KR100661973B1 - 6,11 바이사이클릭 에리스로마이신 유도체 - Google Patents

6,11 바이사이클릭 에리스로마이신 유도체 Download PDF

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KR100661973B1
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Abstract

본 발명은 항균 활성을 나타내는 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그에 관한 것이다:
화학식(I)
Figure 112004052752896-pct00067
또한, 본 발명은 항생제 치료를 필요로 하는 피험체에게 투여하기 위한, 상기 화합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 이외에도, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제 조성물을 투여함으로써 피험체에서 세균 감염증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

6,11 바이사이클릭 에리스로마이신 유도체 {6,11 BICYCLIC ERYTHROMYCIN DERIVATIVES}
본 발명은 항균 활성을 갖고 세균 감염증을 치료 및 예방하는데 유용한 신규의 반합성 매크롤라이드류에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 6,11-3-탄소 다리결합된(bridged) 에리스로마이신 유도체, 이 화합물을 함유하는 조성물 및 이 화합물을 사용하는 방법, 그리고 이 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 E로 표시되며 다음과 같은 기 정의를 갖는 에리스로마이신 A 내지 D는 당해 기술 분야에 잘 알려져 있는 강력한 항균제로서, 세균 감염증을 치료 및 예방하는데 널리 사용된다.
Figure 112004052752896-pct00001
에리스로마이신 Ra Rb
A -OH -CH3
B -H -CH3
C -OH -H
D -H -H
그러나, 다른 항균제와 마찬가지로, 에리스로마이신에 대하여 내성 또는 불충분한 감수성을 갖는 세균 균주들이 이미 확인된 바 있다. 또한, 에리스로마이신 A는 그램 음성 세균에 대해서는 단지 약한 활성을 갖는다. 그러므로, 개선된 항균 활성을 갖거나, 내성을 진전시킬 가능성이 적거나, 요망되는 그램 음성 활성을 갖거나, 또는 표적 미생물에 대하여 의외의 선택성을 갖는 새로운 에리스로마이신 유도체 화합물을 확인할 필요성이 계속 존재하고 있는 실정이다. 따라서, 많은 연구진들이 변형되거나 개선된 항생 활성 양상을 보이는 유사체들을 얻고자 하는 시도의 일환으로 에리스로마이신의 화학적 유도체들을 제조한 바 있다.
가시무라(Kashimura) 등은 1991년 11월 11일자로 공개된 유럽 특허 출원 제559896호에서 트리사이클릭 기본 핵 구조를 갖는 6-O-메틸에리스로마이신 유도체를 개시한 바 있다. 또한, 아사카(Asaka) 등은 1992년 4월 22일자로 공개된 PCT 특허 출원 WO 93/21200호에서 트리사이클릭 카르바메이트 구조를 함유하는 5-O-데스오스미닐에리스로놀라이드 유도체를 개시한 바 있다.
최근에는, 6-O 위치에 다양한 치환기들을 함유하는 에리스로마이신 유도체가 미국 특허 제 5,866,549호, 제 6,075,011호 및 제 6,420,555B1호, 그리고 PCT 출원 WO 00/78773호 및 WO 03/024986호를 통해 개시된 바 있다. 이외에도, 마(Ma) 등은 문헌 [J. Med. Chem., 44, pp 4137-4156 (2001)]에서, C-6 위치에 고정된 아릴기를 가진 에리스로마이신 유도체를 개시하였다.
발명의 개요
본 발명은 항균 활성을 가진 신규 부류의 C6-C11 다리결합된 에리스로마이신 화합물을 제공한다.
본 발명에 의하면, 하기 화학식(I)의 신규 다리결합된 에리스로마이신 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 프로드러그(prodrug)가 제공된다:
Figure 112006032333486-pct00072
상기 식에서,
A는 하기 a) 내지 l)로부터 선택되고:
a) -OH;
b) -ORp(이때, Rp는 히드록시 보호기임);
c) -R1 (이때, R1 은 (1) 아릴, (2) 치환된 아릴, (3) 헤테로아릴 및 (4) 치환된 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택됨);
d) -OR1 (이때, R1은 앞에서 정의한 바와 같음);
e) -R2 (이때, R2는 (1) 수소 원자; (2) 할로겐; (3) O, S 또는 N 중에서 선택된 헤테로 원자를 0, 1, 2 또는 3개 함유하거나 함유하지 않고, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C12 알킬; (4) O, S 또는 N 중에서 선택된 헤테로 원자를 0, 1, 2 또는 3개 함유하거나 함유하지 않고, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C2-C12 알케닐; 및 (5) O, S 또는 N 중에서 선택된 헤테로 원자를 0, 1, 2 또는 3개 함유하거나 함유하지 않고, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C2-C12 알키닐 중에서 선택됨);
f) -OR2 (이때, R2는 앞에서 정의한 바와 같음);
g) -S(O)nR11 (이때, n은 0, 1 또는 2이고, R11은 독립적으로 수소 원자, R1 또는 R2를 나타내며, R1과 R2는 앞에서 정의한 바와 같음);
h) -NHC(O)R11 (이때, R11은 앞에서 정의한 바와 같음);
i) -NHC(O)NHR11 (이때, R11은 앞에서 정의한 바와 같음);
j) -NHS(O)2R11 (이때, R11은 앞에서 정의한 바와 같음);
k) NR14R15 (이때, R14와 R15는 각각 독립적으로 R11이며, R11은 앞에서 정의한 바와 같음); 및
l) -NHR3 (이때, R3는 아미노 보호기임);
B는 하기 a) 내지 g)로부터 선택되거나 (단, B가 할로겐, -OH 또는 -ORp일 경우에 A는 R1 또는 R2임):
a) 수소 원자;
b) 중수소 원자;
c) 할로겐;
d) -OH;
e) -R1 (이때, R1은 앞에서 정의한 바와 같음);
f) -R2 (이때, R2는 앞에서 정의한 바와 같음); 및
g) -ORp (이때, Rp는 앞에서 정의한 바와 같음); 또는
A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 하기 a) 내지 o)로 이루어진 군 중에서 선택된 기를 나타내고:
a) C=O;
b) C(OR2)2 (이때, R2는 앞에서 정의한 바와 같음);
c) C(SR2)2 (이때, R2는 앞에서 정의한 바와 같음);
d) C(OR12)(OR13) (이때, R12와 R13은 독립적으로 C1-C6알킬이거나, 또는 R12와 R13은 함께 -(CH2)m-을 나타내고, 여기서 m은 2 또는 3임);
e) C(SR12)(SR13) (이때, R12, R13 및 m은 앞에서 정의한 바와 같음);
f) C=CHR11 (이때, R11은 앞에서 정의한 바와 같음);
g) C=N-O-R11 (이때, R11은 앞에서 정의한 바와 같음);
h) C=N-O-Ar1-M-Ar2
[여기서, (1) -Ar1-은 R31이고, R31은 독립적으로 (a) -R1 (이때, R1은 앞에서 정의한 바와 같음); (b) O, S 또는 N 중에서 선택된 헤테로 원자를 0, 1, 2 또는 3개 함유하거나 함유하지 않고, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 -C1-C12 알킬; (c) O, S 또는 N 중에서 선택된 헤테로 원자를 0, 1, 2 또는 3개 함유하거나 함유하지 않고, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 -C2-C12 알케닐; 또는 (d) O, S 또는 N 중에서 선택된 헤테로 원자를 0, 1, 2 또는 3개 함유하거나 함유하지 않고, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 -C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
(2) -M-은 존재하지 않거나, 하기 (a) 내지 (f)로부터 선택되고:
(a) O, S 또는 N 중에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로 원자 및 -C=N-, -N=N- 또는 C(O) 중에서 선택된 0 내지 3개의 기를 함유하거나 함유하지 않는 -C1-C12 알킬;
(b) O, S 또는 N 중에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로 원자 및 -C=N-, -N=N- 또는 C(O) 중에서 선택된 0 내지 3개의 기를 함유하거나 함유하지 않는 -C2-C12 알케닐;
(c) O, S 또는 N 중에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로 원자 및 -C=N-, -N=N- 또는 C(O) 중에서 선택된 0 내지 3개의 기를 함유하거나 함유하지 않는 -C2-C12 알키닐;
(d) 치환된 아릴;
(e) 치환된 헤테로아릴; 및
(f) 치환된 헤테로시클로알킬;
(3) -Ar2는 (a) 아릴, (b) 치환된 아릴, (c) 헤테로아릴, 또는 (d) 치환된 헤테로아릴 중에서 선택됨];
i) C=NNHR11 (이때, R11은 앞에서 정의한 바와 같음);
j) C=NNHC(O)R11 (이때, R11은 앞에서 정의한 바와 같음);
k) C=NNHC(O)NHR11 (이때, R11은 앞에서 정의한 바와 같음);
l) C=NNHS(O)2R11 (이때, R11은 앞에서 정의한 바와 같음);
m) C=NNHR3 (이때, R3은 앞에서 정의한 바와 같음);
n) C=NR11 (이때, R11은 앞에서 정의한 바와 같음); 및
o) C=N-N=CHR11 (이때, R11은 앞에서 정의한 바와 같음);
X와 Y중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 하기 a) 내지 e) 중에서 선택되거나;
a) 수소 원자;
b) 중수소 원자;
c) -OH;
d) -ORp (이때, Rp는 앞에서 정의한 바와 같음); 및
e) -NR4R5 (이때, R4와 R5는 각각 독립적으로 (1) 수소 원자 또는 (2) 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C12 알킬이거나, (3) R4와 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O, S 및 N 중에서 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 10원 헤테로알킬고리를 형성함);
X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 a) C=O 또는 b) C=N-Q를 나타내고, 여기서 Q는 하기 (1) 내지 (5) 중에서 선택되며:
(1) R11 (이때, R11은 앞에서 정의한 바와 같음);
(2) 아미노 보호기;
(3) C(O)R11 (이때, R11은 앞에서 정의한 바와 같음);
(4) OR6 [이때, R6는 독립적으로 (a) 수소 원자, (b) -CH2O(CH2)2OCH3, (c) -CH2O(CH2O)nCH3 (이때, n은 앞에서 정의한 바와 같음), (d) 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 -C1-C12 알킬, (e) C3-C12 시클로알킬, (f) C(O)-C1-C12 알킬, (g) C(O)-C3-C12 시클로알킬, (h) C(O)-R11 (이때, R11은 앞에서 정의한 바와 같음), 또는 (i) -Si(Ra)(Rb)(Rc) (이때, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 C1-C12 알킬, 아릴 및 치환된 아릴 중에서 독립적으로 선택됨)를 나타냄]; 및
(5) O-C(R7)(R8)-O-R6 (이때, R6는 앞에서 정의한 바와 같고, 단 R6는 C(O)-C1-C12알킬, C(O)-C3-C12 시클로알킬 또는 C(O)-R1이 아니며, R7과 R8은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C12 시클로알킬기를 형성하거나, R7과 R8은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C12 알킬 중에서 선택됨);
L은 하기 b) 내지 g) 중에서 선택되며:
b) -CH3;
c) -CH2CH3;
d) -CH(OH)CH3;
e) 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬;
f) 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐, 및
g) 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐;
W는 -NR14R15이고, 이때 R14와 R15는 각각 독립적으로 하기 a) 내지 d) 중에서 독립적으로 선택되거나:
a) 수소 원자;
b) 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 C1-C12 알킬;
c) 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 C2-C12 알케닐; 및
d) 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 C2-C12 알키닐; 또는
e) R14와 R15는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클로알킬 사이클릭 부분을 형성하고;
Z는 하기 (a) 내지 (h) 중에서 선택되며:
(a) 수소 원자;
(b) -OH;
(c) -ORp (이때, Rp는 앞에서 정의한 바와 같음);
(d) -OR11 (이때, R11은 앞에서 정의한 바와 같음);
(e) -OC(O)R11 (이때, R11은 앞에서 정의한 바와 같음);
(f) -OC(O)NHR11 (이때, R11은 앞에서 정의한 바와 같음);
(g) -S(O)nR11 (이때, n 및 R11은 앞에서 정의한 바와 같음); 및
(h)
Figure 112004052752896-pct00003
[상기 식에서,
(i) R3"는 수소 원자 또는 메틸이고; (ii) J와 G중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 수소 원자; 중수소 원자; -OH; -ORp (이때, Rp는 앞에서 정의한 바와 같음); -OR4" (이때, R4"는 수소 원자 또는 Rp이고, Rp는 앞에서 정의한 바와 같음); 또는 -NR4R5 (이때, R4와 R5는 앞에서 정의한 바와 같음)를 나타내거나; (iii) 대안적으로, J와 G는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O; 또는 C=N-Q를 형성하고, 여기서 Q는 앞에서 정의한 바와 같음];
R2'는 수소 원자 또는 Rp이고, 여기서 Rp는 앞에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명에 의하면, 치료적 유효량의 본 발명에 의한 화합물과 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제 조성물이 제공된다. 이외에도, 본 발명에 의하면, 상기 약제 조성물을 사용하여 피험체에서 세균 감염증을 치료하는 방법이 제공된다. 적합한 담체 또는 제형화 방법은 이하에 설명하기로 한다.
나아가, 본 발명에 의하면, 본 명세서에 기재된 합성 경로를 통해서 상기 화학식(I)의 6,11-3C-다리결합된 에리스로마이신 유도체를 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명의 첫 번째 양태의 화합물은 상기 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그이다.
본 발명에 의한 화합물에 속하는 청구항 1에 따른 대표적인 부류의 화합물은 하기 화학식(II)의 화합물이다:
Figure 112004052752896-pct00004
상기 식에서,
A, B, Q, R2', W 및 Z는 앞에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 의한 화합물에 속하는 청구항 1에 따른 대표적인 부류의 화합물은 하기 화학식(III)의 화합물이다:
Figure 112004052752896-pct00005
상기 식에서,
A, B, Q, R2' 및 Z는 앞에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 의한 화합물에 속하는 청구항 1에 따른 대표적인 부류의 화합물은 하기 화학식(IV)의 화합물이다:
Figure 112004052752896-pct00006
상기 식에서, A, B, Q, R2' 및 R4"는 앞에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 의한 화합물에 속하는 청구항 1에 따른 대표적인 부류의 화합물은 하기 화학식(V)의 화합물이다:
Figure 112004052752896-pct00007
상기 식에서, A, B, Q 및 R2'는 앞에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 의한 화합물에 속하는 청구항 1에 따른 대표적인 부류의 화합물은 하기 화학식(VI)의 화합물이다:
Figure 112004052752896-pct00008
상기 식에서, Ar1, Ar2, M, Q, R2', W 및 Z는 앞에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 의한 화합물에 속하는 청구항 1에 따른 대표적인 부류의 화합물은 하기 화학식(VII)의 화합물이다:
Figure 112004052752896-pct00009
상기 식에서, Ar1, Ar2, M, Q, R2' 및 Z는 앞에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 의한 화합물에 속하는 청구항 1에 따른 대표적인 부류의 화합물은 하기 화학식(VIII)의 화합물이다:
Figure 112004052752896-pct00010
상기 식에서, Ar1, Ar2, M, R2' 및 Z는 앞에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 의한 화합물에 속하는 청구항 1에 따른 대표적인 부류의 화합물은 하기 화학식(IX)의 화합물이다:
Figure 112004052752896-pct00011
상기 식에서, Ar1, Ar2, M, Q, R2' 및 R4"는 앞에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 의한 화합물에 속하는 청구항 1에 따른 대표적인 부류의 화합물은 하기 화학식(X)의 화합물이다:
Figure 112004052752896-pct00012
상기 식에서, Ar1, Ar2, M, Q 및 R2'는 앞에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 의한 대표적인 화합물들은 하기 1) 내지 27) 중에서 선택되는 화합물들이다:
1) 화학식(IV)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH2를 형성하고, Q는 OH이고, R2'는 H이며, R4"는 Ac인 화합물;
2) 화학식(IV)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH2를 형성하고, Q는 H이고, R2'는 H이며, R4"는 Ac인 화합물;
3) 화학식(V)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH2를 형성하고, Q는 H이고, R2'는 H인 화합물;
4) 화학식(V)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH2를 형성하고, Q는 Ac이고, R2'는 H인 화합물;
5) 화학식(IV)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH2를 형성하고, Q는 O-CH2OCH3이고, R2'는 H이며, R4 "는 Ac인 화합물;
6) 화학식(V)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH2를 형성하고, Q는 O-CH2OCH3이고, R2'는 H인 화합물;
7) 화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH2를 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NAc를 형성하며, L은 CH2CH3이고, W는 N(CH3)2이며, Z는 H이고, R2 '는 H인 화합물;
8) 화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH2를 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NAc를 형성하며, L은 CH2CH3이고, Z는 OC(O)(p-니트로페닐)이며, R2'는 H인 화합물;
9) 화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH2를 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NAc를 형성하며, L은 CH2CH3이고, W는 N(CH3)2이며, Z는 OC(O)[2-(NO2 ), 4-(CF3)페닐]이며, R2'는 H인 화합물;
10) 화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH2를 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NAc를 형성하며, L은 CH2CH3이고, W는 N(CH3)2이며, Z는 OC(O)CH2(p-메톡시페닐)이며, R2'는 H인 화합물;
11) 화학식(IV)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH2를 나타내고, Q는 Ac이며, R2'는 H이고, R4"는 Ac인 화합물;
12) 화학식(I)의 화합물: 화학식(IV)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O를 나타내고, Q는 Ac이며, R2'는 H이고, R4"는 Ac인 화합물;
13) 화학식(IV)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=OBz를 나타내고, Q는 Ac이며, R2'는 H이고, R4"는 Ac인 화합물;
14) 화학식(IV)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=(3-퀴놀릴)을 나타내고, Q는 Ac이며, R2'는 H이고, R4"는 Ac인 화합물;
15) 화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH2를 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O를 형성하며, L은 CH2CH3이고, W는 N(CH3)2이며, Z는 4-아세톡시클라디노스이며, R2'는 H인 화합물;
16) 화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH-퀴놀린-3-일을 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O를 형성하며, L은 CH2CH3이고, W는 N(CH3)2이며, Z는 4-아세톡시클라디노스이며, R2'는 H인 화합물;
17) 화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH-퀴놀린-3-일을 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O를 형성하며, L은 CH2CH3이고, W는 N(CH3)2이며, Z는 OH이며, R2'는 H인 화합물;
18) 화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH2를 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O를 형성하며, L은 CH2CH3이고, W는 N(CH3)2이며, Z는 OH이며, R2 '는 H인 화합물;
19) 화학식(IV)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH-페닐을 나타내고, Q는 OH이며, R2'는 H이고, R4"는 Ac인 화합물;
20) 화학식(V)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH-페닐을 나타내고, Q는 Ac이며, R2'는 H인 화합물;
21) 화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O를 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NAc를 형성하며, L은 CH2CH3이고, W는 N(CH3)2이며, Z는 OCH2CH=CH(퀴놀린-3-일)이며, R2'는 H인 화합물;
22) 화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CHCHCH-페닐을 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NAc를 형성하며, L은 CH2CH3이고, W는 N(CH3)2이며, Z는 OC(O)-벤질이며, R2'는 H인 화합물;
23) 화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CHCHCH-페닐을 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NAc를 형성하며, L은 CH2CH3이고, W는 N(CH3)2이며, Z는 OC(O)CH 2(2-피리딜)이며, R2'는 H인 화합물;
24) 화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH2을 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NOH를 형성하며, L은 CH2CH3이고, W는 N(CH3)2이며, Z는 4-옥소클라디노스이며, R2'는 H인 화합물;
25) 화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH2을 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NOH를 형성하며, L은 CH2CH3이고, W는 N(CH3)2이며, Z는 4-옥심클라디노스이며, R2'는 H인 화합물;
26) 화학식(IV)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH2를 나타내고, Q는 OH이며, R2' 및 R4"는 H인 화합물; 및
27) 화학식(I)의 화합물: 화학식(IV)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH2를 나타내고, Q는 OH이며, R2'는 H이고, R4"는 Ac인 화합물.
또한, 본 발명에 의하면, 피험체(예: 포유류, 인간, 말, 개, 고양이, 어류)에게 치료적 유효량의 본 발명에 의한 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 상 기 피험체에서 세균 감염증을 억제하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 목적하는 효과를 얻을 수 있도록, 상기 피험체(전술한 바와 같은 치료를 필요로 하는 피험체 포함)에게 치료적 유효량의 본 발명에 의한 화합물 또는 본 발명에 의한 약제 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
이외에도, 본 발명은 세균 감염증 또는 세균 감염증과 관련된 질병 또는 질병 증상(본 명세서에 기재된 질병 포함)에 걸린 피험체(예: 포유류, 인간, 말, 개, 고양이, 어류)를 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 목적하는 효과를 얻을 수 있도록 상기 피험체(전술한 바와 같은 치료를 필요로 하는 피험체 포함)에게 치료적 유효량의 본 발명에 의한 화합물 또는 본 발명에 의한 약제 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 이와 같은 치료를 필요로 하는 피험체를 식별하는 것은 피험체 또는 건강 관리 전문가의 판단에 의해 이루어질 수 있으며, 주관적(예: 개인의 소견)이거나 객관적(예: 시험 또는 진단 방법에 의해 결정)일 수 있다.
본 발명이 범위내에는 패키지 제품도 포함된다. 이와 같은 패키지 제품은 용기, 상기 용기내에 존재하는 전술한 바와 같은 화합물 1종, 및 상기 용기에 첨부되고 본 명세서에 기재된 질병들을 비롯한 세균 감염증과 관련된 장애를 치료하기 위한 화합물 투여 지침을 나타내는 설명서(예: 라벨 또는 삽입 용지)를 포함한다.
또한, 본 발명은 본 명세서에 기재된 합성 경로를 통해서 본 명세서에 개시된 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
용어의 정의
이하에서는, 본 발명을 설명하는데 사용된 다양한 용어들을 정의하였다. 특정의 경우에 한하여 특별한 언급이 없는한, 하기 용어의 정의가 명세서 및 청구의 범위 전반에 걸쳐서, 개별적인 용어로서 또는 보다 큰 집합의 일부분으로서 적용된다.
"C1-C3알킬", "C1-C6알킬" 또는 "C 1-C12알킬"이라는 용어는 각각 탄소 원자 수가 1개 내지 3개, 1개 내지 6개, 및 1개 내지 12개인 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. C1-C3알킬 라디칼의 예로서는, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필 라디칼을; C1-C6알킬 라디칼의 예로서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 네오펜틸 및 n-헥실 라디칼을; 그리고 C1-C12알킬 라디칼의 예로서는 에틸, 프로필, 이소프로필, N-헥실, 옥틸, 데실, 도데실 라디칼 등을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
"치환된 알킬"이라는 용어는 앞에서 언급한 "C2-C12알킬" 또는 "C1-C6알킬"기상에 존재하는 수소 원자중 1, 2 또는 3개가 독립적으로 치환기에 의해 치환되어 있는 경우를 말하며, 이때 치환기로서는 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 보호된 히드록시, -NO2, -CN, 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 -C1-C12알킬, 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 C2-C12알케닐, 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 C2-C12알키닐, -NH2, 보호된 아미노, -NH-C1-C12알킬, -NH-C2-C12알케닐, -NH-C2-C12알키닐, -NH-C3-C12시클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로시클로알킬, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노, -O-C1-C12알킬, -O-C2-C12알케닐, -O-C2-C12알키닐, -O-C3-C12시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클로알킬, -C(O)-C1-C12알킬, -C(O)-C2-C12알케닐, -C(O)-C2-C12알키닐, -C(O)-C3-C12시클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로시클로알킬, -CONH2, -CONH-C1-C12알킬, -CONH-C2-C12알케닐, -CONH-C2-C12알키닐, -CONH-C3-C12시클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로시클로알킬, -OCO2-C1-C12알킬, -OCO2-C2-C12알케닐, -OCO2-C2-C12알키닐, -OCO2-C3-C12시클로알킬, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로시클로알킬, -OCONH2, -OCONH-C1-C12알킬, -OCONH-C2-C12알케닐, -OCONH-C2-C12알키닐, -OCONH-C3-C12시클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로시클로알킬, -NHC(O)-C1-C12알킬, -NHC(O)-C2-C12알케닐, -NHC(O)-C2-C12알키닐, -NHC(O)-C3-C12시클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로시클로알킬, -NHCO2-C1-C12알킬, -NHCO2-C2-C12알케닐, -NHCO2-C2-C12알키닐, -NHCO2-C3-C12시클로알킬, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2-헤테로시클로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12알킬, -NHC(O)NH-C2-C12알케닐, -NHC(O)NH-C2-C12알키닐, -NHC(O)NH-C3-C12시클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1-C12알킬, -NHC(S)NH-C2-C12알케닐, -NHC(S)NH-C2-C12알키닐, -NHC(S)NH-C3-C12시클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-C1-C12알킬, -NHC(NH)NH-C2-C12알케닐, -NHC(NH)NH-C2-C12알키닐, -NHC(NH)NH-C3-C12시클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)-C1-C12알킬, -NHC(NH)-C2-C12알케닐, -NHC(NH)-C2-C12알키닐, -NHC(NH)-C3-C12시클로알킬, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로시클로알킬, -C(NH)NH-C1-C12알킬, -C(NH)NH-C2-C12알케닐, -C(NH)NH-C2-C12알키닐, -C(NH)NH-C3-C12시클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로시클로알킬, -S(O)-C1-C12알킬, -S(O)-C2-C12알케닐, -S(O)-C2-C12알키닐, -S(O)-C3-C12시클로알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로시클로알킬, -SO2NH2, -SO2NH-C1-C12알킬, -SO2NH-C2-C12알케닐, -SO2NH-C2-C12알키닐, -SO2NH-C3-C12시클로알킬, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NH-헤테로시클로알킬, -NHSO2-C1-C12알킬, -NHSO2-C2-C12알케닐, -NHSO2-C2-C12알키닐, -NHSO2-C3-C12시클로알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로시클로알킬, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로시클로알킬, -C3-C12시클로알킬, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-C1-C12알킬, -S-C2-C12알케닐, -S-C2-C12알키닐, -S-C3-C12시클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로시클로알킬, 또는 메틸티오메틸을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
"C2-C12알케닐" 또는 "C2-C6알케닐"이라는 용어는 하나 이상의 탄소간 이중 결합을 가지며 탄소 원자 수가 2개 내지 12개 또는 2개 내지 6개인 탄화수소 부분으로부터 하나의 수소 원자가 제거됨으로써 유도되는 1가의 기를 의미한다. 알케닐기의 예로서는, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일 등을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
"치환된 알케닐"이라는 용어는 앞에서 언급한 "C2-C12알케닐" 또는 "C2-C6알케닐"기상에 존재하는 수소 원자중 1, 2 또는 3개가 독립적으로 치환기에 의해 치환되어 있는 경우를 말하며, 이때 치환기로서는 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 보호된 히드록시, -NO2, -CN, 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 -C1-C12알킬, 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 C2-C12알케닐, 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 C2-C12알키닐, -NH2, 보호된 아미노, -NH-C1-C12알킬, -NH-C2-C12알케닐, -NH-C2-C12알키닐, -NH-C3-C12시클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로시클로알킬, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노, -O-C1-C12알킬, -O-C2-C12알케닐, -O-C2-C12알키닐, -O-C3-C12시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클로알킬, -C(O)-C1-C12알킬, -C(O)-C2-C12알케닐, -C(O)-C2-C12알키닐, -C(O)-C3-C12시클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로시클로알킬, -CONH2, -CONH-C1-C12알킬, -CONH-C2-C12알케닐, -CONH-C2-C12알키닐, -CONH-C3-C12시클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로시클로알킬, -OCO2-C1-C12알킬, -OCO2-C2-C12알케닐, -OCO2-C2-C12알키닐, -OCO2-C3-C12시클로알킬, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로시클로알킬, -OCONH2, -OCONH-C1-C12알킬, -OCONH-C2-C12알케닐, -OCONH-C2-C12알키닐, -OCONH-C3-C12시클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로시클로알킬, -NHC(O)-C1-C12알킬, -NHC(O)-C2-C12알케닐, -NHC(O)-C2-C12알키닐, -NHC(O)-C3-C12시클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로시클로알킬, -NHCO2-C1-C12알킬, -NHCO2-C2-C12알케닐, -NHCO2-C2-C12알키닐, -NHCO2-C3-C12시클로알킬, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2-헤테로시클로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12알킬, -NHC(O)NH-C2-C12알케닐, -NHC(O)NH-C2-C12알키닐, -NHC(O)NH-C3-C12시클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1-C12알킬, -NHC(S)NH-C2-C12알케닐, -NHC(S)NH-C2-C12알키닐, -NHC(S)NH-C3-C12시클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-C1-C12알킬, -NHC(NH)NH-C2-C12알케닐, -NHC(NH)NH-C2-C12알키닐, -NHC(NH)NH-C3-C12시클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)-C1-C12알킬, -NHC(NH)-C2-C12알케닐, -NHC(NH)-C2-C12알키닐, -NHC(NH)-C3-C12시클로알킬, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로시클로알킬, -C(NH)NH-C1-C12알킬, -C(NH)NH-C2-C12알케닐, -C(NH)NH-C2-C12알키닐, -C(NH)NH-C3-C12시클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로시클로알킬, -S(O)-C1-C12알킬, -S(O)-C2-C12알케닐, -S(O)-C2-C12알키닐, -S(O)-C3-C12시클로알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로시클로알킬, -SO2NH2, -SO2NH-C1-C12알킬, -SO2NH-C2-C12알케닐, -SO2NH-C2-C12알키닐, -SO2NH-C3-C12시클로알킬, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NH-헤테로시클로알킬, -NHSO2-C1-C12알킬, -NHSO2-C2-C12알케닐, -NHSO2-C2-C12알키닐, -NHSO2-C3-C12시클로알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로시클로알킬, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로시클로알킬, -C3-C12시클로알킬, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-C1-C12알킬, -S-C2-C12알케닐, -S-C2-C12알키닐, -S-C3-C2시클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로시클로알킬, 또는 메틸티오메틸을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
"C2-C12알키닐" 또는 "C2-C6알키닐"이라는 용어는 하나 이상의 탄소간 삼중 결합을 가지며 탄소 원자 수가 2개 내지 12개 또는 2개 내지 6개인 탄화수소 부분으로부터 하나의 수소 원자가 제거됨으로써 유도되는 1가의 기를 의미한다. 알키닐기의 예로서는, 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐 등을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
"치환된 알키닐"이라는 용어는 앞에서 언급한 "C2-C12알키닐" 또는 "C2-C6알키닐"기상에 존재하는 수소 원자중 1, 2 또는 3개가 독립적으로 치환기에 의해 치환되어 있는 경우를 말하며, 이때 치환기로서는 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 보호된 히드록시, -NO2, -CN, 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 -C1-C12알킬, 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 C2-C12알케닐, 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 C2-C12알키닐, -NH2, 보호된 아미노, -NH-C1-C12알킬, -NH-C2-C12알케닐, -NH-C2-C12알키닐, -NH-C3-C12시클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로시클로알킬, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노, -O-C1-C12알킬, -O-C2-C12알케닐, -O-C2-C12알키닐, -O-C3-C12시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클로알킬, -C(O)-C1-C12알킬, -C(O)-C2-C12알케닐, -C(O)-C2-C12알키닐, -C(O)-C3-C12시클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로시클로알킬, -CONH2, -CONH-C1-C12알킬, -CONH-C2-C12알케닐, -CONH-C2-C12알키닐, -CONH-C3-C12시클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로시클로알킬, -OCO2-C1-C12알킬, -OCO2-C2-C12알케닐, -OCO2-C2-C12알키닐, -OCO2-C3-C12시클로알킬, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로시클로알킬, -OCONH2, -OCONH-C1-C12알킬, -OCONH-C2-C12알케닐, -OCONH-C2-C12알키닐, -OCONH-C3-C12시클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로시클로알킬, -NHC(O)-C1-C12알킬, -NHC(O)-C2-C12알케닐, -NHC(O)-C2-C12알키닐, -NHC(O)-C3-C12시클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로시클로알킬, -NHCO2-C1-C12알킬, -NHCO2-C2-C12알케닐, -NHCO2-C2-C12알키닐, -NHCO2-C3-C12시클로알킬, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2-헤테로시클로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12알킬, -NHC(O)NH-C2-C12알케닐, -NHC(O)NH-C2-C12알키닐, -NHC(O)NH-C3-C12시클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1-C12알킬, -NHC(S)NH-C2-C12알케닐, -NHC(S)NH-C2-C12알키닐, -NHC(S)NH-C3-C12시클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-C1-C12알킬, -NHC(NH)NH-C2-C12알케닐, -NHC(NH)NH-C2-C12알키닐, -NHC(NH)NH-C3-C12시클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)-C1-C12알킬, -NHC(NH)-C2-C12알케닐, -NHC(NH)-C2-C12알키닐, -NHC(NH)-C3-C12시클로알킬, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로시클로알킬, -C(NH)NH-C1-C12알킬, -C(NH)NH-C2-C12알케닐, -C(NH)NH-C2-C12알키닐, -C(NH)NH-C3-C12시클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로시클로알킬, -S(O)-C1-C12알킬, -S(O)-C2-C12알케닐, -S(O)-C2-C12알키닐, -S(O)-C3-C12시클로알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로시클로알킬, -SO2NH2, -SO2NH-C1-C12알킬, -SO2NH-C2-C12알케닐, -SO2NH-C2-C12알키닐, -SO2NH-C3-C12시클로알킬, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NH-헤테로시클로알킬, -NHSO2-C1-C12알킬, -NHSO2-C2-C12알케닐, -NHSO2-C2-C12알키닐, -NHSO2-C3-C12시클로알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로시클로알킬, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로시클로알킬, -C3-C12시클로알킬, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-C1-C12알킬, -S-C2-C12알케닐, -S-C2-C12알키닐, -S-C3-C2시클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로시클로알킬, 또는 메틸티오메틸을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
"C1-C6알콕시"라는 용어는 산소 원자를 통해서 모체 분자 부분에 결합되어 있는, 앞에서 정의한 바와 같은 C1-C6알킬기를 의미한다. C1-C6알콕시의 예로서는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 네오펜톡시 및 n-헥속시를 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
"할로" 및 "할로겐"이라는 용어는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드 원자로부터 선택된 원자를 의미한다.
"아릴"이라는 용어는 1 또는 2개의 방향족 고리를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄소환 계를 말하는 것으로서, 그 예로서는 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 인데닐 등을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
"치환된 아릴"이라는 용어는 앞에서 언급한 아릴기상에 존재하는 수소 원자중 1, 2 또는 3개가 독립적으로 치환기에 의해 치환되어 있는 경우를 말하며, 이때 치환기로서는 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 보호된 히드록시, -NO2, -CN, 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 -C1-C12알킬, 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 C2-C12알케닐, 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 C2-C12알키닐, -NH2, 보호된 아미노, -NH-C1-C12알킬, -NH-C2-C12알케닐, -NH-C2-C12알키닐, -NH-C3-C12시클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로시클로알킬, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노, -O-C1-C12알킬, -O-C2-C12알케닐, -O-C2-C12알키닐, -O-C3-C12시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클로알킬, -C(O)-C1-C12알킬, -C(O)-C2-C12알케닐, -C(O)-C2-C12알키닐, -C(O)-C3-C12시클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로시클로알킬, -CONH2, -CONH-C1-C12알킬, -CONH-C2-C12알케닐, -CONH-C2-C12알키닐, -CONH-C3-C12시클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로시클로알킬, -OCO2-C1-C12알킬, -OCO2-C2-C12알케닐, -OCO2-C2-C12알키닐, -OCO2-C3-C12시클로알킬, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로시클로알킬, -OCONH2, -OCONH-C1-C12알킬, -OCONH-C2-C12알케닐, -OCONH-C2-C12알키닐, -OCONH-C3-C12시클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로시클로알킬, -NHC(O)-C1-C12알킬, -NHC(O)-C2-C12알케닐, -NHC(O)-C2-C12알키닐, -NHC(O)-C3-C12시클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로시클로알킬, -NHCO2-C1-C12알킬, -NHCO2-C2-C12알케닐, -NHCO2-C2-C12알키닐, -NHCO2-C3-C12시클로알킬, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2-헤테로시클로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12알킬, -NHC(O)NH-C2-C12알케닐, -NHC(O)NH-C2-C12알키닐, -NHC(O)NH-C3-C12시클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1-C12알킬, -NHC(S)NH-C2-C12알케닐, -NHC(S)NH-C2-C12알키닐, -NHC(S)NH-C3-C12시클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-C1-C12알킬, -NHC(NH)NH-C2-C12알케닐, -NHC(NH)NH-C2-C12알키닐, -NHC(NH)NH-C3-C12시클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)-C1-C12알킬, -NHC(NH)-C2-C12알케닐, -NHC(NH)-C2-C12알키닐, -NHC(NH)-C3-C12시클로알킬, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로시클로알킬, -C(NH)NH-C1-C12알킬, -C(NH)NH-C2-C12알케닐, -C(NH)NH-C2-C12알키닐, -C(NH)NH-C3-C12시클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로시클로알킬, -S(O)-C1-C12알킬, -S(O)-C2-C12알케닐, -S(O)-C2-C12알키닐, -S(O)-C3-C12시클로알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로시클로알킬, -SO2NH2, -SO2NH-C1-C12알킬, -SO2NH-C2-C12알케닐, -SO2NH-C2-C12알키닐, -SO2NH-C3-C12시클로알킬, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NH-헤테로시클로알킬, -NHSO2-C1-C12알킬, -NHSO2-C2-C12알케닐, -NHSO2-C2-C12알키닐, -NHSO2-C3-C12시클로알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로시클로알킬, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로시클로알킬, -C3-C12시클로알킬, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-C1-C12알킬, -S-C2-C12알케닐, -S-C2-C12알키닐, -S-C3-C2시클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로시클로알킬, 또는 메틸티오메틸을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
"아릴알킬"이라는 용어는 아릴 고리에 결합된 C1-C3알킬 또는 C1-C 6알킬 잔기를 의미한다. 그 예로서는, 벤질, 페네틸 등을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것 은 아니다.
"치환된 아릴알킬"이라는 용어는 앞에서 언급한 아릴알킬기상에 존재하는 수소 원자중 1, 2 또는 3개가 독립적으로 치환기에 의해 치환되어 있는 경우를 말하며, 이때 치환기로서는 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 보호된 히드록시, -NO2, -CN, 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 -C1-C12알킬, 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 C2-C12알케닐, 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 C2-C12알키닐, -NH2, 보호된 아미노, -NH-C1-C12알킬, -NH-C2-C12알케닐, -NH-C2-C12알키닐, -NH-C3-C12시클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로시클로알킬, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노, -O-C1-C12알킬, -O-C2-C12알케닐, -O-C2-C12알키닐, -O-C3-C12시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클로알킬, -C(O)-C1-C12알킬, -C(O)-C2-C12알케닐, -C(O)-C2-C12알키닐, -C(O)-C3-C12시클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로시클로알킬, -CONH2, -CONH-C1-C12알킬, -CONH-C2-C12알케닐, -CONH-C2-C12알키닐, -CONH-C3-C12시클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로시클로알킬, -OCO2-C1-C12알킬, -OCO2-C2-C12알케닐, -OCO2-C2-C12알키닐, -OCO2-C3-C12시클로알킬, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로시클로알킬, -OCONH2, -OCONH-C1-C12알킬, -OCONH-C2-C12알케닐, -OCONH-C2-C12알키닐, -OCONH-C3-C12시클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로시클로알킬, -NHC(O)-C1-C12알킬, -NHC(O)-C2-C12알케닐, -NHC(O)-C2-C12알키닐, -NHC(O)-C3-C12시클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로시클로알킬, -NHCO2-C1-C12알킬, -NHCO2-C2-C12알케닐, -NHCO2-C2-C12알키닐, -NHCO2-C3-C12시클로알킬, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2-헤테로시클로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12알킬, -NHC(O)NH-C2-C12알케닐, -NHC(O)NH-C2-C12알키닐, -NHC(O)NH-C3-C12시클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1-C12알킬, -NHC(S)NH-C2-C12알케닐, -NHC(S)NH-C2-C12알키닐, -NHC(S)NH-C3-C12시클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-C1-C12알킬, -NHC(NH)NH-C2-C12알케닐, -NHC(NH)NH-C2-C12알키닐, -NHC(NH)NH-C3-C12시클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)-C1-C12알킬, -NHC(NH)-C2-C12알케닐, -NHC(NH)-C2-C12알키닐, -NHC(NH)-C3-C12시클로알킬, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로시클로알킬, -C(NH)NH-C1-C12알킬, -C(NH)NH-C2-C12알케닐, -C(NH)NH-C2-C12알키닐, -C(NH)NH-C3-C12시클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로시클로알킬, -S(O)-C1-C12알킬, -S(O)-C2-C12알케닐, -S(O)-C2-C12알키닐, -S(O)-C3-C12시클로알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로시클로알킬, -SO2NH2, -SO2NH-C1-C12알킬, -SO2NH-C2-C12알케닐, -SO2NH-C2-C12알키닐, -SO2NH-C3-C12시클로알킬, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NH-헤테로시클로알킬, -NHSO2-C1-C12알킬, -NHSO2-C2-C12알케닐, -NHSO2-C2-C12알키닐, -NHSO2-C3-C12시클로알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로시클로알킬, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로시클로알킬, -C3-C12시클로알킬, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-C1-C12알킬, -S-C2-C12알케닐, -S-C2-C12알키닐, -S-C3-C2시클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로시클로알킬, 또는 메틸티오메틸을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 5개 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 라디칼을 말하는 것으로서, 고리 원자중 하나는 S, O 및 N 중에서 선택되고; 고리 원자중 0, 1 또는 2개는 S, O 및 N 중에서 독립적으로 선택된 추가의 헤테로 원자이며; 나머지 고리 원자는 탄소이고, 고리내에 함유된 임의의 N 또는 S는 산화되거나 산화되지 않을 수 있다. 헤테로아릴의 예로서는, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴녹살리닐 등을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
"치환된 헤테로아릴"이라는 용어는 앞에서 언급한 헤테로아릴기상에 존재하는 수소 원자중 1, 2 또는 3개가 독립적으로 치환기에 의해 치환되어 있는 경우를 말하며, 이때 치환기로서는 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 보호된 히드록시, -NO2, -CN, 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 -C1-C12알킬, 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 C2-C12알케닐, 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 C2-C12알키닐, -NH2, 보호된 아미노, -NH-C1-C12알킬, -NH-C2-C12알케닐, -NH-C2-C12알키닐, -NH-C3-C12시클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로시클로알킬, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노, -O-C1-C12알킬, -O-C2-C12알케닐, -O-C2-C12알키닐, -O-C3-C12시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클로알킬, -C(O)-C1-C12알킬, -C(O)-C2-C12알케닐, -C(O)-C2-C12알키닐, -C(O)-C3-C12시클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로시클로알킬, -CONH2, -CONH-C1-C12알킬, -CONH-C2-C12알케닐, -CONH-C2-C12알키닐, -CONH-C3-C12시클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로시클로알킬, -OCO2-C1-C12알킬, -OCO2-C2-C12알케닐, -OCO2-C2-C12알키닐, -OCO2-C3-C12시클로알킬, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로시클로알킬, -OCONH2, -OCONH-C1-C12알킬, -OCONH-C2-C12알케닐, -OCONH-C2-C12알키닐, -OCONH-C3-C12시클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로시클로알킬, -NHC(O)-C1-C12알킬, -NHC(O)-C2-C12알케닐, -NHC(O)-C2-C12알키닐, -NHC(O)-C3-C12시클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로시클로알킬, -NHCO2-C1-C12알킬, -NHCO2-C2-C12알케닐, -NHCO2-C2-C12알키닐, -NHCO2-C3-C12시클로알킬, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2-헤테로시클로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12알킬, -NHC(O)NH-C2-C12알케닐, -NHC(O)NH-C2-C12알키닐, -NHC(O)NH-C3-C12시클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1-C12알킬, -NHC(S)NH-C2-C12알케닐, -NHC(S)NH-C2-C12알키닐, -NHC(S)NH-C3-C12시클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-C1-C12알킬, -NHC(NH)NH-C2-C12알케닐, -NHC(NH)NH-C2-C12알키닐, -NHC(NH)NH-C3-C12시클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)-C1-C12알킬, -NHC(NH)-C2-C12알케닐, -NHC(NH)-C2-C12알키닐, -NHC(NH)-C3-C12시클로알킬, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로시클로알킬, -C(NH)NH-C1-C12알킬, -C(NH)NH-C2-C12알케닐, -C(NH)NH-C2-C12알키닐, -C(NH)NH-C3-C12시클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로시클로알킬, -S(O)-C1-C12알킬, -S(O)-C2-C12알케닐, -S(O)-C2-C12알키닐, -S(O)-C3-C12시클로알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로시클로알킬, -SO2NH2, -SO2NH-C1-C12알킬, -SO2NH-C2-C12알케닐, -SO2NH-C2-C12알키닐, -SO2NH-C3-C12시클로알킬, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NH-헤테로시클로알킬, -NHSO2-C1-C12알킬, -NHSO2-C2-C12알케닐, -NHSO2-C2-C12알키닐, -NHSO2-C3-C12시클로알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로시클로알킬, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로시클로알킬, -C3-C12시클로알킬, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-C1-C12알킬, -S-C2-C12알케닐, -S-C2-C12알키닐, -S-C3-C2시클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로시클로알킬, 또는 메틸티오메틸을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
"C3-C12시클로알킬"이라는 용어는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 탄소환 화합물로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 1가의 기를 의미한다. 그 예로서는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜닐, 시클로헥실, 바이시클로[2.2.1]헵틸 및 바이시클로[2.2.2]옥틸을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
"치환된 C3-C12시클로알킬"이라는 용어는 앞에서 언급한 C3-C12시클로알킬기상에 존재하는 수소 원자중 1, 2 또는 3개가 독립적으로 치환기에 의해 치환되어 있는 경우를 말하며, 이때 치환기로서는 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 보호된 히드록시, -NO2, -CN, 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 -C1-C12알킬, 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 C2-C12알케닐, 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 C2-C12알키닐, -NH2, 보호된 아미노, -NH-C1-C12알킬, -NH-C2-C12알케닐, -NH-C2-C12알키닐, -NH-C3-C12시클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로시클로알킬, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노, -O-C1-C12알킬, -O-C2-C12알케닐, -O-C2-C12알키닐, -O-C3-C12시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클로알킬, -C(O)-C1-C12알킬, -C(O)-C2-C12알케닐, -C(O)-C2-C12알키닐, -C(O)-C3-C12시클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로시클로알킬, -CONH2, -CONH-C1-C12알킬, -CONH-C2-C12알케닐, -CONH-C2-C12알키닐, -CONH-C3-C12시클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로시클로알킬, -OCO2-C1-C12알킬, -OCO2-C2-C12알케닐, -OCO2-C2-C12알키닐, -OCO2-C3-C12시클로알킬, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로시클로알킬, -OCONH2, -OCONH-C1-C12알킬, -OCONH-C2-C12알케닐, -OCONH-C2-C12알키닐, -OCONH-C3-C12시클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로시클로알킬, -NHC(O)-C1-C12알킬, -NHC(O)-C2-C12알케닐, -NHC(O)-C2-C12알키닐, -NHC(O)-C3-C12시클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로시클로알킬, -NHCO2-C1-C12알킬, -NHCO2-C2-C12알케닐, -NHCO2-C2-C12알키닐, -NHCO2-C3-C12시클로알킬, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2-헤테로시클로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12알킬, -NHC(O)NH-C2-C12알케닐, -NHC(O)NH-C2-C12알키닐, -NHC(O)NH-C3-C12시클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1-C12알킬, -NHC(S)NH-C2-C12알케닐, -NHC(S)NH-C2-C12알키닐, -NHC(S)NH-C3-C12시클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-C1-C12알킬, -NHC(NH)NH-C2-C12알케닐, -NHC(NH)NH-C2-C12알키닐, -NHC(NH)NH-C3-C12시클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)-C1-C12알킬, -NHC(NH)-C2-C12알케닐, -NHC(NH)-C2-C12알키닐, -NHC(NH)-C3-C12시클로알킬, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로시클로알킬, -C(NH)NH-C1-C12알킬, -C(NH)NH-C2-C12알케닐, -C(NH)NH-C2-C12알키닐, -C(NH)NH-C3-C12시클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로시클로알킬, -S(O)-C1-C12알킬, -S(O)-C2-C12알케닐, -S(O)-C2-C12알키닐, -S(O)-C3-C12시클로알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로시클로알킬, -SO2NH2, -SO2NH-C1-C12알킬, -SO2NH-C2-C12알케닐, -SO2NH-C2-C12알키닐, -SO2NH-C3-C12시클로알킬, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NH-헤테로시클로알킬, -NHSO2-C1-C12알킬, -NHSO2-C2-C12알케닐, -NHSO2-C2-C12알키닐, -NHSO2-C3-C12시클로알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로시클로알킬, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로시클로알킬, -C3-C12시클로알킬, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-C1-C12알킬, -S-C2-C12알케닐, -S-C2-C12알키닐, -S-C3-C2시클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로시클로알킬, 또는 메틸티오메틸을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
"헤테로시클로알킬"이라는 용어는 비방향족 5원, 6원 또는 7원 고리, 또는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭기 융합 시스템을 의미하며, 이때 (i) 각각의 고리는 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하고, (ii) 각각의 5원 고리는 0개 내지 1개의 이중 결합을, 그리고 각각의 6원 고리는 0개 내지 2개의 이중 결합을 가지며, (iii) 질소 및 황 헤테로 원자는 산화되거나 비산화될 수 있으며, (iv) 질소 원자는 경우에 따라 4차화되거나 4차화되지 않을 수 있고, (v) 전술한 고리 중 어느 하나는 벤젠 고리와 융합될 수 있다. 대표적인 헤테로시클로알킬기의 예로서는 [1,3]디옥솔란, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐 및 테트라히드로푸릴을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
"치환된 헤테로시클로알킬"이라는 용어는 앞에서 언급한 헤테로시클로알킬기상에 존재하는 수소 원자중 1, 2 또는 3개가 독립적으로 치환기에 의해 치환되어 있는 경우를 말하며, 이때 치환기로서는 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 보호된 히드록시, -NO2, -CN, 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 -C1-C12알킬, 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 C2-C12알케닐, 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 C2-C12알키닐, -NH2, 보호된 아미노, -NH-C1-C12알킬, -NH-C2-C12알케닐, -NH-C2-C12알키닐, -NH-C3-C12시클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로시클로알킬, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노, -O-C1-C12알킬, -O-C2-C12알케닐, -O-C2-C12알키닐, -O-C3-C12시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클로알킬, -C(O)-C1-C12알킬, -C(O)-C2-C12알케닐, -C(O)-C2-C12알키닐, -C(O)-C3-C12시클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로시클로알킬, -CONH2, -CONH-C1-C12알킬, -CONH-C2-C12알케닐, -CONH-C2-C12알키닐, -CONH-C3-C12시클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로시클로알킬, -OCO2-C1-C12알킬, -OCO2-C2-C12알케닐, -OCO2-C2-C12알키닐, -OCO2-C3-C12시클로알킬, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로시클로알킬, -OCONH2, -OCONH-C1-C12알킬, -OCONH-C2-C12알케닐, -OCONH-C2-C12알키닐, -OCONH-C3-C12시클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로시클로알킬, -NHC(O)-C1-C12알킬, -NHC(O)-C2-C12알케닐, -NHC(O)-C2-C12알키닐, -NHC(O)-C3-C12시클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로시클로알킬, -NHCO2-C1-C12알킬, -NHCO2-C2-C12알케닐, -NHCO2-C2-C12알키닐, -NHCO2-C3-C12시클로알킬, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2-헤테로시클로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12알킬, -NHC(O)NH-C2-C12알케닐, -NHC(O)NH-C2-C12알키닐, -NHC(O)NH-C3-C12시클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1-C12알킬, -NHC(S)NH-C2-C12알케닐, -NHC(S)NH-C2-C12알키닐, -NHC(S)NH-C3-C12시클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-C1-C12알킬, -NHC(NH)NH-C2-C12알케닐, -NHC(NH)NH-C2-C12알키닐, -NHC(NH)NH-C3-C12시클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)-C1-C12알킬, -NHC(NH)-C2-C12알케닐, -NHC(NH)-C2-C12알키닐, -NHC(NH)-C3-C12시클로알킬, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로시클로알킬, -C(NH)NH-C1-C12알킬, -C(NH)NH-C2-C12알케닐, -C(NH)NH-C2-C12알키닐, -C(NH)NH-C3-C12시클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로시클로알킬, -S(O)-C1-C12알킬, -S(O)-C2-C12알케닐, -S(O)-C2-C12알키닐, -S(O)-C3-C12시클로알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로시클로알킬, -SO2NH2, -SO2NH-C1-C12알킬, -SO2NH-C2-C12알케닐, -SO2NH-C2-C12알키닐, -SO2NH-C3-C12시클로알킬, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NH-헤테로시클로알킬, -NHSO2-C1-C12알킬, -NHSO2-C2-C12알케닐, -NHSO2-C2-C12알키닐, -NHSO2-C3-C12시클로알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로시클로알킬, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로시클로알킬, -C3-C12시클로알킬, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-C1-C12알킬, -S-C2-C12알케닐, -S-C2-C12알키닐, -S-C3-C2시클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로시클로알킬, 또는 메틸티오메틸을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
"헤테로아릴알킬"이라는 용어는 헤테로아릴 고리에 결합된 C1-C3알킬 또는 C1-C6알킬 잔기를 의미한다. 그 예로서는, 피리디닐메틸, 피리미디닐에틸 등을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
"치환된 헤테로아릴알킬"이라는 용어는 앞에서 언급한 헤테로아릴알킬기상에 존재하는 수소 원자중 1, 2 또는 3개가 독립적으로 치환기에 의해 치환되어 있는 경우를 말하며, 이때 치환기로서는 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 보호된 히드록시, -NO2, -CN, 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 -C1-C12알킬, 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 C2-C12알케닐, 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 C2-C12알키닐, -NH2, 보호된 아미노, -NH-C1-C12알킬, -NH-C2-C12알케닐, -NH-C2-C12알키닐, -NH-C3-C12시클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로시클로알킬, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노, -O-C1-C12알킬, -O-C2-C12알케닐, -O-C2-C12알키닐, -O-C3-C12시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클로알킬, -C(O)-C1-C12알킬, -C(O)-C2-C12알케닐, -C(O)-C2-C12알키닐, -C(O)-C3-C12시클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로시클로알킬, -CONH2, -CONH-C1-C12알킬, -CONH-C2-C12알케닐, -CONH-C2-C12알키닐, -CONH-C3-C12시클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로시클로알킬, -OCO2-C1-C12알킬, -OCO2-C2-C12알케닐, -OCO2-C2-C12알키닐, -OCO2-C3-C12시클로알킬, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로시클로알킬, -OCONH2, -OCONH-C1-C12알킬, -OCONH-C2-C12알케닐, -OCONH-C2-C12알키닐, -OCONH-C3-C12시클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로시클로알킬, -NHC(O)-C1-C12알킬, -NHC(O)-C2-C12알케닐, -NHC(O)-C2-C12알키닐, -NHC(O)-C3-C12시클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로시클로알킬, -NHCO2-C1-C12알킬, -NHCO2-C2-C12알케닐, -NHCO2-C2-C12알키닐, -NHCO2-C3-C12시클로알킬, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2-헤테로시클로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12알킬, -NHC(O)NH-C2-C12알케닐, -NHC(O)NH-C2-C12알키닐, -NHC(O)NH-C3-C12시클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1-C12알킬, -NHC(S)NH-C2-C12알케닐, -NHC(S)NH-C2-C12알키닐, -NHC(S)NH-C3-C12시클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-C1-C12알킬, -NHC(NH)NH-C2-C12알케닐, -NHC(NH)NH-C2-C12알키닐, -NHC(NH)NH-C3-C12시클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)-C1-C12알킬, -NHC(NH)-C2-C12알케닐, -NHC(NH)-C2-C12알키닐, -NHC(NH)-C3-C12시클로알킬, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로시클로알킬, -C(NH)NH-C1-C12알킬, -C(NH)NH-C2-C12알케닐, -C(NH)NH-C2-C12알키닐, -C(NH)NH-C3-C12시클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로시클로알킬, -S(O)-C1-C12알킬, -S(O)-C2-C12알케닐, -S(O)-C2-C12알키닐, -S(O)-C3-C12시클로알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로시클로알킬, -SO2NH2, -SO2NH-C1-C12알킬, -SO2NH-C2-C12알케닐, -SO2NH-C2-C12알키닐, -SO2NH-C3-C12시클로알킬, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NH-헤테로시클로알킬, -NHSO2-C1-C12알킬, -NHSO2-C2-C12알케닐, -NHSO2-C2-C12알키닐, -NHSO2-C3-C12시클로알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로시클로알킬, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로시클로알킬, -C3-C12시클로알킬, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-C1-C12알킬, -S-C2-C12알케닐, -S-C2-C12알키닐, -S-C3-C2시클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로시클로알킬, 또는 메틸티오메틸을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
"C1-C6알콕시"라는 용어는 산소 원자를 통해서 모체 분자 부분에 결합된, 앞에서 정의한 바와 같은 C1-C6알킬기를 의미한다. C1-C6알콕시의 예로서는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 네오펜톡시, n-헥속시를 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
"C1-C3알킬아미노"라는 용어는 질소 원자를 통해 모체 분자 부분에 결합된, 앞에서 정의한 바와 같은 1개 또는 2개의 C1-C3알킬기를 의미한다. C1-C 3알킬아미노의 예로서는 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노 및 프로필아미노를 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
"알킬아미노"라는 용어는 -NH(C1-C12알킬) 구조를 갖는 기를 의미하며, 여기서 C1-C12알킬은 앞에서 정의한 바와 같다.
"디알킬아미노"라는 용어는 -N(C1-C12알킬)(C1-C12알킬) 구조를 갖는 기를 의미하며, 여기서 C1-C12알킬은 앞에서 정의한 바와 같다. 디알킬아미노의 예로서는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 피페리디노 등을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
"알콕시카르보닐"이라는 용어는 에스테르기, 즉, 카르보닐기를 통해서 모체 분자 부분에 결합된 알콕시기를 의미하며, 그 예로서는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등을 들 수 있다.
"카르복시알데히드"라는 용어는 화학식 -CHO의 기를 의미한다.
"카르복시"라는 용어는 화학식 -COOH의 기를 의미한다.
"카르복시아미드"라는 용어는 화학식 -C(O)NH(C1-C12알킬) 또는 -C(O)N(C1-C12알킬)(C1-C12알킬), -C(O)NH2 등을 의미한다.
"히드록시 보호기"라는 용어는 합성 과정에서 히드록실기를 요망되지 않는 반응에 대하여 보호하기 위한 당해 기술 분야에 알려진 불안정한 화학적 부분을 말한다. 당해 합성 과정 후에, 전술한 바와 같은 히드록시 보호기는 선택적으로 제거될 수 있다. 당 분야에 공지된 히드록시 보호기들은 문헌 [T.H. Greene 및 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, John Wiley & Sons, 뉴욕 (1999)]에 전반적으로 기재되어 있다. 히드록시 보호기의 예로서는 메틸티오메틸, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 방향족 기로 치환된 아실 등을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
"보호된 히드록시"라는 용어는, 전술한 바와 같은 히드록시 보호기에 의해 보호된 히드록시기, 예컨대 벤조일, 아세틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 메톡시메틸기를 의미한다.
"아미노 보호기"라는 용어는 합성 과정에서 아미노기를 요망되지 않는 반응에 대하여 보호하기 위한 당해 기술 분야에 알려진 불안정한 화학적 부분을 말한다. 당해 합성 과정 후에, 전술한 바와 같은 아미노 보호기는 선택적으로 제거될 수 있다. 당 분야에 공지된 아미노 보호기들은 문헌 [T.H. Greene 및 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, John Wiley & Sons, 뉴욕 (1999)]에 기재되어 있다. 아미노 보호기의 예로서는 t-부톡시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
"보호된 아미노"라는 용어는 전술한 바와 같은 아미노 보호기에 의해서 보호된 아미노기를 의미한다.
"비양성자성 용매"라는 용어는, 양성자 활성에 대하여 비교적 불활성인 용매, 즉, 양성자 공여체로서 작용하지 않는 용매를 의미한다. 그 예로서는 헥산 및 톨루엔과 같은 탄화수소, 예를 들면 할로겐화 탄화수소(예: 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름 등), 헤테로사이클릭 화합물(예: 테트라히드로푸란 및 N-메틸피롤리돈), 및 에테르(예: 디에틸 에테르, 비스메톡시메틸 에테르)를 들 수 있다. 이러한 화합물은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 시약의 용해도, 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위와 같은 인자에 따라 특정 화합물 및 반응 조건에 대해서 단일의 용매 또는 용매 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다는 사실은 당업자에게 자명한 사실이다. 비양성자성 용매에 대해서는 유기 화학 교과서 또는 전공 논문에 심층적으로 고찰되어 있는데, 그러한 문헌의 예로는 [Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 제4판, John A. Riddick 등이 편집, 제II권, Techniques of Chemistry Series에 수록, John Wiley & Sons, 뉴욕, 1986]이 있다.
"양성자성 유기 용매"라는 용어는 양성자를 제공하는 경향이 있는 용매, 예를 들면 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, t-부탄올 등을 의미한다. 이와 같은 용매는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 반응 시약의 용해도, 반응 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위와 같은 인자에 따라 특정 화합물 및 반응 조건에 대해서 개별 용매 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다는 사실은 당업자에게 자명한 사실이다. 양성자성 용매에 대해서는 유기 화학 교과서 또는 전공 논문에 심층적으로 고찰되어 있는데, 그러한 문헌의 예로는 [Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 제4판, John A. Riddick 등이 편집, 제II권, Techniques of Chemistry Series에 수록, John Wiley & Sons, 뉴욕, 1986]이 있다.
"유효량"이라는 용어는 치료받는 피험체에 대하여 치료 효과를 제공하는 화합물의 양을 의미한다. 치료 효과는 객관적(즉, 몇가지 시험 또는 표식에 의해 측정 가능함) 또는 주관적(즉, 피험체가 효능이 있음을 보이거나 느낌)일 수 있다. 전술한 바와 같은 화합물의 유효량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 바람직하게 는 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg이다. 또한, 유효 용량은 투여 경로는 물론, 다른 치료제를 병용할 가능성에 따라서도 달라질 것이다.
본 발명에서 고찰된 치환체들과 가변부들의 조합은 안정한 화합물을 형성할 수 있는 것들에 제한된다. "안정한"이라는 용어는 화합물의 제조가 가능할 정도로 충분한 안정성을 보유하고 본 명세서에 상세히 설명된 용도(예를 들면, 피험체에게 치료 또는 예방을 목적으로 투여하는 것)에 유용하도록 화합물이 충분한 시간 동안 온전성을 유지하는 경우를 언급한 것이다.
합성된 화합물은 반응 혼합물로부터 분리시킨 후에, 컬럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피 또는 재결정화와 같은 방법에 의해서 더 정제할 수 있다. 당업자에게 잘 알려져 있는 바와 같이, 앞에서 언급한 화학식들의 화합물들을 합성하는 추가의 방법들은 당업자에게 자명한 것이다. 또한, 목적 화합물을 제조하기 위해서 다른 순서에 따라 다양한 합성 단계들을 수행할 수도 있다. 본 발명의 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학적 변형법 및 보호기 방법론(보호 및 보호기 제거)은 당해 기술 분야에 공지된 것으로서, 예를 들면 문헌 [R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)], [T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 제2판, John Wiley and Sons (1991)], [L. Fieser 및 M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)] 및 [L. Paquette 편집, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)] 및 이들의 후속판들에 기술되어 있다.
"피험체"라는 용어는 동물을 의미한다. 동물은 포유류인 것이 바람직하다. 포유류는 인간인 것이 더욱 바람직하다. 또한, 피험체는 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 기니피그, 어류, 조류등을 의미하기도 한다.
본 발명의 화합물은 적절한 작용기에 의해서 선택적인 생물학적 특성을 증진시키도록 개질시킬 수 있다. 이러한 개질 방법은 당분야에 잘 알려져 있으며, 그 예로서는 소정의 생물학적 계(예: 혈액, 림프계, 중추신경계)로의 생물학적 침투도를 증가시키는 방법, 경구 이용율을 증가시키는 방법, 주사에 의한 투여가 가능하도록 용해도를 증가시키는 방법, 신진 대사를 변경시키는 방법 및 배설 속도를 변경시키는 방법을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가지므로, (R)- 또는 (S)- 또는 아미노산의 경우 (D)- 또는 (L)-로서 절대적인 입체 화학의 견지에서 정의될 수 있는, 에난티오머, 부분 입체 이성질체 및 기타 입체 이성질체 형태를 유발할 수 있다. 본 발명은 이와 같은 가능한 이성질체 및 이들의 라세미체 형태와 광학으로 순수한 형태들도 모두 포함한다. 광학 이성질체는 각각의 광학 활성 전구물질로부터 전술한 바와 같은 과정에 의해서 제조하거나, 라세미 혼합물을 분해시킴으로써 제조할 수 있다. 분해 방법은 분해제의 존재하에, 크로마토그래피에 의해, 반복 재결정화에 의해, 또는 당업자에게 알려진 이러한 기법들을 조합한 방법에 의해 수행할 수 있다. 분해 방법에 관한 보다 세부적인 사항에 관해서는 문헌 [Enantiomers, Racemates and Resolutions (john Wiley & Sons, 1981)]을 참조할 수 있다. 본 발명의 화합물이 올레핀계 이중 결합, 기타 불포화 결합 또는 기하학적 비대칭 중심을 가질 경우에는, 특별한 언급이 없는한, 그러한 화합물들이 E 및 Z 기하 이성질체 또는 시스 또는 트랜스 이성질체 둘 모두를 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 마찬가지로, 모든 호변 이성질체 형태의 화합물도 본 발명의 범위에 포함된다. 본 명세서에서 발견되는 임의의 탄소간 이중 결합의 형태는 편의상 채택된 것에 불과하며, 특별한 언급이 없는한 특정한 입체 형태를 지정하는 의미는 아니다. 따라서, 본 명세서에 임의로 도시된 탄소간 이중결합 또는 탄소와 헤테로원자간의 이중 결합은 시스, 트랜스 또는 이들 양자가 임의의 분율로 혼합된 형태일 수 있다.
"약학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 신뢰할만한 의학적 판단 범주내에서 부당한 독성, 자극, 알레르기 반응등이 없이 인체 및 하등 동물의 조직과 접촉시키는데 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율로 균형이 잡힌 염들을 언급한 것이다. 약학적으로 허용되는 염은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들면, 문헌 [S.M. Berge 등, J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)]에는 약학적으로 허용되는 염이 기술되어 있다. 이러한 염들은 본 발명의 화합물을 최종적으로 분리 및 정제하는 동안에 동일계상에서 제조하거나, 유리 염기 작용기를 적합한 유기 산과 반응시킴으로써 별도로 제조할 수 있다. 약학적으로 허용되는 염의 예로서는, 비독성 산 부가염을 들 수 있으며, 이들은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산에 의해 형성된 아미노기의 염, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 말레인산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산에 의해 형성된 아미노기의 염, 또는 이온 교환 등의 당분야에 사용되는 다른 방법에 의해 형성된 염이다. 그밖의 약학적으로 허용되는 염으로서는, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글로코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 요오드화수소산염, 2-히드록시에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 들 수 있다. 대표적인 알칼리 금속염 또는 알칼리토금속 염으로서는, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘염 등을 들 수 있다. 또 다른 약학적으로 허용되는 염으로서는, 적절한 경우에, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할라이드, 히드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, C1-C6알킬, 설포네이트 및 아릴 설포네이트 음이온과 같은 상대 이온을 사용하여 형성한 아민 양이온을 들 수 있다.
본 명세서 전반에 걸쳐서, "본 발명의 화합물" 및 "본 명세서에 기재된 화학식들의 화합물"은 그러한 화합물들의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 프로드러그도 모두 포함하는 의미이다. "약학적으로 허용되는 유도체 또는 프로드러그"라 함은, 수용자에게 투여했을때 본 발명의 화합물을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 기타 유도체를 의미하는 것이다.
본 발명의 조성물이 상기 화학식들의 화합물과 1종 이상의 추가의 치료제 또는 예방제와의 배합물을 포함하는 경우에, 본 발명의 화합물과 추가의 약제는 약 1 내지 100%의 용량 수준으로 존재하여야 하며, 단일요법의 경우에는 정규적으로 투여되는 용량의 약 5 내지 95%인 것이 더욱 바람직하다. 추가의 약제는 본 발명의 화합물과 별도로, 복수 투여 섭생의 일부로서 투여될 수 있다. 다른 예로서, 추가의 약제는 1회 투여 제형의 일부분으로 존재하여, 단일의 조성물내에 본 발명의 화합물과 혼합될 수도 있다.
특별한 언급이 없는한, "세균 감염증" 또는 "원충 감염증"이라는 용어는 포유류, 어류 및 조류에서 발생하는 세균 감염증과 원충 감염증, 및 본 발명의 화합물과 같은 항생제를 투여함으로써 치료 또는 예방될 수 있는 세균 감염 증 및 원충 감염증과 관련된 질병을 의미한다. 이와 같은 세균 감염증과 원충 감염증 및 상기 감염증과 관련된 질병의 예로서는, 스트렙토코터스 뉴모니아, 헤모필러스 인플루엔자, 모락셀라 카타르할리스, 스타필로코커스 오레어스 또는 펩토스트렙토코커스 spp. 슈도모나스 spp.에 의한 감염증과 관련된 폐렴, 중이염, 부비동염, 기관지염, 편도염 및 유양돌기염; 스트렙토코커스 파이오게네스, 그룹 C 및 G 스트렙토코키, 클로스트리디움 디프테리아 또는 악티노바실루스 헤모리티컴에 의한 감염증과 관련된 인후염, 류마티스열 및 사구체신염; 마이코플라스마 뉴모니아, 레지오넬라 뉴모니아, 스트렙토코커스 뉴모니아, 헤모필러스 인플루엔자 또는 칼미디아 뉴모니아에 의한 감염증과 관련된 호흡기관 감염증; 스타필로코커스 오레어스, 혈장응고효소(coagulase)-양성 스타필로코키 (즉, S. 에피더미디스, S, 헤모리티커스 등), S. 파이오게네스, S. 아갈락티아, 스트렙토코커스 그룹 C-F(미소군집 스트렙토코키), 비리단스 스트렙토코키, 코리네박테리움 spp., 클로스트리디움 spp., 또는 바르토넬라 헨셀라에 의한 감염증과 관련된 단순 피부 및 연질 조직 감염증, 농양 및 골수염; S. 사프로피티커스 또는 엔테로코커스 spp.에 의한 감염증과 관련된 단순 급성 뇨관 감염증; 요도염 및 자궁경부염; 및 클라미디아 트라코마티스, 헤모필러스 듀크레이, 트레포네마 팔리듐, 우레아플라스마 우레아리티컴 또는 네세리아 고노레아에 의한 감염증과 관련된 성병; S. 오레어스 (식중독 또는 독성 쇼크 증후군) 또는 그룹 A, S 및 C 스트렙토코키에 의한 감염증과 관련된 독소 질환; 헬리코박터 파이로리에 의한 감염증과 관련된 궤양; 보렐리아 레커런티스에 의한 감염증과 관련된 전신 열병 증후군; 보렐리아 부르크도르페리에 의한 감염증과 관련된 라임 관절염(Lyme disease); C. 트라코마티스, N. 고노레아, S. 오레어스, S. 뉴모니아, S. 파이오게네스, H. 인플루엔자 또는 리스테리아 spp.에 의한 감염증과 관련된 결막염, 각막염 및 누낭염; 마이코박테리움 아비윰 또는 마이크로박테리움 인트라셀룰라레에 의한 감염증과 관련된 파종성 마이코박테리움 아비윰 컴플렉스(MAC) 질병; 캄필로박터 제쥬니에 의한 감염증과 관련된 위장염; 크립토스포리디움 spp.에 의한 감염증과 관련된 장내 원충; 비리단스 스트렙토코키에 의한 감염증과 관련 된 치원성 감염증; 보르데델라 페르투시스에 의한 감염증과 관련된 지속성 기침; 클로스트리디움 페르프링겐스 또는 박테로이드 spp.에 의한 감염증과 관련된 가스괴저; S. 오레어스에 의한 피부 감염증, 프로피오니칵테리움 좌창; 헬리코박터 파이로리 또는 클라미디아 뉴모니아에 의한 감염증과 관련된 아테롬성 경화증 등을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다.
동물에서 치료 또는 예방될 수 있는 세균 감염증과 원충 감염증 및 그와 같은 감염증과 관련된 질병의 예로서는, P. 헤몰리티카, P. 멀토시다, 마이코플라스마 보비스 또는 보르데텔라 spp.에 의한 감염증과 관련된 소의 호흡기 질환; E. 콜리 또는 원충(즉, 콕시디아, 크립토스포리디아 등)에 의한 감염증과 관련된 소의 장 질환, S. 오레어스, S. 우베리어스, S. 아갈락티아, S. 디스갈락티아, 클렙시엘라 spp., 코리네박테리움 또는 엔테로코커스 spp.에 의한 감염증과 관련된 젖소의 유선염; A.플레로뉴모니아, P. 멀토시다 또는 마이코플라스마 spp.에 의한 감염증과 관련된 돼지의 호흡기 질환; E. 콜리, 로우소니아 인트라셀룰라리스, 살모넬라 spp. 또는 세르풀리나 하이오디스인테리아에 의한 감염증과 관련된 돼지의 장 질환; 푸소박테리움 Spp.에 의한 감염증과 관련된 소의 부제증; E. 콜리에 의한 감염증과 관련된 소의 자궁염; 푸소박테리움 네크로포럼 또는 박테로이드 노도서스에 의한 감염증과 관련된 소의 털사마귀; 모락셀라 보비스에 의한 감염증과 관련된 소의 결막염, 원충(즉, 네오스포리움)에 의한 감염증과 관련된 소의 조기 유산; E.콜리에 의한 감염증과 관련된 개와 고양이의 요관 감염증; S.에피더미디스, S, 인터메디우스, 혈장응고효소-음성 스타필로코커스 또는 P. 멀토시다에 의한 감염증과 관련된 개와 고양이에 있어서의 피부 및 연질 조직 감염증; 및 알칼리게네스 spp., 박테로이데스 spp., 클로스트리디움 spp., 엔테로박터 spp., 유박테리움 spp., 펩토스트렙토코커스 spp., 포르피로모나스 spp., 캄필로박터 spp., 악티노마이세스 spp., 에리시펠로트릭스 spp., 로도코커스 spp., 트립파노소마 spp., 플라스모디움 spp., 바베시아 spp., 톡소플라스마 spp., 뉴모시스티스 spp., 레이시마니아 spp. 및 트리코모나스 spp. 또는 프레보텔라 spp.에 의한 감염증과 관련된 개와 고양이의 치아 또는 구강 감염증을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 따라서 치료 또는 예방할 수 있는 그밖의 세균 감염증과 원충 감염증 및 그와 같은 감염증과 관련된 질병에 관해서는 문헌 [J. P. 샌포드 등, "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy", 제26판 (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996)]을 참조할 수 있다.
항균 활성
감수성(susceptibility) 시험을 사용하여 주어진 세균 분리물에 대한 시험관내 항미생물 활성을 정량적으로 측정할 수 있다. 화합물을 미소 희석법에 의해 시험관내 항균 활성에 대해 시험하였다. 최소 억제 농도(MIC)는 관찰된 세균 분리물에 대해 적절한 뮐러 힌튼 액체 배지(CAMHB)를 사용하여 96웰 미소역가 평판에서 측정하였다. 항미생물제를 DMSO에서 연속 (2배) 희석시켜서 농도 범위가 약 64 ㎍/ml 내지 약 0.03 ㎍/ml가 되도록 하였다. 이어서, 희석된 화합물(2 ㎍/웰)을 96 고정팁 피펫 스테이션을 사용하여 멸균되고 비접종된 CAMHB(0.2ml)에 옮겼다. 0.5 맥팔란드 혼탁도 표준물질과 광학적으로 비교하는 방법을 사용하여 각각의 세균 균주에 대한 접종물을 5×105 CFU/mL로 표준화시켰다. 평판을 조정된 세균 접종물 10 ㎕/웰로 접종하였다. 96웰 평판을 포장해서 주위 대기 환경하에 35±2℃에서 24 시간 동안 항온 배양시켰다. 배양후에, 평판의 웰들을 광학 밀도 측정법에 의해 성장 여부(혼탁도)에 대하여 시각적으로 조사하였다. 성장이 확인되지 않은 경우의 항미생물제의 최저 농도를 MIC로 정의하였다. 본 발명의 화합물의 MIC 범위는 일반적으로 약 64 ㎍/ml 내지 약 0.03 ㎍/ml 범위인 것으로 입증되었다.
모든 시험관내 시험은 국립 임상 실험 표준 위원회(NCCLS)에 의해 발행된 Approved Standards M7-A4 프로토콜에 기재된 지침을 따라서 수행하였다.
약제 조성물
본 발명의 약제 조성물은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물과 1종 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다.
"약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제"라는 용어는 임의의 유형의 비독성, 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 피복 물질 또는 제제화 보조제를 말한다. 약학적으로 허용되는 담체로서 사용할 수 있는 물질의 몇가지 예로서는, 당류, 예컨대 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 그 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 트라가칸트 분말; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약용 왁스; 오일, 예컨대 낙화생유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 무피로겐 수; 등장 염수; 링거 용액; 에틸 알코올 및 인산염 완충 용액, 그리고 기타 비독성 혼환성 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트를 들 수 있으며, 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 방향제, 향료, 방부제 및 항산화제도 처방인의 판단에 따라서 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장, 비강, 협측, 질내로, 또는 임플란트형 저장소를 통해서 투여될 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여되거나 주사 투여된다. 본 발명의 약학 조성물은 통상적인 비독성 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 부형제를 함유할 수 있다. 경우에 따라서는, 제제의 pH를 약학적으로 허용되는 산, 염기 또는 완충제로 조정함으로써 제제화된 화합물 또는 그것의 전달 형태의 안정성을 증가시킬 수 있다. "비경구"라는 용어는, 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 체낭내, 병소내, 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함하는 의미를 갖는다.
경구 투여에 적합한 액체 투여 제형으로서는, 약학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 들 수 있다. 이러한 액체 투여 제형은, 활성 화합물 이외에, 당분야에 통상 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면 물또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(구체적으로 면실유, 낙화생 유, 옥수수유, 발아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제뿐만 아니라, 경구 투여용 조성물은 보조제, 예를 들면 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 방향제 및 향료를 더 함유할 수도 있다.
주사 가능한 제제, 예를 들면 멸균 주사 수용액 또는 유성 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당분야에 공지된 기술에 따라 제제화할 수 있다. 멸균 주사 용액은 비독성의 비경구 투여에 허용되는 희석제 또는 용매중의 멸균 주사 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있으며, 예를 들면 1,3-부탄디올 용액으로 존재할 수 있다. 허용되는 부형제와 용매 중에서, 구체적인 예로는 물, 링거 용액 (미국 약전) 및 등장 염화나트륨 용액을 사용할 수 있다. 또한, 멸균된 비휘발성 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상 사용된다. 이러한 목적으로, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 비롯한 비휘발성 오일을 사용할 수 있다. 또한, 올레인산과 같은 지방산도 주사 가능한 제제를 제조하는데 사용할 수 있다.
주사 제제는 예를 들면 세균 포집 필터를 통해 여과하는 방법에 의해서, 또는 멸균수 또는 기타 멸균 주사 매질에 사용전에 용해 또는 분사될 수 있는 멸균 고형 조성물 형태의 멸균제를 혼입시키는 방법에 의해서, 멸균시킬 수 있다.
약물의 효능을 연장시키기 위해서, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직할 때가 많다. 수용성이 낮은 결정질 또는 비정질 물질의 현탁액을 사용하여 그와 같은 목적을 달성할 수 있다. 이때, 약물의 흡수 속 도는 그것의 용해 속도, 따라서 결정 크기와 결정질 형태에 좌우되는 것이다. 다른 방법으로, 약물을 유성 부형제에 용해 또는 현탁시킴으로써, 비경구 투여용 약물 제형의 흡수를 지연시킬 수도 있다. 주사가능한 데포우(depot) 제형은 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체중에서 약물의 마이크로캡슐 기질을 형성시킴으로써 제조된다. 약물과 중합체간의 비율 및 사용된 특정 중합체의 속성에 따라서, 약물 방출 속도를 조절할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예로서는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(언하이드라이드)를 들 수 있다. 데포우 주사 제제는 약물을 체조직과 적합성인 리포좀 또는 마이크로에멀젼내에 봉입시키는 방법으로 제조할 수도 있다.
직장 또는 질내 투여용 조성물은 좌약인 것이 바람직하며, 이러한 좌약은 본 발명의 화합물을 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예턴대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체로 존재함으로써 직장 또는 질강내에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 좌약용 왁스와 혼합시킴으로써 제조할 수 있다.
경구 투여에 적합한 고체 투여 제형으로서는, 캡슐, 정제, 환약, 분말 및 과립을 들 수 있다. 이와 같은 고체 투여 제형에 있어서, 활성 화합물은 1종 이상의 불활성인 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 혼합되는데, 구체적인 예로는 시트르산나트륨, 인산 이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들면 카르복시메틸 셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스 및 아카시 아, c) 보습제, 예를 들면 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들면 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예를 들면 파라핀; f) 흡수 촉진제, 예를 들면 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들면 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들면 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예를 들면 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우에, 투여 제형은 완충제를 더 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물을 락토오스 또는 유당과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐내에 충전 물질로서 사용할 수도 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 환약 및 과립과 같은 고체 투여 제형은 장용피(enteric coating) 및 기타 약제 분야에 잘 잘려진 코팅과 같은 코팅 및 외피를 사용하여 제조할 수 있다. 또한, 경우에 따라서, 이러한 고체 투여 제형은 조영제를 함유할 수도 있고, 경우에 따라서는 지연된 방식으로, 바람직하게는 장관내 특정 부위에서만 활성 성분(들)을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용 가능한 봉입용 조성물의 예로서는 중합체 물질과 왁스를 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여에 적합한 투여 제형으로서는 연고, 페이스트, 크림, 로숀, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패취를 들 수 있다. 활성 성분을 멸균 조건하에서 약학적으로 허용되는 담체 및 필요에 따라서 방부제 또는 완충제와 혼합시킨다. 안과용 제제, 안 점적액, 안 연고, 분말 및 용액도 본 발명의 범위에 포함된다.
이와 같은 연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 본 발명의 활성 화합물 이외에도, 부형제, 예를 들면 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말과 스프레이는, 본 발명의 화합물 이외에도, 부형제, 예를 들면 락토오스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이러한 물질들의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 클로로플루오로카본과 같은 통상의 추진제를 더 함유할 수 있다.
경피 패취는 체내로의 화합물의 서방 효과를 제공할 수 있는 장점을 갖는다. 이와 같은 투여 제형은 화합물을 적절한 매질에 용해 또는 분산시킴으로써 제조할 수 있다. 흡수 촉진제를 사용하여 피부를 가로지르는 화합물의 유량을 증가시킬 수도 있다. 그 속도는, 속도 조절막을 제공하거나, 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써, 조절할 수 있다.
본 발명의 치료 방법에 의하면, 인간 또는 기타 동물과 같은 환자에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 목적하는 결과를 얻는데 필요한 양과 시간으로 투여함으로써, 상기 환자의 세균 감염증을 치료 또는 예방할 수 있다.
본 발명의 화합물의 "치료적 유효량"이라는 용어는 의학적 치료 방법에 적용되는 합리적인 이익/위험 비율로서 세균 감염증을 치료하는데 충분한 화합물의 양 을 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물과 조성물의 총 1일 사용량은 신뢰할 만한 의학적 판단하에 전문의에 의해서 결정될 것이다. 특정 환자의 특정 치료 유효 용량 수준은 여러 가지 인자, 예를 들면 치료하고자 하는 질병; 질병의 정도; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전신 건강 상태, 성별 및 식이요법; 투여 기간, 투여 경로 및 사용된 특정 화합물의 배설 속도; 치료 지속 기간; 사용된 특정 화합물과 병용되거나 임시로 사용되는 약물; 및 기타 의료 기술 분야에 잘 알려진 인자들에 좌우된다.
인간 또는 다른 동물에게 1회로 또는 분할된 용량으로 투여되는, 본 발명의 화합물의 총 1일 사용량의 범위는, 예컨대 체중 1kg당 0.01 내지 50 mg, 더욱 일반적으로는 체중 1kg당 0.1 내지 25 mg에 이를 수 있다. 단일 투여 조성물은 상기 범위의 양 또는 그 약수에 해당하는 함량을 함유하여 1일 용량을 채울 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 치료 방법은, 치료를 필요로 하는 환자에게 매일 단일 또는 복수회 투여하는 방식으로, 본 발명의 화합물을 약 10 mg 내지 약 1000mg 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은, 예컨대 주사, 정맥내, 동맥내, 피내, 복강내, 근육내, 또는 피하 투여; 또는 경구, 협측, 비내, 점막경유, 국소, 안과용 제제 또는 흡입 투여 방식으로, 체중 1kg당 약 0.5 내지 약 100 mg의 용량 범위로, 달리 말해서 1회 투여당 1 mg 내지 1000 mg의 용량 범위로 매 4 내지 120 시간마다, 또는 특정 약물의 요건에 따라서 투여할 수 있다. 이와 같은 방법은 목적하는 또는 정해진 효과를 달성하는데 유효한 양의 화합물 또는 조성물을 투여하는 방법으로 사료된 다. 통상적으로, 본 발명의 약제 조성물은 1일당 약 1 내지 약 6회 투여하거나, 연속적인 주입 방식으로 투여한다. 이러한 투여 방법은 만성 또는 급성 치료 방법으로서 사용될 수 있다. 담체 물질과 배합되어 단일의 투여 제형을 만드는 활성 성분의 양은 치료하고자 하는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 대표적인 제제는 약 5% 내지 약 95%(w/w)의 활성 화합물을 함유한다. 다른 예로서, 제제는 약 20% 내지 약 80%의 활성 화합물을 함유할 수도 있다.
앞에서 설명한 것보다 더 낮거나 높은 용량이 필요할 수도 있다. 특정 환자에 대한 구체적인 용량과 치료 섭생은 여러 가지 인자, 예를 들면 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전신 건강 상태, 성별, 식이요법, 투영 기간, 배설 속도, 약물 배합, 질병의 정도와 경과, 증상 또는 징후, 질병에 대한 환자의 자세, 및 전문의의 판단에 따라서 달라질 것이다.
환자의 증상이 호전될때, 지속적으로 본 발명의 화합물, 조성물 또는 배합물을 투여할 수 있다. 그 후에는, 투여 용량 또는 빈도 또는 이들 양자를 징후에 대한 함수로서, 증상이 목적하는 정도로 감소될 경우에 호전된 상태를 유지하는 정도까지 감소시킬 수 있다. 그러나, 환자는 질병의 징후가 재발했을 때에는 장기적으로 간헐적인 치료가 필요할 수도 있다.
본 발명의 약제 조성물은 어류 먹이에 혼합시킴으로써 어류에게 경구 투여하거나, 또는 감염된 어류가 살고 있는 물에 상기 약제 조성물을 용해시킬 수도 있는데, 후자의 방법은 통상 투약욕으로서 언급된다. 어류의 치료 용량은 투여 목적(질병의 예방 또는 치료) 및 투여 유형, 치료하고자 하는 어류의 크기와 감염 정도 에 좌우된다. 일반적으로, 어류 체중 1 Kg당 5-1000 mg, 바람직하게는 20 내지 100 mg을 매일 1회 또는 여러 차례로 나누어 투여할 수 있다. 상기 특정된 범위는 일반적인 범위에 불과하며, 어류의 연령, 체중, 질병 상태 등에 따라 감소되거나 증가될 수 있음을 알아야 한다.
특별한 언급이 없는한, 본 명세에서 사용된 기술 용어 및 과학 용어는 당해 기술 분야에 있어서 통상적인 의미와 일치한다. 본 명세서에 언급된 간행물, 특허, 특허 출원 공개 및 기타 참고 문헌들의 내용은 본 명세서에 참고로 인용하였다.
약어의 설명
하기 반응 도식 및 실시예의 설명에 사용된 약어의 의미는 다음과 같다:
Ac: 아세틸
AIBN: 아조비스이소부티로니트릴
Bu3SnH: 트리부틸틴 하이드라이드
CDI: 카르보닐디이미다졸
dba: 디벤질리덴 아세톤
dppb: 디페닐포스피노부탄
DBU: 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔
DEAD: 디에틸아조디카르복실레이트
DMAP: 디메틸아미노피리딘
DMF: 디메틸 포름아미드
DPPA: 디페닐포스포릴 아지드
EtOAc: 에틸 아세테이트
MeOH: 메탄올
NaN(TMS)2: 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드
NMMO: N-메틸모르폴린 N-옥사이드
TEA: 트리에틸아민
THF: 테트라히드로푸란
TPP 또는 PPh3: 트리페닐포스핀
MOM: 메톡시메틸
Boc: t-부톡시카르보닐
Bz: 벤질
Ph: 페닐
POPd: 디하이드로겐 디클로로비스(디-t-부틸포스피노-κP)팔라데이트(II)
TBS: t-부틸디메틸실릴
TMS: 트리메틸실릴
합성 방법
이하에서는, 본 발명의 화합물과 그 합성 방법을 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 방법을 도시한 합성 반응식에 의거하여 상세히 설명하고자 한다.
화학식(I)의 화합물을 제조하는데 바람직한 중간체는 하기 화학식(XI)의 화합물이다:
Figure 112004052752896-pct00013
상기 식에서,
R6, R2' 및 R4"는 앞에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식(I)의 화합물을 제조하는데 바람직한 제2의 중간체는 하기 화학식(XII)의 화합물이다:
Figure 112004052752896-pct00014
상기 식에서, R6 및 R2'는 앞에서 정의한 바와 같다.
Figure 112004052752896-pct00015
상기 반응식 1에 도시한 바와 같이, 본 발명의 방법은, 화학식 (1-2)의 화합물과 적합한 알킬화제를 반응시킴으로써 화학식 (1-4)의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
반응식 1에 의하면, 에리스로마이신의 9-케토 기를 먼저 미국 특허 제 4,990,602호에 개시된 방법에 의해서 옥심으로 전환시킨 후에, 2'- 및 4"-히드록시기 및 필요에 따라서는 에리스로마이신 유도체의 옥심기를 보호시켜서, 화학식 (1-2)의 화합물을 얻는다.
보호된 에리스로마이신의 제조 방법은 미국 특허 제 4,990,602호, 4,331,803호, 4,680,386호, 4,670,549호 또는 유럽 특허 출원 EP 260,938호에도 개시되어 있다.
2'- 및 4"-히드록시기는 적당한 비양성자성 용매중에서 적합한 히드록시 보호제와 반응시킴으로써 보호시킨다. 대표적인 히드록시 보호 시약으로서는, 아세틸화제, 실릴화제, 산 무수물 등을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 히드록시 보호 시약의 예로서는 아세틸 클로라이드, 아세트산 무수물, 벤조일 클로라이드, 벤조산 무수물, 벤질 클로로포르메이트, 헥사메틸디실라잔 및 트리알킬실릴 클로라이드를 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
비양성자성 용매의 예로서는, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 이들의 혼합물 또는 이들중 하나와 에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 아세톤 등과의 혼합물을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 비양성자성 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는다. 바람직하게는 비양성자성 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, N-메틸피롤리돈 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 히드록시기 보호에 사용되는 용매와 조건에 대해서는 문헌 [T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, John Wiley & Sons, 뉴욕 (1999)]을 참조할 수 있다.
2'- 및 4"-히드록시기의 보호를 순차적으로 또는 동시에 수행하여 화합물(1-2)를 제조할 수 있는데, 이때 R2' 및/또는 R4"는 예컨대 아세틸, 벤조일, 트리메틸실릴 등일 수 있다. 바람직한 보호기로서는 아세틸, 벤조일 및 트리메틸실릴을 들 수 있다. 히드록시기와 옥심기에 대한 특히 바람직한 보호기는 아세틸 보호기로서, 이 경우에 R2'=R4"=R6=Ac이다.
히드록시기의 아세틸화 반응은 통상 화합물(1-1)을 아세틸화 반응 시약, 예를 들면 아세트산 무수물 또는 아세틸 클로라이드로 처리함으로써 수행된다.
이어서, 화학식 (1-1)의 에리스로마이신 유도체를 하기 화학식 (1-3)의 알킬화제와 반응시킨다:
R12-OC(O)O-CH2[C=CHR11]CH2-OC(O)-OR12 (1-3)
상기 식에서, R12는 C1-C12알킬이고, R11은 앞에서 정의한 바와 같다.
대부분의 팔라듐(0) 촉매가 상기 방법에 사용될 수 있을 것이다. 일부 팔라듐(II) 촉매, 예를 들면 팔라듐(II) 아세테이트는 포스핀의 작용에 의해서 동일계상에서 팔라듐(0) 종으로 전환되므로, 사용 가능하다. 이에 관해서는, 문헌 [벨러 등, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1995, 34(17), 1848]을 참조할 수 있다. 팔라듐 촉매는 팔라듐(II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, (테트라디벤질리덴아세톤)디팔라듐 등으로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있지만, 이들에 국한되는 것은 아니다. 상기 방법을 위하여, 팔라듐/탄소 촉매와 팔라듐(II) 할라이드 촉매는 다른 팔라듐 촉매들에 비해 바람직하지 못하다.
적합한 포스핀으로서는, 트리페닐포스핀, 비스(디페닐포스피노)메탄, 비스(디페닐포스피노)에탄, 비스(디페닐포스피노)프로판, 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄, 비스(디페닐포스피노)펜탄, 및 트리-o-톨릴-포스핀 등을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다.
반응은 비양성자성 용매중에서, 바람직하게는 고온, 바람직하게는 50℃ 또는 그 초과의 온도에서 수행한다. 적합한 비양성자성 용매로서는, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 1,2-디메톡시에탄, 메틸-t-부틸 에테르, 헵탄, 아세토니트릴, 이소프로필 아세테이트 및 에틸 아세테이트를 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다. 가장 바람직한 용매는 테트라히드로푸란 또는 톨루엔이다.
일반적으로, 알킬화제는 상기 화학식 (1-3)으로 표시된다. 바람직한 알킬화제는 R12가 t-부틸, 이소프로필 또는 이소부틸인 것들이다. 알킬화제는 디카보네이트 부분을 혼입시키기 위한 광범위한 화합물과 디올과의 반응에 의해서 제조된다. 그러한 화합로서는, t-부틸 클로로포르메이트, 디-t-부틸 디카보네이트 및 1-(t-부톡시카르보닐)이미다졸을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니며, 반응은 유기 또는 무기 염기의 존재하에 수행한다. 반응 온도는 약 -30℃ 내지 약 30℃ 범위이다. 알킬화제는 디-t-부틸 디카보네이트인 것이 바람직하다.
알코올을 카보네이트로 전환시키는 다른 방법은 알코올을 포스겐 또는 트리포스겐으로 처리하여 디올의 클로로포르메이트 유도체를 제조하는 단계를 포함한다. 이어서, 디클로로포르메이트 유도체를 문헌 [코타르카, L., 델로구, P., 나델리, A., 서니직, V., Synthesis, 1996, 553]에 기재된 방법에 의해서 디카보네이 트로 전환시킨다. 반응은 광범위한 유기 용매, 예를 들면 디클로로메탄, 톨루엔, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트 및 클로로포름 중에서 염기의 존재하에 수행할 수 있다. 적합한 염기의 예로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산암모늄, (4-디메틸아미노)피리딘, 피리딘, 트리에틸아민 등을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 온도는 0℃ 내지 약 60℃ 범위일 수 있다. 반응은 통상 3 내지 5시간 동안 수행하여 완결시킨다.
Figure 112004052752896-pct00016
본 발명에 의한 제2의 방법은 화학식(I)의 화합물의 클라디노스 부분을 제거하는 단계를 포함한다. 반응식 2에 도시된 바와 같이, 매크롤라이드 화합물(1-4)의 클라디노스 부분을 온화한 산 가수분해 반응 또는 효소 가수분해 반응에 의해서 제거하여 화학식 (2-1)의 화합물을 생성한다. 대표적인 산으로서는 묽은 염산, 황산, 과염소산, 클로로아세트산, 디클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산을 들 수 있다. 반응에 적합한 용매로서는, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 물 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 반응 시간은 통상 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도는 0 내지 80℃인 것이 바람직하다.
Figure 112004052752896-pct00017
R6가 Ac인 화학식 (1-4)의 화합물을 반응식 3에 도시된 바와 같이 상응하는 이민으로 전환시킬 수 있다. 옥심의 선택적인 탈보호 반응은 양성자성 용매중에서 알칼리 가수분해 반응을 통해 수행한다. 대표적인 알칼리로서는, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 들 수 있다. 사용 가능한 용매로서는, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 이소프로판올, 에탄올, 부탄올, 물 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 반응 온도는 0 내지 35℃인 것이 바람직하고, 반응 시간은 0.5 내지 24 시간인 것이 바람직하다.
유사한 방식으로, 옥심과 2'-히드록시기의 동시 탈보호 반응을 다양한 조건하에서 수행할 수 있다. 탈보호 반응의 조건으로서는, 실온에서 환류하에 알코올 용매로 처리하는 방법, 또는 부틸아민과 같은 1차 아민으로 처리하는 방법을 들 수 있으나, 이들에 한하는 것은 아니다. 탈보호하는 데 바람직한 알코올 용매는 메탄올과 에탄올이다. 이와 같은 보호기 제거 반응에 대한 과정, 반응 시약 및 조건에 대해서는, 문헌 [T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, John Wiley & Sons, 1999]을 참조할 수 있다.
R6가 H인 화학식 (1-4)의 화합물은 환원 조건하에서 탈산소화 반응에 의해 화학식 (3-1)의 매크롤라이드 이민을 생성한다. 많은 환원제를 사용하여 이와 같은 전환 반응을 수행할 수 있으며, 그 예로서는, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 티타늄 트리클로라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드, 보란 및 다양한 설파이드, 예컨대 소듐 하이드로겐 설파이드, 소듐 에톡사이드를 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 옥심 환원 반응에 대해서는, 본 명세서에 참고 인용한 문헌 [J. 마치, "Advanced Organic Chemistry", 제4판, Wiley & Sons, Inc., 1992]에 더욱 상세하게 설명되어 있다.
옥심을 상응하는 이민으로 환원시키는데 특히 유용한 방법은 설파이트 환원제, 예를 들면 소듐 하이드로겐 설파이트 또는 티타늄 트리클로라이드를 산성 조건하에, 대개는 양성자성 용매중에서 사용한다. 대표적인 산의 예로서는, 아세트산, 포름산, 묽은 염산, 묽은 인산, 묽은 황산 등을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 양성자성 용매로서는, 물과 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올의 혼합물을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 통상, 반응은 25 내지 110℃의 온도에서, 바람직하게는 1 내지 10 시간 동안 수행한다.
Figure 112004052752896-pct00018
본 발명에 의한 제4의 방법은, 반응식 4에 도시된 바와 같이, 화학식 (3-3)의 이민을 아실화시키는 단계를 포함한다. 상기 이민은 염기성 조건하에 비양성자성 용매중에서 적합한 아실화제를 사용하여 아실화시킨다. 대표적인 아실화제로서는, 산 클로라이드, 산 무수물, 및 클로로포르메이트를 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다.
대표적인 염기로서는, 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리돈, 2,6-루티딘, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 아실화 반응 조건의 세부 사항에 대해서는, 예컨대 본 명세서에 참고 인용한 문헌 [T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, John Wiley & Sons, 1999]을 참조할 수 있다.
반응식 5에 도시된 바와 같이, 알켄(1-4)를 케톤(5-1)으로의 전환 반응은 알켄을 오존에 노출시킨 후에, 오조나이드를 적당한 환원제로 분해시킴으로써 수행할 수 있다. 상기 반응은 대개 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 빙초산, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 헥산, 바람직하게는 메탄올중에서, 바람직하게는 -20 내지 -78℃의 온도하에 수행한다. 대표적인 환원제의 예로서는, 트리페닐포스핀, 트리메틸 포스파이트, 티오우레아 및 디메틸 설파이드, 바람직하게는 트리페닐포스핀을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 오존 분해 반응 및 그 조건에 관한 세부 사항에 대해서는 문헌 [J. March, "Advanced Organic Chemistry", 제4판, Wiley & Sons, Inc., 1992]에 더욱 상세하게 설명되어 있다.
Figure 112004052752896-pct00019
케톤(5-1)을 제조하기 위한 다른 방법은, 알켄을 디히드록시화시킨 후에 디올 분해 반응을 수행하는 단계를 포함한다. 알켄(1-4)을 오스뮴 테트라옥사이드와 반응시킴으로써 글리콜(5-2)을 먼저 제조한다. 이 반응은, 과산화수소, t-부틸 하이드로퍼옥사이드 또는 N-메틸모르폴린-N-옥사이드와 같은 산화제가 존재할 경우에, 화학양론적 양의 오스뮴 테트라옥사이드를 사용하거나, 촉매 유효량의 오스뮴 테트라옥사이드를 사용하여 수행할 수 있다. 이 반응은 다양한 용매중에서, 예를 들면 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, t-부탄올 및 디에틸 에테르 중에서, 바람직하게는 0 내지 50℃하에 수행할 수 있다.
글리콜은 다양한 시약, 예를 들면 과요오드산, 납 테트라아세테이트, 이산화망간, 과망간간칼륨, 메타과요오드산 나트륨 및 N-아이오도숙신아미드에 의해서 분해시킬 수 있다. 분해 시약에 따라서, 다양한 용매를 사용할 수 있다. 분해 시약은 메타과요오드산 나트륨인 것이 바람직하고, 용매는 에탄올, 메탄올 또는 1,4-디옥산과 물의 혼합물인 것이 바람직하며, 반응 온도는 0 내지 25℃인 것이 바람직하다.
Figure 112004052752896-pct00020
화학식 (5-1)의 화합물은 유용한 중간체로서, 여러가지 방식으로 작용기를 더 치환시킬 수 있다. 반응식 6은 케톤(5-1)을 화학식(6-1)의 옥심으로 전환시키는 반응 과정을 도시한 것이다. 옥심 형성 반응은, 산성 또는 염기성 조건하에 다양한 용매중에서 수행할 수 있다. 대표적인 산으로서는, 염산, 인산, 황산, 파라톨루엔설폰산 및 피리디늄 p-톨루엔 설포네이트를 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 마찬가지로, 유용한 염기로서는, 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸 아민, 1,5-루티딘, 이미다졸 등을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 적절한 용매로서는, 메탄올, 에탄올, 물, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 및 에틸 아세테이트를 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 반응이 에탄올중에서 트리에틸아민을 염기로 사용하여 수행된다. 반응 온도는 일반적으로 25 내지 50℃이고, 반응 시간은 1 내지 12 시간이다.
Figure 112004052752896-pct00021
반응식 7은 화학식 (7-6)의 6-11 다리결합된 매크롤라이드의 단계적인 형성 과정을 도시한 것이다. 앞에서 설명한 반응식과 마찬가지로, 반응식 7의 과정은 화학식 (1-2)의 화합물을 적합한 알킬화제와 반응시키는 단계를 포함한다. 마찬가지로, 화학식 (1-2)의 에리스로마이신 유도체를 화학식 (7-1)의 알킬화제와 반응시킨다:
R12-OC(O)O-CH2[C=CHR11]CH2-O-Rp (7-1)
상기 식에서, R12는 C1-C12 알킬이고, Rp와 R11은 앞에서 정의한 바와 같다.
대부분의 팔라듐(0) 촉매가 상기 방법에 사용될 수 있을 것이다. 몇가지 팔라듐(II) 촉매, 예를 들면 팔라듐(II) 아세테이트는 포스핀의 작용에 의해서 동일계상에서 팔라듐(0) 종으로 전환되므로, 사용 가능하다. 이에 관해서는, 문헌 [Beller 등, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1995, 34(17), 1848]을 참조할 수 있다. 팔라듐 촉매는 팔라듐(II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, (테트라디벤질리덴아세톤)디팔라듐 등으로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있지만, 이들에 국한되는 것은 아니다. 상기 방법을 위하여, 팔라듐/탄소 촉매와 팔라듐(II) 할라이드 촉매는 다른 팔라듐 촉매들에 비해 바람직하지 못하다.
적합한 포스핀으로서는, 트리페닐포스핀, 비스(디페닐포스피노)메탄, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄, 1,5-비스(디페닐포스피노)펜탄, 및 트리-(o-톨릴)포스핀 등을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다.
반응은 비양성자성 용매 중에서, 바람직하게는 고온, 바람직하게는 50℃ 또는 그 초과의 온도에서 수행한다. 비양성자성 용매로서는, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 1,2-디메톡시에탄, 메틸-t-부틸 에테르, 헵탄, 아세토니트릴, 이소프로필 아세테이트 및 에틸 아세테이트를 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다. 가장 바람직한 용매는 테트라히드로푸란 또는 톨루엔이다.
본 발명의 방법에 유용한 알킬화제는 혼합된 실릴 에테르 카보네이트(7-1)이다. 일반적으로, 알킬화제는 상기 화학식 (7-1)로 표시된다. 바람직한 알킬화제는 R12가 t-부틸, 이소프로필 또는 이소부틸이고, Rp가 t-부틸디메틸실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디페닐실릴 등인 것들이다.
화학식 (7-1)의 알킬화제는 카보네이트 부분을 혼입시키기 위한 광범위한 화합물과 디올 반응시킨 후에, 순차적으로 실릴 부분을 혼입시키기 위한 광범위한 화합물과 반응시킴으로써 제조된다. 알킬화제로서는, t-부틸 클로로포르메이트, 디-t-부틸 디카보네이트 및 1-(t-부톡시카르보닐)이미다졸을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니며, 한편 실릴화제로서는 t-부틸디메틸실릴 클로라이드, t-부틸디메틸실릴 트리플레이트, t-부틸디메틸실릴 시아나이드 및 t-부틸디메틸실릴 이미다졸을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 두 반응은 모두 유기 또는 무기 염기의 존재하에 수행된다. 반응 온도는 약 -30℃ 내지 약 30℃ 범위이다. 바람직하게는 알킬화제는 디-t-부틸 디카보네이트이고, 실릴화제는 t-부틸디메틸실릴 클로라이드이다.
유리된 옥심(7-3)은 R6가 Ac인 옥심(1-4)의 탈보호 반응과 실질적으로 동일한 과정을 이용하여 제조한다.
화학식 (7-4)의 화합물은, 반응식 3에서 R6가 수소 원자인 화학식 (1-4)의 옥심을 상응하는 화학식(3-1)의 이민으로 환원시키기 위한 것으로 앞서 설명한 과 정을 적용하여 화학식 (7-3)의 화합물로부터 직접 제조할 수 있다.
이어서, 문헌 [T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 바와 같은 적절한 조건을 사용하여 화학식 (7-4)의 화합물의 히드록시기로부터 보호기(Rp)를 제거한다. 예를 들면, 보호기가 TBS인 경우에, 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드, 플루오르화수소산 또는 트리플루오로아세트산을 사용할 수 있다. 표준 조건을 사용하여, 1급 히드록시기를 t-부틸 카보네이트로 전환시킨 후에, 순차적으로 전술한 바와 같이 팔라듐(0) 촉매를 사용하여 11-히드록시기를 알킬화시킨다. 이러한 방식으로, 화학식 (7-5)의 화합물을 용이하게 제조할 수 있다.
Figure 112004052752896-pct00022
반응식 8은 화학식 (8-2)의 화합물의 C-3-히드록시기를 아실화시키기 위한 과정을 도시한 것이다. 히드록시기는 염기성 조건하에 비양성자성 용매중에서 적절한 아실화제를 사용하여 아실화시킨다. 대표적인 아실화제로서는 산 클로라이드, 산 무수물 및 클로로포르메이트를 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니 다.
대표적인 염기로서는, 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸 피롤리돈, 2,6-루티딘, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 아실화 반응 조건에 대한 세부 사항에 관해서는, 예컨대 문헌 [T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, John Wiley & Sons, 1999]를 참조할 수 있다.
Figure 112004052752896-pct00023
반응식 9에 도시된 바와 같이, 본 발명에 의한 또 다른 방법은, 매크롤라이드(8-2)의 C-3을 탈산소화시키는 단계를 포함하며, 이 탈산소화 반응은 도시된 바와 같이 2단계 과정을 통해 수행할 수 있다. 제 1 단계에서는, 알코올(8-2)의 알콕사이드와 적절한 티오카르보닐의 반응에 의해서 잔테이트 또는 티오카보네이트를 형성시킨다. 예를 들면, 잔테이트의 형성 반응은 알콕사이드를 카본디설파이드와 반응시킨 후에 메틸 아이오다이드와 반응시키거나, 알콕사이드를 디티오카르보닐 이미다졸과 반응시킴으로써 수행할 수 있는 반면에, 티오카보네이트는 알콕사이드를 티오카르보닐이미다졸과 반응시킨 후에 메탄올, 에탄올 등과 반응시키거나, 알콕사이드를 티오클로로포르메이트와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 당업자라면, 이와 같은 전환 반응에 대하여 적절한 다른 시약과 조건이 존재한다는 사실을 잘 알것이며, 전술한 구체적인 예는 예시적인 것에 불과할 뿐, 본 발명의 보호 범위를 한정하는 것은 결코 아니다. 이 반응은 대개 극성 비양성자성 용매, 바람직하게는 THF, 아세토니트릴 또는 DMF 중에서 수행한다.
반응식 9의 제 2 단계에서는, 티오카보네이트 또는 잔테이트를 분해시켜 알칸을 얻는다. 일반적으로, 이 반응은 예컨대 SiH(TMS)3, SiH2Ph2 등과 같은 실릴 하이드라이드, Bu3SnH, Ph3SnH 등과 같은 주석 하이드라이드 및 AIBN 또는 t-부틸 퍼옥사이드와 같은 라디칼 개시제를 사용하는 라디칼 반응 조건하에서 수행한다. 용매로서는 톨루엔이 바람직하다.
Figure 112004052752896-pct00024
본 발명의 화합물은 화학식 (10-1)의 화합물의 3'-N 위치의 개질 반응을 포 함한다. 화학식 (10-2)의 화합물은, 미국 특허 제 6,034,069호 및 6,387,885호에 개시된 방법을 통해서 제조할 수 있다.
본 명세서에 인용된 모든 참고 자료는, 그것이 인쇄물, 전자 컴퓨터 판독 저장 매체 또는 기타 형태, 예를 들면 초록, 논문, 저널, 간행물, 교재, 보고서, 인터넷 웹 사이트, 데이타베이스, 특허 및 특허 공보인지 여부에 무관하게, 그 전체 내용을 참조하여 인용하였음을 밝혀둔다.
이하에서는, 실시예에 의거하여 본 발명의 화합물과 방법을 상세히 설명하고자 하나, 후술하는 실시예는 예시적인 것일 뿐, 본 발명의 보호 범위를 한정하는 것은 아니다. 당업자라면 후술하는 실시예의 다양한 개조예와 변경예를 명백히 파악할 수 있을 것이며, 첨부된 청구의 범위에 의하여 정하여지는 본 발명의 기술 사상으로부터 벗어나지 않는 한도내에서, 본 발명의 화학 구조, 치환체, 유도체, 제제화 및/또는 방법에 관한 다양한 개조예와 변경예를 실시할 수 있을 것이다.
실시예 1
화학식(IV)의 화합물: A와 B는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C=CH 2 를 형성하고, Q는 OH이고, R 2 는 H이며, R 4 "는 Ac인 화합물
단계 1a: 화학식(1-2)의 화합물(R6=Ac, R2'=Ac 및 R4"=Ac)
아세트산 무수물(35.9ml, 0.38몰), 트리에틸아민(55.7ml, 0.4몰) 및 DMAP(3.7g, 0.03몰)을, THF 400ml중의 화학식 (1-2)의 화합물(R6=R2'=R4 "=H)(74.9g, 0.1몰)의 용액에 실온에서 첨가하고, 형성된 혼합물을 실온에서 약 16 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 약 200ml로 농축시키고, 에틸 아세테이트 300ml로 희석시킨 후에, 포화 NaHCO3(4×500ml) 및 염수(500ml)로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거하였다. 고체 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 표제 화합물(78g)을 얻었다.
Figure 112004052752896-pct00025
단계 1b: 화학식(1-4의 화합물(R 6 =Ac, R 2 '=Ac 및 R 4 "=Ac)
단계 1a에서 얻은 화합물(21.9g, 25 mmol), 2-메틸렌-1,3-프로판-[비스(t-부틸)카보네이트](18.02g, 62.25 mmol) 및 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄(640 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 신선하게 증류된 THF(250ml)에 용해시켰다. 이 용액에, Pd2(dba)3(687 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 가열 환류 시켰다. 14 시간 동안 환류시킨 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 400ml로 희석시킨 후에, 포화 NaHCO3(400ml) 및 염수(400ml)로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거하였다. 고체 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(아세톤:헥산/ 1:2)로 정제하여 표제 화합물 (22g)을 얻었다.
Figure 112004052752896-pct00026
단계 1c: 화학식(IV)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 를 형성하고, Q는 OH이며, R 2 는 H이고, R 4 "는 Ac인 화합물.
단계 1b에서 얻은 화합물(22g)을 메탄올 400ml에 용해시킨 용액을 48시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공중에서 제거하고, 화합물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH중의 2M 암모니아/95:5)로 정제하여 표제 화합물(18.5g)을 얻었다.
Figure 112004052752896-pct00027
실시예 2
화학식(IV)의 화합물: A와 B는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C=CH 2 를 형성하고, Q는 H이고, R 2 는 H이며, R 4 "는 Ac인 화합물
실온에서 포름산(2.33ml, 61.7 mmol), 물(115ml) 및 소듐 티오설페이트(9.7g, 55.5몰)을, 이소프로판올(10ml)중에 실시예 1에서 얻은 표제 화합물(15.6g, 18.5 mmol)을 용해시킨 용액에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 후에, 에틸 아세테이트(300ml)로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨(2×200ml)과 염수(200ml)로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(8.0g)을 얻었다.
Figure 112004052752896-pct00028
실시예 3
화학식(V)의 화합물: A와 B는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C=CH 2 를 형성하고, Q는 H이고, R 2 는 H인 화합물
방법 1
실온에서, 에탄올(30ml)중에 실시예 2에서 얻은 화합물(5.8g, 7 mmol)을 용해시킨 용액에 염산(0.5 N, 60ml)을 첨가하였다. 그 혼합물을 2시간 동안 65℃로 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후에, 3N 수산화나트륨 수용액을 서서히 첨가하여 pH를 pH=10으로 조정하였다. 그 수용액을 에틸 아세테이트(200ml)로 추출하고, 유기 상을 포화 중탄산나트륨(200ml)으로 1회 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2:메탄올중의 2M 암모니아/95:5)로 정제하여 표제 화합물(2.8g)을 얻었다.
Figure 112004052752896-pct00029
방법 2
0℃에서, 메탄올 120ml에 암모니아 아세테이트(17.4g, 226 mmol) 및 상기 단계 1c에서 얻은 화합물(9.5g, 11.3 mmol)을 교반시킨 용액에 10분동안 티타늄 트리클로라이드(40ml, 3% 염산중 20%)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 밤새 교반시켰다. 3N 수산화나트륨 수용액을 서서히 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 pH=10으로 조정하였다. 그 수용액을 에틸 아세테이트(200ml)로 추출하고, 유기 상을 포화 중탄산나트륨(200ml)으로 1회 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2:메탄올중의 2M 암모니아/95:5)로 정제하여 표제 화합물(3.0g)을 얻었다.
MS(ESI) m/z: 627.56(M+H)+.
실시예 4
화학식(V)의 화합물: A와 B는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C=CH 2 를 형성하고, Q는 Ac이고, R 2 는 H인 화합물
단계 4a: 화학식(V)의 화합물(A와 B는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C=CH 2 를 형성하고, Q는 Ac이고, R 2 '는 Ac인 화합물)
디클로로메탄(40ml)중에 용해된 실시예 3의 표제 화합물(3g, 4.8 mmol)과 트리에틸아민(2.8ml, 20 mmol)의 용액에 아세트산 무수물(1.36ml, 14.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시키고, 디클로로메탄 100ml로 희석시킨 후에, 포화 중탄산나트륨(3×100ml)과 염수(100ml)로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세톤/1:1)로 정제하여 표제 화합물(2.9g)을 얻었다.
Figure 112004052752896-pct00030
단계 4b: 화학식(V)의 화합물:A와 B는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C=CH 2 를 형성하고, Q는 Ac이고, R 2 '는 H인 화합물.
상기 단계 4a에서 얻은 화합물을, 실시예 1에 기재된 과정(단계 1c)에 따라서 메탄올중에서 환류시킴으로써, 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 5
화학식(IV)의 화합물: A와 B는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C=CH2를 형성하고, Q는 O-CH2OCH3이고, R2'는 H이며, R4"는 Ac인 화합물
단계 5a: 화학식(IV)의 화합물: A와 B는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C=CH 2 를 형성하고, Q는 OH이고, R 2 '는 Ac이며 R 4 "는 Ac인 화합물.
실온에서, 이소프로판올 10ml와 THF 10ml중에 용해된 상기 단계 1b로부터 얻은 화합물(1.85g, 2 mmol)의 용액에 1M LiOH(10ml)를 첨가하였다. 실온에서 30분동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨(40ml)으로 희석시키고, 에 틸 아세테이트(2×40ml)로 추출하였다. 유기 상을 염수(2×40ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세톤/1:1)로 정제하여 표제 화합물(1.65g)을 얻었다.
Figure 112004052752896-pct00031
단계 5b: 화학식(IV)의 화합물: A와 B는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C=CH 2 를 형성하고, Q는 O-CH 2 OCH 3 이고, R 2 '는 Ac이며, R 4 "는 Ac인 화합물.
0℃에서, DMF 10ml중에 상기 실시예 5a의 표제 화합물(885 mg, 1 mmol)을 용해시킨 용액내로 소듐 하이드라이드(33 mg, 1.3 mmol)를 첨가하였다. MOM-Cl(90㎕, 1.2 mmol)을 첨가하고 밤새 0℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20ml)로 희석시키고, 포화 NaHCO3로 급냉시키고, 염수(20ml)로 세척한 후에, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(0.4g)을 얻었다.
Figure 112004052752896-pct00032
단계 5c: 화학식(IV)의 화합물(A와 B는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C=CH 2 를 형성하고, Q는 O-CH 2 OCH 3 이고, R 2 '는 H이며, R 4" 는 Ac인 화합물)
상기 단계 5b에서 얻은 화합물을, 실시예 1에 기재된 과정(단계 1c)에 따라서 메탄올중에서 환류시킴으로써, 표제 화합물을 제조하였다.
MS(ESI) m/z: 887(M+H)+.
실시예 6
화학식(V)의 화합물: A와 B는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C=CH2를 형성하고, Q는 O-CH2OCH3이고, R2'는 H인 화합물
단계 6a: 화학식(V)의 화합물: A와 B는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C=CH 2 를 형성하고, Q는 OH이고, R 2 '는 Ac인 화합물.
메탄올 50ml중에 실시예 1에서 얻은 화합물(4.2g, 4.5 mmol)을 용해시킨 용액에, 2M HCl(10ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨 후에, 30ml로 응축시켰다. 포화 중탄산나트륨(30ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml)로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세톤/1:1)로 정제하여 표제 화합물(2.5g)을 얻었다.
Figure 112004052752896-pct00033
단계 6b: 화학식(I)의 화합물(A와 B는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C=CH 2 를 형성하고, Q는 O-CH 2 OCH 3 이고, R 2 '는 Ac인 화합물)
0℃에서, DMF 40ml중에 상기 실시예 6a의 표제 화합물(6.85g, 10 mmol)을 용해시킨 용액에 NaH(303 mg, 1.3 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 10분 경과후에, MOM-Cl(900㎕, 1.15 mmol)을 0℃에서 15분동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 교반시킨 후에, 에틸 아세테이트(100ml)로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨(60ml)로 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고, 염수(60ml)로 세척한 후에, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세톤/1:1)로 정제함으로써 표제 화합물(4.5g)을 얻었다.
MS(ESI) m/z: 729 (M+H)+.
단계 6c: 화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C=CH 2 를 형성하고, Q는 O-CH 2 OCH 3 이고, R 2 '는 H인 화합물.
상기 단계 6b에서 얻은 화합물을, 실시예 1에 기재된 과정(단계 1c)에 따라서 메탄올중에서 환류시킴으로써, 실시예 6의 표제 화합물을 제조하였다.
MS(ESI) m/z: 687(M+H)+.
실시예 7
화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 를 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NAc를 형성하며, L은 CH 2 CH 3 이고, W는 N(CH 3 ) 2 이며, Z는 H이고 R 2 '는 H인 화합물
단계 7a: 화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 를 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NAc를 형성하며, L은 CH 2 CH 3 이고, W는 N(CH 3 ) 2 이며, Z는 H이고 R 2 '는 Ac인 화합물
상기 표제 화합물을 상기 단계 4a에서 얻은 화합물, 소듐 하이드라이드, 카본 디설파이드 및 트리-n-부틸틴 하이드라이드로부터, 문헌에 기재된 과정에 따라 제조하였다. 제조 방법의 세부 사항에 관해서는, 문헌 [Elliot, Richard L.; Pireh, Daisy; Griesgraber, George; Nilius, Angela M.; Ewing Patty J.; Bui, Mai Ha; Raney, Patti M.; Flamm, Robert K.; Kim, Ki; Henry, Rodger F.; Chu, Daniel T.W.; Plattner, Jacob J.; Or, Yat Sun, J. Med. Chem. (1998), 41(10), 1651-1659]를 참조할 수 있다.
단계 7b: 화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 를 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NAc를 형성하며, L은 CH 2 CH 3 이고, W는 N(CH 3 ) 2 이며, Z는 H이고, R 2 '는 H인 화합물
상기 단계 7a에서 얻은 화합물을, 실시예 1에 기재된 과정(단계 1c)에 따라서 메탄올중에서 환류시킴으로써, 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 8
화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 를 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NAc를 형성하며, L은 CH 2 CH 3 이고, Z는 OC(O)(p-니트로페닐)이며, R 2 '는 H인 화합물
단계 8a: 화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 를 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NAc를 형성하며, L은 CH 2 CH 3 이고, W는 N(CH 3 ) 2 이며, Z는 OC(O)(p-니트로페닐)이고, R 2 '는 Ac인 화합물
상기 표제 화합물을 상기 실시예 4의 단계 4a에서 얻은 화합물, 소듐 하이드라이드 및 파라니트로벤조일 플루오라이드로부터, 문헌에 기재된 과정에 따라 제조하였다. 제조 방법의 세부 사항에 관해서는, 미사와(Misawa) 등에게 허여된 미국 특허 제 5,602,239호(6-O-데스오사미닐에리스로놀라이드 유도체)를 참조할 수 있다.
단계 8b: 화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 를 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NAc를 형성하며, L은 CH 2 CH 3 이고, W는 N(CH 3 ) 2 이며, Z는 OC(O)(p-니트로페닐)이고, R 2 '는 H인 화합물
상기 단계 8a에서 얻은 화합물을, 실시예 1에 기재된 과정(단계 1c)에 따라서 메탄올중에서 환류시킴으로써, 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 9
화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 를 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NAc를 형성하며, L은 CH 2 CH 3 이고, W는 N(CH 3 ) 2 이며, Z는 OC(O)(2-(NO 2 ), 4-(CF 3 )페닐)이고, R 2 '는 H인 화합물
상기 표제 화합물을 실시예 4의 단계 4a에서 얻은 화합물, 2-니트로-4-트리플루오로메틸벤조일 플루오라이드 및 소듐 하이드라이드로부터, 실시예 8에 기술된 과정에 따라서 메탄올중에서 반응시킴으로써 제조하였다.
실시예 10
화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 를 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NAc를 형성하며, L은 CH 2 CH 3 이고, W는 N(CH 3 ) 2 이며, Z는 OC(O)CH 2 (p-메톡시페닐)이고, R 2 '는 H인 화합물
단계 10a: 화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 를 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NAc를 형성하며, L은 CH 2 CH 3 이고, W는 N(CH 3 ) 2 이며, Z는 OC(O)CH 2 (p-메톡시페닐)이고, R 2 '는 Ac인 화합물
상기 표제 화합물을 상기 실시예 4의 단계 4a에서 얻은 화합물, p-메톡시페닐아세트산, 피발로일 클로라이드 및 트리에틸아민을, 피리딘과 디클로로메탄에 용해된 용액 중에서 반응시킴으로써, 문헌에 기재된 과정에 따라 제조하였다. 제조 방법의 세부 사항에 관해서는, EP 0619320호와 WO 99/21868호(5-O-데스오사미닐에리스로놀라이드 유도체)를 참조할 수 있다.
단계 10b: 화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 를 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NAc를 형성하며, L은 CH 2 CH 3 이고, W는 N(CH 3 ) 2 이며, Z는 OC(O)CH 2 (p-메톡시페닐)이고, R 2 '는 H인 화합물
상기 단계 10a에서 얻은 화합물을, 실시예 1에 기재된 과정(단계 1c)에 따라서 메탄올중에서 환류시킴으로써, 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 11
화학식(IV)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 를 형성하고, Q는 Ac이며, R 2 '는 H이고, R 4 "는 Ac인 화합물
단계 11a. 화학식(IV)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 를 형성하고, Q는 Ac이며, R 2 '는 Ac이고, R 4 "는 Ac인 화합물
상기 표제 화합물을 실시예 6의 표제 화합물, 아세트산 무수물, 트리에틸아민 및 디메틸아미노피리딘으로부터 상기 실시예 4(단계 4a)에 기술된 과정에 따라서 제조하였다.
MS(ESI) m/z: 911 (M+H)+.
단계 11b. 화학식(IV)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 를 형성하고, Q는 Ac이며, R 2 '는 H이고, R 4 "는 Ac인 화합물
상기 단계 11a에서 얻은 화합물을, 실시예 1에 기재된 과정(단계 1c)에 따라서 메탄올중에서 환류시킴으로써, 실시예 11의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 12
화학식(I)의 화합물: 화학식(IV)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O를 형성하고, Q는 Ac이며, R 2 '는 H이고, R 4 "는 Ac인 화합물
-78℃에서, 메탄올과 디클로로메탄에 실시예 11의 표제 화합물을 용해시킨 용액내로, 용액이 담청색이 될 때까지 오존을 발포시켰다. 과량의 오존을 질소를 발포시켜 제거하였다. 트리페닐포스핀을 첨가하고, 용액을 실온으로 승온시켰다. 용매를 진공중에서 제거하고, 고체 잔류물을 테트라히드로푸란에 재용해시켰다. 형성된 용액을 밤새 환류시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 실시예 12의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 13
화학식(IV)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=OBz를 형성하고, Q는 Ac이며, R 2 '는 H이고, R 4 "는 Ac인 화합물
O-벤질 히드록시아민과 실시예 12의 표제 화합물을 에탄올에 용해시켰다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 진공중에서 제거하고, 표제 화합물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실시예 14
화학식(IV)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=(3-퀴놀릴)을 형성하고, Q는 Ac이며, R 2 '는 H이고, R 4 "는 Ac인 화합물
상기 표제 화합물을, 실시예 13의 표제 화합물, 18, 3-브로모퀴놀린 및 팔라듐(II) 촉매로부터, 문헌에 기재된 과정에 따라 제조하였다. 제조 방법의 세부 사항에 관해서는, 문헌[Or, Yat Sun; Clark, Richard F.; Wang, Sanyi; Chu, Daniel T.W.; Nilius, Angela M.; Flamm, Robert K.; Mitten, Michael; Ewing, Patty; Alder, Jeff; Ma, Zhenkun, J. Med. Chem. (2000), 43(6), 1045-1049]를 참조할 수 있다.
실시예 15
화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 를 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O를 형성하며, L은 CH 2 CH 3 이고, W는 N(CH 3 ) 2 이며, Z는 4-아세톡시클라디노스이고, R 2 '는 H인 화합물
단계 15a: 화학식(7-2)의 화합물: R6=Ac이고, R11=H이며, Rp=t-부틸디메틸실릴이고, R2'=Ac이며, R4"는 Ac인 화합물
실온에서, t-부틸-OC(O)-OCH2(C=CH2)CH2-O-t-부틸디메틸실릴 (0.9g, 3 mmol)과 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄(170 mg, 0.4 mmol) 및 Pd2(dba)3(183 mg, 0.2 mmol)을, 테트라히드로푸란(10ml)에 화학식 (1-2)의 화합물(R6=R2'=R4 "=Ac)(1.75g, 2 mmol)을 용해시킨 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 질소하에 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(아세톤:헥산/1:3)로 정제하여 표제 화합물(1.5g)을 얻었다.
Figure 112004052752896-pct00034
단계 15b: 화학식 7-2의 화합물: R 6 =H이고, R 11 =H이며, R p =t-부틸디메틸실릴이고, R 2 '=H이며, R 4 "는 Ac인 화합물
상기 단계 15a에서 얻은 화합물(3.18g, 3 mmol)을 메탄올(80ml)에 용해시킨 용액을 8시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공중에서 제거한 후에, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(메탄올중의 2M 암모니아:디클로로메탄/3:97)로 정제하여 표제 화합물(2.6g)을 얻었다.
Figure 112004052752896-pct00035
단계 15c: 화학식(7-4)의 화합물: R11=H이고, Rp=H이며, R2'=H이고, R4"는 Ac인 화합물
포름산(0.38ml, 10 mmol)과 Na2SO4(1.39g, 8 mmol)을, 이소프로판올(25ml)과 물(30ml)중에 상기 단계 15b(2.44g, 2.5 mmol)의 화합물을 유화시킨 에멀젼에 첨가하였다. 그 혼합물을 90℃로 가열하고, 8시간 동안 그 온도에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(60ml)로 희석한 후에, 포화 중 탄산나트륨(3×60ml)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(메탄올중의 2M 암모니아:디클로로메탄/3:97)로 정제하여 상기 표제 화합물(1.7g)을 얻었다.
Figure 112004052752896-pct00036
단계 15d: 화학식(7-4)의 화합물: R11=H이고, Rp=H이며, R2'=Ac이고, R4"는 Ac인 화합물
아세트산 무수물(94㎕, 1 mmol)을, 디클로로메탄(5ml)에 상기 단계 15c의 화합물(338.4 mg, 0.4 mmol)을 용해시킨 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(아세톤:헥산/4:6)로 정제하여 표제 화합물(330 mg)을 얻었다.
Figure 112004052752896-pct00037
단계 15e: 화학식(7-4)의 화합물: R11=H이고, Rp=t-부톡시카르보닐이며, R2'=Ac이고, R4"는 Ac인 화합물
실온에서, 디클로로메탄(8ml)에 상기 단계 15d의 화합물(178 mg, 0.2 mmol)과 트리에틸아민(56㎕, 0.4 mmol)을 용해시킨 용액에, 디-t-부틸디카보네이트(69㎕, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 10분 경과후에, N,N-디메틸아미노피리딘(12.2 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 형성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(아세톤:헥산/1:3)로 정제하여 표제 화합물(180 mg)을 얻었다.
Figure 112004052752896-pct00038
단계 15f: 화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 를 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O를 형성하며, L은 CH 2 CH 3 이고, W는 N(CH 3 ) 2 이며, Z는 4-아세톡시클라디노스이고, R 2 '는 Ac인 화합물
실온에서, 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄(8.5 mg, 0.02 mmol)과 Pd2(dba)3 (9.2 mg, 0.01 mmol)을, 무수 THF 2ml중에 상기 단계 15e의 화합물(98.8 mg, 0.1 mmol)을 용해시킨 용액에 첨가하였다. 형성된 혼합물을 30분동안 환류시켰다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
MS(ESI) m/z: 870.49 (M+H)+.
단계 15g. 화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 를 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O를 형 성하며, L은 CH 2 CH 3 이고, W는 N(CH 3 ) 2 이며, Z는 4-아세톡시클라디노스이고, R 2 '는 H인 화합물
메탄올 5ml중에 상기 단계 15f의 화합물(87 mg, 0.01 mmol)을 용해시킨 용액을 8시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH중의 2M 암모니아/97:3)로 정제하여 표제 화합물(70 mg)을 얻었다.
Figure 112004052752896-pct00039
실시예 16
화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH-퀴놀린-3-일을 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O를 형성하며, L은 CH 2 CH 3 이고, W는 N(CH 3 ) 2 이며, Z는 4-아세톡시클라디노스이고, R 2 '는 H인 화합물
실온에서, 아세토니트릴(12ml)에 상기 실시예 15에서 얻은 화합물(992 mg, 1.2 mmol), 3-브로모퀴놀린(340㎕, 2.5 mmol) 및 트리에틸아민(836㎕, 6 mmol)을 용해시킨 용액에, P(o-Tol)3(146 mg, 0.48 mmol) 및 팔라듐 아세테이트(54 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기 처리하고 80℃로 가열한 후에, 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml)로 희석시키고, NaHCO3(60ml×2)와 염 수(60ml)로 세척하였다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH중의 2M 암모니아/97:3)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
MS(ESI) m/z: 955(M+H)+.
실시예 17
화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH-퀴놀린-3-일을 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O를 형성하며, L은 CH 2 CH 3 이고, W는 N(CH 3 ) 2 이며, Z는 OH이고, R 2 '는 H인 화합물
에탄올(3ml)중에 실시예 16에서 얻은 화합물(150 mg, 0.16 mmol)을 용해시킨 용액에, 5N HCl 5ml를 첨가하였다. 혼합물을 65℃로 가열하고, 2시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3(25ml)를 첨가하여 반응을 종료시키고, 에틸 아세테이트(25ml)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH중의 2M 암모니아/97:3)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
MS(ESI) m/z: 755(M+H)+.
실시예 18
화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 을 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O를 형성하며, L 은 CH 2 CH 3 이고, W는 N(CH 3 ) 2 이며, Z는 OH이고, R 2 '는 H인 화합물
단계 18a. 화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 을 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O를 형성하며, L은 CH 2 CH 3 이고, W는 N(CH 3 ) 2 이며, Z는 OH이고, R 2 '는 Ac인 화합물
에탄올 10ml에 상기 실시예 15의 단계 15f에서 얻은 화합물(700 mg, 0.8 mmol)을 용해시킨 용액에, 1M HCl 25ml를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후에, 실온으로 냉각시켰다. 2M NaOH를 사용하여 혼합물의 pH를 pH=10으로 조정하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트(25ml×3)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세톤/1:1)로 정제하여 표제 화합물(480 mg)을 얻었다.
Figure 112004052752896-pct00040
단계 18b. 화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 을 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O를 형성하며, L은 CH 2 CH 3 이고, W는 N(CH 3 ) 2 이며, Z는 OH이고, R 2 '는 H인 화합물
상기 표제 화합물을, 상기 단계 18a에서 얻은 화합물을 실시예 1(단계 1c)에 기재된 과정에 따라 메탄올중에서 환류시킴으로써 제조하였다.
실시예 19
화학식(IV)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 -페닐을 형성하고, Q는 OH이고, R 2 '는 H이며, R 4 "는 Ac인 화합물
단계 19a: t-BuOC(O)OCH 2 C(O)CH 2 OC(O)tBu
디클로로메탄(80ml)과 피리딘(97.0ml, 1.20 mmol)중에 용해된 1,3-디히드록시아세톤 이량체(36.03g, 0.20몰)과 DMAP(1.22g, 10.0 mmol)의 용액에, 디클로로메탄(40ml)에 용해된 디-t-부틸 디카보네이트(200.0g, 0.92몰)의 용액을, 실온에서 적가 깔대기를 통해 3시간에 걸쳐 첨가하였다. 실온에서 15시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 진공중에서 응축시켰다. 잔류물을 헥산:디에틸 에테르/1:1로 희석시키고, 포화 수성 CuSO4, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산: 에틸 아세테이트/95:5-85:15)로 정제하여 표제 화합물(45.0g, 39% 수율)을 얻었다.
Figure 112004052752896-pct00041
단계 19b: 반응식 1중 화학식(1-3)의 화합물: R=페닐이고 R11은 t-부틸인 화합물
THF(5.0ml)중의 벤질트리페닐포스포늄 브로마이드(520 mg, 1.20 mmol)의 현탁액을 -78℃에서 질소 대기 및 교반하에 n-부틸 리튬(헥산중 1.6M, 0.81ml, 1.30 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 -15℃로 승온시킨 후에, THF(2.5ml)중의 상기 단계 19a에서 얻은 화합물(290 mg, 1.0 mmol)의 용액을 -70℃ 에서 장입시켰다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 승온시키고, 추가로 14시간 동안 교반시킨 다음에 분배시켰다(에틸 아세테이트와 물). 유기 상을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:CH2Cl2/1:1)로 정제하여 표제 화합물(253 mg, 70% 수율)을 얻었다.
Figure 112004052752896-pct00042
단계 19c: 화학식(IV)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH-페닐을 형성하고, Q는 OAc이고, R 2 '는 Ac이며, R 4 "는 Ac인 화합물
THF(5.0ml)중의 에리스로마이신 A 옥심 트리아세테이트(525 mg, 0.60 mmol), 상기 단계 19b의 화합물(250 mg, 0.69 mmol), 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄(51.2 mg, 0.12 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(54.9 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 탈기 처리하고 75℃로 가열하여 그 온도에 15시간 동안 방치한 후에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세톤/4:1-1.5:1)로 정제하여 표제 화합물을 2.6:1의 이성질체 혼합물 형태로 얻었다(330 mg, 55% 수율).
MS(ESI) m/z: 1003(M+H)+.
단계 19d: 화학식(IV)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH-페닐을 형성하고, Q는 OH이고, R 2 '는 H이며, R 4 "는 Ac인 화합물
상기 표제 화합물을, 상기 단계 19c에서 얻은 화합물을 실시예 1(단계 1c)에 기재된 과정에 따라 메탄올중에서 환류시킴으로써 제조하였다.
MS(ESI) m/z: 919(M+H)+.
실시예 20
화학식(V)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH-페닐을 형성하고, Q는 Ac이고, R 2 '는 H인 화합물
단계 20a: 화학식(V)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH-페닐을 형성하고, Q는 H 이고, R 2 '는 Ac인 화합물
메탄올(5.0ml)중에 용해된 실시예 19의 화합물(0.30 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 티타늄(III) 클로라이드(3% HCl중 20%, 0.77ml)로 처리한 후에, 50℃에서 1시간 동안 처리한 다음, 분배시켰다(CH2Cl2와 수성 포화 NaHCO3). 그 수용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 합쳐서 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 증발시킨 후에, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH중 2M NH3 / 98:2-93:7)로 정제하여 상기 표제 화합물을 4:1의 이성질체 혼합물 형태로 얻었다(105 mg, 50% 수율).
MS(ESI) m/z: 703 (M+H)+.
단계 20b: 화학식(V)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH-페닐을 형성하고, Q는 Ac이고, R 2 '는 Ac인 화합물
CH2Cl2(3.0ml)에 상기 단계 20a의 화합물(105 mg, 0.15 mmol)을 용해시킨 용 액을 실온에서 19시간 동안 트리에틸아민(104 ㎕, 0.74 mmol)과 아세트산 무수물(42㎕, 0.45 mmol)로 처리한 다음에 증발시키고, 진공중에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
MS(ESI) m/z: 787 (M+H)+.
단계 20c: 화학식(V)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH-페닐을 형성하고, Q는 Ac이고, R 2 '는 H인 화합물
상기 표제 화합물을, 상기 단계 20b에서 얻은 화합물을 실시예 1(단계 1c)에 기재된 과정에 따라 메탄올중에서 환류시킴으로써 제조하였다.
실시예 21
화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O를 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NAc를 형성하며, L은 CH 2 CH 3 이고, W는 N(CH 3 ) 2 이며, Z는 OCH 2 CH=CH(퀴놀린-3-일)이고, R 2 '는 H인 화합물
단계 21a: 화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O를 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NH를 형성하며, L은 CH 2 CH 3 이고, W는 N(CH 3 ) 2 이며, Z는 OCH 2 CH=CH(퀴놀린-3-일)이고, R 2 '는 H인 화합물
메탄올(5ml)과 디클로로메탄(5ml)중의 실시예 3에서 얻은 표제 화합물(0.5g, 0.8 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 용액이 담청색이 될때까지 반응 혼합물을 통해 오존을 발포시켰다. 반응 혼합물을 통해 질소를 발포시켜 과량의 오존을 제거한 후에, 트리페닐포스핀(1.0g, 3.8 mmol)을 첨가하였다. 용액을 1시간에 걸쳐 실온으로 승온시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 THF 20ml에 용해시킨 다음, 밤새 환류시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:메탄올중 2M 암모니아=95:5)로 정제하여 표제 화합물(0.33g, 66%)을 얻었다.
MS(ESI) m/z: 629.2 (M+H)+.
단계 21b: 화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O를 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NAc를 형성하며, L은 CH 2 CH 3 이고, W는 N(CH 3 ) 2 이며, Z는 OH이고, R 2 '는 Ac인 화합물
디클로로메탄(10ml)에 용해된 단계 21a의 화합물(0.3g, 0.5 mmol)과 트리에틸아민(0.4ml, 3.0 mmol)의 용액에 아세트산 무수물(0.17ml, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고, 디클로메탄 100ml로 희석시킨 후에, 포화 중탄산나트륨(3×100ml)과 염수(100ml)로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/아세톤:1:1)로 정제하여 표제 화합물(0.2g)을 얻었다.
MS(ESI) m/z: 713.1 (M+H)+.
단계 21c: 화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O를 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NAc를 형성하며, L은 CH 2 CH 3 이고, Z는 OCH 2 CH=CH(퀴놀린-3-일)이고, R 2 '는 Ac인 화합물
상기 단계 21b에서 얻은 화합물(55 mg, 0.08 mmol), 3-(t-부톡시카르복시)-3-(3-퀴놀릴)-1-프로펜(60 mg, 0.21 mmol) 및 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄(10 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 증류 직후의 THF(5.0ml)에 용해시켰다. 그 용액에, Pd2(dba)3 (12 mg, 0.01 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 가열하여 환류시켰다. 14시간 동안 환류시킨 후에, 실시예 1의 단계 1b와 같이 반응 혼합물을 처리하고, 고체 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(아세톤:헥산/1:1)로 정제하여 표제 화합물(27 mg)을 얻었다.
MS(ESI) m/z 880.3 (M+H)+.
단계 21d: 화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O를 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NAc를 형성하며, L은 CH 2 CH 3 이고, Z는 OCH 2 CH=CH(퀴놀린-3-일)이고, R 2 '는 H인 화합물
상기 표제 화합물을, 상기 단계 21c에서 얻은 화합물을 실시예 1(단계 1c)에 기재된 과정에 따라 메탄올중에서 환류시킴으로써 제조하였다.
Figure 112004052752896-pct00043
실시예 22
화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CHCHCH-페닐을 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NAc 를 형성하며, L은 CH 2 CH 3 이고, W는 N(CH 3 ) 2 이며, Z는 OC(O)-벤질이고, R 2 '는 H인 화합물
단계 22a. 화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CHCH=CH-페닐을 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NAc를 형성하며, L은 CH 2 CH 3 이고, W는 N(CH 3 ) 2 이며, Z는 OH이고, R 2 '는 Ac인 화합물
화학식(I)의 화합물의 용액에 A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH2를 나타내고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NAc를 나타내며, L은 CH2CH3이고, W는 N(CH3)2이고, Z는 OH이며, R2 는 Ac인 화학식(1의 화합물(0.5g, 0.7 mmol)을 무수 DMF 8ml에 용해시킨 용액에, β-브로모스티렌(0.15ml, 1.2 mmol) 및 K2CO3(200 mg, 1.5 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 그 혼합물을 간단히 탈기 처리하고, 촉매 유효량의 디하이드로겐 디클로로비스(디-t-부틸포스피노-κP)팔라데이트(II)(콤비포스 캐탈리스트 인코오포레이티드로부터 입수한 POPd)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀폐된 튜브내에서 48 시간 동안 100℃로 가열하였다. 에틸 아세테이트(50ml)를 첨가하고, 용액을 수성 NaHCO3로 3회 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 아세톤:헥산/1:1)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
MS(ESI) m/z 813 (M+H)+.
단계 22b. 화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CHCH=CH-페닐을 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NAc를 형성하며, L은 CH 2 CH 3 이고, W는 N(CH 3 ) 2 이며, Z는 OC(O)CH 2 (2-피리딜)이고, R 2 '는 Ac인 화합물
CH2Cl2(1ml)중의 2-피리딜아세트산(85.4 mg, 0.48 mmol)의 용액에, 실온에서 Et3N(140㎕)를 첨가하였다. 이어서, 트리메틸아세트산 클로라이드(60㎕, 0.48 mmol을 0℃에서 현탁액에 첨가하였다. 0℃에서 30분동안 교반시킨 후에, CH2Cl2(1ml)와 피리딘(100㎕)중의 단계 22b에서 얻은 화합물(100 mg, 0.12 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 밤새 교반시켰다. 그 혼합물을 포화 NaHCO3로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후에, 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거하였다. 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(아세톤/헥산 1:1)로 정제하여 표제 화합물(83 mg)을 얻었다.
MS(ESI) m/z 932 (M+H)+.
단계 22c. 화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CHCH=CH-페닐을 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NAc를 형성하며, L은 CH 2 CH 3 이고, W는 N(CH 3 ) 2 이며, Z는 OC(O)CH 2 (2-피리딜)이고, R 2 '는 H인 화합물
상기 단계 22b에서 얻은 화합물을 메탄올중에서 밤새 교반시킴으로써, 상기 표제 화합물(71 mg)을 얻었다.
MS(ESI) m/z 890 (M+H)+.
실시예 23
화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CHCHCH-페닐을 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NAc를 형성하며, L은 CH 2 CH 3 이고, W는 N(CH 3 ) 2 이며, Z는 OC(O)CH 2 (3-피리딜)이고, R 2 '는 H인 화합물
단계 23a. 화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CHCH=CH-페닐을 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NAc를 형성하며, L은 CH 2 CH 3 이고, W는 N(CH 3 ) 2 이며, Z는 OC(O)CH 2 (3-피리딜)이고, R 2 '는 Ac인 화합물
상기 단계 22a에서 얻은 화합물과 3-피리딜아세트산을 상기 단계 실시예 22 의 단계 22c에 기재된 과정에 따라 처리함으로써 상기 표제 화합물(59 mg)을 얻었다.
MS(ESI) m/z 932 (M+H)+.
단계 23c. 화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CHCH=CH-페닐을 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NAc를 형성하며, L은 CH 2 CH 3 이고, W는 N(CH 3 ) 2 이며, Z는 OC(O)CH 2 (3-피리딜)이고, R 2 '는 H인 화합물
상기 단계 23b에서 얻은 화합물을 메탄올중에서 밤새 교반시킴으로써, 상기 표제 화합물(52 mg)을 얻었다.
MS(ESI) m/z 890 (M+H)+.
실시예 24
화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 을 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NOH를 형성하며, L은 CH 2 CH 3 이고, W는 N(CH 3 ) 2 이며, Z는 4-옥소클라디노스이며, R 2 '는 H인 화합물
단계 24a. 화학식(IV)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 를 나타내고, Q는 OH이고, R 2 '=R 4 "=H인 화합물
메탄올 5ml중에 실시예 22의 단계 22b에서 얻은 화합물(1g, 1.07 mmol)을 용해시킨 용액에, 실온에서 LiOH(150 mg, 6.25 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반시킨 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 NH4Cl과 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거하여, 표제 화합물(0.9g)을 얻었다.
MS(ESI) m/z 800 (M+H)+.
단계 24b. 화학식(IV)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 를 나타내고, Q는 OAc이고, R 2 '는 Ac이고, R 4 "는 H인 화합물
CH2Cl2 2.5ml에 상기 단계 24a에서 얻은 화합물(1g, 1.25 mmol)을 용해시킨 용액에 Ac2O(240㎕, 2.5 mmol)과 DIEA(870㎕, 5mmol)을 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 NaHCO3와 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거하여 미정제 상태의 표제 화합물(1.2g)을 얻었다.
MS(ESI) m/z 885 (M+H)+.
단계 24c. 화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 를 나타내고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NOAc를 형성하며, L은 CH 2 CH 3 이고, W는 N(CH 3 ) 2 이며, Z는 4-옥소클라디노스이며, R 2 '는 Ac인 화합물
CH2Cl2 7ml중에 용해된 상기 단계 24b의 미정제 화합물의 용액에, DMSO(1.3ml, 18.75 mmol)과 EDC-HCl(1.2g, 6.25 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 이어서, Py-TFA(1.2g, 6.25 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 그 혼합물을 실온으로 승 온시키고, 밤새 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 NaHCO3와 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거한 후에, 고체 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(아세톤:헥산/1:1)로 정제하여 표제 화합물(890 mg)을 얻었다.
MS(ESI) m/z 883 (M+H)+.
단계 24d. 화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 를 나타내고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NOH를 형성하며, L은 CH 2 CH 3 이고, W는 N(CH 3 ) 2 이며, Z는 4-옥소클라디노스이며, R 2 '는 H인 화합물
메탄올 2ml중에 용해된 단계 24c의 화합물(50 mg)의 용액을 55℃에서 48시간 동안 가열하였다. 용매를 진공중에서 제거하고, 화합물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH중 2M 암모니아/97:3)로 정제하여 표제 화합물(20 mg)을 얻었다.
MS(ESI) m/z 799 (M+H)+.
실시예 25
화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 을 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NOH를 형성하며, L은 CH 2 CH 3 이고, W는 N(CH 3 ) 2 이며, Z는 4-옥심클라디노스이며, R 2 '는 H인 화합물
2-PrOH 4ml에 용해된 실시예 24의 단계 24c에서 얻은 화합물(840 mg, 0.95 mmol)의 용액에, 실온에서 H2NOH-HCl(140 mg, 1.9 mmol)을 첨가한 후에, Et3N(260㎕, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 45℃에서 20분동안 가열하였다. 이어서, 아세트산(108㎕)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 40℃에서 가열하였다. 추가로 H2NOH-HCl 70 mg을 첨가하고, 그 혼합물을 45℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 NaHCO3와 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거한 후에, 고체 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH중 2M 암모니아/97:3)로 정제하여 표제 화합물(400 mg)을 얻었다.
MS(ESI) m/z 814 (M+H)+.
실시예 26
화학식(IV)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 을 형성하고, Q는 OH이며, R 2 '=R 4 "=H인 화합물
메탄올 2ml중에 용해된 실시예 24의 단계 24b의 화합물(50 mg)의 용액을 실온에서 48시간 동안 가열하였다. 용매를 진공중에서 제거하고, 화합물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH중 2M 암모니아/97:3)로 정제하여 표제 화합물(23 mg)을 얻었다.
MS(ESI) m/z 801 (M+H)+.
실시예 27
화학식(IV)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 을 형성하고, Q는 OH이며, R 2 '는 H이고 R 4 "는 Ac인 화합물
단계 27a. 화학식(IV)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 을 형성하고, Q는 OCH 3 이며, R 2 '는 Ac이고 R 4 "는 Ac인 화합물
DMF 0.5ml중의 실시예 5의 단계 5a에서 얻은 화합물(100 mg, 0.11 mmol)과 NaH(미네랄 오일중 60%, 7 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 실온에서 1분동안 교반시킨 후에, 메틸 아이오다이드(0.007ml, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 15분 경과후에, 혼합물에 물을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 헥산-에테르(1:1)로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거하여 미정제 상태의 표제 화합물(80 mg)을 얻었다.
MS(ESI) m/z 899 (M+H)+.
단계 27b. 화학식(IV)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH 2 을 형성하고, Q는 OCH 3 이며, R 2 '는 H이고 R 4 "는 H인 화합물
메탄올중에서 단계 27a의 화합물(80 mg)을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 실시예 1(단계 1c)에 기재된 과정에 따라 2시간 동안 환류시킴으로써, 표제 화합물(40 mg)을 제조하였다.
MS(ESI) m/z 857 (M+H)+.
본 발명에 의하면, 항균 활성을 갖고 세균 감염증을 치료 및 예방하는데 유용한 6,11-3-탄소 다리결합된 에리스로마이신 유도체, 이 화합물을 포함하는 조성물 및 이 화합물을 사용하는 방법, 그리고 이 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
이상에서는 바람직한 실시예에 의거하여 본 발명을 상세히 설명하였으나, 전술한 실시예가 본 발명의 보호 범위를 한정하는 것은 아니다. 당업자라면, 첨부된 청구의 범위에 의하여 정하여지는 본 발명의 기술 사상의 범주내에서 다양한 개조예와 변경예를 명백히 파악할 수 있을 것이다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르:
    화학식 (I)
    Figure 712006002438519-pct00073
    상기 식에서,
    A는 하기 a) 내지 l)로부터 선택되고:
    a) -OH;
    b) -ORp (이때, Rp는 히드록시 보호기임);
    c) -R1 (이때, R1 은 하기 (1) 내지 (4)로부터 독립적으로 선택된다:
    (1) 아릴 (여기서, 아릴은 하기 (i) 내지 (iii)으로 구성된 군으로부터 선택된 R50으로부터 선택된다:
    Figure 712006002438519-pct00074
    (2) 치환된 아릴 (여기서, 아릴은 상기 R50으로부터 선택됨);
    (3) 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 하기 (i) 내지 (x)로 구성된 군으로부터 선택된 R51으로부터 선택된다:
    (i)
    Figure 712006002438519-pct00075
    (여기서, X1-X6는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택됨);
    (ii)
    Figure 712006002438519-pct00076
    (여기서, X1-X8은 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택됨);
    (iii)
    Figure 712006002438519-pct00077
    (여기서, X1-X4는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되고, Y1-Y3은 CH, N, NH, S 및 O로부터 독립적으로 선택됨);
    (iv)
    Figure 712006002438519-pct00078
    (여기서, Y1-Y5는 CH, N, NH, S 및 O로부터 독립적으로 선택됨);
    (v)
    Figure 712006002438519-pct00079
    (여기서, X1-X4는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되고, Y1-Y3은 CH, N, NH, S 및 O로부터 독립적으로 선택됨);
    (vi)
    Figure 712006002438519-pct00080
    (여기서, Y1-Y6는 CH, N, NH, S 및 O로부터 독립적으로 선택됨);
    (vii)
    Figure 712006002438519-pct00081
    (여기서, X1-X10은 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택됨);
    (viii)
    Figure 712006002438519-pct00082
    (여기서, X1-X5는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되고, Y1-Y4는 CH, N, NH, S 및 O로부터 독립적으로 선택되고, Z1은 C 또는 N임);
    (ix)
    Figure 712006002438519-pct00083
    (여기서, Y1-Y4는 CH, N, NH, S 및 O로부터 독립적으로 선택되고, X1-X5는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되고, Z1은 C 또는 N임); 및
    (x)
    Figure 712006002438519-pct00084
    (여기서, Y1-Y8은 CH, N, NH, S 및 O로부터 독립적으로 선택되고, Z1 및 Z2는 독립적으로 C 또는 N임));
    (4) 치환된 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 상기 R51로부터 선택됨);
    d) -OR1 (이때, R1은 앞에서 정의한 바와 같음);
    e) -R2 (이때, R2는 (1) 수소; (2) 할로겐; (3) O, S 또는 N 중에서 선택된 헤테로 원자를 0, 1, 2 또는 3개 함유하거나 함유하지 않고, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 (여기서, 아릴은 상기 R50으로부터 선택되고, 헤테로아릴은 상기 R51로부터 선택됨) 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C12 알킬; (4) O, S 및 N 중에서 선택된 헤테로 원자를 0, 1, 2 또는 3개 함유하거나 함유하지 않고, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 (여기서, 아릴은 상기 R50으로부터 선택되고, 헤테로아릴은 상기 R51로부터 선택됨) 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C2-C12 알케닐; 및 (5) O, S 및 N 중에서 선택된 헤테로 원자를 0, 1, 2 또는 3개 함유하거나 함유하지 않고, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 (여기서, 아릴은 상기 R50으로부터 선택되고, 헤테로아릴은 상기 R51로부터 선택됨) 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C2-C12 알키닐 중에서 선택됨);
    f) -OR2 (이때, R2는 앞에서 정의한 바와 같음);
    g) -S(O)nR11 (이때, n은 0, 1 또는 2이고, R11은 독립적으로 수소, R1 또는 R2를 나타내며, 여기서 R1과 R2는 앞에서 정의한 바와 같음);
    h) -NHC(O)R11 (이때, R11은 앞에서 정의한 바와 같음);
    i) -NHC(O)NHR11 (이때, R11은 앞에서 정의한 바와 같음);
    j) -NHS(O)2R11 (이때, R11은 앞에서 정의한 바와 같음);
    k) NR14R15 (이때, R14와 R15는 각각 독립적으로 R11이며, 여기서 R11은 앞에서 정의한 바와 같음); 및
    l) -NHR3 (이때, R3는 아미노 보호기임);
    B는 하기 a) 내지 g)로부터 선택되거나 (단, B가 할로겐, -OH 또는 -ORp일 경우에 A는 R1 또는 R2임);
    a) 수소;
    b) 중수소;
    c) 할로겐;
    d) -OH;
    e) R1 (이때, R1은 앞에서 정의한 바와 같음);
    f) R2 (이때, R2는 앞에서 정의한 바와 같음); 및
    g) -ORp (이때, Rp는 앞에서 정의한 바와 같음);
    A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 하기 a) 내지 o)로 이루어진 군 중에서 선택된 기를 나타내고:
    a) C=O;
    b) C(OR2)2 (이때, R2는 앞에서 정의한 바와 같음);
    c) C(SR2)2 (이때, R2는 앞에서 정의한 바와 같음);
    d) C(OR12)(OR13) (이때, R12와 R13은 독립적으로 C1-C6알킬이거나, R12와 R13은 함께 -(CH2)m-을 나타내고, 여기서 m은 2 또는 3임);
    e) C(SR12)(SR13) (이때, R12, R13 및 m은 앞에서 정의한 바와 같음);
    f) C=CHR11 (이때, R11은 앞에서 정의한 바와 같음);
    g) C=N-O-R11 (이때, R11은 앞에서 정의한 바와 같음);
    h) C=N-O-Ar1-M-Ar2
    [여기서, (1) -Ar1-은 R31이고, R31은 독립적으로 (a) -R1 (이때, R1은 앞에서 정의한 바와 같음); (b) O, S 또는 N 중에서 선택된 헤테로 원자를 0, 1, 2 또는 3개 함유하거나 함유하지 않고, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 (여기서, 아릴은 상기 R50으로부터 선택되고, 헤테로아릴은 상기 R51로부터 선택됨) 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 -C1-C12 알킬; (c) O, S 및 N 중에서 선택된 헤테로 원자를 0, 1, 2 또는 3개 함유하거나 함유하지 않고, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 (여기서, 아릴은 상기 R50으로부터 선택되고, 헤테로아릴은 상기 R51로부터 선택됨) 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 -C2-C12 알케닐; 또는 (d) O, S 또는 N 중에서 선택된 헤테로 원자를 0, 1, 2 또는 3개 함유하거나 함유하지 않고, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 (여기서, 아릴은 상기 R50으로부터 선택되고, 헤테로아릴은 상기 R51로부터 선택됨) 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 -C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
    (2) -M-은 존재하지 않거나, 하기 (a) 내지 (f)로부터 선택되고:
    (a) O, S 또는 N 중에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로 원자 및 -C=N-, -N=N- 또는 C(O) 중에서 선택된 0 내지 3개의 기를 함유하거나 함유하지 않는 -C1-C12 알킬;
    (b) O, S 또는 N 중에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로 원자 및 -C=N-, -N=N- 또는 C(O) 중에서 선택된 0 내지 3개의 기를 함유하거나 함유하지 않는 -C2-C12 알케닐;
    (c) O, S 또는 N 중에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로 원자 및 -C=N-, -N=N- 또는 C(O) 중에서 선택된 0 내지 3개의 기를 함유하거나 함유하지 않는 -C2-C12 알키닐;
    (d) 치환된 아릴 (여기서, 아릴은 상기 R50으로부터 선택됨);
    (e) 치환된 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 상기 R51로부터 선택됨); 및
    (f) 치환된 헤테로시클로알킬 (여기서, 헤테로시클로알킬은
    Figure 712006002438519-pct00085
    이며, 여기서 E는 존재하지 않거나, -O-, -CO-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)NR31-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NHS(O)2NH-, -NR31S(O)2-, -NR31C(O)-, -NR31-, -NHCONH-, -N(CO)R31, -NSO2R31 또는 -CHR31 이고; n = 0, 1, 2 또는 3 이고; m = 0, 1, 2 또는 3이고, R31은 앞서 정의한 바와 같음);
    (3) -Ar2는 (a) 아릴 (여기서, 아릴은 상기 R50으로부터 선택됨), (b) 치환된 아릴 (여기서, 아릴은 상기 R50으로부터 선택됨), (c) 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 상기 R51로부터 선택됨), 또는 (d) 치환된 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 상기 R51로부터 선택됨) 중에서 선택됨];
    i) C=NNHR11 (이때, R11은 앞에서 정의한 바와 같음);
    j) C=NNHC(O)R11 (이때, R11은 앞에서 정의한 바와 같음);
    k) C=NNHC(O)NHR11 (이때, R11은 앞에서 정의한 바와 같음);
    l) C=NNHS(O)2R11 (이때, R11은 앞에서 정의한 바와 같음);
    m) C=NNHR3 (이때, R3은 앞에서 정의한 바와 같음);
    n) C=NR11 (이때, R11은 앞에서 정의한 바와 같음); 또는
    o) C=N-N=CHR11 (이때, R11은 앞에서 정의한 바와 같음);
    X와 Y중 하나는 수소이고, 다른 하나는 하기 a) 내지 e) 중에서 선택되거나:
    a) 수소;
    b) 중수소;
    c) -OH;
    d) -ORp (이때, Rp는 앞에서 정의한 바와 같음); 및
    e) -NR4R5 (이때, R4와 R5는 각각 독립적으로 (1) 수소 또는 (2) 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 (여기서, 아릴은 상기 R50으로부터 선택되고, 헤테로아릴은 상기 R51로부터 선택됨) 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C12 알킬이거나, (3) R4와 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O, S 및 N 중에서 선택된 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 10원 헤테로알킬고리를 형성함);
    X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께
    a) C=O;
    b) C=N-Q를 나타내고, 여기서 Q는 하기 (1) 내지 (5) 중에서 선택되며:
    (1) R11 (이때, R11은 앞에서 정의한 바와 같음);
    (2) 아미노 보호기;
    (3) C(O)R11 (이때, R11은 앞에서 정의한 바와 같음);
    (4) OR6 [이때, R6는 독립적으로 (a) 수소, (b) -CH2O(CH2)2OCH3, (c) -CH2O(CH2O)nCH3 (이때, n은 앞에서 정의한 바와 같음), (d) 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 (여기서, 아릴은 상기 R50으로부터 선택되고, 헤테로아릴은 상기 R51로부터 선택됨) 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 -C1-C12 알킬, (e) -C3-C12 시클로알킬, (f) C(O)-C1-C12 알킬, (g) C(O)-C3-C12 시클로알킬, (h) C(O)-R11 (이때, R11은 앞에서 정의한 바와 같음), 또는 (i) -Si(Ra)(Rb)(Rc) (이때, Ra, Rb 및 Rc는 각각 C1-C12 알킬, 아릴 및 치환된 아릴 중에서 독립적으로 선택되며, 여기서 아릴은 상기 R50으로부터 선택됨)를 나타냄]; 또는
    (5) O-C(R7)(R8)-O-R6 (이때, R6는 앞에서 정의한 바와 같고, 단 R6는 C(O)-C1-C12알킬, C(O)-C3-C12 시클로알킬 또는 C(O)-R1이 아니며, R7과 R8은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C12 시클로알킬기를 형성하거나, R7과 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C12 알킬 중에서 선택됨);
    L은 하기 a) 내지 f) 중에서 선택되며:
    a) -CH3;
    b) -CH2CH3;
    c) -CH(OH)CH3;
    d) 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 (여기서, 아릴은 상기 R50으로부터 선택되고, 헤테로아릴은 상기 R51로부터 선택됨) 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬;
    e) 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 (여기서, 아릴은 상기 R50으로부터 선택되고, 헤테로아릴은 상기 R51로부터 선택됨) 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐, 및
    f) 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 (여기서, 아릴은 상기 R50으로부터 선택되고, 헤테로아릴은 상기 R51로부터 선택됨) 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐;
    W는 -NR14R15이고, 이때 R14와 R15는 각각 하기 a) 내지 d) 중에서 독립적으로 선택되거나:
    a) 수소;
    b) 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 (여기서, 아릴은 상기 R50으로부터 선택되고, 헤테로아릴은 상기 R51로부터 선택됨) 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 C1-C12 알킬;
    c) 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 (여기서, 아릴은 상기 R50으로부터 선택되고, 헤테로아릴은 상기 R51로부터 선택됨) 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 C1-C12 알케닐; 및
    d) 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 (여기서, 아릴은 상기 R50으로부터 선택되고, 헤테로아릴은 상기 R51로부터 선택됨) 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 C1-C12 알키닐; 또는
    e) R14와 R15는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클로알킬 부분을 형성하고 (여기서, 헤테로시클로알킬은
    Figure 712006002438519-pct00086
    이며, 여기서 E는 존재하지 않거나, -O-, -CO-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)NR31-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NHS(O)2NH-, -NR31S(O)2-, -NR31C(O)-, -NR31-, -NHCONH-, -N(CO)R31, -NSO2R31 또는 -CHR31 이고; n = 0, 1, 2 또는 3 이고; m = 0, 1, 2 또는 3이고, R31은 앞서 정의한 바와 같음);
    Z는 하기 (a) 내지 (h) 중에서 선택되며:
    (a) 수소;
    (b) -OH;
    (c) -ORp (이때, Rp는 앞에서 정의한 바와 같음);
    (d) -OR11 (이때, R11은 앞에서 정의한 바와 같음);
    (e) -OC(O)R11 (이때, R11은 앞에서 정의한 바와 같음);
    (f) -OC(O)NHR11 (이때, R11은 앞에서 정의한 바와 같음);
    (g) -OS(O)nR11 (이때, n 및 R11은 앞에서 정의한 바와 같음); 또는
    (h)
    Figure 712006002438519-pct00045
    [상기 식에서,
    (i) R3"는 수소 또는 메틸이고; (ii) J와 G중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 중수소; -OH; -ORp (이때, Rp는 앞에서 정의한 바와 같음); -OR4" (이때, R4"는 수소 또는 R11이고, 여기서 R11는 앞에서 정의한 바와 같음); 또는 -NR4R5 (이때, R4와 R5는 앞에서 정의한 바와 같음)이거나; (iii) 대안적으로, J와 G는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O 및 C=N-Q (여기서, Q는 앞에서 정의한 바와 같음)로부터 선택된 기를 형성함];
    R2'는 수소 또는 Rp이고, 여기서 Rp는 앞에서 정의한 바와 같다.
  2. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(II)의 화합물:
    화학식(II)
    Figure 112004052752896-pct00046
    상기 식에서,
    A, B, Q, R2', W 및 Z는 제 1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(III)의 화합물:
    화학식(III)
    Figure 112004052752896-pct00047
    상기 식에서,
    A, B, Q, R2' 및 Z는 제 1항에서 정의한 바와 같다.
  4. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(IV)의 화합물:
    화학식(IV)
    Figure 112004052752896-pct00048
    상기 식에서,
    A, B, Q, R2' 및 R4"는 제 1항에서 정의한 바와 같다.
  5. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(V)의 화합물:
    화학식(V)
    Figure 112004052752896-pct00049
    상기 식에서,
    A, B, Q 및 R2'는 제 1항에서 정의한 바와 같다.
  6. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(VI)의 화합물:
    화학식(VI)
    Figure 112004052752896-pct00050
    상기 식에서,
    Ar1, Ar2, M, Q, R2', W 및 Z는 제 1항에서 정의한 바와 같다.
  7. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(VII)의 화합물:
    화학식(VII)
    Figure 112004052752896-pct00051
    상기 식에서,
    Ar1, Ar2, M, Q, R2' 및 Z는 제 1항에서 정의한 바와 같다.
  8. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(VIII)의 화합물:
    Figure 112004052752896-pct00052
    상기 식에서,
    Ar1, Ar2, M, R2' 및 Z는 제 1항에서 정의한 바와 같다.
  9. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(IX)의 화합물:
    화학식(IX)
    Figure 112005068164532-pct00068
    상기 식에서,
    Ar1, Ar2, M, Q, R2' 및 R4"는 제 1항에서 정의한 바와 같다.
  10. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(X)의 화합물:
    화학식(X)
    Figure 112004052752896-pct00054
    상기 식에서,
    Ar1, Ar2, M, Q 및 R2'는 제 1항에서 정의한 바와 같다.
  11. 제 1항에 있어서,
    화학식(IV)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH2를 형성하고, Q는 OH이고, R2'는 H이며, R4"는 Ac인 화합물;
    화학식(IV)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH2를 형성하고, Q는 H이고, R2'는 H이며, R4"는 Ac인 화합물;
    화학식(V)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH2를 형성하고, Q는 H이고, R2'는 H인 화합물;
    화학식(V)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH2를 형성하고, Q는 Ac이고, R2'는 H인 화합물;
    화학식(IV)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH2를 형성하고, Q는 O-CH2OCH3이고, R2'는 H이며, R4"는 Ac인 화합물;
    화학식(V)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH2를 형성하고, Q는 O-CH2OCH3이고, R2'는 H인 화합물;
    화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH2를 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NAc를 형성하며, L은 CH2CH3이고, W는 N(CH3)2이며, Z는 H이고, R2'는 H인 화합물;
    화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH2를 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NAc를 형성하며, L은 CH2CH3이고, Z는 OC(O)(p-니트로페닐)이며, R2'는 H인 화합물;
    화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH2를 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NAc를 형성하며, L은 CH2CH3이고, W는 N(CH3)2이며, Z는 OC(O)[2-(NO2), 4-(CF3)페닐]이고, R2'는 H인 화합물;
    화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH2를 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NAc를 형성하며, L은 CH2CH3이고, W는 N(CH3)2이며, Z는 OC(O)CH2(p-메톡시페닐)이며, R2'는 H인 화합물;
    화학식(IV)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH2를 형성하고, Q는 Ac이며, R2'는 H이고, R4"는 Ac인 화합물;
    화학식(I)의 화합물: 화학식(IV)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O를 형성하고, Q는 Ac이며, R2'는 H이고, R4"는 Ac인 화합물;
    화학식(IV)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=N-OCH2Ph를 형성하고, Q는 Ac이며, R2'는 H이고, R4"는 Ac인 화합물;
    화학식(IV)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=(3-퀴놀릴)을 형성하고, Q는 Ac이며, R2'는 H이고, R4"는 Ac인 화합물;
    화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH2를 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O를 형성하며, L은 CH2CH3이고, W는 N(CH3)2이며, Z는 4-아세톡시클라디노스이며, R2'는 H인 화합물;
    화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH-퀴놀린-3-일을 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O를 형성하며, L은 CH2CH3이고, W는 N(CH3)2이며, Z는 4-아세톡시클라디노스이며, R2'는 H인 화합물;
    화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH-퀴놀린-3-일을 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O를 형성하며, L은 CH2CH3이고, W는 N(CH3)2이며, Z는 OH이며, R2'는 H인 화합물;
    화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH2를 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O를 형성하며, L은 CH2CH3이고, W는 N(CH3)2이며, Z는 OH이며, R2'는 H인 화합물;
    화학식(IV)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH-페닐을 형성하고, Q는 OH이며, R2'는 H이고, R4"는 Ac인 화합물;
    화학식(V)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH-페닐을 형성하고, Q는 Ac이며, R2'는 H인 화합물;
    화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O를 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NAc를 형성하며, L은 CH2CH3이고, W는 N(CH3)2이며, Z는 OCH2CH=CH(퀴놀린-3-일)이며, R2'는 H인 화합물;
    화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CHCHCH-페닐을 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NAc를 형성하며, L은 CH2CH3이고, W는 N(CH3)2이며, Z는 OC(O)-벤질이며, R2'는 H인 화합물;
    화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CHCHCH-페닐을 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NAc를 형성하며, L은 CH2CH3이고, W는 N(CH3)2이며, Z는 OC(O)CH2(2-피리딜)이며, R2'는 H인 화합물;
    화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH2을 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NOH를 형성하며, L은 CH2CH3이고, W는 N(CH3)2이며, Z는 4-옥소클라디노스이며, R2'는 H인 화합물;
    화학식(I)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH2을 형성하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=NOH를 형성하며, L은 CH2CH3이고, W는 N(CH3)2이며, Z는 4-옥심클라디노스이며, R2'는 H인 화합물;
    화학식(IV)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH2를 형성하고, Q는 OH이며, R2' 및 R4"는 H인 화합물; 및
    화학식(I)의 화합물: 화학식(IV)의 화합물: A와 B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=CH2를 형성하고, Q는 OH이며, R2'는 H이고, R4"는 Ac인 화합물로부터 선택된 화합물.
  12. 치료적 유효량의 제 1항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 세균 감염증 치료용 약제 조성물.
  13. 삭제
  14. (a) 하기 화학식 (1-2)의 화합물을 실온 내지 80℃의 온도에서 팔라듐 촉매 존재하에서 비양성자성 용매중에서 하기 화학식 (1-3)의 알킬화제와 반응시키는 단계를 포함하여 하기 화학식 (1-4)의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 (1-4)
    Figure 712006002438519-pct00055
    화학식 (1-2)
    Figure 712006002438519-pct00056
    화학식 (1-3)
    R12-OC(O)O-CH2[C=CHR11]CH2-OC(O)-OR12
    상기 식에서,
    R6, R2', R4" 및 R11은 제 1항의 화학식(I)의 화합물에서 정의한 바와 같고,
    R12는 C1-C6알킬이다.
  15. (a) 하기 화학식 (1-2)의 화합물을 실온 내지 80℃의 온도에서 팔라듐 촉매 존재하에서 비양성자성 용매중에서 하기 화학식 (7-1)의 알킬화제와 반응시켜서 하기 화학식 (7-2)의 화합물을 제공하는 단계;
    (b) 상기 단계 (a)에서 얻은 화합물을 0.5 내지 24 시간 동안 0℃ 내지 35℃의 온도에서 양성자성 용매중에서 염기와 반응시켜 탈보호시킴으로써 하기 화학식 (7-3)의 화합물을 제공하는 단계;
    (c) 상기 단계 (b)에서 얻은 화합물을 1 내지 10 시간 동안 25℃ 내지 110℃의 온도에서 양성자성 용매중에서 산성 조건하에서 설파이트 환원제 또는 TiCl3와 반응시켜서 하기 화학식 (7-4)의 화합물을 제공하는 단계;
    (d) 상기 단계 (c)에서 얻은 화합물을 반응시켜서 하기 화학식 (7-5)의 화합물을 제공하는 단계; 및
    (e) 상기 단계 (d)에서 얻은 화합물을 실온 내지 80℃의 온도에서 비양성자성 용매중에서 팔라듐 촉매로 고리화시키는 단계를 포함하여 하기 화학식 (7-6)의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 (7-6)
    Figure 112006032333486-pct00057
    화학식 (1-2)
    Figure 112006032333486-pct00058
    화학식 (7-1)
    Figure 112006032333486-pct00059
    화학식 (7-2)
    Figure 112006032333486-pct00060
    화학식 (7-3)
    Figure 112006032333486-pct00061
    화학식 (7-4)
    Figure 112006032333486-pct00062
    화학식 (7-5)
    Figure 112006032333486-pct00063
    상기 식에서,
    R6, R11, R2' 및 R4", Rp는 제 1항의 화학식(I)의 화합물에서 정의한 바와 같다.
  16. (a) 하기 화학식 (16a)의 화합물을 산화성 분해를 수행할 수 있는 시약(들)과 반응시키는 단계;
    (b) 상기 단계 (a)에서 얻은 하기 화학식 (16b)의 화합물을 산 또는 염기의 존재하에서 화학식 Ar1-M-Ar2-O-NH2 (여기서, Ar1, Ar2 및 M은 제 1항에서 정의한 바와 같음)의 화합물과 반응시키는 단계; 및
    (c) 상기 단계 (b)에서 얻은 화합물을 탈보호시키거나 탈보호시키지 않는 단계를 포함하여 하기 화학식(IX)의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식(IX)
    Figure 112006032333486-pct00069
    화학식 (16a)
    Figure 112006032333486-pct00070
    화학식 (16b)
    Figure 112006032333486-pct00071
    상기 식에서,
    Q, Ar1, M, Ar2, R2' 및 R4"는 제 1항의 화학식(I)의 화합물에서 정의한 바와 같다.
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