EA007433B1 - Макролиды - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к 14- или 15-членным макролидам, замещенным в 4" положении формулы (I)и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам, к способам их получения и к их применению в терапии или профилактике системных или местных бактериальных инфекций организма человека или животного.

Description

Настоящее изобретение относится к новым полусинтетическим макролидам, обладающим антибактериальной активностью. Конкретнее, это изобретение относится к 14- или 15-членным макролидам, замещенным в 4 положении, к способам их получения, к содержащим их композициям и к их применению в медицине.

ЕР 0508699 описывает ряд макролидных соединений, которые представляют собой производные эритромицина А, и о которых сообщается, что они обладают антибактериальной активностью.

ЕР 0895999 описывает ряд макролидных производных, о которых сообщается, что они обладают антибактериальной активностью.

Таким образом, согласно настоящему изобретению предложены соединения общей формулы (I)

где А обозначает бивалентный радикал, выбранный из -С(О)-, -ϋ(Θ)ΝΗ-, -ИНС(О)-, -№(СН₃)-СН₂-, -ΟΗ₂-Ν(ΟΗ3)- или -С^ОЩООДЩОСНз)-;

К₁ представляет собой ОС(О)(СН₂)_ПХК₇;

К₂ представляет собой водород или группу, защищающую гидроксил;

К₃ представляет собой водород, С_1-4алкил или С_3-6алкенил, возможно замещенный 9-10-членным конденсированным бициклическим гетероарилом;

К₄ представляет собой гидрокси или С_3-6алкенилокси, возможно замещенный 9-10-членным конденсированным бициклическим гетероарилом;

К₅ представляет собой гидрокси, или К₄ и К₅, взятые вместе с промежуточными атомами, образуют циклическую группу следующей структуры:

где Υ представляет собой бивалентный радикал, выбранный из -СН₂-, -С'Н(С'Х)-, -О-, -Ν(Κ₈)- и -СН(8К8)-;

К₆ представляет собой водород или фтор;

К₇ представляет собой гетероциклическую группу следующей структуры:

или

К₈ представляет собой водород или С_1-4алкил, замещенный группой, выбранной из возможно замещенного фенила, возможно замещенного 5- или 6-членного гетероарила, возможно замещенного 9- или 10-членного конденсированного бициклического гетероарила; К₉ представляет собой водород, С(О)ОК₁₂, С(О)NΗΚ₁₂ или С(О)С11₂\О₂;

К₁₀ представляет собой водород, С_1-4алкил, С_3-7циклоалкил, возможно замещенный фенил или бен зил;

- 1 007433

Иц представляет собой галоген, С_1-4алкил, С_1-4тиоалкил, С_1-4алкокси, ΝΗ₂, ХН(С1_₄алкил) или Ν(ϋι_₄ алкил )₂;

К₁₂ представляет собой водород или С_1-4алкил;

К₁₃ представляет собой водород, С_1-4алкил, С₃.₇циклоалкил, возможно замещенный фенил или бензил, ацетил или бензоил;

и и Ζ независимо представляют собой двухвалентный радикал, выбранный из -Ν(Κ₁₃)-, -Ο-, -8(Ο)₄-, -МК_В)С(О), -С(ОМК_В)-, -ЩС(О)К_П]-, представляет собой атом углерода или азота;

η представляет собой 0 или целое число от 1 до 5;

т представляет собой целое число от 2 до 8;

р представляет собой 0, 1 или 2;

ς представляет собой 0, 1 или 2;

и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений общей формулы (I) включают в себя соли присоединения кислот, образованные с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами, например гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, алкил- или арилсульфонаты (например метансульфонаты или η-толуолсульфонаты), фосфаты, ацетаты, цитраты, сукцинаты, тартраты, фумараты и малеаты.

Сольваты могут, например, быть гидратами.

Ссылки здесь на соединение по изобретению подразумевают как соединения формулы (I), так и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, а также фармацевтически приемлемые сольваты.

Соединения формулы (I) и их соли могут образовывать сольваты (например, гидраты), и изобрете ние охватывает все такие сольваты.

В общей формуле (I), как она нарисована, сплошная клиновидная связь указывает, что эта связь выступает над плоскостью бумаги. Связь, нарисованная штрихом, указывает, что эта связь уходит за плоскость бумаги.

Соединения, в которых К₂ представляет собой группу, защищающую гидроксил, вообще говоря являются промежуточными соединениями для получения других соединений формулы (I).

Когда группа ОК₂ является защищенной гидроксильной группой, удобно, чтобы это был эфир или ацилоксигруппа. В качестве примеров особенно подходящих эфирных групп можно указать такие группы, в которых К₂ является триалкилсилилом (например, триметилсилилом). Когда группа ОК₂ представляет собой ацилоксигруппу, тогда примерами подходящих групп К₂ могут служить ацетил или бензоил. Когда К₇ является гетероциклической группой следующей структуры:

с где обозначает углерод или азот, указанный гетероцикл соединен в 7 или 6 положении атомов азота, содержащихся в следующих структурах:

Ζ группой, определенной выше, или с одним из — N N— / или

Когда К₇ является гетероциклической группой следующей структуры:

- 2 007433

указанный гетероцикл соединен в 8 или 7 положении с Ζ группой, определенной выше, или с одним из атомов азота, содержащихся в следующих структурах:

или

Когда К₇ является гетероциклической группой следующей структуры:

указанный гетероцикл соединен в 2 или 3 положении с Ζ группой, определенной выше, или с одним из атомов азота, содержащихся в следующих структурах:

Термин С_1-4алкил, как он использован здесь по отношению к группе или части группы, относится к неразветвленной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 4 атомов углерода; примерами таких групп являются метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил.

Термин С_2-6алкенильная группа, как он использован здесь по отношению к группе или части группы, относится к неразветвленной или разветвленной алкенильной группе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода; примерами таких групп являются 2-пропенил, 1-пропенил, изопропенил, 2-бутенил, 2пентенил, 2-гексенил и подобные. Нужно принять во внимание, что в группах формы -О-С_2-6алкенил, двойная связь предпочтительно не является смежной с кислородом.

Термин С3-7циклоалкильная группа обозначает неароматический моноциклический углеводородный цикл из 3-7 атомов углерода, например, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

Термин 5- или 6-членный гетероарил, как он использован здесь по отношению к группе или части группы, относится к фуранилу, тиофенилу, имидазолилу, оксазолилу, тиазолилу, пиразолилу, пиридилу, пиридинию, пиридазинилу или пиримидинилу.

Термин галоген относится к атому фтора, хлора, брома или иода.

Термин С_1-4алкоксигруппа может означать алкоксигруппу с неразветвленной или разветвленной цепью, например, метокси, этокси, пропокси, проп-2-окси, бутокси, бут-2-окси или метилпроп-2-окси.

Термин 9-10-членный конденсированный бициклический гетероарил, как он использован здесь по отношению к группе или части группы, относится к хинолинилу, изохинолинилу, 1,2,3,4тетрагидроизохинолинилу, бензофуранилу, бензимидазолилу, бензотиенилу, бензоксазолилу, 1,3бензодиоксазолилу, индолилу, бензотиазолилу, фурилпиридину, оксазолопиридилу или бензотиофенилу.

Термины возможно замещенный фенил, возможно замещенный 5- или 6-членный гетероарил или возможно замещенный 9-10-членный конденсированный бициклический гетероарил относится к группе, которая замещена 1-3 группами, выбранными из галогена, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, гидрокси, нитро, циано, амино, С_1-4алкиламино или диС_1-4алкиламино, фенила или 5- или 6-членного гетероарила.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, в которых К₂ обозначает водород.

В одном воплощении К₃ обозначает водород или С_1-4алкил, например метил, этил или пропил.

Когда А обозначает -С(О)-, К₆ предпочтительно является водородом и К₃ предпочтительно является С_1-4алкилом (например, метилом), или К₆ предпочтительно является фтором и К₃ предпочтительно является водородом.

Когда А обозначает -С(О)-, Кд и К₅ предпочтительно являются гидрокси или Кд и К₅, взятые вместе с промежуточными атомами, образуют циклическую группу следующей структуры:

- 3 007433

н₃с где Υ предпочтительно является -Ν(Κ₈)- и К₈ является водородом или С_1-4алкилом, таким как метил или этил.

Когда А обозначает -ΝΗΟ(Θ)-, -Ο(Θ)ΝΗ-, ^(СН₃)-СН₂-, -СН₂^(СН₃)- или

-С^ОСН₂ОСН₂СН₂ОСН₃)-, и Кд или К₅ являются гидрокси или К₄ и К₅, взятые вместе с промежуточными атомами, образуют циклическую группу следующей структуры:

К предпочтительно является водородом, и К₃ предпочтительно является водородом, С_1-4алкилом (например, метилом) или 2-пропенилом.

Когда А обозначает -ЫНС(О>, -С(О^Н-, ^(ОДО-СЩ-, -СН2-МСН3) или

-С(№ОСН₂ОСН₂СН₂ОСН₃)-, и К | и К₅ , взятые вместе с промежуточными атомами, образуют циклическую группу следующей структуры:

где Υ является бивалентным радикалом, выбранным из -СН₂-, -СН(С^-, -Ν(Κ₈)-,

Κ^ предпочтительно является водородом и К₃ предпочтительно является С_1-4алкилом (например, метилом) или 2-пропенилом.

Когда η обозначает 0, и предпочтительно выбран из -Ν(Κ₁₃)-, -О- и -8-.

В соединениях формулы (I) η предпочтительно является 1 или 2. Внутри этого класса соединения, в которых η равно 2, являются особенно предпочтительными.

Предпочтительный класс соединений формулы (I) составляют те, в которых X обозначает NΗ(СΗ2)2_-5NΗ или

внутри этого класса соединения, в которых X представляет собой NΗ(СΗ2)2_-3NΗ, являются особенно предпочтительными.

Другой предпочтительный класс соединений формулы (I) составляют те, в которых X обозначает \’(К|₃)(СН₂К₃\’11 и К₁₃ обозначает С_1-4алкил, такой как метил или ацетил.

В следующем предпочтительном классе соединений формулы (I) К₇ представляет собой гетероцикл следующей формулы:

Внутри этого класса соединений, те соединения, в которых р равно 0 или 1, К₁₁ обозначает галоген (например, хлор или фтор) в положении 6 или 7, К₉ обозначает карбокси, и К₁₀ обозначает метил, этил или циклопропил, являются особенно предпочтительными.

Особенно предпочтительный класс соединений по изобретению составляют те, в которых К₂ обозначает водород, X обозначает NΗ(СΗ2)2_-3NΗ, К₇ обозначает гетероциклическую группу следующей формулы:

- 4 007433

где р обозначает 0 или 1, К_п обозначает галоген (например, хлор или фтор) в положении 6 или 7, К₉ обозначает карбокси, и К₁₀ обозначает этил или циклопропил.

Другой предпочтительный класс соединений составляют те, в которых К₉ обозначает С(О)ОК₁₂, и К₁₂ обозначает С_1-4алкил, в частности метил.

Следующий предпочтительный класс соединений составляют те, в которых К₁₁ обозначает С_1-4 алкокси, например, метокси в положении 8.

Когда К₃ обозначает С_3-6алкенил, замещенный 9-10-членным конденсированным бициклическим гетероарилом, 9-10-членный конденсированный бициклический гетероарил предпочтительно представляет собой 2-хинолил или 3-хинолил, Кд и К₅ предпочтительно являются гидрокси и К₆ обозначает водород.

Внутри этого класса соединений соединения, в которых К₂ обозначает водород, X обозначает ХН(СН₂)_2-3ХН, К₇ обозначает гетероцикл следующей формулы:

где р обозначает 1, К₁₁ обозначает галоген (например, хлор или фтор) в положении 6 или 7, К₉ обозначает карбокси и К₁₀ обозначает этил или циклопропил, являются особенно предпочтительными.

В одном воплощении Υ обозначает бивалентный радикал, выбранный из -СН₂-, -СН(СХ)-, -О- и -Ν(Κ8)-.

Особенно предпочтительными соединениями по изобретению являются 4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил)амино]этил] амино]пропионил]-8а-аза-8а-гомоэритромицин А;

4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксо-7-хинолинил)амино]этил] амино]пропионил]-8а-аза-8а-гомоэритромицин А;

4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил)амино]этил] амино]пропионил]-6-О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А;

4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксо-7-хинолинил)амино]этил] амино]пропионил]-6-О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А;

4-О-[3-[[2-[(7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-3-метоксикарбонил-4-оксо-6-хинолинил)амино] этил]амино]пропионил]-6-О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А;

4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-1,4-дигидро-1-этил-4-оксо-7-хинолинил)амино]этил]амино]пропионил]-6О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А;

4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил)амино]этил]амино] пропионил]-6-О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А;

4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил)амино]этил] амино]пропионил]-6-О-этил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А;

4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил)амино]этил] амино]пропионил]-6-О-пропил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А;

4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил)амино]этил] амино]пропионил]-6-О-метил-9а-аза-9а-гомоэритромицин А;

4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил)амино]этил] амино]пропионил]-11,12-дидезокси-6-О-метил-11,12-(метиламинокарбонилокси)-эритромицин А;

11.12- (аминокарбонилокси)-4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-7-хлор-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-6хинолинил)амино]этил]амино]пропионил]-11,12-дидезокси-6-О-метилэритромицин А;

11.12- (аминокарбонилокси)-4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксо-7хинолинил)амино]этил]амино]пропионил]-11,12-дидезокси-6-О-метилэритромицин А;

4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил)амино]этил] амино]пропионил]-6-О-метилэритромицин А;

4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил)амино]этил] амино]пропионил]-6-О-метилэритромицин А;

4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-6-хинолинил)амино]этил]амино] пропионил]-6-О-метилэритромицин А;

- 5 007433

4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-7-хлор-1,4-дигидро-1-этил-4-оксо-6-хинолинил)амино]этил]амино] пропионил]-6-О-метилэритромицин А и

4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-1,4-дигидро-1-этил-6-фтор-4-оксо-7-хинолинил)амино]этил]амино] пропионил]-6-О-метилэритромицин А;

4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил)амино]этил]амино] пропионил]-6-О-метилэритромицин А;

(118,11аЯ)-11-(карбоксицианометил)-4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-1,4-дигидро-1-этил-4-оксо-7-хинолинил)амино] этил] амино] пропионил]-11 -дезокси-6-О-метилэритромицин А;

(118,11аК)-11-(карбоксицианометил)-4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо7-хинолинил)амино] этил] амино] пропионил] -11-дезокси-6-О-метилэритромицин А;

(118,11аЯ)-4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил) амино]этил]амино]пропионил]-11-(карбоксицианометил)-11-дезокси-6-О-метилэритромицин А;

4-О-[3-[[4-[(3-карбокси-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил)амино]этил] амино]пропионил]рокситромицин;

4-О-[3-[[4-[(3-карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксо-7-хинолинил)амино]этил] амино]пропионил]рокситромицин;

4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинил)амино]этил] амино] пропионил] азитромицин;

11.12- карбонат-4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксо-7-хинолинил) амино] этил] амино] пропионил] -11,12-дидезоксиазитромицин;

4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинил)амино]этил] амино] пропионил]-6-О-метилазитромицин;

11.12- карбонат-4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил) амино] этил] амино] пропионил] -11,12-дидезоксиазитромицин;

11.12- карбонат-4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксо-7-хинолинил) амино] этил] амино] пропионил] -11,12-дидезоксиазитромицин.

Дальнейшими предпочтительными соединениями по изобретению являются 4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил)амино]этил] амино]пропионил]-6-О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А;

11.12- карбонат-4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил) амино]этил]амино]пропионил]-11,12-дидезоксиазитромицин;

11.12- карбонат-4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксо-7-хинолинил) амино]этил]амино]пропионил]-11,12-дидезоксиазитромицин;

11.12- карбонат-4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил)амино] этил]амино]пропионил]-11,12-дидезоксиазитромицин;

4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил)амино] этил] амино]пропионил] -азитромицин;

4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил)амино]этил] амино]пропионил]-11,12-дидезокси-11,12-(этиламинокарбонилокси)-6-О-метилэритромицин А;

4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил)амино]этил] амино]пропионил]-6-О-метилэритромицин А;

4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-1,4-дигидро-1-этил-4-оксо-7-хинолинил)амино]этил]амино]пропионил]-6О-метилэритромицин А;

4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил)амино]этил]амино] пропионил]-6-О-метилэритромицин А;

4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-6-хинолинил)амино]этил]амино] пропионил]-6-О-метилэритромицин А;

(118,11аЯ)-4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил) амино]этил]амино]пропионил]-11-(карбоксицианометил)-11-дезокси-6-О-метилэритромицин А;

(118,11аЯ)-11-(карбоксицианометил)-4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо7-хинолинил)амино] этил] амино] пропионил] -11-дезокси-6-О-метилэритромицин А;

4-О-[3-[[4-[(3-карбокси-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил)амино]этил] амино]пропионил]рокситромицин;

4-О-(3-((2-((3-карбокси-7-хлор-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-6-хинолинил)амино)этил) метиламино)пропионил)-11,12-дидезокси-11,12-(этиламинокарбонилокси)-6-О-метилэритромицин А;

4-О-{3-[(2-[(3 -карбоксиметил-7-хлор-1 -циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-6-хинолинил)амино] этил)амино]пропионил}-6-О-метилэритромицин А;

11.12- (аминокарбонилокси)-4-О-{3-[(2-[(3-карбокси-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-6-хинолинил)амино]этил)амино]пропионил}-11,12-дидезокси-6-О-метилэритромицин А;

4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил)амино]этил] метиламино] пропионил] азитромицин;

- 6 007433

11,12-карбонат-4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил)амино] этил]метиламино]пропионил]-11,12-дидезоксиазитромицин;

4-О-(3-{[2-(7-хлор-1-циклопропил-3-метоксикарбонил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-6-иламино) этил] амино }пропионил)азитромицин;

4-О-(3-{[2-(7-хлор-1-циклопропил-3-метоксикарбонил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-6-иламино) этил] метиламино }пропионил)азитромицин;

4-О-{3-[(2-[(3-карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил)амино]этил)метиламино] пропионил}азитромицин;и

4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-1-этил-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил)амино]этил]амино]пропионил]-6О-метилэритромицин А.

Соединения по изобретению также демонстрируют широкий спектр антибактериальной активности против широкого ряда клинических патогенных микроорганизмов. Например, при использовании стандартного теста с серийными разведениями микротитрационного бульона было обнаружено, что соединения по изобретению обладают полезными уровнями активности против широкого ряда патогенных микроорганизмов, включая штаммы 81арйу1ососси8 аигеик, 81гер1орососси8 рпеитошае, Могахе11а са1аггйа118, 81гер1ососсик руодепек, НаеторЫ1ик шПиепхае. СЫатуШа рпеитошае, Мусор1акта рпеитошае и Ьедюпе11а рпеиторййа. Соединения по изобретению, таким образом, могут быть использованы для лечения множества заболеваний, вызванных патогенными бактериями у человека и животных. Соединения по изобретению могут быть также активными против устойчивых штаммов, например штаммов, устойчивых к эритромицину. В частности, соединения по изобретению могут быть активными против устойчивых к эритромицину штаммов 81гер1ососсик рпеитошае и 81гер1ососсик руодепек.

Таким образом, согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его физиологически приемлемая соль для применения в терапии или профилактике системных или местных бактериальных инфекций у человека или животного.

Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его физиологически приемлемой соли для производства терапевтического средства для лечения или профилактики системных или местных бактериальных инфекций организма человека или животного.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения, предложен способ лечения организма человека или животного, не являющегося человеком, для борьбы с бактериальными инфекциями, при котором в организм вводят эффективное количество соединения формулы (I) или его физиологически приемлемой соли.

Хотя для применения в терапии возможно вводить соединение по изобретению в виде химического вещества как такового, предпочтительно представлять активный ингредиент в виде фармацевтического препарата.

Соединения по изобретению могут быть приготовлены для введения любым удобным путем для применения в медицине или ветеринарии, и изобретение, таким образом, включает в свой объем фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению, приспособленное для применения в медицине или ветеринарии. Такие композиции могут быть представлены для применения традиционным образом с помощью одного или более чем одного подходящего носителя или эксципиента. Композиции по изобретению включают в себя композиции в форме, специально созданной для парэнтерального, перорального, буккального, ректального, местного, имплантантного, офтальмологического, назального или генетоуретального применения.

Соединения по изобретению могут быть приготовлены для применения в медицине или ветеринарии путем инъекции (например, внутривенной болюсной инъекции или инфузии, или внутримышечным, подкожным или интратекальным путем) и могут быть представлены в единичной дозовой форме, в ампулах, или в других контейнерах для единичной дозы, или в мультидозовых контейнерах с добавлением консерванта при необходимости. Композиции для инъекции могут быть в форме суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных носителях, и могут содержать вспомогательные средства, такие как суспендирующие, стабилизирующие, солюбилизирующие и/или диспергирующие агенты. В качестве альтернативы активный ингредиент может находиться в форме стерильного порошка для разбавления перед использованием подходящим носителем, например стерильной не содержащей пирогенов водой.

Соединения по изобретению также могут быть представлены для применения у человека или животных в форме, подходящей для орального или буккального введения, например в форме растворов, гелей, сиропов, жидкостей или суспензий для полоскания рта или сухого порошка для разбавления перед использованием водой или другим подходящим носителем, возможно с корригентами и красителями. Также могут быть использованы твердые композиции, такие как таблетки, капсулы, леденцы, пастилки, пилюли, болюсы, порошки, пасты, гранулы, пульки или премикс-препараты. Твердые и жидкие композиции для орального использования могут быть приготовлены согласно методам, хорошо известным из уровня техники. Такие композиции также могут содержать один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель и эксципиент, который может быть в твердой или жидкой форме.

- 7 007433

Соединения по изобретению также могут водиться перорально в ветеринарии в форме больших жидких доз лекарства, таких как раствор, суспензия или дисперсия активного ингредиента с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.

Соединения по изобретению могут также, например, быть приготовлены в виде суппозиториев, например, содержащих традиционные для применения в медицине или ветеринарии основания для суппозиториев, или в виде пессариев, например, содержащих традиционные основания для пессариев.

Соединения по изобретению могут быть приготовлены для местного введения для применения в медицине и ветеринарии, в форме мазей, кремов, гелей, лосьонов, шампуней, порошков (включая распыляемые порошки), пессариев, тампонов, распыляемых растворов, пропиток, аэрозолей, капель (например, глазных капель или капель в нос) или орошений.

Распыляемые аэрозоли удобно доставлять с помощью упаковок, находящихся под повышенным давлением, с использованием подходящего пропелланта, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа.

Для местного введения путем ингаляции соединения по изобретению для применения в медицине или ветеринарии можно доставлять с помощью небулайзера.

Фармацевтические композиции для местного введения также могут содержать другие активные ингредиенты, такие как кортикостероиды или противогрибковые средства, если считается целесообразным.

Композиции могут содержать от 0,01 до 99% активного материала. Для местного введения, например, композиция должна, вообще говоря, содержать от 0,01 до 10%, более предпочтительно 0,01-1% активного материала.

Для системного введения суточная доза, применяемая для лечения взрослого человека, должна находиться в пределах от 2 до 100 мг/кг веса тела, предпочтительно 5-60 мг/кг веса тела, и ее можно вводить в 1-4 суточных дозах, например, в зависимости от пути введения и состояния пациента. Когда композиция содержит единицы дозирования, каждая единица должна предпочтительно содержать от 200 мг до 1 г активного ингредиента. Продолжительность лечения должна определяться скорее степенью ответа, а не условным количеством дней.

Соединения общей формулы (I) и их соли могут быть получены по общим методикам, приведенным далее. В последующем описании группы В₁, В₂, В₃, В₄, В₅, Р₆, Р₇, Р₈, Р₉, В₁₀, К.ц, В₁₂, В₁₃, А, X, Υ, и, Ζ, V п, т, р и с] имеют значения, определенные для соединений формулы (1), если не указано иное. Группы ХР₇ и ΖΡ₇ обозначают ХИ- и ΖΗ₇ , как они определены для формулы (I), или группы, которые можно превратить в ХИ- и ΖΗ₇ соответственно. Превращение некоторой группы в группу ХИ- или ΖΗ₇ обычно имеет место, если при проведении реакций, описанных ниже, необходимо использовать защитную группу. Всеобъемлющее описание методик, с помощью которых такие группы могут быть защищены, а также способов обработки полученных защищенных производных приведено, например в Т.^. Стеепе апй Р.С.М ЖПз ίη Рго1ее11уе Сгоирз ίη Огдашс 8уп1йез1з 2^ш1 ей., 1оКп АПеу & 8оп, 1пс 1991.

Соединения формулы (I), где η - целое число от 1 до 5, могут быть получены взаимодействием 4 гидрокси формулы (II) с подходящим активированным производным карбоновой кислоты (III), с последующим при необходимости удалением группы И₂, защищающей гидроксил.

³ НОС(О)(СН₂)_ПХК₇ (П) (Ш)

Подходящие активированные производные карбоксильной группы включают в себя соответствующие ацилгалогенид, смешанный ангидрид или активированный эфир, такой как тиоэфир. Реакцию предпочтительно осуществляют в подходящем апротонном растворителе, таком как галогенуглеводород (например, дихлорметан) или Ν,Ν-диметилформамид, возможно в присутствии третичного органического основания, такого как диметиламинопиридин или триэтиламин, или в присутствии неорганического основания (например, гидрида натрия) и при температуре в пределах интервала от 0 до 120°С.

Соединения формулы (I), где η равно 0 и и - это группа, выбранная из -Ν(Β₁₃)-, -О- и -8(О^- , где с] равно 0, могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы (II), в которой 4 гидрокси подходящим образом активирована, с соединением формулы ХИ- (IV), с последующим при необходимости удалением группы И₂, защищающей гидроксил. Подходящие активированные производные 4 гидроксигруппы включают в себя, например, карбонил имидазол. Реакцию предпочтительно осуществляют в

- 8 007433 подходящем апротонном растворителе, таком как галогенуглеводород (например, дихлорметан) или Ν,Νдиметилформамид, возможно в присутствии третичного основания, такого как диметиламинопиридин или триэтиламин, и при температуре в пределах интервала от 0 до 120°С.

Соединения формулы (I), где η равно 0 и и обозначает -Ν(Κ₁₃)Ο(Θ)-, могут быть получены взаимодействием соединений формулы (V)

с соединением формулы НОС(О)С(О)(СН₂)_т2К₇ (VI), с последующим при необходимости удалением группы К₂, защищающей гидроксил. Реакцию предпочтительно осуществляют в подходящем апротонном растворителе, таком как галогенуглеводород (например, дихлорметан) или Ν,Ν-диметилформамид, возможно в присутствии третичного основания, такого как диметиламинопиридин или триэтиламин, и при температуре в пределах интервала от 0 до 120°С.

Соединения формулы (V) могут быть получены путем обработки соединений формулы (II), в которой 4 гидрокси подходящим образом активирована, с амином ΝΚ₁₃ ^Па). Подходящие активированные производные 4 гидроксигруппы включают в себя, например, карбонилимидазол.

Соединения формулы (I), где η равно 0 и и обозначает -С(О^(К₁₃)- могут быть получены взаимодействием 4 гидрокси формулы (II) с подходящим активированным производным карбоновой кислоты НОС(ОЖК1₃)(СН2)тгК7 (νπϋ), с последующим при необходимости удалением группы К2, защищающей гидроксил.

В предпочтительном воплощении изобретения соединения формулы (I), где η равно 1-5 и и обозначает группу, выбранную из -Ν(Κ₁₃)-, -О-, -8-, могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы (VII)

(VII) где η обозначает целое число от 1 до 5 и I. обозначает подходящую уходящую группу, с ХК₇ (IV), где и обозначает группу, выбранную из -Ν(Κ₁₃)-, -О-, -8-. Реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе, таком как галогенуглеводород (например, дихлорметан), эфир (например, тетрагидрофуран, диметоксиэтан), ацетонитрил или этилацетат и подобные, диметилсульфоксид, Ν,Ν-диметилформамид, 1метил-пирролидон, и в присутствии основания с последующим, при желании, удалением группы К₂, защищающей гидроксил. Примерами оснований, которые могут быть использованы, являются органическое основание, такое как диизопропилэтиламин, триэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, или неорганическое основание, такое как гидроксид калия, гидроксид цезия, гидроксид тетраалкиламмония, гидрид натрия, гидрид калия и подобные. Подходящие уходящие группы для этой реакции включают галоген (например, хлор, бром или йод) или сульфонилоксигруппу (например, тозилокси или метансульфонилокси).

Соединения формулы (VII) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (II), где К₂ - это группа, защищающая гидроксил, с подходящим активированным производным карбоновой кислоты НОС(О)(СН₂)_пЬ (VIII), где Ь обозначает подходящую уходящую группу, как определено выше. Подходящие активированные производные карбоксильной группы являются такими же как те, которые

- 9 007433 определены выше для карбоновой кислоты (III). Реакцию осуществляют, используя условия, описанные выше для реакции соединения формулы (II) с карбоновой кислотой (III).

В дальнейшем воплощении изобретения соединения формулы (I), где η равно 2 и и обозначает группу, выбранную из -Ν(Κι₃)-, -О- и -8-, могут быть получены реакцией Михаэлиса соединения формулы (IX), где К₂ - это группа, защищающая гидроксил,

(IX) с соединением формулы ХК₇ (IV). Реакцию подходящим образом осуществляют в растворителе, таком как диметилсульфоксид, Ν,Ν-диметилформамид, 1-метилпирролидон, галогенуглеводород (например, дихлорметан), эфир (например, тетрагидрофуран, диметоксиэтан), ацетонитрил или этилацетат или спирт (например, метанол, изопропанол) и подобные, и в присутствии основания с последующим, при желании, удалением группы К₂, защищающей гидроксил.

Соединения формулы (I) могут быть превращены в другие соединения формулы (I). Таким образом, соединения формулы (I), где и обозначает -8(О)_Ч и ς равно 1 или 2, могут быть получены путем окисления соответствующего соединения формулы (I), где ς равно 0. Окисление предпочтительно осуществляют, используя перкислоты, например пероксибензойную кислоту, с последующей обработкой фосфином, таким как трифенилфосфин. Реакцию подходящим образом осуществляют в органическом растворителе, таком как метиленхлорид.

Соединения формулы (II), где А обозначает -0(Ο)ΝΗ- или -ΝΗΟ(Ο)-, Кд или К₅ являются гидрокси, К₃ обозначает водород, и Кб обозначает водород, являются известными соединениями или могут быть получены способами, аналогичными известным из уровня техники. Так они могут быть получены согласно способам, описанным в ЕР 507595 и ЕР 503932.

Соединения формулы (II), где А обозначает -0(Ο)ΝΗ- или -ΝΗΟ(Ο)-, Кд или К₅ являются гидрокси, и К₃ обозначает С_1-4алкил или С_3-6алкенил, возможно замещенный 9-10-членным конденсированным бициклическим гетероарилом, и Кб обозначает водород, являются известными соединениями или могут быть получены способами, аналогичными известным из уровня техники. Так они могут быть получены согласно способам, описанным в АО 9951616 и АО 0063223.

Соединения формулы (II), где А обозначает -С(ОШ11- или ЛНС(О)-, -Ν£Η₃)^4₂-, ^Η₂-Ν£Η₃)-, К4 и К5 , взятые вместе с промежуточными атомами, образуют циклическую группу следующей структуры:

К₃ обозначает С_1-4алкил или С_3-6алкенил, возможно замещенный 9-10-членным конденсированным бициклическим гетероарилом, и К6 обозначает водород, являются известными соединениями или могут быть получены способами, аналогичными известным из уровня техники. Так они могут быть получены согласно способам, описанным в И8Р № 6262030.

Соединения формулы (II), где А обозначает -С(О)-, К₄ или К₅ являются гидрокси, или К₄ и К₅, взятые вместе с промежуточными атомами, образуют циклическую группу следующей структуры:

Н₃С где Υ обозначает бивалентный радикал, выбранный из -О- и -Ν(Κ₈)-, и К₃ обозначает С_1-4алкил или С_3-6 алкенил, возможно замещенный 9-10-членным конденсированным бициклическим гетероарилом, являются известными соединениями или могут быть получены способами, аналогичными известным из

- 10 007433 уровня техники. Так они могут быть получены согласно способам, описанным в ЕР 307177, ЕР 248279, Ж.') 0078773, Ш') 9742204.

Соединения формулы (II), где А обозначает -\(СН₃)-СН₂-, -СН₂-№(СН₃)-, К₄ или К₅ являются гидрокси, или Кд и К₅ взятые вместе с промежуточными атомами, образуют циклическую группу следующей структуры:

и обозначает водород, являются известными соединениями или могут быть получены способами, аналогичными известным из уровня техники. Так они могут быть получены согласно способам, описанным в ЕР 508699 и ЕСйет. Ке§.8упор (1988, сс. 152-153), ϋ8Ρ 6262030.

Соединения формулы (II), где А обозначает -С^ОСН₂ОСН₂СН₂ОСН₃)-, К₄ или К₅ являются гидрокси, или К₄ и Κ₅, взятые вместе с промежуточными атомами, образуют циклическую группу следующей структуры:

и К₆ обозначает водород, являются известными соединениями или могут быть получены способами, аналогичными известным из уровня техники. Так они могут быть получены согласно способам, описанным в ЕР 284203.

Соединения формулы (II), где А обозначает С(О)-, К4 и К₅, взятые вместе с промежуточными атомами, образуют циклическую группу следующей структуры:

К₆ обозначает водород, и К₃ обозначает С_1-4алкил, могут быть получены декарбоксилированием соединения формулы (X), где К₁₄ обозначает группу, защищающую гидроксил, с последующим, при необходимости, удалением защитной группы К₂ или К₁₄.

Декарбоксилирование можно осуществлять в присутствии литиевой соли, такой как хлорид лития, предпочтительно в органическом растворителе, таком как диметилсульфоксид.

Соединения формулы (II), где А обозначает С(О)-, Кд и Κ₅, взятые вместе с промежуточными атомами, образуют циклическую группу следующей структуры:

и К₃ обозначает С_1-4алкил, могут быть получены циклизацией хлорпроизводного (XI)

- 11 007433

с цианидом калия, реакцию удобно осуществлять в присутствии растворителя, такого как Ν-Ν диметилформамид.

Соединения формулы (X) могут быть получены реакцией соединения формулы (XII)

(XII) в присутствии сильного основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен. Эту реакцию удобно осуществлять в органическом растворителе, таком как ацетонитрил, Ν,Ν-диметилформамид и подобные.

Соединения формулы (XII) могут быть получены взаимодействием соединений формулы (XIII)

(XIII) с ацилхлоридом формулы С1СОСН₂СООМе (XIV) в присутствии третичного основания, такого как пиридин, диметиламинопиридин или триэтиламин и при температуре в пределах интервала от 0 до 30°С.

Соединения формулы (XIII) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (II), где К₁₄ обозначает группу, защищающую гидроксил, К₄ и К₅, взятые вместе с промежуточными атомами, образуют циклическую группу следующей структуры:

с сильным основанием, таким как 1,8 диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен.

Соединения формулы (XI) могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы (XIII) с подходящим активированным производным кислоты НОСОСН₂С1 (XV). Так, например, этерификация может быть осуществлена путем взаимодействия с ангидридом (С1СН₂СО)₂О (XVI) в подходящем апро

- 12 007433 тонном растворителе, таком как галогенуглеводород (например дихлорметан) или Ν,Νдиметилформамид и в присутствии третичного основания, такого как пиридин, диметиламинопиридин или триэтиламин и при температуре в пределах интервала от 0 до 120°С.

Соединения формулы (III), где X обозначает -ϋ(ΟΗ₂)_ΜΝ(Κ₁₃)-, в которой и обозначает -Ν(Κ₁₃)-, -Оили -8-, или X обозначает группу, выбранную из

или

Н могут быть получены взаимодействием ХК₇ (IV), где X имеет значение, определенное выше, с К₁₅ОС(О)(СН₂)_пЬ (XV), где К₁₅ обозначает группу, защищающую карбоксил, и I. обозначает подходящую уходящую группу, с последующим удалением К₁₅.

Соединения формулы (IV), где X обозначает -ϋ(ΟΗ₂)_ΜΖ, в которой Ζ обозначает -Ν(Κ₁₃)-, -О- или -8-, или X обозначает группу, выбранную из

или

могут быть получены взаимодействием соединения формулы К₇Ь (XVI), где Ь обозначает подходящую уходящую группу, такую как хлор, фтор или бром, с соединением формулы -С(С11₂),„Ζ (XVII), в которой Ζ обозначает -Ν(Κ₁₃)-, -О- или -8-, или с пиперазином, или с октагидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]пиридином.

Подходящие реагенты для защиты гидроксигруппы описаны Т.^. Огеепе апб Р.О.М ^ик8 в Ргокесбуе Огоирз ίη Огдашс 8упкйе818 2^пб еб., бобп \УПеу & 8оп, !пс 1991, которая включена сюда путем ссылки на нее. Примеры подходящих реагентов для защиты гидроксигруппы включают в себя уксусный ангидрид, бензойный ангидрид или триалкилсилилхлорид в апротонном растворителе. Примерами апротонных растворителей являются дихлорметан, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран и подобные. Подходящая группа К₁₅, защищающая карбоксил, включает трет-бутилокси, аллил или бензилокси.

Соли присоединения кислот соединений общей формулы (I) могут быть получены различными способами, известными специалистам в данной области техники. Например, водный раствор кислоты, такой как соляная кислота, может быть добавлен к водной суспензии соединения формулы (I), и полученная в результате смесь выпарена досуха (лиофилизирована) с получением соли присоединения кислоты в виде твердого вещества. В качестве альтернативы соединение формулы (I) может быть растворено в подходящем растворителе, например спирте, таком как изопропанол, и кислота может быть добавлена в том же растворителе или другом подходящем растворителе. Полученная соль присоединения кислоты может затем быть осаждена непосредственно или путем добавления менее полярного растворителя, такого как диизопропиловый эфир или гексан, и выделена фильтрацией.

Для того чтобы настоящее изобретение было более понятно, с целью его иллюстрации приводятся следующие примеры.

В приготовлениях и примерах, если не указано иное, спектры протонного магнитного резонанса (¹Н-ЯМР) были сняты на Вгикег Ауапсе ^ΚX 300 и ^ΚX 500 или Хапап 500 МГц в растворах в хлороформе 6-1. Химические сдвиги даны в м.д. со сдвигом вниз (δ) относительно Ме₄81, использованного в качестве внутреннего стандарта, и отнесены к синглетам (з), дублетам (б), дублетам дублетов (бб), триплетам (ΐ), квартетам (ς) или мультиплетам (т);

спектры углеродного магнитного резонанса (¹³С-ЫМК) были сняты на Вгикег Ауапсе ^РX 75 и ^ΚX 125 МГц в растворах в хлороформе б-1. Химические сдвиги даны в м. д. со сдвигом вниз (δ) относительно Ме₄81, использованного в качестве внутреннего стандарта;

масс-спектры получены на НеМей Раскагб 1100 Μ8Ό системе, снабженной бинарным насосом (АдбеЩ Тесбпо1од1ез), работающей на позитивной ионизации в электроспрее;

ЬС/М8 данные были получены с использованим НР 1100 ЕС системы (АдбеЩ Тесбпо1од1ез), снабженной 8ебех ЕуарогаЦуе Е1д1и 8сайеппд 1)е1ес1ог тобе1 75 (8ебеге), соединенной с Р1аЙогт Ι.('Ζ Мазз

- 13 007433

8рес1оте1ег (М1сгота88), работающей на позитивной ионизации в электроспрее. Условия хроматографического анализа: колонка \Уа1ег8 ХТегга М8 С18 (4,6 х 30 мм, 2,5 мкм); скорость потока 0,8 мл/мин; подвижная фаза: водный раствор NΗ₄ОΑс (10 мМ, рН 6,8) (А) и ацетонитрил (В);

ЬС очистки осуществляли с \Уа1ег8 600 полупрепаративной системой, снабженной бинарной насосной системой и детектором 1а8со-БУ. Условия хроматографического анализа: колонка 8ире1со811 ΛΒΖ+ΡΙι.15 (10см х 21,2 мм, 5 мкм); скорость потока 8 мл/мин; подвижная фаза: водный раствор NΗ₄ОΑс (10 мМ, рН 6,8) (А) и ацетонитрил (В);

колоночную хроматографию проводили на силикагеле 60 (сито 230-400 А8ТМ - Мегск АС Багш81аа±, Сегтапу). Мониторинг ТЬС осуществляли с использованием Мегск 60 Р₂₅₄ в качестве ТЬС пластины;

отмывки смолы осуществляли на Ех1гас1-с1еап ТиЬе от А111ес11;

очистки сырого продукта осуществляли с 8СХ-картриджем от Уапап.

В тексте использованы следующие аббревиатуры: рассол для насыщенного водного раствора хлорида натрия, БВИ для 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена, БСЕ для 1,2-дихлорэтана, БСМ для дихлорметана, NМР для 1-метил-2-пирролидинона, Б1РЕА для Ν,Ν-диизопропилэтиламина, БМАР для 4диметиламинопиридина, БМР для Ν,Ν-диметилформамида, БМ8О для диметилсульфоксида, ЕБС для 1(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида, Е1₂О для диэтилового эфира, ЕЮАс для этилацетата, НАТИ для О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н,^№,№-тетраметилурония гексафторфосфата, МеОН для метанола, 1РгОН для изопропанола; ТЕА для триэтиламина, АсОН для уксусной кислоты, ТНР для тетрагидрофурана, Ас₂О для уксусного ангидрида, ТРА для трифторуксусной кислоты, и петрол относится к петролейному эфиру с точкой кипения 40-60°С.

Растворы были высушены над безводным сульфатом натрия или карбонатом калия.

Промежуточное соединение 1. 6-[(2-Аминоэтил)амино]-1-бензил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3карбоновая кислота.

К раствору 1-бензил-6-хлор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (300 мг) в 1-метил2-пирролидиноне (6 мл) добавляли этилендиамин (170 мг) в атмосфере аргона. Смесь нагревали при 120°С в течение 18 ч и затем при 145°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и выливали в воду (12 мл). Величину рН подводили уксусной кислотой до 7,0-7,5. Реакционную смесь экстрагировали БСМ (5х30 мл). Органическую фазу высушивали над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Необработанный продукт очищали на силикагелевой 8РЕ-колонке (элюент: от БСМ 100% до БСМ/МеОН/ПН₄ОН 85/13/2) с получением соединения, указанного в заголовке (80 мг).

¹³С-ЯМР (75 МГц, БМ8О-б₆) δ: 176,1; 165,4; 149,0; 138,1; 134,2; 133,5; 131,9; 129,8; 129,5; 129,2; 127,1; 126,4; 118,9; 58,3; 42,8; 42,2.

Промежуточное соединение 2. 7-[(2-Аминоэтил)амино]-1-бензил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3карбоновая кислота.

К раствору 7-хлор-1-бензил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (1,0 г) в 1-метил-2пирролидиноне (10 мл) добавляли этилендиамин (0,95 г). Смесь нагревали при 130°С в течение 10 ч. Реакционную смесь охлаждали и выливали в БСМ (20 мл). Полученный осадок диспергировали в МеОН, фильтровали с получением соединения, указанного в заголовке (560 мг).

’Н-ЯМР (300 МГц, БМ8О-б₆) δ: 8,95 (8, 1Н); 8,05 (ά, 1Н); 7,36 (т, 5Н); 6,94 (ά, 1Н); 6,83 (т, 1Н); 6,56 (8, 1Н); 5,68 (8, 4Н); 3,09 (т, 2Н).

¹³С-ЯМР (75 МГц, БМ8О-й₆) δ: 176,3; 166,5; 153,6; 148,6; 142,3; 135,5; 128,7; 127,8; 126,8; 126,7; 114,5; 94,9; 56,3; 45,8.

Промежуточное соединение 3. 7-[(2-Аминоэтил)амино]-1-этил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3карбоновая кислота.

К раствору 7-хлор-1-этил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (1,7 г) в 1-метил-2пирролидиноне (20 мл) добавляли этилендиамин (2,1 г). Смесь нагревали при 130°С в течение 10 ч. Реакционную смесь охлаждали и выливали в БСМ (20 мл). Полученный осадок диспергировали в МеОН, фильтровали с получением соединения, указанного в заголовке (830 мг). М8; т/ζ (Е8): 276 [МН]⁺.

’Н ЯМР (500 МГц, БМ8О-й₆) δ: 8,80 (8, 1Н), 8,03 (ά, 1Н), 7,17 (т, 1Н), 6,95 (άά, 1Н), 6,65 (8, 1Н), 4,46 (ц, 2Н), 3,28 (ц, 2Н), 2,84 (ц, 2Н), 1,40 (1, 3Н).

¹³С ЯМР (125 МГц, БМ8О-йб) δ: 176,1, 166,8, 153,7,147,8, 141,8, 126,9, 115,0, 106,5, 95,9, 48,5, 44,6, 39,9, 14,2.

Промежуточное соединение 4. 7-[(2-Аминоэтил)амино]-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

К раствору 7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (2,0 г) в 1метил-2-пирролидиноне (20 мл) добавляли этилендиамин (2,3 г). Смесь нагревали при 130°С в течение 10 ч. Реакционную смесь охлаждали и выливали в БСМ (20 мл). Полученный осадок диспергировали в МеОН, фильтровали с получением соединения, указанного в заголовке (910 мг).

- 14 007433 ¹Н-ЯМР (500 МГц, ЭМБО-46) δ: 8,41 (8, 1Н), 7,89 (ά, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 6,88 (δ, 1Н), 6,84 (άά, 1Н), 6,56 (8, 1Н), 3,56 (т, 1Н), 3,16 (т, 2Н), 2,75 (1, 2Н), 1,17 (т, 2Н), 1,01 (т, 2Н). ¹³С-ЯМР (125 МГц, ЭМБОά6) δ: 176,1, 166,5, 153,6, 147,1,143,7, 126,7, 114,3, 106,1, 44,5, 39,7, 35,3, 7,4.

Промежуточное соединение 5 и промежуточное соединение 6. 6-[(2-Аминоэтил)амино]-7-хлор-1,4дигидро-1-этил-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (5) и 7-[(2-аминоэтил)амино]-1,4-дигидро-1-этил-6фтор-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (6).

7-Хлор-1,4-дигидро-1-этил-6-фтор-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту (250 мг) растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (5 мл) и добавляли этилендиамин (223 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 ч при 100°С, затем оставляли на ночь при комнатной температуре и снова нагревали при 100°С в течение 7 ч. Добавляли воду (5 мл) и полученный осадок фильтровали, промывали водой (5 мл) и сушили с получением смеси, содержащей соединения, указанные в заголовке (120 мг).

МБ; т/ζ (Е8): 310,2 [МН]⁺ (промежуточное соединение 5), 294,2 [МН]⁺ (промежуточное соединение 6).

Промежуточное соединение 7 и промежуточное соединение 8. 6-[(2-Аминоэтил)амино]-7-хлор-1циклопропил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид (7) и 7-[(2-аминоэтил)амино]-1-циклопропил-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид (8).

7-Хлор-1 -циклопропил-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту (56,3 г) и этилендиамин (36 г) растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (650 мл) при 100°С и перемешивали в течение 8,5 ч при 115°С. В реакционную смесь, охлажденную до комнатной температуры, добавляли воду (700 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, охлаждали при 0-5°С и перемешивали в течение 1 ч. Полученный осадок фильтровали, промывали холодной водой, холодным Е1ОН и сушили при 110°С при пониженном давлении в течение 1 ч. Необработанный продукт обработали НС1 (6% водный раствор), нагревая в течение 1 ч в присутствии древесного угля. После фильтрации раствор охлаждали до 35-40°С и получали первый осадок. Этот осадок фильтровали, промывали водой и сушили при 110°С в течение 1 ч. Соединение 7, указанное в заголовке, (6,4 г) получали в виде гидрохлорида. После первого осаждения маточный раствор охлаждали при комнатной температуре и перемешивали в течение ночи. Осадок фильтровали, промывали водой и сушили при 110°С в течение 1 ч с получением смеси, содержащей соединения 7 и 8, указанные в заголовке (14,18 г). При необходимости гидрохлориды превращали в соответствующие свободные основания перед использованием с применением стандартных условий.

Промежуточное соединение 7.

Ή-ЯМР (300 МГц, СЕзСООЭ) δ: 8,94 (8, 1Н), 8,40 (8, 1Н), 7,40 (8, 1Н), 3,85 (т, 1Н), 3,76 (т, 2Н), 5,45 (т, 2Н), 1,42 (т, 2Н), 1,77 (т, 2Н).

Промежуточное соединение 9. 7-[(2-Аминобутил)амино]-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

К раствору 7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (1,0 г) в 1метил-2-пирролидиноне (10 мл) добавляли бутилендиамин (1,7 г). Смесь нагревали при 130°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и выливали в ЭСМ (20 мл). Полученный осадок диспергировали в МеОН и фильтровали с получением соединения, указанного в заголовке (450 мг).

МБ; (ЕБ) т/ζ: 316,4 [МН]⁺.

Промежуточное соединение 10. 6-[(2-Аминоэтил)амино]-3-карбоксихинолин-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксометиловый эфир.

Суспензию промежуточного соединения 7 (120 мг) в растворе НС1 в МеОН (3%, 30 мл) диспергировали с помощью ультразвука в ультразвуковой водяной бане при 60°С в течение 3 ч и затем при комнатной температуре в течение 48 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и необработанный продукт очищали флэш-хроматографией (элюент: МсОН/ЭСМ/ХН.₄ОН 9/5/0,5) с получением соединения, указанного в заголовке (80 мг).

Ή-ЯМР (300 МГц, ЭМБО-ф) δ: 8,37 (8, 1Н), 8,04 (8, 1Н), 7,36 (8, 1Н), 5,77 (1, 1Н), 3,37 (8, 3Н, О-Ме), 3,64 (т, 1Н), 3,20 (ф 2Н), 2,85 (1, 2Н), 1,23 (т, 2Н), 1,08 (т, 2Н).

Промежуточные соединения 11 и 12. 6-[(3-трет-Бутоксикарбониламинопропил)амино]-7-хлор-1циклопропил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (11) и 7-[(3-трет-бутоксикарбониламинопропил)амино]-1-циклопропил-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (12).

В герметичной тубе 1-Ы-(трет-бутоксикарбонил)-3-пропандиамин (5 мл) добавляли к раствору 7хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (3 г) в ЭМБО (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 15 ч. Оставляли реакционную смесь охлаждаться при 50°С и выливали в лед, добавляли уксусную кислоту, чтобы достичь рН=5. Появившийся осадок отделяли фильтрацией и промывали эфиром с получением смеси 11 и 12 в виде твердого желтого вещества (4,4 г). Смесь очищали флэш-хроматографией (элюент: от Е1ОАс/циклогексан/АсОН 80/15/5 до Е1ОАс/АсОН 90/10) с получением соединения 11, указанного в заголовке (801 мг) и соединения 12, указанного в заголовке (780 мг).

- 15 007433

Промежуточное соединение 13. 6-[(3-Аминопропил)амино]-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4оксохинолин-3-карбоновая кислота.

Раствор промежуточного соединения 11 (100 мг) в 10% ТРА/ОСМ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель частично выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли ЭСМ (2 мл) и концентрировали при пониженном давлении пять раз. Окончательное выпаривание растворителя давало соединение, указанное в заголовке (103 мг).

М8; т/ζ (Ε8): 336 [МН]⁺.

’Н-ЯМР (500 МГц, ΌΜ8Θ) δ: 8,56 (8, 1Н), 8,22 (δ, 1Н), 7,35 (δ, 1Н), 6,54 (Ы, 1Н), 3,82 (т, 1Н), 2,69 (1, 2Н), 2,49 (т, 2Н), 1,71 (т, 2Н), 1,28 (т, 2Н), 1,16 (т, 2Н).

Промежуточное соединение 14. 7-[(3-Аминопропил)амино]-1-циклопропил-1,4-дигидро-6-фтор-4оксохинолин-3-карбоновая кислота.

Раствор промежуточного соединения 12 (100 мг) в 10% ТРА/ОСМ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель частично выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли ЭСМ (2 мл) и концентрировали при пониженном давлении пять раз. Окончательное выпаривание растворителя давало соединение, указанное в заголовке (103,4 мг).

М8; т/ζ (Ε8): 320 [МН]⁺.

’Н-ЯМР (500 МГц, 1)\15О) δ: 8,56 (8, 1Н), 7,78 (б, 1Н), 7,31 (Ьт, 1Н), 7,15 (б, 1Н), 3,72 (т, 1Н), 2,70 (1, 2Н), 2,50 (т, 2Н), 1,74 (т, 2Н), 1,29 (т, 2Н), 1,15 (т, 2Н).

Промежуточные соединения 13 и 14 (смесь). 6-[(3-Аминопропил)амино]-7-хлор-1-циклопропил-1,4дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота и 7-[(3-аминопропил)амино]-1-циклопропил-1,4-дигидро-

6- фтор-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

К раствору 7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (300 мг) в ЭМ^О (1 мл) добавляли Ы-(трет-бутоксикарбонил)-3-пропандиамин (0,37 мл) и смесь перемешивали при 110°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ (3 мл), промывали водой (3x50 мл), сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Необработанный продукт растворяли в НСООН (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель удаляли ίη уасио, необработанный продукт промывали несколько раз ЭСМ (3x50 мл) и Εΐ₂Ο (1x50 мл) и каждый раз растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный необработанный продукт очищали на 8СХ картридже (элюентЮСМ. а за ним МеОН и ΝΉ₃ (0,2Ν в МеОН)) с получением смеси соединений, указанных в заголовке (180 мг).

Промежуточное соединение 15 и промежуточное соединение 16. 6-[(2-трет-Бутоксикарбониламиноэтил)амино]-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (15) и 7-[(2трет-бутоксикарбониламиноэтил)амино]-1-циклопропил-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (16).

В герметичной тубе №(трет-бутоксикарбонил)этилендиамин (5 мл) добавляли к раствору 7-хлор-1циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (3 г) в ЭМ8О (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 15 ч. Реакционной смеси давали остыть при 50°С и выливали в лед, добавляли уксусную кислоту, чтобы получить рН=5. Появившийся осадок отделяли фильтрацией и промывали эфиром с получением 40:60 смеси соединений, указанных в заголовке (4,4 г).

Промежуточное соединение 17 и промежуточное соединение 18. 6-[(2-трет-Бутоксикарбониламиноэтил)амино]-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты амид (17) и

7- [(2-трет-бутоксикарбониламиноэтил)амино]-1-циклопропил-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты амид (18).

К раствору 40:60 смеси промежуточных соединений 15 и 16 (1 г) в безводном ЭСМ (20 мл) и безводном ТНР (30 мл) при -5°С добавляли Ν-метилморфолин (0,56 мл), а затем по каплям добавляли изобутилхлорформат (0,64 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и добавляли ΝΉ/ОН (33%, 20 мл). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли насыщенный водный раствор ΝΉ₄Ο (20 мл). Полученную смесь экстрагировали ЭСМ (3x20 мл), объединенную органическую фазу высушивали над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Необработанный продукт очищали флэш-хроматографией (элюент ЭСМ/МсОН от 99:1 до 95:5) с получением 40:60 смеси соединений, указанных в заголовке (528 мг).

Промежуточное соединение 19 и промежуточное соединение 20. Соль трифторуксусной кислоты амида 6-[(2-аминоэтил)амино]-7-хлор-1 -циклопропил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3 -карбоновой кислоты (19) и соль трифторуксусной кислоты амида 7-[(2-аминоэтил)амино]-1-циклопропил-1,4-дигидро-6-фтор4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (20).

40:60 смесь промежуточных соединений 17 и 18 (528 мг) растворяли в растворе ТРА (30 мл, 10% в ЭСМ) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 40:60 смеси соединений, указанных в заголовке (544 мг). НРБС/М8 анализ (подвижная фаза: А/В от 95/5 до 10/90 за 10 мин, 10/90 в течение 5 мин, массовый интервал 100-800 а.е.м.): время удержания: 6,19 мин (321 [МН]⁺) и 5,63 (305 [МН]⁺).

Промежуточное соединение 21. 2'-О-Ацетил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А.

- 16 007433

К раствору 8а-аза-8а-гомоэритромицина А (2,0 г) в ЭСМ (100 мл) добавляли ЫаНСО₃ (900 мг) и Ас₂О (0,280 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К этой смеси добавляли рассол (100 мл) и воду (50 мл). Отделяли органический слой, промывали рассолом (50 мл), сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (2,1 г).

М8; т/ζ (Е8): 791,1 [МН]⁺.

Промежуточное соединение 22. 2'-О-Ацетил-4-О-пропеноил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А. Промежуточное соединение 21 (290 мг) растворяли в толуоле (10 мл) и растворитель выпаривали. Эту операцию повторяли дважды. Остаток снова растворяли в толуоле (15 мл) и раствор перемешивали под аргоном. Добавляли ТЕА (0,470 мл), а затем 3-хлорпропионилхлорид (0,101 мл) тремя порциями за 10 мин. Через 15 ч добавляли ТЕА (0,235 мл) и 3-хлорпропионил хлорид (0,050 мл). Еще через 3 ч добавляли ТЕА (0,170 мл) и 3-хлорпропионил хлорид (0,025 мл). Через 1 ч добавляли насыщенный водный раствор №НСО₃ (30 мл) и водную фазу экстрагировали толуолом (3x20 мл). Органическую фазу высушивали над Ыа₂8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (261 мг).

Промежуточное соединение 23. 4'' -О-Пропеноил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А.

Промежуточное соединение 22 (225 мг) растворяли в МеОН (30 мл) и перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (221 мг).

М8; т/ζ (Е8): 803,7 [МН]⁺.

Промежуточное соединение 24. 2'-О-Ацетил-6-О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А.

К раствору 6-О-метил 8а-аза-8а-гомоэритромицина А (1,62 г) в ЭСМ (100 мл) добавляли ЫаНСО₃ (713 мг) и Ас₂О (0,230 мл) и перемешивали в течение ночи. К этой смеси добавляли рассол (100 мл) и воду (50 мл). Отделяли органический слой, промывали рассолом (50 мл), сушили над №ь8О₄. фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (1,67 г).

М8; т/ζ (Е8): 805,1 [МН]⁺.

Промежуточное соединение 25. 2'-О-Ацетил-4-О-пропеноил-6-О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 24 (1,80 г) в сухом толуоле (30 мл) в атмосфере аргона одной порцией добавляли ТЕА (2,90 мл). К реакционной смеси в течение нескольких минут добавляли 3хлорпропионил хлорид (0,63 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляли еще два эквивалента ТЕА и один эквивалент 3-хлорпропионил хлорида и перемешивали в течение дополнительных 2 ч. Реакцию гасили путем добавления насыщенного ЫаНСО₃ (60 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали толуолом (3x30 мл). Объединенные толуоловые экстракты промывали рассолом (20 мл), сушили над К₂СО₃, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (1,8 г).

М8; т/ζ (Е8): 859 [МН]⁺.

Промежуточное соединение 26. 4-О-Пропеноил-6-О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А.

Промежуточное соединение 25 (1,8 г) растворяли в МеОН (100 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и затем при 60°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией (элюент МеОН/ПСМ/ЯН₄ОН 5/90/0,5) с получением соединения, указанного в заголовке (1,54 г).

М8; т/ζ (Е8): 817,5 [МН]⁺.

Промежуточное соединение 27 и промежуточное соединение 28. 6-О-Этил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А (27) и 6-О-этил-9а-аза-9а-гомоэритромицин А (28).

К суспензии 9(Е)- и 9(У)-оксимов 6-О-этилэритромицина А (3,76 г) в ацетоне и воде (230 мл, смесь 1/1) при 0°С добавляли ЫаНСО₃ (5,69 г). По каплям добавляли раствор р-толуолсульфонилхлорида (6,46 г) в ацетоне (55 мл) в течение 30 мин и полученную суспензию перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Ацетон выпаривали при пониженном давлении, добавляли ЭСМ (100 мл) и Н₂О (100 мл). Величину рН полученного раствора подводили до 9,5 с помощью №1ОН (2М). Отделяли органический слой и промывали рассолом (50 мл), сушили над К₂СО₃, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (элюент: этилацетат/нгексан/диэтиламин 6/3/0,2) с получением соединения 27, указанного в заголовке (0,835 г) и соединения 28, указанного в заголовке (1,38 г).

М8; т/ζ (Е8): 777,5 [МН]⁺.

Промежуточное соединение 29. 2'-О-Ацетил-6-О-этил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 27 (735 мг) в ЭСМ (20 мл) добавляли ЫаНСО₃ (358 мг) и уксусный ангидрид (0,098 мл) с перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 ч. Добавляли насыщенный раствор ЫаНСО₃ (20 мл), водный слой промывали ЭСМ (2x10 мл), органический слой промывали рассолом (20 мл), сушили над К2СО3, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (661 мг).

- 17 007433

Μδ; т/ζ (Εδ): 819,4 [МН]⁺.

Промежуточное соединение 30. 2'-О-Ацетил-6-О-этил-4-О-пропеноил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 29 (149 мг) в сухом толуоле (5 мл) в атмосфере азота добавляли ΤΕΑ (0,229 мл) при комнатной температуре, затем тремя порциями в течение 3 ч добавляли 3хлорпропионил хлорид (0,05 мл). Добавляли насыщенный раствор ЫаНСО₃ (5 мл), водный слой промывали толуолом (2x5 мл), органический слой промывали рассолом (10 мл), сушили над К₂СО₃, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (139 мг).

Μδ т/ζ (Εδ) 873,4 [МН]⁺.

Промежуточное соединение 31 и промежуточное соединение 32. 6-О-(2-Пропенил)-8а-аза-8агомоэритромицин А (31) и 6-О-(2-пропенил)-9а-аза-9а-гомоэритромицин А (32).

К суспензии 9(Ε)- и 9(2)-оксимов 6-О-2-пропенилэритромицина А (4,25 г) в ацетон/воде 1/1 (250 мл), охлажденной до 0°С, добавляли ЫаНСО₃ (6,34 г). Затем по каплям добавляли раствор ртолуолсульфонил хлорида (7,19 г) в ацетоне (55 мл) за 30 мин и полученную суспензию перемешивали в течение 15 ч, позволяя нагреться до комнатной температуры. Ацетон выпаривали при пониженном давлении и добавляли ОСМ (100 мл) и воду (100 мл). Величину рН раствора подводили до 9,5 путем добавления №1ОН (2М). Органический слой промывали рассолом (50 мл), сушили над К₂СО₃, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (элюент: ΕΏΑο^гексан/ΕΠΝΗ 6/3/0,2) с получением соединения 31, указанного в заголовке (2,36 г) и соединения 32, указанного в заголовке (0,97 г).

Μδ; т/ζ (Εδ): 789,4 [МН]⁺.

Промежуточное соединение 33. 6-О-Пропил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А.

Раствор промежуточного соединения 31 (2,3 г) в МеОН (40 мл) подкисляли до рН 5-5,5 с помощью НС1 (1М). Затем добавляли 10% Рй/С (0,82 г) и смесь гидрогенизировали при 20 бар в течение 20 ч. МеОН выпаривали при пониженном давлении, затем добавляли ОСМ (50 мл) и воду (50 мл). Величину рН подводили до 9,5 с использованием №1ОН (1М). В водную фазу экстрагировали ОСМ (10 мл) и органический слой промывали рассолом (50 мл), сушили над К₂СО₃, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (1,84 г).

Μδ; т/ζ (Εδ): 791,4 [МН]⁺.

Промежуточное соединение 34. 2 '-О-Ацетил-6-О-пропил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 33 (0,27 г) в ОСМ (10 мл) при комнатной температуре добавляли ЫаНСО₃ (131 мг) и уксусный ангидрид (0,039 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Добавляли насыщенный раствор ЫаНСО₃ (10 мл) и водный слой экстрагировали ОСМ (2x10 мл). Органическую фазу промывали рассолом (10 мл), сушили над К₂СО₃, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (0,25 г).

Μδ; т/ζ (Εδ): 833,4 [МН]⁺.

Промежуточное соединение 35. 2'-О-Ацетил-4-О-пропеноил-6-О-пропил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 34 (149 мг) в сухом толуоле (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли ΤΕΑ (0,229 мл), затем тремя порциями каждый час добавляли 3хлорпропионил хлорид (0,052 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли насыщенный раствор ЫаНСО₃ (5 мл) и водную фазу промывали толуолом (2x5 мл). Органический раствор промывали рассолом (10 мл), сушили над К2СО3, фильтровали, и фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (139 мг).

Μδ; т/ζ (Εδ): 887,5 [МН]⁺.

Промежуточное соединение 36. 2'-О-Ацетил-11,12-карбонат-11,12-дидезокси-4-О-(1Н-1имидазолилкарбонил)-6-О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А.

Раствор промежуточного соединения 24 (2,0 г) в сухом ОМЕ (20 мл) охлаждали до 0°С в водноледяной бане в атмосфере аргона. Затем одной порцией добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (3,20 г), а затем порциями добавляли №1Н (60% масляная суспензия, 0,47 г). Полученную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 0°С в течение 1 ч. Реакцию гасили добавлением по каплям холодной воды (100 мл), во время чего осаждался твердый материал. Твердое вещество фильтровали и сушили с получением соединения, указанного в заголовке (2,02 г).

Μδ; т/ζ (Εδ): 925,9 [МН]⁺.

Промежуточное соединение 37. 2'-О-Ацетил-4-О-триметилсилил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А.

Промежуточное соединение 21 (1,0 г) растворяли в ОСМ (10 мл) и охлаждали до 0-5°С, затем добавляли пиридин (0,31 мл) и триметилсилилхлорид (0,33 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали водным раствором ЫаН₂РО₄ (30 мл), водой (30 мл) и рассолом (30 мл) и растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (0,94 г).

- 18 007433

Μδ; т/ζ (Εδ): 862 [МН]⁺.

Промежуточное соединение 38. 11-О-[3-(3-Хинолил)-2-пропенил]-8а-аза-8а-гомоэритромицин А.

Промежуточное соединение 37 (0,9 г) и с18-пропенилхинолила трет-бутил карбонат (0,630 г) растворяли в толуоле (18 мл), затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Эту операцию повторяли дважды, затем остаток растворяли в толуоле (25 мл) и примерно 7 мл растворителя удаляли ίη уасио. Остаточный раствор переносили в трехгорлую круглодонную колбу и дезоксигенировали аргоном. Добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (40 мг) и 1,4-бис(дифенилфосфин)бутан (37 мг) и смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в МеОН (200 мл), добавляли муравьиную кислоту, подводя рН до 5, и раствор перемешивали в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении с получением необработанного продукта, который очищали флэш-хроматографией (элюент: СНС1₃/МсОН/ХН₄ОН 6/1/0,1) с получением соединения, указанного в заголовке (260 мг).

Μδ; т/ζ (Εδ): 917 [МН]⁺.

Промежуточное соединение 39. 2'-О-Ацетил-11-О-[3-(3-хинолил)-2-пропенил]-8а-аза-8а-гомоэритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 38 (0,30 г) при комнатной температуре добавляли NаНСОз (900 мг) и Ас₂О (0,280 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи. К этой смеси добавляли рассол (100 мл) и воду (50 мл). Отделяли органический слой, промывали рассолом (50 мл), сушили, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (0,30 г).

Μδ; т/ζ (Εδ): 958 [МН]⁺.

Промежуточное соединение 40. 4-О-Пропеноил-11-О-[3-(3-хинолил)-2-пропенил]-8а-аза-8а-гомоэритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 39 в сухом толуоле (5 мл) добавляли ТЕА (0,26 мл) и 3хлорпропионил хлорид (0,070 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч, затем гасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (15 мл). Водную фазу экстрагировали толуолом (10 мл). Объединенные толуоловые экстракты промывали рассолом (20 мл), сушили над карбонатом калия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении.

Необработанный продукт растворяли в МеОН (60 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель выпаривали с получением соединения, указанного в заголовке (0,25 г).

Μδ; т/ζ (Εδ): 971 [МН]⁺.

Промежуточное соединение 41. 2'-О-Ацетил-6-О-метил-9а-аза-9а-гомоэритромицин А.

К раствору 6-О-метил-9а-аза-9а-гомоэритромицина А (4,0 г) в БСМ (60 мл) и ацетоне (10 мл) добавляли NаНСОз (2,2 г) и Ас₂О (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч затем добавляли БСМ (75 мл) и воду (75 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом (50 мл), сушили над №₂8О₄, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (4,02 г).

Промежуточное соединение 42. 2'-О-Ацетил-4-О-пропенил-6-О-метил-9а-аза-9а-гомоэритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 41 (3,0 г) в сухом толуоле (30 мл), добавляли ΤΕΑ (2,07 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до 15°С и по каплям добавляли 3-хлорпропионил хлорид (0,71 мл). Водяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли ΤΕΑ (1 мл) и 3-хлорпропионил хлорид (0,48 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение дополнительных 2 ч. Добавляли насыщенный водный раствор NаНСОз (60 мл) и ΕΐОΑс (30 мл) и экстрагировали водную фазу ΕΐОΑс (2x30 мл). Объединенные органические экстракты сушили над К₂СОз, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (3,17 г).

Μδ; т/ζ (Εδ): 859 [МН]⁺.

Промежуточное соединение 43. 4-О-Пропеноил 6-О-метил-9а-аза-9а-гомоэритромицин А.

Промежуточное соединение 42 (2,9 г) растворяли в МеОН (100 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, а затем при 60°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией (элюент: МеОН/^СΜ/NН₄ОН 5/90/0,5) с получением соединения, указанного в заголовке (1,8 г).

Μδ; т/ζ (Εδ): 817 [ΜΗ]⁺.

Промежуточное соединение 44. 2'-О-Ацетил-6-О-этил-9а-аза-9а-гомоэритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 28 (1,33 г) в БСМ (30 мл) при комнатной температуре добавляли NаΗСО₃ (650 мг) и Ас₂О (0,178 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Добавляли насыщенный водный раствор NаΗСО₃ (20 мл), водную фазу экстрагировали БСМ (2x20 мл) и объединенный органический раствор промывали рассолом (20 мл), сушили над К2СО3, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (1,29 г).

Μδ; т/ζ (Εδ): 819,4 [ΜΗ]⁺.

- 19 007433

Промежуточное соединение 45. 2-О-Ацетил-4-О-пропеноил-6-О-этил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 44 (0,21 г) в сухом толуоле (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли ТЕА (0,321 мл). Затем тремя порциями за 3 ч добавляли 3хлорпропионил хлорид (0,073 мл) и затем перемешивали в течение 2 ч. Добавляли насыщенный раствор NаΗСО₃ (5 мл) и водную фазу промывали толуолом (2x10 мл). Органический раствор промывали рассолом (10 мл), сушили над К₂СО₃, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (0,20 г).

М8; т/ζ (Е8): 873,4 [МН]⁺.

Промежуточное соединение 46. 6-О-Пропил-9а-аза-9а-гомоэритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 32 (1,27 г) в МеОН (40 мл) добавляли водный раствор НС1 (1М) до получения рН=5-5,5. К раствору добавляли 10% Ρά/С (0,45 г) и смесь гидрогенизировали при 15 бар в течение 20 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и добавляли ОСМ (50 мл) и воду (50 мл). Величину рН полученной смеси подводили до 9,5 путем добавления №1ОН (1М). Водную фазу промывали ОСМ (30 мл) и органические растворы объединяли и промывали рассолом (50 мл), сушили над К₂СО₃ и выпаривали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (0,97 г).

М8; т/ζ (Е8): 791,4 [МН]⁺.

Промежуточное соединение 47. 2'-О-Ацетил-6-О-пропил-9а-аза-9а-гомоэритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 46 (0,97 мг) в ОСМ (50 мл) при комнатной температуре добавляли NаΗСО₃ (0,46 г) и Ас₂О (0,139 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Добавляли насыщенный водный раствор NаΗСО₃ (50 мл) и экстрагировали ОСМ (2x20 мл). Объединенный органический раствор промывали рассолом (40 мл), сушили над К₂СО₃, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (0,95 г).

М8; т/ζ (Е8): 833,4 [МН]⁺.

Промежуточное соединение 48. 2'-О-Ацетил-4-О-пропеноил-6-О-пропил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 47 (0,95 г) в сухом толуоле (25 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли триэтиламин (0,958 мл), затем тремя порциями каждый час добавляли 3-хлорпропионил хлорид (0,218 мл) и затем перемешивали в течение 2 ч. Добавляли насыщенный водный раствор NаНСО₃ (25 мл) и водную фазу промывали толуолом (2x25 мл). Органическую фазу промывали рассолом (50 мл), сушили над К2СО3, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (0,92 г).

М8; т/ζ (Е8): 887,4 [МН]⁺.

Промежуточное соединение 49. 2'-О-Ацетил-11,12-карбонат-11,12-дидезокси-4-О-пропеноилазитромицин.

Раствор промежуточного соединения 2'-О-ацетил-11,12-карбонат-11,12-дидезокси-азитромицина (10,9 г) в толуоле (300 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона. К этому раствору двумя порциями за 10 мин добавляли ТЕА (12,66 мл) и 3-хлорпропионил хлорид (1,94 мл). Через 20 мин раствор разбавляли насыщенным водным раствором NаΗСО₃ (300 мл) и экстрагировали толуолом (4x80 мл). Собранную органическую фазу высушивали, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (11,0 г).

М8; т/ζ (Е8): 872 [МН]⁺.

Промежуточное соединение 50. 11,12-Карбонат-11,12-дидезокси-4-О-пропеноил азитромицин.

Раствор промежуточного соединения 49 (11,0 г) в МеОН (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (9,81 г).

М8; т/ζ (Е8): 829,1 [МН]⁺.

Ή-ЯМР (500 МГц,) δ: 6,45 (ά, 1Н), 6,17 (άά, 1Н), 5,87 (ά, 1Н), 5,11 (ά, 1Н), 4,88 (άά, 1Н), 4,77 (ά, 1Н), 4,53 (ά, 1Н), 4,47-4,40 (т, 3Н), 3,72 (т, 1Н), 3,60 (ά, 1Н), 3,33 (δ, 3Н), 3,25 (άά, 1Н), 2,87-2,85 (т, 2Н), 2,58 (т, 1Н), 2,44-2,38 (т, 2Н), 2,32 (δ, 6Н), 2,21 (δ, 3Н), 2,06 (т, 1Н), 2,00 (т, 1Н), 1,92 (т, 1Н), 1,84 (т, 1Н), 1,70-1,56 (т, 4Н), 1,45 (δ, 3Н), 1,40 (άά, 1Н), 1,29 (δ, 3Н), 1,25 (т, 1Н), 1,22 (ά, 3Н), 1,18 (ά, 6Н), 1,12 (δ, 3Н), 1,08-1,06 (2ά, 6Н), 0,93 (т, 6Н).

Промежуточное соединение 51. 4-О-Пропеноил-азитромицин.

К раствору промежуточного соединения 50 (1,3 г) в ацетонитриле (50 мл) при комнатной температуре добавляли насыщенный водный раствор карбоната калия (30 мл). Полученную смесь нагревали до 70°С в течение 8 ч. Смесь затем разбавляли водой (100 мл), экстрагировали ЕЮАс (4x30 мл). Собранную органическую фазу высушивали, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Необработанный продукт очищали флэш-хроматографией (элюент: ^СМ/МеОΗ/NΗ₃ 90/9/0,5) с получением соединения, указанного в заголовке (530 мг).

М8; т/ζ (Е8): 804 [МН]⁺.

- 20 007433

Промежуточное соединение 52. 2'-О-Ацетил-4-О-имидазолилкарбонил-азитромицин.

К раствору 2'-О-ацетил азитромицина (0,8 г) в сухом толуоле (30 мл) в атмосфере аргона добавляли К₂СО₃ (420 м) и 1,1'-карбонилдиимидазол (0,170 г).

Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч и при 40°С в течение дополнительных 5 ч. Добавляли насыщенный раствор NаНСΟ₃ (30 мл) и водную фазу промывали толуолом (2x30 мл). Объединенный органический раствор высушивали над К₂СО₃ и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (0,82 г).

М8; т/ζ (Е8): 885 [МН]⁺.

Промежуточное соединение 53. 2'-О-Ацетил-6-О-метил-азитромицин.

К раствору 6-О-метил-азитромицина (205 мг) в ЭСМ (10 мл) добавляли №1НСО₃ (112,8 мг) и Ас₂О (0,030 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, затем добавляли рассол (20 мл). Раствор экстрагировали ЭСМ и органическую фазу высушивали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (220 мг).

М8; т/ζ (Е8): 805 [МН]⁺.

Промежуточное соединение 54. 4-О-Пропеноил-6-О-метил-азитромицин.

Раствор промежуточного соединения 53 (215 мг) в ЭСМ (10 мл) перемешивали в атмосфере аргона в течение 10 мин. Двумя порциями добавляли ТЕА (0,222 мл) и 3-хлорпропионилхлорид (0,051 мл). Через 15 мин снова добавляли ТЕА (0,111 мл) и 3-хлорпропионилхлорид (0,026 мл). Через 12 ч добавляли ТЕА (0,111 мл) и 3-хлорпропионилхлорид (0,026 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли насыщенный водный раствор NаНСΟ₃ (20 мл). Слои разделяли и органическую фазу высушивали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и остаток (240 мг) растворяли в МеОН (20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (220 мг).

М8; т/ζ (Е8): 817,6 [МН]⁺.

Промежуточное соединение 55. 2'-О-Ацетил-11,12-(аминокарбонилокси)-11,12-дидезокси-6-Ометил-эритромицин А.

К раствору 11,12-(аминокарбонилокси)-11,12-дидезокси-6-О-метил-эритромицина А в ЭСМ (50 мл) при комнатной температуре добавляли NаНСΟ₃ (478 мг). К этому раствору добавляли Ас₂О (0,153 мл) и перемешивали в течение ночи. К этой смеси добавляли рассол (50 мл) и воду (20 мл). Отделяли органический слой, промывали рассолом (20 мл), сушили, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (1,2 г).

М8; т/ζ (Е8): 816,2 [МН]⁺.

Промежуточное соединение 56. 2'-О-Ацетил-11,12-(аминокарбонилокси)-11,12-дидезокси-6-Ометил-4''-О-пропеноил-эритромицин А.

Промежуточное соединение 55 растворяли в толуоле (50 мл) и растворитель выпаривали. Это повторяли дважды. После этого остаток снова растворяли в толуоле (45 мл) и перемешивали под аргоном. К этому раствору добавляли ТЕА (1,8 мл) и 3-хлорпропионилхлорид (0,40 мл) (тремя порциями за 20 мин). Чрез 20 мин добавляли насыщенный водный раствор NаНСΟ₃ (50 мл). Водный раствор экстрагировали толуолом (3x50 мл), объединенный органический раствор сушили над К₂СО₃ и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (1,04 г).

М8; т/ζ (Е8): 870,1 [МН]⁺.

Промежуточное соединение 57. 11,12-(Аминокарбонилокси)-11,12-дидезокси-6-О-метил-4-Опропеноил-эритромицин А.

Раствор промежуточного соединения 56 в МеОН (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (1,2 г).

М8; т/ζ (Е8): 828,1 [МН]⁺.

’Н-ЯМР (500 МГц) δ: 6,44 (б, 1Н), 6,13 (бб, 1Н), 5,89 (б, 1Н), 5,11 (бб, 1Н), 4,98 (б, 1Н), 4,75 (б, 1Н), 4,60 (б, 1Н), 4,36 (т, 1Н), 3,80 (б, 1Н), 3,73 (т, 1Н), 3,70 (8, 1Н), 3,62 (б, 1Н), 3,34 (т, 1 Н), 3,32 (8, 3Н), 3,22 (т, 1Н), 2,95 (8, 3Н).

’³С-ЯМР (125 МГц) δ: 218,4; 176,9; 166,2; 158,8; 132,0; 128,4; 102,5; 96,2; 84,3; 80,7; 79,1; 78,8; 77,8; 76,1; 73,2, 71,4; 68,2; 65,83; 63,6; 58,2; 58,2; 50,6; 49,9; 45,6; 45,5; 41,1; 40,7; 40,0; 39,9; 37,8; 35,5; 22,4; 21,9; 21,4; 20,1; 18,6; 18,5; 16,1; 14,1; 13,6; 10,8; 9,5.

Промежуточное соединение 58. 2'-О-Ацетил-11,12-дидезокси-6-О-метил-11,12-(метиламинокарбонилокси)эритромицин А.

11,12-Дидезокси-6-О-метил-11,12-(метиламинокарбонилокси)эритромицин А (0,87 г) растворяли в ЭСМ (20 мл) и ацетоне (3 мл). Твердый №1НСО₃ (0,6 г) и Ас₂О (0,6 мл) добавляли и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли ЭСМ (50 мл) и воду (50 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом (20 мл), сушили над К₂СО₃, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (0,875 г).

- 21 007433

Μδ; т/ζ (Εδ): 829,2 [МН]⁺.

Промежуточное соединение 59. 11,12-Дидезокси-6-О-метил-11,12-(метиламинокарбонилокси)-4О-пропеноил-эритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 58 (0,85 г) в сухом толуоле (10 мл) в атмосфере аргона добавляли ΤΕΑ (0,85 мл) и 3-хлорпропионил хлорид (0,196 мл, двумя порциями за 20 мин) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли насыщенный раствор NаНСОз (30 мл) и смесь экстрагировали толуолом (2x60 мл). Объединенный органический раствор промывали рассолом (20 мл), сушили над К₂СО₃, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в МеОН (70 мл) и нагревали при 60°С в течение 4 ч, затем оставляли стоять при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (620 мг).

Μδ; т/ζ (Εδ): 841 [МН]⁺.

¹Н-ЯМР (300 МГц) δ: 6,44 (ά, 1Н), 6,13 (άά, 1Н), 5,90 (ά, 1Н), 4,97 (т, 2Н), 4,75 (ά, 1Н), 4,60 (ά, 1Н), 4,36 (т, 1Н), 3,77 (т, 3Н), 3,64 (ά, 1Н), 3,55 (8, 1Н).

Промежуточное соединение 60. 2'-О,4-О-Диацетил-11-дезокси-10,11-дидегидро-12-О-(1Н-1имидазолкарбонил)-6-О-метил-эритромицин А.

Раствор 2'-О,4-О-диацетил-6-О-метил-эритромицина А (4,0 г) растворяли в ΌΜΕ (20 мл) при 0°С в атмосфере аргона и добавляли Ν,Ν-карбонилдиимидазол (1,6 г). Затем за 30 мин порциями добавляли №Н (1,2 г, 50% суспензия в масле). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, затем добавляли Н2О (60 мл). Осадок фильтровали, промывали водой и сушили с получением соединения, указанного в заголовке (4,1 г).

Промежуточное соединение 61. 2'-О,4-О-Диацетил-11,12-дидезокси-11,12-(этиламинокарбонилокси)-6-О-метил-эритромицин А.

Промежуточное соединение 60 (3,5 г) растворяли в Ο4^Ν (35 мл) и Н₂О (4 мл) при комнатной температуре и реакционный раствор охлаждали до 0°С на водно-ледяной бане в атмосфере аргона. Добавляли Ε1ΝΉ₂ (1,7 г) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч. Добавляли воду (50 мл) и осадок фильтровали, промывали водой и сушили с получением соединения, указанного в заголовке (2,6 г).

Промежуточное соединение 62. 11,12-Дидезокси-11,12-(этиламинокарбонилокси)-6-О-метилэритромицин А.

Промежуточное соединение 61 (2,5 г) растворяли в МеОН (140 мл), добавляли насыщенный водный раствор К2СО3 (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 4 ч и при комнатной температуре в течение ночи. Уменьшали объем раствора вдвое при пониженном давлении и добавляли к остатку ΕίΘΑο (100 мл) и воду (50 мл). Отделяли органический слой, сушили и выпаривали с получением соединения, указанного в заголовке (2,4 г).

Промежуточное соединение 63. 2'-О-Ацетил-11,12-дидезокси-11,12-(этиламинокарбонилокси)-6-Ометил-эритромицин А.

Промежуточное соединение 62 (1,5 г) растворяли в ОСМ (40 мл) и ацетоне (5 мл). Добавляли твердый NаНСΘз (1,2 г) и Ас₂О (0,8 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли ОСМ (60 мл) и воду (60 мл) и органическую фазу отделяли, промывали рассолом (20 мл), сушили и выпаривали с получением соединения, указанного в заголовке (1,5 г).

Μδ; т/ζ (Εδ): 843,2 [МН]⁺.

Промежуточное соединение 64. 11,12-Дидезокси-11,12-(этиламинокарбонилокси)-6-О-метил-4-Опропеноил-эритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 63 (1,45 г) в сухом толуоле (17 мл) в атмосфере аргона добавляли ΤΕΑ (1,42 мл) и 3-хлорпропионил хлорид (0,49 мл, тремя порциями за 20 мин). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли насыщенный раствор NаНСΘз (50 мл) и водную фазу экстрагировали толуолом (2x70 мл). Объединенный органический раствор промывали рассолом (20 мл), сушили над К2СО3, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в МеОН (100 мл) и нагревали при 60°С в течение 4 ч, а затем при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель выпаривали и необработанный продукт очищали флэш-хроматографией (элюент: ΜеΘН/^СΜ/NН₄ΘН 5/90/0,5) с получением соединения, указанного в заголовке (1,4 г).

Μδ; т/ζ (Εδ): 855 [МН]⁺.

’Н-ЯМР (500 МГц) δ: 6,44 (ά, 1Н), 6,13 (άά, 1Н), 5,89 (ά, 1Н), 4,99 (т, 2Н), 4,75 (ά, 1Н), 4,60 (ά, 1Н), 4,38 (т, 1Н), 3,77-3,55 (т, 6Н), 3,32 (8, 3Н), 3,20 (т, 1Н), 3,06 (т, 1 Н), 3,05 (8, 3Н), 2,95 (т, 1Н), 2,61-2,52 (т, 2Н), 2,43 (ά, 1Н), 2,31 (8, 6Н), 1,98-1,89 (т, 2Н), 1,73 (ά, 1Н), 1,68-1,64 (т, 2Н), 1,55-1,49 (т, 1Н), 1,39 (8, 3Н), (ά, 1Н), 1,38 (8, 3Н), 1,25-1,12 (т), 1,02 (ά, 3Н), 0,84 (1, 3Н).

¹³С-ЯМР (125 МГц) δ: 216,1; 176,3; 165,8; 157,2; 131,5; 128,0; 102,2; 96,0; 82,6, 79,8; 78,7; 77,6; 76,1; 75,9; 73,7, 71,1; 67,9; 65,3; 63,2; 60,0; 50,5; 49,5; 45,6; 45,1; 40,3; 38,9; 38,8; 38,7; 38,6; 35,2; 28,8; 21,9,21,7; 21,0; 20,1; 18,9,18,6,18,3; 15,9; 14,2; 14,1; 12,7; 10,3; 9,1.

Промежуточное соединение 65. 2'-О-Ацетил-11,12-дидезокси-11,12-[(№(4-фенилбутил)амино) карбонилокси]-6-О-метил-эритромицин А.

- 22 007433

К раствору 11,12-дидезокси-11,12-[(№(4-фенилбутил)амино)карбонилокси]-6-О-метил-эритромицина А (0,550 г) в ЭСМ (17 мл) добавляли уксусный ангидрид (0,101 мл) и NаНСОз (0,140 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем добавляли насыщенный раствор NаНСОз (25 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом (15 мл) и водой (15 мл), сушили и выпаривали с получением соединения, указанного в заголовке (0,530 г).

М8; т/ζ (Е8): 904 [МН]⁺.

Промежуточное соединение 66. 2'-О-Ацетил-11,12-дидезокси-11,12-[(№(4-фенилбутил)амино) карбонилокси]-6-О-метил-4-О-пропеноил-эритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 65 (0,500 г) в сухом толуоле (8 мл) в атмосфере аргона добавляли двумя порциями ТЕА (0,440 мл) и 3-хлорпропионил хлорид (0,116 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Добавляли насыщенный раствор NаНСО₃ (25 мл) и водную фазу экстрагировали толуолом (2x10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (25 мл), сушили над К2СО3, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (0,450 г).

Промежуточное соединение 67. 11,12-Дидезокси-11,12-[(№(4-фенилбутил)амино)карбонилокси]-6О-метил-4-О-пропеноил-эритромицин А.

Промежуточное соединение 66 (0,450 г) перемешивали в МеОН (110 мл) при комнатной температуре в течение 48 ч. Выпаривание при пониженном давлении давало соединение, указанное в заголовке (0,420 г).

М8; т/ζ (Е8): 959 [МН]⁺.

Промежуточное соединение 68. 2'-О-Ацетил-6-О-метил-4-О-пропеноил-эритромицин А.

К раствору 2'-О-ацетил-6-О-метил-эритромицина А (1,1 г) в ЭСМ (20 мл) при 0°С добавляли пиридин (1,7 мл) и акрилоилхлорид (1,1 мл). Через 2 ч осуществляли дополнительное добавление пиридина (1,7 мл) и акрилоилхлорида (1,1 мл). Реакционную смесь гасили насыщенным раствором ИН₄С1 (10 мл) и экстрагировали ЭСМ (3x20 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором №1НС.’О₃ (10 мл), водой (10 мл), сушили над №₂8О₄, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Необработанный продукт очищали флэш-хроматографией (ОСМ/МеОН/НН₃ 95/5/0,5) с получением соединения, указанного в заголовке (470 мг).

Промежуточное соединение 69. 6-О-Метил-4''-О-пропеноил-эритромицин А.

Промежуточное соединение 68 (1,82 г, ммоль) растворяли в МеОН (100 мл) и перемешивали при 60°С в течение 4 ч, а затем при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и необработанный продукт очищали флэш-хроматографией (элюент: МеОН/ПСМ/ЫН₄ОН 5/90/0) с получением соединения, указанного в заголовке (1,4 г).

М8; т/ζ (Е8): 802 [МН]⁺.

’Н-ЯМР (500 МГц) δ: 6,44 (ά, 1Н), 6,13 (άά, 1Н), 5,89 (ά, 1Н), 5,07 (ά, 1Н), 5,00 (ά, 1Н), 4,75 (ά, 1Н), 4,60 (ά, 1Н), 4,38 (т, 1Н), 3,97 (8, 1Н), 3,80-3,73 (т, 2Н), 3,66 (ά, 1Н), 3,46 (δ, 1Н), 3,32 (8, 3Н), 3,21-3,18 (т, 2Н), 3,04 (8, 3Н), 3,00 (т, 1Н), 2,92 (т, 1Н), 2,56 (т, 2Н), 2,43 (ά, 1Н), 2,31 (8, 6Н).

¹³С-ЯМР (75 МГц) δ: 221,0; 175,7; 165,8; 131,5; 128,0; 102,1; 96,0; 80,5,78,8, 78,3; 78,0; 76,6; 74,3; 72,7; 71,1; 69,1; 67,8; 65,3; 63,2; 50,7; 49,5; 45,3; 44,9; 40,3; 39,2; 38,8; 37,2; 35,2; 28,9; 21,7; 21,1; 19,7; 18,3; 18,0; 15,9; 12,3; 10,6; 9,1.

Промежуточное соединение 70. 2'-О-Ацетил-4-О-иодэтаноил-6-О-метил-эритромицин А.

К раствору 2'-О-ацетил-6-О-метил-эритромицина А (600 мг) в безводном ЭСМ (40 мл) добавляли пиридин (0,18 мл) и хлорацетилхлорид (0,06 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Осуществляли второе добавление пиридина (0,18 мл) и хлорацетилхлорида (0,06 мл). Через еще 15 мин проводили третье добавление пиридина (0,18 мл) и хлорацетилхлорида (0,06 мл), после чего через еще 30 мин пиридин (0,18 мл) и хлорацетилхлорид (0,06 мл) добавляли четвертый раз. Реакционную смесь перемешивали дальше в течение 1 ч, затем добавляли рассол (20 мл). Водную фазу экстрагировали ЭСМ (3x20 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NаНСО₃ (20 мл). Органическую фазу высушивали, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. К необработанному продукту, растворенному в ацетоне (4 мл), добавляли раствор йодида натрия (570 мг) в ацетоне (6 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Необработанный продукт растворяли в ЕЮАс (10 мл), добавляли воду (10 мл) и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором №ь8₂О₃ (10 мл), сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (546 мг).

’Н-ЯМР (500 МГц) δ: 5,00 (ά, 1Н), 4,81 (Ы, 1Н), 4,74 (ά, 1Н), 4,66 (ά, 1Н), 4,34 (т, 1Н), 3,76 (т, 1Н), 3,71 (ά+ά, 2Н), 3,37 (8, 3Н), 2,40 (ά, 1Н), 2,10 (8, 3Н), 1,67 (т, 2Н), 1,32 (т, 1Н), 1,24 (ά, 3Н), 1,13 (ά, 3Н).

Промежуточное соединение 71. 6-О-Пропил-эритромицин А.

К раствору 6-О-(2-пропенил)эритромицина А (2,5 г) в МеОН (60 мл) добавляли Ρά/С (10%, 0,85 г) и смесь гидрогенизировали при комнатной температуре при 15 бар в течение 20 ч. Катализатор отфильтро

- 23 007433 вывали и промывали МеОН и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Добавляли ЭСМ (50 мл) и воду (50 мл) и рН подводили до 9,5 путем добавления NаΟΗ (1М). Органическую фазу высушивали над К₂СО₃, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (2,27 г).

М8; т/ζ (Е8): 776,6 [МН]⁺.

Промежуточное соединение 72. 2'-О-Ацетил-6-О-пропил-эритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 71 (1,0 г) в ЭСМ (30 мл) при комнатной температуре добавляли Ν;·ιΗί.Ό₃ (0,487 г) и Ас₂О (0,134 мл). Раствор перемешивали в течение 24 ч, затем добавляли воду (20 мл), рН подводили до 9,5 путем добавления NаΟΗ (1М), органический слой высушивали над К₂СО₃, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (1,0 г).

М8; т/ζ (Е8): 818,6 [МН]⁺.

Промежуточное соединение 73. 2'-О-Ацетил-4-О-пропеноил-6-О-пропил-эритромицин А.

Промежуточное соединение 72 (1,0 г) растворяли в сухом толуоле (40 мл) под Ν₂, добавляли ТЕА (0,513 мл) и 3-хлорпропионилхлорид (0,116 мл), и раствор перемешивали в течение 30 мин. Дополнительные количества ТЕА (0,513 мл) и 3-хлорпропионил хлорида (0,116 мл) добавляли через 1 ч и через 2 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного водного раствора NаΗСΟз (30 мл), органический слой промывали рассолом, сушили над К₂СО₃, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (1,01 г).

Промежуточное соединение 74. 4-О-Пропенил-6-О-пропил-эритромицин А.

Промежуточное соединение 73 (1,01 г) растворяли в МеОН (50 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и добавляли ЭСМ (50 мл) и воду (30 мл). Величину рН подводили до 9,5 путем добавления NаΟΗ (1М) и органическую фазу высушивали над К₂СО₃, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (0,92 г).

М8; т/ζ (Е8): 830,6 [МН]⁺.

Промежуточное соединение 75. 11,12-Карбонат-2',4-О-диацетил-11,12-дидезокси-6-О-метилэритромицин А.

К раствору 2',4-О-диацетил-6-О-метил-эритромицина А (200 г) в безводном ЭСМ (1,6 л) при 0°С в атмосфере азота добавляли пиридин (117 мл) и раствор трифосгена (71,2 г) в ЭСМ (400 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь затем разбавляли водой (750 мл) и экстрагировали ЭСМ (2x500 мл). Органическую фазу промывали водой (3x300 мл), сушили, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (200 г).

М8; т/ζ (Е8): 858 [МН]⁺.

Промежуточное соединение 76. 11-Дезокси-2',4-О-диацетил-10,11-дидегидро-6-О-метил-эритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 75 (50,5 г) в 2/1 смеси безводный толуол/Е1ОАс (675 мл) при комнатной температуре добавляли ΌΒϋ (9,24 мл). Полученную смесь нагревали до 85°С в течение 8 ч. Осуществляли дальнейшее добавление ΌΒϋ (4,4 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь затем разбавляли рассолом (250 мл), экстрагировали Е1ОАс (2x350 мл), сушили и фильтровали. Выпаривание растворителя при пониженном давлении и кристаллизация из смеси ацетон/вода давали соединение, указанное в заголовке (46 г).

М8; т/ζ (Е8): 814 |\1Н|'.

Промежуточное соединение 77. 12-Хлорэтаноил-11-дезокси-2',4-О-диацетил-10,11-дидегидро-6-Ометил-эритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 76 (20 г) в безводном ЭСМ (340 мл) при 0°С добавляли пиридин (6 мл) и хлоруксусный ангидрид (8,4 г) и позволяли реакционной смеси нагреться до комнатной температуры. Через 16 ч реакционную смесь промывали водой (300 мл), органическую фазу сначала промывали насыщенным водным раствором ΝΗ·|ί.Ί (150 мл) и затем рассолом (150 мл). Объединенную водную фазу экстрагировали ЭСМ (2x300 мл). Органическую фазу высушивали, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Необработанный продукт осаждали из смеси ацетон/вода с получением соединения, указанного в заголовке (20,4 г).

М8; т/ζ (Е8): 890 [МН]⁺.

Промежуточное соединение 78. (118,11аК)-11-(Карбоксицианометил)-11-дезокси-2',4-О-диацетил6-О-метил-эритромицин А.

Промежуточное соединение 77 (27,4 г) растворяли в безводном ОМЕ (275 мл) и добавляли цианид калия (5 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч, гасили насыщенным водным раствором Ν;·ιΗί.Ό₃ (250 мл) и экстрагировали ЭСМ (3x300 мл). Органическую фазу высушивали над №₃8О₃. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ацетоне

- 24 007433 (100 мл) и соединение осаждали добавлением воды (250 мл). Фильтрация давала соединение, указанное в заголовке (25,8 г).

М8; т/ζ (Е8): 881 [МН]⁺.

Промежуточное соединение 79. (118,11аК)-11-(Карбоксицианометил)-11-дезокси-6-О-метилэритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 78 (300 мг) в безводном МеОН (40 мл) добавляли водный раствор гидроксида лития (1М, 4 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Раствор НС1 (10% об./об.) медленно добавляли до достижения рН = 8 и растворитель частично выпаривали при пониженном давлении. Раствор разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали ОСМ (8x20 мл). Собранную органическую фазу высушивали над Ыа₂8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Необработанный продукт очищали флэш-хроматографией (элюент: ЭСМ/МеОН 85/15) с получением соединения, указанного в заголовке (150 мг).

М8; т/ζ (Е8): 797 [МН]⁺.

ТЬС: МеОН/ОСМ 10/90 (Ш=0,23).

Промежуточное соединение 80. (118,17аК)-2'-О-Ацетил-11-(карбоксицианометил)-11-дезокси-6-Ометил-эритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 79 (150 мг) в безводном ОСМ (20 мл) добавляли ЫаНСОз (48 мг), а затем уксусный ангидрид (0,020 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Отфильтровывали ЫаНСО₃, органическую фазу промывали водой (3x20 мл), объединенную органическую фазу высушивали, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (0,145 г).

М8; т/ζ (Е8): 839 [МН]⁺.

ТЬС: МеОН/ОСМ 5/95 (Κί=0,24).

Промежуточное соединение 81. (118,11аК)-2'-О-Ацетил-4-О-пропеноил-11-(карбоксицианометил)11-дезокси-6-О-метил-эритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 80 (90 мг) в безводном ОСМ (10 мл), охлажденном до 0°С, добавляли пиридин (0,174 мл), а затем пропеноилхлорид (0,174 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 ч, затем промывали водой (3x10 мл). Затем органическую фазу сначала промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО₃ (2x10 мл), а затем рассолом (2x10 мл). Объединенную водную фазу экстрагировали ОСМ (2x10 мл) и объединенную органическую фазу высушивали, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Необработанный материал фильтровали через силикагель (элюент: ЭСМ/МеОН 95/5) с получением соединения, указанного в заголовке (90 мг).

М8; т/ζ (Е8): 893 [МН]⁺.

ТЬС: МеОН/ОСМ 5/95 (Κί=0,42).

Промежуточное соединение 82. 2'-О-Ацетил-рокситромицин.

К раствору рокситромицина (500 мг) и №НСО₃ (150 мг) в безводном ОСМ (50 мл) добавляли уксусный ангидрид (0,062 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали и фильтрат промывали водой (3x20 мл). Объединенную водную фазу экстрагировали ОСМ (3x20 мл) и объединенную органическую фазу высушивали, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (510 мг).

М8; т/ζ (Е8): 879 [МН]⁺.

ТЬС: МеОН/ОСМ 5/95 (Κί=0,28).

Промежуточное соединение 83. 2'-О-Ацетил-4-О-пропеноил-рокситромицин.

К раствору промежуточного соединения 82 (50 мг) в безводном толуоле (10 мл) добавляли триэтиламин (0,016 мл) и 3-хлорпропионилхлорид (0,008 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (3 мл) и реакционную смесь экстрагировали ЕЮЛс (3x10 мл). Объединенную органическую фазу высушивали над Ыа₂8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Необработанный материал фильтровали через силикагель (элюент: ЭСМ/МеОН 95/5) с получением соединения, указанного в заголовке (49 мг).

М8; т/ζ (Е8): 933 [МН]⁺.

ТЬС: МеОН/ОСМ 5/95 (№ 0,36).

Промежуточное соединение 84. 6-(2-Аминоэтиламино)-7-хлор-1-циклопропил-1Н-хинолин-4-он и 7-(2-аминоэтиламино)-1-циклопропил-6-фтор-1Н-хинолин-4-он.

Раствор 40:60 смеси промежуточных соединений 15 и 16 (147 мг) в водном НС1 (2Ν, 5 мл) нагревали при 100°С в течение 4 дней в герметичной тубе. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Необработанный продукт очищали препаративной ТЬС (элюент: ОСМ/МеОН^Н₄ОН 90/10/1,5) с получением соединений, указанных в заголовке (23 мг, 70/30 смесь С1/Е производных).

'Н-ЯМР (500 МГц) δ для 6-(2-аминоэтиламино)-7-хлор-1-циклопропил-1Н-хинолин-4-она: 8,05 (к, 1Н), 7,85 (б, 1Н), 7,35 (к, 1Н), 6,10 (б, 1Н), 3,50-2,70 (т, 5Н), 1,30-0,98 (т, 4Н).

- 25 007433 ¹Н-ЯМР (500 МГц) δ для 7-(2-аминоэтиламино)-1-циклопропил-6-фтор-1Н-хинолин-4-она: 7,81 (й, 1Н), 7,65 (й, 1Н), 7,00 (й, 1Н), 6,03 (й, 1Н), 3,50-2,70 (т, 5Н), 1,30-0,98 (т, 4Н).

Промежуточное соединение 85. 7-(2-Аминоэтиламино)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты метиловый эфир.

Суспензию промежуточного соединения 8 (2,0 г, 6,55 ммоль) в 3% Н₂8О₄ в МеОН (170 мл) перемешивали при 60°С в течение 48 ч, причем за это время реакционная смесь становилась раствором. Реакционный раствор нейтрализовали и растворитель выпаривали. Необработанный продукт очищали флэшхроматографией на силикагеле с использованием МеОН-СН₂С1₂-ЯН₄ОН=9-5-0,5 с получением соединения, указанного в заголовке (720 мг).

Промежуточное соединение 86. 7-[(2-Аминобутил)амино]-1-метил-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

К раствору 7-хлор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты (1,0 г, полученной согласно Н. Адш апй Т. Nакадоте, 1. Не1егосус1. СНет. (1979), 16(7), 1353-60) в 1-метил-2-пирролидиноне (10 мл) добавляли 1,4-диаминобутан (1,84 г). Смесь нагревали при 130°С в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждали и выливали в ИСМ (20 мл). Полученный осадок диспергировали в МеОН и фильтровали с получением соединения, указанного в заголовке (860 мг).

М8 (Е8) т/ζ: [МН]⁺ 290,3.

Промежуточное соединение 87. 7-[(2-Аминоэтил)амино]-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновая кислота.

К раствору 7-хлор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты (1,5 г, полученной согласно Н. Адш апй Т. Nакадоте, 1. Не1егосус1. СНет., (1979), 16(7), 1353-60) в 1-метил-2пирролидиноне (15 мл) добавляли этилендиамин (1,9 г). Смесь нагревали при 130°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали и выливали в ИСМ (20 мл). Полученный осадок диспергировали в МеОН и фильтровали с получением соединения, указанного в заголовке (500 мг).

М8 (Е8) т/ζ: [МН]⁺ 262,3.

Промежуточное соединение 88. 7-[(2-Аминоэтил)амино]-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6фтор-8-метокси-3-хинолин карбоновая кислота.

К раствору 1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6,7-дифтор-8-метокси-3-хинолин карбоновой кислоты (1,0 г) в Ν,Ν-диметилацетамиде (10 мл) добавляли Ν-ВОС-этилендиамин (0,82 мг). Смесь нагревали при 120°С в течение 12 ч. Добавляли трифторуксусную кислоту (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Необработанный продукт растворяли в воде (5 мл) и подводили рН с помощью 20% №1ОН до 7. Полученный осадок диспергировали в МеОН и фильтровали с получением соединения, указанного в заголовке (1,01 г).

М8; т/ζ (Е8): 336,0 [МН]⁺.

Пример 1. 4-О-[3-[[2-[(3-Карбокси-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил)амино] этил]амино]пропионил]-8а-аза-8а-гомоэритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 23 (20 мг) в 04^Ν (0,4 мл) добавляли промежуточное соединение 7 (16 мг). Полученную смесь нагревали при 70°С в течение 24 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали на силикагелевой 8РЕ-колонке с использованием системы градиента растворителя ИСМ/МеОН/ХН₄ОН с получением соединения, указанного в заголовке (11 мг).

М8; т/ζ (Е8): 1124,5 [МН]⁺.

’Н-ЯМР (500 МГц) δ: 8,73 (8, 1Н), 8,05 (з, 1Н), 7,53 (з, 1Н), 5,86 (Ьг,з, 1Н), 5,31 (1, 1Н), 5,12 (й, 1Н), 4,91 (йй, 1Н), 4,70 (й, 1Н), 4,53 (й, 1Н), 4,33 (т, 2Н), 4,19 (т, 1Н), 3,83 (т, 1Н), 3,76-3,70 (т, 1Н), 3,68-3,64 (т, 1Н), 3,58-3,55 (т, 2Н), 3,49 (з, 1Н), 3,39 (т, 1Н), 3,29 (з, 3Н).

Пример 2. 4-О-[3-[[2-[(3-Карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксо-7-хинолинил)амино] этил]амино]пропионил]-8а-аза-8а-гомоэритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 23 (20 мг) в МеОН (0,4 мл) добавляли промежуточное соединение 8 (36 мг). Полученную смесь нагревали при 70°С в ультразвуковой ванне в течение 60 ч. Смесь фильтровали и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагелевой 8РЕ-колонке (элюент: от ИСМ 100% до ИСМ/МеОН/КН₄ОН 85/13/2) с получением соединения, указанного в заголовке (13,6 мг).

Мз (Е8) т/ζ: 1108 [МН]⁺.

Пример 3. 4-О-[3-[[2-[(3-Карбокси-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил)амино] этил]амино]пропионил]-6-О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 25 (5 г) в гРгОН (40 мл) добавляли промежуточное соединение 7 (2,8 г). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 24 ч. Избыток амина отфильтровывали из реакционной смеси и добавляли МеОН (100 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 дней. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением смеси

- 26 007433 необработанного продукта (5,94 г). Необработанный продукт очищали флэш-хроматографией в системе градиента растворителя ЭСМ/МеОН/ЫН₄ОН с получением соединения, указанного в заголовке (1,385 г).

М8; т/ζ (Е8): 1139,8 [МН]⁺.

’Н-ЯМР (500 МГц) δ: 8,73 (8, 1Н), 8,04 (δ, 1Н), 7,54 (δ, 1Н), 5,61 (к, 1Н), 5,28 (ΐ, 1Н), 5,08 (ά, 1Н), 4,94 (άά, 1Н), 4,70 (ά, 1Н), 4,50 (ά, 1Н), 4,37 (т, 1Н), 4,19 (т, 1Н), 3,98 (ά, 1Н), 3,71-3,66 (т, 2Н), 3,58-3,54 (т, 1Н), 3,50 (δ, 1Н), 3,38 (т, 1Н), 3,31 (δ, 3Н).

¹³С-ЯМР (75 МГц) δ: 177,5; 177,2; 174,3; 172,3; 167,3; 145,8; 143,1; 132,5; 127,6; 126,3; 118,0; 107,6; 104,5; 102,6; 95,3; 80,1; 78,9; 78,8; 77,4; 74,2; 72,9; 70,8; 70,3; 68,2; 65,4; 62,8; 51,8; 49,5; 47,5; 45,5; 44,4; 43,0; 42,8; 42,4; 42,3; 40,9; 40,4; 35,3; 35,1; 34,7; 29,0; 23,9; 21,7; 21,6; 21,3; 21,2; 18,0; 16,1; 15,0; 11,2; 9,6; 9,3; 8,1.

Пример 4. 4-О-[3-[[2-[(3-Карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксо-7-хинолинил)амино] этил]амино]пропионил]-6-О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 26 (134 мг) в ί-РгОН (2,5 мл) добавляли промежуточное соединение 8 (100 мг) и встряхивали при 85°С в течение 14 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через силикагелевый картридж (2 г), элюируя ОСМ (10 мл). Растворитель выпаривали с получением 100 мг необработанного остатка, который очищали на силикагелевой 8РЕ-колонке в системе градиента растворителя ЭСМ/МеОН/ЫН₄ОН с получением соединения, указанного в заголовке (9,3 мг).

М8; т/ζ (Е8): 1122,3 [МН]⁺.

Пример 5. 4-О-[3-[[2-[(7-Хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-3-метоксикарбонил-4-оксо-6-хинолинил)амино]этил]амино]пропионил]-6-О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 25 (100 мг) в ί-РгОН (1 мл) добавляли промежуточное соединение 10 (60 мг). Эту смесь нагревали при 70°С в течение 18 ч. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в МеОН и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали на силикагелевой 8РЕ-колонке (элюент: от ЭСМ 100% до ЭСМ/МеОН/ЫН₄ОН 85/13/2) с получением соединения, указанного в заголовке (62 мг).

М8; т/ζ (Е8): 1152,6 [МН]⁺.

Пример 6. 4-О-[3-[4-(3-Карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксо-7-хинолинил)-1-пиперазинил]пропионил]-6-О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А.

Смесь промежуточного соединения 26 (100 мг) и 1-циклопропил-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксо-7пиперазинил-хинолин-3-карбоновой кислоты (203 мг) в МеОН (20 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 дней, затем при комнатной температуре в течение 2 дней и затем при 60°С в течение 24 ч. Полимерсвязанный изоцианат (600 мг) и ЭСМ (60 мл) добавляли и перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Суспензию фильтровали и промывали ЭСМ (10 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (150 мг).

М8; т/ζ (Е8): 1149,4 [МН]⁺.

Пример 7. 4-О-[3-[4-(3-Карбокси-1 -циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил)пиперазинил] пропионил]-6-О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А.

Реакция промежуточного соединения 26 (10 мг) и 1-циклопропил-4-оксо-7-пиперазинил-1,4дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (19 мг), проведенная согласно методике, описанной для примера 6, давала соединение, указанное в заголовке (4,2 мг).

М8; т/ζ (Е8): 1131,6 [МН]⁺.

Пример 8. 4-О-[3-[4-(1-Циклопропил-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксо-7-хинолинил)пиперазинил] пропионил]-6-О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А.

Реакция промежуточного соединения 26 (10 мг) и 1-циклопропил-5-фтор-4-оксо-7-пиперазинил-1,4дигидро-4-хинолинона (18 мг), проведенная согласно методике, описанной для примера 6, давала соединение, указанное в заголовке (5,1 мг).

М8; т/ζ (Е8): 1105,6 [МН]⁺.

Пример 9. 4-О-[3-[4-(3-Карбокси-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил)-1-пиперазинил]пропионил]-6-О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А.

Реакция промежуточного соединения 26 (10 мг) и 7-хлор-1-циклопропил-4-оксо-6-пиперазинил-1,4дигидрохинолон-3-карбоновой кислоты (21 мг), проведенная согласно методике, описанной для примера 6, давала соединение, указанное в заголовке (4,8 мг).

М8; т^(Е8): 1165,8 [МН]⁺.

Пример 10. 4-О-[3-[[4-[(3-Карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксо-7-хинолинил) амино]бутил]амино]пропионил]-6-О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 26 (100 мг) в ί-РгОН (2 мл) добавляли 7-((4аминобутил)амино)-1-циклопропил-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту (61 мг) и встряхивали при 70°С в течение 2 дней. Растворитель выпаривали и остаток очищали флэшхроматографией в системе градиента растворителя ЭСМ/МеОН/ЫН₄ОН с получением соединения, указанного в заголовке (48 мг).

- 27 007433

МБ т/ζ (ЕБ): 1150,9 [МН]⁺.

Пример 11. 4-О-[3-[[3-[(3-Карбокси-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил) амино]пропил]амино]пропионил]-6-О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 25 (10 мг) в ί-РгОН (3 мл) добавляли промежуточное соединение 14 (17 мг) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 42 ч. Реакционную смесь фильтровали, промывали твердое вещество ί-РгОН, объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении и перемешивали в МеОН в течение 72 ч. Выпаривание растворителя давало необработанный продукт, который очищали препаративной ТЬС (элюент: МеОН/ИН₄ОН 97/3) с получением соединения, указанного в заголовке (3,6 мг).

’Н-ЯМР (500МГц) δ: 8,73 (8, 1Н), 7,93 (ά, 1Н), 7,00 (Ьт, 1Н), 6,91 (ά, 1Н), 5,60 (М, 1Н), 4,70 (ά, 1Н), 4,40 (т, 1Н), 4,20 (т, 1Н), 3,50 (т, 1Н), 3,40 (т, 2Н), 2,94-2,90 (т, 4Н), 2,65 (т, 2Н), 1,95 (т, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 1,16 (т, 2Н).

Пример 12. 4-О-[3-[[3-[(3 -Карбокси-7-хлор-1 -циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо -7-хинолинил) амино] пропил] амино] пропионил]-6-О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 25 (10 мг) в ί-РгОН (3 мл) добавляли промежуточное соединение 13 (20 мг) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 42 ч. Реакционную смесь фильтровали, промывали твердое вещество ί-РгОН, объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении и перемешивали в МеОН в течение 72 ч. Выпаривание растворителя давало необработанный продукт, который очищали препаративной ТЬС (элюент: МеОН/ИН₄ОН 97/3) с получением соединения, указанного в заголовке (3,9 мг).

’Н-ЯМР (500МГц) δ: 8,73 (8, 1Н), 8,02 (8, 1Н), 7,52 (8, 1Н), 5,86 (Ь8, 1Н), 5,59 (Ь4, 1Н), 4,70 (ά, 1Н),

4.38 (т, 1Н), 3,55 (т, 1Н), 3,40 (т, 2Н), 2,93 (т, 2Н), 2,85 (т, 2Н), 2,71-2,55 (т, 2Н), 2,00 (т, 2Н), 1,40 (т, 2Н), 1,16 (т, 2Н).

Пример 13. 4-О-[3-[[2-[(3-Карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил)амино] этил]амино]пропионил]-6-О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 26 (100 мг) в ί-РгОН (1 мл) добавляли промежуточное соединение 4 (105 мг) и встряхивали при 70°С в течение 22 ч. Растворитель выпаривали и остаток растирали с ОСМ (2 мл). Полученную суспензию фильтровали и промывали ОСМ (1 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Необработанный продукт осаждали из смеси Е1ОАс/н-гексан с получением соединения, указанного в заголовке (20 мг).

МБ; т/ζ (ЕБ): 1105,0 [МН]⁺.

Пример 14. 4-О-[3-[[2-[(3-Карбокси-1,4-дигидро-1-этил-4-оксо-7-хинолинил)амино]этил]амино] пропионил]-6-О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А.

Раствор промежуточного соединения 26 (90 мг) и промежуточного соединения 3 (90 мг) в ί-РгОН (1 мл) нагревали при 70°С в течение 20 ч. Растворитель выпаривали, остаток растирали с ОСМ (2 мл). Полученную суспензию фильтровали и промывали ОСМ (1 мл). Маточный раствор концентрировали при пониженном давлении. Необработанный продукт осаждали из смеси Е1ОАс/н-гексан с получением соединения, указанного в заголовке (38 мг).

МБ; т/ζ (ЕБ): 1093,3 [МН]⁺.

Пример 15. 4-О-[3-[[4-(3-Карбокси-1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридинил)-4-оксо-[1-пиперазинил]пропионил]-6-О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 25 (20 мг) в безводном МеОН (2 мл) добавляли 1-этил-6фтор-4-оксо-7-пиперазин-1-ил-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновую кислоту (22 мг). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи, растворитель выпаривали и остаток растворяли в ЭСМ (3 мл). Добавляли смолу из полимерсвязанного изоцианата и смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Смолу фильтровали и промывали ОСМ (3 мл), МеОН (3 мл) и ОСМ (3 мл). Собранные органические экстракты выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ОСМ (5 мл) и промывали водой (3x3 мл). Органическую фазу высушивали, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Необработанный материал очищали флэш-хроматографией (элюент: ЭСМ/МеОН 90/10) с получением соединения, указанного в заголовке (18 мг).

’Н-ЯМР (500МГц) δ: 15,0 (Ь8, 1Н), 8,71 (8, 1Н), 8,12 (ά, 1Н), 5,57 (М, 1Н), 4,72 (ά, 1Н), 4,41 (ф 2Н),

4.39 (т, 1Н), 4,19 (т, 1Н), 3,85 (т, 4Н), 2,83-2,55 (т, 4Н), 2,64 (т, 4Н), 1,51 (1, 3Н).

Пример 16. 4-О-[3-[[2-[(1-Бензил-3-карбокси-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил)амино]этил] амино]пропионил]-6-О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 26 (80 мг) в ί-РгОН (1,5 мл) добавляли помежуточное соединение 1 (49 мг). Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 18 ч. Добавляли ΌΒυ (0,04 мл) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение дополнительных 24 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и необработанный продукт очищали флэш-хроматографией (элюент: МеОН/ОСМ^Н₄ОН 9/90/1,5) с получением соединения, указанного в заголовке (30 мг).

МБ; т/ζ (ЕБ): 1154,2 [МН]⁺.

- 28 007433

Пример 17. 4-О-[3-[[2-[(3 -Карбокси-7-хлор-1 -циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо -6-хинолинил) амино] этил] амино] пропионил]-6-О-этил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 30 (139 мг) в МеОН (5 мл) добавляли промежуточное соединение 7 (102,5 мг) и перемешивали при 60°С в течение 24 ч. Реакционную суспензию фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией (элюент: ПСМ/МеОН/ЫН₄ОН 9/1,3/0,2) с получением соединения, указанного в заголовке (37 мг).

М8; т/ζ (Е8): 1153,7 [МН]⁺.

¹³С-ЯМР (500 МГц) (δ/м.д.): 177,5, 175,2, 172,3, 167,4, 145,8, 143,1, 132,5, 127,6, 126,3, 118,0, 107,6, 104,5, 103,1, 97,4, 78,8, 78,7, 77,5, 74,1, 73,1, 71,0, 70,9, 68,6, 65,4, 62,9, 49,5, 47,5, 45,4, 44,5, 42,8, 42,5, 41,9, 41,8, 40,7, 40,4, 35,8, 35,4, 34,5, 23,2, 21,5, 21,4, 21,3, 17,5, 16,1, 15,4, 10,8, 10,5, 9,9, 8,1.

Пример 18. 4-О-[3-[[2-[(3-Карбокси-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил) амино]этил]амино]пропионил]-6-О-пропил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 48 (220 мг) в МеОН (5 мл) добавляли промежуточное соединение 7 (182 мг) и перемешивали при 60°С в течение 24 ч. Реакционную суспензию фильтровали, выпаривали метанол при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией (элюент: ПСМ/МеОН/ЫН₄ОН 85/13/2) с получением соединения, указанного в заголовке (23 мг).

М8; т/ζ (Е8): 1167,3 [МН]⁺.

¹³С-ЯМР (500 МГц) (δ/м.д.): 177,5, 175,1, 172,2, 167,4, 145,8, 143,1, 132,5, 127,7, 126,4, 118,0, 107,6, 104,4, 102,9, 97,3, 78,9, 78,7, 77,4, 74,2, 73,0, 71,1, 70,9, 68,5, 65,4, 62,9, 49,5, 47,5, 45,4, 44,5, 42,8, 42,5, 42,0, 40,7, 40,4, 35,8, 35,4, 34,6, 23,2, 21,6, 21,5, 21,4, 21,3, 17,6, 16,2, 16,0, 10,8, 10,5, 9,9, 8,1.

Пример 19. 11,12-Карбонат-4-О-[[[2-[(3-карбокси-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6хинолинил)амино]этил]амино]карбонил]-11,12-дидезокси-6-О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 36 (105 мг) в ОМЕ добавляли промежуточное соединение 7 (73 мг) и ΌΒυ (0,2 мл). Полученную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 60°С в течение 1 ч. Затем добавляли ЕЮАс (30 мл) и насыщенный водный раствор ЫаНСО₃ (30 мл). Водную фазу промывали ЕЮАс (2x15 мл) и органические растворы объединяли, сушили и концентрировали при пониженном давлении. Необработанный остаток растворяли в МеОН (50 мл) и раствор перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали и необработанный продукт очищали флэш-хроматографией (элюент: МеОН/ПСМ/ЫН₄ОН 9/90/1,5) с получением соединения, указанного в заголовке (80 мг).

’Н-ЯМР (500 МГц) δ: 8,73 (8, 1Н), 8,06 (8, 1Н), 7,49 (δ, 1Н), 6,22 (4, 1Н), 5,40 (ΐ, 1Н), 5,32 (ΐ, 1Н), 5,03 (ά, 1Н), 4,93 (άά, 1Н), 4,60 (ά, 1Н), 4,41 (ά, 1Н), 4,38 (ά, 1Н), 4,34 (т, 1Н), 4,13 (т, 1Н), 4,02 (т, 1Н), 3,673,62 (т, 3Н), 3,57-3,55 (т, 2Н), 3,47-3,43 (т, 2Н), 3,31 (8, 3Н),3,18 (8, 3Н).

¹³С-ЯМР (75 МГц) δ: 177,5; 176,4; 170,4; 167,3; 157,5; 153,3; 145,9; 142,9; 132,7; 127,5; 126,2; 118,1; 107,6; 103,9; 102,9; 96,1; 85,6; 82,2; 80,38; 79,7; 79,6; 75,4; 73,2; 70,7; 68,7; 65,3; 63,1; 51,1; 49,6; 45,8; 45,05; 42,6; 42,4; 42,0; 40,3; 39,8; 35,4; 29,1; 22,8; 22,5; 21,9; 21,3; 21,1; 17,7; 14,6; 14,0; 12,3; 11,0; 10,5; 8,1.

Пример 20. 4-О-[3-[[2-[(3-Карбокси-7-хлор-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-6-хинолинил) амино]этил]амино]пропионил]-11-О-[3-(3-хинолил)-2-пропенил]-8а-аза-8а-гомоэритромицин А.

К суспензии промежуточного соединения 40 (0,1 г) в ί-РгОН (4 мл) добавляли промежуточное соединение 7 (0,2 г). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 дней, затем растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией (элюент: СНС1₃/МеОН/ЯН₄ОН 6/1/0,1) с получением соединения, указанного в заголовке (45 мг).

М8; т/ζ (Е8): 1291,9 [МН]⁺.

Пример 21. 4-О-[3-[[2-[(3 -Карбокси-7-хлор-1 -циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо -6-хинолинил) амино]этил]амино]пропионил]-6-О-метил-9а-аза-9а-гомоэритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 43 (200 мг) в ί-РгОН (2 мл) добавляли промежуточное соединение 7 (125 мг) и встряхивали в течение 7 ч при 70°С, затем при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэшхроматографией в системе градиента растворителя ОСМ/МеОН/НН₄ОН с получением соединения, указанного в заголовке (48 мг).

М8; т/ζ (Е8): 1139,8 [МН]⁺.

Пример 22. 4-О-[3-[[4-[(3-Карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксо-7-хинолинил) амино]бутил]амино]пропионил]-6-О-метил-9а-аза-9а-гомоэритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 43 (100 мг) в ί-РгОН (2 мл) добавляли 7-((2аминобутил)амино)-1-циклопропан-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту (122 мг) и встряхивали при 70°С в течение 24 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией в системе градиента растворителя ОСМ/МеОН/ХН₄ОН с получением соединения, указанного в заголовке (34 мг).

М8; т/ζ (Е8): 1150 [МН]⁺.

Пример 23. 4-О-[3-[[2-[(3-Карбокси-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил) амино]этил]амино]пропионил]-6-О-этил-9а-аза-9а-гомоэритромицин А.

- 29 007433

К раствору промежуточного соединения 45 (200 мг) в метаноле (5 мл) добавляли промежуточное соединение 7 (148 мг) и перемешивали при 60°С в течение 24 ч. Реакционную суспензию фильтровали, метанол выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией (элюент: ПСМ/МеОН/ЫН₄ОН 9/1,3/0,2) с получением соединения, указанного в заголовке (34 мг).

М8; т/ζ (Е8): 1153,0 [МН]⁺.

¹³С-ЯМР (500 МГц) δ: 179,2, 177,1, 172,2, 167,4, 145,9, 143,1, 132,5, 127,6, 126,3, 118,0, 107,6, 104,5, 101,3, 96,1, 80,0, 79,0, 78,6, 77,7, 74,2, 73,8, 72,8, 71,3, 67,3, 65,0, 63,3, 58,9, 50,8, 49,4, 47,6, 45,6, 44,5, 42,8, 40,6, 40,4, 39,8, 35,4, 35,2, 34,7, 34,3, 21,7, 21,3, 20,8, 20,7, 18,6, 18,3, 16,4, 16,1, 15,9, 11,2, 9,7, 8,1.

Пример 24. 4-О-[3-[[2-[(3 -Карбокси-7-хлор-1 -циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо -6-хинолинил) амино] этил] амино] пропионил]-6-О-пропил-9а-аза-9а-гомоэритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 48 (100 мг) в метаноле (5 мл) добавляли промежуточное соединение 7 (73 мг) и перемешивали при 60°С в течение 24 ч. Реакционную суспензию фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (элюент: ПСМ/МеОН/ЫН₄ОН 9/1,3/0,2) с получением соединения, указанного в заголовке (10 мг).

М8; т/ζ (Е8): 1167,3 [МН]⁺.

Пример 25. 11,12-Карбонат-4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6хинолинил)амино]этил]амино]пропионил]-11,12-дидезоксиазитромицин.

К суспензии промежуточного соединения 50 (1,0 г) в ί-РгОН (45 мл) добавляли промежуточное соединение 7 (2,0 г). Эту смесь нагревали при 70°С в течение 48 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией (элюент: СНС1₃/МеОН/НН₃ 6/1/0,1) с получением соединения, указанного в заголовке (120 мг).

М8; т/ζ (Е8): 1151 [МН]⁺.

'Н-ЯМР (500 МГц) δ: 8,72 (з, 1Н), 8,04 (з, 1Η), 7,52 (з, 1Η), 5,10 (ά, 1Η), 4,87 (бб, 1Η), 4,72 (б, 1Η), 4,48 (б, 1Η), 4,44-4,37 (т, 3Η), 3,70 (т, 1Η), 3,58 (б, 1Η), 3,31 (з, 3Η), 3,27 (т, 1Η), 2,87-2,84 (т, 2Η), 2,672,55 (т, 3Η), 2,44-2,36 (т, 8Η), 2,21 (з, 3Η), 2,07 (т, 1Η), 2,00 (т, 1Η), 1,92 (т, 1Η), 1,87-1,79 (т, 2Η), 1,68-1,55 (т, 3Η), 1,45 (з, 3Η).

Пример 26. 11,12-Карбонат-4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксо-7хинолинил)амино] этил] амино]пропионил]-11,12-дидезоксиазитромицин.

К суспензии промежуточного соединения 50 (1,0 г) в ί-РгОН (45 мл) добавляли промежуточное соединение 8 (2,0 г). Эту смесь нагревали при 70°С в течение 48 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией (элюент: СНС1₃/МеОН/НН₃ 6/1/0,1) с получением соединения, указанного в заголовке (150 мг).

М8; т/ζ (Е8): 1135 [МН]⁺.

Пример 27. 11,12-Карбонат-4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил)амино] этил] амино] пропионил]-11,12-дидезоксиазитромицин.

К суспензии промежуточного соединения 50 (200 мг) в МеОН (2 мл) добавляли промежуточное соединение 4 (210 мг). Эту смесь нагревали при 70°С в течение 20 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, затем добавляли ЭСМ (10 мл) и осадок отфильтровывали. Органическую фазу выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией (элюент: СНС1₃/МеОН/№Н₃ 6/1/0,1) с получением соединения, указанного в заголовке (55 мг).

М8; т/ζ: (Е8): 1117 [МН]⁺.

'Н-ЯМР (500 МГц) δ; 8,56 (з, 1Η), 8,11 (б, 1Η), 6,88 (з, 1Η), 6,81 (б, 1Η), 5,12 (б, 1Η), 4,88 (бб, 1Н), 4,73 (б, 1Н), 4,47-4,41 (т, 3Η), 3,68 (т, 1Η), 3,57 (б, 1Η), 3,31 (з, 3Η), 3,29 (бб, 1Н), 3,04 (т, 4Н), 2,87-2,86 (т, 2Н), 2,68-2,63 (т, 3Η), 2,44-2,35 (т, 8Н), 2,30 (з, 3Η), 2,06 (ΐ, 1Η), 1,99 (т, 1Н), 1,93 (т, 1Η), 1,83 (т, 1Н), 1,74 (Ьг б, 1Η), 1,66-1,57 (т, 3Η), 1,45 (з, 3Η).

Пример 28. 4-О-[3-[[2-[(3-Карбокси-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил) амино]этил]амино]пропионил]азитромицин.

К суспензии промежуточного соединения 51 (70 мг) в ацетонитриле (10 мл) добавляли промежуточное соединение 7 (60 мг) и ЭВИ (0,05 мл). Эту смесь нагревали при 70°С в течение 18 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией (элюент: ЭСМ/МеОН/НН₃ 90/9/1,5) с получением соединения, указанного в заголовке (13 мг).

М8; т/ζ (Е8): 1125 [МН]⁺.

¹³С-ЯМР (75 МГц) δ: 178,5; 176,8; 171,7; 166,8; 145,2; 142,5; 131,9; 127,0; 125,6; 117,5; 106,8; 103,7; 101,8; 82,4; 78,2; 77,1; 76,9; 73,5; 73,0; 72,7; 72,3; 70,3; 69,4; 67,3; 64,9; 62,4; 62,0; 48,9; 46,9; 44,7; 43,8; 42,2; 41,9; 41,5; 39,8; 35,5; 34,8; 34,2; 34,0; 28,4; 27,0; 26,1; 21,4; 21,3; 20,7; 20,6; 17,1; 15,7; 13,8; 10,6; 8,3; 7,5; 6,5.

Пример 29. 4-О-[[[4-[(3-Карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксо-7-хинолинил)амино] бутил]амино]карбонил]азитромицин.

К раствору промежуточного соединения 52 (130 мг) в ЭМЕ (1 мл) добавляли 7-((2аминобутил)амино)-1-циклопропил-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксо-хинолин-3-карбоновую кислоту (54 мг) и ЭВИ (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем до

- 30 007433 бавляли Ε1ΌΑο (30 мл) и Н₂О (20 мл). Величину рН реакционной смеси подводили до 9,5 добавлением №ОН (1М). Слои разделяли и водный слой промывали БЮЛе (2x5 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в МеОН (20 мл) и перемешивали при 60°С в течение 4 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией (элюент ОСМ/МеОН/ПН₄ОН 90/10/1,5) с получением соединения, указанного в заголовке (49 мг).

Μδ; т/ζ (Εδ): 1109,54 [МН]⁺.

’Н-ЯМР (500 МГц) δ: 8,69 (8, 1Н), 7,91 (й, 1Н), 7,00 (й, 1Н), 5,18 (й, 1Н), 5,12 (Ьг8, 1Н), 4,96 (Ьг8, 1Н), 4,71 (йй, 1Н), 4,55 (й, 1Н), 4,53 (й, 1Н), 4,34 (т, 1Н), 4,24 (й, 1Н), 3,76 (т, 1Н), 3,66 (8, 1Н), 3,60 (й, 1Н),

3,54 (т, 1Н).

’³С-ЯМР (125 МГц) δ:178,2; 176,3; 166,9; 156,0; 151,2; 147,9; 146,2; 141,9; 141,8; 139,7; 109,5; 109,3; 107,1; 101,6; 95,2; 94,1; 83,12; 78,5; 77,4; 73,6; 73,0; 72,9; 72,7; 70,4; 69,4; 67,0; 64,8; 62,8; 62,1; 48,9; 44,7; 42,0; 41,6; 41,5; 39,9; 39,7; 35,6; 34,8; 34,4; 27,1; 29; 26,9; 26,2; 25,2; 21,4; 20,9; 20,6; 20,5; 17,2; 15,6; 14,1; 10,6; 8,7; 7,7; 6,7.

Пример 30. 4-О-[[[2-[(3-Карбокси-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил)амино] этил]амино]карбонил]азитромицин.

К раствору промежуточного соединения 52 (150 мг) в ОМЕ (2 мл) добавляли промежуточное соединение 7 (65 мг) и ΌΒυ (0,4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем добавляли ΕΐΌΑο (30 мл) и Н₂О (20 мл). Величину рН реакционной смеси подводили до 9,5 добавлением ЫаОН (1М). Слои разделяли и водный слой экстрагировали ΕΐΌΑο (2x15 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в МеОН (20 мл) и перемешивали при 60°С в течение 4 ч, затем при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией (элюент ОСМ/МеОН/ЫН₄ОН 90/10/1,5) с получением соединения, указанного в заголовке (60 мг).

Μδ; т/ζ (Εδ): 1097,1 [МН]⁺.

’Н-ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ: 8,72 (8, 1Н), 8,05 (8, 1Н), 7,47(8, 1Н), 5,39 (ΐ, 1Н), 5,25 (т, 1Н), 5,18 (й, 1Н), 4,70 (йй, 1Н), 4,59 (й, 1Н), 4,51 (й, 1Н), 4,36 (т, 1Н), 4,25 (Ь8, 1Н).

’³С-ЯМР (75 МГц, СОС1₃) δ: 178,8; 177,5; 167,3; 157,7; 145,8; 142,9; 132,6; 127,5; 126,2; 118,2; 107,6; 103,7; 102,4; 94,7; 83,3; 79,7; 77,9; 74,2; 73,7; 73,6; 73,2; 70,9; 70,1; 67,8; 65,5; 63,3; 62,5; 49,5; 45,2; 45,1; 42,2; 42,0; 40,4; 39,8; 36,3; 35,4; 35,1; 29,5; 27,5; 26,7; 21,9; 21,6; 21,3; 21,2; 17,8; 16,2; 14,7; 11,3; 9,2; 8,2; 7,4.

Пример 31. 4-О-[3-[[2-[(3-Карбокси-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинил) амино]этил]амино]пропионил]-6-О-метил-азитромицин.

К раствору промежуточного соединения 54 (15 мг) в ацетонитриле (0,6 мл) добавляли промежуточное соединение 7 (11,8 мг) и ΌΒυ (0,010 мл). Смесь перемешивали в течение 12 ч при 80°С. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали на силикагелевой колонке (элюент: от ОСМ 100% до ОСМ/МеОН/ЯН₄ОН 85/13/2) с получением соединения, указанного в заголовке (2,2 мг).

Μδ; т/ζ (Εδ): 1138,7 [МН]⁺.

Пример 32. 11,12-(Аминокарбонилокси)-4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-7-хлор-1-циклопропил-4-оксо-1,4дигидро-6-хинолинил)амино] этил] амино] пропионил] -11,12-дидезокси-6-О-метил-эритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 57 (20 мг) в ацетонитриле (0,40 мл) добавляли промежуточное соединение 7 (15 мг). Эту смесь нагревали при 70°С в течение 12 ч. Добавляли ΌΒυ (0,030 мл) и реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 3 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией (элюент: от ОСМ 100% до ОСМ/МеОН/ПН₄ОН 85/13/2) с получением соединения, указанного в заголовке (5,8 мг).

Μδ; т/ζ (Εδ): 1148,8 [МН]⁺.

’Н-ЯМР (500 МГц) δ: 8,71 (8, 1Н), 8,03 (8, 1Н), 7,52 (8, 1Н), 5,8 (8, 1Н), 5,33 (Ы, 1Н), 5,10 (йй, 1Н), 4,97 (й, 1Н), 4,70 (й, 1Н), 4,58 (й, 1Н), 4,23-4,38 (т, 1Н), 3,79 (й, 1Н), 3,71-3,74 (т, 1Н), 3,67 (8, 1Н), 3,61 (й, 1Н), 3,58 (й, 1Н), 3,43 (т, 1Н), 3,31 (8, 3Н).

Пример 33. 11,12-(Аминокарбонилокси)-4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-6фтор-4-оксо-7-хинолинил)амино]этил]амино]пропионил]-11,12-дидезокси-6-О-метил-эритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 57 (20 мг) в ацетонитриле (0,40 мл) добавляли промежуточное соединение 8 (15 мг). Эту смесь нагревали при 70°С в течение 12 ч. Добавляли ΌΒυ (30 мл) и перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией (элюент: от ОСМ 100% до ОСМ/МеОН/ЫН₄ОН 85/13/2) с получением соединения, указанного в заголовке (4,0 мг).

Μδ; т/ζ (Εδ): 1132,4 [МН]⁺.

Пример 34. 4-О-[3-[[2-[(3 -Карбокси-7-хлор-1 -циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо -6-хинолинил) амино] этил] амино] пропионил] -11,12-дидезокси-6-О-метил-11,12-(метиламинокарбонилокси)эритромицин А.

- 31 007433

К раствору промежуточного соединения 59 (100 мг) в ί-РгОН (2 мл) добавляли промежуточное соединение 7 (60 мг) и БВИ (0,02 мл). Эту смесь нагревали при 70°С в течение 36 ч, затем растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией (элюент: ^СΜ/ΜеОΗ/NΗ₄ОΗ 90/10/1,5) с получением соединения, указанного в заголовке (39 мг).

Μδ; т/ζ (Εδ): 1162 Μ]⁺.

’Н-ЯМР (500 МГц) δ: 8,73 (8, 1Н), 8,04 (δ, 1Н), 7,54 (8, 1Н), 5,27 (ί, 1Н), 4,96 (т, 2Н), 4,70 (й, 1Н), 4,56 (й, 1Н), 4,34 (т, 1Н), 3,75 (й, 1Н), 3,72 (т, 1Н), 3,63 (й, 1Н), 3,56 (т, 1Н), 3,54 (δ, 1Н).

’³С-ЯМР (75МГц) δ: 215,8; 177,5; 176,6; 172,2; 167,3, 157,7; 145,98; 143,1; 132,5, 127,6; 126,3; 118,0; 107,6; 104,5; 102,1; 95,9; 82,8; 79,8; 78,7; 78,6; 77,6; 75,9; 72,7, 71,0; 67,8; 65,2; 63,0; 62,0; 50,2; 49,6; 47,6; 45,5; 45,2; 44,4; 42,8; 40,3; 38,9; 38,8 (2С); 35,4; 35,1; 34,6; 32,5; 21,9; 21,8; 21,2; 20,0; 18,6; 18,3; 15,9; 13,9; 13,7; 10,3; 9,1; 8,1.

Пример 35. 4-О-[3-[[2-[(3 -Карбокси-7-хлор-1 -циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо -6-хинолинил) амино]этил]метиламино]пропионил]-11,12-дидезокси-6-О-метил-11,12-(метиламинокарбонилокси)эритромицин А.

К раствору соединения примера 34 (150 мг) в СНС1₃ (3 мл) добавляли формальдегид (20 мл) и муравьиную кислоту (18,2 мл). Эту смесь нагревали при 60°С в течение 10 ч, затем добавляли СНС1₃ (30 мл) и насыщенный раствор NаΗСО₃ (20 мл). Водную фазу промывали СНС1₃ (15 мл) и объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэшхроматографией (элюент: ^СΜ/ΜеОΗ/NΗ₄ОΗ 90/10/1,5) с получением соединения, указанного в заголовке (76 мг).

Μδ; т/ζ (Εδ): 1176,8 [Μ^Ζ ’Н ЯМР (500 МГц, СБС1₃) δ: 8,73 (δ, 1Н), 8,05 (δ, 1Н), 7,51 (δ, 1Н), 5,33 (ί, 1Н), 4,98 (й, 1Н), 4,95 (йй, 1Н), 4,72 (й, 1Н), 4,59 (й, 1Н), 4,33 (т, 1Н), 3,76 (й, 1Н), 3,77-3,70 (т, 1Н), 3,63 (й, 1Н), 3,57 (т, 1Н), 3,54 (δ, 1Н), 3,35 (т, 2Н), 3,32 (δ, 3Н), 3,27 (т, 1Н), 3,09 (δ, 3Н), 3,03 (т, 1Н), 3,01 (δ, 3Н), 2,9.1 (т, 1Н), 2,29 (δ, 3Н).

’³С ЯМР (125 МГц, СБС1₃) δ: 215,7; 177,6; 176,6; 171,8; 167,4; 145,8; 143,2; 132,5; 127,6; 126,3; 118,0; 118,0; 107,6; 104,5; 101,9; 95,9; 82,8; 79,9; 78,6; 78,5; 76,0; 72,8; 71,0; 67,7; 65,2; 63,0; 62,1; 55,4; 52,8; 50,2; 49,5; 45,5; 45,2; 41,3; 40,7; 38,9; 38,8; 35,4; 35,1; 32,7; 32,5; 21,9; 21,7; 21,1; 20,0; 18,5; 18,3; 15,9; 13,9; 13,7; 10,3; 9,2; 8,1.

Μδ; т/ζ (Εδ): 855 [ΜΠ|⁺.

Пример 36. 4-О-[3-[[2-[(3 -Карбокси-7-хлор-1 -циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо -6-хинолинил) амино] этил] амино] пропионил] -11,12-дидезокси-11,12-(этиламинокарбонилокси)-6-О-метил-эритромицин А.

К суспензии промежуточного соединения 64 (100 мг) в ί-РгОН (2 мл) добавляли промежуточное соединение 7 (56 мг) и БВИ (0,02 мл). Эту смесь нагревали при 70°С в течение 24 ч, затем растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией (элюент: ^СΜ/ΜеОΗ/NΗ₄ОΗ 90/10/1,5) с получением соединения, указанного в заголовке (60 мг).

Μδ; т/ζ (Εδ): 1176,6 [МН]⁺.

’³С ЯМР (75 МГц, СБС1₃) δ: 216,1; 177,5; 176,3; 172,1; 167,3; 157,2; 145,9; 143,1; 132,6; 127,6; 126,3; 118,0; 107,6; 104,5; 102,0; 96,0; 82,6; 79,8; 78,7; 77,7; 76,1; 72,7; 71,0; 67,8; 65,2,63,1; 60,0; 50,5; 49,5; 47,6; 45,6; 45,1; 44,4; 42,8; 40,4; 38,9; 38,8; 38,7; 38,6; 35,4; 35,1; 34,6; 29,5; 21,9; 21,8,21,2; 20,1; 18,9; 18,3; 16,0; 14,2; 14,1; 12,5; 10,3; 9,2; 8,1.

Пример 37. 4-О-[3-[[2-[(3 -Карбокси-7-хлор-1 -циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо -6-хинолинил) амино] этил] амино] пропионил] -11,12-дидезокси-6-О-метил-11,12-[(Ы-(4-фенилбутил)амино)карбонилокси] эритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 67 в ί-РгОН (10 мл) и СΗ₃СN (2 мл) добавляли промежуточное соединение 7 (0,5 г). Эту смесь нагревали при 80°С в течение 24 ч, затем растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией (элюент: ^СΜ/ΜеОΗ/NΗ₄ОΗ 90/10/1,5) с получением соединения, указанного в заголовке (1,0 г).

Μδ; т/ζ (Εδ): 1281 [МН]⁺.

Пример 38. 4-О-[3-[[2-[(3 -Карбокси-7-хлор-1 -циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо -6-хинолинил) амино] этил] амино] пропионил]-6-О-метил-эритромицин А.

К суспензии промежуточного соединения 69 (500 мг) в ацетонитриле (10 мл) добавляли промежуточное соединение 7 (300 мг) и БВИ (0,4 мл). Эту смесь нагревали при 70°С в течение 18 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией (элюент ^СΜ/ΜеОΗ/NΗ₄ОΗ 90/10/1,5) с получением соединения, указанного в заголовке (370 мг).

Μδ; т/ζ (Εδ): 1124,7 [МН]⁺.

’Н-ЯМР (300 МГц) δ: 8,73 (δ, 1Н), 8,04 (δ, 1Н), 7,54 (δ, 1Н), 5,26 (ί, 1Н), 5,06 (йй, 1Н), 4,99 (й, 1Н), 4,70 (й, 1Н), 4,57 (й, 1Н), 4,34 (т, 1Н).

¹³С-ЯМР (75 МГц) δ: 221,0; 177,5; 175,7; 172,2; 167,284; 145,8; 143,1; 132,5; 127,6; 126,3; 118,0; 107,7; 104,6; 102,2; 96,0; 80,4; 78,9; 78,8; 78,3; 78,2; 76,6; 74,3; 72,7; 71,1; 69,1; 67,8; 65,2; 63,0; 50,67.

- 32 007433

Пример 39. 4-О-[3-[[2-[(3-Карбокси-1,4-дигидро-1-этил-4-оксо-7-хинолинил)амино]этил]амино] пропионил]-6-О-метил-эритромицин А.

Раствор промежуточного соединения 69 (100 мг) и промежуточного соединения 3 (103 мг) в МеОН (1 мл) встряхивали при 70°С в течение 16 ч. Растворитель выпаривали и остаток растирали с ОСМ (2 мл). Твердое вещество фильтровали и промывали ОСМ (1 мл). Маточный раствор концентрировали при пониженном давлении. Необработанный продукт осаждали из смеси ЕЮАс/н-гексан 1/1 с получением соединения, указанного в заголовке (10 мг).

М8; т/ζ (Е8): 1077,8 [МН]⁺.

Пример 40. 4-О-[3-[[2-[(3-Карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил)амино] этил]амино]пропионил]-6-О-метил-эритромицин А.

Раствор промежуточного соединения 69 (100 мг) и промежуточного соединения 4 (107 мг) в МеОН (1 мл) встряхивали при 70°С в течение 16 ч. Растворитель выпаривали и остаток растирали с ОСМ (2 мл). Твердое вещество фильтровали и промывали ОСМ (1 мл). Маточный раствор концентрировали при пониженном давлении. Необработанный продукт осаждали дважды из смеси ЕЮАс/н-гексан 1/1 с получением соединения, указанного в заголовке (15 мг).

М8; т/ζ (Е8): 1090,8 [МН]⁺.

Пример 41. 4-О-[3-[[2-[(3-Карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксо-7-хинолинил) амино]бутил]амино]пропионил]-6-О-метил-эритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 69 (100 мг) в ί-РгОН (2 мл) добавляли 7-((2аминобутил)амино)-1-циклопропил-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту (62 мг). Эту смесь нагревали при 80°С в течение 72 ч, затем растворитель выпаривали и остаток очищали флэшхроматографией (элюент: ЭСМ/МеОН^Н.-ОН 90/9/1,5) с получением соединения, указанного в заголовке (141 мг).

М8; т/ζ (Е8): 1136,1 [МН]⁺.

Пример 42. 4-О-[3-[[2-[(3-Карбокси-7-хлор-1,4-дигидро-1-этил-4-оксо-6-хинолинил)амино]этил] амино]пропионил]-6-О-метил-эритромицин А и 4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-1,4-дигидро-1-этил-6-фтор-4оксо-7-хинолинил)амино]этил]амино]пропионил]-6-О-метил-эритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 69 (133 мг) в ί-РгОН (2 мл) добавляли промежуточное соединение 5 и промежуточное соединение 6 (100 мг, смесь 1/1). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 10 дней. Растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией (элюент: ОСМ/МеОН^Н₄ОН 90/9/1,5) с получением соединений, указанных в заголовке в виде 1/1 смеси (140 мг).

М8; т/ζ (Е8): 112,1 [МН]⁺; 1096,1 [МН]⁺.

Пример 43. 4-О-[3-[[3-[(3 -Карбокси-7-хлор-1 -циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо -6-хинолинил) амино] пропил] амино] пропионил]-6-О-метил-эритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 68 (10 мг) в ί-РгОН (2,5 мл) добавляли промежуточное соединение 13 (20 мг) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 32 ч. Реакционную смесь фильтровали, промывали твердое вещество ί-РгОН. Объединенный раствор концентрировали при пониженном давлении и перемешивали в МеОН в течение 72 ч. Выпаривание растворителя давало необработанный продукт, который очищали препаративной ТЬС (элюент: МеОΗ/NΗ₄ОΗ 97/3) с получением соединения, указанного в заголовке (4,4 мг).

Ή-ЯМР (500 МГц) δ: 8,73 (δ, 1Н), 8,02 (ά, 1Н), 7,53 (ϋδ, 1Н), 5,83 (ϋδ, 1Н), 4,70 (ά, 1Н), 4,36 (т, 1Н), 3,60-3,40 (т, 2Н), 2,92 (т, 2Н), 2,85 (т, 2Н), 2,65 (т, 2Н), 2,00 (т, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 1,16 (т, 2Н).

Пример 44. 4-О-[3-[[3-[(3-Карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксо-7-хинолинил) амино]пропил]амино]пропионил]-6-О-метил-эритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 68 (7 мг) в ί-РгОН (2 мл) добавляли промежуточное соединение 14 (14 мг) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 32 ч. Реакционную смесь фильтровали, твердое вещество промывали ί-РгОН. Объединенный раствор концентрировали при пониженном давлении и перемешивали в МеОН в течение 72 ч. Выпаривание растворителя давало необработанный продукт, который очищали препаративной ТЬС (элюент: МеОН/NΗ₄ОН 97/3) с получением соединения, указанного в заголовке (3,6 мг).

Ή-ЯМР (500МГц) δ: 8,73 (δ, 1Н), 7,94 (ά, 1Н), 7,02 (ϋδ, 1Н), 6,91 (ά, 1Н), 4,70 (ά, 1Н), 4,36 (т, 1Н), 3,50-3,30 (т, 4Н), 2,96-2,88 (т, 4Н), 2,70-2,55 (т, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 1,16 (т, 2Н).

Пример 45. 4-О-[3-[[2-[(3-Карбокси-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил) амино]этил]амино]пропионил] -6-О-метил-эритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 8 (50,4 мг) в безводном ЭМ8О (1 мл) добавляли ЭШЕЛ (0,02 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Эту смесь добавляли к раствору промежуточного соединения 68 (50 мг) в ЭМ8О (1 мл) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли ЭСМ (10 мл), а затем воду (10 мл). Органическую фазу промывали водой (3x10 мл), сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Необработанный продукт растворяли в МеОН (0,5 мл)

- 33 007433 и раствор нагревали при 40°С в течение 12 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, полученный необработанный продукт растворяли в БСМ (0,1 мл). Добавляли ЕьО (0,5 мл) и получали осадок. Твердое вещество фильтровали и фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (23 мг).

НРБС/М8 анализ (подвижная фаза: А/В от 70/30 до 45/55 за 10 мин, от 45/55 до 10/90 за 5 мин, 10/90 в течение 5 мин, массовый интервал 150-1000 а.е.м.): время удерживания: 9,15 мин, М8; т/ζ (Е8): 1108 [МН]⁺.

’Н-ЯМР (500 МГц) δ: 8,73 (8, 1Н), 7,97 (ά, 1Н), 7,00 (ά, 1Н), 5,49 (Ьт, 1Н), 4,70 (ά, 1Н), 4,35 (Ьт, 1Н), 3,50 (т, 1Н), 3,35 (т, 2Н), 3,05 (т, 2Н), 3,00 (т, 2Н), 2,68-2,50 (т, 2Н), 1,38 (т, 2Н), 1,20 (т, 2Н).

Пример 46. 4-О-[3-[4-(3-Карбокси-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил)-1пиперазинил]пропионил]-6-О-метил-эритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 68 (20 мг) в МеОН (1 мл) добавляли Б1РЕА (0,021 мл) и 1циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-пиперазин-1-ил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту (40 мг) и реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 24 ч. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в БСМ (2 мл). Добавляли полимер-связанный изоцианат (А10г1сП, загрузка 2 ммоль/г, 120 мг) и смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Смолу фильтровали и промывали БСМ (2 мл), МеОН (2 мл) и БСМ (2 мл). Собранные органические экстракты выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в БСМ (3 мл) и промывали водой (3х3 мл), объединенную водную фазу экстрагировали БСМ (3х3 мл). Органическую фазу высушивали над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Необработанный материал очищали флэш-хроматографией (элюент: БСМ/МеОН 90/10) с получением соединения, указанного в заголовке (7,8 мг).

’Н-ЯМР (500 МГц) δ:15,00 (Ь8, 1Н), 8,79 (8, 1Н), 8,04 (ά, 1Н), 7,35 (ά, 1Н), 4,72 (ά, 1Н), 4,35 (т, 1Н),

3,55 (т, 1Н), 3,40-3,10 (т, 2Н), 2,86-2,64 (т, 6Н), 2,60 (т, 4Н), 1,39 (т, 2Н), 1,15 (т, 2Н).

Пример 47. 4-О-[3-[4-(3-Карбокси-1-этил-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксо[1,8]нафтиридин)-1-пиперазинил]пропионил]-6-О-метилэритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 68 (20 мг) в безводном МеОН (2 мл) добавляли 1-этил-6фтор-4-оксо-7-пиперазин-1-ил-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-3-карбоновую кислоту (19 мг). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи, растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в БСМ (3 мл). Добавляли полимерсвязанный изоцианат (АНпск загрузка 2 ммоль/г, 118 мг) и смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Смолу фильтровали и промывали БСМ (3 мл), МеОН (3 мл) и БСМ (3 мл). Собранные органические экстракты выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в БСМ (5 мл) и промывали водой (3х3 мл), объединенную водную фазу экстрагировали БСМ (3х3 мл). Органическую фазу высушивали над №₂8О₊ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Необработанный продукт очищали флэш-хроматографией (элюент: БСМ/МеОН 90/10) с получением соединения, указанного в заголовке (12 мг).

’Н-ЯМР (500 МГц) δ: 15,00 (Ь8, 1Н), 8,71 (8, 1Н), 8,12 (т, 1Н), 4,72 (ά, 1Н), 4,41 (щ 2Н), 4,35 (т, 1Н), 3,85 (т, 4Н), 2,84-2,54 (т, 4Н), 2,64 (т, 4Н), 1,51 (ΐ, 3Н).

Пример 48. 4-О-[3-[4-(3-Карбокси-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил)-1пиперазинил]этаноил]-6-О-метил-эритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 70 (82 мг) в БМ8О (0,5 мл) добавляли предварительно приготовленный раствор Б1РЕА (0,054 мл) и 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-пиперазин-1-ил-1,4дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту (38 мг) в БМ8О (1,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Добавляли воду (10 мл) и ЕЮАс (10 мл) и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (3х10 мл). Органическую фазу высушивали, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Необработанный материал очищали флэш-хроматографией (элюент: БСМ/МеОН 90/10) и нагревали в МеОН (12 мл) при 40°С в течение 16 ч. Выпаривание растворителя при пониженном давлении давало соединение, указанное в заголовке (37 мг).

’Н-ЯМР (500 МГц) δ: 15,00 (Ь8, 1Н), 8,76 (8, 1Н), 7,99 (ά, 1Н), 7,36 (ά, 1Н), 4,75 (ά, 1Н), 4,36 (т, 1Н),

3,55 (т, 1Н), 3,45-3,25 (ά+ά, 2Н), 3,41 (т, 4Н), 2,84 (т, 4Н), 1,40-1,16 (т, 4Н).

Пример 49. 4-О-[2-[[2-[(3-Карбокси-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил) амино]этил]амино]этаноил]-6-О-метил-эритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 70 (40 мг) в БМ8О (0,3 мл) добавляли предварительно приготовленный раствор Б1РЕА (0,036 мл) и промежуточное соединение 7 (23 мг) в БМ8О (0,7 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли воду (5 мл) и ЕЮАС (10 мл) и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (3х10 мл). Органическую фазу высушивали, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Необработанный материал очищали флэшхроматографией (элюент: БСМ/МеОН 90/10) и нагревали в МеОН (12 мл) при 50°С в течение 16 ч. Выпаривание растворителя при пониженном давлении давало соединение, указанное в заголовке (11 мг).

’Н-ЯМР (500 МГц) δ: 15,07 (Ь8, 1Н), 8,74 (8, 1Н), 8,05 (8, 1Н), 7,55 (8, 1Н), 5,30 (ΐ, 1Н), 4,75 (ά, 1Н),

3,55 (т, 1Н), 3,41 (Ьт, 2Н), 3,45-3,40 (т, 1Н), 3,04-3,00 (т, 2Н), 1,39-1,1 (т, 4Н).

- 34 007433

Пример 50. 4-О-[2-[[2-[(3-Карбокси-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил) амино] этил] амино] этаноил]-6-О-метил-эритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 70 (46 мг) в ЭМ8О (0,3 мл) добавляли предварительно приготовленный раствор ЭШЕЛ (0,036 мл) и промежуточное соединение 8 (24 мг) в ЭМ8О (0,7 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли воду (5 мл) и ЕЮАс (10 мл) и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (3x10 мл). Органическую фазу высушивали, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Необработанный материал очищали флэшхроматографией (элюент: ЭСМ/МеОН 90/10) и нагревали в МеОН (12 мл) при 50°С в течение 16 ч. Выпаривание растворителя при пониженном давлении давало соединение, указанное в заголовке (10 мг).

’Н-ЯМР (500 МГц) δ: 15,30 (Ь8, 1Н), 8,70 (8, 1Н), 7,94 (б, 1Н), 7,01 (б, 1Н), 5,51 (Ьт, 1Н), 4,75 (б, 1Н),

3,60 (б, 1Н), 3,51 (т, 1Н), 3,40 (б, 1Н), 3,38 (т, 2Н), 3,10-3,02 (т, 2Н), 1,40-1,06 (т, 4Н).

Пример 51. 4-О-[3-[[2-[(3-Карбамоил-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил) амино]этил]амино]пропионил]-6-О-метил-эритромицин А и 4-О-[3-[[2-[(3-карбамоил-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил)амино]этил]амино]пропионил]-6-О-метил-эритромицин А.

Суспензию 40/60 смеси промежуточных соединений 19 и 20 (50 мг) в ί-РгОН (1 мл) и ΌΒυ (0,64 мл) нагревали при 50°С в течение 30 мин в герметичной тубе. Добавляли промежуточное соединение 69 (50 мг) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 24 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл) и полученную смесь экстрагировали ЕЮАс (3x10 мл). Объединенную органическую фазу высушивали, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Необработанный продукт очищали препаративной ТЬС (элюент ОСМ/МеОН/ХН₄ОН 90/10/2) и перемешивали в МеОН (10 мл) при 50°С в течение ночи. Выпаривание растворителя при пониженном давлении давало соединение, указанное в заголовке (13 мг).

’Н-ЯМР (500 МГц) δ: 9,83 (Ьт, 1Н), 8,77 (8, 1Н), 7,97 (б, 1Н), 6,96 (б, 1Н), 5,68 (Ьт, 1Н), 5,24 (Ьт, 1Н), 4,70 (б, 1Н), 4,36 (т, 1Н), 3,47-3,30 (т, 3Н), 3,04-2,80 (т, 4Н), 2,65-2,52 (т, 4Н), 1,35-1,12 (т, 4Н).

Пример 52. 4-О-[3-[[2-[(3-Карбокси-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-6-хинолинил)амино] этил]амино]пропионил]-6-О-метил-эритромицин А.

К раствору соединения из примера 38 (60 мг) в МеОН (20 мл) добавляли Рб/С (10%, 30 мг) и смесь гидрогенизировали при комнатной температуре при 15 бар в течение 20 ч. Катализатор фильтровали и промывали МеОН и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэшхроматографией (элюент ЭСМ/МеОН/ННз 90/13/2) с получением соединения, указанного в заголовке (23 мг).

М8; т/ζ (Е8): 1089,6 [МН]⁺.

’³С-ЯМР (75 МГц) δ: 177,9, 175,7, 172,3, 167,8, 147,0, 145,1, 133,2, 127,5, 122,2, 118,4, 107,3, 104,2, 102,0, 96,0, 80,4, 78,8, 78,3, 78,1, 74,3, 72,7, 71,1, 69,1, 67,8, 65,2, 63,0, 50,7, 49,5, 47,7, 45,3, 44,9, 44,5, 42,8, 40,3, 39,2, 38,8, 37,2, 35,4, 35,2, 34,5, 21,8, 21,2, 21,0, 19,7, 18,4, 18,0, 16,0, 12,4, 10,6, 9,1, 8,1.

Пример 53. 4-О-[3-[[2-[(3 -Карбокси-7-хлор-1 -циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо -6-хинолинил) амино] этил] амино] пропионил]-6-О-пропил-эритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 74 (200 мг) в ί-РгОН (5 мл) добавляли промежуточное соединение 7 (150 мг) и смесь встряхивали при 80°С в течение 60 ч. Растворитель выпаривали, остаток растирали с ЭСМ (2 мл). Твердое вещество фильтровали, промывали ЭСМ (1 мл) и маточный раствор концентрировали при пониженном давлении. Необработанный продукт осаждали дважды из смеси ЕЮАс/нгексан 1/1 с получением соединения, указанного в заголовке (8,3 мг).

М8; ш®(Е8): 1152,3 [МН]⁺.

’³С-ЯМР (500 МГц) (δ/м.д.): 177,9, 175,7, 172,3, 167,8, 147,0, 145,1, 133,2, 127,5, 122,2, 118,4, 107,3, 104,2, 102,0, 96,0, 80,4, 78,8, 78,3, 78,1, 74,3, 72,7, 71,1, 69,1, 67,8, 65,2, 63,0, 50,7, 49,5, 47,7, 45,3, 44,9, 44,5, 42,8, 40,3, 39,2, 38,8, 37,2, 35,4, 35,2, 34,5, 21,8, 21,2, 21,0, 19,7, 18,4, 18,0, 16,0, 12,4, 10,6, 9,1, 8,1.

Пример 54. (118,11аК)-11-(карбоксицианометил)-4''-О-[3-[4-(3-карбокси-1-циклопропил-1,4дигидро-4-оксо-7-хинолинил)пиперазинил]пропионил]-11 -дезокси-6-О-метил-эритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 81 (10 мг) в безводном МеОН (0,5 мл) добавляли 1циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-7-(пиперазин-1-ил)хинолин-3-карбоновую кислоту (18 мг) и ОГРЕА (0,010 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи, затем растворитель выпаривали и остаток растворяли в ЭСМ (2 мл). Добавляли полимерсвязанный изоцианат (А1бпсЬ, загрузка 2 ммоль/г, 56 мг) и смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Смолу фильтровали и промывали ЭСМ (2 мл), МеОН (2 мл) и ЭСМ (2 мл). Собранные органические экстракты выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭСМ (3 мл) и промывали водой (3x3 мл), объединенную водную фазу экстрагировали ЭСМ (3x3 мл).

Органическую фазу высушивали, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Необработанный материал очищали флэш-хроматографией (элюент: ЭСМ/МеОН 90/10) с получением соединения, указанного в заголовке (9 мг).

’Н-ЯМР (500 МГц) δ: 15,36 (Ь8, 1Н), 11,29 (тЬ, 1Н), 8,77 (8, 1Н), 8,32 (б, 1Н), 7,20 (б, 1Н), 7,14 (бб, 1Н), 5,26 (бб, 1Н), 4,98 (б, 1Н), 4,73 (т, 2Н), 4,65 (Ьт, 1Н), 4,30 (Ьт, 1Н), 3,88 (б, 1Н), 3,80 (Ьт, 1Н), 3,69- 35 007433

3,64 (т, 3Н), 3,51 (т, 1Н), 3,46 (т, 4Н), 3,33 (8, 3Н), 3,10 (т, 7Н), 3,02 (т, 1Н), 2,90 (т, 1Н), 2,79 (т, 2Н), 2,68 (т, 4Н), 2,59 (т, 3Н), 2,42 (б, 1Н), 1,93 (т, 1Н), 1,86 (т, 1Н), 1,75 (т, 2Н), 1,66 (т, 1Н), 1,7-1,2 (т, 2Н), 1,5 (8, 3Н), 1,37 (т+8, 5Н), 1,17 (8, 3Н), 1,27-1,04 (т, 20Н), 0,91 (ΐ, 3Н).

Пример 55. (118,11аК)-11-(Карбоксицианометил)-4-О-[3-[4-(1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4оксо-7-хинолинил)пиперазинил]пропионил]-11-дезокси-6-О-метил-эритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 81 (10 мг) в безводном МеОН (0,5 мл) добавляли 1циклопропил-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксо-7-(пиперазин-1-ил)хинолин (16 мг) и ΌΙΡΕΑ (0,010 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи, растворитель выпаривали и остаток растворяли в ЭСМ (2 мл). Добавляли полимерсвязанный изоцианат (А1бпск загрузка 2 ммоль/г, 0,056 г) и смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Смолу фильтровали и промывали ЭСМ (2 мл), МеОН (2 мл) и ЭСМ (2 мл). Объединенные органические экстракты выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭСМ (3 мл) и промывали водой (3x3 мл), объединенную водную фазу экстрагировали ЭСМ (3x3 мл). Органическую фазу высушивали, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Необработанный материал очищали флэш-хроматографией (элюент: ЭСМ/МсОН 90/10) с получением соединения, указанного в заголовке (7 мг).

’Н-ЯМР (500 МГц) δ: 7,99 (б, 1Н), 7,62 (б, 1Н), 7,26 (б, 1Н), 6,16 (б, 1Н), 5,26 (бб, 1Н), 4,98 (б, 1Н), 4,74 (б, 1Н), 4,73 (б, 1Н), 4,63 (б, 1Н), 4,33 (т, 1Н), 3,88 (б, 1Н), 3,78 (т, 1Н), 3,67 (б, 1Н), 3,35 (т, 1Н),

3.32 (8, 1Н), 3,26 (т, 4Н), 3,25 (т, 2Н), 3,10 (8, 3Н), 3,09 (8, 1Н), 3,02 (т, 1Н), 2,90 (т, 1Н), 2,82-2,78 (т, 2Н), 2,73-2,69 (т, 5Н), 2,61-2,57 (т, 3Н), 2,42 (т, 1Н), 2,48 (8, 6Н), 1,93 (т, 1Н), 1,87 (т, 1Н), 1,87-1,70 (т, 3Н), 1,70-1,65 (т, 3Н), 1,49 (8, 3Н), 1,37 (8, 3Н), 1,27 (б, 3Н), 1,26 (т, 2Н), 1,22 (б, 3Н), 1,17 (8, 3Н), 1,14 (8, 3Н), 1,12 (8, 3Н), 1,10 (8, 3Н), 1,05 (т, 2Н), 1,05 (б, 3Н), 0,91 (ΐ, 3Н).

Пример 56. (118,11 аК)-11-(Карбоксицианометил)-4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-1 -циклопропил-6-фтор1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил)амино]этил]амино]пропионил]-11 -дезокси-6-О-метил-эритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 81 (10 мг) в МеОН (1 мл) добавляли ΌΙΡΕΑ (0,01 мл) и промежуточное соединение 8 (17 мг). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 дней, затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли ЭСМ (2 мл) и полимерсвязанный 4бензилоксибензальдегид (А1бпск загрузка 2,5-3 ммоль/г, 56 мг). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смолу фильтровали и промывали ЭСМ (2 мл), МеОН (2 мл) и ЭСМ (2 мл). Объединенные органические экстракты выпаривали при пониженном давлении. Необработанный материал очищали флэш-хроматографией (элюент: ЭСМ/МсОН 90/10) с получением соединения, указанного в заголовке (6 мг).

НРЬС/М8 анализ (подвижная фаза: А/В от 80/20 до 10/90 в 20 мин, массовый интервал 150-1000 а.е.м.): время удержания :10,18 мин, М8; т/ζ (Ε8): 1156 [МН]⁺.

Пример 57. (118,11аК)-4-О-[3-[4-(3-Карбокси-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил)пиперазинил]пропионил]-11-(карбоксицианометил )-11-дезокси-6-О-метил-эритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 81 (10 мг) в безводном МеОН (0,5 мл) добавляли 7-хлор-1циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6-(пиперазин-1-ил)хинолин-3-карбоновую кислоту (20 мг) и ΌΙΡΕΑ (0,010 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 дней, растворитель выпаривали и остаток растворяли в ЭСМ (2 мл). Добавляли полимерсвязанный изоцианат (А1бпск загрузка 2 ммоль/г, 56 мг) и смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Смолу фильтровали и промывали ЭСМ (2 мл), МеОН (2 мл) и ЭСМ (2 мл). Объединенные органические экстракты выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭСМ (3 мл) и промывали водой (3x3 мл), объединенную водную фазу экстрагировали ЭСМ (3x3 мл). Органическую фазу высушивали над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Необработанный материал очищали флэш-хроматографией (элюент: ЭСМ/МсОН 90/10) с получением соединения, указанного в заголовке (10 мг).

’Н-ЯМР (500 МГц) δ: 14,47 (Ь8, 1Н), 8,82 (8, 1Н), 8,03(б, 1Н), 8,11 (б, 1Н), 5,26 (бб, 1Н), 4,98 (б, 1Н), 4,74 (8, 1Н), 4,73 (б, 1Н), 4,63 (б, 1Н), 4,32 (т, 1Н), 3,87 (б, 1Н), 3,78 (т, 1Н), 3,67 (б, 1Н), 3,57 (т, 1Н),

3.33 (8, 3Н), 3,28 (Ьт, 1Н), 3,18 (Ь8, 1Н), 3,10 (т+8, 3Н + 1Н), 3,02 (т, 1Н), 2,91 (т, 1Н), 2,80 (т, 2Н), 2,71 (Ьт, 4Н), 2,59 (т, 4Н), 2,44 (8, 6Н), 2,43 (б, 1Н), 1,95-1,82 (т, 2Н), 1,76-1,60 (т, 5Н), 1,49 (8, 3Н), 1,43 (т, 1Н), 1,38 (8, 3Н), 1,26 (8, 3Н), 1,25 (т, 1Н), 1,22 (б, 3Н), 1,22 (т, 2Н), 1,18 (б, 3Н), 1,14 (б, 3Н), 1,12 (б, 3Н),

1,11 (б, 3Н), 1,05 (б, 3Н), 0,91 (ΐ, 3Н).

Пример 58. (118,11аК)-4-О-[3-[[2-[(3-Карбокси-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил)амино]этил]амино]пропионил]-11-(карбоксицианометил)-11-дезокси-6-О-метил-эри1ромицин А.

Раствор промежуточного соединения 7 (54 мг) и ΌΙΡΕΛ (0,030 мл) в безводном ί-РгОН (2 мл) оставляли в ультразвуковой ванне на 1 мин. Добавляли промежуточное соединение 81 (60 мг) и реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 7 дней. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в МеОН (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После выпаривания растворителя остаток растворяли в ЭСМ (3 мл), добавляли полимер-связанный 4-бензилоксибензальдегид (А1бпск загрузка 2,5-3 ммоль/г, 160 мг) и смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Смолу фильтровали и промывали ЭСМ (7 мл), МеОН (7 мл) и ЭСМ (7 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭСМ (10 мл) и промывали

- 36 007433 водой (3x10 мл) и объединенную водную фазу экстрагировали ЭСМ (3x10 мл). Органическую фазу высушивали над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Необработанный материал очищали флэш-хроматографией (элюент: ОСМ/МсОИ 90/10) с получением соединения, указанного в заголовке (29 мг).

’Н-ЯМР (500 МГц) δ: 8,74 (8, 1Η), 8,05 (δ, 1Η), 7,55 (δ, 1Η), 5,25 (т, 2Η), 4,97 (й, 1Η), 4,74 (й, 1Η), 4,71 (й, 1Н), 4,57 (й, 1Η), 4,33 (т, 1Η), 3,87 (й, 1Η), 3,70 (т, 1Н), 3,65 (й, 1Н), 3,56 (т, 1Н), 3,39 (т, 2Н), 3,32 (8, 3Η), 3,19 (йй, 1Η), 3,09 (т+δ, 4Η), 3,02-2,95 (т, 5Н), 2,90 (т, 1Н), 2,61-2,53 (т, 4Н), 2,42 (т, 4Н), 2,31 (8, 6Н), 1,92-1,58 (т, 7Н), 1,49 (δ, 3Η), 1,43 (т, 2Н), 1,36 (δ, 3Η), 1,86-1,26 (т, 6Н), 1,19 (т, 1Н), 1,13-

1,11 (т, 9Н), 1,04 (т, 3Η), 0,91 (ΐ, 3Η).

Пример 59. (118,11аК)-11-(Карбоксицианометил)-4-О-[3-[4-(3-карбокси-1-циклопропил-1,4дигидро-6-фтор-4-оксо-7-хинолинил)пиперазинил]пропионил]-11-дезокси-6-О-метил-эритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 81 (40 мг) в безводном МеОН (2 мл) добавляли 1циклопропан-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксо-7-(пиперазин-1-ил)хинолин-3-карбоновую кислоту (82 мг) и ЦГРЕА (0,038 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи, растворитель выпаривали и остаток растворяли в ЭСМ (4 мл). Добавляли полимерсвязанный изоцианат (А1йпск загрузка 2 ммоль/г, 220 мг) и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Смолу фильтровали и промывали ЭСМ (4 мл), МеОН (4 мл) и ЭСМ (4 мл). Объединенные органические экстракты выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭСМ (5 мл) и промывали водой (3x3 мл), объединенную водную фазу экстрагировали ЭСМ (3x3 мл). Органическую фазу высушивали, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Необработанный материал очищали флэшхроматографией (элюент: ЭСМ/МсОМ 90/10) с получением соединения, указанного в заголовке (19 мг).

’Н-ЯМР (500 ΝΗζ) δ: 14,98 φδ, 1Η), 8,80 (δ, 1Η), 8,05 (й, 1Η), 8,03 (й, 1Η), 7,35 (й, 1Η), 5,26 (йй, 1Η), 4,98 (й, 1Η), 4,74 (т, 2Η), 4,72 (й, 1Η), 4,60 (й, 1Η), 4,34 (т, 1Η), 3,88 (й, 1Н), 3,75 (т, 1Н), 3,67 (й, 1Н), 3,54 (т, 1Η), 3,33 (δ, 3Η), 3,32 (т, 1Η), 3,21 (т, 1Н), 3,10 (т, 5Н), 3,02 (т, 1Н), 2,90 (т, 1Н), 2,85-2,70 (т, 2Н), 2,70 (т, 4Н), 2,58 (т, 4Н), 2,43 (й, 1Η), 2,32 (δ, 6Н), 1,92 (т, 1Η), 1,86 (т, 1Η), 1,76 (т, 2Н), 1,66 (т, 2Н), 1,58 (т, 1Н), 1,50 (δ, 3Η), 1,43 (т, 1Η), 1,39 (т, 1Η), 1,37 (δ, 3Η), 1,30 (т, 1Η), 1,25 (й, 3Η), 1,21 (й, 3Η), 1,22 (т, 1Н), 1,17 (δ, 3Η), 1,14 (й, 3Η), 1,13 (й, 3Η), 1,12 (й, 3Η), 1,05 (й, 3Η), 0,91 (ΐ, 3Η).

Пример 60. (118,11аК)-11-(Карбоксицианометил)-4''-О-[3-[относительная-(4а8,7а8)-6-(3-карбокси1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил)октагидро-Ш-пирроло [3,4-Ь]пиридин-1-ил] пропионил]-11-дезокси-6-О-метил-эритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 81 (40 мг) в безводном МеОН (2 мл) добавляли 1циклопропил-6-фтор-8-метокси-7-(октагидропирроло [3,4-Ь]пиридин-6-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3 карбоновую кислоту (98 мг) и ЦГРЕА (0,038 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи, растворитель выпаривали и остаток растворяли в ЭСМ (4 мл). Добавляли полимерсвязанный изоцианат (А1йпск загрузка 2 ммоль/г, 220 мг) и смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Смолу фильтровали и промывали ЭСМ (4 мл), МеОН (4 мл) и ЭСМ (4 мл). Собранные органические экстракты выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭСМ (5 мл) и промывали водой (3x3 мл), объединенную водную фазу экстрагировали ЭСМ (3x3 мл). Органическую фазу высушивали над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Необработанный материал очищали флэш-хроматографией (элюент: ОСМ/МсОК 90/10) с получением соединения, указанного в заголовке (44 мг).

’Н-ЯМР (500МГц) δ: 15,05 (Ь8, 1Η), 8,78 (δ, 1Η), 7,81 (й, 1Η), 5,26 (йй, 1Η), 4,95 (й, 1Η), 4,74 (δ, 1Η),

4,60 (й, 1Η), 4,56 (й, 1Η), 4,60 (й, 1Η), 4,32 (т, 1Η), 4,01 (й, 1Η), 3,90 (т, 1Η), 3,87 (й, 1Η), 3,70 (т, 1Η),

3,65 (т, 3Η), 3,56 (т, 1Н), 3,30 (δ, 3Η), 3,18 (т, 1Н), 3,17 (т, 1Н), 3,09 (т, 1Н), 3,10 (т, 4Н), 3,02 (т, 1Η), 2,95 (т, 1Н), 2,91 (т, 1Н), 2,78 (т, 2Н), 2,62 (т, 4Н), 2,60 (т, 1Η), 2,52 (т, 3Η), 2,36 (й, 1Η), 2,35 (т, 1Н), 2,29 (δ, 6Η), 1,92 (т, 1Η), 1,90 (т, 1Н), 1,86 (т, 1Н), 1,76 (т, 1Η), 1,72-1,68 (т, 5Н), 1,60 (т, 2Н), 1,49 (δ, 3Η), 1,37 (δ, 3Η), 1,25 (й, 3Η), 1,30 (т, 1Η), 1,20 (т, 2Н), 1,14-1,06 (т, 9Н), 1,15 (δ, 3Η), 1,11 (й, 3Η), 1,05 (й, 3Η), 0,91 (ΐ, 3Η).

Пример 61. (118,11аК)-11-(Карбоксицианометил)-4-О-[3-[4-(3-карбокси-1-этил-6-фтор-1,4дигидро-4-оксо[1,8]нафтиридинил)пиперазинил]пропионил]-11-дезокси-6-О-метил-эритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 81 (20 мг) в безводном МеОН (2 мл) добавляли 1,4дигидро-1-этил-6-фтор-4-оксо-7-(пиперазин-1 -ил)-[1,8]нафтиридин-3-карбоновую кислоту (21 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, растворитель выпаривали и остаток растворяли в ЭСМ (3 мл). Добавляли полимерсвязанный изоцианат (А1йпск загрузка 2 ммоль/г, 134 мг) и смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Смолу фильтровали и промывали ЭСМ (3 мл), МеОН (3 мл) и ЭСМ (3 мл). Собранные органические экстракты выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭСМ (5 мл) и промывали водой (3x3 мл), объединенную водную фазу экстрагировали ЭСМ (3x3 мл). Органическую фазу высушивали над №₂8О₊ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Необработанный материал очищали флэш-хроматографией (элюент: ОСМ/МсОГ 90/10) с получением соединения, указанного в заголовке (14 мг).

- 37 007433 ’Н-ЯМР (500МГц) δ: 15,00 (Ь8, 1Н), 8,70 (8, 1Н), 8,12 (ά, 1Н), 4,74 (ά, 1Н), 4,72 (ά, 1Н), 4,40 (φ 2Н), 4,35 (т, 1Н), 3,85 (т, 4Н), 2,78 (т, 1Н), 2,75 (т, 2Н), 2,73 (т, 1Н), 2,57 (т, 2Н), 1,51 (1, 3Н).

Пример 62. (11 δ, 11аК)-11-(Карбоксицианометил)-4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-1,4-дигидро-1-этил-4оксо-7-хинолинил)амино]этил]амино]пропионил]-11-дезокси-6-О-метил-эритромицин А.

Раствор промежуточного соединения 81 (100 мг) и промежуточного соединения 3 (93 мг) в МеОН (1 мл) встряхивали при 70°С в течение 16 ч. Растворитель выпаривали и остаток растирали с ΩΟΜ (2 мл). Твердое вещество фильтровали и промывали ΩΟΜ (1 мл). Маточный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением необработанного продукта, который дважды осаждали из смеси Ε1ΘΑс/н-гексан 1/1 с получением соединения, указанного в заголовке (27 мг).

Μδ; т/ζ (Εδ): 1127,1 [ΜΠ]/

Пример 63. (1Щ11аК)-11-(Карбоксицианометил)-4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-1-циклопропил-1,4дигидро-4-оксо-7-хинолинил)амино]этил]амино]пропионил]-11-дезокси-6-О-метил-эритромицин А.

Раствор промежуточного соединения 81 (100 мг) и промежуточного соединения 4 (97 мг) в МеОН (1 мл) встряхивали при 70°С в течение 22 ч. Растворитель выпаривали, остаток растирали с ΩΟΜ (2 мл). Твердое вещество фильтровали и промывали ΩΟΜ (1 мл). Маточный раствор концентрировали при пониженном давлении. Необработанный продукт дважды осаждали из смеси Ε1ΘΑс/н-гексан с получением соединения, указанного в заголовке (23 мг).

Μδ; т/ζ (Εδ): 1138,8 [ΜΠ]/

Пример 64. 4-О-[3-[4-(3-Карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксо-7-хинолинил)-1пиперазинил]пропионил]рокситромицин.

К раствору промежуточного соединения 83 (40 мг) в безводном МеОН (2 мл) добавляли 1циклопропан-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксо-7-(пиперазин-1-ил)хинолин-3-карбоновую кислоту (50 мг) и ΌΙΡΕΑ (0,050 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи, растворитель выпаривали и остаток растворяли в ΩΟΜ (4 мл). Добавляли полимерсвязанный изоцианат (АНнск загрузка 2 ммоль/г, 114 мг) и смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Смолу фильтровали и промывали ΩΟ’Μ (4 мл), МеОН (4 мл) и ΩΟΜ (4 мл). Собранные органические экстракты выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ΩΟΜ (5 мл) и промывали водой (3x3 мл), объединению водную фазу экстрагировали ΩΟΜ (3x3 мл). Органическую фазу высушивали, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Необработанный материал очищали флэш-хроматографией (элюент: 90/10) с получением соединения, указанного в заголовке (33 мг).

’Н-ЯМР (500 МГц) δ: 15,00 (Ь8, 1Н), 8,78 (8, 1Н), 8,03 (ά, 1Н), 7,35 (ά, 1Н), 5,18 (άά, 2Н), 4,70 (ά, 1Н), 4,38 (т, 1Н), 3,75 (т, 2Н), 3,56 (т, 3Н), 3,42 (8, 3Н), 3,32 (т, 4Н), 2,86-2,74 (т, 2Н), 2,70 (т, 2Н), 2,59 (т, 2Н), 1,40 (т, 2Н), 1,20 (т, 2Н).

Пример 65. 4-О-[3-[4-(3-Карбокси-1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо[1,8]нафтиридинил)пиперазинил]пропионил]рокситромицин.

К раствору промежуточного соединения 83 (20 мг) в безводном МеОН (2 мл) добавляли 1-этил-6фтор-4-оксо-7-пиперазин-1-ил-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-3-карбоновую кислоту (21 мг). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи, растворитель выпаривали и остаток растворяли в ΩΟΜ (3 мл). Добавляли полимерсвязанный изоцианат (АНпсН. загрузка 2 ммоль/г, 128 мг) и смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Смолу фильтровали и промывали ΩΟ'Μ (3 мл), МеОН (3 мл) и ΩΟΜ (3 мл). Собранные органические экстракты выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ΩΟΜ (5 мл) и промывали водой (3x3 мл). Органическую фазу высушивали, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Необработанный материал очищали флэш-хроматографией (элюент: ^СΜ/ΜеΘН 90/10) с получением соединения, указанного в заголовке (19 мг).

’Н-ЯМР (500 МГц) δ: 15,04 (Ь8, 1Н), 8,70 (8, 1Н), 8,12 (ά, 1Н), 5,18 (ά+ά, 2Н), 4,72 (ά, 1Н), 4,41 (φ 2Н), 4,38 (т, 1Н), 3,85 (т, 4Н), 3,75 (т, 2Н), 3,57 (1, 2Н), 3,42 (8, 3Н), 2,81-2,54 (т, 6Н), 1,51 (1, 3Н).

Пример 66. 4 -О- [3 - [ [4- [(3 -Карбокси-7-хлор-1 -циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо -6-хинолинил) амино] этил] амино] пропионил]рокситромицин.

К раствору промежуточного соединения 83 (20 мг) в безводном ί-РгОН (0,5 мл) добавляли промежуточное соединение 7 (17 мг) и ΌΙΡΕΑ (0,030 мл). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 2 дней, растворитель выпаривали и остаток растворяли в МеОН (3 мл) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в ΩΟΜ (3 мл). Добавляли смолу из полимерсвязанного 4-бензилоксибензальдегида (АНнск загрузка 2,5-3 ммоль/г, 65 мг) и смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Смолу фильтровали и промывали ΩΟΜ (3 мл), МеОН (3 мл) и ΩΟ'Μ (3 мл). Собранные органические экстракты выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ΩΟΜ (5 мл) и промывали водой (3x3 мл). Органическую фазу высушивали, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Необработанный материал очищали флэш-хроматографией (элюент: ^СΜ/ΜеΘН 70/30) с получением соединения, указанного в заголовке (9 мг).

- 38 007433 ’Н-ЯМР (500 МГц) δ: 8,74 (8, 1Н), 8,05 (ά, 1Н), 7,55 (8, 1Н), 5,27 (Ьт, 1Н), 5,18 (ά+ά, 2Н), 4,70 (ά, 1Н), 4,36 (т, 1Н), 3,80-3,70 (т, 2Н), 3,58-3,53 (т, 3Н), 3,42 (8, 3Н), 3,40 (т, 2Н), 3,02 (т, 2Н), 2,98-2,93 (т, 2Н),

2,60 (т, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 1,16 (т, 2Н).

Пример 67. 4-О-[3-[[4-[(3-Карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксо-7-хинолинил) амино]этил]амино]пропионил]рокситромицин.

Смесь промежуточного соединения 8 (0,010 мл) в ί-РгОН (2 мл) оставляли в ультразвуковой ванне на 1 мин. Добавляли промежуточное соединение 83 (20 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 6 дней при 120°С. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в МеОН (4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После выпаривания растворителя остаток растворяли в ЭСМ (3 мл) и добавляли полимерсвязанный 4-бензилоксибензальдегид (А1άήΛ, загрузка 2,5-3 ммоль/г, 0,14 г). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Смолу отфильтровывали и промывали ЭСМ (3 мл), МеОН (3 мл), ЭСМ (3 мл); объединенные органические экстракты выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭСМ (5 мл), промывали водой (3x3 мл). Собранный водную фазу экстрагировали ЭСМ (2x5 мл). Органическую фазу высушивали, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Необработанный материал очищали флэш-хроматографией (элюент: ЭСМ/МеОН 80/20) с получением соединения, указанного в заголовке (7,5 мг).

’Н-ЯМР (500 МГц) δ: 8,73 (8, 1Н), 7,98 (ά, 1Н), 7,00 (ά, 1Н), 5,48 (Ьт, 1Н), 5,18 (т, 2Н), 4,70 (ά, 1Н), 4,38 (т, 1Н), 3,80-3,68 (т, 2Н), 3,58-3,46 (т, 3Н), 3,42 (8, 3Н), 3,42 (т, 2Н), 3,05 (т, 2Н), 2,98-2,90 (т, 2Н),

2,65 (т, 2Н), 2,59 (т, 2Н), 1,38 (т, 2Н), 1,15 (т, 2Н).

Пример 68. 4-О-[2-[[3-[(3-Карбокси-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил) амино]пропил]амино]этаноил]-6-О-метил-эритромицин А и 4-О-[2-[[3-[(3-карбокси-1-циклопропил-1,4дигидро-6-фтор-4-оксо-7-хинолинил)амино]пропил]амино]этаноил]-6-О-метил-эритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 70 (100 мг) в безводном МеСN (1 мл) добавляли промежуточные соединения 13 и 14 (смесь, 33 мг) в ЭМ8О (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ (10 мл), промывали водой (3x100 мл), органическую фазу высушивали над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Необработанный продукт очищали флэш-хроматографией (элюент: от ЭСМ до МеОН: ЭСМ 95:5). Полученное соединение разбавляли в МеОН (0,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Выпаривание растворителя при пониженном давлении давало необработанное соединение, которое очищали флэш-хроматографией (элюент: от ЭСМ до МеОН: ИН₄ОН 98:2) с получением соединения, указанного в заголовке (2 мг, смесь С1/Р производные 85/15), ’Н-ЯМР (500 МГц) для 4-О-[2-[[3-[(3-карбокси-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-7хинолинил)амино]пропил]амино]этаноил]-6-О-метил-эритромицина А δ: 15,09 (Ь8, 1Н), 8,74 (ά, 1Н), 8,03 (8, 1Н), 7,54 (8, 1Н), 5,72 (Ьт, 1Н), 5,00 (ά, 1Н), 4,75 (ά, 1Н), 4,37 (т, 1Н), 3,76 (т, 1Н), 3,58-3,40 (т, 5Н), 3,32 (8, -ОСН₃), 3,05-2,90 (т, 2Н), 2,45 (ά, 1Н), 2,00 (т, 2Н), 1,70 (т, 1Н), 1,40-1,12 (т, 10Н).

’Н-ЯМР (500 МГц) для 4-О-[2-[[3-[(3-карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксо-7хинолинил)амино]пропил]амино]этаноил]-6-О-метил-эритромицина А δ: 15,39 (Ь8, 1Н), 8,73 (ά, 1Н), 7,96 (ά, 1Н), 6,91 (8, 1Н), 6,24 (Ьт, 1Н).

НРБС/М8 анализ (подвижная фаза: А/В от 70/30 до 40/60 в 14 мин, от 40/60 до 10/90 в 3 мин, 10/90 в течение 8 мин, массовый интервал 150-1000 а.е.м.): время удерживания: 10,4 мин (1108 [МН]⁺) и 11,33 мин (1124 [МН]⁺).

Пример 69. 4-О-[2-[[2-[(7-Хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил)амино]этил] амино]пропионил]-6-О-метил-эритромицин А и 4-О-[2-[[2-[(1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо7-хинолинил)амино]этил]амино]пропионил]-6-О-метил-эритромицин А.

К суспензии промежуточного соединения 84 (23 мг) в ί-РгОН (1 мл) добавляли ΌΒυ (0,026 мл) и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 30 мин в герметичной тубе. Промежуточное соединение 68 (50 мг) добавляли в реакционную смесь, тубу запаивали и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 24 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Необработанный продукт очищали препаративной ТЬС (элюент: ПСМ/МеОН/ИН₄ОН 90/10/1,5) и затем перемешивали в МеОН (10 мл) при 50°С в течение 16 ч. Выпаривание растворителя при пониженном давлении давало соединение, указанное в заголовке (22 мг, а 70/30 смесь С1/Р производных).

’Н-ЯМР (500 МГц) для 4-О-[2-[[2-[(7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил) амино]этил]амино]пропионил]-6-О-метил-эритромицина А δ 7,90 (8, 1Н), 7,58 (ά, 1Н), 7,56 (8, 1Н), 6,16 (ά, 1Н), 4,99 (ά, 1Н), 4,91 (т, 1Н), 4,70 (ά, 1Н), 4,35 (т, 1Н), 3,76 (т, 1Н), 3,39-3,331 (т, 3Н), 3,31 (8, -ОСН₃), 3,04-2,95 (т, 4Н), 2,61-2,53 (т, 2Н), 2,42 (т, 1Н), 1,90 (т, 1Н), 1,30-1,12 (т, 10Н).

’Н-ЯМР (500 МГц) для 4-О-[2-[[2-[(1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил) амино]этил]амино]пропионил]-6-О-метил-эритромицина А δ: 7,95 (ά, 1Н), 7,58 (ά, 1Н), 6,91 (ά, 1Н), 6,12 (ά, 1Н).

- 39 007433

НРЬС/М8 анализ (подвижная фаза: А/В от 70/30 до 45/55 в 20 мин, от 45/55 до 10/90 в 5 мин, массовый интервал 200-1300 а.е.м.): время удерживания: 17,82 мин (1061 [МН]⁺) и 21,15 мин (1078 [МН]⁺).

Пример 70. 4-О-[3-[Ацетил-[2-[(3-карбокси-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил)амино]этил]амино]пропионил]-6-О-метил-эритромицин А.

К раствору соединения из примера 38 (60 мг) в ЭСМ (3 мл) добавляли NаНСОз (42,3 мг) и уксусный ангидрид (5 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали ЭСМ (3x10). Органическую фазу высушивали над №ь8О₊ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до 56 мг. Необработанный продукт (10 мг) разбавляли в МеОН (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Выпаривание растворителя при пониженном давлении давало необработанное соединение, которое очищали флэшхроматографией (элюент: ЭСМ/МеОН: 98/2) с получением соединения, указанного в заголовке (9 мг).

НРЬС/М8 анализ (подвижная фаза: А/В от 70/30 до 45/55 в 20 мин, 45/55 в течение 10 мин, массовый интервал 200-1200 а.е.м.): время удержания: 24,2 мин (1166 [МН]⁺).

Пример 71. 4-О-(3-((2-((3-Карбокси-7-хлор-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-6-хинолинил) амино)этил)метиламино)пропионил)-11,12-дидезокси-11,12-(этиламинокарбонилокси)-6-О-метилэритромицин А.

К раствору соединения из примера 36 (0,065 г) в хлороформе (0,4 мл) добавляли формальдегид (0,0159 мл) и муравьиную кислоту (0,0143 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Растворитель затем удаляли ίη уасио и остаток подвергали флэш-хроматографии. Выпаривание объединенных чистых фракций давало 20 мг бледно-желтого твердого вещества.

ЕАВ-М8 т/ζ 1191 (МН⁺, 61%).

Пример 72. 4-О-(3-{[2-(1-Циклопропил-6-фтор-3-метоксикарбонил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-7иламино)этил]амино}пропионил)-11,12-дидезокси-6-О-метил-11,12-(аминокарбонилокси)эритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 57 (700 мг) в СНзСN (15 мл), Н₂О (2 мл) и ЕΐзN (0,5 мл) добавляли промежуточное соединение 85 (540 мг). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли ЭСМ (40 мл) и насыщенный раствор №НСО₃ (30 мл). Водную фазу промывали ЭСМ (30 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали на силикагеле с использованием: ЭСМ/МеОН/НН₄ОН 90/9/0,5 с получением соединения, указанного в заголовке (669 мг).

М8; т/ζ (Е8): 1147,0 [МН]⁺.

’Н-ЯМР (500 МГц, характеристические пики) δ: 8,50 (з, 1Н), 7,92 (Ьз, 1Н), 6,93 (Ьз, 1Н), 5,81(з, 1Н),

5,12 (йй, 2Н), 4,97 (й, 1Н), 4,70 (й, 1Н), 4,54 (й, 1Н), 4,35 (т, 1Н), 3,91 (з, 3Н), 3,81 (й, 1Н), 3,68 (т, 2Н),

3,61 (й, 1Н), 3,31 (з, 1Н), 3,18 (йй, 1Н), 2,42 (й, 1Н), 2,30 (з, 6Н), 1,42 (з, 3Н),1,36 (з, 3Н), 0,87 (ΐ, 3Н),

Пример 73. 4-О-{3-[(2-[(3-Карбоксиметил-7-хлор-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-6-хинолинил) амино] этил)амино] пропионил}-11,12-дидезокси-6-О-метил-11,12-(аминокарбонилокси)эритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 57 (500 мг) в СНзСN (10 мл), Н₂О (1 мл) и ЕΐзN (0,2 мл) добавляли промежуточное соединение 10 (410 мг) и полученную смесь нагревали при 70°С в течение 5 ч. Растворитель выпаривали ίη уасио и к остатку добавляли ЭСМ (50 мл). Полученную суспензию фильтровали и ЭСМ выпаривали ίη уасио. Остаток очищали на 8РЕ-колонке в системе градиента растворителя ЭСМ/МеОН^Н₄ОН с получением соединения, указанного в заголовке (302 мг).

М8; т/ζ (Е8): 1162,5 [МН]⁺.

’Н-ЯМР (500МГц, характеристические пики) δ: 8,50 (з, 1Н), 7,88 (з, 1Н), 7,62 (з, 1Н), 5,79 (з, 1Н), 5,10 (йй, 2Н), 5,00 (ΐ, 1Н), 4,97 (й, 1Н), 4,70 (й, 1Н), 4,54 (й, 1Н), 4,33 (т, 1Н), 3,91 (з, 3Н), 3,80 (й, 1Н), 3,68 (т, 2Н), 3,60 (й, 1Н), 3,44-3,40 (т, 1Н), 3,36 (т, 2Н), 3,31 (з, 1Н), 3,17 (йй, 1Н), 2,99 (ΐ, 2Н), 2,94 (з, 6Н), 2,89-2,84 (т, 1Н), 1,41 (з, 3Н), 1,18 (й, 2Н),

Пример 74. 4-О-{3-[(2-[(3-Карбоксиметил-7-хлор-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-6-хинолинил) амино]этил)метиламино]пропионил}-11,12-дидезокси-6-О-метил-11,12-(аминокарбонилокси)эритромицин А.

К раствору соединения из примера 73 (0,300 мг) в СНС1₃ (10 мл) добавляли формальдегид (90 мл) и муравьиную кислоту (60 мл). Эту смесь нагревали при 60°С в течение ночи (18 ч). К реакционной смеси добавляли ЭСМ (40 мл) и насыщенный раствор №НСО₃ (20 мл). Водную фазу промывали ЭСМ (2x30 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагелевой хроматографической колонке с использованием: ЭСМ/МеОН/ХН₄ОН 90/5/0,5 с получением соединения, указанного в заголовке (170 мг).

М8; т/ζ (Е8): 1176,93 [МН]⁺.

Пример 75. 4-О-(3 -{[2-(3 -Карбокси-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-6-иламино)этил] метиламино }пропионил)-11,12-дидезокси-6-О-метил-11,12-(аминокарбонилокси)эритромицин А.

К раствору соединения из примера 113 (230 мг) в МеОН (50 мл) добавляли Рй/С 10% (40 мг) и смесь гидрогенизировали при комнатной температуре при 5 бар в течение 3 ч. Катализатор фильтровали и промывали МеОН и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на 8РЕ

- 40 007433 колонке в системе градиента растворителя ОСМ/МеОН^Н₄ОН с получением соединения, указанного в заголовке (156 мг).

М8 ;тА (Е8): 1128,9 [МН]⁺.

Пример 76. 4-О-{3-[(2-[(3-Карбокси-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-6-хинолинил)амино]этил) амино]пропионил}-11,12-дидезокси-6-О-метил-11,12-[амино(метил)карбонилокси]эритромицин А.

К раствору соединения из примера 34 (500 мг) в МеОН (60 мл) добавляли Рб/С 10% (150 мг) и смесь гидрогенизировали при комнатной температуре при 5 бар в течение 4 ч. Катализатор фильтровали и промывали МеОН и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из ЕЮЛс-диизопропилового эфира с получением соединения, указанного в заголовке (309 мг).

М8; т/ζ (Е8): 1128,72 [МН]⁺.

Пример 77. 4-О-{3-[(2-[(3-Карбокси-7-хлор-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-6-хинолинил) амино] этил)метиламино] пропионил }-6-О-метил-эритромицин А.

К раствору соединения из примера 38 (300 мг) в СНС1₃ (6 мл) добавляли формальдегид (40 мл, 35% раствор) и уксусную кислоту (20 мл). Эту смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли дополнительные количества формальдегида (20 мл) и уксусной кислоты (20 мл) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 7 ч. К реакционной смеси добавляли ЭСМ (30 мл) и насыщенный раствор NаНСО₃ (20 мл). Водную фазу промывали ЭСМ (15 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (элюент: ЭСМ/МеОН^Н₄ОН 90/5/0,5) с получением соединения, указанного в заголовке (178 мг).

М8; т/ζ (Е8): 1129,2 [МН]⁺.

Пример 78. 4-О-{3-[(2-[(3-Карбоксиметил-7-хлор-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-6-хинолинил)амино] этил)амино] пропионил }-6-О-метил-эритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 69 (500 мг) в СН₃С№ (10 мл), МеОН (1 мл), Н₂О (1 мл) и Е1^ (0,2 мл) добавляли промежуточное соединение 10 (420 мг) и полученную смесь нагревали при 60°С в течение 24 ч. Растворитель выпаривали ш уасио и к остатку добавляли ЭСМ (50 мл). Полученную суспензию фильтровали и ЭСМ выпаривали ш уасио. Остаток очищали на 8РЕ-колонке в системе градиента растворителя ЭСМ/МеОН^Н-ОН с получением соединения, указанного в заголовке (382 мг).

М8; т/ζ (Е8): 1137,50 [МН]⁺.

Пример 79. 4-{3-[(2-[(3-Карбокси-1-метил-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил)амино]этил)амино] пропионил]-6-О-метил-эритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 69 (100 мг) в ί-РгОН (2 мл) добавляли промежуточное соединение 87 (98 мг) и встряхивали при 80°С в течение 41 ч. Растворитель выпаривали и остаток растирали с ЭСМ (2 мл). Полученную суспензию фильтровали и промывали ЭСМ (1 мл). Фильтрат концентрировали 1п уасио.

Необработанный продукт осаждали дважды из смеси ЕЮЛс-н-гексан с получением соединения, указанного в заголовке (25 мг).

М8 (Е8+) т/ζ: [МН]⁺ = 1063,8.

Пример 80. 4-{3-[(2-[(3-Карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил)амино] бутил)амино]пропионил}-6-О-метил-эритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 69 (170 мг) в МеОН (2 мл) добавляли промежуточное соединение 9 (200 мг) и встряхивали при 70°С в течение 24 ч. Растворитель выпаривали и остаток растирали с ЭСМ (2 мл). Полученную суспензию фильтровали и промывали ЭСМ (1 мл). Фильтрат концентрировали ш уасио. Необработанный продукт осаждали дважды из смеси ЕЮЛс-н-гексан с получением соединения, указанного в заголовке (65 мг).

М8 (Е8+) т/ζ: [МН]⁺ = 1117,8.

Пример 81. 4-О-{ [(2-[(3 -карбокси-1 -этил-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил)амино]этил)метиламино]пропионил}-6-О-метил-эритромицин А.

К раствору соединения из примера 39 (170 мг) в хлороформе (2 мл) добавляли 36% раствор НСОН (0,0254 мл) и НСООН (0,0250 мл) и реакционную смесь встряхивали при 65 °С в течение 21 ч. Реакционную смесь выпаривали с получением 190 мг продукта, который очищали колоночной хроматографией (8РЕ-колонка, градиент полярности: 100% ЭСМ до ^СМ:МеОН:NН₃ = 90:9:1,5) с получением 105 мг продукта с примесями. Осаждение из Е1ОЛс:н-гексан давало чистое соединение, указанное в заголовке (83 мг).

М8 (Е8+) т/ζ: [МН]⁺ = 1105,5.

Пример 82. 4-О-{ [(2-[(3-Карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил)амино]этил) метиламино]пропионил}-6-О-метил-эритромицин А.

К раствору соединения из примера 40 (150 мг) в хлороформе (2 мл) добавляли 36% раствор НСОН (0,021 мл) и НСООН (0,019 мл) и реакционную смесь встряхивали при 65°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривали с получением 150 мг продукта, который очищали колоночной хроматографией (8РЕколонка, градиент полярности: 100% ЭСМ до ^СМ:МеОН:NН₃ = 90:9:1,5) с получением 90 мг продукта с примесями. Осаждение из Е1ОЛс:н-гексан давало чистое соединение, указанное в заголовке (65 мг).

М8 (Е8+) т/ζ: [МН]⁺ = 1119,3.

- 41 007433

Пример 83. 4-О-{3-[(2-[(3-Карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил)амино]бутил) амино]пропионил}-6-О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 26 (100 мг) в ί-РгОН (1 мл) добавляли промежуточное соединение 9 (116 мг) и встряхивали при 80°С в течение 19 ч. Растворитель выпаривали и остаток растирали с ОСМ (2 мл). Полученную суспензию фильтровали и промывали ОСМ (1 мл). Фильтрат концентрировали ίη уасио. Необработанный продукт осаждали дважды из смеси ЕЮАс-н-гексан с получением соединения, указанного в заголовке (57 мг).

М8 (Е8+) т/ζ: [МН]⁺ = 1132,3,

Пример 84. 4-О-{3-[(2-[(3-Карбокси-1-метил-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил)амино]этил) амино]пропионил}-6-О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 26 (100 мг) в ί-РгОН (1 мл) добавляли промежуточное соединение 87 (96 мг) и встряхивали при 60°С в течение 43 ч. Растворитель выпаривали и остаток растирали с ОСМ (2 мл). Полученную суспензию фильтровали и промывали ОСМ (1 мл). Фильтрат концентрировали ίη уасио. Необработанный продукт осаждали из смеси ЕЮАс-н-гексан и остаток очищали на 81О₂ 8РЕ-колонке (элюент: от ОСМ 100% до ОСМ:МеОН:ЫН₄ОН 85/13/2) с получением соединения, указанного в заголовке (5 мг).

М8 (Е8+) т/ζ: [МН]⁺ = 1077,9.

Пример 85. 11,12-(Аминокарбонилокси)-4-О-{3-[(2-[(3-карбокси-1-этил-4-оксо-1,4-дигидро-7хинолинил)амино]этил)амино]пропионил}-11,12-дидезокси-6-О-метил-эритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 57 (100 мг) в СН₃СЫ (3 мл) добавляли промежуточное соединение 3 (96 мг) и встряхивали при 80°С в течение 72 ч. Растворитель выпаривали и остаток растирали с ЕЮАс (5 мл). Полученную суспензию фильтровали и промывали ЕЮАс (1 мл). Фильтрат концентрировали ίη уасио. Необработанный продукт осаждали дважды из смеси ЕЮАс-н-гексан с получением соединения, указанного в заголовке (25 мг).

М8 (Е8+) т/ζ: [МН]⁺ = 1102,8.

Пример 86. 4-О-{3-[(2-[(3-Карбокси-1-этил-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил)амино]этил) амино]пропионил}-11,12-дидезокси-11,12-(метиламинокарбонилокси)-6-О-метил-эритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 59 (57 мг) в МеОН (1 мл) добавляли промежуточное соединение 3 (67 мг) и встряхивали при 65°С в течение 24 ч. Растворитель выпаривали и остаток растирали с ЕЮАс (3 мл). Полученную суспензию фильтровали и промывали ЕЮАс (1 мл). Фильтрат концентрировали ίη уасио. Необработанный продукт осаждали дважды из смеси ЕЮАс-н-гексан с получением соединения, указанного в заголовке (17 мг).

М8 (Е8+) т/ζ: [МН]⁺ = 1116,7.

Пример 87. 4-О-{3-[(2-[(3 -карбокси-1 -этил-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил)амино] этил)амино] пропионил}-11,12-дидезокси-11,12-(этиламинокарбонилокси)-6-О-метил-эритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 64 (100 мг) в МеОН (1 мл) добавляли промежуточное соединение 3 (64 мг) и встряхивали при 65°С в течение 24 ч. Растворитель выпаривали и остаток растирали с ЕЮАс (3 мл). Полученную суспензию фильтровали и промывали ЕЮАс (1 мл). Фильтрат концентрировали ίη уасио. Необработанный продукт осаждали дважды из смеси ЕЮАс-н-гексан с получением соединения, указанного в заголовке (42 мг).

М8 (Е8+) т/ζ: [МН]⁺ = 1130,7.

Пример 88. 11,12-(Аминокарбонилокси)-4-О-{3-[(2-[(3-карбокси-1-циклопропил-4-оксо-1,4дигидро-6-хинолинил)амино]этил)амино]пропионил}-11,12-дидезокси-6-О-метил-эритромицин А.

Величину рН раствора соединения из примера 32 (150 мг) в МеОН (30 мл) подводили до 5,5 с помощью 1Ν НС1, добавляли 10% Рά/С (75 мг) и реакционную смесь гидрогенизировали при давлении 10 бар в течение 22 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали, добавляли воду и рН подводили до 9,5 с помощью 2Ν №1ОН. Водный слой экстрагировали ОСМ (3x30 мл), органический слой сушили над №ь8О₄ и выпаривали. Необработанный продукт осаждали из смеси ЕЮАс-н-гексан с получением соединения, указанного в заголовке (35 мг).

М8 (Е8+) т/ζ: [МН]⁺ = 1114,8.

Пример 89. 11,12-(Аминокарбонилокси)-4-О-{[(2-[(3-карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-6-фтор4-оксо-7-хинолинил)амино]этил)метиламино]пропионил}-11,12-дидезокси-6-О-метил-эритромицин А.

К раствору соединения из примера 33 (100 мг) в хлороформе (2 мл) добавляли 36% раствор НСНО (0,0136 мл) и НСООН (0,0123 мл) и встряхивали при 65°С в течение 20 ч. Реакционную смесь выпаривали с получением 120 мг комплексной смеси. Остаток очищали колоночной хроматографией (8РЕколонка, градиент полярности: 100% ОСМ до ^СМ:МеОН:NНз = 90:9:1,5) с получением 20 мг продукта с примесями. Осаждение из ЕЮАс:н-гексан давало чистое соединение, указанное в заголовке (7 мг).

М8 (Е8+) т/ζ: [МН]⁺ = 1147,0.

Пример 90. 4-О-[3-[[2-[(3-Карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил)амино]этил] амино]пропионил]азитромицин.

К суспензии промежуточного соединения 51 (100 мг) в метаноле (3 мл) добавляли промежуточное соединение 4 (72 мг). Эту смесь нагревали при 60°С в течение 24 ч. Растворитель выпаривали и остаток

- 42 007433 очищали флэш-хроматографией (элюент: ПСМ/МеОН/ЯН₃ 90/9/1,5) с получением соединения, указанного в заголовке (13 мг).

МБ; т/ζ (ЕБ): [МН]⁺. 1090,3.

Пример 91. 4-О-[3-[[2-[(3-Карбокси-1-метил-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил)амино]этил]амино] пропионил]азитромицин.

К суспензии промежуточного соединения 51 (100 мг) в метаноле (3 мл) добавляли промежуточное соединение 87 (65 мг). Эту смесь нагревали при 60°С в течение 24 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией (элюент: ПСМ/МеОН/ЯН₃ 90/9/1,5) с получением соединения, указанного в заголовке (22 мг).

МБ; т/ζ (ЕБ): [МН]⁺. 1064,2.

Пример 92. 4-О-[3-[[2-[(3-Карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил)амино]бутил] амино]пропионил]азитромицин.

К суспензии промежуточного соединения 51 (100 мг) в метаноле (3 мл) добавляли промежуточное соединение 9 (78 мг). Эту смесь нагревали при 60°С в течение 24 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией (элюент: ПСМ/МеОН/ЯН₃ 90/9/1,5) с получением соединения, указанного в заголовке (24 мг).

МБ; т/ζ (ЕБ): [МН]⁺. 1118,5.

Пример 93. 4-О-[3-[[2-[(3-Карбокси-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил) амино]этил]метиламино]пропионил]азитромицин.

К суспензии соединения из примера 28 (500 мг) в хлороформе (15 мл) добавляли 36% водный раствор формальдегида (0,150 мл) и уксусную кислоту (0,11 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Затем добавляли насыщенный NаΗСΟ₃ (20 мл). Слои разделяли, и водный слой промывали СН₂С1₂ (2x10 мл). Объединенные органические слои сушили и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в Е1ОАс (10 мл) и продукт осаждали добавлением н-гексана (40 мл) с получением соединения, указанного в заголовке (370 мг).

МБ; т/ζ (ЕБ): [МН]⁺. 1138,6.

¹³С-ЯМР (75 МГц) δ: 178,8; 177,6; 171,8; 167,4; 145,8; 143,2; 132,5; 127,6; 126,4; 17,9; 107,6; 104,5; 102,4; 94,8; 83,3; 78,9; 77,9; 77,5; 74,3; 73,9; 73,6; 73,0; 71,0; 70,1; 67,8; 65,6; 62,9; 62,4; 55,4; 52,9; 49,5; 45,1; 42,3; 41,9; 41,3; 40,7; 40,4; 36,4; 35,3; 35,1; 32,7; 27,5; 26,8; 21,9; 21,8; 21,3; 21,3; 17,9; 16,2; 14,7; 11,3; 9,2; 8,1; 7,5.

Пример 94. 11,12-Карбонат-4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксо-7хинолинил)амино]этил]метиламино]пропионил] -11,12-дидезоксиазитромицин.

Соединение из примера 26 (150 мг) растворяли в СНС1₃ (10 мл), затем добавляли формальдегид (0,034 мл, 36%) и уксусную кислоту (0,031 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали на силикагелевой колонке (элюент: СНС1₃-МеОН-ХН₄ОН = 6:1: 0,1) с получением соединения, указанного в заголовке (47 мг).

МБ; т/ζ (ЕБ): 1147 [МН]⁺.

Пример 95. 11,12-Карбонат-4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-7-хлор-4-оксо-6хинолинил)амино] этил] метиламино] пропионил] -11,12-дидезоксиазитромицин.

Соединение из примера 25 (910 мг) растворяли в СНС13 (62 мл), затем добавляли формальдегид (0,05 мл, 36%) и уксусную кислоту (0,045 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре флегмообразования в течение 6 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали на силикагелевой колонке (элюент: СНС1₃-МеОН-ЫН₄ОН = 6:1: 0,1) с получением соединения, указанного в заголовке (390 мг).

МБ; т/ζ (ЕБ): 1164,6 [МН]⁺.

Пример 96. 11,12-Карбонат-4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил)амино] этил] метиламино] пропионил]-11,12-дидезоксиазитромицин.

Соединение из примера 95 (500 мг) растворяли в МеОН (70 мл), добавляли Рά/С (300 мг, 10%) и гидрогенизировали при 3х10⁵ Па в течение 4 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Необработанный продукт осаждали из смеси ЭСМ/н-гексан с получением соединения, указанного в заголовке (350 мг).

МБ; т/ζ (ЕБ): 1130 [МН]⁺.

Пример 97. 11,12-Карбонат-4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил)амино] этил] амино] пропионил]-11,12-дидезоксиазитромицин.

Соединение из примера 25 (100 мг) растворяли в МеОН (8 мл), добавляли Рά/С (60 мг, 10%) и гидрогенизировали при 4х10⁵ Па в течение 3 ч. Катализатор отфильтровали и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагелевой колонке [элюент: ОМС-(МеОН-ХН₄ОН = 9:1,5)=90:15] с получением соединения, указанного в заголовке (32 мг).

МБ; т/ζ (ЕБ):1116 [МН]⁺.

Пример 98. 11,12-Карбонат-4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-1-этил-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил) амино]этил]амино]пропионил]-11,12-дидезоксиазитромицин.

- 43 007433

К раствору промежуточного соединения 50 (200 мг) в МеОН (2 мл) добавляли промежуточное соединение 3 (200 мг) и реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 24 ч. После выпаривания растворителя остаток суспендировали в ОСМ, отфильтровывали и фильтрат выпаривали с полученим необработанного продукта (160 мг). Остаток очищали на силикагелевой колонке (СΗС1₃-МеОΗ-NΗ₄ОΗ = 6:1:0,1). После кристаллизации из ЕЮАс/н-гексан получали соединение, указанное в заголовке (50 мг).

М8; т/ζ (Е8): 1104 [МН]⁺.

Пример 99. 4-О-{3-[(2-[3-Карбокси-6-фтор-8-метокси-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-7-(хинолинил)амино]этил)амино]пропионил}азитромицин.

К суспензии промежуточного соединения 51 (500 мг) в ацетонитриле (12 мл) добавляли промежуточное соединение 88 (417 мг), 0,5 мл воды и 0,25 мл ΌΒυ. Эту смесь нагревали при 85°С и перемешивали в течение 24 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали на 81О₂ 8РЕколонке (элюент: от ОСМ 100% до ^СМ/МеОΗ/NΗ₄ОΗ = 85/13/12) с получением соединения, указанного в заголовке.

М8; т/ζ (Е8): 1139,6 [МН]⁺.

Пример 100. 4-О-{3-[(2-[3-Карбокси-6-фтор-8-метокси-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-7(хинолинил)амино]этил)амино]пропионил}-6-О-метил-эритромицин.

К суспензии промежуточного соединения 69 в ацетонитриле (6 мл) добавляли промежуточное соединение 88 (230 мг), 0,25 мл воды и 0,08 мл триэтиламина. Эту смесь нагревали при 85°С и перемешивали в течение 48 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали на 81О₂ 8РЕ-колонке (элюент: от ОСМ 100% до ^СМ/МеОΗ/NΗ₄ОΗ = 85/13/12) с получением соединения, указанного в заголовке.

М8; т/ζ (Е8): 1138,6 [МН]⁺.

Пример 101. 4-О-(3-{[2-(7-Хлор-1-циклопропил-3-метоксикарбонил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-6иламино)этил] амино }пропионил)азитромицин.

К раствору промежуточного соединения 51 (300 мг) в МеОН (5 мл) добавляли промежуточное соединение 10 (376 мг) и полученную смесь нагревали при 60°С в течение 24 ч. Растворитель выпаривали ίη уасио и к остатку добавляли ОСМ (50 мл). Полученную суспензию фильтровали и ОСМ выпаривали ίη уасио. Остаток очищали на 8РЕ-колонке в системе градиента растворителя ^СМ/МеОΗ/NΗ₄ОΗ с получением соединения, указанного в заголовке (99 мг).

М8; т/ζ (Е8): 1138,06 [МН]⁺.

Ή-ЯМР (выбранные пики, 500 МГц) δ 8,50 (δ, 1Н), 7,87 (δ, 1Н), 7,58 (δ, 1Н), 5,19 (ά, 1Н), 5,08 (ί, 1Н), 4,89 (т, 1Н), 4,71 (ά+ т, 2Н), 4,56 (ά, 1Н), 4,41 (т, 1Н), 4,26 (т, 1Н), 3,91 (δ, 3Н), 3,78 (т, 1Н), 3,68 (т, 1Н), 3,61 (ά, 1Н), 3,43 (т, 1Н), 3,38 (т, 2Н), 3,31 (δ, 3Н), 3,01 (ί, 2Н), 2,75 (т, 1Н).

Пример 102. 4-О-(3-{[2-(7-Хлор-1-циклопропил-3-метоксикарбонил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-6иламино)этил]метиламино}пропионил)азитромицин.

К раствору соединения из примера 101 (150 мг) в СНС1₃ (6 мл) добавляли формальдегид (90 мл) и уксусную кислоту (60 мл). Эту смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли ОСМ (40 мл) и насыщенный раствор NаΗСО₃ (20 мл). Водную фазу промывали ОСМ (15 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на хроматографической колонке с силикагелем с использованием: ^СМ/МеОΗ/NΗ₄ОΗ 90/5/0,5 с получением соединения, указанного в заголовке (90 мг),

М8; т/ζ (Е8): 1152,47 [МН]⁺.

Ή-ЯМР (выбранные пики, 500 МГц) δ 8,50 (δ, 1Н), 7,89 (δ, 1Н), 7,60 (δ, 1Н), 5,19 (ά, 1Н), 5,12 (ί, 1Н), 4,82 (т, 1Н), 4,72 (ά, 1Н), 4,71 (т, 1Н), 4,57 (ά, 1Н), 4,41 (т, 1Н), 4,27 (т, 1Н), 3,91 (δ, 3Н), 3,63 (ά, 1Н), 3,43 (т, 1Н), 3,32 (δ, 3Н), 2,39 (ά, 1Н), 2,32 (δ, 6Н), 2,27 (δ, 3Н), 1,76 (ά, 1Н), 1,64 (άά, 1Н), 1,50-1,44 (т, 1Н), 0,90 (ά, 3Н), 0,88 (ί, 3Н).

Пример 103. 4-О-(3 -([2-(1 -Циклопропил-3 -метоксикарбонил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-6иламино)этил]амино)пропионил)азитромицин.

К раствору соединения из примера 101 (150 мг) в МеОН (30 мл) добавляли Ρά/С 10% (40 мг) и смесь гидрогенизировали при комнатной температуре при 5 бар в течение 3,5 ч. Катализатор фильтровали и промывали МеОН и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на 8РЕ-колонке в системе градиента растворителя ^СМ/МеОΗ/NΗ₄ОΗ с получением соединения, указанного в заголовке (90 мг).

М8; т/ζ (Е8): 1105,0 [МН]⁺.

Пример 104. 4-О-{3-[2-(1-Циклопропил-6-фтор-3-метоксикарбонил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-7иламино)этиламино]пропионил}азитромицин.

К раствору промежуточного соединения 51 (580 мг) в МеОН (14 мл) и Н₂О (1 мл) добавляли промежуточное соединение 85 (550 мг). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали на 8РЕ-колонке в системе градиента растворителя ЭСМ/МеОН^Н.-ОН с получением соединения, указанного в заголовке (180 мг),

М8; т/ζ (Е8): 1122,44 [МН]⁺.

- 44 007433

Пример 105. 4-О-{3-[(2-[(3-Карбокси-1-этил-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил)амино]этил)амино] пропионил}азитромицин.

К раствору промежуточного соединения 51 (300 мг) в ί-РгОН (3 мл) добавляли промежуточное соединение 3 (205 мг) и встряхивали при 65°С в течение 4 дней. Растворитель выпаривали и остаток растирали с ЕЮАс (2 мл). Полученную суспензию фильтровали и промывали Е1ОЛС (1 мл). Фильтрат концентрировали ίη уасио. Необработанный продукт осаждали из смеси ЕЮЛс-н-гексан с получением соединения, указанного в заголовке (250 мг),

М8 (Е8+) т/ζ: [МН]⁺ = 1078,9.

Пример 106. 4-О-{3-[(2-[(3-Карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил)амино]этил) амино]пропионил}азитромицин.

Величину рН раствора соединения из примера 28 (138 мг) в МеОН (30 мл) подводили до 5,5 с помощью 1Ν НС1, добавляли 10% Р4/С (70 мг) и реакционную смесь гидрогенизировали при давлении 10 бар в течение 18 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали, добавляли воду и рН подводили до 9,5 с помощью 2Ν №1ОН. Водный слой экстрагировали ЭСМ (3x30 мл), органический слой сушили над №ь8О.-| и выпаривали. Необработанный продукт очищали на силикагелевой 8РЕ-колонке (элюент: от ЭСМ 100% до ^СМ/МеОН/NН₄ОН 90/9/1,5) и затем осаждали из смеси ЕЮЛс:н-гексан с получением соединения, указанного в заголовке (15 мг).

М8 (Е8+) т/ζ: [МН]⁺ = 1090,9.

Пример 107. 4-О-{3-[(2-[(3-Карбокси-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил) амино] этил)амино] пропионил}азитромицин.

К раствору промежуточного соединения 51 (100 мг) в ί-РгОН (3 мл) добавляли промежуточное соединение 8 (114 мг), триэтиламин (0,200 мл) и воду (0,200 мл) и встряхивали при 65°С в течение 24 ч. Растворитель выпаривали и остаток растирали с ЕЮАс (3 мл). Полученную суспензию фильтровали и промывали ЕЮАс (1 мл). Фильтрат концентрировали ίη уасио. Необработанный продукт осаждали дважды из смеси ЕЮЛс:н-гексан с получением соединения, указанного в заголовке (20 мг).

М8 (Е8+) т/ζ: [МН]⁺ = 1122,7.

Пример 108. 4-О-{3-[(2-[(3-Карбокси-1-этил-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил)амино]этил)метиламино]пропионил}азитромицин.

К раствору соединения из примера 105 (250 мг) в хлороформе (3 мл) добавляли 36% раствор НСОН (0,036 мл) и НСООН (0,032 мл) и встряхивали при 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь выпаривали и остаток очищали колоночной хроматографией (8РЕ-колонка, градиент полярности: 100% ЭСМ до ОСМ:МеОН^Н₃ = 90:9:1,5) с получением 80 мг чистого продукта. Осаждение из смеси ЕЮЛс:н-гексан давало соединение, указанное в заголовке (30 мг).

М8 (Е8+) т/ζ: [МН]⁺ = 1092,8.

Пример 109. 4-О-{3-[(2-[(3-Карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил)амино] этил)метиламино]пропионил}азитромицин.

К раствору соединения из примера 90 (70 мг) в хлороформе (3 мл) добавляли 36% раствор НСНО (0,011 мл) и НСООН (0,009 мл) и встряхивали при 60 °С в течение 7 ч. Реакционную смесь выпаривали и остаток очищали колоночной хроматографией (8РЕ-колонка, градиент полярности: от 100% ЭСМ до ПСМ:МеОН:ИН₃ = 90:9:1,5) с получением 45 мг нуждающегося в очистке продукта. Осаждение из смеси ЕЮЛс:н-гексан давало чистое соединение, указанное в заголовке (23 мг).

М8 (Е8+) т/ζ: [МН]⁺ = 1105,2.

Пример 110. 4-О-{3-[(2-[(3-Карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил)амино]этил) метиламино]пропионил}азитромицин.

К раствору соединения из примера 93 (0,53 г) в МеОН (50 мл) добавляли 10% Р4/С (0,19 г) и встряхивали в аппарате Парра при 5 бар при комнатной температуре в течение 3 ч. Катализатор фильтровали, растворитель выпаривали и остаток осаждали из ЕЮАс:н-гексан с получением 0,5 г необработанного продукта. Очистка колоночной хроматографией (8РЕ-колонка, градиент полярности: от 100% ЭСМ до ОСМ:МеОН^Н₃ = 90:9:1,5) давала 0,2 г продукта, который осаждали из смеси ЕЮЛс:н-гексан с получением чистого соединения, указанного в заголовке (0,13 г).

М8 (Е8+) т/ζ: [МН]⁺ = 1104,4.

Пример 111. 4-О-{3-[(2-[(3-карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксо-7-хинолинил) амино]этил)метиламино]пропионил}азитромицин.

К раствору соединения из примера 107 (150 мг) в хлороформе (3 мл) добавляли 36% раствор НСНО (0,022 мл) и НСООН (0,020 мл) и встряхивали при 60 °С в течение 17 ч. Реакционную смесь выпаривали и остаток очищали колоночной хроматографией (8РЕ-колонка, градиент полярности: от 100% ЭСМ до ОСМ:МеОН^Н₃ = 90:9:1,5) с получением 85 мг содержащего примеси продукта. Осаждение из смеси ЕЮЛс:н-гексан давало чистое соединение, указанное в заголовке (30 мг).

М8 (Е8+) т/ζ: [МН]⁺ = 1123,0.

Пример 112. 4-О-{3-[(2-[(3-Карбокси-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-7-хинолинил) амино] этил)амино] пропионил}-11,12-дидезокси-6-О-метил-11,12-(метиламинокарбонилокси)эритромицин А.

- 45 007433

К раствору промежуточного соединения 59 (600 мг) в ацетонитриле (15 мл) добавляли промежуточное соединение 8 (310 мг) и полученную смесь нагревали при 80°С в течение 22 ч. Растворитель выпаривали ίη уасио, к остатку добавляли МеОН (50 мл) и смесь нагревали при 60°С в течение 18 ч. Реакционную суспензию фильтровали и растворитель выпаривали ίη уасио. Полученный остаток растворяли в ΕΐОΑс (30 мл) и фильтровали. Остаток кристаллизовали дважды из смеси ΕΐОΑс-диизопропиловый эфир с получением соединения, указанного в заголовке (167 мг).

Μδ; т/ζ (Εδ): 1146,48 [МН]⁺.

Пример 113. 11,12-( Аминокарбонилокси)-4-О-(3-{[2-(3-карбокси-7-хлор-1-циклопропил-4-оксо-1,4дигидрохинолин-6-иламино)этил]метиламино}пропионил)-11,12-дидезокси-6-О-метил-эритромицин А.

К раствору соединения из примера 32 (100 мг) в хлороформе (1,5 мл) при комнатной температуре добавляли НСНО (13 мкл) и НСООН (12,1 мкл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 20 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в ΕΐОΑс (30 мл) и экстрагировали 10% водным раствором №1НСО₃ (30 мл). Органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток осаждали из смеси этилацетат/диизопропиловый эфир с получением соединения, указанного в заголовке (68 мг).

Μδ; т/ζ (Εδ): 1162,8 [МН]⁺.

Пример 114. 4-О-[3-[[2-[(3-Карбокси-7-хлор-1-этил-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил)амино]этил] амино]пропионил]-6-О-метил-эритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 69 (100 мг) в 5 мл 2-РгОН добавляли промежуточное соединение 5 (77 мг) и перемешивали при 80°С в течение 9 дней. Реакция не была завершена, поэтому добавляли воду (0,5 мл) и продолжали перемешивание. Еще через 3 ч реакция все еще не была завершена, поэтому добавляли 0,1 мл триэтиламина и перемешивание продолжали в течение 3 дней при 90°С. Μδ показала, что теперь реакция была завершена. Реакционную смесь выпаривали, и остаток растворяли в ΕΐОΑс и фильтровали. Растворенный остаток осаждали н-гексаном с получением соединения, указанного в заголовке (91 мг).

Μδ; т/ζ (Εδ): 1111,5 [МН]⁺.

Пример 115. 4-О-[3-[[2-[(3-Карбокси-7-хлор-1-этил-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил)амино]этил] амино] пропионил] азитромицин.

К раствору промежуточного соединения 51 (100 мг) в 5 мл 2-РгОН добавляли промежуточное соединение 5 (77 мг) и перемешивали при 80°С в течение 9 дней. Реакция не была завершена, поэтому добавляли воду (0,5 мл) и продолжали перемешивание. Еще через 3 ч реакция все еще не была завершена, поэтому добавляли 0,1 мл триэтиламина и перемешивание продолжали в течение 3 дней при 90°С. Μδ показала, что теперь реакция была завершена. Реакционную смесь выпаривали и остаток растворяли в ΕΐОΑс и фильтровали. Растворенный остаток осаждали н-гексаном с получением соединения, указанного в заголовке (89 мг).

Μδ; т/ζ (Εδ): 1112,5 [МН]⁺.

Пример 116. 4-О-[3-[[2-[(3-Карбокси-1-этил-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил)амино]этил]амино] пропионил]-6-О-метил-эритромицин А.

Соединение из примера 114 (50 мг) растворяли в 25 мл метанола и добавляли катализатор (10% Рй/С, 25 мг). Величину рН подводили до 6,0 и смесь встряхивали под водородом (5 бар) в течение ночи. Μδ показала отсутствие исходного материала. Смесь фильтровали, рН подводили до 8,9 и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в ОСМ (100 мл) и промывали ЫаНСО₃ (водным). ОСМ выпаривали и получали 38 мг необработанного продукта. После δРΕ (1 г) очистки получали соединение, указанное в заголовке (13 мг).

Μδ; т/ζ (Εδ): 1077,8 [МН]⁺.

Пример 117. 4-О-[3-[[2-[(3-Карбокси-1-этил-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил)амино]этил]амино] пропионил]азитромицин.

Соединение из примера 115 (50 мг) растворяли в 25 мл метанола и добавляли катализатор (10% Рй/С, 25 мг). Величину рН подводили до 6,0 и смесь встряхивали под водородом (5 бар) в течение ночи. Μδ показала отсутствие исходного материала. Смесь фильтровали, рН подводили до 8,9 и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в ОСМ (100 мл) и промывали ЫаНСО₃ (водным). ОСМ выпаривали и получали 36 мг необработанного продукта. После δРΕ (1 г) очистки получали соединение, указанное в заголовке (9 мг).

Μδ; т/ζ (Εδ): 1078,8 [МН]⁺.

Пример 118. 4-О-[3-[[2-[(1-Бензил-3-карбокси-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил)амино]этил]амино] пропионил]-6-О-этил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 30 (100 мг) в ί-РгОН (5 мл) добавляли промежуточное соединение 2 (70 мг). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 10 дней. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, добавляли МеОН (3 мл), перемешивали при 80°С в течение 3 ч, выпаривали и необработанный продукт очищали флэш-хроматографией (элюент: МеОН/ОСМ/ПН₄ОН 9/90/1,5) с получением соединения, указанного в заголовке (5 мг).

Μδ; т/ζ (Εδ): 1168,8 [МН]⁺.

- 46 007433

Пример 119. 4-О-[3-[[2-[(1-Бензил-3-карбокси-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил)амино]этил]амино] пропионил]-6-О-пропил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А.

К раствору промежуточного соединения 35 (100 мг) в ΐ-РгОН (5 мл) добавляли промежуточное соединение 2 (70 мг). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 10 дней. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, добавляли МеОН (3 мл), перемешивали при 80°С в течение 3 ч, выпаривали и необработанный продукт очищали флэш-хроматографией (элюент: ΜΠΌΙIΏΓΜΝΙ 1.|О11 9/90/1,5) с получением соединения, указанного в заголовке (6 мг).

Μδ; т/ζ (Εδ): 1182,5 [МН]⁺.

Биологические данные

Была определена МИК (мкг/мл) тестовых соединений против различных организмов, включая

δ. аигеш δΜΐΐΗ АТСС 13709, δ. рпеитошае δΡ030, δ. ρуодеηеδ 3565, Ε. Гаеса^ АТСС 29212, Н. ΐηЙие^ае АТСС 49247, и М. са!^^^ АТСС 23246.

МИК соединений из примеров 1-4, 6-8, 10-11, 13-15, 21-26, 28-39, 41-50, 53-63, 66-81, 85-91, 93, 9597, 99-101, 104-107 и 109-115 составляет <1 мкг/мл против δ. аигеш δπιίΐΐι АТСС 13709, δ. рпеитошае δΡ030, δ. руо^^8 3565 и Ε.ίаеса1^δ АТСС 29212.

МИК соединений из примеров 3, 6-7, 17, 25, 28, 32, 34, 36, 38-42, 45, 52-53, 75-76, 78, 81-82, 88, 93, 95-111 и 114-116 составляет <2 мкг/мл против Н. шйиепгае АТСС 49247 и М. са!^!^^ АТСС 23246.

МИК соединений из примеров 1-5, 11-15, 17-18, 20, 25-28, 32-36, 38-42, 45, 49-53, 56, 58, 62-63, 71, 73-74, 76, 78, 81-82, 85-88, 90-93, 95-97, 99-101, 107, 109 и 112-113 составляет <0,25 мкг/мл против эритромицинустойчивых штаммов δΐΐΌρΐΌ^^πδ рпеитошае и δΐΐΌρΐΌ^^υδ руорепс^.

Данная заявка, частями которой является данное описание и формула изобретения, может служить основанием для притязаний на приоритет в отношении любой последующей заявки. Формула изобретения такой последующей заявки может относиться к любым признакам и комбинациям признаков, описанных здесь. Она может относиться к продукту, композиции, способу или применению и может включать, например, такие же пункты, какие включены в настоящую формулу изобретения.

Claims (11)

1. Соединение формулы (I) где А обозначает бивалентный радикал, выбранный из -С(О)-, -С(О)ИН-, -ЛНС(О)-, - Л(СН₃)-СН₂-, -СН₂^СН₃)- или -С(ШСН₂ОСН₂СН₂ОСН₃)-;

К’ представляет собой ОС^КС^^К-у;

К₂ представляет собой водород или группу, защищающую гидроксил;

К₃ представляет собой водород, С_1-4алкил или С_3-6алкенил, возможно замещенный 9-10-членным конденсированным бициклическим гетероарилом;

К₄ представляет собой гидрокси или С_3-6алкенилокси, возможно замещенный 9-10-членным конденсированным бициклическим гетероарилом;

К₅ представляет собой гидрокси или К₄ и К₅, взятые вместе с промежуточными атомами, образуют циклическую группу следующей структуры:

н₃с где Υ представляет собой бивалентный радикал, выбранный из -СН₂-, -СН(СК)-, -О-, -Ν(Κ₈)- и -С11(δΚ₈)-; Кб представляет собой водород или фтор;

К₇ представляет собой гетероциклическую группу следующей структуры:

- 47 007433 или

Κ₈ представляет собой водород или С1_₄алкил, замещенный группой, выбранной из возможно замещенного фенила, возможно замещенного 5- или 6-членного гетероарила, возможно замещенного 9-10-членного конденсированного бициклического гетероарила; К₉ представляет собой водород, С(О)ОК1₂, С(О)КНК1₂ или С(О)СН^О₂;

К₁₀ представляет собой водород, С1_₄алкил, С₃.₇циклоалкил, возможно замещенный фенил или бензил;

Кц представляет собой галоген, С1_₄алкил, С1_₄тиоалкил, С1_₄алкокси, ΝΗ₂, КН(С1_₄алкил) или Ν(Ό_1-4 алкил)2;

К₁₂ представляет собой водород или С1_₄алкил;

Κι₃ представляет собой водород, С1_₄алкил, С_3-7циклоалкил, возможно замещенный фенил или бензил, ацетил или бензоил;

X представляет собой -ϋ(ίΊ Ι₂)_ιηΖ- или X представляет собой группу, выбранную из или и и Ζ независимо представляют собой двухвалентный радикал, выбранный из

-Ν(Κ1₃)-, -О-, -8(О)д-, ^(Кв)С(О)-, -С(ОЯ(К1₃)-, -^С(О)К1₃]-, представляет собой атом углерода или азота;

п представляет собой целое число от 1 до 5;

т представляет собой целое число от 2 до 8;

р представляет собой 0, 1 или 2;

ς представляет собой 0, 1 или 2;

где термин «возможно замещенный» относится к группе, которая замещена 1-3 группами, выбранными из галогена, С1_₄алкила, С1_₄алкокси, гидрокси, нитро, циано, амино, С1_₄алкиламино или диС1_₄ алкиламино, фенила или 5- или 6-членного гетероарила, и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

2. Соединение по п.1, где X представляет собой ΝΗ(ΟΗ₂)₂.₃ΝΗ.

3. Соединение по п.1 или 2, где К₇ представляет собой гетероциклическую группу следующей структуры:

(^ц)р, где К₉, К₁₀, Кп и р такие, как определено в п.1.

4. Соединение по п.1, как определено в любом из примеров 1-119, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

5. Соединение, выбранное из следующих:

4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-7-хлор-1 -циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6хинолинил)амино]этил]амино]пропионил]-6-О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А;

- 48 007433 ’’,’2-карбонат-4 -О- [3-[[2-[(3-карбокси-7-хлор-’ -циклопропил-’ ,4-дигидро-4-оксо-6хинолинил)амино]этил]амино]пропионил]-’’,’2-дидезоксиазитромицин;

’’,’2-карбонат-4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-’-циклопропил-’,4-дигидро-6-фтор-4-оксо-7хинолинил)амино]этил]амино]пропионил]-’’,’2-дидезоксиазитромицин;

’’,’2-карбонат-4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-’-циклопропил-’,4-дигидро-4-оксо-7хинолинил)амино]этил]амино]пропионил]-’’,’2-дидезоксиазитромицин;

4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6хинолинил)амино]этил]амино]пропионил]азитромицин;

4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-6хинолинил)амино]этил] амино] пропионил]-’ ’ ,’2-дидезокси-’ ’,’2-(этиламинокарбонилокси)-6-О-метилэритромицин А;

4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-7-хлор-’-циклопропил-’,4-дигидро-4-оксо-6хинолинил)амино]этил]амино]пропионил]-6-О-метил-эритромицин А;

4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-’,4-дигидро-’-этил-4-оксо-7-хинолинил)амино]этил]амино]пропионил]-6О-метил-эритромицин А;

4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-7хинолинил)амино]этил]амино]пропионил]-6-О-метил-эритромицин А;

4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-6хинолинил)амино]этил]амино]пропионил]-6-О-метил-эритромицин А;

(’’8,’’аК)-4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-7-хлор-’-циклопропил-’,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил)амино] этил]амино]пропионил]-11-(карбоксицианометил)-11-дезокси-6-О-метил-эритромицин А;

(’’8,’’ аК)- ’’-(карбоксицианометил)-4-О- [3-[[2-[(3-карбокси-’ -циклопропил-’ ,4-дигидро-4-оксо7-хинолинил)амино]этил]амино]пропионил]-11-дезокси-6-(О-метил-эритромицин А;

4-О-[3-[4-(3-карбокси-7-хлор-’-циклопропил-’,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил)амино]этил]амино] пропионил]рокситромицин;

4-О-(3-(2-(3-карбокси-7-хлор-’-циклопропил-4-оксо-’,4-дигидро-6-хинолинил)амино)этил)метиламино)пропионил)-11,12-дидезокси-11,12-(этиламинокарбонилокси)-6-О-метил-эритромицин А;

4-О-{3-[(2-[(3-карбоксиметил-7-хлор-’-циклопропил-4-оксо-’,4-дигидро-6хинолинил)амино]этил)амино]пропионил}-6-О-метил-эритромицин А;

’’,’2-(аминокарбонилокси)-4 -О- {3-[(2-[(3-карбокси-’ -циклопропил-4-оксо-’ ,4-дигидро-6хинолинил)амино]этил)амино]пропионил}-’’,’2-дидезокси-6-О-метил-эритромицин А;

4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-7-хлор-’-циклопропил-’,4-дигидро-4-оксо-6хинолинил)амино]этил]метиламино]пропионил]азитромицин;

’ ’ ,’2-карбонат-4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-’ -циклопропил-’ ,4-дигидро-4-оксо-6хинолинил)амино]этил]метиламино]пропионил]-11,12-дидезоксиазитромицин;

4-О-(3-{[2-(7-хлор-’-циклопропил-3-метоксикарбонил-4-оксо-’,4-дигидрохинолин-6иламино)этил]амино}пропионил)азитромицин;

4-О-(3-{[2-(7-хлор-’-циклопропил-3-метоксикарбонил-4-оксо-’,4-дигидрохинолин-6иламино)этил]метиламино}пропионил)азитромицин;

4-О-{3-[(2-[(3-карбокси-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-7хинолинил)амино]этил)метиламино]пропионил} азитромицин и

4-О-[3-[[2-[(3-карбокси-1-этил-1,4-дигидро-4-оксо-6-хинолинил)амино]этил]амино]пропионил]-6О-метил-эритромицин А.

6. Способ получения соединения по п.’, при котором приводят во взаимодействие соединение формулы (II) с подходящим активированным производным кислоты (III), где п представляет собой целое число от ’ до 5, X и К₇ имеют значения, определенные в п.’, с получением соединения формулы (I), где п представляет собой целое число от ’ до 5, и после этого, если требуется, подвергают полученное соединение одной или более чем одной из следующих операций:

- 49 007433

ί) удаляют защитную группу К₂ и ίί) превращают полученное соединение формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль и сольват.

7. Способ получения соединения по п.’, при котором приводят во взаимодействие соединение формулы (VII) с соединением формулы ХК₇ (IV), где К₇ и X имеют значения, определенные в п.’, где υ представляет собой группу, выбранную из -Ν(Κ₁₃)-, -О- и -8-, и I. представляет собой подходящую уходящую группу, с получением соединения формулы (I), где η представляет собой число от ’ до 5 и υ представляет собой группу, выбранную из -Ν(Κ₁₃)-, -О- и -8-, и после этого, если требуется, подвергают полученное соединение одной или более чем одной из следующих операций:

1) удаляют защитную группу К₂ и ίί) превращают полученное соединение формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль и сольват.

8. Способ получения соединения по п.1, при котором приводят во взаимодействие соединение формулы (IХ) с соединением формулы ХК₇ (IV) где К₇ и X имеют значения, определенные в п.’, где υ представляет собой группу, выбранную из -Ν(Κ₁₃)-, -О- и -8-, с получением соединения формулы (I), где η представляет собой 2 и υ представляет собой группу, выбранную из -Ν(Κ₁₃)-, -О- и -8-, и после этого, если требуется, подвергают полученное соединение одной или более чем одной из следующих операций:

1) удаляют защитную группу К₂ и ίί) превращают полученное соединение формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль и сольват.

9. Применение соединения по любому из пп.’-5 в терапии.

’0. Применение соединения по любому из пп.’-5 в приготовлении лекарства для применения в терапии системных или местных бактериальных инфекций организма человека или животного.

11. Применение соединения по любому из пп.1-5 для применения в лечении или профилактике системных или местных бактериальных инфекций организма человека или животного.

’2. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.’-5 в смеси с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.

13. Способ лечения организма человека или животного, не являющегося человеком, для борьбы с бактериальной инфекцией, при котором назначают эффективное количество соединения по любому из пп.’-5.