ES2287332T3

ES2287332T3 - Macrolidos de 14 o 15 miembros con actividad antibacteriana.

Info

Publication number: ES2287332T3
Application number: ES02779670T
Authority: ES
Inventors: Sulejman Alihodzic; Daniele Andreotti; Andrea Berdik; Ilaria Bientinesi; Stefano Biondi; Manuela Ciraco; Federica Damiani; Marko Djerek; Miljenko Dumic; Vesna Erakovic; Antun Hutinec; Gorjana Lazarevski; Sergio Lociuro; Natasa Marsic; Zorica Marusic-Istuk; Stjepan Mutak; Alfredo Paio; Drazen Pavlovic; Anna Quaglia; Vlado Stimac
Original assignee: Glaxo Group Ltd; GlaxoSmithKline Istrazivacki Centar Zagreb doo
Current assignee: Glaxo Group Ltd; Fidelta doo
Priority date: 2001-11-14
Filing date: 2002-11-13
Publication date: 2007-12-16
Anticipated expiration: 2022-11-13
Also published as: HUP0402225A3; HUP0402225A2; CA2466975A1; ATE362479T1; EP1453846B1; US7202221B2; DE60220180D1; BR0214132A; AR037371A1; ZA200403684B; HRP20040433A2; IL161710A0; GB0127349D0; DE60220180T2; CN1307194C; JP2005515978A; RS41904A; WO2003042228A1; EP1453846A1; EA200400536A1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) en la que A es un radical bivalente seleccionado entre: -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(CH3)-CH2-, -CH2-N(CH3)- o -C(NOCH2OCH2CH2OCH3)-; R1 es OC(O)(CH2)nXR7; R2 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo; R3 es hidrógeno, alquilo C1-4 o alquenilo C3-6 opcionalmente sustituido con heteroarilo bicíclico, condensado, de 9 a 10 miembros; R4 es hidroxi o alqueniloxi C3-6 opcionalmente sustituido con heteroarilo bicíclico, condensado, de 9 a 10 miembros; R5 es hidroxi o R4 y R5 tomados junto con los átomos pertinentes forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura: en la que Y es un radical bivalente seleccionado entre: -CH2-, -CH(CN)-, -O-, -N(R8)- y -CH(SR8)-; R6 es hidrógeno o flúor; R7 es un grupo heterocíclico que tiene las siguientes estructuras: o R8 es hidrógeno o alquilo C1-4 sustituido con un grupo seleccionado entre: fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido de 5 ó 6 miembros, heteroarilo bicíclico, condensado, de 9a 10 miembros opcionalmente sustituido; R9 es hidrógeno, C(O)OR12, C(O)NHR12 o C(O)CH2NO2; R10 es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, fenilo opcionalmente sustituido o bencilo; R11 es halógeno, alquilo C1-4, tioalquilo C1-4, alcoxi C1-4. NH2, NH(alquilo C1-4) o N(alquilo C1-4)2; R12 es hidrógeno o alquilo C1-4; R13 es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, fenilo opcionalmente sustituido o bencilo, acetilo o benzoílo; X es -U(CH2)mZ- o X es un grupo seleccionado entre: o U y Z son independientemente un radical divalente seleccionado entre: -N(R13)-, -O-, -S(O)q-, -N(R13)C(O)-, -C(O)N(R13)-, -N[C(O)R13]-, W es un carbono o un átomo de nitrógeno; n es un número entero de 1 a 5; m es un número entero de 2 a 8; p es 0, 1 ó 2; q es 0, 1 ó 2; y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo.

Description

Macrólidos de 14 ó 15 miembros con actividad antibacteriana.

La presente invención se refiere a nuevos macrólidos semisintéticos que tienen actividad antibacteriana. Más particularmente, esta invención se refiere a macrólidos de 14 ó 15 miembros sustituidos en la posición 4'', a procesos para su preparación, a composiciones que los contienen y a su uso en medicina.

De esta manera, la presente invención proporciona compuestos de fórmula general (I)

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en la que

A es un radical bivalente seleccionado entre:

: -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(CH_{3})-CH_{2}-, -CH_{2}-N(CH_{3})- o

: -C(NOCH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3})-;

R_{1} es OC(O)(CH_{2})_{n}XR_{7};

R_{2} es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo;

R_{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquenilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con heteroarilo bicíclico, condensado, de 9 a 10 miembros;

R_{4} es hidroxi o alqueniloxi C_{3-6} opcionalmente sustituido con heteroarilo bicíclico, condensado, de 9 a 10 miembros;

R_{5} es hidroxi o

R_{4} y R_{5} tomados junto con los átomos pertinentes forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura:

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en la que Y es un radical bivalente seleccionado entre:

: -CH-, -CH(CN)-, -O-, -N(R_{8})- y -CH(SR_{8})-;

R_{6} es hidrógeno o flúor;

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R_{7} es un grupo heterocíclico que tiene las siguientes estructuras:

3

o

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R_{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-4} sustituido con un grupo seleccionado entre:

: fenilo opcionalmente sustituido,

: heteroarilo opcionalmente sustituido de 5 ó 6 miembros,

: heteroarilo bicíclico, condensado, de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido;

R_{9} es hidrógeno, C(O)OR_{12}, C(O)NHR_{12} o C(O)CH_{2}NO_{2};

R_{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo opcionalmente sustituido o bencilo;

R_{11} es halógeno, alquilo C_{1-4}, tioalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}) o N(alquilo C_{1-4})_{2};

R_{12} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R_{13} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo opcionalmente sustituido o bencilo, acetilo o benzoílo;

X es -U(CH_{2})_{m}Z- o X es un grupo seleccionado entre:

5

o

6

U y Z son independientemente un radical divalente seleccionado entre:

: -N(R_{13})-, -O-, -S(O)q-, -N(R_{13})C(O)-, -C(O)N(R_{13})-, -N[C(O)R_{13}]-,

W es un carbono o un átomo de nitrógeno;

n es un número entero de 1 a 5;

m es un número entero de 2 a 8;

p es 0, 1 ó 2;

q es 0, 1 ó 2;

y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos.

Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de fórmula general (I) incluyen sales de adición de ácidos formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, alquil- o arilsulfonatos (por ejemplo, metanosulfonatos o p-toluenosulfonatos), fosfatos, acetatos, citratos, succinatos, tartratos, fumaratos y maleatos.

Los solvatos pueden ser, por ejemplo, hidratos.

Las referencias en lo sucesivo a un compuesto de acuerdo con la invención incluyen compuestos de fórmula (I) y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables junto con solvatos farmacéuticamente aceptables.

El compuesto de fórmula (I) y sales del mismo pueden formar solvatos (por ejemplo, hidratos) y la invención incluye todos estos solvatos.

En la fórmula general (I) tal como se muestra, el enlace con forma de cuña sólida indica que el enlace está por encima del plano del papel. El enlace discontinuo indica que el enlace está por debajo del plano del papel.

Los compuestos en los que R_{2} representa un grupo protector de hidroxilo son en general intermedios para la preparación de otros compuestos de fórmula (I).

Cuando el grupo OR_{2} es un grupo hidroxilo protegido, éste es convenientemente un éter o un grupo aciloxi. Los ejemplos de grupos éter particularmente adecuados incluyen aquellos en los que R_{2} es un trialquilsililo (es decir, trimetilsililo). Cuando el grupo OR_{2} representa un grupo aciloxi, entonces los ejemplos de grupos R_{2} adecuados incluyen acetilo o benzoílo.

Cuando R_{7} es un grupo heterocíclico que tiene la siguiente estructura:

7

en la que W es carbono o nitrógeno, dicho heterociclilo se une en la posición 7 ó 6 al grupo Z como se ha definido anteriormente o a uno de los átomos de nitrógeno contenidos en las siguientes estructuras:

8

Cuando R_{7} es un grupo heterocíclico que tiene la siguiente estructura:

9

dicho heterociclilo se une en la posición 8 ó 7 al grupo Z como se ha definido anteriormente o a uno de los átomos de nitrógeno contenidos en la siguientes estructuras:

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Cuando R_{7} es un grupo heterocíclico que tiene la siguiente estructura:

11

dicho heterociclio se une en la posición 2 ó 3 al grupo Z como se ha definido anteriormente o a uno de los átomos de nitrógeno contenidos en la siguientes estructuras:

12

La expresión alquilo C_{1-4}, como se usa en este documento como un grupo o como una parte del grupo, se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; los ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y terc-butilo.

La expresión grupo alquenilo C_{2-6}, como se usa en este documento como un grupo o como una parte del grupo, se refiere a un grupo alquenilo lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono; los ejemplos de tales grupos incluyen 2-propenilo, 1-propenilo, isopropenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 2-hexenilo y similares. Se apreciará que en los grupos de la forma -O-alquenilo C_{2-6}, el doble enlace preferiblemente no es adyacente al oxígeno.

La expresión grupo cicloalquilo C_{3-7} se refiere a un anillo de hidrocarburo, monocíclico, no aromático, de 3 a 7 átomos de carbono tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.

El término heteroarilo de 5 ó 6 miembros, como se usa en este documento como un grupo o como una parte del grupo, se refiere a furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, piridilo, piridinio, piridazinilo o pirimidinilo.

El término halógeno se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.

La expresión grupo alcoxi C_{1-4} puede ser un grupo alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada, por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi o metilprop-2-oxi.

El término heteroarilo bicíclico, condensado, de 9 a 10 miembros, como se usa en este documento como un grupo o como una parte del grupo, se refiere a quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, 1,3-benzodioxazolilo, indolilo, benzotiazolilo, furilpiridina, oxazolopiridilo o benzotiofenilo.

Las expresiones fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido de 5 ó 6 miembros o heteroarilo bicíclico, condensado, de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido se refieren a un grupo que está sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre:

halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilamino C_{1-4} o dialquilamino C_{1-4}, fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros.

Los compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que R_{2} es hidrógeno.

En una realización, R_{3} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}, por ejemplo metilo, etilo o propilo.

Cuando A es -C(O)-, R_{6} es preferiblemente hidrógeno y R_{3} es preferiblemente alquilo C_{1-4} (es decir metilo) o R_{6} es preferiblemente flúor y R_{3} es preferiblemente hidrógeno.

Cuando A es -C(O)-, R_{4} y R_{5} son preferiblemente hidroxi o R_{4} y R_{5} tomados junto con los átomos de carbono que se encuentran entre ellos forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura:

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en la que Y es preferiblemente -N(R_{8})- y R_{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-4} tal como metilo o etilo.

Cuando A es NHC(O)-, -C(O)NH-, N(CH_{3})-CH_{2}-, -CH_{2}-N(CH_{3})- o -C(NOCH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3})- y R_{4} o R_{5} es hidroxi o R_{4} y R_{5} tomados junto con los átomos de carbono que se encuentran entre ellos forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura:

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R_{6} es preferiblemente hidrógeno y R_{3} es preferiblemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} (es decir metilo o 2-propenilo).

Cuando A es -NHC(O)-, -C(O)NH-, -N(CH_{3})-CH_{2}-, -CH_{2}-N(CH_{3}) o -C(NOCH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3})- y R_{4} y R_{5} tomados junto con los átomos de carbono que se encuentran entre ellos forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura:

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en la que Y es un radical bivalente seleccionado entre -CH_{2}-, -CH(CN)-, -N(R_{8})-,

R_{6} es preferiblemente hidrógeno y R_{3} es preferiblemente alquilo C_{1-4} (es decir metilo) o 2-propenilo.

En los compuestos de fórmula (I) n es preferiblemente 1 ó 2. Dentro de esta clase, se prefieren particularmente los compuestos en los que n es 2.

La clase preferida de compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que X es NH(CH_{2})_{2-5}NH o 16; dentro de esta clase, se prefieren particularmente los compuestos en los que X es
NH(CH_{2})_{2-3}NH.

Otra clase preferida de compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que X es N(R_{13})(CH_{2})_{2-3}NH y R_{13} es alquilo C_{1-4} tal como metilo o acetilo.

Una clase adicional preferida de compuestos de fórmula (I) es aquella en la que R_{7} es un heterociclilo de la siguiente fórmula:

17

Dentro de esta clase de compuestos, se prefieren particularmente los compuestos en los que p es 0 ó 1, R_{11} es halógeno (es decir cloro o flúor) en la posición 6 ó 7, R_{9} es carboxi y R_{10} es metilo, etilo o ciclopropilo.

Una clase particularmente preferida de compuestos de acuerdo con la invención son aquellos en los que R_{2} es hidrógeno, X es NH(CH_{2})_{2-3}NH, R_{7} es un grupo heterocíclico de la siguiente fórmula:

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en la que p es 0 ó 1, R_{11} es halógeno (es decir cloro o flúor) en la posición 6 ó 7, R_{9} es carboxi y R_{10} es etilo o ciclopropilo.

Otra clase preferida de compuestos son aquellos en los que R_{9} es C(O)OR_{12} y R_{12} es alquilo C_{14}, en particular metilo.

Una clase adicional preferida de compuestos son aquellos en los que R_{11} es alcoxi C_{1-4}, por ejemplo metoxi en la posición 8.

Cuando R_{3} es alquenilo C_{3-6} sustituido con heteroarilo bicíclico, condensado, de 9 a 10 miembros, el heteroarilo bicíclico, condensado, de 9 a 10 miembros es preferiblemente 2-quinolilo o 3-quinolilo, R_{4} y R_{5} son preferiblemente hidroxi y R_{6} es hidrógeno. Dentro de esta clase de compuestos, se prefieren particularmente los compuestos en los que R_{2} es hidrógeno, X es NH(CH_{2})_{2-3}NH , R_{7} es un heterociclilo de la siguiente fórmula:

19

en la que p es 1, R_{11} es halógeno (es decir cloro o flúor) en la posición 6 ó 7, R_{9} es carboxi y R_{10} es etilo o ciclopropilo.

En una realización, Y es un radical bivalente seleccionado entre -CH_{2}-, -CH(CN)-, -O- y -N(R_{8})-.

Los compuestos particularmente preferidos de la invención son:

4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-8a-aza-8a-homoeritromicina A;

4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-8a-aza-8a-homoeritromicina A;

4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-8a-homoeritromicina A;

4''-O-[3-[(2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A;

4''-O-[3-[[2-[(7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-3-metoxicarbonil-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A;

4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-1,4-dihidro-1-etil-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A;

4''-O-[3-[(2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-8a-azo-8a-homoeritromicina A;

4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-etil-8a-aza-8a-homoeritromicina A;

4''-O-[3-([2-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-propil-8a-aza-8a-bomoeritromicina A;

4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A;

4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-11,12-didesoxi-6-O-metil-11,12-(metilaminocarboniloxi)-eritromicina A;

11,12-(aminocarboniloxi)-4''O-[3-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-1 1,12-didesoxi-6-O-metil-eritromicina A;

11,12-(aminocarboniloxi)-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil]amino]propionil] 11,12-didesoxi-6-O-metil-eritromicina A;

4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicina A:

4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)-amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicina A;

4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicina A;

4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1,4-dihidro-1-etil-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicina A y 4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-1,4-dihidro-1-etil-6-fluoro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil]amino]propionil-6-O-metil-eritromicina A;

4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicina A;

(11S,11aR)-11-(carboxicianometil)-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-1,4-dihidro-1-etil-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-11-desoxi-6-O-metil-eritromicina A;

(11S,11aR)-11-(carboxicianometil)-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-11-desoxi-6-O-metil-eritromicina A;

(11S,11aR)-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-11-(carboxicianometil)-11-desoxi-6-O-metil-eritromicina A;

4''-O-[3-[4-(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-roxitromicina;

4''-O-[3-[4-(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-roxitromicina;

4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-azitromicina;

11,12-carbonato-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-11,12-didesoxi-azitromicina;

4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-azitromicina;

11,12-carbonato-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-11,12-didesoxi-azitromicina;

11,12-carbonato-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-11,12-didesoxi-azitromicina.

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Otros compuestos preferidos de la invención son:

4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A;

\newpage

11,12-carbonato-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil]amino]propionil-11,12 didesoxi-azitromicina;

11,12-carbonato-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil]-amino]propionil]-11,12-didesoxi-azitromicina;

4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil-azitromicina;

4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-11,12-didesoxi-11,12-(etilaminocarboniloxi)-6-O-metil-eritromicina A;

4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicina A;

4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-1,4-dihidro-1-etil-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicina A;

4''-O-[3-[(2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicina A;

(11S,11aR)-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-11-(carboxicianometil)-11-desoxi-6-O-metil-eritromicina A;

4''-O-(3-(2-(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-6-quinolinil)amino)etil)-metil-amino)propionil)-11,12-didesoxi-11,12-(etilaminocarboniloxi)-6-O-metileritromicina A;

4''-O-{3[(2-[(3-carboximetil-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-6-quinolinil)amino]etil)amino)propionil-6-O-metil-eritromicina A;

11,12-(aminocarboniloxi)-4''-O-{3-[(2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-6-quinolinil)amino]etil)amino]propionil}-11,12-didesoxi-6-O-metil-eritromicina A;

4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]-metil-amino]propionil]-azitromicina;

11,12-carbonato-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]metilamino]propionil]-11,12-didesoxi-azitromicina;

4''-O-(3-{[2-(7-cloro-1-ciclopropil-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etil]-amino}-propionil)-azitromicina;

4''-O-(3-{(2-(7-cloro-1-ciclopropil-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etil]-metil-amino}-propionil)-azitromicina;

4''-O-(3-[(2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-xo-7-quinolinil)amino]etil)metilamino]propionil}-azitromicina; y

4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-1-etil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicina A.

Los compuestos de acuerdo con la invención presentan también un amplio espectro de actividad antibacteriana contra una amplia gama de microorganismos patógenos clínicos. Por ejemplo, usando un ensayo de microtitulación convencional con dilución seriada en caldo, se ha descubierto que los compuestos de la invención presentan niveles útiles de actividad contra una amplia serie de microorganismos patógenos incluyendo cepas de Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae y Legionella pneumophila. Por lo tanto, se pueden emplear los compuestos de la invención para tratar diversas enfermedades producidas por bacterias patógenas en seres humanos y en animales. Los compuestos de la invención también pueden ser activos contra cepas resistentes, por ejemplo cepas resistentes a eritromicina. En particular, los compuestos de la invención pueden ser activos contra cepas resistentes a eritromicina de Streptococcus pneumoniae y Streptococcus pyogenes.

De esta manera, de acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula. (I) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo para uso en la terapia o profilaxis de infecciones bacterianas sistémicas o tópicas en un ser humano o un animal.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo para la fabricación de un agente terapéutico para el tratamiento o profilaxis de infecciones bacterianas sistémicas o tópicas en el cuerpo de un ser humano o de un animal.

Aunque es posible que, para uso en terapia, un compuesto de la invención pueda administrarse como agente químico de partida, es preferible presentar el ingrediente activo como una formulación farmacéutica.

Los compuestos de la invención pueden formularse para la administración en cualquier forma conveniente para uso en medicina humana o veterinaria y, por lo tanto, la invención incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención adaptado para uso en medicina humana o veterinaria. Estas composiciones pueden presentarse para el empleo de manera convencional con la ayuda de uno o más vehículos o excipientes adecuados. Las composiciones de la invención incluyen las que están en una forma especialmente formulada para uso parenteral, oral, bucal, rectal, tópico, implante, oftálmico, nasal o genitourinario.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden formularse para uso en medicina humana o veterinaria por inyección (por ejemplo, por infusión o inyección intravenosa en embolada o por vía intramuscular, subcutánea o intratecal) y pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, en ampollas, u otros recipientes de una sola dosis, o en recipientes multidosis, si es necesario con un conservante añadido. Las composiciones para inyección pueden estar en forma de suspensiones, soluciones o emulsiones, en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes, solubilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de un polvo estéril para reconstituirse con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril sin pirógenos, antes del uso. Los compuestos de la invención también pueden presentarse para uso humano o veterinario en una forma adecuada para administración oral o bucal, por ejemplo en forma de soluciones, geles, jarabes, colutorios o suspensiones, o como un polvo seco para reconstituirse con agua u otro vehículo adecuado antes del uso, opcionalmente con agentes aromatizantes y colorantes. También pueden usarse composiciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas, grageas, pastillas, píldoras, bolos, polvo, pastas, granulados, balas o preparaciones de premezcla. Las composiciones sólidas y líquidas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica. Estas composiciones también pueden contener uno o más vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden estar en forma sólida o líquida.

Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía oral en medicina veterinaria en forma de una bebida líquida tal como una solución, suspensión o dispersión del ingrediente activo junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de la invención también pueden formularse, por ejemplo, como supositorios que contienen, por ejemplo, bases de supositorios convencionales para uso en medicina humana o veterinaria o como supositorios vaginales, por ejemplo, que contienen bases de supositorios vaginales convencionales.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden formularse para administración tópica, para uso en medicina humana o veterinaria, en forma de pomadas, cremas, geles, lociones, champús, polvos (entre ellos polvos para nebulización), supositorios vaginales, tampones, nebulizaciones, baños, aerosoles, gotas (por ejemplo, gotas oftálmicas, óticas o nasales) o formulaciones epicutáneas.

Las pulverizaciones de aerosol convenientemente se administran desde envases presurizados, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado.

Para la administración tópica por inhalación, los compuestos de acuerdo con la invención pueden administrarse para uso en medicina humana o veterinaria mediante un nebulizador.

Las composiciones farmacéuticas para administración tópica pueden contener también otros ingredientes activos tales como corticosteroides o agentes antifúngicos, según convenga.

Las composiciones pueden contener de 0,01 a 99% del material activo. Para la administración tópica, por ejemplo, la composición generalmente contendrá 0,01-10%, más preferiblemente 0,01-1% del material activo.

Para la administración sistémica, la dosis diaria empleada para el tratamiento de seres humanos adultos variará de 2-100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 5-60 mg/kg de peso corporal, que pueden administrarse en 1 a 4 dosis diarias, por ejemplo, dependiendo de la vía de administración y el estado del paciente. Cuando la composición comprende unidades de dosificación, cada unidad preferiblemente contendrá de 200 mg a 1 g de ingrediente activo. La duración del tratamiento vendrá dictada por la velocidad de respuesta en lugar de por el número arbitrario de días.

Los compuestos de fórmula general (I) y sales de los mismos pueden prepararse por el método general que se muestra a continuación en este documento. En la siguiente descripción, los grupos R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, A, X, Y, U, Z, W, n, m, p y q tienen el significado definido para los compuestos de fórmula (1) a menos que se indique otra cosa. Los grupos XR_{7} y ZR_{7} son XR_{7} y ZR_{7} como se han definido para la fórmula (1) o grupos que pueden convertirse en XR_{7} y ZR_{7} respectivamente. La conversión de un grupo en un grupo XR_{7} o ZR_{7} se produce típicamente si se necesita un grupo protector durante las reacciones que se describen a continuación. Un análisis exhaustivo sobre las maneras mediante las que pueden protegerse tales grupos y métodos para escindir los derivados protegidos resultantes se dan, por ejemplo, en T. W. Greene y P. G. M Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis 2ª ed., John Wiley & Son, Inc 1991.

Los compuestos de fórmula (I) en la que n es un número entero de 1 a 5 pueden prepararse por reacción de 4'' hidroxi de fórmula (II) con un derivado activado adecuado del ácido carboxílico (III), seguido cuando sea necesario de la posterior retirada del grupo protector de hidroxilo R_{2}.

20

Los derivados activados adecuados del grupo carboxilo incluyen los haluros de acilo correspondientes, los anhídridos mezclados o un éster activado, tal como un tioéster. La reacción se realiza preferiblemente en un disolvente aprótico adecuado tal como un halohidrocarburo (por ejemplo, diclorometano) o N,N-dimetilformamida opcionalmente en presencia de una base orgánica terciaria tal como dimetilaminopiridina o trietilamina o en presencia de una base inorgánica (es decir, hidruro sódico) y a una temperatura dentro del intervalo de 0ºC a 120ºC.

En una realización preferida de la invención, pueden prepararse compuestos de fórmula (I) en la que n es de 1 a 5 y U es un grupo seleccionado entre -N(R_{13})-, -O- y -S-, por reacción de compuestos de fórmula (VII),

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21

en la que n es un número entero de 1 a 5 y L es un grupo saliente adecuado, con XR_{7} (IV) donde U es un grupo seleccionado entre -N(R_{13})-, -O- y -S-. La reacción se realiza preferiblemente en un disolvente tal como un halohidrocarburo (por ejemplo, diclorometano), un éter (por ejemplo, tetrahidrofurano, dimetoxietano), acetonitrilo o acetato de etilo y similares, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, 1-metil-pirrolidona y en presencia de una base, seguido, si se desea, de la retirada del grupo protector de hidroxilo R_{2}. Los ejemplos de las bases que pueden usarse incluyen una base orgánica tal como diisopropiletilamina, trietilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o una base inorgánica tal como hidróxido potásico, hidróxido de cesio, hidróxido de tetraalquilamonio, hidruro sódico, hidruro potásico y similares.

Los grupos salientes adecuados para esta reacción incluyen halógeno (por ejemplo, cloro, bromo o yodo) o un grupo sulfoniloxi (por ejemplo, tosiloxi o metanosulfoniloxi).

Los compuestos de fórmula (VII) pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (II), en la que R_{2} es un grupo protector de hidroxilo, con un derivado activado adecuado del ácido carboxílico HOC(O)(CH_{2})_{n}L (VIII), en el que L es un grupo saliente adecuado como se ha definido anteriormente. Los derivados activados adecuados del grupo carboxilo son los definidos anteriormente para el ácido carboxílico (III). La reacción se realiza usando las condiciones descritas anteriormente para la reacción de un compuesto de fórmula (II) con ácido carboxílico
(III).

En una realización más de la invención, pueden prepararse compuestos de fórmula (I) en la que n es 2, U es un grupo seleccionado entre:

-N(R_{13})-,

\hskip0.1cm

-O-

\hskip0.1cm

y

\hskip0.1cm

-S-,

por reacción de Michael de un compuesto de fórmula (IX), en la que R_{2} es un grupo protector de hidroxilo

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22

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con un compuesto de fórmula XR_{7} (IV). La reacción se realiza adecuadamente en un disolvente tal como dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, 1-metil-pirrolidona, un halohidrocarburo (por ejemplo, diclorometano), un éter (por ejemplo, tetrahidrofurano, dimetoxietano), acetonitrilo o acetato de etilo o alcohol (por ejemplo, metanol, isopropanol) y similares y en presencia de una base, seguido, si se desea, por la retirada del grupo protector de hidroxilo
R_{2}.

Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse en otros compuestos de fórmula (I). Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) en la que U es -S(O)q y q es 1 ó 2 pueden prepararse por oxidación del compuesto correspondiente de fórmula (I) en la que q es 0. La oxidación se realiza preferiblemente usando un perácido, por ejemplo ácido peroxibenzoico, seguido de tratamiento con una fosfina, tal como trifenilfosfina. La reacción se realiza adecuadamente en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno.

Los compuestos de fórmula (U) en la que A es -C(O)NH- o -NHC(Q)-, R_{4} o R_{5} son hidroxi, R_{3} es hidrógeno y R_{6} es hidrógeno son compuestos conocidos o pueden prepararse por métodos análogos a los conocidos en la técnica . Por lo tanto, pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en los documentos EP 507595 y EP 503932.

Los compuestos de fórmula (II), en la que A es -C(O)NH- o -NHC(O)-, R_{4} o R_{5} es hidroxi y R_{3} es alquilo C_{1-4} o alquenilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con heteroarilo bicíclico, condensado, de 9 a 10 miembros y R_{6} es hidrógeno, son compuestos conocidos o pueden prepararse por métodos análogos a los conocidos en la técnica. Por lo tanto, pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en los documentos WO 9951616 y WO 0063223.

\newpage

Los compuestos de fórmula (II), en la que A es -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(CH_{3})-CH_{2}- o -CH_{2}-N(CH_{3})-, R_{4} y R_{5} tomados junto con los átomos de carbono que se encuentran entre ellos forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura:

23

R_{3} es alquilo C_{1-4} o alquenilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con heteroarilo bicíclico, condensado, de 9 a 10 miembros y R_{6} es hidrógeno, son compuestos conocidos o pueden prepararse por métodos análogos a los conocidos en la técnica. Por lo tanto, pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento USP Nº 6262030.

Los compuestos de fórmula (II), en la que A es -C(O)-, R_{4} o R_{5} son hidroxi o R_{4} y R_{5} tomados junto con los átomos de carbono que se encuentran entre ellos forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura:

24

en la que Y es un radical bivalente seleccionado entre:

-O- y -N(R_{8})-

y R_{3} es alquilo C_{1-4} o alquenilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con heteroarilo bicíclico, condensado, de 9 a 10 miembros son compuestos conocidos o pueden prepararse por métodos análogos a los conocidos en la técnica. Por lo tanto, pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en los documentos EP 307177, EP 248279, WO 0078773, WO 9742204.

Los compuestos de fórmula (II), en la que A es -N(CH_{3})-CH_{2}- o -CH_{2}-N(CH_{3})-, R_{4} o R_{5} son hidroxi o R_{4} y R_{5} tomados junto con los átomos de carbono que se encuentran entre ellos forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura:

25

y R_{6} es hidrógeno son compuestos conocidos o pueden prepararse por métodos análogos a los conocidos en la técnica. Por lo tanto, pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento EP 508699 y en J. Chem. Res. Synop (1988 páginas 152-153), USP 6262030.

Los compuestos de fórmula (II), en la que A es -C(NOCH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3})-, R_{4} o R_{5} son hidroxi o R_{4} y R_{5} tomados junto con los átomos de carbono que se encuentran entre ellos forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura:

26

y R_{6} es hidrógeno, son compuestos conocidos o pueden prepararse por métodos análogos a los conocidos en la técnica. Por lo tanto, pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento EP 284203.

\global\parskip0.900000\baselineskip

Los compuestos de fórmula (II), en la que A es C(O)-, R_{4} y R_{5} tomados junto con los átomos de carbono que se encuentran entre ellos forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura:

27

R_{6} es hidrógeno y R_{3} es alquilo C_{1-4} pueden prepararse por descarboxilación de un compuesto de fórmula (X), en la que R_{14} es un grupo protector de hidroxi, seguido, si es necesario, de retirada del grupo protector R_{2} o R_{14}.

28

La descarboxilación se puede llevar a cabo en presencia de una sal de litio tal como cloruro de litio, preferiblemente en un disolvente orgánico tal como dimetilsulfóxido.

29

y R_{3} es alquilo C_{1-4} pueden prepararse por ciclación de derivados de cloro (XI)

30

con cianuro potásico y convenientemente en presencia de un disolvente tal como N-N dimetilformamida.

\global\parskip1.000000\baselineskip

Los compuestos de fórmula (X) pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (XII)

31

en presencia de una base fuerte tal como 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno. Esta reacción se realiza convenientemente en un disolvente orgánico tal como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida y similares.

Los compuestos de fórmula (XII) pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (XIII)

32

con un cloruro de acilo de fórmula ClCOCH_{2}COOMe (XIV), en presencia de una base terciaria tal como piridina, dimetilaminopiridina o trietilamina y a una temperatura dentro del intervalo de 0ºC a 30ºC.

Los compuestos de fórmula (XIII) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) en la que R_{14} es un grupo protector de hidroxi, R_{4} y R_{5} tomados junto con los átomos de carbono que se encuentran entre ellos forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura:

33

con una base fuerte tal como 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno.

Los compuestos de fórmula (XI) pueden prepararse por reacción de compuestos de fórmula (XIII) con un derivado activado adecuado del ácido HOCOCH_{2}Cl (XV). Por lo tanto, por ejemplo, la esterificación puede realizarse por reacción con anhídrido (ClCH_{2}CO)_{2}O (XVI) en un disolvente aprótico adecuado tal como un halohidrocarburo (por ejemplo, diclorometano) o N,N-dimetilformamida y en presencia de una base terciaria tal como piridina, dimetilaminopiridina o trietilamina y a una temperatura dentro del intervalo de 0ºC a 120ºC.

Los compuestos de fórmula (III) en la que X es -U(CH_{2})_{m}N(R_{13})-, donde U es -N(R_{13})-, -O- o -S- o X es un grupo seleccionado entre:

34

o

35

pueden prepararse por reacción de XR_{7} (IV), donde X tiene el significado definido anteriormente con R_{15}OC(O)(CH_{2})nL (XV) donde R_{15} es un grupo protector de carboxilo y L es un grupo saliente adecuado, seguido de retirada de R_{15}.

Los compuestos de fórmula (IV) en la que X es -U(CH_{2})_{m}Z donde Z es -N(R_{13})-, -O- o -S- o X es un grupo seleccionado entre:

36

o

100

pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula R_{7}L (XVI), en la que L es un grupo saliente adecuado tal como cloro, flúor o bromo, con un compuesto de fórmula-U(CH_{2})_{m}Z (XVII) en la que Z es -N(R_{13})-, -O- o -S- o con piperazina o con 1H-pirrolo[3,4-b]piridina, octahidro.

Los reactivos protectores de hidroxi adecuados son los que se describen por T. W. Greene y P. G. M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis 2ª ed., John Wiley & Son, Inc 1991, que se incorpora como referencia. Los ejemplos de reactivos protectores de hidroxi adecuados incluyen anhídrido acético, anhídrido benzoico o un cloruro de trialquilsililo en un disolvente prótico. Son ejemplos de disolventes apróticos diclorometano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano y similares- Los grupos protectores de carboxilo R_{15} adecuados incluyen t-butiloxi, alilo o benciloxi.

Pueden prepararse sales de adición de ácidos de los compuestos de fórmula general (I) por diversos métodos conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, puede añadirse una solución acuosa de un ácido tal como ácido clorhídrico a una suspensión acuosa de un compuesto de fórmula (I) y la mezcla resultante puede evaporarse a sequedad (liofilizarse) para obtener la sal de adición de ácidos en forma de un sólido. Como alternativa, un compuesto de fórmula (I) puede disolverse en un disolvente adecuado, por ejemplo un alcohol tal como isopropanol, y el ácido puede añadirse en el mismo disolvente o en otro disolvente adecuado. La sal de adición de ácidos resultante puede precipitarse después directamente o mediante la adición de un disolvente menos polar tal como éter diisopropílico o hexano, y aislarse por filtración.

Para que la invención pueda entenderse con más detalle, se dan los siguientes ejemplos únicamente a modo de ilustración.

En las Preparaciones y Ejemplos, a menos que se indique otra cosa:

Los espectros de Resonancia Magnética de Protones (^{1}H RMN) se registraron en Bruker Avance DRX 300 y DRX 500 o Varian 500 MHz como soluciones en cloroformo d-1, a menos que se indique otra cosa. Los desplazamientos químicos se informan en ppm campo abajo (\delta) del Me_{4}Si, usado como patrón interno, y se asignan como singletes (s), dobletes (d), dobletes de dobletes (dd), tripletes (t), cuadrupletes (c) o multipletes (m). Los espectros de Resonancia Magnética de Carbono (^{13}C RMN) se registraron en Bruker Avance DPX 75 y DRX 125 MHz como soluciones en cloroformo d-1, a menos que se indique otra cosa. Los desplazamientos químicos se informan en ppm campo abajo (\delta) en Me_{4}Si, usado como patrón interno.

Los espectros de masas se adquirieron con un sistema Hewlett Packard 1100 MSD equipado con una bomba binaria (Agilent Technologies), que funcionaba en modo de ionización por electronebulización positiva.

Los datos de LC/MS se obtuvieron usando un sistema HP 1100 LC (Agilent Technologies) equipado con un Detector Sedex Evaporative Light Scattering modelo 75 (Sedere) acoplado con un Espectrómetro de Masas Platform LCZ (Micromass) que funcionaba en modo de ionización por electronebulización positiva. Las condiciones del análisis cromatográfico fueron: columna Waters XTerra MS C18 (4,6 x 30 mm, 2,5 \mum); caudal 0,8 ml/min; fase móvil: disolución acuosa de NH_{4}OAc (10 mM, pH 6,8) (A) y acetonitrilo (B).

Las purificaciones por LC se realizaron con un sistema semi-preparativo Waters 600 equipado con un sistema de bombeo binario y un detector de UV Jasco. Las condiciones del análisis cromatográfico fueron: columna Supelcosil ABZ+Plus (10 cm x 21,2 mm, 5 \mum); caudal 8 ml/min; fase móvil: disolución acuosa de NH_{4}OAc (10 mM, pH 6,8) (A) y acetonitrilo (B).

La cromatografía en columna se realizó sobre gel de sílice 60 (malla ASTM 230-400 - Merck AG Darmstadt, Alemania). El control por TLC se realizó usando Merck 60 F_{254} como placa de TLC. Los lavados de resina se realizaron en un Tubo Extract-clean de Alitech.

Las purificaciones de los productos brutos se realizaron con cartuchos SCX de Varian.

En el texto se usan las siguientes abreviaturas: salmuera para solución acuosa saturada de cloruro sódico, DBU para 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, DCE para 1,2-dicloroetano, DCM para diclorometano, NMP para 1-metil-2-pirrolidinona, DIPEA para N,N-diisopropiletilamina, DMAP para 4-dimetilaminopiridina, DMF para N,N-dimetilformamida, DMSO para dimetilsulfóxido, EDC para hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, Et_{2}O para éter dietílico, EtOAc para acetato de etilo, HATU para hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetraametiluronio, MeOH para metanol, iPrOH para isopropanol, TEA para trietilamina, AcOH para ácido acético, THF para tetrahidrofurano, Ac_{2}O para anhídrido acético, TFA para ácido trifluoroacético y petrol se refiere a éter de petróleo, punto de ebullición 40-60ºC.

Las soluciones se secaron sobre sulfato sódico anhidro o carbonato potásico.

Intermedio 1

Ácido 6-[(2-amino-etil)amino]-1-bencil-1,4-dihidro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico

A una solución de ácido 1-bencil-6-cloro-1,4-dihidro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (300 mg) en 1-metil-2-pirrolidinona (6 ml) se le añadió etilendiamina (170 mg) en una atmósfera de argón. La mezcla se calentó a 120ºC durante 18 h y después a 145ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en agua (12 ml). El valor del pH se ajustó con ácido acético a 7,0-7,5. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (5 x 30 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó con una columna de sílice SPE (eluyente: de DCM al 100% a 85/13/2 de DCM/MeOH/NH_{4}OH), para dar el compuesto del título
(80 mg).

^{13}C RMN (75 MHz, DMSO-d6) \delta: 176,1; 165,4; 149,0, 138,1; 134,2; 133,5; 131,9; 129,8; 129,5, 129,2; 127,1; 126,4; 118,9; 58,3; 42,8; 42,2.

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Intermedio 2

Ácido 7-[(2-amino-etil)amino]-1-bencil-1,4-dihidro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico

A una solución de ácido 7-cloro-1-bencil-1,4-dihidro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (1,0 g) en 1-metil-2-pirrolidinona (10 ml) se le añadió etilendiamina (0,95 g). La mezcla se calentó a 130ºC durante 10 h. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en DCM (20 ml). El precipitado obtenido se dispersó en MeOH y se filtró para dar el compuesto del título (560 mg). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6) \delta: 8,95 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,36 (m, 5H), 6,94 (d, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,68 (s, 4H), 3,09 (m, 2H).

^{13}C RMN (75 MHz, DMSO-d6) \delta: 176,3, 166-5, 153,6, 148,6, 142,3, 135,5, 128,7, 127,8, 126,8, 126,7, 114,5, 94,9, 56,3, 45,8.

\newpage

Intermedio 3

Ácido 7-[(2-amino-etil)amino]-1-etil-1,4-dihidro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico

A una solución de ácido 7-cloro-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico (1,7 g) en 1-metil-2-pirrolidinona (20 ml) se le añadió etilendiamina (2,1 g). La mezcla se calentó a 130ºC durante 10 h. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en DCM (20 ml). El precipitado obtenido se dispersó en MeOH y se filtró para dar el compuesto del título (830 mg). MS: m/z (ES): 276 [MH^{+}].

^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d6) \delta: 8,80 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,46 (c, 2H), 3,28 (c, 2H), 2,84 (c, 2H), 1,40 (t, 3H).

^{13}C RMN (125 MHz, DMSO-d6) \delta: 176,1, 166,8, 153,7, 147,8, 141,8, 126,9, 115,0, 106,5, 95,9, 48,5, 44,6, 39,9, 14,2.

Intermedio 4

Ácido 7-[(2-amino-etil)amino]-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico

A una solución de ácido 7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (2,0 g) en 1-metil-2-pirrolidinona (20 ml) se le añadió etilendiamina (2,3 g). La mezcla se calentó a 130ºC durante 10 h. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en DCM (20 ml). El precipitado obtenido se dispersó en MeOH y se filtró para dar el compuesto del título (910 mg).

^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d6) \delta: 8,41 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 1,17 (m, 2H), 1,0 1 (m, 2H).

^{13}C RMN (125 MHz, DMSO-d6) \delta: 176,1, 166,5, 153,6, 147,1, 143,7, 126,7, 114,3, 106,1, 44,5, 39,7, 35,3, 7,4.

Intermedio 5 e Intermedio 6

Ácido 6-[(2-aminoetil)amino]-7-cloro-1,4-dihidro-1-etil-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (5) y ácido 7-[(2-amino-etil)amino]-1,4-dihidro-1-etil-6-fluoro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (6)

Se disolvió ácido 7-cloro-1,4-dihidro-1-etil-6-fluoro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (250 mg) en N,N-dimetilacetamida (5 ml) y se añadió etilendiamina (223 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 10 h a 100ºC, después se dejó en reposo durante una noche a temperatura ambiente y se calentó de nuevo a 100ºC durante 7 h. Se añadió agua (5 ml) y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua (5 ml) y se secó para dar una mezcla que contenía los compuestos del título (120 mg).

MS: m/z (ES): 310,2 [MH]^{+} (intermedio 5), 294,2 [MH]^{+} (intermedio 6).

Intermedio 7 e Intermedio 8

Hidrocloruro del ácido 6-[(2-amino-etil)amino]-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (7) e hidrocloruro del ácido 7-[(2-amino-etil)amino]-1-ciclopropil-1,4 dihidro-6-fluoro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (8)

Se disolvieron ácido 7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (56,3 g) y etilendiamina (36 g) en N,N-dimetilacetamida (650 ml) a 100ºC y la mezcla se agitó durante 8,5 h a 115ºC. A la mezcla de reacción enfriada a temperatura ambiente se le añadió agua (700 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se enfrió a 0-5ºC y se agitó durante 1 h. El precipitado obtenido se filtró, se lavó con agua fría y EtOH frío y se secó a 110ºC a presión reducida durante 1 h. El producto bruto se trató con HCl (solución acuosa al 6%) calentando durante 1 h en presencia de carbón. Después de la filtración, la solución se enfrió a 35-40ºC y se produjo una primera precipitación. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó a 110ºC durante 1 h. El compuesto del título 7 (6,4 g) se obtuvo en forma de la sal hidrocloruro. Las aguas madre, después de la primera precipitación, se enfriaron a temperatura ambiente y se agitaron durante una noche. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó a 110ºC durante 1 h para dar una mezcla que contenía los compuestos del título 7 y 8 (14,18 g). Cuando fue necesario, las sales hidrocloruro se convirtieron en las bases libres correspondientes antes del uso usando condiciones convencionales.

Intermedio 7

^{1}H RMN (300 MHz, CF_{3}COOD) \delta: 8,94 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 5,45 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,77 (m, 2H).

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Intermedio 9

Ácido 7-[(2-amino-butil)amino]-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico

A una solución de ácido 7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (1,0 g) en 1-metil-2-pirrolidinona (10 ml) se le añadió butilendiamina (1,7 g). La mezcla se calentó a 130ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en DCM (20 ml). El precipitado obtenido se dispersó en MeOH y se filtró para dar el compuesto del título (450 mg).

MS: (ES) m/z: 316,4 [MH^{+}].

Producto intermedio 10

6-[(2-amino-etil)amino]-3-carboxiquinolina-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo metil éster

Una suspensión del intermedio 7 (120 mg) en una solución de HCl en MeOH (al 3%, 30 ml) se sonicó en un baño ultrasónico de agua a 60ºC durante 3 h y después a temperatura ambiente durante 48 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 9/5/0,5 de MeOH/DCM/NH_{4}OH), produciendo el compuesto del título (80 mg).

^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6) \delta: 8-37 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 5,77 (t, 1H), 3,37 (s, 3H, O-Me), 3,64 (m, 1H), 3,20 (c, 2H), 2,85 (t, 2H), 1,23 (m, 2H), 1,08 (m, 2H).

Intermedios 11 y 12

Ácido 6-[(3-terbutoxicarbonilaminopropil)amino]-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (11) y ácido 7-[(3-terbutoxicarbonilaminopropil)amino]-1-ciclopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (12)

En un tubo cerrado herméticamente se añadió 1-N-(terc-butoxicarbonil)-3-propanodiamina (5 ml) a una solución de ácido 7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (3 g) en DMSO (6 ml). La mezcla de reacción se agitó a 110ºC durante 15 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 50ºC, se vertió en hielo y se añadió ácido acético para alcanzar un valor de pH = 5. Apareció un precipitado, se separó por filtración y se lavó con éter para producir una mezcla de 11 y 12 en forma de un sólido amarillo (4,4 g). La mezcla se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: de 80/15/5 de EtOAc/ciclohexano/AcOH a 90/10 de EtOAc/AcOH), produciendo el compuesto del título 11 (801 mg) y el compuesto del título 12 (780 mg).

Intermedio 13

Ácido 6-[(3-aminopropil)amino]-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico

Una solución del intermedio 11 (100 mg) en TFA al 10%/DCM (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se evaporó parcialmente a presión reducida. El material residual se diluyó cinco veces en DCM (2 ml) y se concentró a presión reducida. La evaporación final del disolvente produjo el compuesto del título (103 mg).

MS: m/z (ES): 336 [MH^{+}].

^{1}H RMN (500 MHz, DMSO) \delta:8,56 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,54 (t a, 1H), 3,82 (m, 1H), 2,69 (t, 2H), 2,49 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,28 (m, 2H), 1,16 (m, 2H).

Producto intermedio 14

Ácido 7-[(3-aminopropil)amino]-1-ciclopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico

Una solución del intermedio 12 (100 mg) en TFA al 10%/DCM (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se evaporó parcialmente a presión reducida. El material residual se diluyó cinco veces en DCM (2 ml) y se concentró a presión reducida. La evaporación final del disolvente produjo el compuesto del título (103,4 mg).

MS: m/z (ES): 320 [MH^{+}].

^{1}H RMN (500 MHz, DMSO) \delta: 8,56 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,31 (m a, 1H), 7,15 (d, 1H), 3,72 (m, 1H), 2,70 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,29 (m, 2H), 1,15 (m, 2H).

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Intermedios 13 y 14 (mezcla)

Ácido 6-[(3-aminopropil)amino]-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico y ácido 7-[(3-aminopropil)amino]-1-ciclopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico

A una solución de ácido 7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (300 mg) en DMSO (1 ml) se le añadió N-(terc-butoxicarbonil)-3-propanodiamina (0,37 ml) y la mezcla se agitó a 110ºC durante 3 h. La reacción se diluyó con DCM (3 ml), se lavó con agua (3 x 50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se disolvió en HCOOH (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El disolvente se retiró al vacío, el producto bruto se lavó varias veces con DCM (3 x 50 ml) y Et_{2}O (1 x 50 ml) y cada una de las veces el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó con un cartucho SCX (eluyente: DCM seguido de MeOH y con NH_{3} (0,2 N en MeOH)) produciendo la mezcla de los compuestos del título (180 mg).

Intermedio 15 e Intermedio 16

Ácido 6-[(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)amino]-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (15) y ácido 7-[(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)amino]-1-ciclopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (16)

En un tubo cerrado herméticamente se añadió N-(terc-butoxicarbonil)etilendiamina (5 ml) a una solución de ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico (3 g) en DMSO (6 ml). La mezcla de reacción se agitó a 110ºC durante 15 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 50ºC, se vertió en hielo y se añadió ácido acético para conseguir un valor de pH = 5. Apareció un precipitado, se separó por filtración y se lavó con éter para producir una mezcla 40:60 de los compuestos del título (4,4 g).

Intermedio 17 e Intermedio 18

Amida del ácido 6-[(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)amino]-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (17) y amida del ácido 7-[(2-terc-buloxicarbonilaminoetil)amino]-1-ciclopropil-1-4-dihidro-6-fluoro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (18)

A una solución de una mezcla 40:60 de los intermedios 15 y 16 (1 g) en DCM anhidro (20 ml) y THF anhidro (30 ml) a -5ºC se le añadió N-metilmorfolina (0,56 ml) seguido de la adición gota a gota de cloroformiato de isobutilo (0,64 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se añadió NH_{4}OH (al 33%, 20 ml). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió una solución saturada acuosa de NH_{4}Cl (20 ml). La mezcla obtenida se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y la fase orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente DCM/MeOH de 99:1 a 95:5), produciendo una mezcla 40:60 de los compuestos del título (528 mg).

Intermedio 19 e Intermedio 20

Sal del ácido trifluoroacético de amida del ácido 6-[(2-aminoetil)amino]-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-quionlina-3-carboxílico (19) y sal del ácido trifluoroacético de amida del ácido 7-[(2-aminoetil)amino]-1-ciclopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (20)

Una mezcla 40:60 de los intermedios 17 y 18 (528 mg) se disolvió en una solución en TFA (30 ml, al 10% en DCM) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para producir una mezcla 40:60 de los compuestos del título (544 mg).

Análisis por HPLC/MS (fase móvil: A/B de 95/5 a 10/90 en 10 min, 10/90 durante 5 min, intervalo de masas 100-800 uma): tiempo de retención: 6,19 min (321 [MH]^{+}) y 5,63 min (305 [MH]^{+}).

Intermedio 21

2'-O-acetil-8a-aza-8a-homoeritromicina A

A una solución de 8a-aza-8a-homoeritromicina A (2,0 g) en DCM (100 ml) se le añadieron NaHCO_{3} (900 mg) y Ac_{2}O (0,280 ml). La solución resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadieron salmuera (100 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a presión reducida para producir el compuesto del título (2,1 g).

MS: m/z (ES): 791,1 [MH^{+}].

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\global\parskip0.930000\baselineskip

Intermedio 22

2'-O-acetil-4''-O-propenoil-8a-aza-8a-homoeritromicina A

El intermedio 21 (290 mg) se disolvió en tolueno (10 ml) y el disolvente se evaporó. Esta operación se repitió 2 veces. El residuo se disolvió de nuevo en tolueno (15 ml) y la solución se agitó en una atmósfera de argón. Se añadió TEA (0,470 ml) seguido de cloruro de 3-cloropropionilo (0,101 ml) añadido en tres porciones durante un periodo de 10 minutos. Después de 15 h, se añadieron TEA (0,235 ml) y cloruro de 3-cloropropionilo (0,050 ml). Tres horas después, se añadieron TEA (0,170 ml) y cloruro de 3-cloropropionilo (0,025 ml). Después de una hora, se añadió una solución saturada acuosa de NaHCO_{3} (30 ml) y la fase acuosa se extrajo con tolueno (3 x 20 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título (261 mg).

Intermedio 23

4''-O-prepenoil-8a-aza-8a-homoeritromicina A

El intermedio 22 (225 mg) se disolvió en MeOH (30 ml) y se agitó durante una noche. El disolvente se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (221 mg).

MS: m/z (ES): 803,7 [MH^{+}].

Intermedio 24

2'-O-acetil-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A

A una solución de 6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A (1,62 g) en DCM (100 ml) se le añadieron NaHCO_{3} (713 mg) y Ac_{2}O (0,230 ml) y la mezcla se agitó durante una noche. A esta mezcla se le añadieron salmuera (100 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (1,67 g).

MS: m/z (ES): 805,1 [MH^{+}].

Intermedio 25

2'-O-acetil-4''-O-propenoil-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A

A una solución del intermedio 24 (1,80 g) en tolueno seco (30 ml), en una atmósfera de argón, se le añadió en una porción TEA (2,90 ml). A la mezcla de reacción se le añadió cloruro de 3-cloropropionilo (0,63 ml) durante varios minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h. A la solución de reacción se le añadieron dos equivalentes más de TEA y un equivalente de cloruro de 3-cloropropionilo y la mezcla se agitó durante 2 h más. La reacción se interrumpió mediante la adición de NaHCO_{3} saturado (60 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con tolueno (3 x 30 ml). Los extractos de tolueno combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre K_{2}CO_{3}, se filtraron y se concentraron a presión reducida, produciendo el compuesto del título (1,8 g).

MS: m/z (ES): 859 [MH^{+}].

Intermedio 26

4''-O-Propenoil-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A

El intermedio 25 (1,8 g) se disolvió en MeOH (100 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y después a 60ºC durante 2 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente 5/90/0,5 de MeOH/DCM/NH_{4}OH), produciendo el compuesto del título (1,54 g).

MS: m/z (ES): 817,5 [MH^{+}].

Intermedio 27 e Intermedio 28

6-O-etil-8a-aza-8a-homoeritromicina A (27) y 6-O-etil-9a-aza-9a-homoeritromicina A (28)

A una suspensión de 6-O-etileritromicina A 9(E)- y 9(Z)-oximas (3,76 g) en acetona y agua (230 ml, mezcla 1/1) a 0ºC se le añadió NaHCO_{3} (5,69 g). Se añadió gota a gota una solución de cloruro de p-toluenosulfonilo (6,46 g) en acetona (55 ml) durante 30 min y la suspensión resultante se agitó durante 15 h a temperatura ambiente. La acetona se evaporó a presión reducida y se añadieron DCM (100 ml) y H_{2}O (100 ml). El pH de la solución resultante se ajustó a 9,5 con NaOH (2 M). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 6/3/0,2 de acetato
de etilo/n-hexano/dietilamina), produciendo el compuesto del título 27 (0,835 g) y el compuesto del título 28 (1,38 g).

MS: m/z (ES): 777,5 [MH^{+}].

\global\parskip1.000000\baselineskip

Intermedio 29

2'-O-acetil-6-O-etil-8a-aza-8a-homoeritromicina A

A una solución del intermedio 27 (735 mg) en DCM (20 ml) se le añadieron NaHCO_{3} (358 mg) y anhídrido acético (0,098 ml) con agitación a temperatura ambiente durante 20 h. Se añadió una solución saturada de NaHCO_{3} (20 ml), la capa de agua se lavó con DCM (2 x 10 ml), la capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida, produciendo el compuesto del título (661 mg).

MS: m/z (ES): 819,4 [MH^{+}].

Intermedio 30

2'-O-acetil-6-O-etil-4''-O-propenoil-8a-aza-8a-homoeritromicina A

A una solución del intermedio 29 (149 mg) en tolueno seco (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió TEA (0,229 ml) a temperatura ambiente y después se añadió en tres porciones cloruro de 3-cloropropionilo (0,05 ml) durante 3 h. Se añadió una solución saturada de NaHCO_{3} (5 ml), la capa de agua se lavó con tolueno (2 x 5 ml), la capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida, produciendo el compuesto del título (139 mg).

MS m/z (ES) 873,4 [MH]^{+}.

Intermedio 31 e Intermedio 32

6-O-(2-propenil)-8a-aza-8a-homoeritromicina A (31) y 6-O-(2-propenil)-9a-aza-9a-homoeritromicina A (32)

A una suspensión de 6-O-2-propenil-eritromicina A 9(E)- y 9(Z)-oximas (4,25 g) en 1/1 de acetona/agua (250 ml) enfriada a 0ºC se le añadió NaHCO_{3} (6,34 g). Después, se añadió gota a gota una solución de cloruro de p-toluenosulfonilo (7,19 g) en acetona (55 ml) durante 30 min y la suspensión resultante se agitó durante 15 h dejando que alcanzara la temperatura ambiente. La acetona se evaporó a presión reducida y se añadieron DCM (100 ml) y agua (100 ml). El pH de la solución se ajustó a 9,5 mediante la adición de NaOH (2 M). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 6/3/0,2 de EtOAc/n-hexano/Et_{2}NH), produciendo el compuesto del título 31 (2,36 g) y el compuesto del título 32 (0,97 g).

MS: m/z (ES): 789,4 [MH^{+}].

Intermedio 33

6-O-propil-8a-aza-8a-homoeritromicina A

Una solución del intermedio 31 (2,3 g) en MeOH (40 ml) se acidificó a un valor de pH de 5-5,5 usando HCl (1 M). Después, se añadió Pd al 10%/C (0,82 g) y la mezcla se hidrogenó a 20 bar durante 20 h. El MeOH se evaporó a presión reducida y después se añadieron DCM (50 ml) y agua (50 ml). El valor del pH se ajustó a 9,5 usando NaOH (1 M). La fase acuosa se extrajo con DCM (10 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (1,84 g).

MS: m/z (ES): 791,4 [MH^{+}].

Intermedio 34

2'-O-acetil-6-O-propil-8a-aza-8a-homoeritromicina A

A una solución del intermedio 33 (0,27 g) en DCM (10 ml) se le añadieron NaHCO_{3} (131 mg) y anhídrido acético (0,039 ml) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se añadió una solución saturada de NaHCO_{3} (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (0,25 g).

MS: m/z (ES):-833,4 [MH]^{+}.

Intermedio 35

2'-O-acetil-4''-O-propenoil-6-O-propil-8a-aza-8a-homoeritromicina A

A una solución del intermedio 34 (149 mg) en tolueno seco (5 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno se le añadió TEA (0,229 ml), después se añadió en tres porciones cloruro de 3-cloropropionilo (0,052 ml) cada hora y después la mezcla se agitó durante 2 h. Se añadió una solución saturada de NaHCO_{3} (5 ml) y la fase acuosa se lavó con tolueno (2 x 5 ml). La solución orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (139 mg).

MS: m/z (ES): 887,5 [MH^{+}].

Intermedio 36

2'-O-acetil-11,12-carbonato-11,12-didesoxi-4''-O-(1H-1-imidazolilcarbonil)-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A

Una solución del intermedio 24 (2,0 g) en DMF seca (20 ml) se enfrió a 0ºC en un baño de hielo-agua, en una atmósfera de argón. Después, se añadió en una porción 1,1'-carbonildiimidazol (3,20 g), seguido de la adición en porciones de NaH (suspensión al 60% en aceite, 0,47 g). La mezcla resultante se agitó en una atmósfera de argón a 0ºC durante 1 h. La reacción se interrumpió mediante la adición gota a gota de agua fría (100 ml), tiempo durante el cual precipitó un material sólido. El sólido se filtró y se secó para dar el compuesto del título (2,02 g).

MS: m/z (ES): 925,9 [MH^{+}].

Intermedio 37

2'-O-acetil-4''-O-trimetilsilil-8a-aza-8a-homoeritromicina A

El intermedio 21 (1,0 g) se disolvió en DCM (10 ml) y se enfrió a 0-5ºC, después se añadieron piridina (0,31 ml) y cloruro de trimetilsililo (0,33 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa de NaH_{2}PO_{4} (30 ml), con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), y el disolvente se concentró a presión reducida, produciendo el compuesto del título (0,94 g).

MS: m/z (ES): 862 [MH^{+}].

Intermedio 38

11-O-[3-(3-quinolil)-2-propenil]-8a-aza-8a-homoeritromicina A

El intermedio 37 (0,9 g) y t-butilcarbonato de cis-propenilquinolilo (0,630 g) se disolvieron en tolueno (18 ml) y después el disolvente se retiró a presión reducida. Esta operación se repitió dos veces, después el residuo se disolvió en tolueno (25 ml) y se retiraron aproximadamente 7 ml de disolvente al vacío. La solución residual se transfirió a un embudo de fondo redondo de tres bocas y se desoxigenó con argón. Se añadieron tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (40 mg) y 1,4-bis(difenilfosfino)butano (37 mg) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (200 ml), se añadió ácido fórmico ajustando el valor del pH a 5 y la solución se agitó durante una noche. La mezcla se evaporó a presión reducida para dar un producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 6/1/0,1 de CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH), produciendo el compuesto del título (260 mg).

MS: m/z (ES): 917 [MH^{+}].

Intermedio 39

2'-O-acetil-11-O-[3-(3-quinolil)-2-propenil]-8a-aza-8a-homoeritromicina A

A una solución del intermedio 38 (0,30 g) se le añadieron NaHCO_{3} (900 mg) y Ac_{2}O (0,280 ml) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante una noche. A esta mezcla se le añadieron salmuera (100 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 ml), se secó, se filtró y se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (0,30 g).

MS: m/z (ES): 958 [MH^{+}].

Intermedio 40

4''-O-propenoil-11-O-[3-(3-quinolil)-2-propenil]-8a-aza-8a-homoeritromicina A

A una solución del intermedio 39 en tolueno seco (5 ml) se le añadieron TEA (0,26 ml) y cloruro de 3-cloropropionilo (0,070 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h y después se inactivó mediante la adición de una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (15 ml). La fase acuosa se extrajo con tolueno (10 ml). Los extractos de tolueno combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre carbonato potásico, se filtraron y se concentraron a presión reducida.

El producto bruto se disolvió en MeOH (60 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h.

El disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (0,25 g).

MS: m/z (ES): 971 [MH^{+}].

Intermedio 41

2'-O-acetil-6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A

A una solución de 6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A (4,0 g) en DCM (60 ml) y acetona (10 ml) se le añadieron NaHCO_{3} (2,2 g) y Ac_{2}O (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1, h y después se añadieron DCM (75 ml) y agua (75 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (4,02 g).

Intermedio 42

2'-O-acetil-4''-O-propenil-6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A

A una solución del intermedio 41 (3,0 g) en tolueno seco (30 ml) se le añadió TEA (2,07 ml) en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió a 15ºC y se añadió gota a gota cloruro de 3-cloropropionilo (0,71 ml). El baño de agua se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h, después se añadieron TEA (1 ml) y cloruro de 3-cloropropionilo (0,48 ml) y la solución de reacción se agitó durante 2 h más. Se añadieron una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (60 ml) y EtOAc (30 ml), y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre K_{2}CO_{3}, se filtraron y se concentraron a presión reducida, produciendo el compuesto del título (3,17 g).

MS: m/z (ES): 859 [MH^{+}].

Intermedio 43

4''-O-pronenoil-6-O-metil-9a-aza-9a-bomoeritromicina A

El intermedio 42 (2,9 g) se disolvió en MeOH (100 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y después a 60ºC durante 2 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 5/90/0,5 de MeOH/DCM/NH_{4}OH) proporcionando el compuesto del título (1,8 g).

MS: m/z (ES): 817 [MH^{+}].

Intermedio 44

2'-O-acetil-6-O-etil-9a-aza-9a-homoeritromicina A

A una solución del intermedio 28 (1,33 g) en DCM (30 ml) a temperatura ambiente se le añadieron NaHCO_{3} (650 mg) y Ac_{2}O (0,178 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (20 ml), la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml) y la solución orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (1,29 g).

MS: m/z (ES): 819,4 [MH^{+}].

Intermedio 45

2'-O-acetil-4''-O-propenoil-6-O-etil-8a-aza-8a-homoeritromicina A

A una solución del intermedio 44 (0,21 g) en tolueno seco (5 ml) a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió TEA (0321 ml). Después, se añadió en tres porciones cloruro de 3-cloropropionilo (0,073 ml) durante tres horas y después la mezcla se agitó durante 2 h. Se añadió una solución saturada de NaHCO_{3} (5 ml) y la fase acuosa se lavó con tolueno (2 x 10 ml). La solución orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (0,20 g).

MS: m/z (ES): 873,4 [MH^{+}].

Intermedio 46

6-O-propil-9a-aza-9a-homoeritromicina A

A una solución del intermedio 32 (1,27 g) en MeOH (40 ml) se le añadió una solución acuosa de HCl (1 M) hasta que se obtuvo un valor de pH = 5-5,5. A la solución se le añadió Pd al 10%/C (0,45 g) y la mezcla se hidrogenó a 15 bares durante 20 h. La solución se concentró a presión reducida y se añadieron DCM (50 ml) y agua (50 ml). El valor de pH de la mezcla resultante se ajustó a 9,5 mediante la adición de NaOH (1 M). La fase acuosa se lavó con DCM (30 ml) y las soluciones orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre K_{2}CO_{3} y se evaporaron a presión reducida, produciendo el compuesto del título (0,97 g).

MS: m/z (ES): 791,4 [MH^{+}].

Intermedio 47

2'-O-acetil-6-O-propil-9a-aza-9a-homoeritromicina A

A una solución del intermedio 46 (0,97 mg) en DCM (50 ml) a temperatura ambiente se le añadieron NaHCO_{3} (0,46 g) y Ac_{2}O (0,139 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (50 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (2 x 20 ml). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera (40 ml), se secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (0,95 g).

MS: m/z (ES): 833,4 [MH^{+}].

Intermedio 48

2'-O-acetil-4''-O-propenoil-6-O-propil-8a-aza-8a-homoeritromicina A

A una solución del intermedio 47 (0,95 g) en tolueno seco (25 ml) a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió trietilamina (0,958 ml), después se añadió en tres porciones cloruro de 3-cloropropionilo (0,218 ml) cada hora y después la mezcla se agitó durante 2 h. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (25 ml) y la fase acuosa se lavó con tolueno (2 x 25 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (0,92 g).

MS: m/z (ES): 887,4 [MH^{+}].

Producto intermedio 49

2'-O-acetil-11,12-carbonato-11,12-didesoxi-4''-O-propenoil-azitromicina

Una solución del intermedio 2'-O-acetil-11,12-carbonato-11,12-didesoxi-azitromicina (10,9 g) en tolueno (300 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. A esta solución se le añadió en dos porciones TEA (12,66 ml) y cloruro de 3-cloro-propionilo (1,94 ml) durante un periodo de 10 minutos. Después de 20 minutos, la solución se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (300 ml) y se extrajo con tolueno (4x80 ml). La fase orgánica recogida se secó, se filtró y se concentró a presión reducida, produciendo el compuesto del título (11,0 g).

MS: m/z (ES): 872 [MH^{+}].

Intermedio 50

11,12-carbonato-11,12-didesoxi-4''-O-propenoilazitromicina

Una solución del intermedio 49 (11,0 g) en MeOH (200 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. El disolvente se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (9,81 g).

MS: m/z (ES): 829,1 [MH^{+}].

^{1}H RMN (500 MHz) \delta: 6,45 (d, 1H), 6,17 (dd, 1H), 5,87 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,88 (dd, 1H), 4,77 (d, 1H), 4,53 (d, 1H), 4,47-4,40 (m, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,25 (dd, 1H), 2,87-2,85 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,44-2,38 (m, 2H), 232 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,06 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 170-1,56 (m, 4H), 1,45 (s, 3H), 1,40 (dd, 1H), 1,29 (s, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,22 (d, 3H), 1,18 (d, 6H), 1,12 (s, 3H), 1,08-1,06 (2d, 6H), 0,93 (m, 6H).

Intermedio 51

4''-O-propenoil-azitromicina

A una solución del intermedio 50 (1,3 g) en acetonitrilo (50 ml) se le añadió una solución saturada acuosa de carbonato potásico (30 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 70ºC durante 8 h. La mezcla se diluyó a continuación con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (4x30 ml). La fase orgánica recogida se secó, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 90/9/0,5 de DCM/MeOH/NH_{3}), proporcionando el compuesto del título (530 mg).

MS: m/z (ES): 804 [MH^{+}].

Intermedio 52

2'-O-acetil-4''-O-imidazolilcarbonil-azitromicina

A una solución de 2'-O-acetilazitromicina (0,8 g) en tolueno seco (30 ml) en una atmósfera de argón se le añadieron K_{2}CO_{3} (420 m) y 1,1'-carbonildiimidazol (0,170 g). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 20 h y a 40ºC durante 5 h más. Se añadió una solución saturada de NaHCO_{3} (30 ml) y la fase acuosa se lavó con tolueno (2 x 30 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a presión reducida, produciendo el compuesto del título (0,82 g).

MS: m/z (ES): 885 [MH^{+}].

Intermedio 53

2'-O-acetil-6-O-metil-azitromicina

A una solución de 6-O-metil-azitromicina (205 mg) en DCM (10 ml) se le añadieron NaHCO_{3} (112,8 mg) y Ac_{2}O (0,030 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y después se añadió salmuera (20 ml). La solución se extrajo con DCM y la fase orgánica se secó. El disolvente se concentró a presión reducida, produciendo el compuesto del título (220 mg).

MS: m/z (ES): 805 [MH^{+}].

Intermedio 54

4''-O-pronenoil-6-O-metil-azitromicina

Una solución del intermedio 53 (215 mg) en DCM (10 ml) se agitó en una atmósfera de argón durante 10 min. Se añadieron en dos porciones TEA (0,222 ml) y cloruro de 3-cloro-propionilo (0,051 ml). 15 min después, se añadieron de nuevo TEA (0,111 ml) y cloruro de 3-cloro-propionilo (0,026 ml). 12 h después, se añadieron TEA (0,111 ml) y cloruro de 3-cloro-propionilo (0,026 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (20 ml). Las capas se separaron y la fase orgánica se secó. El disolvente se concentró a presión reducida y el residuo (240 mg) se disolvió en MeOH (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 14 h, El disolvente se concentró a presión reducida, produciendo el compuesto del título (220 mg).

MS: m/z (ES): 817,6 [MH^{+}].

Intermedio 55

2'-O-acetil-11,12-(aminocarboniloxi)-11,12-didesoxi-6-O-metil-eritromicina A

A una solución de 11,12-(aminocarboniloxi)-11,12-didesoxi-6-O-metil-eritromicina A en DCM (50 ml) se le añadió NaHCO_{3} (478 mg) a temperatura ambiente. A esta solución se le añadió Ac_{2}O (0,153 ml) y se agitó durante una noche. A esta mezcla se le añadieron salmuera (50 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (20 ml), se secó, se filtró y se evaporó a presión reducida, proporcionando el compuesto del título (1,2 g).

MS: m/z (ES): 816,2 [MH^{+}].

Intermedio 56

2'-O-acetil-11,12-(aminocarboniloxi)-11,12-didesoxi-6-O-metil-4''-O-pronenoil-eritromicina A

El intermedio 55 se disolvió en tolueno (50 ml) y el disolvente se evaporó. Esto se realizó 2 veces. Después de esto, el residuo se disolvió de nuevo en tolueno (45 ml) y se agitó en una atmósfera de argón. A esta solución se le añadió TEA (1,8 ml) y cloruro de 3-cloropropionilo (0,40 ml) (en 3 porciones en un periodo de 20 minutos). Veinte minutos después, se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (50 ml). La solución acuosa se extrajo con tolueno (3 x 50 ml), la solución orgánica combinada se secó sobre K_{2}CO_{3} y el disolvente se eliminó a presión reducida, proporcionando el compuesto del título (1,04 g).

MS: m/z (ES): 870,1 [MH^{+}].

Intermedio 57

11,12-(aminocarboniloxi)-11,12-didesoxi-6-O-metil-4''-O-propenoil-eritromicina A

Una solución del intermedio 56 en MeOH (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se concentró a presión reducida, produciendo el compuesto del título (1,2 g). MS: m/z (ES): 828,1 [MH^{+}].

^{1}H RMN (500 MHz) \delta: 6,44 (d, 1H), 6,13 (dd, 1H), 5,89 (d, 1H), 5,11 (dd, 1H), 4,98 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,80 (d, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,70 (s, 1H), 3,62 (d, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,22 (m, 1H), 2,95 (s, 3H).

^{13}C RMN (125 MHz) \delta: 218,4; 176,9; 166,2; 158,8; 132,0; 128,4; 102,5; 96,2; 84,3; 80,7; 79,1; 78,8; 77,8; 76,1; 73,2, 71,4; 68,2; 65,83; 63:6; 58,2; 58,2; 50,6; 49,9; 45,6; 45,5; 41,1; 40,7; 40,0; 39,9; 37,8; 35,5; 22,4, 21,9; 21,4; 20,1; 18,6, 18,5, 16,1; 14,1; 13,6; 10,8; 9,5.

Intermedio 58

2'-O-acetil-11,12-didesoxi-6-O-metil-11,12-(metilaminocarboniloxi)-eritromicina A

Se disolvió 11,12-didesoxi-6-O-metil-11,12-(metilaminocarboniloxi)-eritromicina A (0,87 g) en DCM (20 ml) y acetona (3 ml). Se añadieron NaHCO_{3} sólido (0,6 g) y Ac_{2}O (0,6 ml), la mezcla de reacción se agitó durante 1 h y después se añadieron DCM (50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y se concentró a presión reducida, produciendo el compuesto del título (0,875 g).

MS: m/z (ES): 829,2 [MH^{+}].

Intermedio 59

11,12-didesoxi-6-O-metil-11,12-(metilaminocarboniloxi)-4''-O-propenoil-eritromicina A

A una solución del intermedio 58 (0,85 g) en tolueno seco (10 ml) en una atmósfera de argón se le añadieron TEA (0,85 ml) y cloruro de 3-cloropropionilo (0,196 ml, en 2 porciones durante un periodo de 20 minutos) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Después, se añadió una solución saturada de NaHCO_{3} (30 ml) y la mezcla se extrajo con tolueno (2 x 60 ml). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (70 ml), se calentó a 60ºC durante 4 h y después se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 24 h. El disolvente se concentró a presión reducida, produciendo el compuesto del título (620 mg).

MS: m/z (ES): 841 [MH^{+}].

^{1}H RMN (300 MHz) \delta: 6,44 (d, 1H), 6,13 (dd, 1H), 5,90 (d, 1H), 4,97 (m, 2H), 4,75 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,77 (m, 3H), 3,64 (d, 1H), 3,55 (s, 1H).

Intermedio 60

2'-O,4''-O-diacetil-11-desoxi-10,11-didehidro-12-O-(1H-1-imidazolcarbonil)-6-O-metil-eritromicina A

Una solución de 2'-O,4''-O-diacetil-6-O-metil-eritromicina A (4,0 g) se disolvió en DMF (20 ml) a 0ºC en una atmósfera de argón y se añadió N,N-carbonildiimidazol (1,6 g).

Después, se añadió en porciones NaH (1,2 g, suspensión al 50% en aceite) durante un periodo de 30 min. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h y después se añadió H_{2}O (60 ml). El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó, produciendo el compuesto del título (4,1 g).

Intermedio 61

2'-O,4''-O-diacetil-11,12-didesoxi-11,12-(etilaminocarboniloxi)-6-O-metil-eritromicina A

El intermedio 60 (3,5 g) se disolvió en CH_{3}CN (35 ml) y H_{2}O (4 ml) a temperatura ambiente y la solución de reacción se enfrió a 0ºC en un baño de hielo-agua, en una atmósfera de argón. Se añadió EtNH_{2} (1,7 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 h. Se añadió agua (50 ml) y el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó, produciendo el compuesto del título (2,6 g).

Intermedio 62

11,12-didesoxi-11,12-(etilaminocarboniloxi)-6-O-metil-eritromicina A

El intermedio 61 (2,5 g) se disolvió en MeOH (140 ml), se añadió una solución saturada acuosa de K_{2}CO_{3} (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 75ºC durante 4 h y a temperatura ambiente durante una noche. El volumen de la solución se dividió a la mitad a presión reducida y al residuo se le añadieron EtOAc (100 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se separó, se secó y se evaporó para producir el compuesto del título (2,4 g).

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Intermedio 63

2'-O-acetil-11,12-didesoxi-11,12-(etilaminocarboniloxi)-6-O-metil-eritromicina A

El intermedio 62 (1,5 g) se disolvió en DCM (40 ml) y acetona (5 ml). Se añadieron NaHCO_{3} sólido (1,2 g) y Ac_{2}O (0,8 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h. Después, se añadieron DCM (60 ml) y agua (60 ml) y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (20 ml), se secó y se evaporó, produciendo el compuesto del título (1,5 g).

MS: m/z (ES): 843,2 [MH^{+}].

Intermedio 64

11,12-didesoxi-11,12-(etilaminocarboniloxi)-6-O-metil-4''-O-propenoileritromicina A

A una solución del intermedio 63 (1,45 g) en tolueno seco (17 ml) en una atmósfera de argón se le añadieron TEA (1,42 ml) y cloruro de 3-cloropropionilo (0,49 ml, en 3 porciones durante un periodo de 20 minutos). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, después se añadió una solución saturada de NaHCO_{3} (50 ml) y la fase acuosa se extrajo con tolueno (2 x 70 ml). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (100 ml), se calentó a 60ºC durante 4 h y después a temperatura ambiente durante 24 h. El disolvente se evaporó y el producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 5/90/0,5 de MeOH/DCM/NH_{4}OH), proporcionando el compuesto del título
(1,4 g).

MS: m/z (ES): 855 [MN]^{+}.

^{1}H RMN (500 MHz) \delta: 6,44 (d, 1H), 6,13 (dd, 1H), 5,89 (d, 1H), 4,99 (m, 2H), 4,75 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,77-3,55 (m, 6H), 3,32 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 3,06 (m, 1 H),3,05 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 2,61-2,52 (m, 2H), 2,43 (d, 1H), 2,31 (s, 6H), 1,98-1,89 (m, 2H), 1,73 (d, 1H), 1,68-1,64 (m, 2H), 1,55-1,49 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), (d, 1H),1,38 (s, 3H), 1,25-1,12 (m), 1,02 (d, 3H), 0,84 (t, 3H).

^{13}C RMN (125 MHz) \delta: 216,1; 176,3; 165,8; 157,2; 131,5; 128,0; 102,2; 96,0; 82,6, 79,8; 78,7; 77,6; 76,1; 75,9; 73,7, 71,1; 67,9; 65,3; 63,2; 60,0; 50,5; 49,5; 45,6; 45,1; 40,3; 38,9; 38,8; 38,7; 38,6; 35,2; 28,8; 21,9, 21,7; 21,0; 20,1; 18,9, 18,6, 18,3; 15,9; 14,2; 14,1; 12,7; 10,3; 9,1.

Intermedio 65

2'-O-acetil-11,12-didesoxi-11,12-[(N-(4-fenilbutil)amino)carboniloxi]-6-O-metil-eritromicina A

A una solución de 11,12-didesoxi-11,12-[(N-(4-fenilbutil)amino)carboniloxi]-6-O-metil-eritromicina A (0,550 g) en DCM (17 ml) se le añadieron anhídrido acético (0,101 ml) y NaHCO_{3} (0,140 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y después se añadió una solución saturada de NaHCO_{3} (25 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (15 ml) y agua (15 ml), se secó y se evaporó, produciendo el compuesto del título
(0,530 g).

MS: m/z (ES): 904 [MH^{+}].

Intermedio 66

2'-O-acetil-11,12-didesoxi-11,12-[(N-(4-fenilbutil)amino)carboniloxi]-6-O-metil-4''-O-propenoil-eritromicina A

A una solución del intermedio 65 (0,500 g) en tolueno seco (8 ml) en una atmósfera de argón se le añadieron en dos porciones TEA (0,440 ml) y cloruro de 3-cloropropionilo (0,116 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se añadió una solución saturada de NaHCO_{3} (25 ml) y la fase acuosa se extrajo con tolueno (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre K_{2}CO_{3}, se filtraron y se concentraron a presión reducida, produciendo el compuesto del título (0,450 g).

Intermedio 67

11,12-didesoxi-11,12-[(N-(4-fenilbutil)amino)carboniloxil-6-O-metil-4''-O-propenoil-eritromicina A

El intermedio 66 (0,450 g) se agitó en MeOH (110 ml) a temperatura ambiente durante 48 h. La evaporación a presión reducida dio el compuesto del título (0,420 g).

MS: m/z (ES): 959 [MH^{+}].

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Intermedio 68

2'-O-acetil-6-O-metil-4''-O-propenoil-eritromicina A

A una solución de 2'-O-acetil-6-O-metil-eritromicina A (1,1 g) en DCM (20 ml) se le añadieron piridina (1,7 ml) y cloruro de acriloílo (1,1 ml) a 0ºC. Después de 2 h, se realizó una adición más de piridina (1,7 ml) y de cloruro de acriloílo (1,1 ml). La mezcla de reacción se enfrió con una solución saturada de NH_{4}Cl (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} (10 ml), agua (10 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (95/5/0,5 de DCM/MeOH/NH_{3}), produciendo el compuesto del título (470 mg).

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Intermedio 69

6-O-metil-4''-O-propenoil-eritromicina A

El intermedio 68 (1,82 g, mmol) se disolvió en MeOH (100 ml) y se agitó a 60ºC durante 4 h y después a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 5/90/0 de MeOH/DCM/NH_{4}OH) proporcionando el compuesto del título (1,4 g).

MS: m/z (ES): 802 [MH^{+}].

^{1}H RMN (500 MHz) \delta: 6,44 (d, 1H), 6,13 (dd, 1H), 5,89 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,97 (s, 1H), 3,80-3,73 (m, 2H), 3,66 (d, 1H), 3,46 (s, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,21-3,18 (m, 2H), 3,04 (s, 3 H), 3,00 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,56 (m, 2H), 2,43 (d, 1H), 2,31 (s, 6H).

^{13}C RMN (75 MHz) \delta: 221,0; 175,7; 165,8; 131,5; 128,0; 102,1; 96,0; 80,5, 78,8, 78,3; 78,0; 76,6; 74,3, 72,7; 71,1; 69,1; 67,8; 65,3; 63,2: 50,7; 49,5; 45,3; 44,9; 40,3; 39,2; 38,8; 37,2; 35,2; 28,9; 21,7, 21,1; 19,7, 18,3, 18,0, 15,9; 12,3; 10,6; 9,1.

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Intermedio 70

2'-O-acetil-4''-O-yodoetanoil-6-O-metil-eritromicina A

A una solución de 2'-O-acetil-6-O-metil-eritromicina A (600 mg) en DCM anhidro (40 ml) se le añadieron piridina (0,18 ml) y cloruro de cloroacetilo (0,06 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se realizó una segunda adición de piridina (0,18 ml) y cloruro de cloroacetilo (0,06 ml). Después de 15 min más, se realizó una tercera adición de piridina (0,18 ml) y cloruro de cloroacetilo (0,06 ml) seguido de una cuarta adición de piridina (0,18 ml) y cloruro de cloroacetilo (0,06 ml) después de 30 min más. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 1 h y después se añadió salmuera (20 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de NaHCO_{3} (20 ml). La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró a presión reducida. Al producto bruto disuelto en acetona (4 ml) se le añadió una solución de yoduro sódico (570 mg) en acetona (6 ml). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se disolvió en EtOAc (10 ml), se añadió agua (10 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de Na_{2}S_{2}O_{5} (10 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron a presión reducida, produciendo el compuesto del título (546 mg).

^{1}H RMN (500 MHz) \delta: 5,00 (d, 1H), 4,81 (t a, 1H), 4,74 (d, 1H), 4,66 (d, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,71 (d+d, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,40 (d, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,67 (m, 2H), 1,32 (m, 1 H), 1,24 (d, 3H), 1,13 (d, 3H).

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Intermedio 71

6-O-propil-eritromicina A

A una solución de 6-O-(2-propenil)-eritromicina A (2,5 g) en MeOH (60 ml) se le añadió Pd/C (AL 10%, 0,85 g) y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente a 15 bar durante 20 h.

El catalizador se filtró y se lavó con MeOH y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadieron DCM (50 ml) y agua (50 ml) y el valor del pH se ajustó a 9,5 mediante la adición de NaOH (1 M). La fase orgánica se secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (2,27 g).

MS: m/z (ES): 776,6 [MH^{+}].

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Intermedio 72

2'-O-acetil-6-O-propil-eritromicina A

A una solución del intermedio 71 (1,0 g) en DCM (30 ml) se le añadieron NaHCO_{3} (0,487 g) y Ac_{2}O (0,134 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 24 h y después se añadió agua (20 ml), el valor del pH se ajustó a 9,5 mediante la adición de NaOH (1 M) y la capa orgánica se secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (1,0 g).

MS: m/z (ES): 818,6 [MH^{+}].

Intermedio 73

2'-O-acetil-4''-O-propenoil-6-O-propil-eritromicina A

El intermedio 72 (1,0 g) se disolvió en tolueno seco (40 ml) en una atmósfera de N_{2}, se añadieron TEA (0,513 ml) y cloruro de 3-cloropropionilo (0,116 ml) y la solución se agitó durante 30 minutos. Se añadieron cantidades adicionales de TEA (0,513 ml) y cloruro de 3-cloropropionilo (0,116 ml) después de 1 h y después de 2 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de una solución saturada acuosa de NaHCO_{3} (30 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (1,01 g).

Intermedio 74

4''-O-propenil-6-O-propil-eritromicina A

El intermedio 73 (1,01 g) se disolvió en MeOH (50 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. El disolvente se retiró a presión reducida y se añadieron DCM (50 ml) y agua (30 ml). El valor del pH se ajustó a 9,5 mediante la adición de NaOH (1 M) y la fase orgánica se secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (0,92 g).

MS: m/z (ES): 830,6 [MH^{+}].

Intermedio 75

11,12-carbonato-2',4''-O-diacetil-11,12-didesoxi-6-O-metil-eritromicina A

A una solución de 2',4''-O-diacetil-6-O-metil-eritromicina A (200 g) en DCM anhidro (1,6 l) se le añadieron piridina (117 ml) y una solución de trifosgeno (71,2 g) en DCM (400 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 15 h. Después, la mezcla se diluyó con agua (750 ml) y se extrajo con DCM (2 x 500 ml). La fase orgánica se lavó con agua (3 x 300 ml), se secó, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (200 g).

MS: m/z (ES): 858 [MH^{+}].

Intermedio 76

11-desoxi-2',4''-O-diacetil-10,11-didehidro-6-O-metil-eritromicina A

A una solución del intermedio 75 (50,5 g) en una mezcla 2/1 de tolueno anhidro/EtOAc (675 ml) se le añadió DBU (9,24 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 85ºC durante 8 h. Se realizó una adición más de DBU (4,4 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Después, la mezcla se diluyó con salmuera (250 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 350 ml), se secó y se filtró. La evaporación del disolvente a presión reducida y la cristalización en acetona/agua dieron el compuesto del título (46 g).

MS: m/z (ES): 814 [MH^{+}].

Intermedio 77

12-cloroetanoil-11-desoxi-2',4''-O-diacetil-10,11-didehidro-6-O-metil-eritromicina A

A una solución del intermedio 76 (20 g) en DCM anhidro (340 ml) a 0ºC se le añadieron piridina (6 ml) y anhídrido cloroacético (8,4 g) y se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla de reacción se lavó con agua (300 ml) la fase orgánica se lavó primero con una solución saturada acuosa de NH_{4}Cl (150 ml) y después con salmuera (150 ml). La fase acuosa combinada se extrajo con DCM (2 x 300 ml). La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se precipitó en acetona/agua, produciendo el compuesto del título (20,4 g).

MS: m/z (ES): 890 [MH^{+}].

Intermedio 78

(11S,11aR)-11-(carboxicianometil)-11-desoxi-2',4''-O-diacetil-6-O-metil-eritromicina A

El intermedio 77 (27,4 g) se disolvió en DMF anhidra (275 ml) y se añadió cianuro potásico (5 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 h, se inactivó con una solución saturada acuosa de NaHCO_{3} (250 ml) y se extrajo con DCM (3 x 300 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetona (100 ml) y el compuesto se precipitó mediante la adición de agua (250 ml). La filtración produjo el compuesto del título (25,8 g).

MS: m/z (ES): 881 [MH^{+}].

Intermedio 79

(11S,11aR)-11-(carboxicianometil)-11-desoxi-6-O-metil-eritromicina A

A una solución del intermedio 78 (300 mg) en MeOH anhidro (40 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido de litio (1 M, 4 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Se añadió lentamente una solución de HCl (al 10% v/v) para alcanzar un valor de pH = 8 y el disolvente se evaporó parcialmente a presión reducida. La solución se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con DCM (8 x 20 ml). La fase orgánica recogida se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 85/15 de DCM/MeOH), produciendo el compuesto del título (150 mg).

MS: m/z (ES): 797 [MH^{+}].

CCF: MeOH/DCM 10/90 (Rf = 0,23).

Intermedio 80

(11S,11aR)-2'-O-acetil-11-(carboxicianometil)-11-desoxi-6-O-metil-eritromicina A

A una solución del intermedio 79 (150 mg) en DCM anhidro (20 ml) se le añadió NaHCO_{3} (48 mg) seguido de anhídrido acético (0,020 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El NaHCO_{3} se retiró por filtración, la fase orgánica se lavó con agua (3 x 20 ml) y la fase orgánica combinada se secó, se filtró y se concentró a presión reducida, produciendo el compuesto del título (0,145 g). MS: m/z (ES): 839 [MH^{+}].

CCF: MeOH/DCM 5/95 (Rf = 0,24).

Intermedio 81

(11S,11aR)-2'-O-acetil-4''-O-propenoil-11-(carboxicianometil)11-desoxi-6-O-metil-eritromicina A

A una solución del intermedio 80 (90 mg) en DCM anhidro (10 ml) enfriada a 0ºC se le añadió piridina (0,174 ml) seguido de cloruro de propenoílo (0,174 ml). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 24 h y después se lavó con agua (3 x 10 ml). Después, la fase orgánica se lavó en primer lugar con una solución saturada acuosa de NaHCO_{3} (2 x 10 ml) y después con salmuera (2 x 10 ml). La fase acuosa combinada se extrajo con DCM (2 x 10 ml) y la fase orgánica combinada se secó, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se filtró a través de una capa de gel de sílice (eluyente: 95/5 de DCM/MeOH), produciendo el compuesto del título (90 mg).

MS: m/z (ES): 893 [MH^{+}].

CCF: MeOH/DCM 5/95 (Rf = 0,42).

Intermedio 82

2'-O-acetil-roxitromicina

A una solución de roxitromicina (500 mg) y NaHCO_{3} (150 mg) en DCM anhidro (50 ml) se le añadió anhídrido acético (0,062 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se filtró y el filtrado se lavó con agua (3 x 20 ml). La fase acuosa combinada se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y la fase orgánica combinada se secó, se filtró y se concentró a presión reducida, produciendo el compuesto del título (510 mg).

MS: m/z (ES): 879 [MH^{+}].

CCF: MeOH/DCM 5/95 (Rf = 0,28).

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Intermedio 83

2'-O-acetil-4''-O-propenoil-roxitromicina

A una solución del intermedio 82 (50 mg) en tolueno anhidro (10 ml) se le añadieron trietilamina (0,016 ml) y cloruro de 3-cloropropionilo (0,008 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua (3 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se filtró a través de una capa de gel de sílice (eluyente: 95/5 de DCM/MeOH), produciendo el compuesto del título (49 mg).

MS: m/z (ES): 933 [MH^{+}].

CCF: MeOH/DCM 5/95 (Rf = 0,36).

Intermedio 84

6-(2-amino-etilamino)-7-cloro-1-ciclopropil-1H-quinolin-4-ona y 7-(2-amino-etilamino)-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinolio-4-ona

Una solución de una mezcla 40:60 de los intermedios 15 y 16 (147 mg) en HCl acuoso (2 N, 5 ml) se calentó a 100ºC durante 4 días en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por TLC preparativa (eluyente: 90/10/1,5 de DCM/MeOH/MH_{4}OH) para dar el compuestos del título (23 mg, una mezcla 70/30 de los derivados de Cl/F).

^{1}H RMN (500 MHz) \delta para 6-(2-amino-etilamino)-7-cloro-1-ciclopropil-1H-quinolin-4-ona: 8,05 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,10 (d, 1H), 3,50-2,70 (m, 5H), 1,30-0,98 (m, 4H).

^{1}H RMN (500 MHz) \delta para 7-(2-amino-etilamino)-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinolin-4-ona: 7,81 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,03 (d, 1H), 3,50-2,70 (m, 5H), 1,30-0,98 (m, 4H).

Intermedio 85

Éster metílico del ácido 7-(2-amino-etilamino)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico

Una suspensión del intermedio 8 (2,0 g, 6,55 mmol) en H_{2}SO_{4} al 3% en MeOH (170 ml) se agitó a 60ºC durante 48 h, tiempo durante el cual la mezcla de reacción se convirtió en una solución. La solución de reacción se neutralizó y el disolvente se evaporó. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando MeOH-CH_{2}Cl_{2}-NH_{4}OH = 9-5-0,5, produciendo el compuesto del título (720 mg).

Intermedio 86

Ácido 7-[(2-aminobutil)amino]-1-metil-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinacarboxílico

A una solución de ácido 7-cloro-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico (1,0 g, preparada de acuerdo con H. Agui y T. Nakagome, J. Heterocicl. Chem., (1979), 16(7), 1353-60) en 1-metil-2-pirrolidinona (10 ml) se le añadió 1,4-diaminobutano (1,84 g). La mezcla se calentó a 130ºC durante 17 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en DCM (20 ml). El precipitado obtenido se dispersó en MeOH y se filtró para dar el compuesto del título (860 mg).

MS (ES) m/z: [MH]^{+} 290,3.

Intermedio 87

Ácido 7-[(2-aminoetil)amino]-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico

A una solución de ácido 7-cloro-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico (1,5 g, preparada de acuerdo con H. Agui y T. Nakagome, J. Heterocicl. Chem., (1979), 16(7), 1353-60) en 1-metil-2-pirrolidinona (15 ml) se le añadió etilendiamina (1,9 g). La mezcla se calentó a 130ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en DCM (20 ml). El precipitado obtenido se dispersó en MeOH y se filtró, dando el compuesto del título (500 mg).

MS (ES) m/z: [MH]^{+} 262,3.

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Intermedio 88

Ácido 7-[(2-aminoetil)amino]-1-ciclopropil-1,4-oxo-6-fluoro-8-metoxi-3-quinolinacarboxílico

A una solución de ácido 1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6,7-difluoro-8-metoxi-3-quinolinacarboxílico (1,0 g) en N,N-dimetilacetamida (10 ml) se le añadió N-BOC-etilendiamina (0,82 mg). La mezcla se calentó a 120ºC durante 12 h. Se añadió ácido trifluoracético (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 24 h. El disolvente se evaporó a presión reducida. El producto bruto se disolvió en agua (5 ml) y el valor del pH se ajustó con NaOH al 20% a 7. El precipitado obtenido se dispersó en MeOH y se filtró para dar el compuesto del título (1,01 g).

MS: m/z (ES): 336,0 [MH^{+}].

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Ejemplo 1 4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-8a-aza-8a-homoeritromicina A

A una solución del intermedio 23 (20 mg) en CH_{3}CN (0,4 ml) se le añadió el intermedio 7 (16 mg). La mezcla resultante se calentó a 70ºC durante 24 h. El disolvente se concentró a presión reducida y el residuo se purificó con una columna de sílice SPE usando un sistema gradiente de disolventes de DCM/MeOH/NH_{4}OH, produciendo el compuesto del título (11 mg).

MS: m/z (ES): 1124,5 [MH^{+}].

^{1}H RMN (500 MHz) \delta: 8,73 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 5,86 (s a, 1H), 5,31 (t, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,91 (dd, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,53 (d, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,76-3,70 (m, 1H), 3,68-3,64 (m, 1H), 3,58-3,55 (m, 2H), 3,49 (s, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,29 (s, 3H).

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Ejemplo 2 4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-8a-aza-8a-homoeritromicina A

A una solución del intermedio 23 (20 mg), en MeOH (0,4 ml) se le añadió el intermedio 8 (36 mg). La mezcla resultante se calentó a 70ºC en un baño ultrasónico durante 60 h. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó con una columna de sílice SPE (eluyente: de DCM al 100% a 85/13/2 de DCM/MeOH/NH_{4}OH) para producir el compuesto del título (13,6 mg).

MS (ES) m/z: 1108 [MH^{+}].

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Ejemplo 3 4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A

A una solución del intermedio 25 (5 g) en i-PrOH (40 ml) se le añadió el intermedio 7 (2,8 g). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 24 h. El exceso de amina se filtró de la mezcla de reacción y se añadió MeOH (100 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 4 días. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó a presión reducida para dar la mezcla del producto bruto (5,94 g). El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en un sistema gradiente de disolventes de DCM/MeOH/NH_{4}OH para dar el compuesto del título (1,385 g).

MS: m/z (ES): 1139,8 [MH^{+}].

^{1}H RMN (500 MHz) \delta: 8,73 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 5,61 (d, 1H), 5,28 (t, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,94 (dd, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,98 (d, 1H), 3,71-3,66 (m, 2H), 3,58-3,54 (m, 1H), 3,50 (s, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,31 (s, 3H).

^{13}C RMN (75 MHz) \delta: 177,5; 177,2; 174,3; 172,3; 167,3; 145,8; 143,1; 132,5; 127,6; 126,3; 118,0; 107,6; 104,5; 102,6; 95,3; 80,1; 78,9; 78,8; 77,4; 74,2; 72,9; 70,8; 70,3; 68,2; 65,4; 62,8; 51,8; 49,5; 47,5; 45,5; 44,4; 43,0; 42,8; 42,4; 42,3; 40,9; 40,4; 35,3; 35,1; 34,7; 29,0; 23,9; 21,7; 21,6; 21,3; 21,2; 18,0; 16,1; 15,0; 11,2; 9,6; 9,3; 8,1.

\newpage

\global\parskip0.930000\baselineskip

Ejemplo 4 4''-O-[3-[(2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A

A una solución del intermedio 26 (134 mg) en i-PrOH (2,5 ml) se le añadió el intermedio 8 (100 mg) y la mezcla se agitó a 85ºC durante 14 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un cartucho de gel de sílice (2 g) eluyendo con DCM (10 ml). El disolvente se evaporó para dar 100 mg del residuo bruto que se purificó con una columna de sílice SPE en un sistema gradiente de disolventes de DCM/MeOH/NH_{4}OH, produciendo el compuesto del título (9,3 mg).

MS: m/z (ES): 1122,3 [MH^{+}].

Ejemplo 5 4''-O-[3-[[2-[(7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-3-metoxicarbonil-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A

A una solución del intermedio 25 (100 mg) en i-PrOH (1 ml) se le añadió el intermedio 10 (60 mg). Esta mezcla se calentó a 70ºC durante 18 h. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en MeOH y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó con una columna de gel de sílice SPE (eluyente: de DCM al 100% a 85/13/2 de DCM/MeOH/NH4OH), produciendo el compuesto del título (62 mg).

MS: m/z (ES): 1152,6 [MH^{+}].

Ejemplo 6 4''-O-[3-[4-(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-oxo-7-quinolinil)-1-piperazinil]propionil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A

Una mezcla de intermedio 26 (100 mg) y ácido 1-ciclopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-oxo-7-piperazinil-quinolina-3-carboxílico (203 mg) en MeOH (20 ml) se agitó a 60ºC durante 2 días, después a temperatura ambiente durante 2 días y después a 60ºC durante 24 h. Se añadieron resina unida a polímero de isocianato (600 mg) y DCM (60 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La suspensión se filtró y se lavó con DCM (10 ml). El filtrado se concentró a presión reducida, produciendo el compuesto del título (150 mg).

MS: m/z (ES): 1149,4 [MH^{+}].

Ejemplo 7 4''-O-[3-[4-(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)piperazinil]propionil]-6-O-metil-8a-aza-8a-bomoeritromicina A

De acuerdo con el mismo procedimiento descrito para el ejemplo 6, la reacción del intermedio 26 (10 mg) y ácido 1-ciclopropil-4-oxo-7-piperazinil-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico (19 mg) produjo el compuesto del título (4,2 mg).

MS: m/z (ES): 1131-6 [MH]^{+}.

Ejemplo 8 4''-O-[3-[4-(1-ciclopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-oxo-7-quinolinil)-piperazinil]propionil-6-O-metil-8a-aza-8a-bomoeritromicina A

De acuerdo con el mismo procedimiento descrito para el ejemplo 6, la reacción del intermedio 26 (10 mg) y 1-ciclopropil-5-fluoro-4-oxo-7-piperazinil-1,4-dihidro4-quinolinona (18 mg) produjo el compuesto del título (5,1 mg).

MS: m/z (ES): 1105,6 [MH^{+}].

Ejemplo 9 4''-O-[3-[4-(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihdro-4-oxo-6-quinolinil)-1-piperazinil]propionil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A

De acuerdo con el mismo procedimiento descrito para el ejemplo 6, la reacción del intermedio 26 (10 mg) y ácido 7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-6-piperazinil-1,4-dihidro-quinolona-3-carboxílico (21 mg) produjo el compuesto del título (4,8 mg).

MS: m/z (ES): 1165,8 [MH^{+}].

\global\parskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 10 4''-O-[3-[(4-[(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-oxo-7-quinolinil)amino]butil]amino]propionil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A

A una solución del intermedio 26 (100 mg) en i-PrOH (2 ml) se le añadió ácido 7-((4-aminobutil)amino)-1-ciclopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (61 mg) y la mezcla se agitó a 70ºC durante 2 días. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en un sistema gradiente de disolventes de DCM/MeOH/NH_{4}OH para dar el compuesto del título (48 mg).

MS m/z (ES): 1150,9 [MH^{+}].

Ejemplo 11 4''-O-[3-[[3-[(3-carboxi-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)amino]propil]amino]propionil]-6-O-metil-aza-8a-homoeritromicina A

A una solución del intermedio 25 (10 mg) en i-PrOH (3 ml) se le añadió el intermedio 14 (17 mg) y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 42 h. La mezcla de reacción se filtró, lavando el sólido con i-PrOH y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida y se agitaron en MeOH durante 72 h. La evaporación del disolvente dio el producto bruto que se purificó por TLC preparativa (eluyente: 97/3 de MeOH/NH_{4}OH), produciendo el compuesto del título (3,6 mg).

^{1}H RMN (500 MHz) \delta: 8,73 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,00 (m a, 1H), 6,91 (d, 1H), 5,60 (d a, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,94-2,90 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,16 (m, 2H).

Ejemplo 12 4''-O-[3-[[3-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)amino]propil]amino]propionil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A

A una solución del intermedio 25 (10 mg) en i-PrOH (3 ml) se le añadió el intermedio 13 (20 mg) y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 42 h. La mezcla de reacción se filtró, lavando el sólido con i-PrOH y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida y se agitaron en MeOH durante 72 h. La evaporación del disolvente dio el producto bruto que se purificó por TLC preparativa (eluyente: 97/3 de MeOH/NH_{4}OH), produciendo el compuesto del título (3,9 mg).

^{1}H RMN (500 MHz) \delta: 8,73 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 5,86 (s a, 1H), 5,59 (d a, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,71-2,55 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,16 (m, 2H).

Ejemplo 13 4''-O-[3-[(2-[(3-corboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A

A una solución del intermedio 26 (100 mg) en i-PrOH (1 ml) se le añadió el intermedio 4 (105 mg) y la mezcla se agitó a 70ºC durante 22 h. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con DCM (2 ml). La suspensión resultante se filtró y se lavó con DCM (1 ml). El filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se precipitó en EtOAc/n-hexano, produciendo el compuesto del título (20 mg).

MS: m/z (ES): 1105,0 [MH^{+}].

Ejemplo 14 4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-1,4-dihidro-1-etil-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A

Una solución del intermedio 26 (90 mg) y el intermedio 3 (90 mg) en i-PrOH (1 ml) se calentó a 70ºC durante 20 h. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con DCM (2 ml). La suspensión resultante se filtró y se lavó con DCM (1 ml). Las aguas madre se concentraron a presión reducida. El producto bruto se precipitó en EtOAc/n-hexano, produciendo el compuesto del título (38 mg).

MS: m/z (ES): 1093,3 [MH^{+}].

Ejemplo 15 4''-O-[3-[4-(3-carboxi-1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-1,8]naftiridinil)-4-oxo-[1-piperazinil]propionil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A

A una solución del intermedio 25 (20 mg) en MeOH anhidro (2 ml) se le añadió ácido 1-etil-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-il-1,4-dihidro-[1,8]naftiridina-3-carboxílico (22 mg). La mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante una noche, el disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en DCM (3 ml). Se añadió resina unida a polímero de isocianato y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La resina se filtró y se lavó con DCM (3 ml), MeOH (3 ml) y DCM (3 ml). Los extractos orgánicos recogidos se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (5 ml) y se lavó con agua (3 x 3 ml). La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 90/10 de DCM/MeOH), produciendo el compuesto del título (18 mg).

^{1}H RMN (500 MHz) \delta: 15,0 (s a, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 5,57 (d a, 1H), 4,72 (d, 1H), 4,41 (c, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,85 (m, 4H), 2,83-2,55 (m, 4H), 2,64 (m, 4H), 1,51 (t, 3H).

\global\parskip0.880000\baselineskip

Ejemplo 16 4''-O-[3-[(2-[(1-bencil-3-carboxi-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A

A una solución del intermedio 26 (80 mg) en i-PrOH (1,5 ml) se le añadió el intermedio 1 (49 mg). La mezcla resultante se agitó a 70ºC durante 18 h. Se añadió DBU (0,04 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 24 h más. El disolvente se evaporó a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 9/90/1,5 de MeOH/DCM/NH_{4}OH), produciendo el compuesto del título (30 mg).

MS: m/z (ES): 1154,2 [MH^{+}].

Ejemplo 17 4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-etil-8a-aza-8a-homoeritromicina A

A una solución del intermedio 30 (139 mg) en MeOH (5 ml) se le añadió el intermedio 7 (102,5 mg) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 24 h. La suspensión de reacción se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 9/1,3/0,2 de DCM/MeOH/NH_{4}OH), produciendo el compuesto del título (37 mg).

MS: m/z (ES): 1153,7 [MH^{+}].

^{13}C RMN (500 MHz) (\delta/ppm): 177,5, 175,2, 172,3, 167,4, 145,8, 143,1, 132,5, 127,6, 126,3, 118,0, 107,6, 104,5, 103,1, 97,4, 78,8, 78,7, 77,5, 74,1, 73,1, 71,0, 70,9, 68,6, 65,4, 62,9, 49,5, 47,5, 45,4, 44,5, 42,8, 42,5, 41,9, 41,8, 40,7, 40,4, 35,8, 35,4, 34,5, 23,2, 21,5, 21,4, 21,3, 17,5, 16,1, 15,4, 10,8, 10,5, 9,9, 8,1.

Ejemplo 18 4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-propil-8a-aza-8a-homoeritromicina A

A una solución del intermedio 48 (220 mg) en MeOH (5 ml) se le añadió el intermedio 7 (182 mg) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 24 h. La suspensión de reacción se filtró, el metanol se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 85/13/2 de DCM/MeOH/NH4OH), produciendo el compuesto del título (23 mg).

MS: m/z (ES): 1167,3 [MH]^{+}.^{13}C RMN (500 MHz) (\delta/ppm): 177,5, 175,1, 172,2, 167,4, 145,8, 143,1, .132,5, 127,7, 126,4, 118,0, 107,6, 104,4, 102,9, 97,3, 78,9, 78,7, 77,4, 74,2, 73,0, 71,1, 70,9, 68,5, 65,4, 62,9, 49,5, 47,5, 45,4, 44,5, 42,8, 42,5, 42,0, 40,7, 40,4, 35,8, 35,4, 34,6, 23,2, 21,6, 21,5, 21,4, 21,3, 17,6, 16,2, 16,0, 10,8, 10,5, 9,9, 8,1.

Ejemplo 20 4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-11-O-[3-(3-quinolil)-2-propenil-8a-aza-8a-homoeritromicina A

A una suspensión del intermedio 40 (0,1 g) en i-PrOH (4 ml) se le añadió el intermedio 7 (0,2 g). La mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 3 días, después el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 6/1/0,1 de CHCl_{3}/MeOH/NH4OH), produciendo el compuesto del título (45 mg).

MS: m/z (ES): 1291,9 [MH^{+}].

\global\parskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 21 4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A

A una solución del intermedio 43 (200 mg) en i-PrOH (2 ml) se le añadió el intermedio 7 (125 mg) y la mezcla se agitó durante 7 h a 70ºC y después a 80ºC durante una noche. La reacción se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en un sistema gradiente de disolventes de DCM/MeOH/NH_{4}OH para producir el compuesto del título (48 mg).

MS: m/z (ES): 1139,8 [MH^{+}].

Ejemplo 22 4''-O-[3-[[4-[(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-oxo-7-quinolinil)amino]butil]propionil]-6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A

A una solución del intermedio 43 (100 mg) en i-PrOH (2 ml) se le añadió ácido 7-((2-aminobutil)amino)-1-ciclopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (122 mg) y la mezcla se agitó a 70ºC durante 24 h. El disolvente se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en un sistema gradiente de disolventes de DCM/MeOH/NH_{4}OH, produciendo el compuesto del título (34 mg).

MS: m/z (ES): 1150 [MH^{+}].

Ejemplo 23 4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-etil-9a-aza-9a-homoeritromicina A

A una solución del intermedio 45 (200 mg) en metanol (5 ml) se le añadió el intermedio 7 (148 mg) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 24 h. La suspensión de reacción se filtró, el metanol se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente 9/1,3/0,2 de DCM/MeOH/NH4OH), produciendo el compuesto del título (34 mg).

MS: m/z (ES): 1153,0 [MH^{+}].

^{13}C RMN (500 MHz) \delta: 179,2, 177,1, 172,2, 167,4, 145,9, 143,1, 132,5, 127,6, 126,3, 118,0, 107,6, 104,5, 101,3, 96,1, 80,0, 79,0, 78,6, 77,7, 74,2, 73,8, 72,8, 71,3, 67,3, 65,0, 63,3, 58,9, 50,8, 49,4, 47,6, 45,6, 44,5, 42,8, 40,6, 40,4, 39,8, 35,4, 35,2, 34,7, 34,3, 21,7, 21,3, 20,8, 20,7, 18,6, 18,3, 16,4, 16,1, 15,9, 11,2, 9,7, 8,1.

Ejemplo 24 4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)-amino]etil]amino]propionil]-6-O-propil-9a-aza-9a-homoeritromicina A

A una solución del intermedio 48 (100 mg) en metanol (5 ml) se le añadió el intermedio 7 (73 mg) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 24 h. La suspensión de reacción se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 9/1,3/0,2 de DCM/MeOH/NH4OH), produciendo el compuesto del título (10 mg).

MS: m/z (ES): 1167,3 [MH^{+}].

Ejemplo 25 11,12-carbonato-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-11,12-didesoxi-azitromicina

A una suspensión del intermedio 50 (1,0 g) en i-PrOH (45 ml) se le añadió el intermedio 7 (2,0 g). Esta mezcla se calentó a 70ºC durante 48 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 6/1/0,1 de CHCl_{3}/MeOH/NH_{3}), produciendo el compuesto del título (120 mg).

MS; m/z (ES): 1151 [MH^{+}].

^{1}H RMN (500 MHz) \delta: 8,72 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 5,10 (d, 1H), 4,87 (dd, 1H), 4,72 (d, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,44-4,37 (m, 3H), 3,70 (m, 1H), 3,58 (d, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 2,87-2,84 (m, 2H), 2,67-2,55 (m, 3H), 2,44-2,36 (m, 8H), 2,21 (s, 3H), 2,07 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,87-1,79 (m, 2H), 1,68-1,55 (m, 3H), 1,45 (s, 3H).

Ejemplo 26 11,12-carbonato-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil]amino]propionil-11,12 didesoxiazitromicina

A una suspensión del intermedio 50 (1,0 g) en i-PrOH (45 ml) se le añadió el intermedio 8 (2,0 g). Esta mezcla se calentó a 70ºC durante 48 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 6/1/0,1 de CHCl_{3}/MeOH/NH_{3}), produciendo el compuesto del título (150 mg).

MS: m/z (ES): 1135 [MH^{+}].

Ejemplo 27 11,12-carbonato-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil]-amino]propionil-11,12-didesoxi-azitromicina

A una suspensión del intermedio 50 (200 mg) en MeOH (2 ml) se le añadió el intermedio 4 (210 mg). Esta mezcla se calentó a 70ºC durante 20 h. El disolvente se retiró a presión reducida, después se añadió DCM (10 ml) y el precipitado se retiró por filtración. La fase orgánica se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 6/1/0,1 de CHCl_{3}/MeOH/NH_{3}), produciendo el compuesto del título
(55 mg).

MS: m/z: (ES): 1117 [MH^{+}].

^{1}H RMN (500 MHz) \delta: 8,56 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,88 (dd, 1H), 4,73 (d, 1H), 4,47-4,41 (m, 3H), 3,68 (m, 1H), 3,57 (d, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,29 (dd, 1H), 3,04 (m, 4H), 2,87-2,86 (m, 2H), 2,68-2,63 (m, 3H), 2,44-2,35 (m, 8H), 2,30 (s, 3H), 2,06 (t, 1H), 1,99_(m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,74 (d a, 1H), 1,66-1,57 (m, 3H), 1,45 (s, 3H).

Ejemplo 28 4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil-azitromicina

A una suspensión del intermedio 51 (70 mg) en acetonitrilo (10 ml) se le añadieron el intermedio 7 (60 mg) y DBU (0,05 ml). Esta mezcla se calentó a 70ºC durante 18 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 90/9/1,5 de DCM/MeOH/NH_{3}), produciendo el compuesto del título (13 mg).

MS: m/z (ES): 1125 [MH^{+}].

^{13}C RMN (75 MHz) \delta: 178,5; 176,8; 171,7; 166,8; 145,2; 142,5; 131,9; 127,0; 125,6; 117,5; 106,8; 103,7; 101,8; 82,4; 78,2; 77,1; 76,9; 73,5; 73,0; 72,7; 72,3; 70,3; 69,4; 67,3; 64,9; 62,4; 62,0; 48,9; 46,9; 44,7; 43,8; 42,2; 41,9; 41,5; 39,8; 35,5; 34,8; 34,2; 34,0; 28,4; 27,0; 26,1; 21,4; 21,3; 20,7; 20,6; 17,1; 15,7; 13,8; 10,6; 8,3; 7,5; 6,5.

Ejemplo 31 4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinil)amino]etil]amino]propionil-6-O-metil-azitromicina

A una solución del intermedio 54 (15 mg) en acetonitrilo (0,6 ml) se le añadieron el intermedio 7 (11,8 mg) y DBU (0,010 ml). La mezcla se agitó durante 12 h a 80ºC. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó con una columna de sílice SPE (eluyente: de DCM al 100% a 85/13/2 de DCM/MeOH/NH_{4}OH), produciendo el compuesto del título (2,2 mg).

-MS; m/z (ES): 1138,7 [MH^{+}].

Ejemplo 32 11,12-(aminocarboniloxi)-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil-11,12-didesoxi-6-O-metil-eritromicina A

A una solución del intermedio 57 (20 mg) en acetonitrilo (0,40 ml) se le añadió el intermedio 7(15 mg). Esta mezcla se calentó a 70ºC durante 12 h. Se añadió DBU (0,030 ml) y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 3 h más. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: de DCM al 100% a 85/13/2 de DCM/MeOH/NH_{4}OH), produciendo el compuesto del título (5,8 mg).

MS: m/z (ES): 1148,8 [MH^{+}].

^{1}H RMN (500 MHz) \delta: 8,71 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 5,8 (s, 1H), 5,33 (t a, 1H), 5,10 (dd, 1H), 4,97 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,58 (d, 1H), 4,23-4,38 (m, 1H), 3,79 (d, 1H), 3,71-3,74-(m, 1H), 3,67 (s, 1H), 3,61 (d, 1H), 3,58 (d, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,31 (s, 3H).

Ejemplo 33 11,12-(aminocarboniloxi)-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil]amino]propionil-11,12-didesoxi-6-O-metil-eritromicina A

A una solución del intermedio 57 (20 mg) en acetonitrilo (0,40 ml) se le añadió el intermedio 8 (15 mg). Esta mezcla se calentó a 70ºC durante 12 h. Se añadió DBU (30 ml) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 h más. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: de DCM al 100% a 85/13/2 de DCM/MeOH/NH_{4}OH), produciendo el compuesto del título (4,0 mg).

MS: m/z (ES): 1132,4 [MH^{+}].

Ejemplo 34 4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-11,12-didesoxi-6-O-metil-11,12-(metilaminocarboniloxi)-eritromicina A

A una solución del intermedio 59 (100 mg) en i-PrOH (2 ml) se le añadieron el intermedio 7 (60 mg) y DBU (0,02 ml). Esta mezcla se calentó a 70ºC durante 36 h, después el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 90/10/1,5 de DCM/MeOH/NH_{4}OH), produciendo el compuesto del título (39 mg).

MS: m/z (ES): 1162 [MH^{+}].

^{1}H RMN (500 MHz) \delta: 8,73 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 5,27 (t, 1H), 4,96 (m, 2H), 4,70 (d, 1H), 4,56 (d, I H), 4,34 (m, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,63 (d, 1H), 3,56 (m, 1 H), 3,54 (s, 1 H).

^{13}C RMN (75 MHz) \delta: 215,8; 177,5; 176,6; 172,2; 167,3, 157,7; 145,98; 143,1; 132,5, 127,6; 126,3; 118,0; 107,6; 104,5; 102,1; 95,9; 82,8; 79,8; 78,7; 78,6; 77,6; 75,9; 72,7, 71,0; 67,8; 65,2; 63,0; 62,0; 50,2; 49,6; 47,6; 45,5; 45,2; 44,4; 42,8; 40,3; 38,9; 38,8 (2C); 35,4; 35,1; 34,6; 32,5; 21,9; 21,8; 21,2; 20,0; 18,6; 18,3; 15,9; 13:9; 13,7; 10,3; 9,1; 8,1.

Ejemplo 35 4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]-metil-amino]propionil]-11,12-didesoxi-6-O-metil-11,12-(metilaminocarboniloxi)-eritromicina A

A una solución del ejemplo 34 (150 mg) en CHCl_{3} (3 ml) se le añadieron formaldehído (20 ml) y ácido fórmico (18,2 ml). Esta mezcla se calentó a 60ºC durante 10 h y después se añadieron CHCl_{3} (30 ml) y una solución saturada de NaHCO_{3} (20 ml). La fase acuosa se lavó con CHCl_{3} (15 ml) y las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 90/10/1,5 de DCM/MeOH/NH_{4}OH), produciendo el compuesto del título (76 mg).

MS: m/z (ES): 1176,8 [MH^{+}].

RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl3) \delta: 8,73 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 5,33 (t, 1H), 4,98 (d, 1H), 4,95 (dd, 1H), 4,72 (d, 1H), 4,59 (d, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,76 (d, 1H), 3,77-3,70 (m, 1H), 3,63 (d, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,54 (s, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 2,29 (s, 3H).

^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta: 215,7; 177,6; 176,6; 171,8; 167,4; 145,8; 143,2; 132,5; 127,6; 126,3; 118,0; 118,0; 107,6; 104,5; 101,9; 95,9; 82,8; 79,9; 78,6; 78,5; 76,0; 72,8; 71,0; 67,7; 65,2; 63,0; 62,1; 55,4; 52,8; 50,2; 49,5; 45,5; 45,2; 41,3; 40,7; 38,9; 38,8; 35,4; 35,1; 32,7; 32,5; 21,9; 21,7; 21,1; 20,0; 18,5; 18,3; 15,9; 13,9; 13,7; 10,3; 9,2; 8,1.

MS: m/z (ES): 855 [MH^{+}].

Ejemplo 36 4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-11,12-didesoxi-11,12-(etilaminocarboniloxi)-6-O-metil-eritromicina A

A una suspensión del intermedio 64 (100 mg) en i-PrOH (2 ml) se le añadieron el intermedio 7 (56 mg) y DBU (0,02 ml). Esta mezcla se calentó a 70ºC durante 24 h, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 90/10/1,5 de DCM/MeOH/NH_{4}OH), produciendo el compuesto del título (60 mg).

MS: m/z (ES): 1176,6 [MH^{+}].

^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta: 216,1; 177,5; 176,3; 172,1; 167,3; 157,2; 145,9; 143,1; 132,6; 127,6; 126,3; 118,0; 107,6; 104,5; 102,0; 96,0; 82,6; 79,8; 78,7; 77,7; 76,1; 72,7; 71,0; 67,8; 65,2, 63,1; 60,0; 50,5; 49,5; 47,6; 45,6; 45,1; 44,4; 42,8; 40,4; 38,9; 38,8; 38,7; 38,6; 35,4; 35,1; 34,6; 29,5; 21,9; 21,8, 21,2; 20,1; 18,9; 18,3; 16,0; 14,2; 14,1; 12,5; 10,3; 9,2; 8,1.

Ejemplo 37 4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-11,12-didesoxi-6-O-metil-11,12-[(N-(4-fenilbutil)amino)carboniloxi]-eritromicina A

A una solución del intermedio 67 en i-PrOH (10 ml) y CH_{3}CN (2 ml) se le añadió el intermedio 7 (0,5 g). Esta mezcla se calentó a 80ºC durante 24 h, después el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 90/10/1,5 de DCM/MeOH/NH_{4}OH), produciendo el compuesto del título
(1,0 g).

MS: m/z (ES): 1281 [MH^{+}].

Ejemplo 38 4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicina A

A una suspensión del intermedio 69 (500 mg) en acetonitrilo (10 ml) se le añadieron el intermedio 7 (300 mg) y DBU (0,4 ml). Esta mezcla se calentó a 70ºC durante 18 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente 90/10/1,5 de DCM/MeOH/NH_{4}OH), produciendo el compuesto del título (370 mg).

MS: m/z (ES): 1124,7 [MH^{+}].

^{1}H RMN (300 MHz) \delta: 8,73 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 5,26 (t, 1H), 5,06 (dd, 1H), 4,99 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,34 (m, 1H).

^{13}C RMN (75 MHz) \delta: 221,0; 177,5; 175,7; 172,2; 167,284, 145,8; 143,1; 132,5, 127,6; 126,3; 118,0; 107,7; 104,6; 102,2; 96,0; 80,4; 78,9; 78,8; 78,3; 78,2; 76,6; 74,3; 72,7, 71,1; 69,1; 67,8; 65,2; 63,0; 50,67.

Ejemplo 39 4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-1,4-dihidro-1-etil-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicina A

Una solución del intermedio 69 (100 mg) y el intermedio 3 (103 mg) en MeOH (1 ml) se agitó a 70ºC durante 16 h. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con DCM (2 ml). El material sólido se filtró y se lavó con DCM (1 ml). Las aguas madre se concentraron a presión reducida. El producto bruto se precipitó en 1/1 de EtOAc/n-hexano, produciendo el compuesto del título (10 mg).

MS: m/z (ES): 1077,8 [MH^{+}].

Ejemplo 40 4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil]amino]propionil-6-O-metil-eritromicina A

Una solución del intermedio 69 (100 mg) y el intermedio 4 (107 mg) en MeOH (1 ml) se agitó a 70ºC durante 16 h. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con DCM (2 ml). El sólido se filtró y se lavó con DCM (1 ml). Las aguas madre se concentraron a presión reducida. El producto bruto se precipitó dos veces en 1/1 de EtOAc/n-hexano, produciendo el compuesto del título (15 mg).

MS: m/z (ES): 1090,8 [MH^{+}].

Ejemplo 41 4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-oxo-7-quinolinil)amino]butil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicina A

A una solución del intermedio 69 (100 mg) en i-PrOH (2 ml) se le añadió ácido 7-((2-aminobutil)amino)-1-ciclopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (62 mg). Esta mezcla se calentó a 80ºC durante 72 h, después el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 90/9/1,5 de DCM/MeOH/NH_{4}OH), produciendo el compuesto del título (141 mg).

MS: m/z (ES): 1136,1 [MH^{+}].

Ejemplo 42 4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1,4-dihidro-1-etil-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil-6-O-metil-eritromicina A y 4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-1,4-dihidro-1-etil-6-fluoro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil]amino]propionil-6-O-metil-eritromicina A

A una solución del intermedio 69 (133 mg) en i-PrOH (2 ml) se le añadieron el intermedio 5 y el intermedio 6 (100 mg, mezcla 1/1). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 10 días. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 90/9/1,5 de DCM/MeOH/NH_{4}OH), produciendo los compuestos del título en forma de una mezcla 1/1 (140 mg).

MS: m/z (ES):112,1 [MH]^{+}; 1096,1 [MH^{+}].

Ejemplo 43 4''-O-[3-[[3-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)-amino]propil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicina A

A una solución del intermedio 68 (10 mg) en i-PrOH (2,5 ml) se le añadió el intermedio 13 (20 mg) y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 32 h. La mezcla de reacción se filtró, lavando el sólido con i-PrOH. La solución combinada se concentró a presión reducida y se agitó en MeOH durante 72 h. La evaporación del disolvente dio el producto bruto, que se purificó por TLC preparativa (eluyente: 97/3 de MeOH/NH_{4}OH), produciendo el compuesto del título (4,4 mg).

^{1}H RMN (500 MHz) \delta: 8,73 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,53 (s a, 1H), 5,83 (s a, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,60-3,40 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,16 (m, 2H).

Ejemplo 44 4''-O-[3-[[3-[(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-oxo-7-quinolinil)-amino]propil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicina A

A una solución del intermedio 68 (7 mg) en i-PrOH (2 ml) se le añadió intermedio 14 (14 mg) y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 32 h. La mezcla de reacción se filtró, lavando el sólido con i-PrOH. La solución combinada se concentró a presión reducida y se agitó en MeOH durante 72 h. La evaporación del disolvente dio el producto bruto que se purificó por TLC preparativa (eluyente: 97/3 de MeOH/NH_{4}OH), produciendo el compuesto del título (3,6 mg).

^{1}H RMN (500 MHz) \delta: 8,73 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,02 (s a, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,50-3,30 (m, 4H), 2,96-2,88 (m, 4H), 2,70-2,55 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,16 (m, 2H).

Ejemplo 45 4''-O-|3-|[2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)-amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicina A

A una solución del intermedio 8 (50,4 mg) en DMSO anhidro (1 ml) se le añadió DIPEA (0,02 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Esta mezcla se añadió a una solución del intermedio 68 (50 mg) en DMSO (1 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió DCM (10 ml) seguido de agua (10 ml). La fase orgánica se lavó con agua (3 x 10 ml), se secó, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se disolvió en MeOH (0,5 ml) y la solución se calentó a 40ºC durante 12 h. El disolvente se evaporó a presión reducida, el material bruto obtenido se disolvió en DCM (0,1 ml), se añadió Et_{2}O (0,5 ml) y se obtuvo un precipitado. El sólido se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida para producir el compuesto del título (23 mg).

Análisis por HPLC/MS (fase móvil: A/B de 70/30 a 45/55 en 10 min, de 45/55 a 10/90 en 5 min, 10/90 durante 5 min, rango de masas 150-1000 amu): tiempo de retención: 9,15 min, MS; m/z (ES): 1108 [MH^{+}].

^{1}H RMN (500 MHz) \delta: 8,73 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,49 (m a, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,35 (m a, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,68-2,50 (in, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,20 (m, 2H).

Ejemplo 46 4''-O-[3-[4-(3-carboxi-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)-1-piperazinil]propionil]-6-O-metil-eritromicina A

A una solución del intermedio 68 (20 mg) en MeOH (1 ml) se le añadieron DIPEA (0,021 ml) y ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-il-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico (40 mg) y la mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante 24 h. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en DCM (2 ml). Se añadió resina unida a polímero de isocianato (Aldrich, carga de 2 mmol/g, 120 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La resina se filtró y se lavó con DCM (2 ml), MeOH (2 ml) y DCM (2 ml). Los extractos orgánicos recogidos se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (3 ml) y se lavó con agua (3 x 3 ml) y la fase acuosa combinada se extrajo con DCM (3 x 3 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 90/10 de DCM/MeOH), produciendo el compuesto del título (7,8 mg).

^{1}H RMN (500 MHz) \delta: 15,00 (s a, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,72 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,40-3,10 (m, 2H), 2,86-2,64 (m, 6H), 2,60 (m, 4H); 1,39 (m, 2H), 1,15 (m, 2H).

Ejemplo 47 4''-O-[3-[4-(3-carboxi-1-etil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-oxo-[1,8]naftiridinil)-1-piperazinil]propionil]-6-O-metileritromicina A

A una solución del intermedio 68 (20 mg) en MeOH anhidro (2 ml) se le añadió ácido 1-etil-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-il-1,4-dihidro[1,8]naftiridina-3-carboxílico (19 mg). La mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante una noche, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en DCM (3 ml). Se añadió resina unida a polímero de isocianato (Aldrich, carga de 2 mmol/g, 118 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La resina se filtró y se lavó con DCM (3 ml), MeOH (3 ml) y DCM (3 ml). Los extractos orgánicos recogidos se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (5 ml) y se lavó con agua (3 x 3 ml) y la fase acuosa combinada se extrajo con DCM (3 x 3 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 90/10 de DCM/MeOH), produciendo el compuesto del título (12 mg).

^{1}H RMN (500 MHz) \delta: 15,00 (s a, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,12 (m, 1H), 4,72 (d, 1H), 4,41 (c, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,85 (m, 4H), 2,84-2,54 (m, 4H), 2,64 (m, 4H), 1,51 (t, 3H).

Ejemplo 48 4''-O-[3-[4-(3-carboxi-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)-1-piperazinil]etanoil]-6-O-metil-eritromicina A

A una solución del intermedio 70 (82 mg) en DMSO (0,5 ml) se le añadió una solución formada previamente de DIPEA (0,054, ml) y ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-il-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico (38 mg) en DMSO (1,3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Se añadieron agua (10 ml) y EtOAc (10 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 90/10 de DCM/MeOH) y se calentó en MeOH (12 ml) a 40ºC durante 16 h. La evaporación del disolvente a presión reducida produjo el compuesto del título (37 mg).

^{1}H RMN (500 MHz) \delta: 15,00 (s a, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,45-3,25 (d+d, 2H), 3,41 (m, 4H), 2,84 (m, 4H), 1,40-1,16 (m, 4H).

Ejemplo 49 4''-O-[2-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]etanoil]-6-O-metil-eritromicina A

A una solución del intermedio 70 (40 mg) en DMSO (0,3 ml) se le añadió una solución formada previamente de DIPEA (0,036 ml) y el intermedio 7 (23 mg) en DMSO (0,7 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadieron agua (5 ml) y EtOAc (10 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 90/10 de DCM/MeOH) y se calentó en MeOH (12 ml) a 50ºC durante 16 h. La evaporación del disolvente a presión reducida produjo el compuesto del título (11 mg).

^{1}H RMN (500 MHz) \delta: 15,07 (s a, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 5,30 (t, 1H), 4,75 (d, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,41 (m a, 2H), 3,45-3,40 (m, 1H), 3,04-3,00 (m, 2H), 1,39-1,1 (m, 4H).

Ejemplo 50 4''-O-[2-[[2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil]amino]etanoil]-6-O-metil-eritromicina A

A una solución del intermedio 70 (46 mg) en DMSO (0,3 ml) se le añadió una solución formada previamente de DIPEA (0,036 ml) y el intermedio 8 (24 mg) en DMSO (0,7 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadieron agua (5 ml) y EtOAc (10 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 90/10 de DCM/MeOH) y se calentó en MeOH (12 ml) a 50ºC durante 16 h. La evaporación del disolvente a presión reducida produjo el compuesto del título (10 mg).

^{1}H RMN (500 MHz) \delta: 15,30 (s a, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 5,51 (m a, 1H), 4,75 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,40 (d, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,10-3,02 (m, 2H), 1,40-1,06 (m, 4H).

Ejemplo 51 4''-O-[3-[[2-[(3-carbamoil-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicina A y 4''-O-[3-[[2-[(3-carbamoil-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicina A

Una suspensión de una mezcla 40/60 de los intermedios 19 y 20 (50 mg) en i-PrOH (1 ml) y DBU (0,64 ml) se calentó a 50ºC durante 30 min en un tubo cerrado herméticamente. Se añadió el intermedio 69 (50 mg) y la mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 24 h y después se concentró a presión reducida. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla obtenida se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). La fase orgánica combinada se secó, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por TLC preparativa (eluyente 90/10/2 de DCM/MeOH/NH_{4}OH) y se agitó en MeOH (10 ml) a 50ºC durante una noche. La evaporación del disolvente a presión reducida dio el compuesto del título (13 mg).

^{1}H RMN (500 MHz) \delta: 9,83 (m a, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,68 (m a, 1H), 5,24 (m a, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,47-3,30 (m, 3H), 3,04-2,80 (m, 4H), 2,65-2,52 (m, 4H); 1,35-1,12 (m, 4H).

Ejemplo 52 4''-O-[3-[[12-[(3-carboxi-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicina A

A una solución del ejemplo 38 (60 mg) en MeOH (20 ml) se le añadió Pd/C (al 10%, 30 mg) y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente a 15 bar durante 20 h. El catalizador se filtró y se lavó con MeOH y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente 90/13/2 de DCM/MeOH/NH_{3}), produciendo el compuesto del título (23 mg).

MS: m/z (ES): 1089,6 [MH^{+}].

^{13}C RMN (75 MHz) \delta: 177,9, 175,7, 172,3, 167,8, 147,0, 145,1, 133,2, 127,5, 122,2, 118,4, 107,3, 104,2, 102,0, 96,0, 80,4, 78,8, 78,3, 78,1, 74,3, 72,7, 71,1, 69,1, 67,8, 65,2, 63,0, 50,7, 49,5, 47,7, 45,3, 44,9, 44,5, 42,8, 40,3, 39,2, 38,8, 37,2, 35,4, 35,2, 34,5, 21,8, 21,2, 21,0, 19,7, 18,4, 18,0, 16,0, 12,4, 10,6, 9,1, 8,1.

Ejemplo 53 4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-propil-eritromicina A

A una solución del intermedio 74 (200 mg) en i-PrOH (5 ml) se le añadió el intermedio 7 (150 mg) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 60 h. El disolvente se evaporó, el residuo se trituró con DCM (2 ml). El sólido se filtró, se lavó con DCM (1 ml) y las aguas madre se concentraron a presión reducida. El producto bruto se precipitó dos veces en 1/1 de EtOAc/n-hexano, produciendo el compuesto del título (8,3 mg).

MS: m/z (ES): 1152,3 [MH^{+}].

^{13}C RMN (500 MHz) (\delta/ppm): 177,9, 175,7, 172,3, 167,8, 147,0, 145,1, 133,2, 127,5, 122,2, 118,4, 107,3, 104,2, 102,0, 96,0, 80,4, 78,8, 78,3, 78,1, 74,3, 72,7, 71,1, 69,1, 67,8, 65,2, 63,0, 50,7, 49,5, 47,7, 45,3, 44,9, 44,5, 42,8, 40,3, 39,2, 38,8, 37,2, 35,4, 35,2, 34,5, 21,8, 21,2, 21,0, 19,7, 18,4, 18,0, 16,0, 12,4, 10,6, 9,1, 8,1.

Ejemplo 54 (11S,11aR)-11-(carboxicianometil)-4''-O-[3-[4-(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)piperazinil]propionil]-11-desoxi-6-O-metil-eritromicina A

A una solución del intermedio 81 (10 mg) en MeOH anhidro (0,5 ml) se le añadieron ácido 1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-7-(piperazin-1-il)-quinolina-3-carboxílico (18 mg) y DIPEA (0,010 ml). La mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante una noche, después el disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en DCM (2 ml). Se añadió resina unida a polímero de isocianato (Aldrich, carga de 2 mmol/g, 56 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La resina se filtró y se lavó con DCM (2 ml), MeOH (2 ml) y DCM (2 ml). Los extractos orgánicos recogidos se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (3 ml) y se lavó con agua (3 x 3 ml) y la fase acuosa combinada se extrajo con DCM (3 x 3 ml). La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 90/10 de DCM/MeOH), produciendo el compuesto del título (9 mg).

^{1}H RMN (500 MHz) \delta: 15,36 (s a, 1H), 11,29 (m a, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 5,26 (dd, 1H), 4,98 (d, 1H), 4,73 (m, 2H), 4,65 (m a, 1H), 4,30 (m a, 1H), 3,88 (d, 1H), 3,80 (m a, 1H), 3,69-3,64 (m, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,46 (m, 4H), 3,33 (s, 3H), 3,10 (m, 7H), 3,02 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,68 (m, 4H), 2,59 (m, 3H), 2,42 (d, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,7-1,2 (m, 2H), 1,5 (s, 3H), 1,37 (m+s, 5H), 1,17 (s, 3H), 1,27-1,04 (m, 20H), 0,91 (t, 3H).

Ejemplo 55 (11S,11aR)-11-(carboxicianoemetil)-4''-O-[3-[4-(1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)piperazinil]propionil]-11-desoxi-6-O-metil-eritromicina A

A una solución del intermedio 81 (10 mg) en MeOH anhidro (0,5 ml) se le añadieron 1-ciclopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-oxo-7-(piperazin-1-il)-quinolina (16 mg) y DIPEA (0,010 ml). La mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante una noche, el disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en DCM (2 ml). Se añadió resina unida a polímero de isocianato (Aldrich, carga de 2 mmol/g, 0,056 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La resina se filtró y se lavó con DCM (2 ml), MeOH (2 ml) y DCM (2 ml). Los extractos orgánicos combinados se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (3 ml) y se lavó con agua (3 x 3 ml) y la fase acuosa combinada se extrajo con DCM (3 x 3 ml). La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 90/10 de DCM/MeOH), produciendo el compuesto del título (7 mg).

^{1}H RMN (500 MHz) \delta: 7,99 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,16 (d, 1H), 5,26 (dd, 1H), 4,98 (d, 1H), 4,74 (d, 1H), 4,73 (d, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,88 (d, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,67 (d, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,32 (s, 1H), 3,26 (m, 4H), 3,25 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,09 (s, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,82-2,78 (m, 2H), 2,73-2,69 (m, 5H), 2,61-2,57 (m, 3H), 2,42 (m, 1H), 2,48 (s, 6H), 1,93 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,87-1,70 (m, 3H), 1,70-1,65 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,27 (d, 3H), 1,26 (m, 2H), 1,22 (d, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,05 (m, 2H), 1,05 (d, 3H), 0,91 (t, 3H).

Ejemplo 56 (11S,11aR)-11-(carboxicianometil)-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-11-desoxi-6-O-metil-eritromicina A

A una solución del intermedio 81 (10 mg) en MeOH (1 ml) se le añadieron DIPEA (0,01 ml) y el intermedio 8 (17 mg). La reacción se agitó a 60ºC durante 3 días, después se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron DCM (2 ml) y resina unida a polímero de 4-benciloxibenzaldehído (Aldrich, carga de 2,5-3 mmol/g, 56 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La resina se filtró y se lavó con DCM (2 ml), MeOH (2 ml) y DCM (2 ml). Los extractos orgánicos combinados se evaporaron a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 90/10 de DCM/MeOH), produciendo el compuesto del título
(6 mg).

Análisis por HPLC/MS (fase móvil: A/B de 80/20 a 10/90 en 20 min, rango de masas 150-1000 amu): tiempo de retención: 10,18 min, MS; m/z (ES): 1156 [MH^{+}].

Ejemplo 57 (11S,11aR)-4''-O-[3-[4-(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)-piperazinil]propionil]-11-(carboxicianometil)-11-desoxi-6-O-metil-eritromicina A

A una solución del intermedio 81 (10 mg) en MeOH anhidro (0,5 ml) se le añadieron ácido 7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-(piperazin-1-il)-quinolina-3-carboxílico (20 mg) y DIPEA (0,010 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 2 días, el disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en DCM (2 ml). Se añadió resina unida a polímero de isocianato (Aldrich, carga de 2 mmol/g, 56 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La resina se filtró y se lavó con DCM (2 ml), MeOH (2 ml) y DCM (2 ml). Los extractos orgánicos combinados se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (3 ml) y se lavó con agua (3 x 3 ml) y la fase acuosa combinada se extrajo con DCM (3 x 3 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 90/10 de DCM/MeOH), produciendo el compuesto del título (10 mg).

^{1}H RMN (500 MHz) \delta: 14,47 (s a, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 5,26 (dd, 1H), 4,98 (d, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,73 (d, 1H), (4,63 (d, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,87 (d, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,67 (d, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,28 (m a, 1H), 3,18 (s a, 1H), 3,10 (m+s, 3H + 1H), 3,02 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,71 (m a, 4H), 2,59 (m, 4H), 2,44 (s, 6H), 2,43 (d, 1H), 1,95-1,82 (m, 2H), 1,76-1,60 (m, 5H), 1,49 (s, 3H), 1,43 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,22 (d, 3H), 1,22 (m, 2H), 1,18 (d, 3H), 1,14 (d, 3H), 1,12 (d, 3H), 1,11 (d, 3H), 1,05 (d, 3H), 0,91 (t, 3H).

Ejemplo 58 (11S, 11aR)-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-11-(carboxicianometil)-11-desoxi-6-O-metil-eritromicina A

Una solución del intermedio 7 (54 mg) y DIPEA (0,030 ml) en i-PrOH anhidro (2 ml) se dejó en un baño ultrasónico durante 1 min. Se añadió el intermedio 81 (60 mg) y la mezcla de reacción se agitó a 120ºC durante 7 días. El disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en MeOH (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se disolvió en DCM (3 ml), se añadió resina unida a polímero de 4-benciloxibenzaldehído (Aldrich, carga de 2,5-3 mmol/g, 160 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La resina se filtró y se lavó con DCM (7 ml), MeOH (7 ml) y DCM (7 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (10 ml) y se lavó con agua (3 x 10 ml) y la fase acuosa combinada se extrajo con DCM (3 x 10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 90/10 de DCM/MeOH), produciendo el compuesto del título (29 mg).

^{1}H RMN (500 MHz) \delta: 8,74 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 5,25 (m, 2H), 4,97 (d, 1H), 4,74 (d, 1H), 4,71 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,87 (d, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,19 (dd, 1H), 3,09 (m+s, 4H), 3,02-2,95 (m, 5H), 2,90 (m, 1H), 2,61-2,53 (m, 4H), 2,42 (m, 4H), 2,31 (s, 6H), 1,92-1,58 (m, 7H), 1,49 (s, 3H), 1-43 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,86-1,26 (m, 6H), 1,19 (m, 1H), 1,13-1,11 (m, 9H), 1,04 (m, 3H), 0,91 (t, 3H).

Ejemplo 59 (11S,11aR)-11-(carboxicianometil)-4''-O-[3-4-(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-oxo-7-quinolinil)piperazinil]propionil]-11-desoxi-6-O-metil-eritromicina A

A una solución del intermedio 81 (40 mg) en MeOH anhidro (2 ml) se le añadieron ácido 1-ciclopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-oxo-7-(piperazin-1-il)-quinolina-3-carboxílico (82 mg) y DIPEA (0,038 ml). La mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante una noche, el disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en DCM (4 ml). Se añadió resina unida a polímero de isocianato (Aldrich, carga de 2 mmol/g, 220 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche La resina se filtró y se lavó con DCM (4 ml), MeOH (4 ml) y DCM (4 ml). Los extractos orgánicos combinados se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (5 ml) y se lavó con agua (3 x 3 ml) y la fase acuosa combinada se extrajo con DCM (3 x 3 ml). La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 90/10 de DCM/MeOH), produciendo el compuesto del título (19 mg).

^{1}H RMN (500 MHz) \delta: 14,98 (s a, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 5,26 (dd, 1H), 4,98 (d, 1H), 4,74 (m, 2H), 4,72 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,88 (d, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,67 (d, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,10 (m, 5H), 3,02 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,85-2,70 (m, 2H), 2,70 (m, 4H), 2,58 (m, 4H), 2,43 (d, 1H), 2,32 (s, 6H), 1,92 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,43 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,30 (m, 1H), 1,25 (d, 3H), 1,21 (d, 3H), 1,22 (m, 1H), 1,17 (s, 3H), 1,14 (d, 3H), 1,13 (d, 3H), 1,12 (d, 3H), 1,05 (d, 3H), 0,91 (t, 3H).

Ejemplo 60 (11S,11aR)-11-(carboxicianometil)-4''-O-[3-[rel-(4aS,7aS)-6-(3-carboxi-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)octahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-1-il]propionil]-11-desoxi-6-O-metil-eritromicina A

A una solución del intermedio 81 (40 mg) en MeOH anhidro (2 ml) se le añadieron ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(octahidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico (98 mg) y DIPEA (0,038 ml). La mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante una noche, el disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en DCM (4 ml). Se añadió resina unida a polímero de isocianato (Aldrich, carga de 2 mmol/g, 220 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La resina se filtró y se lavó con DCM (4 ml), MeOH (4 ml) y DCM (4 ml). Los extractos orgánicos recogidos se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (5 ml) y se lavó con agua (3 x 3 ml) y la fase acuosa combinada se extrajo con DCM (3 x 3 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 90/10 de DCM/MeOH), produciendo el compuesto del título (44 mg).

^{1}H RMN (500 MHz) \delta: 15,05 (s a, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 5,26 (dd, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,56 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,01 (d, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,87 (d, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,65 (m, 3H), 3,56 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,18 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,10 (m, 4H), 3,02 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,62 (m, 4H), 2,60 (m, 1H), 2,52 (m, 3H), 2,36 (d, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,29 (s, 6H), 1,92 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,72-1,68 (m, 5H), 1,60 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,30 (m, 1H), 1,20 (m, 2H), 1,14-1,06 (m, 9H), 1,15 (s, 3H), 1,11 (d, 3H), 1,05 (d, 3H), 0,91 (t, 3H).

Ejemplo 61 (11S,11aR)-11-(carboxicianometil)-4''-O-[3-[4-(3-carboxi-1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-[1,8]naftiridinil)piperazinil]propionil]-11-desoxi-6-O-metil-eritromicina A

A una solución del intermedio 81 (20 mg) en MeOH anhidro (2 ml) se le añadió ácido 1,4-dihidro-1-etil-6-fluoro-4-oxo-7-(piperazin-1-il)-[1,8]naftiridina-3-carboxílico (21 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, el disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en DCM (3 ml). Se añadió resina unida a polímero de isocianato (Aldrich, carga de 2 mmol/g, 134 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La resina se filtró y se lavó con DCM (3 ml), MeOH (3 ml) y DCM (3 ml). Los extractos orgánicos recogidos se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (5 ml) y se lavó con agua (3 x 3 ml) y la fase acuosa combinada se extrajo con DCM (3 x 3 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 90/10 de DCM/MeOH), produciendo el compuesto del título (14 mg).

^{1}H RMN (500 MHz) \delta: 15,00 (s a, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 4,74 (d, 1H), 4,72 (d, 1H), 4,40 (c, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,85 (m, 4H), 2,78 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 2,57 (m, 2H), 1,51 (t, 3H).

Ejemplo 62 (11S, 11aR)-11-(carboxicianometil)-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-1,4-dihidro-1-etil-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-11-desoxi-6-O-metil-eritromicina A

Una solución del intermedio 81 (100 mg) y el intermedio 3 (93 mg) en MeOH (1 ml) se agitó a 70ºC durante 16 h. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con DCM (2 ml). El sólido se filtró y se lavó con DCM (1 ml). Las aguas madre se concentraron a presión reducida para dar un producto bruto que se precipitó dos veces en 1/1 de EtOAc/n-hexano, produciendo el compuesto del título (27 mg).

MS: m/z (ES): 1127,1 [MH^{+}].

Ejemplo 63 (11S,11aR)-11-(carboxicianometil)-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-11-desoxi-6-O-metil-eritromicina A

Una solución del intermedio 81 (100 mg) y el intermedio 4 (97 mg) en MeOH (1 ml) se agitó a 70ºC durante 22 h. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con DCM (2 ml). El sólido se filtró y se lavó con DCM (1 ml). Las aguas madre se concentraron a presión reducida. El producto bruto se precipitó dos veces en EtOAc/n-hexano, produciendo el compuesto del título (23 mg).

MS: m/z (ES): 1138,8 [MH^{+}].

Ejemplo 64 4''-O-[3-[4-(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-oxo-7-quinolinil)-1-piperazinil]propionil]-roxitromicina

A una solución del intermedio 83 (40 mg) en MeOH anhidro (2 ml) se le añadieron ácido 1-ciclopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-oxo-7-(piperazin-1-il)-quinolina-3-carboxílico (50 mg) y DIPEA (0,050 ml). La mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante una noche, el disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en DCM (4 ml). Se añadió resina unida a polímero de isocianato (Aldrich, carga de 2 mmol/g, 114 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La resina se filtró y se lavó con DCM (4 ml), MeOH (4 ml) y DCM (4 ml). Los extractos orgánicos recogidos se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (5 ml) y se lavó con agua (3 x 3 ml) y la fase acuosa combinada se extrajo con DCM (3 x 3 ml). La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 90/10 de DCM/MeOH), produciendo el compuesto del título (33 mg).

\newpage

^{1}H RMN (500 MHz) \delta: 15,00 (s a, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 5,18 (dd, 2H), 4,70 (d, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,56 (m, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,32 (m, 4H), 2,86-2,74 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,20 (m, 2H).

Ejemplo 65 4''-O-[3-[4-(3-carboxi-1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-[1,8]naftiridinil)piperazinil]propionil]-roxitromicina

A una solución del intermedio 83 (20 mg) en MeOH anhidro (2 ml) se le añadió ácido 1-etil-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-il-1,4-dihidro-[1,8]naftiridina-3-carboxílico (21 mg). La mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante una noche, el disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en DCM (3 ml). Se añadió resina unida a polímero de isocianato (Aldrich, carga de 2 mmol/g, 128 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La resina se filtró y se lavó con DCM (3 ml), MeOH (3 ml) y DCM (3 ml). Los extractos orgánicos recogidos se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (5 ml) y se lavó con agua (3 x 3 ml). La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 90/10 de DCM/MeOH), produciendo el compuesto del título (19 mg).

^{1}H RMN (500 MHz) \delta: 15,04 (s a, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 5,18 (d+d, 2H), 4,72 (d, 1H), 4,41 (c, 2H), 4,38 (m, 1H), 3,85 (m, 4H), 3,75 (m, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,81-2,54 (m, 6H), 1,51 (t, 3H).

Ejemplo 66 4''-O-[3-[4-(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-roxitromicina

A una solución del intermedio 83 (20 mg) en i-PrOH anhidro (0,5 ml) se le añadieron el intermedio 7 (17 mg) y DIPEA (0,030 ml). La mezcla de reacción se agitó a 120ºC durante 2 días, el disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en MeOH (3 ml) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en DCM (3 ml). Se añadió resina unida a polímero de 4-benciloxibenzaldehído (Aldrich, carga de 2,5-3 mmol/g 65 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La resina se filtró y se lavó con DCM (3 ml), MeOH (3 ml) y DCM (3 ml). Los extractos orgánicos recogidos se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (5 ml) y se lavó con agua (3 x 3 ml). La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida-(eluyente: 70/30 de DCM/MeOH), produciendo el compuesto del título (9 mg).

^{1}H RMN (500 MHz) \delta: 8,74 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 5,27 (m a, 1H), 5,18 (d+d, 2H), 4,70 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,80-3,70 (m, 2H), 3,58-3,53 (m, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,98-2,93 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,16 (m, 2H).

Ejemplo 67 4''-O-[3-[4-(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-roxitromicina

Una mezcla de intermedio 8 (0,010 ml) en i-PrOH (2 ml) se dejó en un baño ultrasónico durante 1 minuto. Se añadió el intermedio 83 (20 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 6 días a 120ºC. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se disolvió en MeOH (4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se disolvió en DCM (3 ml) y se añadió resina unida a polímero de 4-benciloxibenzaldehído (Aldrich, carga de 2,5-3 mmol/g, 0,14 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La resina se retiró por filtración y se lavó con DCM (3 ml), MeOH (3 ml), DCM (3 ml); los extractos orgánicos combinados se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (5 ml) y se lavó con agua (3 x 3 ml). La fase acuosa recogida se extrajo con DCM (2 x 5 ml). La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 80/20 de DCM/MeOH), produciendo el compuesto del título (7,5 mg).

^{1}H RMN (500 MHz) \delta: 8,73 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,48 (m a, 1H), 5,18 (m, 2H), 4,70 (d, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,80-3,68 (m, 2H), 3,58-3,46 (m, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,98-2,90 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,15 (m, 2H).

Ejemplo 68 4''-O-[2-[[3-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)-amino]Propil]amino]etanoil]-6-O-metil-eritromicina A y 4''-O-[2-[[3-[(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-oxo-7-quinolinil)-amino]propil]amino]etanoil]-6-O-metil-eritromicina A

A una solución del intermedio 70 (100 mg) en MeCN anhidro (1 ml) se le añadieron los intermedios 13 y 14 (mezcla, 33 mg) en DMSO (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después a 60ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se lavó con agua (3 x 100 ml) y la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: de DCM a 95:5 de MeOH:DCM). El compuesto obtenido se diluyó en MeOH (0,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La evaporación del disolvente a presión reducida dio el compuesto bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: de DCM a 98:2 de MeOH:NH_{4}OH) para dar el compuesto del título (2 mg, mezcla 85/15 de derivados de Cl/F).

^{1}H RMN (500 MHz) para 4''-O-[2-[[3-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)-amino]propil]amino]etanoil]-6-O-metil-eritromicina A \delta: 15,09 (s a, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 5,72 (m a, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,58-3,40 (m, 5H),-332 (s, -OCH3), 3,05-2,90 (m, 2H), 2,45 (d, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,40-1,12 (m, 10H).

^{1}H RMN (500 MHz) para 4''-O-[2-[[3-[(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-oxo-7-quinolinil)-amino]propil]amino]etanoil]-6-O-metil-eritromicina A \delta: 15,39 (s a, 1H), 8,73 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,24 (m a, 1H).

Análisis por HPLC/MS (fase móvil: A/B de 70/30 a 40/60 en 14 min, de 40/60 a 10/90 en 3 min, 10/90 durante 8 min, rango de masas 150-1000 amu): tiempo de retención: 10,4 min (1108 [MH]^{+}) y 11,33 min (1124 [MH]^{+}).

Ejemplo 69 4''-O-[2-[[2-[(7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)-amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicina A y 4''-O-[2-[[2-[(1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)-amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicina A

A una suspensión del intermedio 84 (23 mg) en i-PrOH (1 ml) se le añadió DBU (0,026 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 30 min en un tubo cerrado herméticamente. A la mezcla de reacción se le añadió el intermedio 68 (50 mg), el tubo se cerró herméticamente y la mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 24 h y después se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por TLC preparativa (eluyente: 90/10/1,5 de DCM/MeOH/NH_{4}OH) y después se agitó en MeOH (10 ml) a 50ºC durante 16 h. La evaporación del disolvente a presión reducida dio el compuesto del título (22 mg, una mezcla 70/30 de derivados CI/F).

^{1}H RMN (500 MHz) para 4''-O-[2-[[2-[(7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)-amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicina A \delta 7,90 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,16 (d, 1H), 4,99 (d, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,39-3,331 (m, 3H), 3,31 (s, -OCH3), 3,04-2,95 (m, 4H), 2,61-2,53 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,30-1,12 (m, 10H).

^{1}H RMN (500 MHz) para 4''-O-[2-[[2-[(1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicina A \delta 7,95 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,12 (d, 1H).

Análisis por HPLC/MS (fase móvil: A/B de 70/30 a 45/55 en 20 min, de 45/55 a 10/90 en 5 min, rango de masas 200-1300 amu): tiempo de retención: 17,82 min (1061 [MH]^{+}) y 21,15 min (1078[MH]^{+}).

Ejemplo 70 4''-O-[3-[acetil-[2-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)-amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicina A

A una solución del ejemplo 38 (60 mg) en DCM (3 ml) se le añadieron NaHCO_{3} (42,3 mg) y anhídrido acético (5 \mul). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 10). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 56 mg. El producto bruto (10 mg) se diluyó en MeOH (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La evaporación del disolvente a presión reducida dio el compuesto bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: DCM/MeOH: 98/2) para dar el compuesto del título (9 mg).

Análisis por HPLC/MS (fase móvil: A/B de -70/30 a 45/55 en 20 min, 45/55 durante 10 min, intervalo de masas 200-1200 uma): tiempo de retención: 24,2 min (1166 [MH]^{+}).

Ejemplo 71 4''-O-(3-(2-(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-6-quinolinil)amino)etil)-metil-amino)propionil)-11,12-didesoxi-11,12-(etilaminocarboniloxi)-6-O-metileritromicina A

A una solución del ejemplo 36 (0,065 g) en cloroformo (0,4 ml) se le añadieron formaldehído (0,0159 ml) y ácido fórmico (0,0143 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Después, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida. La evaporación de las fracciones puras combinadas produjo 20 mg de un sólido amarillo pálido.

FAB-MS m/z 1191 (MH^{+}, 61%).

Ejemplo 72 4''-O-(3-{[2-(1-ciclopropil-6-fluoro-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-7-ilamino)-etil]-amino}-propionil)-11,12-didesoxi-6-O-metil-11,12-(aminocarboniloxi)-eritromicina A

A una solución del intermedio 57 (700 mg) en CH_{3}CN (15 ml), H_{2}O (2 ml) y Et_{3}N (0,5 ml) se le añadió el intermedio 85 (540 mg). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 18 h. A la mezcla de reacción se le añadieron DCM (40 ml) y una solución saturada de NaHCO_{3} (30 ml). La fase acuosa se lavó con DCM (30 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó sobre gel de sílice usando: 90/9/0,5 de DCM/MeOH/NH_{4}OH, produciendo el compuesto del título (669 mg).

MS: m/z (ES): 1147,0 [MH^{+}].

^{1}H RMN (500 MHz, picos característicos) \delta: 8,50 (s, 1H), 7,92 (s a, 1H), 6,93 (s a, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,12 (dd, 2H), 4,97 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,54 (d, 1H), 435 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,81 (d, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,61 (d, 1H), 331 (s, 1H), 3,18 (dd, 1H), 2,42 (d, 1H), 230 (s, 6H), 1,42 (s, 3H),1,36 (s, 3H), 0,87 (t, 3H).

Ejemplo 73 4''-o-{3-[(2-[(3-carboximetil-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-6-quinolinil)amino]etil)amino]propionil}-11,12-didesoxi-6-O-metil-11-12-(aminocarboniloxi)-eritromicina A

A una solución del intermedio 57 (500 mg) en CH_{3}CN (10 ml), H_{2}O (1 ml) y Et_{3}N ( 0,2 ml) se le añadió el intermedio 10 (410 mg) y la mezcla resultante se calentó a 70ºC durante 5 h. El disolvente se evaporó al vacío y al residuo se le añadió DCM (50 ml). La suspensión resultante se filtró y el DCM se evaporó al vacío. El residuo se purificó sobre una columna SPE en un sistema gradiente de disolventes de DCM/MeOH/NH_{4}OH, produciendo el compuesto del título (302 mg).

MS: m/z (ES): 1162,5 [MH^{+}].

^{1}H RMN (500 MHz, picos característicos) \delta: 8,50 (s, 1H),7,88 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 5,79(s, 1H), 5,10 (dd, 2H), 5,00 (t, 1H), 4,97 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,54 (d, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,80 (d, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,60 (d, 1H), 3,44-3,40 (m. 1H), 336 (m, 2H), 3,31 (s, 1H), 3,17 (dd, 1H), 2-99 (t, 2H), 2,94 (s, 6H), 2,89-2,84 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,18 (d, 2H).

Ejemplo 74 4''-O-{3-[(2-[(3-carboximetil-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-6-quinolinil)amino]etil)-metil-amino]propionil}-11,12-didesoxi-6-O-metil-11,12-(aminocarboniloxi)-eritromicina A

A una solución del ejemplo 73 (0,300 mg) en CHCl_{3} (10 ml) se le añadieron formaldehído (90 ml) y ácido fórmico (60 ml). Esta mezcla se calentó a 60ºC durante una noche (18 h). A la mezcla de reacción se le añadieron DCM (40 ml) y una solución saturada de NaHCO_{3} (20 ml). La fase acuosa se lavó con DCM (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando: 90/5/0,5 de DCM/MeOH/NH_{4}OH, produciendo el compuesto del título
(170 mg).

MS: m/z (ES): 1176,93 [MH^{+}].

Ejemplo 75 4''-O-(3-{[2-(3-carboxi-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etil]-metil-amino}-propionil)-11,12-didesoxi-6-O-metil-11,12-(aminocarboniloxi)-eritromicina A

A una solución del ejemplo 113 (230 mg) en MeOH (50 ml) se le añadió Pd al 10%/C (40 mg) y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente a 5 bar durante 3 h. El catalizador se filtró y se lavó con MeOH y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre una columna SPE en un sistema gradiente de disolventes de DCM/MeOH/NH_{4}OH, produciendo el compuestos del título (156 mg).

MS: m/z (ES): 1128,9 [MH^{+}].

Ejemplo 76 4''-O-{3-[(2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-6-quinolinil)amino]etil)amino]propionil}-11,12-didesoxi-6-O-metil-11,12-[amino(metil)carboniloxi]-eritromicina A

A una solución del ejemplo 34 (500 mg) en MeOH (60 ml) se le añadió Pd al 10%/C (150 mg) y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente a 5 bar durante 4 h. El catalizador se filtró y se lavó con MeOH y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó en EtOAc-éter diisopropílico, produciendo el compuesto del título (309 mg).

MS: m/z (ES): 1128,72 [MH^{+}].

Ejemplo 77 4''-O-{3-[(2-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-6-quinolinil)amino]etil)metilamino]propionil}-6-O-metil-eritromicina A

A una solución del ejemplo 38 (300 mg) en CHCl_{3} (6 ml) se le añadieron formaldehído (40 ml, solución al 35%) y ácido fórmico (20 ml). Esta mezcla se calentó a 60ºC durante 3 h. A la mezcla de reacción se le añadieron cantidades adicionales de formaldehído (20 ml) y ácido fórmico (20 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 7 h. A la mezcla de reacción se le añadieron DCM (30 ml) y una solución saturada de NaHCO_{3} (20 ml). La fase acuosa se lavó con DCM (15 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 90/5/0,5 de DCM/MeOH/NH_{4}OH), produciendo el compuesto del título (178 mg).

MS: m/z (ES): 1129,2 [MH^{+}].

Ejemplo 78 4''-O-{3-[(2-[(3-carboximetil-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-6-quinolinil)amino]etil)amino]propionil-6-O-metil-eritromicina A

A una solución del intermedio 69 (500 mg) en CH_{3}CN (10 ml), MeOH (1 ml), H_{2}O (1 ml) y Et_{3}N (0,2 ml) se le añadió el intermedio 10 (420 mg) y la mezcla resultante se calentó a 60ºC durante 24 horas. El disolvente se evaporó al vacío y al residuo se le añadió DCM (50 ml). La suspensión resultante se filtró y el DCM se evaporó al vacío. El residuo se purificó sobre una columna SPE en un sistema gradiente de disolventes de DCM/MeOH/NH_{4}OH, produciendo el compuesto del título (382 mg).

MS: m/z (ES): 1137,50 [MH^{+}].

Ejemplo 79 4''-{3-[(2-[(3-carboxi-1-metil-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil)amino]propionil}-6-O-metil-eritromicina A

A una solución del intermedio 69 (100 mg) en i-PrOH (2 ml) se le añadió el intermedio 87 (98 mg) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 41 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con DCM (2 ml). La suspensión resultante se filtró y se lavó con DCM (1 ml). El filtrado se concentró al vacío. El producto bruto se precipitó dos veces en EtOAc-n-hexano, produciendo el compuesto del título (25 mg).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1063,8.

Ejemplo 80 4''-{3-[(2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)amino]butil)amino]propionil}-6-O-metil-eritromicina A

A una solución del intermedio 69 (170 mg) en MeOH (2 ml) se le añadió el intermedio 9 (200 mg) y la mezcla se agitó a 70ºC durante 24 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con DCM (2 ml). La suspensión resultante se filtró y se lavó con DCM (1 ml). El filtrado se concentró al vacío. El producto bruto se precipitó dos veces en EtOAc-n-hexano, produciendo el compuesto del título (65 mg).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1117,8.

Ejemplo 81 4''-O-{[(2-[(3-carboxi-1-etil-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil)metilamino]propionil}-6-O-metil-eritromicina A

A una solución del ejemplo 39 (170 mg) en cloroformo (2 ml) se le añadió una solución al 36% de HCOH (0,0254 ml) y HCOOH (0,0250 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 65ºC durante 21 horas. La mezcla de reacción se evaporó, produciendo 190 mg de producto, que se purificó por cromatografía en columna (columna SPE, polaridad del gradiente: de DCM al 100% a DCM:MeOH:NH3 = 90:9:1,5), produciendo 105 mg del producto impuro. La precipitación en EtOAc:n-hexano produjo el compuesto del título puro (83 mg).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+}= 1105,5.

Ejemplo 82 4''-O-{[(2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil)metilamino]propionil}-6-O-metil-eritromicina A

A una solución del ejemplo 40 (150 mg) en cloroformo (2 ml) se le añadió una solución al 36% de HCOH (0,021 ml) y HCOOH (0,019 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 65ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó, produciendo 150 mg de producto, que se purificó por cromatografía en columna (columna SPE, polaridad del gradiente: de DCM al 100% a DCM:MeOH:NH3 = 90:9:1,5), produciendo 90 mg de producto impuro. La precipitación en EtOAc:n-hexano produjo el compuesto del título puro (65 mg).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1119,3.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 83 4''-O-{3-[(2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)amino]butil)amino]propionil}-6-O-metil-8a-aza-8a-bomoeritromicina A

A una solución del intermedio 26 (100 mg) en i-PrOH (1 ml) se le añadió el intermedio 9 (116 mg) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 19 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con DCM (2 ml). La suspensión resultante se filtró y se lavó con DCM (1 ml). El filtrado se concentró al vacío. El producto bruto se precipitó dos veces en EtOAc-n-hexano, produciendo el compuesto del título (57 mg).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1132,3.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 84 4''-O-{3-[(2-[(3-carboxi-1-metil-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil)amino]propionil}-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A

A una solución del intermedio 26 (100 mg) en i-PrOH (1 ml) se le añadió el intermedio 87 (96 mg) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 43 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con DCM (2 ml). La suspensión resultante se filtró y se lavó con DCM (1 ml). El filtrado se concentró al vacío. El producto bruto se precipitó en EtOAc-n-hexano y el residuo se purificó sobre una columna SPE de SiO_{2} (eluyente: de DCM al 100% a 85/13/2 de DCM:MeOH:NH_{4}OH), dando el compuesto del título (5 mg).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1077,9.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 85 11,12-(aminocarboniloxi)-4''-O-{3-[(2-[(3-carboxi-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-7-quinolinil)amino]etil)amino]propionil}-11,12-didesoxi-6-O-metil-eritromicina A

A una solución del intermedio 57 (100 mg) en CH_{3}CN (3 ml) se le añadió el intermedio 3 (96 mg) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 72 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con EtOAc (5 ml). La suspensión resultante se filtró y se lavó con EtOAc (1 ml). El filtrado se concentró al vacío. El producto bruto se precipitó dos veces en EtOAc-n-hexano, dando el compuesto del título (25 mg).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1102,8.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 86 4''-O-{3-[(2-[(3-carboxi-1-etil-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil)amino]propionil}-11,12-didesoxi-11,12-(metilaminocarboniloxi)-6-O-metil-eritromicina A

A una solución del intermedio 59 (57 mg) en MeOH (1 ml) se le añadió el intermedio 3 (67 mg) y la mezcla se agitó a 65ºC durante 24 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con EtOAc (3 ml). La suspensión resultante se filtró y se lavó con EtOAc (1 ml). El filtrado se concentró al vacío. El producto bruto se precipitó dos veces en EtOAc-n-hexano, dando el compuesto del título (17 mg).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1116,7.

\newpage

Ejemplo 87 4''-O-{3-[(2-[(3-carboxi-1-etil-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil)amino]propionil}-11,12-didesoxi-11,12-(etilaminocarboniloxi)-6-O-metil-eritromicina A

A una solución del intermedio 64 (100 mg) en MeOH (1 ml) se le añadió el intermedio 3 (64 mg) y la mezcla se agitó a 65ºC durante 24 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con EtOAc (3 ml). La suspensión resultante se filtró y se lavó con EtOAc (1 ml). El filtrado se concentró al vacío. El producto bruto se precipitó dos veces en EtOAc-n-hexano, dando el compuesto del título (42 mg).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1130,7.

Ejemplo 88 11,12-(aminocarboniloxi)4''-O-{3-[(2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-6-quinolinil)amino]etil)amino]propionil}-11,12-didesoxi-6-O-metil-eritromicina A

El valor del pH de una solución del ejemplo 32 (150 mg) en MeOH (30 ml) se ajustó a 5,5 con HCl 1 N, se añadió Pd al 10%/C (75 mg) y la mezcla de reacción se hidrogenó a una presión de 10 bar durante 22 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó, se añadió agua y el valor del pH se ajustó a 9,5 con NaOH 2 N. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 30 ml), la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El producto bruto se precipitó en EtOAc-n-hexano, dando el compuesto del título (35 mg).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1114,8.

Ejemplo 89 11,12-(aminocarboniloxi)-4''-O-{[(2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil)metilamino]propionil}-11,12-didesoxi-6-O-metil-eritromicina A

A una solución del ejemplo 33 (100 mg) en cloroformo (2 ml) se le añadió una solución al 36% de HCHO (0,0136 ml) y HCOOH (0,0123 ml) y la mezcla se agitó 65ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción se evaporó, produciendo 120 mg de una mezcla compleja. El residuo se purificó por cromatografía en columna (columna SPE, polaridad del gradiente: de DCM al 100% a DCM:MeOH:NH3 = 90:9:1,5), produciendo 20 mg de producto impuro. La precipitación en EtOAc:n-hexano produjo el compuesto del título puro (7 mg).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1147,0.

Ejemplo 90 4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-azitromicina

A una suspensión del intermedio 51 (100 mg) en metanol (3 ml) se le añadió el intermedio 4 (72 mg). Esta mezcla se calentó a 60ºC durante 24 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 90/9/1,5 de DCM/MeOH/NH_{3}), produciendo el compuesto del título (13 mg).

MS: m/z (ES): [MH]^{+}. 1090,3.

Ejemplo 91 4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-1-metil-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-azitromicina

A una suspensión del intermedio 51 (100 mg) en metanol (3 ml) se le añadió el intermedio 87 (65 mg). Esta mezcla se calentó a 60ºC durante 24 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 90/9/1,5 de DCM/MeOH/NH_{3}), produciendo el compuesto del título (22 mg).

MS: m/z (ES): [MH]^{+}. 1064,2.

Ejemplo 92 4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)amino]butil]amino]propionil]-azitromicina

A una suspensión del intermedio 51 (100 mg) en metanol (3 ml) se le añadió el intermedio 9 (78 mg). Esta mezcla se calentó a 60ºC durante 24 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 90/9/1,5 de DCM/MeOH/NH_{3}), produciendo el compuesto del título (24 mg).

MS: m/z (ES): [MH]^{+}. 1118,5.

Ejemplo 93 4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]-metil-amino]propionil]-azitromicina

A una suspensión de ejemplo 28 (500 mg) en cloroformo (15 ml) se le añadieron una solución acuosa al 36% de formaldehído (0,150 ml) y ácido fórmico (0,11 ml). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Después, se añadió NaHCO_{3} saturado (20 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (10 ml) y el producto se precipitó por la adición de n-hexano (40 ml), produciendo el compuesto del título (370 mg).

MS: m/z (ES): [MH]^{+}. 1138,6.

^{13}C RMN (75 MHz) \delta: 178,8; 177,6; 171,8; 167,4; 145,8; 143,2; 132,5; 127,6; 126,4; 17,9; 107,6; 104,5; 102,4; 94,8; 83,3; 78,9; 77,9; 77,5; 74,3; 73,9; 73,6; 73,0; 71,0; 70,1; 67,8; 65,6; 62,9; 62,4; 55,4; 52,9; 49,5; 45,1; 42,3; 41,9; 41,3; 40,7; 40,4; 36,4; 35,3; 35,1; 32,7; 27,5; 26,8; 21,9; 21,8; 21,3; 21,3; 17,9; 16,2; 14,7; 11,3; 9,2; 8,1; 7,5.

Ejemplo 94 11,12-carbonato-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil]metilamino]propionil]-11,12-didesoxi-azitromicina

El ejemplo 26 (150 mg) se disolvió en CHCl_{3} (10 ml), después se añadieron formaldehído (0,034 ml, 36%) y ácido fórmico (0,031 ml) y mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 4 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó con una columna de gel de sílice (eluyente: CHCl_{3}-MeOH-NH_{4}OH = 6:1:0,1), dando el compuesto del título (47 mg).

MS: m/z (ES): 1147 [MH^{+}].

Ejemplo 95 11,12-carbonato-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-7-cloro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]metilamino]propionil]-11,12-didesoxi-azitromicina

El ejemplo 25 (910 mg) se disolvió en CHCl_{3} (62 ml), después se añadieron formaldehído (0,05 ml, 36%) y ácido fórmico (0,045 ml) y mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 6 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó con una columna de gel de sílice (eluyente: CHCl_{3}-MeOH-NH_{4}OH = 6:1:0,1), produciendo el compuesto del título (390 mg).

MS: m/z (ES): 1164,6 [MH^{+}].

Ejemplo 96 11,12-carbonato-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]metilamino]propionil]-11,12-didesoxi-azitromicina

El ejemplo 95 (500 mg) se disolvió en MeOH (70 ml), se añadió Pd/C (300 mg, al 10%) y se realizó una hidrogenación a 3 x 10^{5} Pa durante 4 h. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto bruto se precipitó en DCM/n-hexano, produciendo el compuesto del título (350 mg).

MS: m/z (ES): 1130 [MH^{+}].

Ejemplo 97 11,12-carbonato-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-11,12-didesoxi-azitromicina

El ejemplo 25 (100 mg) se disolvió en MeOH (8 ml), se añadió Pd/C (60 mg, al 10%) y se realizó una hidrogenación a 4 x 10^{5} Pa durante 3 h. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó con una columna de gel de sílice [eluyente: DMC-(MeOH-NH_{4}OH = 9:1,5) = 90:15], produciendo el compuesto del título (32 mg).

MS: m/z (ES): 1116 [MH^{+}].

Ejemplo 98 11,12-carbonato-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-1-etil-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-11,12-didesoxi-azitromicina

A una solución del intermedio 50 (200 mg) en MeOH (2 ml) se le añadió el intermedio 3 (200 mg) y mezcla de reacción se agitó a 65ºC durante 24 h. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se suspendió en DCM, se retiró por filtración y el filtrado se evaporó para dar el producto bruto (160 mg). El residuo se purificó con una columna de gel de sílice (CHCl_{3}-MeOH-NH_{4}OH = 6:1:0,1). Después de la cristalización en EtOAc/n-hexano, se obtuvo el compuesto del título (50 mg).

MS: m/z (ES): 1104 [MH^{+}].

Ejemplo 99 4''-O-{3-[(2-[3-carboxi-6-fluoro-8-metoxi-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-7-(quinolinil)amino]etil]amino]propionil}-azitromicina

A una suspensión del intermedio 51 (500 mg) en acetonitrilo (12 ml) se le añadieron el intermedio 88 (417 mg), 0,5 ml de agua y 0,25 ml de DBU. Esta mezcla se calentó a 85ºC y se agitó durante 24 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó sobre una columna SPE de SiO_{2} (eluyente: de DCM al 100% a DCM/MeOH/NH_{4}OH = 85/13/12), produciendo el producto del título.

MS: m/z (ES): 1139,6 [MH^{+}].

Ejemplo 100 4''-O-{3-[(2-[3-carboxi-6-fluoro-8-metoxi-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-7-(quinolinil)amino]etil)amino]propionil}-6-O-metil-eritromicina

A la suspensión del intermedio 69 en acetonitrilo (6 ml) se le añadieron el intermedio 88 (230 mg), 0,25 ml de agua y 0,08 ml de trietilamina. Esta mezcla se calentó a 85ºC y se agitó durante 48 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó sobre una columna SPE de SiO_{2} (eluyente: de DCM al 100% a DCM/MeOH/NH_{4}OH = 85/13/12), produciendo el producto del título.

MS: m/z (ES): 1138,6 [MH^{+}].

Ejemplo 101 4''-O-(3-{[2-(7-cloro-1-ciclopropil-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etil]-amino}-propionil)-azitromicina

A una solución del intermedio 51 (300 mg) en MeOH (5 ml) se le añadió el intermedio 10 (376 mg) y la mezcla resultante se calentó a 60ºC durante 24 horas. El disolvente se evaporó al vacío y al residuo se le añadió DCM (50 ml). La suspensión resultante se filtró y el DCM se evaporó al vacío. El residuo se purificó sobre una columna SPE en un sistema gradiente de disolventes de DCM/MeOH/NH_{4}OH, produciendo el compuesto del título (99 mg).

MS: m/z (ES): 1138,06 [MH^{+}].

^{1}H RMN (picos seleccionados, 500 MHz) \delta8,50 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 5,19 (d, 1H), 5,08 (t, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,71 (d+m, 2H), 4,56 (d, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,61 (d, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,01 (t, 2H), 2,75 (m, 1H).

Ejemplo 102 4''-O-(3-{[2-(7-cloro-1-ciclopropil-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etil]-metil-amino}-propionil)-azitromicina

A una solución del ejemplo 101 (150 mg) en CHCl_{3} (6 ml) se le añadieron formaldehído (90 ml) y ácido fórmico (60 ml). Esta mezcla se calentó a 60ºC durante 3 h. A la mezcla de reacción se le añadieron DCM (40 ml) y una solución saturada de NaHCO_{3} (20 ml). La fase acuosa se lavó con DCM (15 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando: 90/5/0,5 de DCM/MeOH/NH_{4}OH, produciendo el compuesto del título (90 mg).

MS: m/z (ES): 1152,47 [MH^{+}].

^{1}H RMN (picos seleccionados, 500 MHz) \delta 8,50 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 5,19 (d, 1H), 5,12 (t, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,72 (d, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,5 7 (d, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,91 (s, 3 H), 3,63 (d, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,39 (d, 1H), 2,32 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 1,76 (d, 1H), 1,64 (dd, 1H), 1,50-1,44 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,88 (t, 3H).

Ejemplo 103 4''-O-(3-{[2-(1-ciclopropil-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etil]-amino}-propionil)-azitromicina

A una solución del ejemplo 101 (150 mg) en MeOH (30 ml) se le añadió Pd al 10%/C (40 mg) y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente a 5 bar durante 3,5 h. El catalizador se filtró y se lavó con MeOH y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre una columna SPE en un sistema gradiente de disolventes de DCM/MeOH/NH_{4}OH, produciendo el compuesto del título (90 mg).

MS: m/z (ES): 1105,0 [MH^{+}].

Ejemplo 104 4''-O-{3-[2-(1-ciclopropil-6-fluoro-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-7-ilamino)-etilamino]-propionil}-azitromicina

A una solución del intermedio 51 (580 mg) en MeOH (14 ml) y H_{2}O (1 ml) se le añadió el intermedio 85 (550 mg). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 18 h. El disolvente se concentró a presión reducida y el residuo se purificó sobre una columna SPE en un sistema gradiente de disolventes de DCM/MeOH/NH_{4}OH, produciendo el compuesto del título (180 mg).

MS: m/z (ES): 1122,44 [MH^{+}].

Ejemplo 105 4''-O-{3-[(2-[(3-carboxi-1-etil-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil)amino]propionil}-azitromicina

A una solución del intermedio 51 (300 mg) en i-PrOH (3 ml) se le añadió el intermedio 3 (205 mg) y la mezcla se agitó a 65ºC durante 4 días. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con EtOAc (2 ml). La suspensión resultante se filtró y se lavó con EtOAc (1 ml). El filtrado se concentró al vacío. El producto bruto se precipitó en EtOAc-n-hexano, produciendo el compuesto del título (250 mg).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1078,9.

Ejemplo 106 4''-O-{3-[(2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil)amino]propionil}-azitromicina

El valor del pH de una solución del ejemplo 28 (138 mg) en MeOH (30 ml) se ajustó a 5,5 con HCl 1 N, se añadió Pd al 10%/C (70 mg) y la mezcla de reacción se hidrogenó a una presión de 10 bar durante 18 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó, se añadió agua y el valor del pH se ajustó a 9,5 con NaOH 2 N. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 30 ml) y la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El producto bruto se purificó con una columna de gel de sílice SPE (eluyente: de DCM al 100% a 90/9/1,5 de DCM/MeOH/NH_{4}OH) y después se precipitó en EtOAc:n-hexano, dando el compuesto del título (15 mg).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1090,9.

Ejemplo 107 4''-O-{3-[(2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil)amino]propionil-azitromicina

A una solución del intermedio 51 (100 mg) en i-PrOH (3 ml) se le añadieron el intermedio 8 (114 mg), trietilamina (0,200 ml) y agua (0,200 ml) y la mezcla se agitó 65ºC durante 24 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con EtOAc (3 ml). La suspensión resultante se filtró y se lavó con EtOAc (1 ml). El filtrado se concentró al vacío. El producto bruto se precipitó dos veces en EtOAc:n-hexano, dando el compuesto del título
(20 mg).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1122,7.

\newpage

Ejemplo 108 4''-O-{3-[(2-[(3-carboxi-1-etil-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil)metilamino]propionil}-azitromicina

A una solución del ejemplo 105 (250 mg) en cloroformo (3 ml) se le añadió una solución al 36% de HCOH (0,036 ml) y HCOOH (0,032 ml) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (columna SPE, polaridad del gradiente: de DCM al 100% a DCM:MeOH:NH3 = 90:9:1,5), produciendo 80 mg de producto puro. La precipitación en EtOAc:n-hexano produjo el compuesto del título (30 mg).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1092,8.

Ejemplo 109 4''-O-{3-[(2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil)metilamino]propionil}-azitromicina

A una solución del ejemplo 90 (70 mg) en cloroformo (3 ml) se le añadió una solución al 36% de HCHO (0,011 ml) y HCOOH (0,009 ml) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 7 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (columna SPE, polaridad del gradiente: de DCM al 100% a DCM:MeOH:NH3 = 90:9:1,5), produciendo 45 mg de producto impuro. La precipitación en EtOAc:n-hexano produjo el compuesto del título puro (23 mg).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1105,2.

Ejemplo 110 4''-O-{3-[(2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil)metilamino]propionil}-azitromicina

A una solución del ejemplo 93 (0,53 g) en MeOH (50 ml) se le añadió Pd al 10%/C (0,19 g) y la mezcla se agitó en un aparato Parr a 5 bares a t.a. durante 3 horas. El catalizador se filtró, el disolvente se evaporó y el residuo se precipitó en EtOAc:n-hexano, produciendo 0,5 g de producto bruto. La purificación por cromatografía en columna (columna SPE, polaridad del gradiente: de DCM al 100% a DCM:MeOH:NH3 = 90:9:1,5) produjo 0,2 g de producto que se precipitó en EtOAc:n-hexano, produciendo el compuesto del título puro (0,13 g).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1104,4.

Ejemplo 111 4''-O-{3-[(2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-fluoro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil)metilamino]propionil}-azitromicina

A una solución del ejemplo 107 (150 mg) en cloroformo (3 ml) se le añadió una solución al 36% de HCHO (0,022 ml) y HCOOH (0,020- ml) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 17 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (columna SPE, polaridad del gradiente: de DCM al 100% a DCM:MeOH:NH3 = 90:9:1,5), produciendo 85 mg de producto impuro. La precipitación en EtOAc:n-hexano produjo el compuesto del título puro (30 mg).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1123,0.

Ejemplo 112 4''-O-{3-[(2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-7-quinolinil)amino]etil)amino]propionil-11,12-didesoxi-6-O-metil-11,12-(metilaminocarboniloxi)-eritromicina A

A una solución del intermedio 59 (600 mg) en acetonitrilo (15 ml) se le añadió el intermedio 8 (310 mg) y la mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 22 horas. El disolvente se evaporó al vacío, al residuo se le añadió MeOH (50 ml) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 18 horas. La suspensión de reacción se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo resultante se disolvió en EtOAc (30 ml) y se filtró. El residuo se cristalizó dos veces en EtOAc-éter diisopropílico, produciendo el compuesto del título (167 mg).

MS: m/z (ES): 1146,48 [MH^{+}].

Ejemplo 113 11,12-(aminocarboniloxi)-4''-O-(3-{[2-(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etil]-metil-amino}-propionil-11,12-didesoxi-6-O-metil-eritromicina A

A una solución del ejemplo 32 (100 mg) en cloroformo (1,5 ml) a temperatura ambiente se le añadieron HCHO (13 \mul) y HCOOH (12,1 \mul) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 20 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (30 ml) y se extrajo con una solución acuosa al 10% de NaHCO_{3} (30 ml). La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se precipitó en acetato de etilo/éter diisopropílico, produciendo el compuesto del título (68 mg).

MS: m/z (ES): 1162,8 [MH^{+}].

Ejemplo 114 4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1-etil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicina A

A una solución del intermedio 69 (100 mg) en 5 ml 2-PrOH se le añadió el intermedio 5 (77 mg) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 9 días. La reacción no se completó, por lo que se añadió agua (0,5 ml) y se continuó la agitación. Después de 3 horas más, la reacción aún no se había completado, por lo que se añadieron 0,1 ml de trietilamina y la agitación se continuó durante 3 días a 90ºC. El análisis por MS mostró que la reacción ya se había completado. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se disolvió en EtOAc y se filtró. El residuo disuelto se precipitó con n-hexano para dar el compuesto del título (91 mg).

MS: m/z (ES): 1111,5 [MH^{+}].

Ejemplo 115 4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1-etil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-azitromicina

A una solución del intermedio 51 (100 mg) en 5 ml de 2-PrOH se le añadió el intermedio 5 (77 mg) y se agitó a 80ºC durante 9 días. La reacción no se había completado, por lo que se añadió agua (0,5 ml) y se continuó la agitación. Después de 3 horas más, la reacción aún no se había completado, por lo que se añadieron 0,1 ml de trietilamina y la agitación se continuó durante 3 días a 90ºC. El análisis por MS mostró que la reacción ya se había completado. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se disolvió en EtOAc y se filtró. El residuo disuelto se precipitó con n-hexano para dar el compuesto del título (89 mg).

MS: m/z (ES): 1112,5 [MH^{+}].

Ejemplo 116 4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-1-etil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicina A

El ejemplo 114 (50 mg) se disolvió en 25 ml de metanol y se añadió catalizador (Pd al 10%/C, 25 mg). El valor del pH se ajustó a 6,0 y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno (5 bar) durante una noche. El análisis por MS no mostró material de partida. La mezcla se filtró, el valor del pH se ajustó a 8,9 y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en DCM (100 ml) y se lavó con NaHCO_{3} (ac.). El DCM se evaporó y se obtuvieron 38 mg de producto bruto. Después de la purificación por SPE (1 g), se obtuvo el compuesto del título (13 mg).

MS: m/z (ES): 1077,8 [MH^{+}].

Ejemplo 117 4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-1-etil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-azitromicina

El ejemplo 115 (50 mg) se disolvió en 25 ml de metanol y se añadió el catalizador (Pd al 10%/C, 25 mg). El valor del pH se ajustó a 6,0 y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno (5 bar) durante una noche. El análisis por MS no mostró material de partida. La mezcla se filtró, el pH se ajustó a 8,9 y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en DCM (100 ml) y se lavó con NaHCO_{3} (ac.). El DCM se evaporó y se obtuvieron 36 mg de producto bruto. Después de la purificación con SPE (1 g), se obtuvo el compuesto del título (9 mg).

MS: m/z (ES): 1078,8 [MH^{+}].

Ejemplo 118 4''-O-[3-[(2-[(1-bencil-3-carboxi-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil]amino]propionil-6-O-etil-8a-aza-8a-homoeritromicina A

A una solución del intermedio 30 (100 mg) en i-PrOH (5 ml) se le añadió el intermedio 2 (70 mg). La mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 10 días. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió MeOH (3 ml), se agitó a 80ºC durante 3 h, se evaporó y el producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 9/90/1,5 de MeOH/DCM/NH_{4}OH), produciendo el compuesto del título (5 mg).

MS: m/z (ES): 1168,8 [MH^{+}].

Ejemplo 119 4''-O-[3-[(2-[(1-bencil-3-carboxi-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil]amino]propionil-6-O-propil-8a-aza-8a-homoeritromicina A

A una solución del intermedio 35 (100 mg) en i-PrOH (5 ml) se le añadió el intermedio 2 (70 mg). La mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 10 días. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió MeOH (3 ml), se agitó a 80ºC durante 3 h, se evaporó y el producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 9/90/1,5 de MeOH/DCM/NH_{4}OH), produciendo el compuesto del título (6 mg).

MS: m/z (ES): 182,5 [MH^{+}].

Datos Biológicos

Se determinó la MIC (\mug/ml) de los compuestos de ensayo contra diversos organismos, incluyendo: S. aureus Smith ATCC 13709, S. pneumoniae SP030, S. pyogenes 3565, E. faecalis ATCC 29212, H. influenzae ATCC 49247, y M. catarrhalis ATCC 23246.

Los Ejemplos 1-4, 6-8, 10-11, 13-15, 21-26, 28-39, 41-50, 53-63, 66-81, 85-91, 93, 95-97, 99-101, 104-107 y 109-115 tienen un valor de MIC \leq1 \mug/ml contra S. aureus Smith ATCC 13709, S. pneumoniae SP030,S. pyogenes 3565 y E. faecalis ATCC 29212.

Los Ejemplos 3, 6-7, 17, 25, 28, 32, 34, 36, 38-42, 45, 52-53, 75-76, 78, 81-82, 88, 93, 95-111 y 114-116 tienen un valor de MIC \leq 2 \mug/ml contra H. influenzae ATCC 49247 y M. catarrhalis ATCC 23246.

Los Ejemplos 1-5, 11-15, 17-18, 20, 25-28, 32-36, 38-42, 45, 49-53, 56, 58, 62,63, 71, 73-74, 76, 78, 81-82, 85-88, 90-93, 95-97, 99-101, 107, 109 y 112-113 tienen un valor de MIC <0,25 \mug/ml contra cepas resistentes a eritromicina de Streptococcus pneumoniae y Streptococcus pyogenes.

La solicitud de la que forman parte esta descripción y las reivindicaciones puede usarse como base de prioridad con respecto a cualquier solicitud posterior. Las reivindicaciones de esta solicitud posterior pueden dirigirse a cualquier característica o combinación de características descritas en este documento. Pueden tener la forma de reivindicaciones de producto, composición, proceso o uso y pueden incluir, a modo de ejemplo y sin limitación, las siguientes reivindicaciones.

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I)

\vskip1.000000\baselineskip

37

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

A es un radical bivalente seleccionado entre:

-C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(CH_{3})-CH_{2}-, -CH_{2}-N(CH_{3})-

o

-C(NOCH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3})-;

R_{1} es OC(O)(CH_{2})_{n}XR_{7};

R_{2} es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo;

R_{5} es hidroxi o

\vskip1.000000\baselineskip

38

\vskip1.000000\baselineskip

en la que Y es un radical bivalente seleccionado entre:

-CH_{2}-, -CH(CN)-, -O-, -N(R_{8})- y -CH(SR_{8})-;

R_{6} es hidrógeno o flúor;

\newpage

R_{7} es un grupo heterocíclico que tiene las siguientes estructuras:

39

o

40

R_{8} es hidrógeno o

alquilo C_{1-4} sustituido con un grupo seleccionado entre:

fenilo opcionalmente sustituido,

: heteroarilo opcionalmente sustituido de 5 ó 6 miembros,

R_{9} es hidrógeno, C(O)OR_{12}, C(O)NHR_{12} o C(O)CH_{2}NO_{2};

R_{11} es halógeno, alquilo C_{1-4}, tioalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}. NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}) o N(alquilo C_{1-4})_{2};

R_{12} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

X es -U(CH_{2})_{m}Z- o X es un grupo seleccionado entre:

41

o

101

U y Z son independientemente un radical divalente seleccionado entre:

W es un carbono o un átomo de nitrógeno;

n es un número entero de 1 a 5;

m es un número entero de 2 a 8;

p es 0,1 ó 2;

q es 0, 1 ó 2;

y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es NH(CH_{2})_{2-3}NH.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R_{7} es un grupo heterocíclico que tiene la siguiente estructura:

42

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R_{9}, R_{10}, R_{11} y p son como se han definido en la reivindicación 1.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 como se ha definido en uno cualquiera de los Ejemplos 1 a 119, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

5. Un compuesto seleccionado entre

4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]amino]propionil]-azitromicina;

4''-O-{3-[(2-[(3-carboximetil-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-6-quinolinil)amino]etil)amino]propionil]-6-O-metil-eritromicina A;

4''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]-metilamino]propionil]-azitromicina;

11,12-carbonato-4-''-O-[3-[[2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)amino]etil]metilamino]propionil]-11,12-didesoxi-azitromicina;

4''-O-(3-{[2-(7-cloro-1-ciclopropil-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etil]-metil-amino}-propionil)-azitromicina;

4''-O-{3-[(2-[(3-carboxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)amino]etil)metilamino]propionil}-azitromicina; y

6. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)

\vskip1.000000\baselineskip

43

\vskip1.000000\baselineskip

con un derivado activado adecuado del ácido (III), donde n es un número entero de 1 a 5, X y R_{7} tienen los significados definidos en la reivindicación 1, para producir un compuesto de fórmula (1) en la que n es un número entero de 1 a 5;

\newpage

b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII)

44

con un compuesto de fórmula XR_{7} (IV), en la que R_{7} y X tienen los significados definidos en la reivindicación 1, donde U es un grupo seleccionado entre -N(R_{13})-, -O-, -S-, y L es un grupo saliente adecuado, para producir un compuesto de fórmula (I) en la que n es de 1 a 5 y U es un grupo seleccionado entre:

-N(R_{13})-,

\hskip0.1cm

-O-,

\hskip0.1cm

-S-;

c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IX), con un compuesto de fórmula XR_{7} (IV),

45

en la que R_{7} y X tienen los significados definidos en la reivindicación 1, donde U es un grupo seleccionado entre -N(R_{13})-, -O-, -S-, para producir un compuesto de fórmula (I) en la que n es 2 y U es un grupo seleccionado entre:

-N(R_{13})-,

\hskip0.1cm

-O-,

\hskip0.1cm

-S-;

y después, si es necesario, someter el compuesto resultante a una o más de las siguientes operaciones:

i) retirada del grupo protector R_{2} y

ii) conversión del compuesto resultante de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable y solvatos del mismo.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5 para uso en terapia.

8. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5 en la preparación de un medicamento para el uso en terapia de infecciones bacterianas sistémicas o tópicas en el cuerpo de un ser humano o animal.

9. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5 en la preparación de un medicamento para el uso en el tratamiento o profilaxis de infecciones bacterianas sistémicas o tópicas en el cuerpo de un ser humano o animal.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5 mezclado con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.