалом, вибраним з: -СН»-, -СН(СМ)-, -О-, -М(Рв)- і -СН(ЗК в)-; Кв - гідроген або фтор; Кк - гетероциклічна група структури: зак: Ж п. М ж с се РНК я «- сч або - Т щ СК жна ж в я я рей ех ес ВН т бе « с Б ій які ;» «В | ! ! я , -1 Ка - гідроген або С. .алкіл, заміщений групою, вибраною з: як варіант, заміщеного фенілу, -і як варіант, заміщеного 5- або б--ленного гетероарилу, т як варіант, заміщеного 9-10--ленного конденсованого біциклічного гетероарилу; Ка - гідроген, СІОЗОК.», С(О)МНА.» або С(О)СНЬМО»;; . І ! ! - ! -й Ко - гідроген, С. .залкіл, Сз 7циклоалкіл, як варіант, заміщений фенілом або бензилом;о К.4 - галоген, С. далкіл, С. лтіоалкіл, Сі. лалкоксил, МН», МН(С. далкіл) або М(С..лалкіл)»; Ку» - гідроген або С. залкіл; Кіз - гідроген, С. .залкіл, Сз 7циклоалкіл, як варіант, заміщений фенілом або бензилом, ацетил або бензоїл; ря Хх - -(СНао)та2,- або Х є групою, вибраною з: Кале Ф) : ко Ше бо або б5Ще 0 БИ те У ї 7 незалежно є двовалентним радикалом, вибраним з: -М(К413)-; 70-, -5(О)4ь "МЩ(Р3)К(0)-, -К(ОМ(К13)-, -«МІС(О)К 131-, МУ - атом карбону або нітрогену; п - Об або ціле число від 1 до 5; т - ціле число від 2 до 8;р.-0, 1 або 2; а дорівнює 0, 1 або 2; і їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати.
- 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Х є МН(СН»)».зМН.
- 3. Сполука за п. 1 або п. 2, яка відрізняється тим, що К. є гетероциклічною групою структури: ще , Ко (Ї пл, Керн в тА, ГЕ я щі іі щу НЕ те З нка В сч щі ведено Бе Б зв ту я ї | «в) т КА - де Ко, Ко, К.4 і р мають значення, визначені у п. 1. Ге
- 4. Сполука, вибрана з групи, яку складають: 4"-01І3-(Ц2-(3-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)аміно|-етилІіаміно|пропіоніл)|-б - -О-метил-8а-аза-ва-гомоеритроміцин А; ї- 11,12-карбонат-4"-О-І3-(2-(З-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)аміно|етилі|амі но|пропіоніл|-11,12-дидезоксіазитроміцин; 11,12-карбонат-4"-О-І3-(2-(З-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-б-фтор-4-оксо-7-хінолініл)аміно|етилі|амі « но|пропіоніл|-11,12-дидезоксіазитроміцин; 11,12-карбонат-4"-О-І3-(2-(З-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)-аміно|іетилІіаміно|про - с піоніл|-11,12-дидезоксіазитроміцин; "з 4"-0-І3-Ц2-КЗ-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)аміно|-етилІаміно|пропіоніл)а , зитроміцин; 4"-0-І3-Ц2-КЗ-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)аміно|-етилІіаміно|пропіоніл|- 11,12-дидезокси-11,12-(етиламінокарбонілокси)-6- О-метилеритроміцин А; -і 47-0-І3-Ц2-(З-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)аміно|-етилІаміно|пропіоніл|- - 6-О-метилеритроміцин А; 4"-0-І3-Ц2-КЗ-карбокси-1,4-дигідро-1-етил-4-оксо-7-хінолініл)яаміно|етилІаміно|-пропіоніл|-6-О-метилеритр ко оміцин А; ши 20 4"-0-І3-(2-КЗ-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)аміно|етил|-аміно|Іпропіоніл|-6-О-мет илеритроміцин А; 62 47-0-І3-Ц2-(З-карбокси-1-циклопропіл-4-оксо-1,4-дигідро-6-хінолініл)аміно|етил|-аміно|пропіоніл|-6-О-мет илеритроміцин А; (115,11ак)-4"-0-І3-(2-(З-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)аміно|ІетилІаміно|п ропіоніл|-11-(карбоксиціанометил)-11-дезокси-6-О-метил-еритроміцин А; (115, о 11ак)-11-(карбоксиціанометил)-4"-0О-І3-(2-(З-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)іаміно|етил іме) Іаміно|Іпропіоніл|-11-дезокси-6-О-метилеритроміцин А; 4"-0-І3-І4-(3-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)іаміно|-етиліаміно|пропіонілІрок 60 ситроміцин; 4"-0-(3-(2-(3-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-4-оксо-1,4-дигідро-6-хінолініл)аміно)-етил)метиламіно)пропіоні л)-11,12-дидезокси-11,12-(етиламінокарбонілокси)-6- О-метилеритроміцин А; 4"-0-(3-(2-(З-карбоксиметил-7-хлор-1-циклопропіл-4-оксо-1,4-дигідро-6б-хінолініл)-аміно|детил)аміно|пропіо ніл)-6-О-метилеритроміцин А; 65 11,12-(амінокарбонілокси)-4"-0-13-(2-(3-карбокси-1-циклопропіл-4-оксо-1,4-дигідро-6-хінолініл)аміно|)етил )аміно|пропіоніл)-11,12-дидезокси-6-О-метилеритроміцинА;4"-0-І3-(2-(КЗ-карбокси-7-хлор-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)аміно|-етил|метиламіно|пропіо ніліазитроміцин; 11,12-карбонат-4"-О-І(3-(2-(З-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)яаміно|детил|метиламін о|пропіоніл|-11,12-дидезоксіазитроміцин; 4"-0-(3-Ц2-(7-хлор-1-циклопропіл-3-метоксикарбоніл-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-б-іламіно)-етил|-аміно)-проп іоніл)азитроміцин; 4"-0-(3-Ц2-(7-хлор-1-циклопропіл-З-метоксикарбоніл-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-б6-іламінодетил|метиламіно)пр опіоніл)азитроміцин; 70 4"-0-13-(2-(З-карбокси-1-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-7-хінолініл)яаміно|детил)-метиламіно|пропіоніліази троміцин і 4"-0-І3-(2-(З-карбоксі-1-етил-1,4-дигідро-4-оксо-6-хінолініл)аміно|ІетилІаміно|-пропіоніл|-6-О-метилеритр оміцин А.
- 5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, призначена для застосування в терапії.
- б. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що її застосовують у приготуванні ліків, призначених для застосування в терапії системних або місцевих бактеріальних інфекцій організму людини або тварини.
- 7. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що її застосовують для лікування або профілактики системних або місцевих бактеріальних інфекцій організму людини або тварини.
- 8. Спосіб отримання сполуки за п. 1, у якому здійснюють реакцію сполуки формули (ІІ) - дл БВ сч ; пе ШЕ су ЯР осв оре ; Її Ке а ей ж ех нання псекня я «Бе о я ай ще гдх КІ. т- санідех Куда м Й Шах ши ДЯ жо ож ки: тв г пз коня ще С ще 7 вет Й г де Яги о й зе Ще | і, - ! дод ВЕ НК СН : сч З тре вн ух Ша ен Я шо с чаї; Ка Я З і одне ря дети Ах ще Мія є де пизкное Есе» ОН; ч- з я й Я й яка хх Й - 8 мах « «пише лк І чини ой жити вах нан Блю роси ра з придатним активованим похідним кислоти (ПІ) -1 нОоС(ОоХсСНноХА», (ПП) де п є цілим числом від 1 до 5, а Х і К; мають значення, визначені в п. 1, з отриманням сполуки формули (1), -і де п є цілим від 1 до 5; ГФ і після цього, якщо потрібно, проводять з отриманою сполукою одну або більше таких операцій: ї) видаляють захисну групу К» і - ї) перетворюють отриману сполуку формули (І) у її фармацевтично прийнятну сіль і сольвати.
- о 9. Спосіб отримання сполуки за п. 1, у якому здійснюють реакцію сполуки формули (ІІ), у якій 4"-гідроксил придатним чином активовано, зі сполукою формули ХК, (ІМ), де Ку, т і 7 мають значення, визначені в п.1, а Х є -ЩСН»)т2-, де О є групою, вибраною з -М(К.45)-, -О- і -5-, з отриманням сполуки формули (І), де п-б, а є вв Групою, вибраною з -М(К.з3)-, -О- і -5-; і після цього, якщо потрібно, проводять з отриманою сполукою одну або більше таких операцій: (Ф) ї) видаляють захисну групу К» і ГІ ї) перетворюють отриману сполуку формули (І) у її фармацевтично прийнятну сіль і сольвати.
- 10. Спосіб отримання сполуки за п. 1, у якому здійснюють реакцію сполуки формули (М) 60 б5 -Б4-ее с їй сс сте шлак іх: . ес ни Шк о пах р С сан во я Гея Ще за аз ван Мо шт. Ше сі коеке шій ШЕ: Тека де не пудтинв Бо зе ще ев з сс др сс ще ще ЖЕ б: й ши І й ик р, : паю жізнаМ сне діти пат ДЕ: пл кет еяЕя Я ре Ел куи й ре зх ЗИ зар: Ще МЕ Як Я тА дж ще і» же к: ПОЖКУН еще і Мо їв р ля Би т р ха премкдхть: Бе м МН шен Я щ В Мене «Й МЕНЯ КН хи Як теля ч з дати: ярах Ж нище І ве зсссе: ЖІЙ : ще ще Б дв ее й пу й в ЕЕ и кни ША синий ек с се жде а ща тей регу кодхеднв, Шут Бест Ср я мя ТЕя вав ве иа ВХ, Ки: сли па би ж Сх Я Я: НН ОЗКеянни: НИ Кер ней Ії | Я вен я хе по Я Га "ож з ОККннех Ж Я Я. І ка ши. лив ши ов т Ме ЗІрЕеттятя ша аа, ї яння ЖЖ нх с ік тя ска у тів В не пек Щі ЕН о ; (М) де Кіз має значення, визначене в п. 1, з придатним активованим похідним карбонової кислоти о зо НОоСОС(ОХСН 2)тиК, (МБ), де К; і 7 мають значення, визначені в п. 1, з отриманням сполуки формули (І), де п-:0, а О є -Щ(К453)С(0)-; -- і після цього, якщо потрібно, проводять з отриманою сполукою одну або більше таких операцій: с ї) видаляють захисну групу К» і ї) перетворюють отриману сполуку формули (І) у її фармацевтично прийнятну сіль і сольват. в.
- 11. Спосіб отримання сполуки за п. 1, у якому здійснюють реакцію сполуки формули (МІЇ) їм зош фе: ше МІ те В. (М) КЕ З І ї : сну «ло - поле миушЕ од їй їз; Я ей й І- сг син, « З лк йони Ж ВЕНа аю тре Теж ї. ве нс де "Швея ЕВ тин Я пт Я у яд да їі: Кк важке І ях І ща я о вн ви , | й ще , кодів -с . Ше й рик Те ЩЙ ит ; гоніння се ЕЕ : г ШЕ с и ВЕ вав . Ме З дл ши кари соя, й І не Те т Еш. Бе З Ше ді ше те се нь Я га о соя . : що ай, ето и ННІ ни ие вн ся а у а Я З і: -і не Ето УД дпа Ко же ТЕ ей Ше атм рес р ве ІЙ За юрня Я З і КЕ г ван з т о: Ша Зк ре. Я їмо) йк не ЗЕ ЕД Те аку пт же й полей пд их рай я - 70 Ж За. чі ДИ їй ще кг пд е ПИ, тя о. . К, Я віх зинги з ЕІ я З ж дае вн сану ТИ ДК З шк (Ф) Аж шо й ее деко ше ка хек рос ех я, сне іме) от вра: ше ЯйИ Що 0 АННА 60 зі сполукою формули хв (М), де К; і Х мають значення, визначені в п. 1, де 0 є групою, вибраною з -М(К 15)-, -О- і -5-, а | є придатною відщеплюваною групою, з одержанням сполуки формули (І), де п дорівнює 1-5, а У є групою, вибраною з -М(К413)- 0-1 -5-; бо і після цього, якщо потрібно, проводять з отриманою сполукою одну або більше таких операцій:ї) видаляють захисну групу К» і ї) перетворюють отриману сполуку формули (І) у її фармацевтично прийнятну сіль і сольвати.
- 12. Спосіб отримання сполуки за п. 1, у якому здійснюють реакцію сполуки формули (ІХ) т Й т вт 7 же В ; я сей тий Я Я їх пох 2 зретЯ се КІ живи Як " не | пента славі мкнія й щу ик -- : ВОСТІ ще Ну и у ОЙ Бе Ще | Же зе ще с ККУ яВ ПИ ха Ге ролях Ко дій чоти Шк ДЕ са т К сан | Я в ой есе ще Де Те ре я й 5 ще Е В і: оООЮ Що ЗЕ Я СЯ Як. ЗЕ Тео й дев Що сек ні ДО ПОД НАШИ дн ВЕ КЕ ратьк к. - АВ сла я ся Беж хе Яся їх гу свотета зон рев я с кепки Ом т ж бони ой ТВ А: Й се Й СН ння я вра і г Не їж туя с сі й Я. й с7 С. ее окт ЗОВух сток з ве ло ж п уногвтих шко жен б сиенщики тА ст вд піштл їж й | «в) ЧХ) зі сполукою формули --хк,. (М), с де К; і Х мають значення, визначені в п. 1, де ОО є групою, вибраною з -М(К 413)-, -О- і -5-, з отриманням сполуки формули (І), де п-2, а О є групою, вибраною з -М(Кч45)-, -О- і -5-, в і після цього, якщо потрібно, проводять з отриманою сполукою одну або більше таких операцій: ча ї) видаляють захисну групу ЕК» і ї) перетворюють отриману сполуку формули (І) у її фармацевтично прийнятну сіль і сольвати.
- 13. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-4 у суміші з одним або більше « фармацевтично прийнятними носіями або ексципієнтами.
- 14. Спосіб лікування бактеріальної інфекції в організмі людини або організмі будь-якої тварини, у якому - с вводять ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-4. . "» Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 11, 15.11.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. -і -і іме) - 70 (42) іме) 60 б5 -58в-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0127349.9A GB0127349D0 (en) | 2001-11-14 | 2001-11-14 | Macrolides |
| PCT/GB2002/005101 WO2003042228A1 (en) | 2001-11-14 | 2002-11-13 | Macrolides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA77210C2 true UA77210C2 (en) | 2006-11-15 |
Family
ID=9925777
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20040503313A UA77210C2 (en) | 2001-11-14 | 2002-11-13 | Macrolids, process for their manufacture (variants), pharmaceutical composition, method for treatment of bacterial infections |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7202221B2 (uk) |
| EP (1) | EP1453846B1 (uk) |
| JP (1) | JP2005515978A (uk) |
| CN (1) | CN1307194C (uk) |
| AR (1) | AR037371A1 (uk) |
| AT (1) | ATE362479T1 (uk) |
| BR (1) | BR0214132A (uk) |
| CA (1) | CA2466975A1 (uk) |
| DE (1) | DE60220180T2 (uk) |
| EA (1) | EA007433B1 (uk) |
| ES (1) | ES2287332T3 (uk) |
| GB (1) | GB0127349D0 (uk) |
| HR (1) | HRP20040433A2 (uk) |
| HU (1) | HUP0402225A3 (uk) |
| IL (1) | IL161710A0 (uk) |
| PL (1) | PL371472A1 (uk) |
| RS (1) | RS41904A (uk) |
| UA (1) | UA77210C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003042228A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200403684B (uk) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6995143B2 (en) * | 2002-02-28 | 2006-02-07 | Basilea Pharmaceutica Ag | Macrolides with antibacterial activity |
| US7910558B2 (en) | 2002-05-13 | 2011-03-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bridged macrocyclic compounds and processes for the preparation thereof |
| US6764998B1 (en) | 2003-06-18 | 2004-07-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| US7135573B2 (en) | 2002-05-13 | 2006-11-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of O-(6-Pyrazol-1-yl-pyridin-3-ylmethyl)-hydroxylamine |
| WO2005070918A1 (en) | 2002-05-13 | 2005-08-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of t-11 bicyclic erythromycin derivatives |
| US7355047B2 (en) * | 2002-05-14 | 2008-04-08 | The Regents Of The University Of California | Substituted quinolone carboxylic acids, their derivatives, site of action, and uses thereof |
| TW200420573A (en) | 2002-09-26 | 2004-10-16 | Rib X Pharmaceuticals Inc | Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same |
| GB0225384D0 (en) * | 2002-10-31 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6645941B1 (en) | 2003-03-26 | 2003-11-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| GB0310980D0 (en) * | 2003-05-13 | 2003-06-18 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0310986D0 (en) | 2003-05-13 | 2003-06-18 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| CL2004001012A1 (es) * | 2003-05-13 | 2005-03-18 | Glaxo Group Ltd | Compuestos derivados de macrolidos de 14 o 15 miembros, sustituidos en posicion 4"; procedimiento para su preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; y su uso para el tratamiento o profilaxis de infecciones microbianas sistemicas o topica |
| GB0310984D0 (en) * | 2003-05-13 | 2003-06-18 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0310979D0 (en) * | 2003-05-13 | 2003-06-18 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US7276487B2 (en) | 2003-09-23 | 2007-10-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9a, 11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| WO2005070113A2 (en) | 2004-01-09 | 2005-08-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9n-substituted 6-11 bicyclic erythromycin derivatives |
| US8202843B2 (en) | 2004-02-27 | 2012-06-19 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds and methods of making and using the same |
| WO2005108413A1 (en) * | 2004-05-06 | 2005-11-17 | Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O | Carbamate linked macrolides useful for the treatment of microbial infections |
| US20080255060A1 (en) * | 2004-05-06 | 2008-10-16 | Sulejman Alihodzic | Ester Linked Macrolides Useful For The Treatment of Microbial Infections |
| WO2006047167A2 (en) * | 2004-10-21 | 2006-05-04 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 9 alkyl and 9 alkylidenyl 6-0 alkyl-11, 12 carbamate ketolide antimicrobials |
| GB0424958D0 (en) * | 2004-11-11 | 2004-12-15 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0424959D0 (en) | 2004-11-11 | 2004-12-15 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0424951D0 (en) * | 2004-11-11 | 2004-12-15 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0424961D0 (en) * | 2004-11-11 | 2004-12-15 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| ES2428874T3 (es) * | 2006-08-09 | 2013-11-12 | Basilea Pharmaceutica Ag | Nuevos macrólidos útiles contra las enfermedades inflamatorias y alérgicas |
| EP2056844A4 (en) | 2006-08-24 | 2010-11-24 | Wockhardt Research Center | NEW MACROLIDS AND KETOLIDS WITH ANTIMICROBIAL EFFECT |
| BRPI0908343A2 (pt) | 2008-02-08 | 2020-08-18 | Basilea Pharmaceutica Ag | macrolídeos e seu uso |
| WO2010136971A1 (en) | 2009-05-27 | 2010-12-02 | Wockhardt Research Centre | Ketolide compounds having antimicrobial activity |
| NZ623574A (en) | 2010-12-09 | 2015-07-31 | Wockhardt Ltd | Ketolide compounds |
| JPWO2012105562A1 (ja) * | 2011-01-31 | 2014-07-03 | Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 | 新規マクロライド誘導体 |
| WO2012117357A2 (en) | 2011-03-01 | 2012-09-07 | Wockhardt Limited | Process for preparation of ketolide intermediates |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0126344A2 (en) | 1983-05-20 | 1984-11-28 | Abbott Laboratories | Tripeptide esters of therapeutic agents |
| US4742049A (en) * | 1986-06-04 | 1988-05-03 | Abbott Laboratories | Semisynthetic erythromycin antibiotics |
| KR920701229A (ko) * | 1989-03-28 | 1992-08-11 | 원본미기재 | 에리트로마이신 유도체 |
| CA2064634C (en) * | 1991-04-04 | 1998-08-04 | James V. Heck | 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a derivatives modified at the 4"- and8a-positions |
| AU726075B2 (en) | 1996-05-07 | 2000-10-26 | Abbott Laboratories | 6-o-substituted erythromycin compounds and method for making same |
| EP0895999A1 (en) * | 1997-08-06 | 1999-02-10 | Pfizer Products Inc. | C-4" substituted macrolide antibiotics |
| US6262030B1 (en) * | 1998-11-03 | 2001-07-17 | Pfizer Inc. | Erythromycin derivatives |
| SK15162001A3 (sk) | 1999-05-24 | 2003-02-04 | Pfizer Products Inc. | Deriváty 13-metylerytromycínu |
| DE60025370T2 (de) | 1999-08-24 | 2006-09-21 | Abbott Laboratories, Abbott Park | 9a-azalide mit antibakterieller wirkung |
| ES2254389T3 (es) | 2000-02-24 | 2006-06-16 | Abbott Laboratories | Agentes anti-infecciosos utiles contra cepas bacterianas resistntes a multiples farmacos. |
| US6946446B2 (en) * | 2000-02-24 | 2005-09-20 | Abbott Laboratories | Anti-infective agents useful against multidrug-resistant strains of bacteria |
| JP2002173498A (ja) | 2000-09-27 | 2002-06-21 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | エリスロマイシン誘導体 |
| GB0025688D0 (en) | 2000-10-19 | 2000-12-06 | Glaxo Group Ltd | Macrolides |
-
2001
- 2001-11-14 GB GBGB0127349.9A patent/GB0127349D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-11-13 ES ES02779670T patent/ES2287332T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-13 AT AT02779670T patent/ATE362479T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-11-13 IL IL16171002A patent/IL161710A0/xx unknown
- 2002-11-13 AR ARP020104364A patent/AR037371A1/es unknown
- 2002-11-13 JP JP2003544063A patent/JP2005515978A/ja active Pending
- 2002-11-13 RS YU41904A patent/RS41904A/sr unknown
- 2002-11-13 CN CNB028270452A patent/CN1307194C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-13 EP EP02779670A patent/EP1453846B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-13 BR BR0214132-9A patent/BR0214132A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-11-13 HU HU0402225A patent/HUP0402225A3/hu unknown
- 2002-11-13 US US10/495,413 patent/US7202221B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-13 WO PCT/GB2002/005101 patent/WO2003042228A1/en active IP Right Grant
- 2002-11-13 EA EA200400536A patent/EA007433B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-11-13 DE DE60220180T patent/DE60220180T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-13 UA UA20040503313A patent/UA77210C2/uk unknown
- 2002-11-13 CA CA002466975A patent/CA2466975A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-13 PL PL02371472A patent/PL371472A1/xx not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-05-13 ZA ZA200403684A patent/ZA200403684B/xx unknown
- 2004-05-14 HR HR20040433A patent/HRP20040433A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0402225A3 (en) | 2006-01-30 |
| HUP0402225A2 (hu) | 2005-02-28 |
| CA2466975A1 (en) | 2003-05-22 |
| ATE362479T1 (de) | 2007-06-15 |
| EP1453846B1 (en) | 2007-05-16 |
| US7202221B2 (en) | 2007-04-10 |
| DE60220180D1 (de) | 2007-06-28 |
| BR0214132A (pt) | 2004-09-14 |
| AR037371A1 (es) | 2004-11-03 |
| ZA200403684B (en) | 2005-09-13 |
| HRP20040433A2 (en) | 2005-04-30 |
| IL161710A0 (en) | 2004-09-27 |
| GB0127349D0 (en) | 2002-01-02 |
| DE60220180T2 (de) | 2008-01-17 |
| CN1307194C (zh) | 2007-03-28 |
| JP2005515978A (ja) | 2005-06-02 |
| RS41904A (en) | 2006-10-27 |
| WO2003042228A1 (en) | 2003-05-22 |
| EP1453846A1 (en) | 2004-09-08 |
| EA200400536A1 (ru) | 2004-12-30 |
| EA007433B1 (ru) | 2006-10-27 |
| CN1612888A (zh) | 2005-05-04 |
| PL371472A1 (en) | 2005-06-13 |
| ES2287332T3 (es) | 2007-12-16 |
| US20050080025A1 (en) | 2005-04-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA77210C2 (en) | Macrolids, process for their manufacture (variants), pharmaceutical composition, method for treatment of bacterial infections | |
| ES2236023T3 (es) | Procedimiento para preparacion de polimorfos de claritromicina. | |
| EP0638585B1 (en) | 5-o-desosaminylerythronolide a derivative | |
| US6900183B2 (en) | Macrolide antibiotics | |
| CN103492404B (zh) | C-4"位取代的大环内酯衍生物 | |
| ES2909198T3 (es) | Proceso para la preparación de pleuromutilinas | |
| CA2956465A1 (en) | Cyclohexyl-ethyl substituted diaza- and triaza-tricyclic compounds as indole-amine-2,3-dioxygenase (ido) antagonists for the treatment of cancer | |
| KR100661973B1 (ko) | 6,11 바이사이클릭 에리스로마이신 유도체 | |
| ES2331739T3 (es) | Macrolidos que contienen enlaces ester utiles para el tratamiento de infecciones microbianas. | |
| ES2218604T3 (es) | Derivados triciclicos de eritromicina. | |
| ZA200301047B (en) | New macrolides with antibacterial activity. | |
| AU2021201355B2 (en) | Seco macrolide compounds | |
| JP2008519787A (ja) | マクロロン化合物 | |
| KR101223158B1 (ko) | 6,11-다리걸친 바이아릴 매크로라이드 | |
| SG172782A1 (en) | Anti-inflammatory macrolide | |
| JP2014058509A (ja) | Ｃ−４”位置換マクロライド誘導体を含有する医薬 | |
| CA2083762A1 (en) | Methods of making 4" derivatives of 9-deoxo-8a-aza-8a- alkyl-8a-homoerythromycin a | |
| AU2009322925A1 (en) | Novel semi-synthetic glycopeptides as antibacterial agents | |
| US20070037757A1 (en) | Compounds | |
| EP0262904A2 (en) | Modifications of mycinose and 3-0-demethylmycinose in tylosintype macrolides | |
| ES2208334T3 (es) | Derivados cetolida de 6-0 carbamato. | |
| EP1328535B1 (en) | Macrolides | |
| ES2246403T3 (es) | Procedimiento de arilacion para la funcionalizacion de derivados de eritromicina o-alilica. | |
| CN103288897A (zh) | 4"-o-（1-芳烷基-1,2,3-三氮唑-4-甲基-氨基甲酰基）阿奇霉素衍生物 | |
| ES2306739T3 (es) | Procedimientos de utilizacion de aril tioiminas en la sistensis de derivados de eritromicina. |