ES2331739T3

ES2331739T3 - Macrolidos que contienen enlaces ester utiles para el tratamiento de infecciones microbianas.

Info

Publication number: ES2331739T3
Application number: ES05739739T
Authority: ES
Inventors: Sulejman Alihodzic; Stjepan Mutak; Drazen Pavlovic; Ivana Palej; Vlado Stimac; Samra Kapic; Adrijana Vinter; Maja Matanovic Skugor
Original assignee: GlaxoSmithKline Istrazivacki Centar Zagreb doo
Current assignee: Fidelta doo
Priority date: 2004-05-06
Filing date: 2005-05-02
Publication date: 2010-01-14
Anticipated expiration: 2025-05-02
Also published as: WO2005108412A1; ATE439367T1; JP2007536371A; BRPI0510328A; MXPA06012923A; DE602005015963D1; EP1756135B1; NO20065662L; CA2566085A1; AR049269A1; IL178876A0; EP1756135A1; MA28640B1; RU2006143051A; AU2005240849A1; US20080255060A1; AU2005240849B2

Abstract

Un compuesto de fórmula (I), **(Ver fórmula)** en la que A es un radical bivalente seleccionado entre -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(R7)-CH2-, -CH2-N(R7)-, -CH (NR8R9)- y -C(=NR10)-; R1 es -OC(O)(CH2)dXR11; R2 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo; R3 es hidrógeno, alquilo C1-4, o alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con heteroarilo bicíclico condensado de 9 a 10 miembros; R4 es hidroxi, alqueniloxi C2-6 opcionalmente sustituido con heteroarilo bicíclico condensado de 9 a 10 miembros, o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6 o -O(CH2)eNR7R12, R5 es hidroxi, o R4 y R5 tomados junto con los átomos pertinentes forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura: **(Ver fórmula)** en donde Y es un radical bivalente, seleccionado entre -CH2-, -CH(CN)-, -O-, -N(R13)- y -CH(SR13)-; R6 es hidrógeno o flúor; R7 es hidrógeno o alquilo C1-6; cada uno de R8 y R9 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, -C(=NR10)NR14R15 o -C(O)R14, o R8 y R9 juntos forman =CH(CR14R15)farilo, =CH(CR14R15)fheterociclilo, =CR14R15 o =C(R14)C(O)OR14, en donde los grupos alquilo, arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos seleccionados independientemente a partir de R16; R10 es -OR17, alquilo C1-6, -(CH2)g-arilo, -(CH2)g-heterociclilo o -(CH2)hO(CH2)iOR7, en donde cada grupo R10 está opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados independientemente de R16; R11 es un grupo heterocíclico que tiene la siguiente estructura: **(Ver fórmula)** o R12 es hidrógeno o alquilo C1-6; R13 es hidrógeno o alquilo C1-4 sustituido con un grupo seleccionado entre fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo bicíclico condensado de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido; cada uno de R14 y R15 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; R16 es halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R21, -C(O)OR21, -OC(O)R21,-OC(O)OR21, -NR22C(O) R23, -C(O)NR22R23, -NR22R23, hidroxi, alquilo C1-6, -S(O)kalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(CH2)marilo o -(CH2)mheteroarilo, en donde el grupo alcoxi está opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados independientemente entre -NR14R15, halógeno y -OR14, y los grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con hasta cinco grupos seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, azido,-C(O)R24, -C(O)OR24, -OC(O) OR24, -NR25C(O)R26, -C(O)NR25R26, -NR25R26, hidroxi, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; R17 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C3-6 o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes, seleccionados independientemente entre un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, -OR27, -S(O)nR27, -NR27R28, -CONR27R28, halógeno y ciano; R18 es hidrógeno, -C(O)OR29, -C(O)NHR29, -C(O)CH2NO2 o -C(O)CH2SO2R7; R19 es hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, NH2, -NH(alquilo C1-4) o -N(alquilo C1-42; alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, NH2, -NH(alquilo C1-4) o -N(alquilo C1-42; alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-7, -NH2, -NH(alquilo C1-4) o -N(alquilo C1-4)2; (alquil C1-4)OC(O)N(alquilo C1-4) o fenilo o bencilo opcionalmente sustituido; R20 es halógeno, alquilo C1-4, tioalquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4) o -N(alquilo C1-4)2; R21 es hidrógeno, alquilo C1-10, -(CH2)parilo o -(CH2)fheteroarilo; cada uno de R22 y R23 es independientemente hidrógeno, -OR14, alquilo C1-6, -(CH2)qarilo o -(CH2)qheterociclilo; R24 es hidrógeno, alquilo C1-10, -(CH2)rarilo o -(CH2)rheteroarilo; cada uno de R25 y R26 es independientemente hidrógeno, -OR14, alquilo C1-6, -(CH2)sarilo o -(CH2)sheterociclilo; cada uno de R27 y R28 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4-alquilo C1-4; R29 es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados independientemente de halógeno, alcoxi C1-4, -OC(O)-alquilo C1-6 y -OC(O)O-alquilo C1-6, -(CH2)q-heterociclilo, -(CH2)qheteroarilo, -(CH2)qarilo, o -(CH2)qC3-7cicloalquilo; R30 es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, fenilo opcionalmente sustituido o bencilo opcionalmente sustituido, acetilo o benzoílo; R31 es hidrógeno o R20, o R31 y R19 están unidos para formar el radical divalente -O(CH2)2-, -(CH2)t-;-NR7(CH2)a-, -OCH2NR7-, -SCH2NR7-, -CH2NR7CH2-, -CH2OCH2-, -CH2SCH2-, -(CH2)aNR7-; R32 es hidrógeno, o R32 y R19 están unidos para formar el radical divalente seleccionado del grupo -S(CH2)b-, -N (R7)(CH2)b-, y -O(CH2)b-; R33 es propilo; X es -U(CH2)vB(CH2)vD-, -U(CH2)vB-R33-, -U(CH2)vB(CH2)vD(CH2)vE-, o -U(CH2)vB(CH2)vD-R33- o X es un grupo seleccionado de:**(Ver fórmula)** e U, B, D y E son independientemente radicales divalentes seleccionados de -N(R30)-, -O-, -S(O)z-, -N(R30)C(O)-, -C(O)N(R30)- y -N[C(O)R30]-; W es -C(R31)- o un átomo de nitrógeno; a es 1 o 2 b es un número entero de 1 a 3; d es un número entero de 1 a 5; e es un número entero de 2 a 4; cada uno de f, g, h, m, p, q, r y s es independientemente un número entero de 0 a 4; i es un número entero de 1 a 6; cada uno de j, k, n y z es independientemente un número entero de 0 a 2; t es 2 ó 3; v es un número entero de 1 a 8; o una sal, solvato o éster del mismo.

Description

Macrólidos que contienen enlaces éster útiles para el tratamiento de infecciones microbianas.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos macrólidos semi-sintéticos que tienen actividad antimicrobiana, en particular actividad antibacteriana. Más particularmente, la invención se refiere a macrólidos de 14 y 15 miembros sustituidos en la posición 4'', a procesos para su preparación, a composiciones que los contienen y a su uso en medicina.

Antecedentes de la invención

Los agentes antibacterianos macrólidos se consideran útiles en el tratamiento o prevención de infecciones bacterianas. Sin embargo, la aparición de cepas bacterianas resistentes a macrólidos ha dado como resultado la necesidad de crear nuevos compuestos macrólidos. Por ejemplo, el documento EP 0 895 999 describe derivados modificados en la posición 4'' del anillo macrolídico que tienen actividad antibacteriana.

La publicación de la solicitud internacional de patente WO03/042228 describe macrólidos de 14 o 15 miembros sustituidos en la posición 4'' con un grupo enlazador que contiene dos heteroátomos y un heterociclo bicíclico que contiene nitrógeno, donde dicho heterociclo tiene que estar unido a través del heteroátomo terminal del enlazador, para uso en la terapia o profilaxis de infecciones bacterianas tópicas o sistémicas en el cuerpo humano o animal.

De acuerdo con la presente invención, se han descubierto nuevos macrólidos de 14 y 15 miembros sustituidos en la posición 4'' que también tienen actividad antimicrobiana.

Compendio de la invención

De esta manera, la presente invención proporciona compuestos de fórmula general (I)

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1

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en la que

A es un radical bivalente seleccionado entre -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(R^{7})-CH_{2}-, -CH_{2}-N(R^{7})-, -CH(NR^{8}R^{9})- y -C(=NR^{10})-;

R^{1} es -OC(O)(CH_{2})_{d}XR^{11};

R^{2} es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo;

R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, o alquenilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con heteroarilo bicíclico condensado de 9 a 10 miembros;

R^{4} es hidroxi, alqueniloxi C_{2-6} opcionalmente sustituido con heteroarilo bicíclico condensado de 9 a 10 miembros, o alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1-6} o -O(CH_{2})_{e}NR^{7}R^{12},

R^{5} es hidroxi, o

R^{4} y R^{5} tomados junto con los átomos pertinentes forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura:

2

en donde

Y es un radical bivalente, seleccionado entre -CH_{2}-, -CH(CN)-, -O-, -N(R^{13})- y -CH(SR^{13})-;

R^{6} es hidrógeno o flúor;

R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

cada uno de R^{8} y R^{9} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -C(=NR^{10})NR^{14}R^{15} o -C(O)R^{14}, o

R^{8} y R^{9} juntos forman =CH(CR^{14}R^{15})_{f}arilo, =CH(CR^{14}R^{15})_{f}heterociclilo, =CR^{14}R^{15} o =C(R^{14})C(O)OR^{14}, en donde los grupos alquilo, arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos seleccionados independientemente a partir de R^{16};

R^{10} es -OR^{17}, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{g}-arilo, -(CH_{2})_{g}-heterociclilo o -(CH_{2})_{h}O(CH_{2})_{i}OR^{7},

en donde cada grupo R^{10} está opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados independientemente de R^{16};

R^{11} es un grupo heterocíclico que tiene la siguiente estructura:

3

o

4

R^{12} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

R^{13} es hidrógeno o alquilo C_{1-4} sustituido con un grupo seleccionado entre fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo bicíclico condensado de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido;

cada uno de R^{14} y R^{15} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};

R^{16} es halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R^{21}, -C(O)OR^{21}, -OC(O)R^{21},-OC(O)OR^{21}, -NR^{22}C(O)R^{23}, -C(O)NR^{22}R^{23}, -NR^{22}R^{23}, hidroxi, alquilo C_{1-6}, -S(O)_{k}alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -(CH_{2})_{m}arilo o -(CH_{2})_{m}heteroarilo, en donde el grupo alcoxi está opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados independientemente entre -NR^{14}R^{15}, halógeno y -OR^{14}, y los grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con hasta cinco grupos seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, azido,-C(O)R^{24}, -C(O)OR^{24}, -OC(O)OR^{24}, -NR^{25}C(O)R^{26}, -C(O)NR^{25}R^{26}, -NR^{25}R^{26}, hidroxi, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6};

\global\parskip0.900000\baselineskip

R^{17} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{3-6} o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes, seleccionados independientemente entre un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, -OR^{27}, -S(O)_{n}R^{27}, -NR^{27}R^{28}, -CONR^{27}R^{28}, halógeno y ciano;

R^{18} es hidrógeno, -C(O)OR^{29}, -C(O)NHR^{29}, -C(O)CH_{2}NO_{2} o -C(O)CH_{2}SO_{2}R^{7};

R^{19} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-4})_{2}; alquenilo C_{2-4} opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-42}; alcoxi C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-4})_{2}; (alquil C_{1-4})OC(O)N(alquilo C_{1-4}) o fenilo o bencilo opcionalmente sustituido;

R^{20} es halógeno, alquilo C_{1-4}, tioalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-4})_{2};

R^{21} es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, -(CH_{2})_{p}arilo o -(CH_{2})_{p}heteroarilo;

cada uno de R^{22} y R^{23} es independientemente hidrógeno, -OR^{14}, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{q}arilo o -(CH_{2})q heterociclilo;

R^{24} es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, -(CH_{2})_{r}arilo o -(CH_{2})_{r}heteroarilo;

cada uno de R^{25} y R^{26} es independientemente hidrógeno, -OR^{14}, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{s}arilo o -(CH_{2})_{s}heterociclilo;

cada uno de R^{27} y R^{28} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4};

R^{29} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados independientemente de halógeno, alcoxi C_{1-4}, -OC(O)-alquilo C_{1-6} y -OC(O)O-alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{q}-heterociclilo, -(CH_{2})_{q}heteroarilo,
-(CH_{2})_{q}arilo, o -(CH_{2})_{q}C_{3-7}cicloalquilo;

R^{30} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo opcionalmente sustituido o bencilo opcionalmente sustituido, acetilo o benzoílo;

R^{31} es hidrógeno o R^{20}, o R^{31} y R^{19} están unidos para formar el radical divalente -O(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{t}-;-NR^{7}(CH_{2})_{a}-, -OCH_{2}NR^{7}-, -SCH_{2}NR^{7}-, -CH_{2}NR^{7}CH_{2}-, -CH_{2}OCH_{2}-, -CH_{2}SCH_{2}-, -(CH_{2})_{a}NR^{7}-;

R^{32} es hidrógeno, o R^{32} y R^{19} están unidos para formar el radical divalente seleccionado del grupo, -S(CH_{2})_{b}-, -N(R^{7})(CH_{2})_{b}-, y -O(CH_{2})_{b}-;

R^{33} es propilo;

X es -U(CH_{2})_{v}B(CH_{2})_{v}D-, -U(CH_{2})_{v}B(CH_{2})_{v}D(CH_{2})_{v}E-, -U(CH_{2})_{v}B-R^{33}-, o -U(CH_{2})_{v}B(CH_{2})_{v}D-R^{33}-;

o X es un grupo seleccionado de:

5

e

6

U, B, D y E son independientemente radicales divalentes seleccionados de -N(R^{30})-, -O-, -S(O)_{z}-, -N(R^{30})C(O)-, -C(O)N(R^{30})- y -N[C(O)R^{30}]-;

W es -C(R^{31})- o un átomo de nitrógeno;

a es 1 o 2

b es un número entero de 1 a 3;

d es un número entero de 1 a 5;

e es un número entero de 2 a 4;

cada uno de f, g, h, m, p, q, r y s es independientemente un número entero de 0 a 4;

i es un número entero de 1 a 6;

cada uno de j, k, n y z es independientemente un número entero de 0 a 2;

t es 2 ó 3;

v es un número entero de 1 a 8;

o una sal, solvato o éster del mismo.

Descripción detallada de la invención

La expresión "farmacéuticamente aceptable", como se usa en este documento, se refiere a un compuesto que es adecuado para su uso farmacéutico. Las sales y solvatos de los compuestos de la invención que son adecuados para uso en medicina son aquellos en los que el contraión o el disolvente asociado es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales y solvatos que tienen contraiones o disolventes asociados que no son farmacéuticamente aceptables, están dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo, para uso como productos intermedios en la preparación de otros compuestos de la invención y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

La expresión "derivado farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente memoria, se refiere a cualquier sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, éster, de un compuesto de la invención, que después de la administración al receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de la invención, o un metabolito activo o resto del mismo. Dichos derivados pueden reconocerse por los especialistas en la técnica, sin experimentación indebida. Sin embargo, se hace referencia a la enseñanza de Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5ª Edición, Vol 1: Principles and Practice. Los derivados farmacéuticamente aceptables preferidos son sales, solvatos, ésteres, carbamatos y ésteres fosfato. Los derivados farmacéuticamente aceptables particularmente preferidos

\hbox{son sales, solvatos y ésteres. Los derivados
farmacéuticamente aceptables  más preferidos son sales y
ésteres.}

Los compuestos de la presente invención pueden estar en forma de y/o se pueden administrar como una sal farmacéuticamente aceptable.

\hbox{Para una revisión sobre
sales adecuadas véase Berge  et al ., J. Pharm. Sci., 1977,
66,1-19.}

Típicamente, una sal farmacéuticamente aceptable puede prepararse fácilmente usando un ácido o base deseado según sea apropiado. La sal puede precipitar en la disolución y recogerse por filtración o se puede recuperar por evaporación del disolvente. Por ejemplo, puede añadirse una solución acuosa de un ácido tal como ácido clorhídrico a una suspensión acuosa de un compuesto de fórmula (I) y la mezcla resultante puede evaporarse a sequedad (liofilizarse) para obtener la sal de adición de ácidos en forma de un sólido. Como alternativa, un compuesto de fórmula (I) puede disolverse en un disolvente adecuado, por ejemplo un alcohol tal como isopropanol, y el ácido puede añadirse en el mismo disolvente o en otro disolvente adecuado. La sal de adición de ácidos resultante puede precipitarse después directamente o mediante la adición de un disolvente menos polar tal como éter diisopropílico o hexano, y aislarse por filtración.

Las sales de adición adecuadas se forman a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos que forman sales no tóxicas y son ejemplos hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato, trifluoroacetato, maleato, malato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, formiato, gluconato, succinato, piruvato, oxalato, oxaloacetato, trifluoroacetato, sacarato, benzoato, alquil o arilsulfonatos (por ejemplo, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato o p-toluenosulfonato) e isetionato. Los ejemplos representativos incluyen sales trifluoroacetato y formiato, por ejemplo las sales bis o tris trifluoroacetato y las sales mono o diformiato, en particular la sal tris o bis trifluoroacetato y la sal monoformiato.

Las sales de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como las de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como las de calcio y magnesio y sales con bases orgánicas, incluyendo sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina.

Los compuestos de la invención pueden tener un centro básico y un centro ácido y por lo tanto pueden estar en forma de iones híbridos.

Los especialistas en materia de química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con disolventes en los que se hacen reaccionar o en los que precipitan o se cristalizan. Estos complejos se conocen como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como "hidrato". Los solvatos del compuesto de la invención están dentro del alcance de la invención. Las sales del compuesto de fórmula (I) pueden formar solvatos (por ejemplo, hidratos) y la invención también incluye todos estos solvatos.

El término "profármaco", como se usa en la presente memoria, se refiere a un compuesto que se convierte dentro del organismo, por ejemplo, por hidrólisis en la sangre, en su forma activa que tiene efectos médicos. Se describen profármacos aceptables farmacéuticamente en T. Higuqui y V. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., "Bioreversible Carriers in Drug Design", American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, y en D. Fleisher, S. Ramon y H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19(2), 115-130.

Los profármacos son cualquier vehículo unido covalentemente que libera un compuesto de la estructura (I) en vivo cuando dicho profármaco se administra a un paciente. Los profármacos generalmente se preparan modificando grupos funcionales de tal manera que se escinda la modificación, por una manipulación rutinaria o en vivo, produciendo el compuesto parental. Los profármacos incluyen, por ejemplo, compuestos de esta invención en los que los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo están unidos a cualquier grupo que, cuando se administra a un paciente, se escinde para formar los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo. Por tanto, los ejemplos representativos de profármacos incluyen (pero sin limitarse a ellos) derivados de acetato, formato y benzoato de grupos funcionales alcohol, sulfhidrilo y amina de los compuestos de estructura (I). Además, en el caso de un ácido carboxílico (-COOH), pueden emplearse ésteres, tales como ésteres metílicos, ésteres etílicos y similares. Los ésteres pueden ser activos por sí mismos y/o pueden hidrolizarse bajo condiciones en vivo en el cuerpo humano. Los grupos éster hidrolizables en vivo farmacéuticamente aceptables, adecuados incluyen aquellos que se degradan con facilidad en el cuerpo humano para dejar el ácido de origen o su sal.

Las referencias en lo sucesivo a un compuesto de acuerdo con la invención incluyen los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables.

Con respecto a los estereoisómeros, los compuestos de estructura (I) tienen más de un átomo de carbono asimétrico. En la fórmula general (I) que se muestra, el enlace con forma de cuña sólida indica que el enlace está por encima del plano del papel. El enlace discontinuo indica que el enlace está por debajo del plano del papel.

Se apreciará que los sustituyentes en el macrólido también pueden tener uno o más átomos de carbono. De esta manera, los compuestos de estructura (I) pueden estar en forma de enantiómeros o diastereómeros individuales. Todas estas formas isómeras se incluyen dentro de la presente invención, incluyendo sus mezclas.

Cuando un compuesto de la invención contiene un grupo alquenilo, también puede existir isomería cis (Z) y trans (E). La presente invención incluye los estereoisómeros individuales del compuesto de la invención y, cuando sea apropiado, sus formas tautómeras individuales, junto con sus mezclas.

La separación de los diastereoisómeros o isómeros cis y trans puede realizarse por técnicas convencionales, por ejemplo por cristalización fraccionada, cromatografía o HPLC. También puede prepararse una mezcla estereoisomérica del agente a partir de un intermedio ópticamente puro correspondiente o por resolución, tal como por HPLC, de la mezcla correspondiente usando un soporte quiral adecuado o por cristalización fraccionada de las sales diastereoisoméricas formadas por reacción de la mezcla correspondiente con un ácido ópticamente activo adecuado o una base ópticamente activa adecuada, cuando sea apropiado.

Los compuestos de estructura (I) pueden estar en forma cristalina o amorfa. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de estructura (I) pueden existir como polimorfos, que se incluyen en la presente invención.

En general, los compuestos en los que R^{2} representa un grupo protector de hidroxilo, son productos intermedios para la preparación de otros compuestos de fórmula (I).

Cuando el grupo OR^{2} es un grupo hidroxilo protegido, éste es convenientemente un éter o un grupo aciloxi. Los ejemplos de grupos éter particularmente adecuados incluyen aquellos en los que R^{2} es un trialquilsililo (es decir, trimetilsililo). Cuando el grupo OR^{2} representa un grupo aciloxi, entonces los ejemplos de grupos R^{2} adecuados incluyen acetilo o benzoílo.

R^{6} es hidrógeno o flúor. Sin embargo, se apreciará que cuando A es -C(O)NH- o -CH_{2}-N(R^{7})-, R^{6} es hidrógeno.

Cuando R^{11} es un grupo heterocíclico que tiene la siguiente estructura:

7

dicho grupo heterocíclico está unido en la posición 6 o 7 al grupo X como se ha definido anteriormente. Cuando está presente, el grupo o grupos R^{20} pueden unirse en cualquier posición del anillo. En una realización, un grupo R^{20} está unido en la posición 6 ó 7.

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Cuando R^{11} es un grupo heterocíclico que tiene la siguiente estructura:

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en donde W es -C(R^{31})- donde R^{31} es R^{20} o R^{31} y R^{19} están unidos para formar el radical divalente -O(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{t}-, -NR^{7}(CH_{2})_{a}-, -OCH_{2}NR^{7}-, -SCH_{2}NR^{7}-, -CH_{2}NR^{7}CH_{2}-, -CH_{2}OCH_{2}-, -CH_{2}SCH_{2}-, -(CH_{2})_{a}NR^{7}-, dicho grupo heterocíclico está unido en la posición (ii) o (iii) al grupo X que se ha definido anteriormente.

Cuando R^{11} es un grupo heterocíclico que tiene la siguiente estructura:

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9

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dicho grupo heterocíclico está unido en la posición 6 o 7 al grupo X que se ha definido anteriormente.

Cuando R^{11} es un grupo heterocíclico que tiene la siguiente estructura:

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10

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dicho grupo heterocíclico está unido en la posición 7 u 8 al grupo X como se ha definido anteriormente.

Cuando R^{11} es un grupo heterocíclico que tiene la siguiente estructura:

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11

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en donde W es -C(R^{31})- donde R^{31} es R^{20} o R^{31} y R^{19} están unidos para formar el radical divalente -O(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{t}-, -NR^{7}(CH_{2})_{a}-, -OCH_{2}NR^{7}-, -SCH_{2}NR^{7}-, -CH_{2}NR^{7}CH_{2}-, -CH_{2}OCH_{2}-, -CH_{2}SCH_{2}-, -(CH_{2})_{a}NR^{7}-, dicho grupo heterocíclico está unido en la posición (i), (ii) o (iii) al grupo X que se ha definido anteriormente. En una realización, el grupo heterocíclico está unido a la posición (i). En otra realización, el grupo heterocíclico está unido en la posición (ii) o (iii).

Cuando R^{11} es un grupo heterocíclico que tiene la siguiente estructura:

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12

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dicho grupo heterocíclico está unido en la posición 2 o 3 al grupo X que se ha definido anteriormente. En una realización, el grupo heterocíclico está unido en la posición 2 ó 3. En otra realización, el grupo heterocíclico está unido en la posición 4.

El término "alquilo", como se usa en este documento, como un grupo o como parte de un grupo, se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C_{1-10} se refiere a un alquilo lineal o ramificado que contiene al menos 1, y como máximo 10 átomos de carbono. Los ejemplos de "alquilo", como se usa en este documento, incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, isobutilo, isopropilo, t-butilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo. Se prefiere un grupo alquilo C_{1-4}, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o t-butilo.

El término grupo "cicloalquilo C_{3-7}", como se usa en este documento, se refiere a un anillo hidrocarbonado monocíclico no aromático de 3 a 7 átomos de carbono tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.

El término "alcoxi", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, alcoxi C_{1-6} se refiere a un alcoxi lineal o ramificado que contiene al menos 1, y como máximo 6 átomos de carbono. Los ejemplos de "alcoxi", como se usa en este documento, incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi, 2-metilprop-1-oxi, 2-metilprop-2-oxi, pentoxi y hexiloxi. Se prefiere un grupo alcoxi C_{1-4}, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi o 2-metilprop-2-oxi.

El término "alquenilo", como se usa en este documento, como un grupo o como una parte de un grupo, se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene el número indicado de átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace. Por ejemplo, el término "alquenilo C_{2-6}" se refiere a un alquenilo lineal o ramificado que contiene al menos 2 y como máximo 6, átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace. Los ejemplos de "alquenilo", como se usa en este documento incluyen, pero sin limitación, etenilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, 3-hexenilo y 1,1-dimetilbut-2-enilo. Se apreciará que en los grupos de la forma -O-alquenilo C_{2-6}, el doble enlace preferiblemente no es adyacente al
oxígeno.

El término "alquinilo", como se usa en este documento, como un grupo o como una parte de un grupo, se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene el número indicado de átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace. Por ejemplo, la expresión "alquinilo C_{2-6}" se refiere a un alquinilo lineal o ramificado que contiene al menos 2, y como mucho 6, átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace. Ejemplos de "alquinilo" como se usa en este documento incluyen, pero sin limitación, etinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 3-metil-2-butinilo, 3-metilbut-2-inilo, 3-hexinilo y 1,1-dimetilbut-2-inilo. Se apreciará que en los grupos de la forma -O-alquinilo C_{2-6}, el trible enlace preferiblemente no es adyacente al
oxígeno.

El término "arilo", como se usa en este documento, se refiere a un resto carbocíclico aromático tal como fenilo, bifenilo o naftilo.

El término "heteroarilo", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere a un heterociclo aromático de 5 a 10 miembros, que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene al menos 1 átomo de carbono que incluye los sistemas de anillos mono y bicíclicos. Los ejemplos de anillos de heteroarilo incluyen, pero sin limitación, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, 1,3-benzodioxazolilo, indolilo, benzotiazolilo, furilpiridina, oxazolopiridilo y benzotiofenilo.

La expresión "heteroarilo de 5 ó 6 miembros", como se usa en este documento, como un grupo o como una parte de un grupo, se refiere a un heterociclo aromático, monocíclico, de 5 ó 6 miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo y triazinilo.

La expresión "heteroarilo bicíclico, condensado, de 9 a 10 miembros", como se usa en este documento, como un grupo o como una parte de un grupo, se refiere a quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, 1,3-benzodioxazolilo, indolilo, benzotiazolilo, furilpiridina, oxazolopiridilo o benzotiofenilo.

El término "heterociclilo", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere a un anillo hidrocarbonado monocíclico o bicíclico, saturado, insaturado o no aromático, de tres a diez miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Preferiblemente, el anillo heterociclilo tiene cinco o seis átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero sin limitación, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolino, tetrahidropiranilo y tiomorfolino.

La expresión "grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros", como se usa en este documento, como un grupo o como parte de un grupo, se refiere a un anillo hidrocarbonado, saturado, monocíclico, de 5 ó 6 miembros, que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de tales grupos heterociclilo incluyen, pero sin limitación, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolino, tetrahidropiranilo y tiomorfolino.

El término "halógeno" se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.

Las expresiones "fenilo opcionalmente sustituido", "fenilo opcionalmente sustituido o bencilo opcionalmente sustituido", "heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido", "heteroarilo bicíclico, condensado, de 9 a 10 miembros, opcionalmente sustituido" o "grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido", como se usan en este documento, se refieren a un grupo que está sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilamino C_{1-4} o di-alquilamino C_{1-4}, fenilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros.

En una realización, A es -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(R^{7})-CH_{2}-, -CH_{2}-N(R^{7})- o -CH(NR^{8}R^{9})-. En otra realización, A es -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -CH_{2}-N(R^{7})-, -CH(NR^{8}R^{9})- o -C(=NR^{10})-. En una realización adicional, A es -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -CH_{2}-NR^{7}- o -CH(NR^{8}R^{9})-. Los ejemplos representativos de A incluyen -C(O)- y -N(R^{7})-CH_{2}-. En una realización preferida, A es -N(R^{7})-CH_{2}-.

Un ejemplo representativo de R^{2} es hidrógeno.

Los ejemplos representativos de R^{3} incluyen hidrógeno y alquilo C_{1-4}, en particular hidrógeno y metilo.

En una realización, R^{4} es hidroxi o alcoxi C_{1-6}, en particular hidroxi o metoxi. En una realización preferida, R^{4} es hidroxi. En otra realización, R^{5} es hidroxi. Como alternativa, R^{4} y R^{5} tomados junto con los átomos pertinentes forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura:

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13

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en la que Y es un radical bivalente seleccionado entre -O- y -N(R^{13})-.

Un ejemplo representativo de R^{6} es hidrógeno.

Un ejemplo representativo de R^{7} es alquilo C_{1-6}, por ejemplo, alquilo C_{1-4}, en particular metilo.

\newpage

Los ejemplos representativos de R^{11} incluyen grupos heterocíclicos que tienen las siguientes estructuras:

14

e

15

en donde el grupo heterocíclico está unido en la posición 6 ó 7 al grupo X como se ha definido anteriormente, y grupos heterocíclicos que tienen la siguiente estructura:

16

en la que W es -C(R^{31})- y R^{31} y R^{19} se unen para formar el radical bivalente -(CH_{2})_{t}-, y el grupo heterocíclico está unido en la posición (ii) o (iii) al grupo X como se ha definido anteriormente;

En una realización preferida, R^{11} es un grupo heterocíclico que tiene la siguiente estructura:

17

Un ejemplo representativo de R^{13} es hidrógeno.

En una realización, R^{18} es -C(O)OR^{29}, -C(O)NHR^{29}, -C(O)CH_{2}NO_{2} o -C(O)CH_{2}SO_{2}R^{7}.

Un ejemplo representativo de R^{18} es -C(O)OR^{29}. En una realización preferida, R^{18} es -C(O)OR^{29} en donde R^{29} es hidrógeno.

Los ejemplos representativos de R^{19} incluyen alquilo C_{1-4}, en particular etilo, y cicloalquilo C_{3-7}, en particular ciclopropilo.

En una realización, R^{20} es halógeno, en particular cloro o flúor, o metoxi.

En una realización, R^{30} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}. Un ejemplo representativo de R^{30} es hidrógeno o metilo.

Un ejemplo representativo de R^{31} es hidrógeno, o R^{31} y R^{19} están unidos formando el radical divalente -(CH_{2})_{t}-.

Un ejemplo representativo de X es -U(CH_{2})_{v}B(CH_{2})_{v}D-, -U(CH_{2})_{v}B(CH_{2})_{v}D(CH_{2})_{v}E-, -U(CH_{2})_{v}B-R^{33}-, o -U(CH_{2})_{v}B(CH_{2})_{v}D-R^{33}-.

Ejemplos representativos de U, B, D y E incluyen los radicales divalentes -N(R^{30})-, -O-, S(O)_{z}-, -N(R^{30})C(O)- y -C(O)N(R^{30})-.

R^{33} es propilo.

Un ejemplo representativo de d es 1 a 4, por ejemplo 2 a 4. Un ejemplo particularmente preferido de d es 2.

Un ejemplo representativo de v es 1 a 4, por ejemplo 2 o 3. Un ejemplo particularmente preferido es cuando cada v independientemente es 2.

En una realización, X es -U(CH_{2})_{v}B(CH_{2})_{v}D- o -U(CH_{2})_{v}B-R^{33}- en donde U es -O-, B es -O-, y D es -N-. Grupos X particularmente preferidos son -O(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}N- y -O(CH_{2})_{2}O-(CH_{2})_{3}-.

En una realización, j es 0 a 2. Un ejemplo representativo de j es 0 o 1.

Un ejemplo representativo de t es 3,

Un ejemplo representativo de z es 0.

Los compuestos particularmente preferidos de la invención son:

4''-O-(3-{4-[3-(3-Etoxicarbonil-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-propil]-piperazin-1-il}-propionil)-azitromicina,

4''-O-(3-{4-[3-(3-Etoxicarbonil-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-propil]-piperazin-1-il}-propionil)-11-O-metil-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-roxitromicina,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-6-O-metil-eritromicina A,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[2-(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-11-O-metil-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina,

4''-O-(2-{3-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-iloxi)-etoxi]-propionilamino}-acetil)-azitromicina, 11,12-carbonato cíclico,

4''-O-(2-{3-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-propionilamino}-acetil)-azitromicina, 11,12-carbonato cíclico,

4''-O-(2-{3-[2-(3-Carboxi-6-fluoro-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-7-ilamino)-etoxi]-propionilamino}-acetil)-azitromicina, 11,12-carbonato cíclico,

4''-O-[2-(3-{2-[2-(3-Carboxi-6-fluoro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-7-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionilamino)-acetil]-azitromicina, 11,12-carbonato cíclico,

4''-O-[2-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionilamino)-acetil]-azitromicina, 11,12-carbonato cíclico,

4''-O-[2-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionilamino)-acetil]-azitromicina,

4''O-{2-[3-({2-[3-(6-Etoxicarbonil-7-oxo-2,3-dihidro-1H,7H-pirido[3,2,1-ij]quinolin-9-il)-propilamino]-etil}-propil-amino)-propionilamino]-acetil}-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-9(E)-etoxiimino-eritromicina A,

4''-O-[3-(2-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-etilamino)-propionil]-6-O-metil-eritromicina A,

4''-O-[3-(2-{2-[2-(3-Carboxi-6-fluoro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-7-ilamino)-etoxi]-etoxi}-etilamino)-propionil]-6-O-metil-eritromicina A,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etilamino}-propionil)-6-O-metil-eritromicina A,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-6-fluoro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-7-ilamino)-etoxi]-etilamino}-propionil)-6-O-metil-eritromicina A,

4''-O-(3-{2-[2-(10-Carboxi-9-oxo-3,4-dihidro-2H,9H-1-oxa-4a-aza-fenantren-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina,

11-O-Metil-4''-O-(3-{2-[3-(3-Carboxi-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-propoxi]-etilamino}-propionil)-azitromicina, y

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-6-fluoro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-7-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina,

o una sal, solvato o éster del mismo.

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Otros compuestos particularmente preferidos de la invención son:

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-6-O-metil-eritromicina A, 11,12-carbamato cíclico,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-6-fluoro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-7-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-6-O-metil-eritromicina A,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-6-fluoro-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-7-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[2-(3-carboxi-7-cloro-1-isopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[2-(6-Carboxi-7-oxo-2,3-dihidro-1H,7H-pirido[3,2,1-ij]quinolin-9-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[2-(6-Carboxi-7-oxo-2,3-dihidro-1H,7H-pirido[3,2,1-ij]quinolin-9-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-6-O-metil-eritromicina A,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-6-O-propil-eritromicina A,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-7-iloxi)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[3-(3-Carboxi-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-propoxi]-etilamino}-propionil)-6-O-metil-eritromicina A,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-7-iloxi)-etoxi]-etoxi}-propionil)-6-O-metil-eritromicina A,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-7-iloxi)-etoxi]-etoxi}-propionil)-9-etiloximino-6-O-metil-eritromicina A,

4''-O-[3-(2-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-etilamino)-propionil]-9-(1-isopropoxi-ciclohexil)oximino-eritromicina A,

\newpage

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-9-(1-isopropoxi-ciclohexil)oximino-eritromicina A,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-7-iloxi)-etoxi]-etoxi}-propionil)-9-(1-isopropoxi-ciclohexil)oximino-eritromicina A,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-9-oxima eritromicina A,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-7-iloxi)-etoxi]-etoxi}-propionil)-9-oxima eritromicina A,

4''-O-[3-(2-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-etilamino)-propionil]-9-oxima eritromicina A,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-1-ciclopropil-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-1-ciclopropil-7-dimetilamino-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[3-(3-carboxi-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-propoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[3-(3-carboxi-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-propoxi]-etoxi}-propionil)-6-O-metil eritromicina A,

9-Etiloximino-4''-O-(3-{2-[3-(3-carboxi-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-propoxi]-etoxi}-propionil)-eritromicina A,

4''-O-(3-{2-[3-(3-Carboxi-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-propoxi]-etoxi}-propionil)-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A,

4''-O-(3-{2-[3-(3-Carboxi-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-propoxi]-etoxi}-propionil)-roxitromicina,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-iloxi)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[3-(3-Carboxi-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-propoxi]-etoxi}-propionil)-6-O-metil-11-desoxi-11-(R)-metilamino-eritromicina A, 11,12-carbamato,

4''-O-(3-{2-[3-(3-Carboxi-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-propoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[3-(3-Carboxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-propoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[3-(3-Carboxi-4-oxo-1-propil-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-propoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina,

4''-O-[3-(2-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-etilamino)-propionil]-azitromicina,

4''-O-[3-(2-{2-[2-(3-Carboxi-6-fluoro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-7-ilamino)-etoxi]-etoxi}-etilamino)-propionil]-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etilamino}-propionil)-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-6-fluoro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-7-ilamino)-etoxi]-etilamino}-propionil)-azitromicina,

4''-O-[3-(2-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-etilamino)-propionil]-6-O-metil eritromicina A,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A,

4''-O-[3-(2-{[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etil]-metil-amino}-etoxi)-propionil]-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-iloxi)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-iloxi)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina,

4''-O-{[6-({2-[(2-Aminoetil)(metil)amino]etil}tio)-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-3-ácido quinolincarboxílico]propionil}-6-O-metileritromicina A,

4''-O-{[6-({2-[(2-Aminoetil)(metil)amino]etil}tio)-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-3-ácido quinolincarboxílico]propionil}-azitromicina,

4''-O-{[6-({2-[(2-Aminoetil)tio]etil}oxi)-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-3-ácido quinolincarboxílico]propionil}-6-O-metileritromicina A,

4''-O-{[6-({2-[(2-Aminoetil)tio]etil}oxi)-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-3-ácido quinolincarboxílico]propionil}-O-(9E)-metoximetiloximino eritromicina A,

4''-O-{[6-({2-[(2-Aminoetil)tio]etil}oxi)-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-3-ácido quinolincarboxílico]propionil}-O-(9E)-hidroximino eritromicina A,

4''-O-{[1-Etil-6-(3-{[2-Aminoetil]oxi}propil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-ácido quinolincarboxílico] ]propionil}-O-(9E)-hidroximino eritromicina A, y

4''-O-{[1-Etil-6-(3-{[2-(metilamino)etil]oxi}propil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-ácido quinolincarboxílico]]propionil}-O-(9E)-hidroximino eritromicina A,

o una sal, solvato o éster del mismo.

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Los compuestos de acuerdo con la invención también muestran un amplio espectro de actividad antimicrobiana, en particular actividad antibacteriana, frente a una gran diversidad de microorganismos patógenos clínicos. Usando un ensayo convencional de dilución de caldo en serie de microtitulación, se ha descubierto que los compuestos de la invención muestran niveles útiles de actividad frente a una gran diversidad de microorganismos patógenos. En particular, los compuestos de la invención pueden ser activos frente a cepas de Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Enterococcus faecalis, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae y Legionella pneumophila. Los compuestos de la invención también pueden ser activos contra cepas resistentes, por ejemplo cepas resistentes a eritromicina. En particular, los compuestos de la invención pueden ser activos frente a cepas resistentes a eritromicina de Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes y Staphylococcus aureus.

Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden usarse para tratar una diversidad de enfermedades provocadas por microorganismos patógenos, en particular bacterias, en seres humanos y animales. Se apreciará que la referencia al tratamiento incluye el tratamiento agudo o la profilaxis, así como el alivio de síntomas establecidos.

Así, de acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o éster del mismo para uso en terapia.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o éster del mismo para uso en la terapia o profilaxis de infecciones microbianas sistémicas o tópicas en un ser humano o animal inferior.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o la profilaxis de infecciones microbianas sistémicas o tópicas en el cuerpo de un ser humano o de un animal.

Aunque es posible que para uso en terapia, un compuesto de la invención pueda administrarse como agente químico de partida, es preferible presentar el ingrediente activo como una formulación farmacéutica, por ejemplo, cuando el agente está mezclado con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéutico adecuado seleccionado en función de la vía de administración deseada y la práctica farmacéutica convencional.

Por consiguiente, en un aspecto, la presente invención proporciona una composición o una formulación farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la invención o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente, diluyente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable. El excipiente, diluyente y/o vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no perjudicial para su destinatario.

En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, al menos un compuesto de la invención o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un excipiente, diluyente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en terapia, y en particular, en el tratamiento de seres humanos o en animales que padecen una afección que puede mejorarse mediante un compuesto antimicrobiano.

En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención y un excipiente, diluyente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable (incluyendo combinaciones de los mismos).

Además, en la presente invención se proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica, comprendiendo dicho proceso mezclar al menos un compuesto de la invención o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente, diluyente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de la invención pueden formularse para la administración en cualquier forma conveniente para uso en medicina humana o veterinaria y, por lo tanto, la invención incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención adaptado para uso en medicina humana o veterinaria. Estas composiciones pueden presentarse para uso de manera convencional con la ayuda de uno o más excipientes, diluyentes y/o vehículos adecuados. Los excipientes, diluyentes y vehículos aceptables para uso terapéutico se conocen bien en la técnica farmacéutica y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985). La elección del excipiente, diluyente y/o vehículo farmacéutico puede realizarse en función de la vía de administración deseada y de la práctica farmacéutica convencional. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender como - o además de - excipiente, diluyente y/o vehículo, cualquier aglutinante, lubricante, agente de suspensión, agente de recubrimiento y agente solubilizante adecuado.

En la composición farmacéutica pueden proporcionarse agentes conservantes, estabilizantes, colorantes e incluso aromatizantes. Los ejemplos de conservantes incluyen benzoato de sodio, ácido sórbico y ésteres de ácido p-hidroxibenzoico. También pueden usarse antioxidantes y agentes de suspensión.

Para algunas realizaciones, los agentes de la presente invención también pueden usarse junto con una ciclodextrina. Se sabe que las ciclodextrinas forman complejos de inclusión y complejos de otro tipo con moléculas de fármaco. La formación de un complejo de fármaco-ciclodextrina puede modificar la solubilidad, la velocidad de disolución, la biodisponibilidad y/o la propiedad de estabilidad de una molécula de fármaco. Los complejos de fármaco-ciclodextrina generalmente son útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Como alternativa a la formación directa de complejos con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como aditivo auxiliar, por ejemplo, como vehículo, diluyente o solubilizante. Las ciclodextrinas alfa, beta y gamma son las usadas más comúnmente y se describen ejemplos adecuados en los documentos WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.

Los compuestos de la invención pueden triturarse usando procedimientos de trituración conocidos, tales como trituración en húmedo para obtener un tamaño de partículas apropiado para la formación de comprimidos y para otros tipos de formulación. Las preparaciones finamente divididas (en forma de nanopartículas) de los compuestos de la invención pueden prepararse por procesos conocidos en la técnica, por ejemplo, véase la solicitud de patente internacional nº WO 02/00196 (SmithKline Beecham).

Las vías de administración (liberación) incluyen, pero sin limitación, una o más de las siguientes: la vía oral (por ejemplo, como un comprimido, una cápsula o como una solución que puede ingerirse), tópica, mucosa (por ejemplo, como una pulverización nasal o un aerosol para inhalación), nasal, parenteral (por ejemplo, por medio de una formulación inyectable), gastrointestinal, intraespinal, intraperitoneal, intramuscular, intravenosa, intrauterina, intraocular, intradérmica, intracraneal, intratraqueal, intravaginal, intracerebroventricular, intracerebral, subcutánea, oftálmica (incluyendo intravítrea o intracameral), transdérmica, rectal, bucal, epidural y sublingual.

Puede haber diferentes requisitos de composición/formulación dependiendo de los diferentes sistemas de suministro. A modo de ejemplo, la composición farmacéutica de la presente invención puede formularse para administrarse usando una minibomba o por una vía mucosa, por ejemplo, como una pulverización nasal o aerosol para inhalación o una solución ingerible, o por vía parenteral en la que la composición se formula en forma inyectable para la administración, por ejemplo, por una vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Como alternativa, la formulación puede diseñarse para administrarse por ambas vías.

Cuando el agente se va a administrar a través de la mucosa a través de la mucosa gastrointestinal, debe poder permanecer estable durante el tránsito a través del tracto gastrointestinal; por ejemplo, debe ser resistente a la degradación proteolítica, estable a pH ácido y resistente a los efectos detergentes de la bilis.

Cuando resulte apropiado, las composiciones farmacéuticas se pueden administrar por inhalación, en forma de supositorio o pesario, tópicamente en forma de loción, solución, crema, pomada o polvo espolvoreable, mediante uso de un parche dérmico, oralmente en forma de comprimidos que contienen excipientes tales como almidón o lactosa; o en cápsulas u óvulos ya sea en solitario o en mezcla con excipientes, o en forma de elixires, soluciones o suspensiones que contienen agentes saborizantes o colorantes, o se pueden inyectar parenteralmente, por ejemplo por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Para la administración parenteral, las composiciones pueden usarse de la mejor manera en forma de una disolución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo suficientes sales o monosacáridos para hacer que la solución sea isotónica con la sangre. Para la administración bucal o sublingual, las composiciones pueden administrarse en forma de comprimidos o grageas, que pueden formularse de manera convencional.

Debe entenderse que no todos los compuestos necesitan administrarse por la misma vía. De igual forma, si la composición comprende más de un componente activo, esos componentes pueden administrarse por diferentes vías.

Las composiciones de la invención incluyen las que están en una forma especialmente formulada para su uso parenteral, oral, bucal, rectal, tópico, mediante implante, uso oftálmico, nasal o genitourinario. Para algunas aplicaciones, los agentes de la presente invención se liberan por vía sistémica (tal como por vía oral, bucal, sublingual), más preferiblemente por vía oral. De hecho, el agente está preferiblemente en una forma que es adecuada para la liberación por vía oral.

Si el compuesto de la presente invención se administra parenteralmente, entonces los ejemplos de esta administración incluyen administrar el agente por una o más de las vías intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular o subcutánea; y/o usando técnicas de infusión.

Para la administración parenteral, el compuesto se usa de la mejor manera en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales o glucosa para hacer que la solución sea isotónica con la sangre. Si es necesario, las soluciones acuosas deben tamponarse de manera adecuada (preferiblemente a un pH de 3 a 9). La preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles, se realiza fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales, bien conocidas por los especialistas en la técnica.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden formularse para uso en medicina humana o veterinaria por inyección (por ejemplo, por infusión o inyección intravenosa en embolada o por vía intramuscular, subcutánea o intratecal) y pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, en ampollas, u otros recipientes de una sola dosis, o en recipientes multidosis, si es necesario con un conservante añadido. Las composiciones para inyección pueden estar en forma de suspensiones, disoluciones o emulsiones, en vehículos oleosos o acuosos, y puede contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes, solubilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo estéril para reconstituirse con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril apirógena, antes del uso.

Los compuestos de la invención pueden administrarse (por ejemplo, por vía oral o tópica) en forma de comprimidos, cápsulas, óvulos, elixires, soluciones o suspensiones, que pueden contener agentes aromatizantes o colorantes, para la aplicaciones de liberación inmediata, retardada, modificada, sostenida, pulsátil o controlada.

Los compuestos de la invención también pueden presentarse para uso humano o veterinario en una forma adecuada para administración oral o bucal, por ejemplo, en forma de soluciones, geles, jarabes, enjuagues bucales o suspensiones, o en forma de un polvo seco para reconstituirse con agua u otro vehículo adecuado antes del uso, opcionalmente con agentes aromatizantes y colorantes. También pueden usarse composiciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas, grageas, pastillas, píldoras, bolos, polvo, pastas, granulados, balas o preparaciones de premezcla. Las composiciones sólidas y líquidas para un uso oral pueden prepararse según métodos bien conocidos en la técnica. Estas composiciones también pueden contener uno o más vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden estar en forma sólida o líquida.

Los comprimidos pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato sódico, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico y glicina, disgregantes tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), almidón glicolato sódico, croscarmelosa sódica y ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga.

Además, pueden incluirse agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco.

También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina. Los excipientes preferidos en este aspecto incluyen lactosa, almidón, celulosa, azúcar de leche o polietilenglicoles de elevado peso molecular. En el caso de las suspensiones acuosas y/o elixires, el agente puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o tintes, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerina, y combinaciones de los mismos.

Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía oral en medicina veterinaria en forma de una bebida líquida tal como una solución, una suspensión o una dispersión del ingrediente activo junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de la invención también pueden formularse, por ejemplo, como supositorios que contienen, por ejemplo, bases de supositorios convencionales para uso en medicina humana o veterinaria o como supositorios vaginales, por ejemplo, que contienen bases de supositorios vaginales convencionales.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden formularse para administración tópica, para uso en medicina humana o veterinaria, en forma de pomadas, cremas, geles, hidrogeles, lociones, soluciones, champús, polvos (incluyendo polvos de pulverización o espolvoreo), supositorios vaginales, tampones, pulverizaciones, baños, aerosoles, gotas (por ejemplo, gotas oftálmicas, óticas o nasales) o formulaciones epicutáneas.

Para la aplicación tópica en la piel, el agente de la presente invención puede formularse como una pomada adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto, por ejemplo, en una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante y agua.

Como alternativa, puede formularse como una loción o crema adecuada, suspendida o disuelta, por ejemplo, en una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitán, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de cetil ésteres, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.

Los compuestos también pueden administrarse por vía dérmica o transdérmica, por ejemplo, mediante el uso de un parche cutáneo.

Para uso oftálmico, los compuestos pueden formularse como suspensiones micronizadas en solución salina estéril con el pH ajustado, isotónica o, preferiblemente, como soluciones en solución salina estéril con el pH ajustado, isotónica, opcionalmente junto con un conservante tal como un cloruro de benzalconio. Como alternativa, pueden formularse en una pomada tal como vaselina.

Como se ha indicado, el compuesto de la presente invención puede administrarse por vía intranasal o por inhalación y convenientemente se administra en forma de un inhalador de polvo seco o una presentación de pulverización de aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, pulverizador o nebulizador con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134AT'''') o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. El recipiente presurizado, bomba, pulverizador o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo, usando una mezcla de etanol y el propulsor como disolvente, que puede contener además un lubricante, por ejemplo, trioleato de sorbitán.

Las cápsulas y los cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular para que contengan una mezcla en polvo del compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.

Para la administración tópica por inhalación, los compuestos de acuerdo con la invención pueden administrarse para uso en medicina humana o veterinaria mediante un nebulizador.

Los compuestos de la invención también pueden utilizarse en combinación con otros agentes terapéuticos. Así, la invención proporciona, en otro aspecto, una combinación que comprende un compuesto de la invención o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un agente terapéutico adicional.

Cuando se usa un compuesto de la presente invención o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra la misma enfermedad, la dosis de cada compuesto puede diferir de aquella cuando el compuesto se utiliza a solas. Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente las dosis apropiadas. Se apreciará que la cantidad de un compuesto de la invención requerida para utilizarse en un tratamiento variará dependiendo de la naturaleza de la condición que se está tratando y la edad y la afección del paciente y en última instancia dependerá del criterio del médico o veterinario que asista al sujeto. Los compuestos de la presente invención pueden usarse, por ejemplo, para la administración tópica con otros ingredientes activos tales como corticosteroides o antifúngicos cuando sea apropiado.

Las combinaciones mencionadas anteriormente se pueden presentar convenientemente para uso en la forma de una formulación farmacéutica, y de esta manera las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se ha definido anteriormente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable constituyen otro aspecto de la invención. Los componentes individuales de dichas combinaciones pueden ser administrados de forma secuencial o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas, por cualquier vía conveniente.

Cuando la administración es secuencial, el compuesto de la invención o el segundo agente terapéutico puede administrarse en primer lugar. Cuando la administración es simultánea, la combinación se puede administrar en la misma o en diferentes composiciones farmacéuticas.

Cuando se combinan en la misma formulación, se apreciará que los dos compuestos deben ser estables y compatibles entre sí y con los demás componentes de la formulación. Cuando se formulan por separado, se pueden proporcionar en cualquier formulación conveniente, de forma conveniente de una manera conocida en la técnica para tales compuestos.

Las composiciones pueden contener de 0,01 a 99% del material activo. Para la administración tópica, por ejemplo, la composición generalmente contendrá 0,01-10%, más preferiblemente 0,01-1% del material activo.

Típicamente, un médico determinará la dosificación real más adecuada para un sujeto individual. El nivel y la frecuencia de dosificación específicos para cualquier individuo particular pueden variar y dependerán de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y el momento de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad del estado particular y la terapia individual a la que se somete el paciente.

Para la administración oral y parenteral en seres humanos, el nivel de dosificación diario del agente puede ser en una sola dosis o en dosis divididas.

Para la administración sistémica, la dosis diaria empleada para el tratamiento de seres humanos adultos variará de 2 a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 5 a 60 mg/kg de peso corporal, que puede administrarse en 1 a 4 dosis diarias, por ejemplo, dependiendo de la vía de administración y del estado del paciente. Cuando la composición comprende unidades de dosificación, cada unidad preferiblemente contendrá de 200 mg a 1 g de ingrediente activo. La duración del tratamiento vendrá dictada por la velocidad de respuesta en lugar de por el número arbitrario de días.

Los compuestos de fórmula general (I) y las sales de los mismos pueden prepararse mediante los métodos generales que se muestran a continuación en este documento, constituyendo dichos métodos un aspecto adicional de la invención. En la siguiente descripción, los grupos R^{1} aR^{33}, A, B, D, E, X, Y, U, W, a, b, d, e, f, g, h, i, j, k, m, n, p, q, r, s, t, v y z tienen los significados definidos para los compuestos de fórmula (1) salvo indicación en contrario.

El grupo X^{a}R^{11a} es XR^{11} tal y como se ha definido para la fórmula (I) o un grupo convertible en XR^{11}. La conversión de un grupo X^{a}R^{11a} en un grupo XR^{11} se consigue típicamente si es necesario un grupo protector durante las reacciones descritas a continuación. Una discusión comprehensiva de los modos en los que se pueden proteger dichos grupos y de los métodos para escindir los derivados protegidos resultantes se da, por ejemplo, en T.W. Greene y P.G.M Wuts: Protective Groups en Organic Synthesis 2ª ed., John Wiley & Son, Inc 1991 y en P.J. Kocienski: Protecting Groups, Georg Thieme Verlag 1994. Los ejemplos de grupos protectores de amino adecuados, incluyen grupos protectores de tipo acilo (por ejemplo, formilo, trifluoroacetilo y acetilo), grupos protectores de tipo uretano aromático (por ejemplo, benciloxicarbonilo (Cbz) y Cbz sustituido, y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc)), grupos protectores de uretano alifático (por ejemplo, t-butiloxicarbonilo (Boc), isopropiloxicarbonilo y ciclohexiloxicarbonilo) y grupos protectores de tipo alquilo (por ejemplo, bencilo, tritilo y clorotritilo). Ejemplos de grupos protectores adecuados para el oxígeno pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilsililo, tales como trimetilsililo o terc-butildimetilsililo; éteres alquílicos, tales como tetrahidropiranilo o terc-butilo; o ésteres tales como acetato. Los grupos hidroxi pueden protegerse, por ejemplo, por reacción de anhídrido acético, anhídrido benzoico o un cloruro de trialquilsililo en un disolvente aprótico. Son ejemplos de disolventes apróticos diclorometano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano y similares.

Los compuestos de fórmula (I) en donde des un número entero de 1 a 5, se pueden preparar por reacción de un compuesto 4''-hidroxílico de fórmula (II) en donde R^{2} es un grupo protector de hidroxi con un derivado activado y protegido adecuado del ácido carboxílico (III), segudio cuando sea necesario por la separación subsiguiente del grupo protector R^{2} de hidroxi y conversión del grupo XaR^{11a} en R^{11}.

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Los derivados activados adecuados del grupo carboxilo incluyen los haluros de acilo correspondientes, los anhídridos mezclados o un éster activado, tal como un tioéster. La reacción se realiza preferentemente en un disolvente aprótico adecuado, tal como un halohidrocarbono (p. ej., diclorometano) o N,N-dimetilformamida, opcionalmente en presencia de una base orgánica terciaria, tal como dimetilaminopiridina o trietilamina o en presencia de una base inorgánica (p. ej., hidróxido sódico) y a una temperatura dentro del intervalo de 0º a 120ºC. Los compuestos de fórmula (II) y (III) también pueden reaccionar en presencia de una carbodiimida, tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC).

En una realización adicional de la invención, los compuestos de fórmula (I) en donde d es un número entero de 1 a 5 y U es -N(R^{30})-, se pueden preparar por reacción de los compuestos de fórmula (V),

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en donde d es un número entero de 1 a 5 y Les un grupo saliente adecuado, con X^{a}R^{11a} (IV) en donde U es -N(R^{30})-. La reacción se realiza preferiblemente en un disolvente tal como un halohidrocarbono (por ejemplo, diclorometano), un éter (por ejemplo, tetrahidrofurano o dimetoxietano), acetonitrilo o acetato de etilo y similares, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida o 1-metil-pirrolidona y en presencia de una base, seguido, si es necesario, de la retirada del grupo protector de hidroxilo R^{2} y la conversión del grupo X^{a}R^{11a} en XR^{11}. Ejemplos de las bases que se pueden emplear incluyen las bases orgánicas, tales como diisopropiletilamina, trietilamina y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y las bases inorgánicas tales como hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, hidróxido de tetraalquilamonio, hidruro sódico, hidruro potásico y similares. Los grupos salientes adecuados para esta reacción incluyen haluros (p.ej. cloruro, bromuro o yoduro) y grupos sulfoniloxi (p.ej. tosiloxi o metanosulfoniloxi).

Los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II), en donde R^{2} es un grupo protector hidroxilo, con un derivado activado adecuado del ácido carboxílico HOC(O)(CH_{2})_{d}L (VI), en donde L es un grupo saliente adecuado, tal y como se ha definido anteriormente. Los derivados activados adecuados del grupo carboxilo son los definidos anteriormente para el ácido carboxílico (III). La reacción tiene lugar empleando las condiciones descritas anteriormente para la reacción de un compuesto de fórmula (II) con ácido carboxílico (III).

En una realización preferida de la invención, los compuestos de fórmula (I) en donde d es 2 y U es -N(R^{30})-, se pueden preparar por reacción de Michael de un compuesto de fórmula (VII) en donde R^{2} es opcionalmente un grupo protector de hidroxi

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con un compuesto de fórmula X^{a}R^{11a} (IV). La reacción se realiza de forma adecuada en un disolvente tal como dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, 1-metil-pirrolidona, un halohidrocarbono (p. ej., diclorometano), un éter (p. ej., tetrahidrofurano o dimetoxietano), acetonitrilo o alcohol (p. ej., metanol o isopropanol) y similares, y en presencia de una base, seguido, si se desea, de la eliminación del grupo protector de hidroxilo R^{2} y la conversión del grupo X^{a}R^{11a} en XR^{11}.

Los compuestos de fórmula R^{11a}L (VIII), en donde L es un grupo saliente adecuado tal como cloro, flúor o bromo, y R^{31} y R^{19} están unidos para formar el radical divalente -O(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{t}-, -NR^{7}(CH_{2})_{a}-, -OCH_{2}NR^{7}-, -SCH_{2}NR^{7}-, -CH_{2}NR^{7}CH_{2}-, -CH_{2}OCH_{2}-, -CH_{2}SCH_{2}- o -(CH_{2})_{a}NR^{7}- son compuestos conocidos o se pueden preparar por métodos análogos a otros conocidos en la técnica. Así, se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en US 2002/0025959 A1.

Los compuestos de fórmula (III) en donde X es -U(CH_{2})_{v}B(CH_{2})_{v}D-, -U(CH_{2})_{v}B-R^{33}-, o X es un grupo seleccionado de:

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e

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se pueden preparar por reacción de X^{a}R^{11a} (V), en donde X tiene el significado definido anteriormente, con R^{34}OC(O)CH=CH_{2} (VII), en donde R^{34} es un grupo protector de carboxi, seguida de separación de R^{34}. El grupo protector adecuado de carboxilo R^{34} incluye t-butilo, alilo o bencilo.

Los compuestos de fórmula (III) también se pueden preparar por reacción de X^{a}R^{11a} (V) con acrilonitrilo seguida de hidrólisis del nitrilo para dar el ácido.

Los compuestos de fórmula (IV) en donde X es - U(CH_{2})_{v}B(CH_{2})_{v}D- en donde D es -N(R^{30})-, -O- o -S-, o en donde X es -U(CH_{2})_{v}B(CH_{2})_{v}D(CH_{2})_{v}E- en donde E es -N(R^{30})-, -O- o -S- o X es un grupo seleccionado de:

23

e

24

se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula R^{11a}L (VIII), en donde L es un grupo saliente adecuado tal como cloro, flúor o bromo, con un compuesto de fórmula -U(CH_{2})_{v}B(CH_{2})D- (IX) en donde D es -N(R^{30})-, -O- o -S-, o con un compuesto de fórmula -U(CH_{2})_{v}B(CH_{2})_{v}D(CH_{2})_{v}E- (X) en donde E es -N(R^{30})-, -O- o -S- o con piperazina o con imidazolidina o con 1H-octahidro-pirrolo[3,4-b]piridina.

Los compuestos de fórmula R^{11a}L (VIII), en donde L es un grupo saliente adecuado tal como cloro, flúor o bromo, y R^{32} y R^{19} están unidos para formar el radical divalente seleccionado del grupo -S(CH_{2})_{b}-, -N(R^{7})(CH_{2})_{b}- o -O(CH_{2})_{b}- son compuestos conocidos o se pueden preparar por métodos análogos a otros conocidos en la técnica. Así, se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en Arch. Pharm. Pharm. Med Chem. 1997, 330, 63.

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Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse en otros compuestos de fórmula (I). Por tanto, los compuestos de fórmula (I), en donde B es -S(O)_{z}- y z es 1 o 2, se pueden preparar por oxidación del compuesto correspondiente de fórmula (I), en donde z es 0. La oxidación se realiza preferiblemente usando un perácido, por ejemplo ácido peroxibenzoico, seguido de tratamiento con una fosfina, tal como trifenilfosfina. La reacción se realiza adecuadamente en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno. Los compuestos de fórmula (I) en la que U o B es -N(R^{30})- y R^{30} es alquilo C_{1-4} pueden prepararse a partir de compuestos en los que R^{30} es hidrógeno por alquilación reductora.

Los compuestos de fórmula (II) en la que A es -C(O)NH- o -NHC(O)-, R^{4} o R^{5} es hidroxi, R^{3} es hidrógeno y R^{6} es hidrógeno, son compuestos conocidos o pueden prepararse por métodos análogos a los conocidos en la técnica. Por lo tanto, pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en los documentos EP 507595 y EP 503932.

Los compuestos de fórmula (II), en la que A es -C(O)NH- o -NHC(O)-, R^{4} o R^{5} es hidroxi y R^{3} es alquilo C_{1-4} o alquenilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con heteroarilo bicíclico, condensado, de 9 a 10 miembros y R^{6} es hidrógeno, son compuestos conocidos o pueden prepararse por métodos análogos a los conocidos en la técnica. Por lo tanto, pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en los documentos WO 9951616 y WO 0063223.

Los compuestos de fórmula (II), en la que A es -C(O)NH-, R^{4} y R^{5} tomados junto con los átomos pertinentes forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura:

25

R^{3} es alquilo C_{1-4} o alquenilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con heteroarilo bicíclico, condensado, de 9 a 10 miembros y R^{6} es hidrógeno, son compuestos conocidos o pueden prepararse por métodos análogos a los conocidos en la técnica. De esta manera, pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento US 6262030.

Los compuestos de fórmula (II), en la que A es -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(R^{7})-CH_{2}-, -CH_{2}-N(R^{7})- o -CH(NR^{8}R^{9})-, R^{4} o R^{5} son hidroxi o R^{4} y R^{5} tomados junto con los átomos pertinentes forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura:

26

en la que Y es un radical bivalente seleccionado entre -O- y -N(R^{13})-, y R^{3} es alquilo C_{1-4} o alquenilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con heteroarilo bicíclico, condensado, de 9 a 10 miembros, son compuestos conocidos o pueden prepararse por métodos análogos a los conocidos en la técnica. Por lo tanto, pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en los documentos EP 307177, EP 248279, WO 0078773, WO 9742204.

Los compuestos de fórmula (II), en la que A es -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(CH_{3})-CH_{2}- o -CH_{2}-N(CH_{3})-, R^{4} o R^{5} son hidroxi o R^{4} y R^{5} tomados junto con los átomos pertinentes forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura:

27

y R^{6} es hidrógeno, son compuestos conocidos o pueden prepararse por métodos análogos a los conocidos en la técnica. Así se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en EP 508699 y J. Chem. Res. Synop., 1988, pages 152-153, US Patent 6262030.

Los compuestos de fórmula (II), en la que A es -C(=NR^{10})-, R^{4} o R^{5} es hidroxi o R^{4} y R^{5} tomados junto con los átomos pertinentes forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura:

28

y R^{6} es hidrógeno, son compuestos conocidos o pueden prepararse por métodos análogos a los conocidos en la técnica. Por lo tanto, pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento EP 284203,

Los compuestos de fórmula (II), en la que A es -C(O)-, R^{4} y R^{5} tomados junto con los átomos pertinentes forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura:

29

R^{6} es hidrógeno y R^{3} es alquilo C_{1-4} se pueden preparar por descarboxilación de un compuesto de fórmula (XI), en donde R^{35} es un grupo protector de hidroxi, seguido, si se desea, de la eliminación del grupo protector R^{2} o R^{35}.

30

La descarboxilación puede realizarse en presencia de una sal de litio tal como cloruro de litio, preferiblemente en un disolvente orgánico tal como dimetilsulfóxido.

31

y R^{3} es alquilo C_{1-4}, pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en los documentos WO 02/50091 y WO 02/50092.

En el texto, se utilizan las siguientes abreviaturas: DBU para 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, DCM para diclorometano, DMAP para 4-dimetilaminopiridina, DMF para N,N-dimetilformamida, DMSO para dimetil sulfóxido, EDAC.HCl para hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, EtOAc para acetato de etilo, KO-t-Bu para t-butóxido de potasio, MeOH para metanol, TEA para trietilamina y THF para tetrahidrofurano, MIBK para metil iso-butil cetona.

Para que la invención pueda entenderse con más detalle, se dan los siguientes ejemplos únicamente a modo de ilustración.

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Ejemplos

La 2'-O-acetil-6-O metil-eritromicina A se puede preparar por el procedimiento descrito por W. R. Baker et al. en J. Org. Chem. 1988, 53, 2340, 2'-O-acetil-azitromicina y 2'-O-acetil-azitromicina-11,12-carbonato se pueden preparar por los procedimientos descritos por S. Djokic et al. en J. Chem. Res. (S) 1988, 152 y la 11-O-metil-azitromicina se puede preparar por el procedimiento descrito por G. Kobrehel et al. en J. Antibiotics 1992, 45,527-532. 9(E)-Ethoxiimino-eritromicina A se puede preparar por los procedimientos descritos en EP 1 167 375. 6-O-Etil eritromicina A, 6-O-propil eritromicina A y 9-(1-isopropoxiciclohexil)oximino-eritromicina A se pueden preparar por el procedimiento descrito en la patente de EEUU 4,990,602 y Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 815-819. 6-O-Metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A se puede preparar por el procedimiento descrito en la patente de EEUU 6,110,965. 8,9-Anhidro-9-deoxo-eritromicina A 6,9-éter cíclico se puede preparar por el procedimiento descrito en Experientia 1971, 27, 362. 2'-O-Acetil-O-(9E)-acetilhidroximino eritromicina A se puede preparar por el procedimiento descrito en WO2004/039822. 4''-O-Propenoil-azitromicina se puede preparar por el procedimiento descrito en WO03/042228. El ácido 7-[2-(2-Carboxi-etoxi)-etilamino]-6-fluoro-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito en WO2004/101585. El éster etílico del ácido 1-ciclopropil-6-yodo-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico, el ácido 7-cloro-1-isopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico y el ácido 7-cloro-1-t-butil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico se pueden preparar por el procedimiento descrito en J. Med. Chem., 1995, 38, 973. El éster etílico del ácido 1-etil-6-yodo-4-oxo-1,4-dihidro-qunolina-3-carboxílico se puede preparar por el procedimiento descrito en Aust. J. Chem., 1973, 26, 907. El 1-etil-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxilato de etilo se puede preparar por el procedimiento descrito en GB 1433774.

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Intermedio 1

Ácido 7-{2-[2-(2-carboxi-etoxi)-etoxi]-etilamino}-1,2,3,6-tetrahidro-6-oxo-[1,3]-oxazino-[3,2a]-quinolin-5-carboxílico

32

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a) Éster etílico de ácido 3-(2,4-diclorofenil)-3-oxo-propiónico

La síntesis del Intermedio 1a se efectuó por el procedimiento clásico partiendo de 2,4-dicloroacetofenona, carbonato de dietilo (25 eq) y NaH (2 eq) a 80ºC durante 60 minutos. MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 262.

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b) Éster etílico de ácido 2-[bis(metiltio)metilen]-3-(2,4-diclorofenil)-3-oxo-propiónico

A una mezcla de Intermedio 1a (15,7 g) y Cs_{2}CO_{3} (2,5 eq) en THF (230 mL) se añadió CS_{2} (4,6 eq) con agitación a -10ºC. Después de 5 minutos, se añadió CH_{3}I (2,5 eq) de una sola vez y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se diluyó con éter (50 mL) y se filtró. El filtrado se concentró a vacío.

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 366.

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c) Éster etílico de ácido 7-cloro-1,2,3,6-tetrahidro-6-oxo-[1,3]oxazino[3,2a]quinolin-5-carboxílico

Una mezcla de intermedio 1b (18,08 g), 3-amino-1-propanol (1,2 eq) y K_{2}CO_{3} (2,4 eq) en dioxano (500 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se mantuvo a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida. El producto bruto se hizo precipitar en MeOH proporcionando el compuesto del título (2,6 g).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 308.

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d) Ácido 7-cloro-1,2,3,6-tetrahidro-6-oxo-[1,3]oxazino[3,2a]quinolin-5-carboxílico

A una solución de Intermedio 1c (1,4 g) en THF (15 mL), se añadió una solución de NaOH (4,6 eq) en agua (15 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante una noche. Se evaporó el THF, se añadió HCl (0,6 M) hasta alcanzar un valor de pH de aproximadamente 4 y se extrajo con 3x10 mL de DCM. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el DCM se evaporó a presión reducida proporcionando el compuesto del título (1,16 g).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 280.

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e) Ácido 7-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etilamino]-1,2,3,6-tetrahidro-6-oxo-[1,3]oxazino-[3,2a]-quinolin-5-carboxílico

El Intermedio 1d (1 g) se diluyó en 5 mL de metil-pirrolidona, se añadieron 1,8 mL (5 eq) de 2-(2-aminoetoxi)etanol y se agitó a 110ºC durante 24 horas. A la mezcla de reacción se añadió EtOAc, el pH se ajustó a 6 y se extrajo con 3x15 mL de H_{2}O. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el EtOAc se evaporó a presión reducida proporcionando el compuesto del título (600 mg).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 349.

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f) Ácido 7-{2-[2-(2-carboxi-etoxi)-etoxi]-etilamino}-1,2,3,6-tetrahidro-6-oxo-[1,3]-oxazino-[3,2a]-quinolin-5-carboxílico

El Intermedio 1e (600 mg) se diluyó en 7,4 mL de C_{3}H_{3}N, se añadieron 0,515 mL de DBU y la mezcla se agitó a 80ºC durante 24 horas. El C_{3}H_{3}N se evaporó a presión reducida, el residuo se disolvió en EtOAc, el pH se ajustó a 3 y se extrajo con 3x15 mL de H_{2}O. El EtOAc se evaporó a presión reducida proporcionando 650 mg de derivado ciano. El derivado ciano se disolvió en 40 mL de H_{2}O/H_{2}SO_{4} (2:1) y se agitó durante 24 h a 75ºC proporcionando el compuesto del título.

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 421.

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Intermedio 2

1-Ciclopropil-6-fluoro-7-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-(2-nitroacetil)

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33

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Una mezcla de ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (1 g, 3,55 mmol) y 1,1-carbonildiimidazol (2,88 g, 17,75 mmol) en 15 ml de CCl_{3} se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrió y el disolvente se separó a presión reducida. Al residuo se añadió una pequeña cantidad de dietil éter y el sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con dietil éter para dar una imidazolida intermedia con rendimiento cuantitativo.

A la mezcla de NaH (0,26 g, 0,0108 mol, dispersión al 60% en aceite) y nitrometano (0,58 mL 0,0108 mol) en 20 mL de THF anhidro, se añadió gota a gota una solución de la imidazolida intermedia (0,9 g, 0,289 mmol) en 20 mL de THF anhidro y se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla se enfrió y se añadieron lentamente 20 mL de H_{2}O y se neutralizó con HCl, y después se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El producto precipitó y se separó por filtración dando 0,4 g del compuesto del título. (compuesto con 90,6% de pureza de acuerdo con LC-MS).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 325,1.

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Intermedio 3

1-Ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-(2-nitroacetil)

34

Una mezcla de ácido 1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (1 g, 3,38 mmol) y 1,1-carbonildiimidazol (2,19 g, 13,54 mmol) en 15 mL de CCl_{3} se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrió y el disolvente se separó a presión reducida. Al residuo se añadió una pequeña cantidad de dietil éter y el sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con dietil éter para dar una imidazolida intermedia con rendimiento cuantitativo.

A la mezcla de NaH (0,28 g, 0,0116 mmol, dispersión al 60% en aceite) y nitrometano (0,62 mL, 0,01158 mol) en 20 mL de THF anhidro, se añadió gota a gota una solución de la imidazolida intermedia (1 g, 2,89 mmol) en 20 mL de THF anhidro y se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla se enfrió y se añadieron lentamente 20 mL de H_{2}O y se neutralizó con HCl, y después se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El producto precipitó y se separó por filtración dando 0,56 g del producto del título. (compuesto con 93,46% de pureza de acuerdo con LC-MS).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 339,1.

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Intermedio 4

7-[2-(2-Ciano-etoxi)-etilamino]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-(2-nitroacetil)

35

A una solución de Intermedio 3 (250 mg) en DMSO (15 mL) se añadió etanolamina (0,425 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante 1,5 horas. El valor del pH de la mezcla se ajustó a 4,5 y precipitó un producto. Después de filtrar, se obtuvieron 190 mg de 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(2-hidroxi-etilamino)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-(2-nitroacetil). Una solución de 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(2-hidroxi-etilamino)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-(2-nitroacetil) (180 mg) en acrilonitrilo y DBU se agitó a 80ºC en N_{2} durante 5 horas. El CH_{3}CN se evaporó a presión reducida dando el producto del título en forma de aceite.

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Intermedio 5

Éster etílico de ácido 6-[3-piperazin-1-il)-propil]-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

36

a) Éster t-butílico de ácido 4-prop-2-inil-piperazine-1-carboxílico

A la solución desgaseada de éster t-butílico de ácido piperazina-1-carboxílico (1,0 g, 5,37 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se añadió Na_{2}CO_{3} (1,708 g, 16,11 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 min. La suspensión se calentó a 50ºC y se añadió 3-bromo-propino (0,9 mL, 8,055 mmol). El disolvente se evaporó y el residuo se extrajo con EtOAc y agua (2 x 50 mL). La capa orgánica se lavó con NaCl y NaHCO_{3} (2x50 mL). La capa orgánica se secó sobre K_{2}CO_{3} y se evaporó a vacío dando (0,70 g) el intermedio del título en forma de aceite.

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 225,1.

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b) Éster etílico de ácido 6-[3-(4-t-Butoxicarbinil-piperazin-1-il)-prop-1-inil]-1-etil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico

El éster etílico de ácido 1-etil-6-yodo-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (0,7 g, 3,125 mmol), yoduro de cobre (I) (42,47 mg, 0,223 mmol) y trietilamina (10,809 mL, 78,05 mmol) se suspendieron en acetonitrilo seco (20 mL). La suspensión se calentó a 50ºC y se burbujeó N_{2} a través de la misma. Después de 20 min, se añadieron diclorobis(trifenilfosfina) paladio (II) (46,96 mg, 0,0669 mmol) y el Intermedio 5a (0,7 g 3,125 mmol) y la suspensión de color rojo oscuro se calentó a 50ºC durante 3 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se extrajo con EtOAc y agua (2 x 50 mL). La capa orgánica se lavó con NaCl y NaHCO_{3} (2x50 mL), se secó sobre K_{2}CO_{3} y se evaporó a vacío dando (1,24 g) el producto del título en forma de aceite rojo.

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 468,3.

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A una solución de Intermedio 5b (1,2 g, 2,57 mmol) en DCM (1,2 mL) se añadió CF_{3}COOH (1,2 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. A la mezcla de reacción se añadió agua (pH=1,2) y se separaron las capas (pH=9,6). La capa orgánica se secó sobre K_{2}CO_{3} y se evaporó a vacío dando (1,7 g) el producto del título en forma de aceite de color rojo.

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 368,3.

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Intermedio 6

Ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etilamino]4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (A) y Ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etilamino]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (B)

37

A una mezcla de ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (10 g, 0,035 mol) en 1-metil-2-pirrolidona (70 mL) se añadió 2-(2-amino-etoxi)-etanol (18 mL, 0,18 mol, 5 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a 110ºC durante 24 horas. Después se diluyó con agua (200 mL) y CH_{2}Cl_{2} (60 mL) y el pH se ajustó a 10. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (5x50 mL) y después el pH se ajustó a 6,7. Después de 10 minutos precipitó el primer producto. Se separó por filtración dando 2,7 g de ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etilamino]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (de acuerdo con LC-MS Intermedio 6B 100% puro). Durante la noche precipitó el segundo producto. Se separó por filtración dando 7,7 g de producto amarillo (de acuerdo con LC-MS una mezcla de Intermedio 6A e Intermedio 6B en una relación 1:1).

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Intermedio 7

Ácido 6-{2-[2-(2-carboxi-etoxi)etoxi]etilamino}-1-ciclopropil-7-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

38

El Intermedio 6B (2 g, 5,45 mmol) se diluyó en 25 mL de acrilonitrilo, se añadió DBU (2,0 mL) y se agitó a 80ºC durante 24 horas. El acrilonitrilo se evaporó a presión reducida, el residuo se disolvió en DCM, el pH se ajustó a pH 3 y se extrajo con 3x20 mL de H_{2}O. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el DCM se evaporó a presión reducida proporcionando 1,9 g de ácido 6-{2-[2-(2-cianoetoxi)etoxi]etilamino}-1-ciclopropil-7-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico. Este producto se disolvió en 40 mL de mezcla H_{2}O/H_{2}SO_{4} (1:1) y se agitó durante 24 horas a 75ºC. El precipitado obtenido se filtró y secó a presión reducida durante 1 h proporcionando 1,7 g de producto del título.

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Intermedio 8

1-Ciclopropil-6-fluoro-7-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-3-[(2-metanosulfonil)acetil]-quinolina

39

Una mezcla de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (2 g, 0,0071 mol) y 1,1'-carbonildiimidazol (5,76 g, 0,035 mol) en 15 mL de CHCl_{3} se calentó a reflujo durante 17 horas. El disolvente se separó a presión reducida. Al residuo se añadió éter y después se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El sólido se filtró y secó proporcionando 1,64 g de derivado 3-imidazolídico. El derivado imidazolídico (1 g, 0,003 mol) se disolvió en 40 mL de acetonitrilo, después se añadieron metanosulfonilacetona (2 g, 0,015 mol) y K_{2}CO_{3} y la mezcla se calentó a reflujo durante 21 horas. El disolvente se separó a presión reducida y se añadieron 120 mL de H_{2}O. La solución se aciduló con HCl 2N (pH \sim 3) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó y concentró para dar un producto sólido bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (DCM-EtOH-NH_{4}OH = 90:9:1,5) para dar en estado puro el producto 1-ciclopropil-6-fluoro-7-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-3-[(2-metanosulfonil)acetil]-quinolina.

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 358,1.

^{1}H NMR (500 MHz, DMSO) \delta 8,58, 8,37, 8,13, 5,22, 3,78, 3,13, 1,31 y 1,16.

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Intermedio 9

Ácido 6-[3-(2-amino-etoxi)-prop-1-inil]-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico, sal trifluoroacetato

40

a) Éster t-butílico de ácido (2-hidroxi-etil)-carbámico

A una solución agitada de etanolamina (1,96 mL, 32,7 mmol) en dioxano (40 mL) y agua (20 mL), se añadió una solución saturada de NaHCO_{3} (20 mL). La solución se enfrió en un baño de hielo y se añadió dicarbonato de di-t-butilo (8,0 g) en porciones. Después de 1 hora, la TLC indicó ausencia de material de partida. Se añadieron EtOAc (50 mL) y agua (20 mL), la capa orgánica se separó y evaporó dando 4,20 g del compuesto del título como un aceite.

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b) Éster terc-butílico del ácido (2-prop-2-iniloxi-etil)-carbámico

A una solución agitada de Intermedio 9a (1,16 g) en THF (30 mL) a temperatura ambiente, se añadieron yoduro de t-butilamonio (0,15 g), yoduro de sodio (0,15 g) y bromuro de propargilo (80% en tolueno, 1,20 mL). Se añadió KOH (0,40 g) en porciones durante 30 minutos y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se evaporó, se añadieron EtOAc (30 mL) y agua (30 mL), la capa orgánica se lavó con solución al 10% de Na_{2}S_{2}O_{5} y se evaporó dando 1,21 g del compuesto del título.

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c) Ácido 6-[3-(2-t-butoxicarbonilamino-etoxi)-prop-1-inil]-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

Se añadieron CuI (55 mg) y trietilamina (14,06 mL) a una solución de ácido 1-etil-6-yodo-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (1,0 g) en MeCN (20 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadieron Pd(PPh3)_{2}Cl_{2} (61 mg) e Intermedio 9b (0,70 g) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 4 horas. Los disolventes se evaporaron, se añadieron EtOAc (30 mL) y agua (30 mL), la capa orgánica se lavó con agua (30 mL) y salmuera (30 ml) y se evaporó dando 1,0 g del compuesto del título.

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 415,24.

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d) Ácido 6-[3-(2-amino-etoxi)-prop-1-inil]-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico, sal trifluoroacetato

Se añadió ácido trifluoroacético (0,386 mL) a una solución de Intermedio 9c (0,42 g) en MeCN (5 mL) a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas y evaporó dando 0,80 g del compuesto del título.

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Intermedio 10

Ácido 9-(2-hidroxi-etilamino)-1-oxo-6,7-dihidro-1H,5H-pirido[3,2,1-ij]quinolin-2-carboxílico

41

\newpage

\global\parskip1.000000\baselineskip

a) Éster etílico de ácido 9-bromo-1-oxo-6,7-dihidro-1H,5H-pirido[3,2,1-ij] quinolin-2-carboxílico

A una solución de éster etílico de ácido 1-oxo-6,7-dihidro-1H,5H-pirido[3,2, 1-ij]quinolin-2-carboxílico (7,5 g, 29 mmol) en ácido acético glacial (120 mL) se añadió bromo (1,6 mL, 32 mmol). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente, y se añadió una porción de bromo (1,6 mL, 32 mmol). Después de 24 h, la mezcla de reacción se diluyó con 100 mL de H_{2}O y el pH se ajustó a 2,9. El precipitado se filtró y secó. El producto bruto se hizo precipitar en

\hbox{CH _{2} Cl _{2} /éter diisopropílico y se secó en un
desecador de vacío dando 13,07 g  del producto bruto del
título.}

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 338,0.

b) Éster etílico de ácido 9-(benzhidriliden-amino)-1-oxo-6,7-dihidro-1H,5H-pirido[3,2,1-ij]quinolin-2-carboxílico

El complejo de tris(dibencilidenacetona)dipaladio y cloroformo (50 mg, 0,05 mmol), rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (100 mg, 0,16 mmol), Intermedio 10a (3 g, 8,9 mmol) y benzofenona imina (1,2 ml) se diluyeron en THF (45 ml). El aire de la atmósfera se reemplazó por N_{2}, y se añadió Cs_{2}CO_{3} (2,5 g). La mezcla se agitó a reflujo. Se añadieron otras dos porciones de complejo de tris(dibencilidenacetona)dipaladio y cloroformo (50 mg, 0,05 mmol), rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (100 mg, 0,16 mmol), benzofenona imina (1,2 L) y Cs_{2}CO_{3} (2,5 g) cada 2,5 h. La mezcla se agitó a reflujo durante una noche y después se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La HPLC/MS indicó la presencia de producto 10b.

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 437,3.

c) Éster etílico de ácido 9-amino-1-oxo-6,7-dihidro-1H,5H-pirido[3,2,1-ij] quinolin-2-carboxílico

A la mezcla de Intermedio 10b, se añadió gota a gota HCl al 5% hasta que apareció un precipitado. El precipitado se filtró y secó en un desecador de vacío dando 2 g del producto bruto del título.

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 273,2.

^{13}C-NMR(125 MHz, DMSO) \delta: 13,81, 19,90, 25,57, 51,37, 59,24, 108,39, 115,66, 124,99, 128,06, 129,06, 129,91, 130,51, 133,95, 147,54, 163,98, 171,63.

d) Éster etílico de ácido 9-(2-Benciloxi-etilamino)-1-oxo-6,7-dihidro-1H,5H-pirido[3,2,1-ij]quinolin-2-carboxílico

A una solución de Intermedio 10c (200 mg, 0,73 mmol) en MeOH (75 mL), se añadieron benciloxiacetaldehído (110 mg, 0,73 mmol), NaBH_{3}CN (137 mg, 2,2 mmol) y AcOH (250 \mul). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos y se evaporó a vacío. El producto oleoso se purificó por cromatografía en columna en el sistema CH_{2}Cl_{2}-
(MeOH-NH_{4}OH= 9:1,5) = 9:(1,5) dando 159 mg del producto del título.

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 407,2.

e) Ácido 9-(2-hidroxi-etilamino)-1-oxo-6,7-dihidro-1H,5H-pirido[3,2,1-ij]quinolin-2-carboxílico

A una solución de Intermedio 10d (159 mg, 0,39 mmol) en EtOH (41,6 mL), se añadieron ciclohexeno (12,8 mL) y Pd/C al 10% (243 mg). La mezcla se agitó a reflujo durante una noche, se filtró a través de celite y se evaporó a vacío dando 80 mg del producto del título.

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Intermedio 11

4''-Glicil azitromicina-11,12-carbonato cíclico

42

A una solución de 2'-O-acetil azitromicina-11,12-carbonato cíclico (8,16 g, 9,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 mL) se añadieron DMAP (0,61 g, 5 mmol), N-(9-Fluorenilmetoxi-carbonil) glicina (Fmoc Gly, 4,46 g, 15 mmol), e hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDC HCl, 3,83 g, 20 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó y el producto bruto se disolvió en 200 mL de metanol. La mezcla se agitó a reflujo durante una noche a 65ºC y después se concentró a presión reducida. Después de la cromatografía en columna en el sistema (CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH = 90:9:0,5) y una nueva cromatografía en el mismo sistema, se obtuvieron 480 mg del compuesto del título.

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 833,5.

^{13}C-NMR(125 MHz, CDCl_{3}) \delta: 5,55, 10,45, 10,84, 14,19, 14,83, 17,82, 21,34, 21,58, 22,03, 22,15, 22,69, 26,27, 26,89, 29,15, 29,69, 34,40, 34,93, 35,26, 39,27, 40,39, 41,99, 42,92, 43,23, 43,92, 45,25, 49,50, 49,60, 61,26, 62,86, 65,39, 67,68, 68,18, 68,30, 68,93, 70,76, 73,02, 73,35, 74,30, 76,29, 76,82, 77,07, 77,33, 77,90, 78,07, 79,54, 85,12, 85,96, 95,27, 102,90, 106,59, 147,48, 153,36, 154,93, 158,06, 171,09, 174,23, 177,18

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Intermedio 12

4''-Glicil azitromicina

Usando un procedimiento similar al descrito en Intermedio 11, se preparó el Intermedio 12 a partir de 2'-O-acetil azitromicina.

43

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 806,5.

^{13}C-NMR(125 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,45, 9,12, 11,27, 14,12, 14,69, 15,50, 16,24, 17,89, 21,29, 21,39, 21,79, 21,99, 22,66, 26,55, 26,78, 27,54, 28,98, 29,70, 31,59, 35,04, 35,29, 36,35, 38,42, 40,38, 42,00, 42,28, 43,76, 44,42, 45,15, 45,32, 49,48, 62,45, 62,88, 65,61, 67,87, 70,15, 70,98, 72,94, 73,60, 73,83, 74,31, 76,79, 77,05, 77,30, 77,45, 77,87, 79,52, 80,15, 83,16, 94,73, 102,34, 174,12, 178,81

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Intermedio 13

Ácido 6-{2-[2-(2-carboxi-etoxi)-etoxi]-etoxi}-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidroquinolona-3-carboxílico

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44

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Se preparó una mezcla de 50 mL de dietilenglicol y 50 mL de DMSO y se calentó a 70ºC. Se añadieron a la mezcla 8 g de KO-t-Bu en porciones. Después, se añadieron 5 g de ácido fluoro-cloro quinolónico (17,8 mmol) en porciones. La temperatura se aumentó hasta 105ºC. Después de 5 horas,se añadieron 25 mL de H_{2}O y la mezcla se extrajo con 2x20 mL de DCM. La capa acuosa se ajusto a pH 4. El precipitado obtenido se separó por filtración y se secó a presión reducida proporcionando 500 mg de ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolona-3-carboxílico.

El ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolona-3-carboxílico (500 mg) se disolvió en 12,5 mL de acrilonitrilo, después se añadió 1 mL de DBU y la mezcla se agitó durante 24 horas a 80ºC. El acrilonitrilo se evaporó a presión reducida, el residuo se disolvió en 300 mL de 2-propanol y el pH de la mezcla se ajustó a pH 3,5. Se obtuvo un precipitado después de 12 horas, que se recogió por filtración y se lavó con agua (pH 3,5). El precipitado se disolvió en 20 mL de H_{2}O:H_{2}SO_{4} (1:1) y se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. El precipitado obtenido se separó por filtración y se secó a presión reducida proporcionando 300 mg del compuesto del título.

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Intermedio 14

4''-Propenoil-11-O-metil-azitromicina a) 4''-Propenoil-2'-O-Ac-11-O-metil-azitromicina

2'-O-Ac 11-O-Metil-azitromicina se disolvió en tolueno en atmósfera de N_{2} y se añadieron TEA (3 eqv) y cloruro de 3-cloropropionilo (1 eqv). La mezcla de reacción se agitó 5 minutos y después la misma cantidad de TEA y cloruro de 3-cloropropionilo. Después de 10 minutos la reacción había terminado,y se extrajo con Na_{2}HCO_{3} y tolueno. La capa orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó.

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b) 4''-Propenoil-11-O-metil-azitromicina

Una solución de Intermedio 14a en MeOH se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida proporcionando el compuesto del título.

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Intermedio 15

Éster etílico de ácido 1-oxo-9-(3-piperazin-1-il)-prop-1-inil)-6,7-dihidro-1H,5H-pirido[3,2,1-ij]quinolin-2-carboxílico

45

a) Éster t-butílico de ácido 4-prop-2-inil-piperazine-1-carboxílico

A la solución desgaseada de éster t-butílico de ácido piperazina-1-carboxílico (0,5 g, 2,69 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se añadió Na_{2}CO_{3} (0,854 g, 8,05 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 min. La suspensión se calentó a 50ºC y se añadió 3-bromo-propino (448,65 mL, 4,03 mmol). El disolvente se evaporó y el residuo se extrajo con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con NaCl y NaHCO_{3} (2x20 mL), se secó sobre K_{2}CO_{3} y se evaporó a vacío dando 0,45 g del producto del título como un aceite amarillento.

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 247,2.

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b) Éster etílico de ácido 9-[3-(4-t-butoxicarbinil-piperazin-1-il)-prop-1-inil]-1-oxo-6,7-dihidro-1H,5H-pirido[3,2,1-ij]quinolin-2-carboxílico

El Intermedio 17 (0,2 g, 0,524 mmol), yoduro de cobre (I) (9,98 mg, 0,0524 mmol) y trietilamina (2,54 mL, 18,34 mmol) se suspendieron en acetonitrilo seco (10 mL). La suspensión se calentó a 50ºC y se burbujeó N_{2} a través de la misma. Después de 20 min, se añadieron diclorobis(trifenilfosfina) paladio (II) (11,03 mg, 0,0157 mmol) y el Intermedio 15a (0,164 g 0,733 mmol) y la suspensión de color rojo oscuro se calentó a 50ºC durante 3 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se extrajo con EtOAc y agua (2 x 20 mL). La capa orgánica se lavó con NaCl y NaHCO_{3} (2x20 mL), se secó sobre K_{2}CO_{3} y se evaporó a vacío dando 0,34 g del producto del título como un aceite rojo.

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c) Éster etílico de ácido 1-oxo-9-(3-piperazin-1-il)-prop-1-inil)-6,7-dihidro-1H,5H-pirido[3,2,1-ij]quinolin-2-carboxílico

A una solución de Intermedio 15b (0,34 g, 0,71 mmol) en DCM (3,4 mL) se añadió CF_{3}COOH (3,4 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua (pH=1,2) y se separaron las capas (pH=9,6). La capa orgánica se secó sobre K_{2}CO_{3} y se evaporó a vacío dando 0,22 g del producto del título como un aceite rojo.

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 380,2.

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Intermedio 16

Éster etílico de ácido 10-amino-1-oxo-6,7-dihidro-1H,5H-pirido[3,2,1-ij] quinolin-2-carboxílico

46

a) Éster etílico de ácido 10-nitro-1-oxo-6,7-dihidro-1H,5H-pirido[3,2,1-ij] quinolin-2-carboxílico

El éster etílico de ácido 1-oxo-6,7-dihidro-1H,5H-pirido[3,2,1-ij]quinolin-2-carboxílico (1,0 g) se puso en un matraz de fondo redondo y se le añadió la mezcla de H_{2}SO_{4}/HNO_{3} (1:1) y se agitó durante 3 horas a 0ºC. La mezcla de reacción se vertió en hielo y el precipitado se separó por filtración proporcionando 900 mg de producto del título (LC/MS: 95%).

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b) Éster etílico de ácido 10-amino-1-oxo-6,7-dihidro-1H,5H-pirido[3,2,1-ij] quinolin-2-carboxílico

El Intermedio 16a (900 mg) se diluyó en 35 mL de ácido acético y a esta mezcla se añadieron 800 mg de Pd/C al 10% y se agitó durante 15 h a temperatura ambiente y a 30 Ba. La mezcla de reacción se filtró para separar el catalizador y después el ácido acético se evaporó a presión reducida proporcionando 700 mg del producto del título. (LC/MS: 95%).

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Intermedio 17

Éster etílico de ácido 9-yodo-1-oxo-6,7-dihidro-1H,5H-pirido[3,2,1-ij] quinolin-2-carboxílico

47

A una solución enfriada a 0ºC de ácido trifluorometanosulfónico (3 mL, 33,31 mmol), se añadió Éster etílico de ácido oxo-6,7-dihidro-1H,5H-pirido[3,2,1-ij]quinolin-2-carboxílico (1,53 g, 5,95 mmol) y se añadió N-yodosuccinimida (1,6 g, 714 mmol) a esa solución. La mezcla se dejó calentar de 0ºC hasta temperatura ambiente mientras se agitaba. La mezcla de reacción se vertió en hielo y el precipitado se separó por filtración proporcionando 1 g de producto del título (LC/MS: 57%).

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Intermedio 18

Éster etílico de ácido 6-amino-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

48

a) Éster etílico de ácido 6-(benzhidriliden-amino)-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

Un tubo Pyrex se cargó con t-butóxido de sodio (1,4 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (0,00125 mmol), y BINAP (0,00375 mmol). El tubo Pyrex se equipó con un septo y después se reemplazar la atmósfera de aire por argón, se añadieron tolueno (4 mL), éster etílico de ácido 1-etil-6-yodo-4-oxo-1,4-dihidroqunolina-3-carboxílico (1,0 mmol), y benzofenona imina (1,2 mmol) con una jeringa. La reacción se selló y se calentó a 80ºC con agitación hasta que se hubo consumido todo el material de partida según el análisis GC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter (40 ml), se filtró y se concentró. La mezcla de reacción bruta se recristalizó después en MeOH para dar el producto deseado con 90% de rendimiento.

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b) Éster etílico de ácido 6-amino-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

49

Método A

Transaminación con hidroxiamina

A una solución del aducto de la imina en MeOH (0,1 M) a T.A. se añadió NaOAc (2,4 eq) e hidrocloruro de hidroxilamina (1,8 eq). La formación de la oxima habitualmente era completa al cabo de 15 a 30 minutos. La solución se repartió después entre NaOH 0,1 N y CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró a vacío. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice.

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Método B

Hidrogenólisis

Una solución del aducto de la imina, formiato de amonio (15 eq) y Pd/C al 5% (10 mol%) se calentó a 60ºC en MeOH (0,2 M en imina). Después de 2 horas la reducción habitualmente era completa. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (5 volúmenes de eOH) y se hizo pasar a través de un lecho de celite. La solución orgánica se lavó con NaOH 0,1 N, se secó sobre anhidrous Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice.

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Método C

Hidrólisis ácida

A una solución del aducto de la imina en THF (0,3 M) se añadió HCl acuoso 2,0 M (añadido al 5% en volumen de THF). Después de 5-20 minutos la hidrólisis fue completa y la mezcla de reacción se repartió entre HCl 0,5 M y hexano/EtOAc 2:1. La capa acuosa se separó y se alcalinizó. La analina producida se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró a vacío.

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Intermedio 19

2'-O-Acetil-4''-O-propenoil-6-O-metil-eritromicina A

A una solución de 2'-O-acetil-6-O-metil-eritromicina A (1,1 g) en DCM (20 mL) se añadió piridina (1,7 mL) y cloruro de acriloílo (1,1 mL) a 0ºC. Al cabo de 2 horas, se realizó otra adición de piridina (1,7 mL) y cloruro de acriloílo (1,1 mL). La mezcla de reacción se enfrió con una solución saturada de NH_{4}Cl (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} (10 ml), agua (10 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía ultra-rápida (DCM-MeOH-NH_{3} 95:5:0,5) proporcionando el compuesto del título (470 mg).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 844.

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Intermedio 20

4''-O-Propenoil-6-O-metileritromicina A

El Intermedio 19 (1,82 g) se disolvió en MeOH (100 mL) y se agitó a 60ºC durante 4 horas, después a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía ultra-rápida (eluyente: MeOH-DCM-NH_{4}OH 5:90:0,5) proporcionando el compuesto del título (1,4 g).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 802.

^{1}H RMN (500 MHz) \delta: 6,44 (d, 1H), 6,13 (dd, 1H), 5,89 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,97 (s, 1H), 3,80-3,73 (m, 2H), 3,66 (d, 1H), 3,46 (s, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,21-3,18 (m, 2H), 3,04 (s, 3 H), 3,00 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,56 (m, 2H), 2,43 (d, 1H), 2,31 (s, 6H).

^{13}C RMN (75 MHz) \delta: 221,0; 175,7; 165,8; 131,5; 128,0; 102,1; 96,0; 80,5, 78,8, 78,3; 78,0; 76,6; 74,3, 72,7; 71,1; 69,1; 67,8; 65,3; 63,2: 50,7; 49,5; 45,3; 44,9; 40,3; 39,2; 38,8; 37,2; 35,2; 28,9; 21,7, 21,1; 19,7, 18,3, 18,0, 15,9; 12,3; 10,6; 9,1.

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Intermedio 21

11,12-Carbonato de 2'-O-acetil-4''-O-propenoil-azitromicina

Una solución de 11,12-carbonato de 2'-O-acetil-azitromicina (10,9 g) en tolueno (300 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. A esta solución se le añadió en dos porciones TEA (12,66 ml) y cloruro de 3-cloro-propionilo (1,94 ml) durante un periodo de 10 minutos. Después de 20 minutos, la solución se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (300 ml) y se extrajo con tolueno (4x80 ml). La fase orgánica recogida se secó, se filtró y se concentró bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (11,0 g).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 872.

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Intermedio 22

11,12-Carbonato de 4''-O-propenoil-azitromicina

Una solución de Intermedio 21 (11,0 g) en MeOH (200 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (9,81 g);

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 829,1.

^{1}H RMN (500 MHz) \delta: 6,45 (d, 1H), 6,17 (dd, 1H), 5,87 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,88 (dd, 1H), 4,77 (d, 1H), 4,53 (d, 1H), 4,47-4,40 (m, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,25 (dd, 1H), 2,87-2,85 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,44-2,38 (m, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,06 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,70-1,56 (m, 4H), 1,45 (s, 3H), 1,40 (dd, 1H), 1,29 (s, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,22 (d, 3H), 1,18 (d, 6H), 1,12 (s, 3H), 1,08-1,06 (2d, 6H), 0,93 (m, 6H).

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Intermedio 23

Éster terc-butílico del ácido [2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-carbámico

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50

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A una solución de dioxano (40 mL), H_{2}O (20 mL) y NaOH (20 mL; 1 M) se añadió 2-(2-aminoetoxi) etanol. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió dicarbonato de di-t-butilo (4,8 g). La mezcla se agitó durante 30 min a 0ºC, y después la agitación se continuó durante 2 horas a temperatura ambiente. En las 3 horas siguientes, se añadieron dos porciones de dicarbonato de di-t-butilo (2x 0,22 g). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se concentró (20-30 mL). Se añadió EtOAc (60 mL) a la solución y el pH se ajustó a 2,5. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x20 ml). Las capas orgánicas se lavaron con H_{2}O (3x30 mL), se secaron sobre K_{2}CO_{3} y se evaporaron a vacío para dar 3,7 g del producto del título como un aceite.

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Producto intermedio 24

Ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-(2-hidroxi-etoxi)-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (A) y Ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(2-hidroxi-etoxi)-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (B)

A una mezcla de DMSO (5 mL) y etilenglicol (6 mL), se añadió KO-t-Bu (1,6 g, 14,23 mmol) en porciones a lo largo de 10 min, y después se calentó a 90ºC. A la mezcla, se añadió en porciones ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (1,0 g) a lo largo de 20 min, se elevó la temperatura a 105ºC y la mezcla se agitó durante 6 h. Se añadió agua (30 mL) a la solución de reacción y el pH de la solución se ajustó a pH=5. La solución resultante se dejó en el frigorífico durante una noche. El precipitado obtenido se filtró, se lavó con agua fría, y se secó proporcionando una mezcla 2:1 de Intermedio 24A e Intermedio 24B (1,0 g).

Parte del producto bruto (700 mg) se disolvió en EtOH (15 mL) calentando a reflujo. La solución resultante se enfrió a 30ºC y ocurrió una primera precipitación. El precipitado se filtró, se lavó con EtOH frío y se secó a presión reducida. Se obtuvo el Intermedio 24A (204 mg) como un sólido blanco;

^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d6) \delta: 15,06 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 4,97 (t, 1H), 4,25 (t, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,82 (q, 2H), 1,32 (m, 2H), 1,20 (m, 2H); ^{13}C RMN (75 MHz, DMSO-d6) \delta: 176,61, 165,67, 152,47, 147,54, 135,34, 129,48, 124,95, 120,02, 106,90, 106,66, 71,22, 59,15, 35,99, 7,46;

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Intermedio 25

Ácido 7-cloro-6-[2-(2-ciano-etoxi)-etoxi]-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

A una suspensión de Intermedio 24A (2 g) en acrilonitrilo (40 mL) se añadió DBU (2,3 mL). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 24 h. El acrilonitrilo se evaporó a presión reducida. Se añadió isopropanol (30 mL) al residuo y el pH de la solución se ajustó a pH=5 por adición de HCl 2M, durante la cual precipitó el producto. El precipitado se filtró, se lavó con agua, y se secó proporcionando Intermedio 25 (1,7 g) como un sólido blanco.

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 377,0.

^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d6) \delta: 8,68 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 4,38 (t, 2H), 3,91 (t, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,75 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 1,32 (m, 2H), 1,20 (m, 2H); ^{13}C RMN (75 MHz, DMSO-d6) \delta: 176,63, 165,65, 152,18, 147,61, 135,50, 129,44, 124,97, 120,04, 119,11, 106,96, 106,80, 69,02, 68,30, 65,49, 35,99, 18,06, 7,46;

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Intermedio 26

Ácido 6-[2-(2-Carboxi-etoxi)-etoxi]-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

Una solución de Intermedio 25 (1,10 g) en una mezcla de H_{2}SO_{4} conc. (10 mL) y H_{2}O (20 mL) se agitó a 75ºC durante 24 h. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 10,2 con NaOH al 40%, durante lo cual precipitó el producto. El precipitado se filtró, se lavó con agua, y se secó proporcionando Intermedio 26 (0,8 g) como un sólido blanco. MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 396,0.

^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6) \delta: 15,0 (s, 1H), 11,8 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 4,35 (m, 2H), 3,91-3,82 (m, 3H), 3,74 (dt, 2H), 2,49 (m, 2H), 1,31 (m, 2H), 1,19 (m, 2H);

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Intermedio 27

Ácido 7-{2-[2-(2-carboxi-etoxi)etoxi]etilamino}-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (A) y Ácido 6-{2-[2-(2-carboxi-etoxi)etoxi]etilamino}-1-ciclopropil-7-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (B)

Usando un procedimiento similar al descrito en Intermedio 7, partiendo de una mezcla de Intermedio 6A e Intermedio 6B, se preparó el Intermedio 27 como una mezcla de Intermedio 27A e Intermedio 27B en una relación 1:1.

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Intermedio 28

Ácido 6-{2-[2-(2-amino-etoxi)-etoxi]etilamino}-1-ciclopropil-7-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (A) y Ácido 7-{2-[2-(2-amino-etoxi)-etoxi]etilamino}-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (B)

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51

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Una mezcla de ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (5 g, 0,018 mol), 2,2'-(etilenedioxi)bis(etilamina) (26 mL, 0,18 mol, 10 eq.) en 1-metil-2-pirrolidona se calentó a 110ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (70 mL) el pH se ajustó a 11 y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (9x40 mL). La capa acuosa después se aciduló hasta pH 6,8 con H_{2}SO_{4}, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y se evaporó. Se añadió 2-propanol (200 mL) y se agitó a 82ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción después se filtró y el 2-propanol se evaporó a vacío dando 8 g de producto oleoso, de acuerdo con LC-MS 50% del derivado clorado (A) y 30% del derivado fluorado. El producto se purificó por cromatografía en columna (eluyente CH_{2}Cl_{2}-2-propanol = 1:1) dando derivado clorado puro (A).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 409,9 (A).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 393,4 (B).

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Intermedio 29

Éster t-butílico de ácido 3-(2-t-butoxicarboniletil)-imidazolidina-1-carboxílico

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52

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a) Éster t-butílico de ácido 3-[2-(t-butoxicarbonilmetil-amino)-etilamino]-propiónico

A una solución de Éster t-butílico de ácido (2-amino-etilamino)-acético (1,0 mL, 6,32 mmol) en i-PrOH (50 mL) se añadió éster t-butílico de ácido acrílico (309,1 \muL, 2,11 mmol). La suspensión se calentó durante 48 horas a 60ºC. El disolvente se evaporó y el producto se purificó por cromatografía en columna (DCM-MeOH-NH_{3} = 90:3:0,5) dando el producto del título como un aceite incoloro (0,45 mg).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 289,2.

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b) Éster t-butílico de ácido 3-(2-t-butoxicarboniletil)-imidazolidine-1-carboxílico

A una solución de Intermedio 29a (0,45 mg, 1,56 mmol) en cloroformo (20 mL) se añadieron HCOOH (0,218 mL, 5,78 mmol) y HCHO (0,24 mL, 8,69 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua (pH 1,3) y se separaron las capas (pH 2,5). La capa orgánica se secó sobre K_{2}CO_{3} y se evaporó a vacío dando 034 g de producto incoloro en forma de aceite.

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 301,2.

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Intermedio 30

Ácido 6-[2-(2-amino-etoxi)-etilamino]-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (A) y Ácido 7-[2-(2-amino-etoxi)-etilamino]-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico)

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53

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A una solución de ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (0,55 g, 1,95 mmol) en 1-metil-2-pirrolidona (40 mL) se añadió dihidrocloruro de bis-(2-aminoetil)-éter (2,1 g, 11,9 mmol, 6 eq.) y DBU (3,49 mL, 23,4 mmol, 12 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a 110ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción después se diluyó con agua (70 mL), el pH se ajustó a 11 y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (9x40 mL). Después la capa acuosa se aciduló con H_{2}SO_{4} hasta pH 6,8, se extrajo con 50 mL de CH_{2}Cl_{2} y después se evaporó a vacío. El producto bruto se diluyó en 2-propanol (60 mL), se agitó a 82ºC durante 20 minutos y se filtró. El precipitado era la sal pura (Na_{2}SO_{4}). El 2-propanol se evaporó a vacío y el producto se purificó por cromatografía en columna (fracción, eluyente: CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{3}-CH_{3}CN=4:4:2:1) dando 0,5 g del compuesto del título como una mezcla de cloro y fluoro derivados en relación 3:1

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 365,8 (A) (75%).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 349,4 (B) (25%).

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Intermedio 31

Ácido 7-cloro-1-etil-6-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etilamino]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (A) y Ácido 1-Etil-6-fluoro-7-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etilamino]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (B)

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54

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Partiendo de ácido 7-cloro-1-etil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (2,5 g, 9,27 mmol) y usando el procedimiento del Intermedio 6, se obtuvo la mezcla de Intermedios A y B (1,0 g).

Según HPLC/MS el producto contiene Intermedio A e Intermedio B en una relación 1:1 HPLC/MS (ES) m/z: [MH]^{+} = 355,81 (Intermedio A).

[MH]^{+} = 339,38 (Intermedio B).

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Intermedio 32

Ácido 7-cloro-6-2-(2-(2-ciano-etoxi)-etoxi)etilamino)-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (A) y Ácido 6-fluoro-7-2-(2-(2-ciano-etoxi)-etoxi)etilamino)-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (B)

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55

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Una mezcla de Intermedios 31A y 31 B (600 mg, 1,13 mmol) se disolvió en solución acuosa al 10% de NaOH (5 mL) y se enfrió a 0ºC y después se añadió acrilonitrilo (370 \muL, 5,65 mmol) en porciones y se agitó a T.A. durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió agua (50 mL) y se extrajo con MIBK (3x50 mL). La capa de H_{2}O se filtró con carbón vegetal y el pH se ajustó a pH 4. El precipitado obtenido se filtró y secó proporcionando 600 mg de producto.

Según HPLC/MS el producto contiene los Intermedios (A):(B) en una relación 1:1.

HPLC/MS (ES) m/z: [MH]^{+} = 408,78 (Intermedio A).

[MH]^{+} = 391,39 (Intermedio B).

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Intermedio 33

Ácido 7-cloro-6-2-(2-(2-carboxi-etoxi)-etoxi)etilamino)-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (A) y Ácido 6-fluoro-7-2-(2-(2-carboxi-etoxi)-etoxi)etilamino)-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (B)

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56

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Una mezcla de los Intermedios 32A y 32 B (600 mg, 1,47 mmol) se disolvió en H_{2}SO_{4}/H_{2}O =1/1,5 (15 mL) y se agitó a 70ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se vertió en agua fría, el precipitado se filtró y se secó proporcionando 400 mg de producto.

HPLC/MS (ES) m/z: [MH]^{+} = 427,85 (Intermedio A).

[MH]^{+} = 411,36 (Intermedio B).

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Intermedio 34

Ácido 7-cloro-6-2-(2-(2-carboxi-etoxi)-etoxi)etilamino)-1-isopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

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57

a) Ácido 7-cloro-6-{2-(2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi)etilamino}-1-isopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

A una mezcla de ácido 7-cloro-1-isopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (3 g, 10,57 mmol) en 1-metil-2-pirrolidona (30 mL) se añadió 2-(2-amino-etoxi)-etanol (5,3 mL, 52,85 mmol, 5 eq.), y la mezcla de reacción se agitó a 110ºC durante 24 horas. Después se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 150 mL). Después de la separación la capa acuosa se aciduló a pH 4 y se dejó durante una noche a 4ºC. El precipitado obtenido se separó por filtración y se secó a presión reducida durante 1 h proporcionando 974 mg de producto del título.

HPLC/MS (ES) m/z: [MH]^{+} = 370,1.

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b) Ácido 7-cloro-6-{2-(2-(2-cianoetoxi)-etoxi)etilamino}-1-ispropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

A una solución de Intermedio 34a (1,82 g, 4,94 mmol) en MIBK (50 mL) se añadió una solución acuosa al 40% de NaOH (1,03 mL, 14,8 mmol) y después se añadió acrilonitrilo (6,5 mL, 98,7 mmol) en porciones y se agitó a 0-10ºC durante 2 h. Después se añadió DBU (2 mL) y se agitó a T.A. durante 1 h. La mezcla de reacción después se diluyó con MIBK fría (20 mL) y H_{2}O (20 mL), y se extrajo con H_{2}O (2x15 mL). Las capas acuosas combinadas se filtraron con carbón vegetal y el pH se ajustó a pH 5. El precipitado se filtró y secó a presión reducida dando 1,2 g del producto del título.

HPLC/MS (ES) m/z: [MH]^{+} = 422,78.

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c) Ácido 7-cloro-6-2-(2-(2-carboxi-etoxi)-etoxi)etilamino)-1-isopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

El Intermedio 34b (1,2 mg, 2,85 mmol) se disolvió en H_{2}SO_{4}:H_{2}O =1:1,5 (50 mL) y se agitó a 70ºC durante 48 h. Después la mezcla de reacción se vertió en agua fría. El precipitado obtenido se separó por filtración y se secó a presión reducida proporcionando 1 mg del compuesto del título.

HPLC/MS (ES) m/z: [MH]^{+} = 441,85.

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Intermedio 35

Ácido 9-[2-(2-Carboxi-etoxi)-etilamino]-1-oxo-6,7-dihidro-1H,5H-pirido [3,2,1-ij] quinolin-2-carboxílico

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58

a) (2-Benciloxi-etoxi)-acetaldehído

Se enfrió THF (40 mL) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos y a esta solución se añadieron 2-aliloxietanol (3,14 mL, 29,4 mmol) y NaH (1,1 g, 27,5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 35ºC y después de 45 minutos, esta mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió bromuro de bencilo (5,24 mL, 44,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche y después se extrajo con EtOAc/H_{2}O. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a vacío.

El producto bruto se purificó por cromatografía ultra-rápida (hexano: acetona = 6: 1) dando (2-aliloxi-etoximetil)-benceno.

A una solución de (2-aliloxi-etoximetil)-benceno (2 g, 10,4 mmol) en THF: H_{2}O = 1:1 (50 ml), enfriada a 0ºC, se añadieron OsO_{4} (0,127 g; solución al 2,5% en THF) y NaIO_{4} (12,83 g suspendido en 50 ml de H_{2}O). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h, se filtró y después se extrajo con EtOAc/H_{2}O. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporaron a vacío dando 2,08 g del intermedio del título.

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b) Éster etílico de ácido 9-[2-(2-benciloxi-etoxi)-etilamino]-1-oxo-6,7-dihidro-1H,5H-pirido[3,2,1-ij] quinolin-2-carboxílico

A una solución de Intermedio 10c (400 mg, 1,47 mmol) en MeOH (150 mL), se añadieron Intermedio 35a (285 mg, 1,47 mmol), NaBH_{3}CN (273 mg, 2,2 mmol) y AcOH (300 \muL). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche, se filtró y se evaporó a vacío. El producto oleoso se purificó por cromatografía en columna (eluyente CH_{2}Cl_{2}: MeOH: NH_{4}OH = 90: 15::1,5 dando 850 mg del producto del título.

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 451,19.

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c) Éster etílico de ácido 9-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etilamino]-1-oxo-6,7-dihidro-1H,5H-pirido[3,2,1-ij] quinolin-2-carboxílico

A una solución de Intermedio 35b (850 mg, 1,89 mmol) en MeOH (30 mL) se añadieron Pd/C al 10% (425 mg) y ácido acético (100 \muL). La mezcla se agitó a una presión de 5 bar a T.A. durante 48 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se evaporó a vacío dando 685 mg del producto bruto. Después de purificar por spe-cromatografía 306 mg (ensayo 97,7%), se obtuvo el producto del título.

^{1}H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) \delta: 1,27 (t, 3H), 2,05 (k, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,26 (q, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,58 (t, 2H), 4,2 (m,4H), 4,6 (t, 1H), 5,9 (t, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 8,35 (s, 1H).

^{13}C-NMR(300 MHz, DMSO-d6) \delta: 14,30, 20,96, 26,16, 42,65, 51,7, 59,17, 60,15, 68,60, 72,17, 102,39, 106,95, 118,47, 127,58, 128,94, 129,73, 145,05, 145,89, 165,02, 172,41.

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d) Ácido 9-{2-[2-(2-ciano-etoxi)-etoxi]-etilamino}-1-oxo-6,7-dihidro-1H,5H-pirido [3,2,1-ij]quinolin-2-carboxílico

Usando un procedimiento similar al descrito en Intermedio 34b, partiendo de Intermedio 35c, se obtuvieron 274 mg (ensayo 91%) de Intermedio 35d.

^{1}H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) \delta: 2,11 (k, 2H), 2,73 (t, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,58 (m, 8H), 4,39 (t,2H), 6,34 (t, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 15,95 (s, 1H). ^{13}C-NMR(300 MHz, DMSO-d6) \delta: 17,99, 20,72, 26,17, 42,43, 52,64, 65,21, 68,66, 69,53, 65,56, 100,19, 105,43, 119,20, 120,44, 126,94, 128,48, 129,96, 143,83, 146,82, 166,86, 176,47.

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e) Ácido 9-[2-(2-carboxi-etoxi)-etilamino]-1-oxo-6,7-dihidro-1H,5H-pirido [3,2,1-ij] quinolin-2-carboxílico

Usando un procedimiento similar al descrito en Intermedio 34c, partiendo del Intermedio 35d, se obtuvo el Intermedio 35e (342 mg).

^{1}H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) \delta: 2,09 (m, 2H), 2,42 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 3,29 (q, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,58 (m, 4H), 4,40 (t, 2H), 6,35 (t, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 12,20 (s, 1H), 15,90 (s, 1H).

^{13}C-NMR(300 MHz, DMSO-d6) \delta: 20,70, 26,16, 34,61, 42,41, 52,62, 66,14, 68,56, 69,52, 69,54, 100,12, 105,40, 120,43, 126,90, 128,44, 129,94, 143,79, 146,79, 166,88, 172,55, 176,44.

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Intermedio 36

Ácido 7-{2-[2-(2-Carboxi-etoxi)-etoxi]-etoxi}-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

59

a) Ácido 7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

El éster etílico de ácido 7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (1,50 g) se suspendió en THF (15 mL) a temperatura ambiente. Se añadió NaOH (411 mg, 2 eq) disuelto enagua (15 mL) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 24 horas. Se evaporó el THF y la solución se aciduló hasta pH 5 usando HCl. El precipitado obtenido se separó por filtración y se secó a presión reducida dando 1,18 g del Intermedio del título 36a.

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b) Ácido 7-{2-[2-(2-carboxi-etoxi)-etoxi]-etoxi}-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico

Usando un procedimiento similar al descrito para el Intermedio 13, partiendo del Intermedio 36a se obtuvieron 180 mg del compuesto del título.

HPLC/MS (ES+) m/z [MH]^{+} = 416,19.

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Intermedio 37

2'-O-Acetil-4''-O-propenoil-9-(1-isopropoxi-ciclohexil)oximino-eritromicina A

60

Usando un procedimiento similar al descrito en Intermedio 19, partiendo de 2'-O-acetil-9-(1-isopropoxi-ciclohexil)oximino-eritromicina A (0,50 g) se obtuvo el Intermedio 37 del título (0,48 g).

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Intermedio 38

Ácido 6-{2-[2-(2-carboxi-etoxi)etoxi]etilamino}-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

61

a) Ácido 7-metoxi-1-ciclopropil-6-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etilamino]-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico

Se añadió sodio (2,5 g, 0,1086 mol) en porciones a metanol (60 mL) seguido de la adición de Intermedio 6B (7,00 g, 0,019 mole) a T.A. La mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado durante 100 horas a 130ºC. La mezcla se evaporó a vacío hasta sequedad, el residuo sólido se disolvió en agua (50 mL) y se aciduló con ácido acético hasta pH aproximadamente 5,5. Después de enfriar en un baño de hielo precipitaron cristales amarillos. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío dando 5,9 g del compuesto del título.

HPLC/MS (ES+) m/z [MH]^{+} = 362.

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b) Ácido 7-metoxi-6-[2-(2-cianopropoxi-etoxi)-etilamino]-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

Usando un procedimiento similar al descrito en Intermedio 32, partiendo de Intermedio 38a se obtuvo el Intermedio 38b (3,18 g).

HPLC/MS (ES+) m/z [MH]^{+} = 415.

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c) Ácido 7-metoxi-6-{2-[2-(2-carboxi-etoxi)-etoxi]-etilamino}-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

Usando un procedimiento similar al descrito en Intermedio 33, partiendo de Intermedio 38b se obtuvo el Intermedio 38c (2,34 g).

HPLC/MS (ES+) m/z [MH]^{+} = 434.5.

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Intermedio 39

Ácido 6-{2-[2-(2-carboxi-etoxi)-etoxi]-etilamino}-1-ciclopropil-7-dimetilamino-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

62

a) Ácido 1-ciclopropil-7-dimetilamino-6-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etilamino]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

A una solución de Intermedio 6B (2,58 g) en n-butanol (40 mL) se añadió una solución acuosa al 40% de dimetilamina (7 mL) y se calentó en un tubo sellado durante 75 horas a 140ºC. Después de enfriar la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida hasta sequedad y se añadió etanol (20 mL). Después de mantener en el frigorífico durante una noche se formó un precipitado. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con etanol dando the producto del título (2,05 g).

HPLC/MS (ES+) m/z [MH]^{+} = 375.

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b) Ácido 1-ciclopropil-7-dimetilamino-6-[2-(2-cianopropoxi-etoxi)-etilamino]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

Usando un procedimiento similar al descrito en Intermedio 32, partiendo de Intermedio 39a se obtuvo el Intermedio 39b (1,75 g).

HPLC/MS (ES+) m/z [MH]^{+} = 429.

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c) Ácido 6-{2-[2-(2-carboxi-etoxi)-etoxi]-etilamino}-1-ciclopropil-7-dimetilamino-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

Usando un procedimiento similar al descrito en Intermedio 33, partiendo de Intermedio 39b se obtuvo el Intermedio 39c (1,33 g).

HPLC/MS (ES+) m/z [MH]^{+} = 444,7.

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Intermedio 40

(2-Prop-2-iniloxi-etoximetil)-benceno 2

63

Se enfrió THF (120 mL) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno y a esto se añadieron 2-benciloxietanol (25 mL, 0,154 mol) y NaH (60% en aceite mineral, 7,4 g, 0,184 mol). La mezcla de reacción se calentó a 35ºC durante 45 minutos, se enfrió a 0ºC, y después se añadió 3-bromo-propino (27,44 mL, 0,308 mol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche y después se repartió entre EtOAc/H_{2}O. La capa orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, y se evaporó a vacío para dar 24,8 g del producto del título.

HPLC/MS (ES+) m/z [MH]^{+} = 190,48.

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Intermedio 41

Ácido 1-etil-6-yodo-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

64

Partiendo de Éster etílico de ácido 1,4-dihidro-1-etil-6-yodo-4-oxo-quinolin-3-carboxílico (7,5 g, 0,02 mol) y usando el procedimiento del Intermedio 36a se obtuvo el compuesto del título (7,3 g).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 344,2.

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Intermedio 42

Ácido 6-{3-[2-(2-carboxi-etoxi)-etoxi]-propil}-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

65

a) Ácido 6-[3-(2-benciloxi-etoxi)-prop-1-inil]-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

A una solución de Intermedio 41 (10,6 g, 0,03 mol) en MeCN:H_{2}O=1:1 (250 mL), se añadió CuI (0,571 g, 0,003 mol) y se agitó durante 20 minutos a 50ºC. Después se añadió una solución de Pd(OPh_{3})_{2}Cl_{2} (1,05 g, 0,0014 mol) e Intermedio 40 (10,26 g, 0,0015 mol) en MeCN:H_{2}O=1:1 (40 mL) a la mezcla de reacción y se agitó a 50ºC durante una noche. Los disolventes orgánicos se evaporaron y se añadió agua (500 mL) al residuo, el pH se ajustó a 12 y la capa acuosa se extrajo con diisopropil-éter (3x150 mL). Se añadió carbón vegetal a la capa acuosa, después se agitó durante 15 minutos y se filtró sobre Celite. Después de ajustar el pH a 6 precipitó un producto. El precipitado se separó por filtración dando 10,1 g del producto del título.

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 406,3.

^{1}H-NMR(300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,78 (s, 1H); 8,57 (d, 1H); 7,83 (dd, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,38-7,27 (m, 5H); 4,60 (s, 2H); 4,48 (s, 2H); 4,39 (c, 2H); 3,82-3,80 (m, 2H); 3,72-3,69 (m, 2H); 1,59 (t, 3H)

^{13}C-NMR(75 MHz, CDCl_{3}) \delta: 177,79; 166,76; 148,14; 138,51; 138; 136,67; 130,67; 128,39; 126,49; 121,046; 116,53; 109,36; 87,87; 84,27; 73,36; 69,49; 69,49; 59,12; 49,8; 14,66.

\vskip1.000000\baselineskip

b) Ácido 1-etil-6-[3-(2-hidroxi-etoxi)-propil]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

La hidrogenación del Intermedio 42 a (10 g, 0,025 mol) en MeOH (120 mL) con adición de Pd/C al 10% (3 g) a 5 bar durante 48 horas proporcionó el producto del título (6,45 g).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 320,29.

^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta: 9,02 (s, 1H); 8,19 (s, 1H); 7,98 (d, 1H); 7,84 (d, 1H); 4,62 (c, 2H); 3,51 (t, 2H); 3,43-3,39 (m, 4H); 2,86 (t, 2H); 1,95-1,85 (m, 2H); 1,43 (t, 3H) ^{13}C-NMR (75 MHz, DMSO) \delta: 177,62; 166,34; 148,69; 140,52; 137,54; 135,14; 125,65; 124,73; 118,24; 108; 72,18; 69,38; 60,37; 49,10; 31,21; 30,85; 14,76

\vskip1.000000\baselineskip

c) Ácido 6-{3-[2-(2-ciano-etoxi)-etoxi]-propil}-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

Usando un procedimiento similar al descrito en Intermedio 32, partiendo del Intermedio 42b (6,4 g, 0,02 mol) se obtuvo el Intermedio 42c (7,2 g).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 373,2.

^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6) \delta: 8,57 (s, 1H); 8,09(d,1H); 7,68 (d, 1H); 7,59 (dd, 1H); 4,34 (c, 2H); 3,62 (t, 2H); 3,57-3,59 (m, 2H); 3,49-3,51 (m, 2H); 3,42 (t, 2H); 2,76 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 1,34 (t, 3H).

^{13}C RMN (75 MHz, DMSO-d6) \delta: 175,38; 167,18; 146,69; 137,15; 136,97; 132,59; 128,09; 125,08; 119,24; 116,53; 110; 69,55; 69,32; 69,29; 65,19; 47,32; 31,01; 30,75; 14,42.

\vskip1.000000\baselineskip

d) Ácido 6-{3-[2-(2-carboxi-etoxi)-etoxi]-propil}-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

Usando un procedimiento similar al descrito en Intermedio 33, partiendo del Intermedio 42c (7,2 g, 0,019 mol) se obtuvo el Intermedio 42d (4,2 g).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 392,2.

^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6) \delta: 9,02 (s, 1H); 8,18 (d, 1H); 7,98 (s, 1H); 7,85 (dd, 1H); 4,60 (c, 2H); 3,47-3,53 (ov, 4H); 3,62 (m, 2H); 3,41 (t, 2H); 2,85 (t, 2H); 2,45 (t, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,43 (t, 3H).

^{13}C RMN (75 MHz, DMSO-d6) \delta: 177,41; 172,51; 166,09; 148,43; 140,26; 137,32; 134,94; 125,40; 124,51; 117,99; 107,42; 69,54; 69,34; 69,15; 66,15; 48,87; 34,66; 30,96; 30,52; 14,52.

\vskip1.000000\baselineskip

Intermedio 43

Ácido 1-ciclopropil-6-yodo-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

\vskip1.000000\baselineskip

66

\vskip1.000000\baselineskip

Usando un procedimiento similar al descrito en Intermedio 41, partiendo de Éster etílico de ácido 1-ciclopropil-6-yodo-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (2,6 g, 6,8 mmol) se obtuvo el Intermedio 43 (2,3 g).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 355,93.

\vskip1.000000\baselineskip

Intermedio 44

Ácido 6-{3-[2-(2-carboxi-etoxi)-etoxi]-propil}-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

\vskip1.000000\baselineskip

67

\vskip1.000000\baselineskip

a) Ácido 6-[3-(2-benciloxi-etoxi)-prop-1-inil]-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

Usando un procedimiento similar al descrito en Intermedio 42a, usando el Intermedio 43 (2,3 g, 6,5 mmol) y el Intermedio 40 (2,47 g, 13 mmol) se obtuvo el Intermedio 44a (2,1 g).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 418,2.

\vskip1.000000\baselineskip

b) Ácido 1-ciclopropil-6-[3-(2-hidroxi-etoxi)-propil]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

Usando un procedimiento similar al descrito en Intermedio 42b, partiendo del Intermedio 44a (2,1 g, 5 mmol) se obtuvo el Intermedio 44b (1,5 g).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 332,08.

\vskip1.000000\baselineskip

c) Ácido 6-{3-[2-(2-ciano-etoxi)-etoxi]-propil}-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

Usando un procedimiento similar al descrito en Intermedio 32, partiendo del Intermedio 44b (1,34 g, 4 mmol) se obtuvo el Intermedio 44c (1,83 g).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 385,03.

\vskip1.000000\baselineskip

d) Ácido 6-{3-[2-(2-carboxi-etoxi)-etoxi]-propil}-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico

Usando un procedimiento similar al descrito en Intermedio 33, partiendo del Intermedio 44c (1,33 g, 3,5 mmol) se obtuvo el Intermedio 44d (0,64 g).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 404,11.

\vskip1.000000\baselineskip

Intermedio 45

Ácido 6-yodo-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

68

Usando un procedimiento similar al descrito en Intermedio 41, partiendo de Éster etílico de ácido 6-yodo-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (317 mg, 0,85 mmol) se obtuvo el Intermedio 45 (224 mg).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 315,97.

\vskip1.000000\baselineskip

Intermedio 46

Ácido 6-{3-[2-(2-Carboxi-etoxi)-ethox]-propil}-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

69

a) Ácido 6-[3-(2-benciloxi-etoxi)-prop-1-inil]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

Usando un procedimiento similar al descrito en Intermedio 42a, usando el Intermedio 45 (6 g, 0,02 mol) y el Intermedio 40 (7,6 g, 0,04 mol) se obtuvo el Intermedio 46a (2,2 g).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 378,12.

\vskip1.000000\baselineskip

b) Ácido 6-[3-(2-hidroxi-etoxi)-propil]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

Usando un procedimiento similar al descrito en Intermedio 42b, partiendo del Intermedio 46a (2 g, 5 mmol) se obtuvo el Intermedio 46b (1 g).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 292,01.

\newpage

\global\parskip0.980000\baselineskip

c) Ácido 6-{3-[2-(2-ciano-etoxi)-etoxi]-propil}-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

Usando un procedimiento similar al descrito en Intermedio 32, partiendo del Intermedio 46b (0,933 g, 3,2 mmol) se obtuvo el Intermedio 46c (970 mg).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 345,09

\vskip1.000000\baselineskip

d) Ácido 6-{3-[2-(2-carboxi-etoxi)-etoxi]-propil}-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

Usando un procedimiento similar al descrito en Intermedio 33, partiendo del Intermedio 46c (970 mg, 2,8 mmol) se obtuvo el Intermedio 46d (0,95 g).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 364,09.

\vskip1.000000\baselineskip

Intermedio 47

Ácido 1-alil-6-yodo-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

70

a) Éster etílico de ácido 1-alil-6-yodo-4-oxo-l,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

A una solución de éster etílico de ácido 6-yodo-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (4 g, 0,0117 mol) y K_{2}CO_{3} (3,22 g, 0,023 mol) en DMF (40 mL), se añadió bromuro de alilo (1,48 mL, 0,0176 mol) y se agitó a 65ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y el Intermedio 47a se hizo precipitar dando 3,3 g del producto del título.

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 383,98

^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6) \delta: 8,71 (s, 1H); 8,49 (d, 1H); 8,04 (dd, 1H); 7,53(d, 1H); 6,00-6,07 (m, 1H); 5,11 (dd, 1H); 5,24 (dd, 1H); 5,03 (d, 2H); 4,23 (c, 2H); 1,29 (t, 3H) ^{13}C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) \delta: 171,60; 164,42; 149,94; 140,71; 138,68; 134,87; 132,65; 129,93; 120,30; 118,06; 110,82; 90,36; 60,02; 54,69; 14,44.

\vskip1.000000\baselineskip

b) Ácido 1-alil-6-yodo-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

Usando un procedimiento similar al descrito en Intermedio 36a, partiendo del Intermedio 47a (3,3 g, 8,6 mmol) se obtuvo el Intermedio 47b (2,7 g).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 355,92.

\vskip1.000000\baselineskip

Intermedio 48

Ácido 6-{3-[2-(2-carboxi-etoxi)-etoxi]-propil}-4-oxo-1-propil-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

71

a) Ácido 1-Alil-6-[3-(2-benciloxi-etoxi)-prop-1-inil]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

Usando un procedimiento similar al descrito en Intermedio 42a, usando el Intermedio 47b (2,7 g, 76 mmol) y el Intermedio 40 (2,9 g, 15,2 mmol) se obtuvo el Intermedio 48a (2,7 g).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 418,12.

\newpage

\global\parskip1.000000\baselineskip

b) Ácido 6-[3-(2-hidroxi-etoxi)-propil]-4-oxo-1-propil-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

Usando un procedimiento similar al descrito en Intermedio 42b, partiendo del Intermedio 48a (1,1 g, 2,6 mmol) se obtuvo el Intermedio 48b (740 mg).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 334,10

\vskip1.000000\baselineskip

c) Ácido 6-{3-[2-(2-ciano-etoxi)-etoxi]-propil}-4-oxo-1-propil-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

Usando un procedimiento similar al descrito en Intermedio 32, partiendo del Intermedio 48b (740 mg, 2,2 mmol) se obtuvo el Intermedio 48c (900 mg).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 387,16

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d) Ácido 6-{3-[2-(2-carboxi-etoxi)-etoxi]-propil}-4-oxo-1-propil-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

Usando un procedimiento similar al descrito en Intermedio 33, partiendo del Intermedio 48c (900 mg, 2,3 mmol) se obtuvo el Intermedio 48d (950 mg).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 406,16.

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Producto intermedio 49

Ácido 6-{3-[2-(2-amino-etoxi)-etoxi]-prop-1-inil}-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

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72

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a) Éster t-butílico de ácido [2-(2-prop-2-iniloxi-etoxi)-etil]-carbámico

Usando un procedimiento similar al descrito en Intermedio 9b, partiendo del Intermedio 23a (2,87 g, 14 mmol) se obtuvo el Intermedio 49b (3 g).

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b) Ácido 6-{3-[2-(2-t-butoxicarbonilamino-etoxi)-etoxi]-prop-1-inil}-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

Usando un procedimiento similar al descrito en Intermedio 9c, partiendo de ácido 1-etil-6-yodo-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (2 g, 5,8 mmol) e Intermedio 49a (1,7 g, 6,9 mmol) se obtuvo Intermedio 49b (3,9 g).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 458,5.

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c) Ácido 6-{3-[2-(2-amino-etoxi)-etoxi]-prop-1-inil}-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

Usando un procedimiento similar al descrito en Intermedio 9d, partiendo de Intermedio 49b (3,9 g, 8,5 mmol) se obtuvo el Intermedio 49c bruto. Después de purificar por cromatografía en columna (eluyente: DCM: MeOH: NH_{3} = 90:15:1,5) se obtuvo el producto del título (0,9 g)

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 359.

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Intermedio 50

Ácido 1-ciclopropil-7-cloro-6-[2-(2-hidroxi-etilamino)-etilamino]-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (A) y Ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-[2-(2-hidroxi-etilamino)-etilamino]-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (B)

73

Usando un procedimiento similar al descrito en Intermedios 6A y 6B partiendo de ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (8,65 g, 30,8 mmol) y 2-(2-aminoetilamino)etanol (5 eqv.), se obtuvo una mezcla de (8,5 g) cloro y fluoro derivados.

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Intermedio 51

Ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-{2-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-etilamino}-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (A) y Ácido 6-fluoro-1-ciclopropil-7-{2-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-etilamino}-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (B)

74

A la mezcla de Intermedios 50A y B (2,23 g) en CHCl_{3} (40 mL) se añadieron formaldehído (2 eq, 355 \muL) y ácido fórmico (3,7 eq, 892 \muL) y se calentó en un vial con tapón de rosca a 60ºC durante 4 horas. El disolvente se evaporó, al residuo se añadió agua (30 mL) y acetato de etilo (30 mL), el pH se ajustó a 9 y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo. Después el pH de la capa acuosa se ajustó a pH 6 - 7 con HCl 1N dando Intermedio 51A (389 mg) como un precipitado amarillo. LC-MS [ES^{+}] m/z: 380.

^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6) \delta: 8,6; 8,3; 7,4; 6,3; 5,2; 3,8; 3,7; 3,6; 3,3; 3,1; 2,7; 1,3;1,2.

^{13}C RMN (75 MHz, DMSO-d6) \delta: 176,7; 166,3; 146,1; 142,6; 132,7; 126,9; 125,6; 119,4; 106,5; 103,2; 57,8; 53,9; 40,8; 36,0.

El Intermedio 51B se aisló de las aguas madres como un sólido amarillo (1,657 g).

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Intermedio 52

Ácido 6-(2-{[2-(2-carboxi-etoxi)-etil]-metil-amino}-etilamino)-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

75

a) Ácido 7-cloro-6-(2-{[2-(2-ciano-etoxi)-etil]-metil-amino}-etilamino)-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

Usando un procedimiento similar al descrito en Intermedio 32, partiendo del Intermedio 51a (2,68 g, 7 mmol) se obtuvo el Intermedio 52a (1,76 mg).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 433.

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b) Ácido 6-(2-{[2-(2-carboxi-etoxi)-etil]-metil-amino}-etilamino)-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

Usando un procedimiento similar al descrito en Intermedio 33, partiendo de Intermedio 52a (1,7 g, 4 mmmol) se obtuvo el compuesto del título (730 mg).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 452.

^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d6) \delta: 8,6; 8,3; 7,5; 6,2; 3,8; 3,7; 3,6; 2,9; 2,8; 1,3; 1,2.

\vskip1.000000\baselineskip

Intermedio 53

Ácido 1-t-butil-7-cloro-6-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

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76

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A una solución de dietilenglicol (19 mL, 0,2 mol, 20 eq.) y DMSO (15 mL) se añadió lentamente KO-t-Bu (4,5 g, 0,4 mol, 4 eq.). La mezcla de reacción se calentó hasta 90ºC y se añadió lentamente ácido 1-t-butil-7-cloro-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (3 g, 0,01 mol). La mezcla después se agitó a 105ºC durante 6 horas y después se dejó estar durante una noche a T.A. Después se añadió agua (70 mL), el pH se ajustó a 3,5 y se puso en el frigorífico, precipitando el producto. El precipitado se separó por filtración dando 1,1 g del producto del título.

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 383,8.

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Intermedio 54

Ácido 6-{2-[2-(2-carboxi-etoxi)-etoxi]-etoxi}-7-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

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77

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a) Ácido 1-t-butil-7-cloro-6-{2-[2-(2-ciano-etoxi)-etoxi]-etoxi}-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico

Usando un procedimiento similar al descrito en Intermedio 32, partiendo del Intermedio 53 (1 g, 2,6 mmol) se obtuvo el Intermedio 54a (780 mg).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 436,9.

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78

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b) Ácido 6-{2-[2-(2-carboxi-etoxi)-etoxi]-etoxi}-7-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico

Usando un procedimiento similar al descrito en Intermedio 33, partiendo de Intermedio 54a (700 g, 1.5 mmmol) se obtuvo el compuesto del título (430 mg).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 399,8.

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Intermedio 55

Ácido 1-t-butil-7-cloro-6-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etilamino]-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (A) y Ácido 1-t-butil-6-fluoro-7-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etilamino]-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (B)

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79

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A una mezcla de ácido 1-t-butil-7-cloro-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (3 g, 10 mmol) en 1-metil-2-pirrolidona (20 mL), se añadió 2-(2-amino-etoxi)-etanol (5 mL, 50 mmol, 5 eq) y la mezcla de reacción se agitó a 110ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H_{2}O (20 mL) y CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y el pH se ajustó a 13. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 30 mL) y el pH se ajustó a 3,5. Después de 5 minutos en el frigorífico ocurrió la precipitación. El precipitado se separó por filtración dando 1,83 g de los compuestos del título (de acuerdo con LC-MS una mezcla de Intermedio 55A e Intermedio 55B en una relación 2: 1). El filtrado se dejó estar a 5ºC durante 1 hora dando una cantidad adicional (0,75 g) del Intermedio 55A y el Intermedio 55B en una relación 1:1.

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 382,8 (Intermedio 55A).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 366,4 (Intermedio 55B).

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Intermedio 56

Ácido 6-{2-[2-(2-carboxi-etoxi)-etoxi]-etilamino}-7-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (C) y Ácido 7-{2-[2-(2-carboxi-etoxi)-etoxi]-etilamino}-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (D) a) Ácido 1-t-butil-7-cloro-6-{2-[2-(2-ciano-etoxi)-etoxi]-etilamino}-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (A) y Ácido 1-t-butil-7-{2-[2-(2-ciano-etoxi)-etoxi]-etilamino}-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (B)

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80

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Usando un procedimiento similar al descrito en Intermedio 32, partiendo de una mezcla de Intermedio 55A e Intermedio 55B (1,5 g, 3,9 mmol), se obtuvo una mezcla de Intermedio 56A e Intermedio 56B (1,3 g) en una relación 2:1.

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 435,9 (Intermedio 56A).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 419,5 (Intermedio 56B).

\newpage

\global\parskip0.900000\baselineskip

b) Ácido 6-{2-[2-(2-carboxi-etoxi)-etoxi]-etilamino}-7-cloro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (C) y Ácido 7-{2-[2-(2-carboxi-etoxi)-etoxi]-etilamino}-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (D)

81

Usando un procedimiento similar al descrito en Intermedio 33, partiendo de una mezcla de Intermedio 56A e Intermedio 56B (1,3 g, 2,98 mmol), se obtuvo una mezcla de Intermedio 56C e Intermedio 56D (850 mg) en una relación 3:1.

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 398,8 (Intermedio 56C).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 382,3 (Intermedio 56D).

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Intermedio 57

Ácido 6-({2-[(2-aminoetil)(metil)amino]etil}tio)-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico, bis-trifluoroacetato

82

a) Éster etílico de ácido 6-bromo-1-etil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico

Una mezcla de carbonato potásico (10,4 g, 74,7 mmol) y ácido 6-bromoquinolona-3-carboxílico (10,0 g, 37,3 mmol) en dimetilformamida (100 ml) se calentó a 40ºC en una atmósfera de argón durante 10 minutos y después se añadió yodoetano (12 ml, 150 mmol). Después de 14 h, la mezcla se enfrió y la DMF se evaporó. El residuo se trató con agua (40 ml), se enfrió a 5ºC y se filtró al vacío. El sólido de color crema resultante se secó a vacío para dar el compuesto del título (11,2 g).

1H-NMR (D6-DMSO) \delta: 1,41(3H, t, J = 7,12 Hz); 1,54(3H, J = 7,24 Hz); 4,24(2H, q, J = 7,24 Hz); 4,40(2H, q, J = 7,12 Hz); 7,34(1H, d, J = 9 Hz); 7,76(1H, d x d, J = 2,4 & 9 Hz); 8,65(1H, d, J = 2,4 Hz), 8,49(1H, s).

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b) Éste etílico de ácido 6-{[2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)etil]tio}-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico

Una mezcla de (2-oxoetil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (5,0 g, 30 mmol), carbonato de potasio (4,0 g, 30 mmol) e Intermedio 57a (5,0 g, 1,5 mmol) en DMSO (50 mL) se calentó a 90ºC. Después de 16 h la reacción se enfrió y se vertió en agua (200 mL), y la materia orgánica se extrajo en diclorometano (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron para dar un sólido marrón. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano que contenía una concentración creciente de metanol/hidróxido de amonio dio el compuesto del título como un sólido blanco.

ESMS m/z [MH]^{+}= 421,2.

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c) Éster etílico de 6-[(2-aminoetil)tio]-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-3-ácido quinolincarboxílico, sal trifluoroacetato

Una solución de Intermedio 57b (1,04 g, 2,47 mmol) en ácido trifluoroacético (25 mL) se agitó a temperatura ambiente. Después de 15 minutos el exceso de ácido trifluoroacético se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro (1,32 g).

ESMS m/z [MH]^{+}= 321,2.

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\global\parskip1.000000\baselineskip

d) Éster etílico de ácido 6-[(2-{[2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)etil]amino}etil)tio]-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico

Una mezcla de Intermedio 57c (1,00, 2,47 mmol), (2-oxoetil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (0,47 g, 2,96 mmol) y acetato de sodio (0,51 g, 6,8 mmol) en ácido acético 1% en metanol (20 mL) se mantuvo con agitación durante 10 mins a temperatura ambiente antes de añadir cianoborohidruro de sodio (0,31 g, 4,94 mmol). Después de 20 h se añadió una cantidad adicional (0,18 g, 1,13 mmol) del aldehído. Después de 3 días la reacción se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 0 - 10% [metanol/amoniaco 20 M 9:1] en diclorometano para dar el compuesto deseado contaminado con el producto bis-alquilado (0,80 g). La cromatografía en fase reversa sobre sílice C 18 silica eluyendo con ácido fórmico acuoso al 0,5%/acetonitrilo dio el compuesto del título (0,42 g).

ESMS m/z [MH]^{+}= 464,1.

\vskip1.000000\baselineskip

e) Éster etílico de ácido 6-({2-[[2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)etil](metil)amino] etil}tio)-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico

A una mezcla de Intermedio 57d (0,356 g, 0,617 mmol) y carbonato de potasio (0,13 g, 0,93 mmol) en DMF seca (8 mL) se añadió yodometano (0,043 mL, 0,69 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 48 h el disolvente se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 0 - 10% [metanol/amoniaco 20 M 9:1] en diclorometano para dar el compuesto del título (0,147 g).

ESMS m/z [MH]^{+}= 478,2.

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f) Ácido 6-({2-[[2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)etil](metil)amino] etil}tio)-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico

El Intermedio 57e (0,132 g, 0,27 mmol) en dioxano (5 mL), agua (1 mL) e hidróxido de sodio 2M (1,3 mL) se agitaron a temperatura ambiente. Después de 20 h se añadió dióxido de carbono sólido, pH 9, y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,104 g). ESMS m/z [MH]^{+}= 450,2.

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g) Ácido 6-({2-[(2-aminoetil)(metil)amino]etil}tio)-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico, sal bis-trifluoroacetate.

Una solución de Intermedio 57f (0,104 g, 0,23 mmol) en ácido trifluoroacético (5 mL) se agitó a temperatura ambiente. Después de 15 min el exceso de ácido trifluoroacético se evaporó y el producto bruto resultante se sometió a cromatografía en fase inversa sobre C18 silica eluyendo con ácido trifluoroacético acuoso al 1%/acetonitrilo para dar el compuesto del título como un chicle incoloro (0,134 g)

ESMS m/z [MH]^{+}= 350.

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Producto intermedio 58

Ácido 9-({2-[(2-aminoetil)oxi]etil}amino)-5-metil-1-oxo-6,7-dihidro-1H,5H-pirido[3,2,1-ij]quinolin-2-carboxílico

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83

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Una mezcla de ácido 9-fluoro-5-(RS)-metil-1-oxo-6,7-dihidro-1H,5H-pirido[3,2,1-ij]quinolin-2-carboxílico (0,13 g, 0,5 mmol) y {2-[(2-aminoetil)oxi]etil}amina (0,25 mL, 2,4 mmol) en N-metil pirrolidinona (0,25 mL) se sometió a irradiación con microondas dando como resultado una temperatura interna de 200ºC. Después de 0,5 h, la mezcla se enfrió y purificó por autoprep dirigido por masa eluyendo con ácido fórmico/water/acetonitrilo para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (0,146 g).

ESMS m/z [MH]^{+}= 346,4.

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Intermedio 59

Ácido 6-({2-[(2-aminoetil)tio]etil}oxi)-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico

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84

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a) Éster etílico de ácido 1-etil-6-[(2-hidroxietil)oxi]-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico

Una mezcla de 1-etil-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo (0,261 g, 1,0 mmol), carbonato de potasio (0,345 g, 2,5 mmol) y yodoetanol (0,078 mL, 1,0 mmol) en DMF (3 mL) se calentó a 80ºC y al cabo de ese tiempo se añadió una porción adicional de carbonato de potasio (0,345 g) y yodoetanol (0,078 mL). Se continuó calentando durante 16 h. La mezcla se enfrió, se concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 0 - 20% de metanol en acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,144 g).

ESMS m/z [MH]^{+}= 262,2.

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b) Éster etílico de ácido 1-etil-6-({2-[(metilsulfonil)oxi]etil}oxi)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico

Una suspensión de Intermedio 59a (0,117 g, 0,38 mmol) en una mezcla de diclorometano (5 mL) y trietilamina (0,212 mL) se trató con cloruro de metanosulfonilo (0,065 mL, 0,845 mmol). Después de 1 h la mezcla se concentró para dar el éster metanosulfonato que se usó sin purificación adicional.

ESMS m/z [MH]^{+}= 384,3.

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c) Éster etílico de ácido 6-[(2-{[2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)etil]tio}etil)oxi]-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico

El Intermedio 59b (0,147 g, 0,38 mmol) se suspendió en DMF (5 mL) y se trató con yoduro de sodio (0,058 g, 0,384 mmol), (2-mercaptoetil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (0,047 mL, 0,576 mmol) y carbonato de potasio (0,265 g, 1,42 mmol). Después de 4,5 h a temperatura ambiente se añadió una porción adicional de (2-mercaptoetil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (0,097 mL, 1,18 mmol), carbonato de potasio (0,08 g, 0,57 mmol) y DMSO (5 mL). Después de agitar durante una noche, la mezcla se diluyó con diclorometano y se filtró. El filtrado se evaporó y se sometió a liofilización para separar el DMSO. El residuo se purificó por autoprep dirigida por masa eluyendo con ácido fórmico/agua/acetonitrilo para dar el compuesto del título (0,113 g).

ESMS m/z [MH]^{+}= 465,3.

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d) Ácido 6-[(2-{[2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)etil]tio}etil)oci]-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico

A una solución del Intermedio 59c (0,113 g, 0,24 mmol) en THF (3 ml) se le añadió hidróxido sódico 2 M (0,134 ml, 0,26 mmol). Después de agitar a 50ºC durante 18 h la mezcla se enfrió y se trató con dióxido de carbono sólido. La evaporación proporcionó el compuesto del título (0,130 g).

ESMS m/z [M+H]^{+}= 437,3.

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e) Ácido 6-({2-[(2-aminoetil)tio]etil}oxi)-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico, sal trifluoroacetato

A una solución de Intermedio 59d (0,130 g, 0,24 mmol) en diclorometano (5 mL) se añadió ácido trifluoroacético (2 mL). Después de agitar durante 0,5 h la mezcla se concentró para dar el compuesto del título (0,11 g).

ESMS m/z [M+H]^{+} = 337,3.

\newpage

\global\parskip0.980000\baselineskip

Intermedio 60

Ácido 6-{3-[(2-aminoetil)oxilpropil}-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico

85

a) Éster etílico de ácido 6-(3-{[2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)etil]oxi}-1-propin-1-il)-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico

Una solución de éster etílico de ácido 1-etil-6-yodo-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico (4,95 g, 15,6 mmol) y yoduro de cobre (0,03 g) en acetonitrilo seco (120 mL) y trietilamina (76 mL) se desoxigenó purgándola con argón durante 20 mins. La mezcla resultante se trató con dicloruro de bis-tri-fenilfosfino paladio (0,13 g) y [2-(propiloxi)etil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (4,05 g, 20,3 mmol). Después de 3 h la mezcla se concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 0 - 4% de [metanol/amoniaco 20 M 9:1] en diclorometano para dar el compuesto del título (6,71 g).

ESMS m/z [M+H]^{+}= 443,2.

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b) Éster etílico de ácido 6-(3-{[2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)etil]oxi}propil)-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico

Una mezcla de intermedio 60a (6,76 g, 15,1 mmol) y paladio al 10% sobre carbón vegetal (0,7 g) suspendida en etanol (250 mL) se hidrogenó a presión atomosférica y temperatura ambiente. Después de 4 h la reacción se filtró y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título como una espuma amarilla (5,95 g).

ESMS m/z [M+H]^{+}= 447,2.

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c) Ácido 6-(3-{[2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)etil]oxi}propil)-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico

Una solución de Intermedio 60b (1,07 g, 2,40 mmol) en dioxano (35 mL) y etanol (10 mL) se trató con hidróxido de sodio 1M (27 mL). Después de 4 h se añadió dióxido de carbono sólido, y la mezcla se concentró para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,0 g).

ESMS m/z [M+H]^{+} = 419,2.

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d) Ácido 6-{3-[(2-aminoetil)oxi]propil}-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico, sal con ácido trifluoroacético

Una mezcla de intermedio 60c y ácido trifluoroacético se agitó a temperatura ambiente. Después de 0,5 h, el disolvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía en fase inversa sobre sílice C18 eluyendo con 1% de ácido trifluoroacético/agua/acetonitrilo. El aceite resultante se disolvió en metanol y se precipitó con éter dietílico para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,43 g).

ESMS m/z [M+H]^{+}= 319,2.

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Producto intermedio 61

Ácido 6-[2-({2-[(2-Aminoetil)oxi]etil}oxi)etil]-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico, sal hidrocloruro

86

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a) Éster etílico de ácido 1-etil-6-[2-({2-[(2-hidroxietil)oxi]etil}oxi)etil]-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico

A una mezcla agitada de éster etílico de ácido 1,4-dihidro-6-yodo-4-oxo-quinolin-3-carboxílico (8,55 g, 23,0 mmol), trietilamina (4,82 mL, 34,6 mmol), y 2-{[2-(eteniloxi)etil]oxi}etanol (6,29 mL, 46,1 mmol) en tolueno (25 mL) se añadió paladio al 10% sobre carbón vegetal (0,245 g) y la mezcla se calentó a 100ºC. Después de 3 h el disolvente se separó a vacío para dar un residuo que se recogió en acetato de etilo y se filtró a través de celite. El filtrado se lavó con una solución acuosa de dihidrógeno fosfato de sodio, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró a vacío para dar una mezcla que contenía éster etílico de ácido 1-etil-6-[2-({2-[(2-hidroxietil)oxi]etil}oxi)etenil]-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico como un aceite marrón (12,13 g), ESMS m/z 376,3 [M+H]^{+} que se usó sin purificación adicional. Una solución de este material en acetato de etilo (50 mL), y diclorometano (100 mL) se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbón vegetal (2 g) a presión atomosférica, añadiendo más paladio al 10% sobre carbón vegetal (5 g) durante el curso de la reacción. Después de 72 h el catalizador se separó por filtración, y el filtrado se concentró a vacío para dar un residuo que se purificó por cromatografía ultra-rápida (gel de sílice,amoniaco metanólico [2M] al 0-7% en diclorometano) para dar una mezcla (4,21 g) que se recogió en diclorometano (140 mL) y se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbón vegetal (2 g) a presión atomosférica durante 14 h. Después se añadió más paladio al 10% sobre carbón vegetal (2,6 g) y la mezcla se hidrogenó a 3,15 kg/cm^{2} (45 p.s.i.) durante 29 h. La mezcla después se filtró y se concentró a vacío para dar un residuo que se purificó por cromatografía ultra-rápida (gel de sílice, amoniaco metanólico al 0-6% [2M] en diclorometano) para dar una mezcla que se recogió en acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa de dihidrógeno fosfato de sodio, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un aceite pardo amarillento (2,15 g).

ESMS m/z [M+H]^{+}= 378,2.

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b) Éster etílico de ácido 6-(10,10-dioxido-3,6,9-trioxa-10-tiaundec-1-il)-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico

Una solución de Intermedio 61a (1,58 g, 4,17 mmol) en diclorometano (30 mL) a 0ºC se trató con trietilamina (0,99 mL, 7,10 mmol), seguida de cloruro de metanosulfonilo (0,42 mL, 5,43 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 h. Después se añadió una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (20 mL) y el disolvente orgánico se separó a vacío. La mezcla acuosa se ajustó a pH 11 por adición de una solución acuosa de carbonato de sodio, y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título como un chicle de color amarillo pálido (2,04 g).

ESMS m/z [M+H]^{+} = 456,3.

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c) Éster etílico de ácido 6-[2-({2-[(2-azidoetil)oxi]etil}oxi)etil]-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico

Una solución de Intermedio 61b (1,90 g, 4,17 mmol) en diclorometano (20 mL) se trató con aziduro de 1,1,3,3-tetrametilguanidinio (1,95 g, 12,3 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 21 h, y después a reflujo durante 27 h. Se añadió más aziduro de 1,1,3,3-tetrametilguanidinio (0,30 g, 1,90 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo durante 8 h más. La mezcla se concentró a vacío para dar un residuo que se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró a vacío para dar un residuo que se purificó por cromatografía ultra-rápida (gel de sílice, amoniaco metanólico al 0-6% [2M] en diclorometano) para dar el compuesto del título como un chicle incoloro (1,49 g).

ESMS m/z [M+H]^{+}= 403,3.

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d) Ácido 6-[2-({2-[(2-Azidoetil)oxi]etil}oxi)etil]-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico

Una solución del Intermedio 61c (1,47 g, 3,64 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL) se trató con hidróxido sódico acuoso 2 N (3,64 mL). Después de 20 h la mezcla se concentró a vacío para dar un residuo que se recogió en agua, y se trató con un exceso de dióxido de carbono sólido. El precipitado resultante se retiró por filtración y se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color crema (1,09 g).

ESMS m/z [M+H]^{+}= 375,2.

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e) Ácido 6-[2-({2-[(2-aminoetil)oxi]etil}oxi)etil]-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico, sal hidrocloruro

Una solución de Intermedio 61d (1,07 g, 2,87 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) se trató con trifenilfosfina (1,50 g, 5,73 mmol) y se agitó durante 20 min. Se añadió agua (2 mL) y se continuó agitando durante 21 h. El disolvente se separó después a vacío para dar un residuo que se recogió en ácido clorhídrico (2 N) y se lavó con acetato de etilo. La solución acuosa se concentró a vacío para dar un residuo que se recogió en agua y la solución se liofilizó para dar el compuesto del título como un sólido de color crema (0,63 g).

ESMS m/z [M+H]^{+}= 349,3.

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Intermedio 62

O-(9E)-Hidroximino-4''-O-propenoil eritromicina A

87

El compuesto del título (1,0 g) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 14 partiendo de 2'-O-acetil-O-(9E)-acetilhidroximino eritromicina A.

ESMS m/z [M+H]^{+} = 803,5.

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Producto intermedio 63

O-(9E)-Metoximetiloximino-4''-O-propenoil eritromicina A

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88

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El compuesto del título(1,43 g) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 14 partiendo de 2'-O-acetil-O-(9E)-metoximetiloximino-eritromicina A.

ESMS m/z [M+H]^{+}= 877,7.

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Ejemplo de referencia 1

4''-O-(3-{4-[3-(3-Etoxicarbonil-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-prop-2-inil]-piperazin-1-il}-propionil)-azitromicina

89

A una solución de 4''-O-acriloil-azitromicina (0,4916 g, 0,613 mmol) en acetonitrilo (20 mL) se añadieron Intermedio 5 (0,9 mg, 2,45 mmol), trietilamina (0,273 mL) y agua (0,685 mL) y la suspensión se calentó a 90ºC durante 24 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se extrajo con DCM y agua (2x50 mL). La capa orgánica se lavó con NaCl y NaHCO_{3} (2x50 mL), se secó sobre K_{2}CO_{3} y se evaporó a vacío. El producto se hizo precipitar en EtOAc/n-hexano dando producto (0,35 g). El producto (0,17 g) se purificó por cromatografía en columna (DCM: MeOH: NH_{3} = 90:3:0,5) para dar producto del título (0,05 g).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1170,6.

^{1}H-NMR(500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,57 (1H, Q), 8,53 (1H, Q), 7,68 (1H, Q), 7,41 (1H, Q), 5,21 (1H, H-1''), 4,70 (2H, H-13+H-4''), 4,56 (1H, H-1'), 4,38 (3H, Q+H-5''), 4,25(3H, Q+H-3), 3,82 (1H, H-5'), 3,68 (1H, H-11), 3,61 (1H, H-5), 3,53 (2H, CH2), 3,31 (3H, H-3''OMe), 3,25 (1H, H-2''), 2,71 (12H, H-2, H-10, CH2, 4xCH2-P), 2,54 (4H, H-9a, H-3', CH2), 2,38 (1H, H-2''a), 2,31 (6H, 3'NMe2), 2,02 (3H, H-4, H-8, H-9b), 1,91 (1H, H-14a), 1,75 (1H, H-7a), 1,68 (1H, H-4'a), 1,62 (1H, H-2''b), 1,55 (3H, Q), 1,48 (1H, H-14b), 1,41 (3H, Q), 1,30 (3H, 6Me), 1,28 (1H, H-2'b), 1,25 (1H, H-7b), 1,19 (6H, 5'Me+2Me), 1,18 (3H, 5''Me), 1,14 (3H, 3''Me), 1,10 (3H, 12e), 1,09 (3H, 10Me), 1,04 (3H, 4Me), 0,89 (6H, 8Me+14Me)

^{13}C-NMR(75 MHz, CDCl_{3}) \delta: 178,99, 173,57, 172,02, 165,67, 148,56, 138,05, 135,40, 131,57, 129,16, 120,12, 115,69, 111,57, 102,35, 85,98, 84,13, 83,21, 78,81, 77,67, 77,48, 74,24, 73,65, 73,55, 73,06, 70,92, 70,11, 67,84, 65,70, 63,02, 62,57, 61,00, 53,46, 52,80, 52,11, 49,43, 48,93, 47,71, 45,23, 42,29, 42,20, 40,39, 36,23, 34,96, 32,50, 29,70, 29,01, 27,60, 26,80, 21,98, 21,89, 21,35, 21,31, 17,83, 16,22, 14,54, 14,50, 14,45, 11,29, 9,03, 7,34.

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Ejemplo 2

4''-O-(3-{4-[3-(3-Etoxicarbonil-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-propil]-piperazin-1-il}-propionil)-azitromicina

90

La hidrogenación del Ejemplo de Referencia 1 (0,25 mg) en metanol (20 mL) con adición de Pd/C al 10% (100 mg) a 5 bar durante 20 horas dio el producto del título.

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1174,8.

^{13}C-NMR(75 MHz, DMSO) \delta: 177,61, 173,24, 172,11, 165,24, 164,40, 163,56, 158,99, 154,18, 148,98, 139,37, 137,31, 133,76, 129,03, 125,90, 116,94, 110,30, 102,61, 94,91, 83,91, 78,45, 77,97, 76,89, 75,46, 74,11, 73,18, 72,99, 71,03, 69,18, 67,28, 65,40, 62,73, 62,00, 53,13, 49,33, 48,72, 45,13, 72,28, 42,20, 40,86, 40,82, 36,29, 34,84, 32,99, 32,73, 30,69, 28,47, 27,98, 25,93, 22,61, 22,32, 21,48, 21,24, 18,29, 18,22, 15,16, 14,95, 14,85, 11,48, 9,50, 7,30.

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Ejemplo de referencia 3

4''-O-(3-{4-[3-(3-Etoxicarbonil-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-prop-2-inil]-piperazin-1-il}-propionil)-6-O-metil-eritromicina A

91

Usando el procedimiento del Ejemplo de Referencia 1, el Intermedio 5 y el Intermedio 20 dieron el compuesto del título.

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1169,9.

^{1}H-NMR(500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,58 (1H, Q), 8,48 ((1H, Q), 7,68(1H, Q), 7,39 (1H, Q), 5,07 (1H, H-13), 4,98 (1H, H-1''), 4,68 (1H, H-4''), 4,60 (1H, H-1'), 4,39 (2H, CH_{2}-Q), 4,34 (1H, H-5''), 4,25 (2H, CH_{2}-Q), 3,77 (1H, H-3), 3,76 (2H, H-5'+H-11), 3,65 (1H, H-5), 3,53 (2H, CH_{2}), 3,30 (3H, 3''OMe), 3,22 (1H,H-2'), 3,03 (3H, 6OMe), 2,98 (1H, H-10), 2,91 (1H, H-2), 2,74 (10H, CH_{2}+4xCH_{2}-P), 2,57 (4H, CH_{2}+H-8+H-3'), 2,40 (1H, H-2''a), 2,35 (6H, 3'NMe_{2}), 1,94 (1H, H-4), 1,89 (1H, H-14a), 1,83 (1H, H-7a), 1,70 (1H, H-4'a), 1,65 (1H, H-2''b), 1,61 (1H, H-7b), 1,55 (3H, CH_{3}-Q), 1,47 (1H, H-14b), 1,41 (3H, CH_{3}-Q), 1,37 (3H, 6Me), 1,24 (1H, H-4'b), 1,20 (3H, 5'Me), 1,19 (3H, 2Me), 1,15 (3H, 5''Me), 1,13 (3H, 3''Me), 1,12 (6H, 8Me+10Me), 1,10 (3H, 4Me), 0,84 (3H, 15Me).

^{13}C-NMR(75 MHz, CDCl_{3}) \delta: 175,11, 172,97, 171,32, 165,00, 147,97, 137,45, 134,76, 130,99, 128,55, 119,49, 115,07, 110,97, 101,38, 95,41, 85,34, 83,53, 79,901, 78,08, 77,67, 77,38, 76,02, 73,70, 72,21, 70,47, 68,51, 67,13, 64,78, 62,42,60,39,39,74, 38,61, 38,16, 36,62, 34,61, 31,93, 29,10, 21,25, 20,54, 20,45, 19,11, 17,78, 17,45, 15,38, 13,93, 13,84, 13,53, 11,77, 10,00, 8,58.

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Ejemplo de referencia 4

4''-O-(3-{4-[3-(3-Etoxicarbonil-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-prop-2-inil]-piperazin-1-il}-propionil)-11-O-metil-azitromicina

92

Usando el procedimiento del Ejemplo de Referencia 1, el Intermedio 5 y el Intermedio 14 dieron el compuesto del título.

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1156,5.

^{1}H-NMR(500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,77 (1H, Q), 8,59 (1H, Q), 7,85 (1H, Q), 7,59 (1H, Q), 5,15 (1H, H-1''), 4,71 (1H, H-4''), 4,67 (1H, H-13), 4,60 (1H, H-1'), 4,40 (1H, H-5''), 4,39 (2H, CH_{2}-Q), 4,37 (1H, H-3), 3,82 (1H, H-5'), 3,63 (1H, H-5), 3,58 (3H, 11OM), 3,55, (2H, CH_{2}),3,40 (1H, H-11), 3,32 (3H, 3''OMe), 3,29 (1H, H-2'), 2,74 (1H, H-2), 2,68 (10H, CH_{2}+4xCH_{2}-P), 2,55 (3H, H-9a+CH_{2}), 2,38 (1H, H-2''a), 2,07 (1H, H-9b), 2,02 (2H, H-4+H-8), 1,92 (1H, H-14a), 1,68 (1H, H-7a), 1,56 (3H, CH_{2}-Q+H-2''a), 1,43 (1H, H-14b), 1,31 (1H, H-7b), 1,25 (3H, 6Me), 1,21 (6H, 2Me+5'Me), 1,15 (3H, 5''Me), 1,14 (3H, 3''Me), 1,11(3H, 12Me), 1,03 (6H, 4Me+10Me), 0,91 (3H, 8Me), 0,87 (3H, 15Me).

^{13}C-NMR(75 MHz, CDCl_{3}) \delta: 177,91, 177,88, 172,06, 166,80, 147,98, 138,35, 136,78, 130,64, 126,59, 121,57, 116,45, 109,39, 101,99, 94,79, 87,41, 85,01, 83,77,83,47, 78,96, 78,01, 77,87, 74,42, 73,26, 73,08, 71,09, 70,96, 67,57, 65,52, 62,81, 62,70, 62,13, 53,42, 52,81, 52,05, 49,80, 49,45, 47,64, 45,44, 42,78, 42,55, 35,94, 35,11, 32,48, 29,70, 27,67, 26,75, 22,23, 21,77, 21,70, 21,35, 17,75, 17,09, 14,70, 14,65, 11,30, 9,45, 7,25.

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Ejemplo 5

4''-O-(3-{4-[3-(3-Etoxicarbonil-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-propil]-piperazin-1-il}-propionil)-11-O-metil-azitromicina

93

Usando el procedimiento del Ejemplo 2, el Ejemplo de referencia 4 dio el compuesto del título.

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1161,5.

^{1}-NMR(500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,77 (1H, Q), 8,37 (1H, Q), 7,68 (1H, Q), 7,56 (1H, Q), 5,16 (1H, H-1''), 4,69 (2H, H-13+H-4''), 4,58 (1H, H-1'), 4,39 (4H, H-3+H-5''+CH_{2}-Q), 3,79 (1H, H-5'), 3,61 (1H, H-5, 3,58 (3H, 11OMe), 3,40 (1H, H-11), 3,32 (4H, 3''OMe-H-2'), 2,83 (2H, CH_{2}), 2,74 (3H, H-2+CH2), 2,68 (10H, 4xCH_{2}-P+H-10+H-3'), 2,52 (3H, CH_{2}+H-9a), 2,41 (1H, H-2''a), 2,36 (8H, 3'NMe_{2}+CH_{2}), 2,24 (3H, 9NMe), 2,07 (2H, H-8+H-9b), 2,00 (1H, H-4), 1,89 (3H, H-14a+CH_{2}), 1,73 (2H, H-7a+H-4'a), 1,60(4H, CH_{3}-Q+H-2''b), 1,47 (1H, H-14b), 1,28 (2H, H-7b+H-4'b), 1,26 (3H, 6Me), 1,20 (6H, 2Me+5'Me), 1,14 (3H, 5''Me), 1,13 (3H, 3''Me), 1,11 (3H, 12Me), 1,04 (6H, 4Me+10Me), 0,91 (3H, 8Me), 0,90 (3H, 15Me).

^{13}C-NMR(75 MHz, CDCl_{3}) \delta: 178,39, 177,95, 172,04, 167,29, 147,44, 140,81, 137,49, 134,85, 126,66, 126,35, 116,31, 108,83, 102,23, 94,82, 85,06, 83,67, 78,97, 78,10, 77,88, 74,43, 73,22, 73,17, 71,08, 70,11, 67,51, 65,51, 62,83, 62,70, 62,15, 57,45, 53,48, 53,02, 52,81, 49,70, 49,45, 45,47, 42,77, 42,62, 40,45, 35,93, 35,14, 33,01, 32,54, 29,70, 28,18, 27,67, 26,75, 22,23, 21,78, 2,1,75, 21,36, 17,75, 17,12, 14,74, 14,67, 11,29, 9,37, 7,22.

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Ejemplo 6

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-roxitromicina

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94

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El Intermedio 7 (2,51 g, 5,7 mmol) se disolvió en 10 mL de DMF/4\ring{A}, y se enfrió a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. A esta solución, se añadió EDACxHCl (1,1 g, 5,7 mmol) y se agitó durante 5 min. Después, se añadieron 2'-O-acetil-roxitromicina (2,5 g, 2,84 mmol) diluida en 10 mL de DCM/4\ring{A}, y DMAP (1,1 g, 8,55 mmol) y se agitó durante 24 h. A la mezcla de reacción se añadieron 30 mL de EtOAc y se extrajo con 3x20 mL de H_{2}O. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera y se evaporaron proporcionando 500 mg g de producto protegido con 2'-O-acetilo que se disolvió en 100 mL de MeOH y se agitó a 40ºC durante 24 h. El MeOH se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en (DCM-MeO-:NH_{3} = 90:5:0,5) para dar 250 mg del producto del título.

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1258,84.

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Ejemplo 7

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopronil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-6-O-metil-eritromicina A

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95

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Usando el procedimiento del Ejemplo 6, El Intermedio 7 y 2'-O-acetil-6-O-metil-eritromicina A dieron el compuesto del título.

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1169,79.

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Ejemplo 8

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina

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96

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Usando el procedimiento del Ejemplo 6, el Intermedio 7 (1,7 g, 3,87 mmol), 2'-O-acetil-azitromicina (6,1 g, 7,72 mmol), EDACxHCl (1,47 g, 7,72 mmol) y DMAP (943 mg, 7,72 mmol) dieron el compuesto del título (500 mg).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1169,37.

^{1}H-NMR(500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,73 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 5,18 (d, 1H), 5,04 (t, 1H), 4,70 (d, 2H), 4,69 (d, 2H), 4,55 (d, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,79(m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,57 (q, 3H), 3,52 (q, 2H), 3,37 (m,3H), 3,31 (m, 2H), 2,74 (m, 3H), 2,70 (m, 2H), 2,68(m, 2H), 2,63 (m, 3H), 2,55 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,31 (q, 2H), 2,08 (m, 1H), 2,07 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,91 (q, 1H), 1,78 (d, 2H), 1,76 (d, 2H), 1,74 (d, 1H), 1,62 (d, 1H), 1,39 (q, 2H), 1,28 (q, 2H), 1,26 (m, 2H), 1,20 (m, 3H), 1,21 (m, 2H), 1,12 (d, 3H), 1,11 (m, 3H), 1,10 (d, 4H), 1,08 (d, 2H), 1,04 (d, 2H), 0,91 (m, 3H).

^{13}C-NMR(75 MHz, CDCl_{3}) \delta: 178,29, 176,95, 170,72, 166,70, 145,33, 142,39, 132,08, 127,03, 125,71, 117,48, 107,06, 104,03, 101,62, 94,05, 82,62, 78,35, 77,09, 76,87, 76,45, 76,02, 73,67, 73,05, 73,01, 72,36, 70,36, 69,88, 69,81, 69,47, 68,29, 67,16, 66,10, 65,00, 62,38, 61,95, 48,84, 44,57, 42,72, 41,61, 41,51, 39,83, 35,69, 34,76, 34,54, 34,36, 30,99, 28,85, 26,93, 26,18, 22,06, 21,38, 21,19, 20,71, 20,58, 17,19, 15,60, 13,96, 13,52, 10,69, 8,52, 7,52, 6,84,

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Ejemplo 9

4''-O-(3-{2-[2-(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-14-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-11-O-metil-azitromicina

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97

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Usando el procedimiento del Ejemplo 6, el Intermedio 7 y 2'-O-acetil-11-O-metil-azitromicina dieron el compuesto del título. El producto se purificó por cromatografía en columna (eluyente CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{3}:90:15:1,5) y se hizo precipitar dos veces en EtOAc: n- hexano dando el compuesto del título 95,8% puro.

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1184,1.

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Ejemplo 10

Sal acetato del Ejemplo 9

A una solución de Ejemplo 9 (0,3 g, 0,25 mmol) en EtOAc (2,5 mL), se añadió ácido acético (0,032 mL, 0,56 mmol) con agitación en un baño de hielo. La adición de diisopropiléter (15 mL) y n-hexano (30 mL) dio 0,289 g de sal acetato precipitada. (92,5% pura).

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Ejemplo 11

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina

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98

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El Ejemplo 8 (300 mg, 0,26 mmol) se disolvió en 20 mL de etanol, se añadieron 100 mg de Pd/C al 10% y la mezcla se agitó bajo presión de H_{2} (5 bar) durante 15 horas.

La cromatografía en columna en (DCM-MeOH-NH_{3} = 90:5:0,5) dio 200 mg del compuesto del título.

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1136,38.

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Ejemplo 12

4''-O-(2-{3-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-iloxi)-etoxi]-propionilamino}-acetil)-azitromicina, 11,12-carbonato cíclico

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99

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A una solución de Intermedio 26 (100 mg, 0,25 mmol) y HBTU (91,04 mg, 0,24 mmol) en DMF (720 \muL) se añadió DIPEA (61,6 \muL, 0,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min y el Intermedio 11 (147,12 mg, 0,18 mmol) se añadió en porciones a lo largo de 2-3 min. La agitación se continuó durante 3 días a temperatura ambiente. Después, se añadieron 10 mL de H_{2}O y se extrajo con 3x40 mL de EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} (3x20 mL) y NaCl (3x20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía SPE en el sistema (CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH = 90:9:0,5) dando 24,17 mg del compuesto del título (pureza 96,3%).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1210,6.

^{13}C-NMR(125 MHz, CD_{3}OD) \delta: 5,7, 8,6, 10,15, 14,56, 20,37, 22,32, 23,31, 23,82, 23,86, 27,46, 27,71, 30,59, 30,87, 31,86, 32,87, 33,19, 35,09, 35,99, 36,76, 37,58, 40,54, 42,15, 43,04, 43,72, 46,53, 48,64, 48,81, 48,98, 49,15, 49,32, 49,49, 49,66, 62,54, 64,21, 64,94, 66,52, 68,47, 68,64, 68,67, 70,35, 70,67, 71,79, 74,56, 75,35, 77,85, 79,26, 81,07, 84,90, 86,65, 88,10, 96,39, 102,29, 103,62, 109,16, 120,41, 128,38, 131,44, 136,96, 154,98, 171,30, 174,54, 177,93, 179,42.

\newpage

Ejemplo 13

4''-O-(2-{3-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-propionilamino}-acetil)-azitromicina, 11,12-carbonato cíclico

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100

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Usando el procedimiento del Ejemplo 12, el Intermedio 11 y 6-[2-(2-carboxi-etoxi)-etilamino]-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico ácido dieron el compuesto del título.

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1209,1.

^{13}C-NMR(75 MHz, CD_{3}OD) \delta: 3,59, 6,43, 7,91, 8,05, 9,01, 11,93, 12,45, 13,34, 16,44, 19,67, 20,21, 20,34, 21,20, 21,75, 25,33, 25,56, 28,48, 28,76, 29,76, 31,08, 32,95, 33,83, 34,92, 35,52, 38,43, 40,05, 40,96, 41,63, 42,39, 44,44, 46,18, 46,46, 46,74, 47,03, 47,31, 47,60, 47,88, 48,20, 52,82, 60,47, 62,08, 64,37, 66,11, 66,41, 66,57, 68,23, 69,69, 72,45, 73,22, 75,47, 77,11, 78,92, 82,76, 84,48, 85,93, 94,26, 101,06, 101,53, 103,12, 117,94, 152,84, 169,13, 172,53, 177,25.

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Ejemplo 14

4''-O-(2-{3-[2-(3-Carboxi-6-fluoro-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-7-ilamino)-etoxi]-propionilamino}-acetil)-azitromicina, 11,12-carbonato cíclico

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101

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Usando el procedimiento del Ejemplo 12, el Intermedio 11 y el ácido 7-[2-(2-carboxi-etoxi)-etilamino]-6-fluoro-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico dieron el compuesto del título.

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1223,6.

\newpage

Ejemplo 15

4''-O-[2-(3-{2-[2-(3-Carboxi-6-fluoro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-7-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionilamino)-acetil]-azitromicina, 11,12-carbonato cíclico (A)

e

4''-O-[2-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionilamino)-acetil]-azitromicina, 11,12-carbonato cíclico (B)

102

A una solución de Intermedio 27 (800 mg) y HBTU (650 mg) en DMF (5,2 mL) se añadió DIPEA (450 \muL). El Intermedio 11 (1,5 g) se diluyó en DMF (3 mL) y se añadió a la mezcla de reacción. Se continuó la agitación durante 2 días a temperatura ambiente. Después, se añadieron 50 mL de H_{2}O y se extrajo con EtOAc (3x100 mL). La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} (3x100 mL) y NaCl (3x100 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a vacío. El producto(0,73 g) se purificó por cromatografía SPE en el sistema (CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH = 100:6:0,1) y se aislaron 102 mg del compuesto del título (pureza 93,5%) como una mezcla de fluoro y cloro derivados en una proporción 25,5: 74,5.

MS (ES+) m/z [MH_{2}]^{2+} = 618,9 para (A).

MS (ES+) m/z [MH_{2}]^{2+} = 626,9 para (B).

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Ejemplo 16

4''-O-[2-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionilamino)-acetil]-azitromicina

103

Usando el procedimiento del Ejemplo de Referencia 15, el Intermedio 7 y el Intermedio 12 dieron el compuesto del título.

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1226,4.

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Ejemplo de referencia 17

4''-O-(2-{3-({2-[3-(6-Etoxicarbonil-7-oxo-2,3-dihidro-1H,7H-pirido[3,2,1-ij]quinolin-9-il)-prop-2-inilamino]-etil}-propil-amino)-propinoilaminol-acetil}-azitromicina

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104

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A una solución de 4''-O-acriloil-azitromicina (116,29 g, 0,613 mmol) en acetonitrilo (20 mL) se añadieron Intermedio 15 (0,22 mg, 0,58 mmol), trietilamina (0,065 mL) y agua (0,162 mL) y la suspensión se calentó a 85ºC durante 24 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se extrajo con DCM y agua (2x20 mL). La capa orgánica se lavó con NaCl y NaHCO_{3} (2x20 mL), se secó sobre K_{2}CO_{3} y se evaporó a vacío. El producto se hizo precipitar en EtOA/n-hexano dando el producto bruto (0,35 g). El producto (0,17 g) se purificó por cromatografía en columna (DCM-MeOH-NH_{3} = 90:3:0,5) para dar el producto del título (0,036 g).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1182,5.

^{1}H-NMR(500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,37 (1H, Q), 8,30 (1H, Q), 7,45 (1H, Q), 5,16 (1H, H-1''), 4,70 (1H, H-4''), 4,57 (1H, H-1'), 4,41 (1H, H-5''), 4,38 (2H, CH_{2}-Q), 4,26 (1H, H-3), 4,17 (2H, CH_{2}-Q), 3,80 (1H, H-5'), 3,69 (1H, H-11), 3,63 (1H, H-5), 3,52 (2H, CH_{2}), 3,31 (3H, 3''OMe), 3,25 (1H, H-2'), 3,02 (2H, CH_{2}-Q), 2,76 (1H, H-2), 2,72 (11H, CH_{2}+4xCH_{2}-P+H-10), 2,54 (4H, CH_{2}+H-3'+H-9a), 2,37 (1H, H-2''a), 2,24 (2H, CH_{2}-Q), 2,04 (2H, H-8+H-9b), 1,89 (1H, H-14a), 1,75 (1H, H-7a), 1,67 (1H, H-4'a), 1,61 (1H, H-2''b), 1,49 (1H, H-14b), 1,40 (3H, CH_{3}-Q), 1,30 (3H, 6Me), 1,26 (2H, H-7b+H-4'b), 1,21 (3H, 5'Me), 1,20 (3H, 2Me), 1,16 (3H, 5''Me), 1,13 (3H, 3''Me), 1,10 (3H, 12Me), 1,09 (3H, 10 Me), 1,05 (3H, 4Me), 0,91 (3H, 8Me), 0,88) 3H, 15Me).

^{13}C-NMR(75 MHz, CDCl_{3}) \delta: 178,89, 173,73, 172,01, 165,68, 147,81, 135,98134,50, 129,04, 128,77, 126,91, 119,64, 110,80, 102,33, 94,67, 85,51, 84,40, 83,25, 78,83, 77,73, 77,47, 74,27, 73,81, 73,61, 73,05, 70,94, 70,11, 67,83, 65,67, 62,98, 62,50, 60,89, 53,46, 52,80, 52,73, 52,07, 49,42, 47,70, 45,15, 42,24, 42,23, 40,39, 36,30, 35,01, 32,51, 28,98, 27,56, 26,79, 26,45, 22,00, 21,88, 21,32, 21,27, 21,19, 17,86, 16,20, 14,44, 14,12, 11,28, 9,10, 7,43

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Ejemplo 18

4''O-{2-[3-({2-[3-(6-Etoxicarbonil-7-oxo-2,3-dihidro-1H,7H-pirido[3,2,1-ij]quinolin-9-il)-propilamino]-etil}-propil-amino)-propionilamino]-acetil}-azitromicina

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105

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La hidrogenación del Ejemplo de Referencia 17 (0,04 g) en metanol (10 mL) con adición de Pd/C al 10%.

(20 mg) a 5 bar durante 20 horas proporcionando el producto del título (0,03 g).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1187,6.

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Ejemplo 19

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-9(E)-etoxiimino-eritromicina A

106

En 4 mL de DMF seca se disolvieron 1,5 g de Intermedio 27 (1 eq) y se enfrió en un baño de hielo. A la solución se añadió EDC HCl (1,09 g; 1,5 eq) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30min bajo la corriente de N_{2}. Después se añadió una solución de 2'-O-acetil-(9E)-etoxiimino eritromicina A (2,48 g; 0,8 eq) en 4 mL de DMF y después de 1 hora DMAP (2x463 mg; 2 eq). La mezcla resultante se agitó durante un fin de semana, y durante ese tiempo la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Las capas se separaron extrayendo con agua y DCM. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas se recogieron, se secaron con Na_{2}SO_{4}, se separaron por filtración y el disolvente orgánico se evaporó. El residuo espumoso (260 mg) se disolvió en MeOH (20 mL) y la solución se agitó durante una noche calentando a 60ºC. El metanol se evaporó a vacío y el residuo espumoso se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM-MeOH-NH_{4}OH = 90:5:0,5. Las fracciones recogidas que contenían derivado clorado se precipitaron en EtOAC/hexano.

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1197.

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Ejemplo 20

4''-O-[3-(2-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-etilamino)-propionil]-6-O-metil-eritromicina A y 4''-O-[3-(2-{2-[2-(3-Carboxi-6-fluoro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-7-ilamino)-etoxi]-etoxi}-etilamino)-propionil]-6-O-metil-eritromicina A

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107

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A una solución de Intermedio 19 (0,26 mg) en CH_{3}CN (10 mL), H_{2}O (2 mL) y Et_{3}N (0,3 mL) se añadió Intermedio 28 (0,25 mg, mezcla (A) y (B) y la mezcla resultante se calentó a 70ºC durante 17 horas. A la solución de reacción, se añadió EtOAc (50 mL) y agua (50 mL), el pH se ajustó a 10 y se separaron las capas. La fase acuosa se lavó con EtOAc (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó sobre gel de sílice usando: DCM-MeOH-NH_{4}OH = 90:9:1,5 proporcionando el compuesto del título (315 mg) como una mezcla de dos derivados, 7-cloro y 6-fluoro en relación 2:1 determinada por 1H NMR.

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1195 (6-fluoro derivado).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1211 (7-cloro derivado).

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Ejemplo 21

4''-O-(3-{2-{2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etilamino}-propionil)-6-O-metil-eritromicina A y 4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-6-fluoro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-7-ilamino)-etoxi]-etilamino}-propionil)-6-O-metil-eritromicina A

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108

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A una solución de Intermedio 20 (50 mg, 0,06 mmol), e Intermedio 30 (50 mg, 0,14 mmol, 2 eq.) en CH_{3}CN/H_{2}O = 10/1 (11 mL), se añadió Et_{3}N (0,25 mL, 0,18 mmol, 3 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 48 horas. Los disolventes se evaporaron, se añadieron 30 mL de EtOAc y se extrajo con solución acuosa de NaHCO_{3} (30 mL). La capa orgánica se evaporó y el producto se purificó por cromatografía en columna (eluyente: CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{3} = 90:15:1,5) dando 18 mg de compuestos del título como una mezcla de cloro y fluoro derivados.

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1151,4 (6-fluoro derivado).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1167,8 (7-cloro derivado).

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Ejemplo 22

4''-O-(3-{2-[2-(10-Carboxi-9-oxo-3,4-dihidro-2H,9H-1-oxa-4a-aza-fenantren-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina

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109

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El Intermedio 1f (470 mg, 1,12 mmol) se disolvió en DMF/4\ring{A} (6 mL), y se enfrió a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. A esta solución, EDACxHCl (2 eq) se añadió y se agitó durante 5 min. Después, se añadieron2'-O-acetil-azitromicina (1,3 g, 1,68 mmol) en 2,5 mL de DCM/4\ring{A}, y DMAP (3 eq) y se agitó durante 3 días. Se añadieron agua y EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre K_{2}CO_{3} y se evaporaron dando producto 2'-O-acetil-protegido bruto en una mezcla con los compuestos de partida. el producto obtenido se disolvió en MeOH (60 mL) y la solución se agitó durante 24 horas a 55ºC. El metanol se evaporó a vacío y el residuo se hizo precipitar en EtOAc:n-hexano dando 310 mg del compuesto del título.

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1152.

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Ejemplo de referencia 23

11-O-Metil-4''-O-(3-{2-[3-(3-Carboxi-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-prop-2-iniloxil-etilamino}-propionil)-azitromicina

110

A una solución de Intermedio 9 (0,3 g) en MeCN (3 mL) y H_{2}O (1 mL), se añadió trietilamina (0,525 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió el Intermedio 14b (0,145 g) disuelto en MeCN (7 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Los disolventes se evaporaron, se añadieron DCM (10 mL) y H_{2}O (10 mL), el pH se ajustó a 9,2 con NaOH 2M y la capa orgánica se separó y se evaporó. El producto se purificó por cromatografía en columna en el sistema DCM - MeOH - NH_{3} = 90:13 1,8 y se hizo precipitar en EtOAc/n-hexano dando 18 mg del compuesto del título.

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1131,57.

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Ejemplo 24

11-O-Metil-4''-O-(3-{2-[3-(3-Carboxi-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-propoxi]-etilamino}-propionil)-azitromicina

111

El Ejemplo de referencia 23 (15 mg) se disolvió en MeOH (20 mL) a temperatura ambiente y se hidrogenó a una presión de 4 bar en presencia de Pd/C al 10% (15 mg) durante 5 horas. La mezcla se filtró, se evaporó y el producto se hizo precipitar en EtOAc/n-hexano dando 2 mg del compuesto del título.

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1135,6.

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Ejemplo 25

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-6-fluoro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-7-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina

112

Usando el procedimiento del Ejemplo 6, el Intermedio 27A (600 mg, 1,19 mmol) y 2'-O-acetil-azitromicina (1,4 g, 1,8 mmol) dieron 200 mg del compuesto del título.

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1153,4.

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Ejemplo 26

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-6-O-metil-eritromicina A, 11,12-carbamato cíclico

113

Usando el procedimiento del Ejemplo 6, el Intermedio 7 (0,3 g, 0,68 mmol) y 2'-O-acetil-6-O-metil-eritromicina A, 11,12-carbamato cíclico (1,1 g, 1,36 mmol) dieron el producto bruto. La cromatografía en columna (eluyente: DCM:MeOH:NH_{3} = 90:5:0,5 dio 200 mg del compuesto del título.

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1194,85.

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Ejemplo 27

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-6-fluoro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-7-ilamino)-etoxi]-etoxi}-popionil)-6-O-metil-eritromicina A

114

Usando el procedimiento del Ejemplo 6, el Intermedio 27A (500 mg, 1,19 mmol) y 2'-O-acetil-6-O-metil-eritromicina A (1,87 g, 2,37 mmol) dieron el producto bruto.

La cromatografía en columna (eluyente: DCM-MeOH-NH_{3} = 90:5:0,5) proporcionó 300 mg del compuesto del título.

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1153,35.

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Ejemplo 28

2'-O-Propionil-4''-O-(3-{2-[2-(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina

115

El Ejemplo 8 (200 mg, 0,17 mmol) se disolvió en DCM (5 mL), y a esa solución se añadieron NaHCO_{3} (67 mg, 0,79 mmol) y anhídrido de ácido propiónico (0,27 ml, 0,207 mmol) y se agitó a T.A. durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua (15 ml) y se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Las capas orgánicas se separaron, se lavaron con salmuera y el disolvente se evaporó a presión proporcionando 150 mg del compuesto del título.

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 1126,87.

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Ejemplo 29

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina (A), y 4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-6-fluoro-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-7-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina (B)

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116

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Usando el procedimiento del Ejemplo 6, una mezcla de los Intermedios 33A y 33B (400 mg, 0,9 mmol) y 2'-O-acetil-azitromicina (1,4 g, 1,8 mmol) dieron la mezcla de cloro (A) y fluoro (B) compuestos (700 mg).

Según HPLC/MS el producto contiene (A): (B) = 1: 1.

HPLC/MS (ES) m/z: [MH]^{+} = 1158,84 (Ejemplo 29A).

[MH]^{+} = 1142,42 (Ejemplo 29B).

La cromatografía en columna (eluyente: DCM-MeOH-NH_{3} = 90:5:0,5) proporcionó 300 mg del compuesto del título (A) y 250 mg del compuesto del título (B).

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Ejemplo 30

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina

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117

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Usando el procedimiento del Ejemplo 11, Ejemplo 29A (100 mg, 0,086 mmol) proporcionó 90 mg del compuesto del título.

HPLC/MS (ES) m/z: [NM]^{+} = 1124,5.

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Ejemplo 31

4''-O-(3-{2-[2-(3-carboxi-7-cloro-1-isopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina

118

Usando el procedimiento del Ejemplo 6, el Intermedio 34 (600 mg, 1,36 mmol) y 2'-O-acetilazitromicina (1,79 g, 2,26 mmol) dieron el compuesto del título. El producto se purificó por precipitación en EtOAc: n-hexano dando 700 mg del compuesto del título.

HPLC/MS (ES) m/z: [MH]^{+} = 1172,9.

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Ejemplo 32

4''-O-(3-{2-[2-(6-Carboxi-7-oxo-2,3-dihidro-1H,7H-pirido[3,2,1-ij]quinolin-9-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina

119

Usando el procedimiento del Ejemplo 6, el Intermedio 35 (150 mg, 0,37 mmol) y 2'-O-acetilazitromicina (295 mg, 0,39 mmol) dieron el compuesto del título. El producto se purificó por precipitación en EtOAc: n-hexano dando 104,5 mg del compuesto del título.

^{1}H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) \delta: 0,80 (t, 3H), 0,84 (d, 3H), 0,94 (q, 6H), 1,01 (m, 6H), 1,08 (d, 7H), 1,14 (s, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,37 (m, 1H), 1,51 (d, 1H), 1,58 (d, 1H), 1,64 (q, 1H), 1,77 (q, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,10 (m, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,21 (s, 6H), 2,30 (d, 1H), 2,35 (d, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,97 (t, 2H), 3,4 (t, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,27 (q, 2H), 3,43 (s, 1H), 3,46 (d, 1H), 3,52 (m, 4H), 3,58 (m, 2H), 3,66 (m, 3H), 4,18 (t, 1H), 4,33 (k, 1H), 4,39 (t, 2H), 4,43 (d, 1H), 4,55 (d, 1H), 4,74 (q, 1H), 4,91 (d, 1H), 6,31 (t, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 8,65 (s, 1H).

^{13}C-NMR (500 MHz, DMSO-d6) \delta: 6,67, 8,86, 10,88, 14,55, 17,64, 20,47, 20,74, 20,89, 21,43, 21,54, 22,1, 26,00, 26,20, 27,36, 30,09, 34,22, 34,91, 35,67, 39,95, 41,60, 41,68, 42,44, 44,53, 48,80, 51,21, 52,64, 61,34, 62,15, 64,78, 66,09, 66,76, 68,66, 69,58, 70,47, 72,40, 73,52, 74,90, 76,30, 77,37, 78,02, 82,66, 94,29, 100,22, 102,02, 105,46, 120,43, 126,97, 128,47, 129,91, 143,82, 146,81, 166,87, 170,92, 176,49, 177,3.

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Ejemplo 33

4''-O-(3-{2-[2-(6-Carboxi-7-oxo-2,3-dihidro-1H,7H-pirido[3,2,1-ij]quinolin-9-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-6-O-metil-eritromicina A

120

Usando el procedimiento del Ejemplo 6, el Intermedio 35 (200 mg) y 2'-O-acetil-6-O-metil-eritromicina A (391 mg) dieron el compuesto del título. El producto se purificó por precipitación en EtOAc: n-hexano dando 150 mg del compuesto del título.

^{1}H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) \delta: 0,75 (t, 3H), 1,04 (m, 12H), 1,06 (m, 3H), 1,09 (m, 4H), 1,13 (d, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,43 (m, 3H), 1,46 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,67 (d; 1H), 1,74 (d, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,87 (m, 1 H), 2,11 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,35 (m, 1 H), 2,39 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,97 (m, 3H), 3,04 (t, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,27 (q, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,53 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,66 (m, 2H), 4,28 (k, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,56 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 6,28 (m, 1H), 7,8 (s, 1 H), 7,14 (s, 1H), 8,63 (s, 1H).

^{13}C-NMR (500 MHz), DMSO-d6): 8,90, 10,40, 11,85, 15,89, 16,93, 17,62, 18,05, 19,77, 20,26, 20,63, 20,77, 21,52, 26,21, 30,14, 34,25, 34,90, 37,93, 40,26, 42,47, 43,62, 44,25, 48,86, 50,10, 52,56, 62,40, 64,51, 66,07, 66,82, 68,66, 68,85, 69,58, 70,60, 72,07, 74,10, 75,91, 77,03, 77,75, 77,83, 79,20, 95,44, 100,29, 101,88, 120,34, 127,11, 128,48, 129,81, 143,90, 146,71, 166,91, 170,87, 175,02, 176,40, 218,63.

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Ejemplo 34

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-6-O-propil-eritromicina A

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121

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Usando el procedimiento del Ejemplo 6, el Intermedio 7 (100 mg) y 2'-O-acetil-6-O-propileritromicina A (378 mg, 2 eq) dieron el compuesto del título. El producto se purificó por cromatografía en columna (eluyente CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{3} = 90: 13 1,3) dando el compuesto del título (1 mg).

MS (ES+) m/z [MH_{2}]^{2+} = 599,10.

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Ejemplo 35

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-7-iloxi)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina

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122

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Usando el procedimiento del Ejemplo 6, el Intermedio 36 (180 mg) y 2'-O-acetil-azitromicina (702 mg, 2 eq) dieron el compuesto del título. El producto se hizo precipitar en EtOAc: n-hexano dando el compuesto del título (100 mg).

MS (ES+) m/z [MH_{2}]^{2+} = 569,00.

\newpage

Ejemplo de referencia 36

4''-O-(3-{2-[3-(3-carboxi-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-prop-2-iniloxiletilamino}-propionil)-6-O-metil-eritromicina A

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123

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Usando el procedimiento del Ejemplo de Referencia 23, el Intermedio 9 (300 mg) y el Intermedio 20 (150 mg, 0,5 eq) dieron el compuesto del título. El producto se purificó por cromatografía en columna (eluyente CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{3} = 90: 13 1,3) y se hizo precipitar en EtOAc: n-hexano dando compuesto del título 95% puro (63 mg).

MS (ES+) m/z [MH]^{+} = 1117,2.

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Ejemplo 37

4''-O-(3-{2-[3-(3-Carboxi-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-propoxi]-etilamino}-propionil)-6-O-metil-eritromicina A

124

Usando el procedimiento del Ejemplo 24, el Ejemplo de referencia 36 (50 mg) dio el compuesto del título. El producto se hizo precipitar en EtOAc: n-hexano dando compuesto del título 80% puro (24 mg).

MS (ES+) m/z [MH]^{+} = 1121,2.

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Ejemplo 38

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-7-iloxi)-etoxi]-etoxi}-propionil)-6-O-metil-eritromicina A

125

Usando el procedimiento del Ejemplo 6, el Intermedio 36 (100 mg, 0,25 mmol) y 2'-O-acetil-6-O-metil-eritromicina A (400 mg, 2 eq) dieron el compuesto del título. El producto se purificó por cromatografía en columna (eluyente CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{3} = 90: 13 1,7) y se hizo precipitar en EtOAc: n-hexano dando compuesto del título 70% puro (5 mg).

MS (ES+) m/z [MH]^{+} = 1135,56.

\newpage

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Ejemplo 39

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-7-iloxi)-etoxi]-etoxi}-propionil)-9-etiloximino-6-O-metil-eritromicina A

126

Usando el procedimiento del Ejemplo 6, el Intermedio 36 (100 mg, 0,25 mmol) y 2'-O-acetil-9-etiloximino-6-O-metil-eritromicina A (400 mg, 2 eq) dieron el compuesto del título. El producto se purificó por cromatografía en columna (eluyente CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{3} = 90: 13 1,7) y se hizo precipitar en EtOAc: n-hexano dando compuesto del título 94% puro (10 mg).

MS (ES+) m/z [MH_{2}]^{2+} = 590,12.

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Ejemplo 40

4''-O-[3-(2-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-etilamino)-propionil]-9-(1-isopropoxi-ciclohexil)oximinoeritromicina A

127

A una solución de Intermedio 28A (58 mg, 0,14 mmol) en acetonitrilo (1,5 mL) y agua (0,5 mL) se añadió tretilamina (50 \muL, 2,5 eq) y la mezcla se agitó a T.A. durante 20 minutos. Después, se añadió el Intermedio 37 (70 mg, 0,07 mmol) disuelto en acetonitrilo (3 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 20 horas. Los disolventes se evaporaron y al residuo se añadió CH_{2}Cl_{2} (5 mL), se filtró y el filtrado se evaporó una vez más. El residuo oleoso (105 mg) se disolvió en MeOH (6 mL) y la solución se agitó a 50ºC durante 20 horas. El MeOH se evaporó y el producto se hizo precipitar primero en CH_{2}Cl_{2}/n-hexano (76 mg) y en CH_{2}Cl_{2}/di-i-propil éter/n-hexano dando el compuesto del título 75% puro (69 mg).

MS (ES+) m/z [MH_{2}]^{2+} = 677,30.

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Ejemplo 41

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-9-(1-isopropoxi-ciclohexil)oximino-erythromcin A

128

\newpage

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Usando el procedimiento del Ejemplo 6, el Intermedio 7 (471 mg, 0,76 mmol) y 2'-O-acetil-9-(1-isopropoxi-ciclohexil)oximino-eritromicina A (350 mg, 0,38 mmol) dieron el compuesto del título. El producto se purificó por cromatografía en columna (eluyente CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{3} = 90: 13 1,7) y se hizo precipitar en EtOAc: di-i-propil éter:n-hexano dando el compuesto del título con 90% de pureza (58 mg).

MS (ES+) m/z [MH]^{+} = 1310,54.

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Ejemplo 42

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-7-iloxi)-etoxi]-etoxi}-propionil)-9-(1-isopropoxi-ciclohexil)oximino-eritromicina A

129

Usando el procedimiento del Ejemplo 6, el Intermedio 36 (131 mg, 0,32 mmol) y 2'-O-acetil-9-(1-isopropoxi-ciclohexil)oximino-eritromicina A (150 mg, 0,16 mmol) dieron el compuesto del título. El producto se hizo precipitar en CH_{2}Cl_{2}: di-i-propil éter: n-hexano dando el compuesto del título con 70% de pureza (88 mg).

MS (ES+) m/z [MH_{2}]^{2+} = 1276,64.

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Ejemplo 43

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi]}-propionil)-9-oxima eritromicina A

130

A una solución de Ejemplo 41 (22 mg, 0,017 mmol) en EtOH (1 mL), se añadieron agua (2 mL) y HCOOH (10 \muL) y la solución se agitó durante 20 horas a T.A. Después de evaporar el EtOH, se añadió CH_{2}Cl_{2} (2 mL) y el pH se ajustó a 9,5. Después, la capa orgánica se separó y evaporó dando un residuo oleoso. El producto puro se hizo precipitar en CH_{2}Cl_{2}: di-i-propil éter dando 5 mg del compuesto del título (91% del área por LC-MS).

MS (ES+) m/z [MH]^{+} = 1170,2.

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Ejemplo 44

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-9-oxima eritromicina A sal diacetato

A una solución de Ejemplo 43 (166 mg) en CH_{2}Cl_{2} (1 mL) a T.A. se añadió ácido acético (16 \mul, 2 eq) y el producto se hizo precipitar por adición de di-i-propil éter (10 mL) dando 148 mg del producto del título.

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Ejemplo 45

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-7-iloxi)-etoxi]-etoxi}-propionil)eritromicina A 9(E)- y 9(Z)-oxima

131

Usando el procedimiento del Ejemplo 43 a partir del Ejemplo 42 (46 mg, 0,036 mmol) después de precipitar en CH_{2}Cl_{2}: di-i-propil éter, se obtuvo el compuesto del título (5 mg) como una mezcla de isómeros E y Z. Según HPLC/MS el producto contiene isómero E y Z.

HPLC/MS (ES) m/z: [MH]^{+} = 1137,3.

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Ejemplo 46

4''-O-[3-(2-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-etilamino)-propionil]-9-oxima eritromicina A

132

Usando el procedimiento del Ejemplo 43 a partir del Ejemplo 40 (60 mg, 0,043 mmol) después de precipitar en CH_{2}Cl_{2}: di-i-propil éter, se obtuvo el compuesto del título (17 mg) como un producto 70% puro.

MS (ES+) m/z [MH]^{+} = 1213,3.

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Ejemplo 47

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-1-ciclopropil-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-guinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi]}-propionil)-azitromicina

133

Usando el procedimiento del Ejemplo 6, el Intermedio 38 (1,1 g) y 2'-O-acetil-azitromicina (2,0 g, 3 mmol) dieron el compuesto del título. El producto se hizo precipitar en EtAc: n-hexano dando el compuesto del título (230 mg).

MS (ES+) m/z [MH_{2}]^{2+} = 583,4.

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Ejemplo 48

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-1-ciclopropil-7-dimetilamino-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)azitromicina

134

Usando el procedimiento del Ejemplo 6, el Intermedio 39 y 2'-O-acetil-azitromicina (2,5 g, 3 mmol) dieron el compuesto del título. El producto se hizo precipitar en EtAc: n-hexano dando el compuesto del título (231 mg).

MS (ES+) m/z [MH_{2}]^{2+} = 589,4.

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Ejemplo 49

4''-O-(3-{2-[3-(3-carboxi-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-propoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina

135

Usando el procedimiento del Ejemplo 6, el Intermedio 42 (3,75 g, 0,0096 mol), 2'-O-acetil-azitromicina (9,11 g, 0,012 mol), EDACxHCl (3,67 g, 0,019 mol)) y DMAP (2,35 g, 0,019 mol) dieron el compuesto del título. El producto se purificó por cromatografía en columna (eluyente CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{3} = 90: 9 1,5) y se hizo precipitar en EtOAc: n-hexano dando el compuesto del título (7 g).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 1122,6.

^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta: 9,03 (s, 1H); 8,18 (d, 1H); 7,98 (d, 1H); 7,83 (dd, 1H); 4,91 (d, 1H); 4,73 (dd, 1H); 4,59 (t, 2H); 4,55 (d, 1H); 4,43 (d, 1H); 4,33 (m, 1H); 4,17(dd, 1 H); 3,66 (m, 1H); 3,64 (m, 2H); 3,50 (ov, 2H), 3,47 (ov, 1H); 3,45 (ov, 1H); 3,43 (ov, 2H); 3,38 (t, 2H); 3,22 (s, 3H); 3,05 (dd, 1H); 2,81 (t, 2H); 2,67 (ov, 1H); 2,67 (ov, 1H); 2,59 (m, 2H); 2,40 (m, 1H); 2,35 (dd, 1H); 2,31 (d, 1H); 2,21 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,11 (t, 1H); 1,88 (ov, 1H); 1,85 (ov, 2H); 1,85 (ov, 1H); 1,78 (m, 1H); 1,66 (dd, 1H); 1,59 (m, 1H); 1,51 (d, 1H); 1,42 (t, 3H); 1,37 (m, 1H); 1,27 (dd, 1H); 1,12 (s, 3H); 1,1 (s, 3H); 1,09 (ov, 1H); 1,08 (d, 3H); 1,07 (dd, 3H); 1,03 (d, 3H); 1,01 (s, 3H); 0,96 (d, 3H); 0,94 (d, 3H); 0,84 (d, 3H); 0,79 (t, 3H)

^{13}C-NMR(75 MHz, DMSO) \delta: 177,44; 177,03; 170,92; 166,09; 148,46; 140,23; 137,35; 134,89; 125,45; 124,55; 118,03; 107,47; 102,02; 94,30; 82,66; 78,01; 77,34; 76,29; 74,87; 73,52; 72,40; 72,04; 70,45; 69,37; 69,66; 69,23; 68,61; 66,75; 66,09; 64,78; 62,16; 61,39; 48,79; 44,53; 41,59; 40,23; 35,66; 34,94; 34,24; 31,10; 30,99; 30,56; 27,31; 25,98; 22,00; 21,56; 20,88; 20,49; 17,64; 14,54; 10,88; 8,86; 6,67; 4,89.

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Ejemplo 50

4''-O-(3-{2-[3-(3-carboxi-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-propoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina, sal diacetato

A una solución de Ejemplo 49 (150 mg, 0,134 mmol) en EtOAc (10 mL), se añadió ácido acético (0,017 mL, 0,29 mmol) se añadió con agitación a T.A. Se formó un precipitado después de añadir n-hexano (100 mL), que se separó por filtración dando el producto del título (135 mg).

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Ejemplo 51

4''-O-(3-{2-[3-(3-carboxi-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-propoxi]-etoxi]-propionil)-6-O-metil eritromicina A

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136

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Usando el procedimiento del Ejemplo 6, El Intermedio 42 y 2'-O-acetil-6-O-metil-eritromicina A dieron el compuesto del título. El producto se hizo precipitar en EtOAc: n-hexano dando el compuesto del título (112 mg).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 1122,1.

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Ejemplo 52

9-Etiloximino-4''-O-(3-{2-[3-(3-carboxi-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-propoxi]-etoxi}-propionil)-eritromicina A

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137

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Usando el procedimiento del Ejemplo 6, el Intermedio 42 y 2'-O-acetil-9-etiloximinoeritromicina A dieron el compuesto del título. El producto se hizo precipitar en EtOAc: n-hexano dando el compuesto del título (106 mg).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 1151,1.

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Ejemplo 53

4''-O-(3-{2-[3-(3-Carboxi-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-propoxi]-etoxi}-propionil)-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A

138

Usando el procedimiento del Ejemplo 6, el Intermedio 42d y 2'-O-acetil-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A dieron el compuesto del título. El producto se hizo precipitar en EtOAc: n-hexano dando el compuesto del título (60 mg).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 1136,1.

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Ejemplo 54

4''-O-(3-{2-[3-(3-Carboxi-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-propoxi]-etoxi}-propionil)-roxitromicina

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139

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Usando el procedimiento del Ejemplo 6, el Intermedio 42 y 2'-O-acetil-roxitromicina dieron el compuesto del título. El producto se hizo precipitar en EtOAc: n-hexano dando el compuesto del título (105,5 mg).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 1210,68.

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Ejemplo 55

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-iloxi)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina

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140

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Usando el procedimiento del Ejemplo 6, el Intermedio 13 y 2'-O-acetil-azitromicina dieron el compuesto del título. El producto se purificó por cromatografía en columna (eluyente: CH_{2}Cl_{2}: MeOH: NH_{3} = 90:9:0,5) dando el compuesto del título (61 mg).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 1169,9.

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Ejemplo 56

4''-O-(3-{2-[3-(3-Carboxi-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-propoxi]-etoxi}-propionil)-6-O-metil-11-desoxi-11-(R)-metilamino-eritromicina A, 11,12-carbamato

141

Usando el procedimiento del Ejemplo 6, el Intermedio 42 y 2'-O-acetil-6-O-metil-11-desoxi-11-(R)-metilamino-eritromicina A, 11,12-carbamato reaccionaron de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Org. Chem., 1988, 53(10), 2340-5 dando el compuesto del título. El producto se hizo precipitar en EtOAc: n-hexano dando el compuesto del título (181 mg).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 1161,3.

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Ejemplo 57

4''-O-(3-{2-[3-(3-Carboxi-1-cicloprooil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-propoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina

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142

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Usando el procedimiento del Ejemplo 6, el Intermedio 44 (0,612 g, 1,5 mmol), y 2'-O-acetil-azitromicina (1,4 g, 1,8 mmol), EDACxHCl (0,574 g, 3 mmol) y DMAP (0,367 g, 3 mmol) dieron el compuesto del título. El producto se purificó por cromatografía en columna (eluyente CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{3} = 90: 9 1,5) y se hizo precipitar en EtOAc: n-hexano dando el compuesto del título (640 mg).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 1134,35.

^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta: 8,73 (s, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,16 (d, 1H); 7,87 (dd, 1H); 4,91 (d, 1H); 4,74 (dd, 1H); 4,56 (d, 1H); 4,43 (d, 1H); 4,34 (m, 1H); 4,17 (dd, 1H); 3,84 (m, 1H); 3,69 (m, 1H); 3,66 (m, 2H); 3,47 (d, 1H); 3,43 (m, 1H); 3,38 (t, 2H); 3,33-3,37 (ov, 4H); 3,23 (s, 3H); 3,04 (t, 1H); 2,83 (t, 2H); 2,67 (m, 1H); 2,58 (t, 2H); 2,40 (m, 1H); 2,38 (d, 1H); 2,33 (d, 1H); 2,21 (s, 6H); 2,19 (s, 3H); 2,11 (t, 1H); 1,89 (m, 1H); 1,83-1,86 (ov, 3H); 1,78 (m, 1H); 1,67 (dd, 1H); 1,59 (m, 1H); 1,51 (s, 1H); 1,36 (m, 1H); 1,32 (m, 2H); 1,25 (m, 1H); 1,18 (m, 2H); 1,13 (s, 3H); 1,09 (d, 3H); 1,08 (d, 3H); 1,07-1,09 (ov, 1H); 1,03 (d, 3H); 1,01 (s, 6H); 0,95 (d, 3H); 0,94 (d, 3H); 0,85 (dd, 3H); 0,79 (t,3H).

^{13}C-NMR(75 MHz, DMSO) \delta: 177,72; 177,04; 170,93; 165,92; 147,97; 140,43; 139,36; 134,81; 124,92; 124,29; 118,42; 107,14; 102,04; 94,32; 82,69; 78,03; 77,39; 76,32; 74,91; 73,54; 72,43; 70,45; 69,67; 69,39; 69,24; 68,64; 66,77; 66,10; 64,81; 62,18; 61,39; 48,82; 44,55; 41,69; 41,61; 40,27; 35,79; 35,68; 34,96; 34,26; 31,05; 30,65; 30,15; 27,35; 26,01; 22,02; 21,58; 20,51; 20,19; 17,67; 17,64; 14,59; 10,89; 8,89; 7,48; 6,68.

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Ejemplo 58

4''-O-(3-{2-[3-(3-Carboxi-4-oxo-1-propil-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-propoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina

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143

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Usando el procedimiento del Ejemplo 6, el Intermedio 46 y 2'-O-acetil-azitromicina dieron el compuesto del título. El producto se hizo precipitar en EtOAc: n-hexano dando el compuesto del título (170 mg).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 1094,70.

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Ejemplo 59

4''-O-(3-{2-[3-(3-Carboxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-propoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina

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144

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Usando el procedimiento del Ejemplo 6, el Intermedio 48 y 2'-O-acetil-azitromicina dieron el compuesto del título. El producto se hizo precipitar en EtOAc: n-hexano dando el compuesto del título (400 mg).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 1136,42.

^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6) \delta: 9,02 (s, 1H); 8,18 (d, 1H); 7,98 (d, 1H); 7,82 (dd, 1H); 4,95 (d, 1H); 4,75 (dd, 1H); 4,56 (t, 2H); 4,53 (d, 1H); 4,43 (d, 1H); 4,34 (m, 1H); 4,17 (d, 1H); 3,69 (m, 1H); 3,66 (t, 2H); 3,53-3,45 (ov, 4H); 3,47 (ov, 1H); 3,45 (ov, 1H); 3,38 (ov, 2H); 3,22 (s, 3H); 3,05 (dd, 1H); 2,81 (t, 2H); 2,67 (m, 2H); 2,58 (t, 2H); 2,41 (m, 1H); 2,34 (dbr, 1H); 2,28 (d, 1H); 2,22 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,12 (tbr, 1H); 1,88 (ov, 1H); 1,86-1,80 (ov, 2H); 1,83 (ov, 1H); 1,77 (m, 1H); 1,67 (dd, 1H); 1,61 (m, 1H); 1,52 (d, 1H); 1,38 (m, 1H); 1,27 (ddbr, 1H); 1,12 (s, 3H); 1,09 (d, 6H); 1,05 (ov, 1H); 1,02 (d, 3H); 1,01 (s, 6H); 0,85 (d, 3H); 0,95 (d, 6H); 0,92 (t, 3H); 0,80 (t, 3H);

^{13}C RMN (75 MHz, DMSO-d6) \delta: 177,64; 177,24; 171,13; 166,34; 149,02; 140,46; 137,76; 135,06; 125,63; 124,73; 118,38; 107,42; 102,21; 94,51; 82,86; 78,21; 77,57; 76,49; 75,06; 73,73; 72,62; 70,62; 70,62; 69,87; 69,58; 69,45; 68,80; 66,30; 65,00; 32,37; 61,65; 55,03; 49,01; 44,74; 41,8; 41,5; 40,42; 35,88; 35,15; 34,44; 31,21; 30,78; 30,32; 27,51; 26,18; 22,20; 21,76; 21,4; 21,09; 20,7; 17,86; 17,78; 14,78; 11,09; 10,65; 9,07; 6,89.

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Ejemplo 60

4''-O-[3-(2-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-etilamino)-propionil]-azitromicina (A) 4''-O-[3-(2-{2-[2-(3-Carboxi-6-fluoro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-7-ilamino)-etoxi]-etoxi}-etilamino)-propionil]-azitromicina (B)

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145

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Usando el procedimiento del Ejemplo de Referencia 1, el Intermedio 14 y la mezcla de Intermedios 28A y 28B dieron el compuesto del títulos (85 mg) como una mezcla de cloro y fluoro derivados en una relación 3:1.

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 1212,9 (Ejemplo 60A).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 1196,4 (Ejemplo 60B).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 61

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etilamino}-propionil)-azitromicina (A) 4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-6-fluoro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihvdro-quinolin-7-ilamino)-etoxi]-etilamiao}-propionil)-azitromicina (B)

146

Usando el procedimiento del Ejemplo de Referencia 1, el Intermedio 14 y la mezcla de Intermedios 30A y 30B dieron el compuesto del títulos (81 mg) como una mezcla de cloro y fluoro derivados en una relación 3:2.

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 1168,4 (Ejemplo 61A).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 1152,5 (Ejemplo 61B).

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Ejemplo de referencia 62

4''-O-[3-(2-{2-[3-(3-Carboxi-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-prop-2-iniloxi]-etoxi}-etilamino)-propionil]-azitromicina

147

Usando el procedimiento del Ejemplo de Referencia 1, el Intermedio 14 y los Intermedios 49 dieron el compuesto del título (3 mg).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 1161,4.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 63

4''-O-[3-(2-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-etilamino)-propionil]-6-O-metil eritromicina A

148

Usando el procedimiento del Ejemplo de Referencia 1, el Intermedio 20 y los Intermedios 28A dieron el compuesto del título (49 mg).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 1211,9.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 64

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A

149

Usando el procedimiento del Ejemplo 6, el Intermedio 7 y 2'-O-acetil-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A dieron el compuesto del título. El producto se hizo precipitar en EtOAc: n-hexano dando el compuesto del título (85 mg).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 1183,8.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 65

4''-O-[3-(2-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-etilamino)-propionil]-azitromicina

150

Usando el procedimiento del Ejemplo de Referencia 1, el Intermedio 14 y los Intermedios 28A dieron el compuesto del título (152 mg).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 1212,9.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 66

4''-O-[3-(2-{[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etil]-metil-amino}-etoxi)-propionil]-azitromicina

151

Usando el procedimiento del Ejemplo 6, el Intermedio 52 y 2'-O-acetil-azitromicina dieron el compuesto del título. El producto se hizo precipitar en EtOAc: n-hexano dando el compuesto del título (50 mg).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 1182,9.

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Ejemplo 67

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-iloxi)-etoxi]-etoxi}-Dropionil)-azitromicina

152

El Ejemplo 55 (80 mg, 0,068 mmol) se disolvió en 30 mL de metanol, se añadieron 40 mg de Pd/C al 10% y la mezcla se agitó bajo presión de H_{2} (5 bar) durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El producto bruto se diluyó en acetato de isopropilo (8 mL) y se extrajo con una solución acuosa de NaHCO_{3} (2x5 mL). La capa orgánica se evaporó a vacío y el producto bruto se hizo precipitar en EtOAc:n-hexano dando 68 mg del producto del título.

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 1136,6.

^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3}) \delta: 178,9, 178,0, 171,4, 167,2, 157,3, 146,7, 135,8, 127,4, 125,0, 118,9, 108,1, 106,7, 102,3, 94,7, 83,2, 79,0, 77,8, 77,5, 74,3, 73,8, 73,6, 72,9, 71,0, 70,8, 70,6, 70,1, 69,5, 68,2, 67,9, 66,7, 65,6, 63,0, 62,5, 49,4, 45,2, 42,2, 42,1, 40,4, 36,3, 35,5, 35,2, 35,0, 29,0, 27,5, 26,8, 22,0, 21,9, 21,3, 21,2, 17,8, 16,2, 14,6, 11,3; 9,1, 8,3, 7,5.

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Ejemplo 68

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-iloxi)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina

153

Usando el procedimiento del Ejemplo 6, el Intermedio 54 y 2'-O-acetil-azitromicina dieron el compuesto del título. El producto se purificó por cromatografía en columna (eluyente: CH_{2}Cl_{2} MeOH: NH_{3} = 90:9:1,5) dando el compuesto del título (92 mg).

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 1130,8.

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Ejemplo 69

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-7-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil)-azitromicina

154

Usando el procedimiento del Ejemplo 6, 2'-O-acetil-azitromicina y la mezcla de Intermedio 56C e Intermedio 56D dieron una mezcla de cloro y fluoro compuestos (670 mg). La purificación por cromatografía en columna (eluyente: CH_{2}Cl_{2}: MeOH: NH_{3} = 90:9:1,5) proporcionó 150 mg del compuesto del título.

LC/MS(ES+) m/z [MH]^{+}= 1129,8.

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Ejemplo 70

4''-O-{[6-({2-[(2-Aminoetil)(metil)aminoletil}tio)-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-3-ácido quinolincarboxílico]propionil}-6-O-metil eritromicina A

155

Usando el procedimiento del Ejemplo de Referencia 1, el Intermedio 20 e Intermedio 57 dieron el compuesto del título con 43% de rendimiento.

ESMS m/z [MH]^{+}= 1151,7.

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Ejemplo 71

4''-O-{[6-({2-[(2-Aminoetil)(metil)amino]etil}tio)-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-3-ácido quinolincarboxílico]propionil}-azitromicina

156

Usando el procedimiento del Ejemplo de Referencia 1, 4''-O-propenoil-azitromicina y el Intermedio 57 dieron el compuesto del título con 20% de rendimiento.

ESMS m/z [MH]^{+}= 1152,8.

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Ejemplo 72

4''-O-{[6-({2-[(2-Aminoetil)tio]etil}oxi)-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-3-ácido quinolincarboxílico]propionil}-6-O-metil eritromicina A

157

Usando el procedimiento del Ejemplo de Referencia 1, el Intermedio 20 y el Intermedio 59 dieron el compuesto del título con 62% de rendimiento.

ESMS m/z [MH]^{+}= 1138,9.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 73

4''-O-{[6-({2-[(2-Aminoetil)tio]etil}oxi)-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-3-ácido quinolincarboxílico]propionil}-O-(9E)-metoximetiloximino eritromicina A

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158

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Usando el procedimiento del Ejemplo de Referencia 1, el Intermedio 63 y el Intermedio 59 dieron el compuesto del título con 44% de rendimiento.

ESMS m/z [MH]^{+}= 1184,2.

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Ejemplo 74

4''-O-{[6-({2-[(2-Aminoetil)tio]etil}oxi)-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-3-ácido quinolincarboxílico]propionil}-O-(9E)-hidroximino eritromicina A

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159

\vskip1.000000\baselineskip

Usando el procedimiento del Ejemplo de Referencia 1, el Intermedio 62 y el Intermedio 59 dieron el compuesto del título con 48% de rendimiento.

ESMS m/z [MH]^{+}= 1140,2.

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Ejemplo 75

4''-O-{[1-Etil-6-(3-{[2-Aminoetil]oxi}propil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-ácido quinolincarboxílicol]]propionil}-O-(9E)-hidroximino eritromicina A

160

Usando el procedimiento del Ejemplo de Referencia 1, el Intermedio 60 y el Intermedio 62 dieron el compuesto del título con 52% de rendimiento.

ESMS m/z [MH]^{+}= 1122,0.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 76

4''-O-{[1-Etil-6-(3-{[2-(metilamino)etil]oxi}propil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-ácido quinolincarboxílico]]propionil}-O-(9E)-hidroximino eritromicina A

161

Una solución de Ejemplo 75 (0,032 g, 0,049 mmol) disuelto en una mezcla de cloroformo (0,7 mL), disolución acuosa al 37% de formaldehído (7 uL) y ácido fórmico (7 uL) se agitó a 60ºC. Después de 4 h la mezcla se enfrió, se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 - 10% de [metanol/amoniaco 20 M 9:1] en diclorometano dando el compuesto del título en 58% de rendimiento.

ESMS m/z [MH]^{+}= 1137,0.

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Ejemplo de referencia 77

4''-O-{[6-({2-[(2-aminoetil)oxi]etil}oxi)-etil-4-oxo-1,4-dihidro-3-ácido quinolincarboxílico]propionil}-6-O-metileritromicina A

162

Usando el procedimiento del Ejemplo de Referencia 1, el Intermedio 61 y el Intermedio 20 dieron el compuesto del título.

ESMS m/z [MH]^{+}= 1115,2.

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Datos biológicos

Se determinó la MIC (\mug/ml) de los compuestos de ensayo contra diversos organismos, incluyendo: S. aureus Smith ATCC 0329, S. pneumoniae 0541, S. pyogenes 0542, E. faecalis ATCC 0004, H. influenzae ATCC 0529, M. catarrhalis ATCC 0324.

Los Ejemplos y Ejemplos de referencia 3-8, 11, 14, 19, 20, 23, 24, 26, 27, 30-33, 35-38, 48, 49, 51, 55-57, 59, 62, 64 y 65 tienen una MIC \leq1 \mug/ml frente a S. aureus Smith ATCC 0329, S. pneumoniae 0541, S. pyogenes 0542 y E. faecalis ATCC 0004.

Los Ejemplos y Ejemplos de referencia 3, 4, 8, 11, 14, 15, 19, 23, 24, 26, 27, 30-33, 35-38, 48, 49, 51, 55-57, 59, 62, 64 y 65 tienen una MIC \leq2 \mug/ml frente a H. influenzae ATCC 0529 y M. catarrhalis ATCC 0324.

Los Ejemplos 6, 8, 11, 19, 20, 30-33, 37, 49, 51, 52, 55-57, 59, 64 y 65 tienen una MIC \leq0,25 \mug/ml frente a cepas resistentes a eritromicina de Streptococcus pneumoniae y Streptococcus pyogenes.

La solicitud de la que forman parte esta descripción y las reivindicaciones se puede utilizar como una base para la prioridad con respecto a cualquier solicitud posterior. Las reivindicaciones de tal solicitud posterior pueden estar dirigidas a cualquier característica o combinación de características descritas aquí. Pueden tener la forma de reivindicaciones de producto, composición, procedimiento o utilización y pueden incluir, a modo de ejemplo y sin limitación, las siguientes reivindicaciones.

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I),

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163

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en la que

R^{1} es -OC(O)(CH_{2})_{d}XR^{11};

R^{2} es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo;

R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, o alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con heteroarilo bicíclico condensado de 9 a 10 miembros;

R^{5} es hidroxi, o

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164

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en donde

R^{6} es hidrógeno o flúor;

R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

\newpage

R^{10} es -OR^{17}, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{g}-arilo, -(CH_{2})_{g}-heterociclilo o -(CH_{2})_{h}O(CH_{2})_{i}OR^{7}, en donde cada grupo R^{10} está opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados independientemente de R^{16};

R^{11} es un grupo heterocíclico que tiene la siguiente estructura:

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165

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o

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166

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R^{12} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

cada uno de R^{14} y R^{15} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};

R^{19} es hidrógeno; alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-42}; alquenilo C_{2-4} opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-42}; alcoxi C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-4})_{2}; (alquil C_{1-4})OC(O)N(alquilo C_{1-4}) o fenilo o bencilo opcionalmente sustituido;

R^{21} es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, -(CH_{2})_{p}arilo o -(CH_{2})_{f}heteroarilo;

cada uno de R^{22} y R^{23} es independientemente hidrógeno, -OR^{14}, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{q}arilo o -(CH_{2})_{q}heterociclilo;

R^{29} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados independientemente de halógeno, alcoxi C_{1-4}, -OC(O)-alquilo C_{1-6} y -OC(O)O-alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{q}-heterociclilo, -(CH_{2})qheteroarilo, -(CH_{2})_{q}arilo, o -(CH_{2})_{q}C_{3-7}cicloalquilo;

R^{32} es hidrógeno, o R^{32} y R^{19} están unidos para formar el radical divalente seleccionado del grupo -S(CH_{2})_{b}-, -N(R^{7})(CH_{2})_{b}-, y -O(CH_{2})_{b}-;

R^{33} es propilo;

X es -U(CH_{2})_{v}B(CH_{2})_{v}D-, -U(CH_{2})_{v}B-R^{33}-, -U(CH_{2})_{v}B(CH_{2})_{v}D(CH_{2})_{v}E-, o -U(CH_{2})_{v}B(CH_{2})_{v}D-R^{33}-

o X es un grupo seleccionado de:

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167

e

168

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W es -C(R^{31})- o un átomo de nitrógeno;

a es 1 o 2

b es un número entero de 1 a 3;

d es un número entero de 1 a 5;

e es un número entero de 2 a 4;

i es un número entero de 1 a 6;

cada uno de j, k, n y z es independientemente un número entero de 0 a 2;

t es 2 ó 3;

v es un número entero de 1 a 8;

o una sal, solvato o éster del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde A es -C(O)- o -N(R^{7})-CH_{2}-.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que d es 2.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde v es 2.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R^{11} es un grupo heterocíclico de la fórmula siguiente:

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169

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o

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170

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en la que el grupo heterocíclico está unido en la posición 6 ó 7 y j, R^{18}, R^{19}, R^{20} y R^{32} son como se han definido en la reivindicación 1.

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6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R^{19} es un alquilo C_{1-4} o un cicloalquilo C_{3-7}.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 o la reivindicación 6, en donde R^{32} es H.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en donde R^{18} es -C(O)OR^{29}.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R^{3} es hidrógeno, R^{4} es hidroxi y R^{5} es hidroxi.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde X es -U(CH_{2})_{v}B(CH_{2})_{v}D- o -U(CH_{2})_{v}B-R^{33}-.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde U es -O- y B es -O-.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de:

11-O-Metil-4''-O-(3-{2-[3-(3-Carboxi-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-propoxi]-etilamino}-propionil)-azitromicina,

4''-O-(3-{2-[2-(3-Carboxi-1-ciclopropil-7-dimetilamino-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-etoxi}-propionil) azitromicina,

\newpage

4''-O-{1-Etil-6-(3-{[2-Aminoetil]oxi}propil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-ácido quinolincarboxílico] ]propionil}-O-(9E)-hidroximino eritromicina A, y

o una sal, solvato o éster del mismo.

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13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la sal, el solvato o el éster es una sal, un solvato o un éster farmacéuticamente aceptable.

\newpage

14. Un procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, que comprende:

a): hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)

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171

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\quad: con un derivado activado adecuado del ácido (III), en donde X^{a} y R^{11a} son X y R^{11} como se han definido en la reivindicación 1 o grupos convertibles en X y R^{11}, para producir un compuesto de fórmula (I) en donde d es un número entero de 1 a 5;

b): hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V)

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172

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\quad: con un compuesto de fórmula X^{a}R^{11a} (IV), en donde R^{11a} es R^{11} como se ha definido en la reivindicación 1 o un grupo convertible en R^{11} y X^{a} es -U(CH_{2})_{v}B- o un grupo convertible en -U(CH_{2})_{v}B- en donde U es -N(R^{30})-, y L es un grupo saliente adecuado, para producir un compuesto de fórmula (I) en donde U es -N(R^{30})-; o

c): hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII), con un compuesto de fórmula X^{a}R^{11a} (IV),

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173

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\quad: en donde R^{11a} es R^{11} como se ha definido en la reivindicación 1 o un grupo convertible en R^{11}, y X^{a} es -U(CH_{2})_{v} B- o un grupo convertible en -U(CH_{2})_{v}B- en donde U es -N(R^{30})-, para producir un compuesto de fórmula (I) en donde d es 2 y U es -N(R^{30})-, y después de esto, si es necesario, someter el compuesto resultante a una o más de las siguientes operaciones:

i): retirada del grupo protector R^{2},

ii): conversión de X^{a}R^{11a} en XR^{11},

iii): conversión de B^{a}R^{11a} en BR^{11}, y

iv): conversión del compuesto resultante de fórmula (I) en una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal, un solvato o un éster del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en terapia.

16. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal, un solvato o un éster del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de infecciones microbianas sistémicas o tópicas en el cuerpo humano o animal.

17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal, un solvato o un éster del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento o la profilaxis de infecciones microbianas sistémicas o tópicas en el cuerpo humano o animal.

18. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal, un solvato o un éster del mismo farmacéuticamente aceptable, en asociación con un excipiente, diluyente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable.