HRP20040433A2 - Macrolides - Google Patents
MacrolidesInfo
- Publication number
- HRP20040433A2 HRP20040433A2 HR20040433A HRP20040433A HRP20040433A2 HR P20040433 A2 HRP20040433 A2 HR P20040433A2 HR 20040433 A HR20040433 A HR 20040433A HR P20040433 A HRP20040433 A HR P20040433A HR P20040433 A2 HRP20040433 A2 HR P20040433A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- amino
- dihydro
- oxo
- ethyl
- cyclopropyl
- Prior art date
Links
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 title description 3
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 321
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 288
- -1 3-carboxy-7-chloro-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-quinolyl Chemical group 0.000 claims description 184
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 159
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 138
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 claims description 106
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 claims description 56
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 43
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 38
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 8
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical group FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 101100240518 Caenorhabditis elegans nhr-12 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006187 phenyl benzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 668
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 609
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 238
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 233
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 138
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 131
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 131
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 121
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 81
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 69
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 64
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 63
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 59
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 58
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 49
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 47
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 44
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 34
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 29
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 29
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- PGTLJOKITYXKEN-UHFFFAOYSA-N 6-(2-aminoethylamino)-7-chloro-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C(NCCN)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 PGTLJOKITYXKEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 26
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 25
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 25
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 20
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 18
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 17
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 17
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 16
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 16
- 238000000524 positive electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 16
- ODOFTUIHVVTJRI-UHFFFAOYSA-N 7-(2-aminoethylamino)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C(F)C(NCCN)=CC=2N1C1CC1 ODOFTUIHVVTJRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 12
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 12
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 12
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 12
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- KCYWTZMLGRVMFP-UHFFFAOYSA-N 6-(2-aminoethylamino)-7-chloro-1-ethyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound NCCNC1=C(Cl)C=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 KCYWTZMLGRVMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LPCBOASHZANLJB-UHFFFAOYSA-N 7-(2-aminoethylamino)-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(NCCN)C=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 LPCBOASHZANLJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IYOCSFWBGHFAHD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-cyclopropyl-6-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propylamino]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NCCCNC=1C=C2C(C(=CN(C2=CC=1Cl)C1CC1)C(=O)O)=O IYOCSFWBGHFAHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- HIWQTAGEUYPYPP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(3-carbamoyl-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinolin-7-yl)amino]ethyl]carbamate Chemical compound C1=C(C(N)=O)C(=O)C=2C=C(F)C(NCCNC(=O)OC(C)(C)C)=CC=2N1C1CC1 HIWQTAGEUYPYPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- LKODMWGXEQVSOF-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethylamino]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C(F)C(NCCNC(=O)OC(C)(C)C)=CC=2N1C1CC1 LKODMWGXEQVSOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATEYHTATXGZGHQ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propylamino]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=C(C=C2C(C(=CN(C2=C1)C1CC1)C(=O)O)=O)F ATEYHTATXGZGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISPVACVJFUIDPD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 ISPVACVJFUIDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPZQLDFBCCDBTK-UHFFFAOYSA-N 7-(2-aminobutylamino)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C(F)C(NCC(N)CC)=CC=2N1C1CC1 LPZQLDFBCCDBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCQWTHPPSGNCHN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-cyclopropyl-6-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethylamino]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(NCCNC(=O)OC(C)(C)C)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 PCQWTHPPSGNCHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 3
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PKSROMPNLONTJT-UHFFFAOYSA-N azanium;chloroform;methanol;hydroxide Chemical compound N.O.OC.ClC(Cl)Cl PKSROMPNLONTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 3
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 3
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- URAUCDSXVBPGIA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(3-carbamoyl-7-chloro-1-cyclopropyl-4-oxoquinolin-6-yl)amino]ethyl]carbamate Chemical compound C1=C(Cl)C(NCCNC(=O)OC(C)(C)C)=CC(C(C(C(N)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 URAUCDSXVBPGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N (2-chloroacetyl) 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC(=O)CCl PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- IWQJEAWVHIBCDP-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 IWQJEAWVHIBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- MVQFCFAEKDIPMH-UHFFFAOYSA-N 6-(2-aminoethylamino)-7-chloro-1-cyclopropylquinolin-4-one Chemical compound C1=C(Cl)C(NCCN)=CC(C(C=C2)=O)=C1N2C1CC1 MVQFCFAEKDIPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVZUZCPUKARNHD-UHFFFAOYSA-N 6-(3-aminopropylamino)-7-chloro-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(NCCCN)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 CVZUZCPUKARNHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YREXWTIOIBIIDQ-UHFFFAOYSA-N 7-(2-aminobutylamino)-1-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CN1C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C1=CC(NCC(N)CC)=CC=2 YREXWTIOIBIIDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZBLRKJOBZMCKE-UHFFFAOYSA-N 7-(2-aminoethylamino)-1-cyclopropyl-6-fluoroquinolin-4-one Chemical compound C1=CC(=O)C=2C=C(F)C(NCCN)=CC=2N1C1CC1 BZBLRKJOBZMCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALLLWXZMJRCXKI-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminopropylamino)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C(F)C(NCCCN)=CC=2N1C1CC1 ALLLWXZMJRCXKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000943303 Enterococcus faecalis ATCC 29212 Species 0.000 description 2
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1N=CC=N1 LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- ORVGLRAXIUNDTG-SBXXAWCKSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4-dihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-10-methoxy-3,5,6,8,10,12,14-heptamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadec Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ORVGLRAXIUNDTG-SBXXAWCKSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- NIIHDUHFGURKTJ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-6-chloro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1CC1=CC=CC=C1 NIIHDUHFGURKTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQJZXSSAMGZVTM-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(F)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 WQJZXSSAMGZVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDYUSAJJDOBXBM-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-piperazin-1-ylquinolin-4-one Chemical compound FC1=CC(C(C=CN2C3CC3)=O)=C2C=C1N1CCNCC1 QDYUSAJJDOBXBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIAJQFIZKHZWMP-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)pyridine Chemical compound C1=COC(C=2N=CC=CC=2)=C1 RIAJQFIZKHZWMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- WOHXMHIWLRLIEX-UHFFFAOYSA-N 6-(2-aminoethylamino)-1-benzyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(NCCN)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 WOHXMHIWLRLIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 description 1
- IXNUWPGJRLFFKV-UHFFFAOYSA-N 7-(2-aminobutylamino)-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C(NCC(N)CC)=CC=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2C1CC1 IXNUWPGJRLFFKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQGSEARMSBMGJQ-UHFFFAOYSA-N 7-(2-aminoethylamino)-1-benzyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C(NCCN)=CC=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2CC1=CC=CC=C1 WQGSEARMSBMGJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBGMEJFQBGDQRH-UHFFFAOYSA-N 7-(2-aminoethylamino)-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C(NCCN)=CC=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2C1CC1 DBGMEJFQBGDQRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZMQXUOVIGTWPR-UHFFFAOYSA-N 7-(2-aminoethylamino)-1-ethyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(NCCN)C=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 GZMQXUOVIGTWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUSCLYMGBMKUBP-UHFFFAOYSA-N 7-(4-aminobutylamino)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C(F)C(NCCCCN)=CC=2N1C1CC1 BUSCLYMGBMKUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTDNKVRFCPXKAW-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-cyclopropyl-2,4-dioxo-6-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=C(N3CCNCC3)C=C2C(=O)C(C(=O)O)C(=O)N1C1CC1 GTDNKVRFCPXKAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMKOKYODRILRKU-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-cyclopropyl-4-oxo-6-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=C(N3CCNCC3)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 CMKOKYODRILRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNNSMMJBBOPPOT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(Cl)C=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 WNNSMMJBBOPPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- 241001647372 Chlamydia pneumoniae Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 description 1
- 238000006957 Michael reaction Methods 0.000 description 1
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 description 1
- QJMCIPBZDVYHDC-UHFFFAOYSA-N N1C=CC=C2C=NC=C21 Chemical compound N1C=CC=C2C=NC=C21 QJMCIPBZDVYHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150020251 NR13 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910004879 Na2S2O5 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940115932 legionella pneumophila Drugs 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- QXBZYMGFSUFIPO-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(2-aminoethylamino)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(NCCN)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OC)=CN1C1CC1 QXBZYMGFSUFIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M tert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC([O-])=O XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Ovaj se izum odnosi na nove semisintetske makrolide koji posjeduju antibakterijsku aktivnost. Određenije, ovaj se izum odnosi na 14-teročlane ili 15-teročlane makrolide supstituirane na 4" mjestu, na postupak za njihovu pripravu, na pripravke koji ih sadrže i na njihovu upotrebu u medicini.
Prema tome, ovaj izum opisuje spojeve opće formule (I)
[image]
gdje je
A bivalentni radikal koji se odabire iz:
-C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(CH3)-CH2-, -CH2-N(CH3)- ili –C(NOCH2OCH2CH2OCH3)-;
R1 je OC(O)(CH2)nXR7;
R2 je vodik ili hidroksilna zaštitna skupina;
R3 je vodik, C1-4 alkil ili C3-6 alkenil s opcijom supstitucije s 9-tero do 10-teročlanim fuzioniranim bicikličkim heteroarilom;
R4 je hidroksi ili C3-6 alkeniloksi s opcijom supstitucije s 9-tero do 10-teročlanim fuzioniranim bicikličkim heteroarilom;
R5 je hidroksi ili
R4 i R5 zajedno s atomima između, tvore cikličku skupinu koja ima slijedeću strukturu:
[image]
gdje je Y bivalentni radikal koji se odabire iz
-CH2-, -CH(CN)-, -O-, -N(R8) i –CH(SR8)-;
R6 je vodik ili fluor;
R7 je heterociklička skupina koja ima slijedeće strukture:
[image]
ili
[image]
R8 je vodik ili C1-4 alkil supstituiran sa skupinom koja se bira iz:
po želji supstituiranog fenila,
po želji supstituiranog 5-tero do 6-teročlanog heteroarila,
po želji supstituiranog 9-tero do 10-teročlanog fuzioniranog bicikličkog heteroarila;
R9 je vodik, C(O)R12, C(O)NHR12 ili C(O)CH2NO2;
R10 je vodik ili C1-4 alkil, C3-7 cikloalkil, po želji supstituiran s fenilom ili benzilom;
R11 je vodik ili C1-4 alkil, C1-4 tioalkil, C1-4 alkoksi, NH2, NH(C1-4 alkil) ili N(C1-4 alkil)2;
R12 je vodik ili C1-4 alkil;
R13 je vodik ili C1-4 alkil, C3-7 cikloalkil, po želji supstituiran s fenilom benzilom, acetilom ili benzoilom;
X je -U(CH2)mZ- ili X skupina birana iz:
[image]
ili
[image]
U i Z nezavisno su divalentni radikali birani iz:
-N(R13)-, -O-, -S(O)q-, -N(R13)C(O)-, -C(O)N(R13)-, -N[C(O)R13]-,
W je ugljikov ili dušikov atom;
n je 0 ili cijeli broj od 1 do 5;
m je cijeli broj od 2 do 8;
p je 0, 1 ili 2;
q je 0, 1 ili 2;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati.
Prikladne farmaceutski prihvatljive soli spojeva opće formule (I) uključuju kiselinske soli koje nastaju dodatkom farmaceutski prihvatljivih organskih i anorganskih kiselina, na primjer hidrokloridi, hidrobromidi, sulfati, alkil ili arilsulfonati (npr. metansulfonati ili p-toluensulfonati), fosfati, acetati, citrati, sukcinati, tartarati, fumarati i maleati.
Solvati mogu biti, na primjer, hidrati.
U daljnjem tekstu pozivanje na spoj prema izumu uključuje i spojeve formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske soli zajedno s farmaceutski prihvatljivim solvatima.
Spojevi formule (I) i njihove soli mogu stvarati solvate (npr. hidrate) i izum uključuje sve takve solvate.
U općoj formuli (I), kako je prikazano, puna trokutasta veza označava vezu koja je iznad ravnine papira. Iscrtana veza označava vezu koja je ispod razine papira.
Spojevi gdje R2 predstavlja hidroksilnu zaštitnu skupinu su, u načelu, intermedijeri za pripravu drugih spojeva formule (I).
Kada je skupina OR2 zaštićena hidroksilna skupina, to je prikladno eter ili aciloksi skupina. Primjeri naročito priladnih eterskih skupina uključuju one kod kojih je R2 trialkilsilil (t.j. trimetilsilil). Kada skupina OR2 predstavlja aciloksi skupinu, tada primjeri prikladnih skupina R2 uključuju acetil ili benzoil.
Kada je R7 heterociklička skupina koja ima slijedeću strukturu:
[image]
gdje je W ugljik ili dušik, navedeni heterociklički prsten je vezan na mjestu 7 ili 6 na skupinu Z, kako je gore definirano ili na jedan od dušikovih atoma sadržanih u slijedećim strukturama:
[image] ili [image]
Gdje je R7 heterociklička skupina koja ima slijedeću strukturu:
[image]
navedeni heterociklički prsten je vezan na mjestu 8 ili 7 na skupinu Z kako je gore definirano ili na jedan od dušikovih atoma sadržanih u slijedećim strukturama:
[image] ili [image]
Kada R7 heterociklička skupina ima slijedeću strukturu:
[image]
navedeni heterociklički prsten je vezan na mjestu 2 ili 3 na skupinu Z kako je gore definirano ili na jedan od dušikovih atoma sadržanih u slijedećim strukturama:
[image] ili [image]
Pojam C1-4 alkil, kako je ovdje u upotrebi, kao skupina ili dio skupine odnosi se na nerazgranjenu ili razgranjenu alkilnu skupinu koja ima 1 do 4 ugljikova atoma; primjeri ovakvih skupina uključuju metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izobutil, tert-butil.
Pojam C2-6 alkenil, kako je ovdje u upotrebi, kao skupina ili dio skupine odnosi se na nerazgranjenu ili razgranjenu alkilnu skupinu koja ima 2 do 6 ugljikova atoma; primjeri ovakvih skupina uključuju 2-propenil, 1-propenil, izopropenil, 2-butenil, 2-pentenil, 2-heksenil i slično. Uzima se u obzir da u skupinama oblika –O- C2-6 alkenil, dvostruka veza sigurno nije uz kisik.
Pojam C3-7 cikloalkil označava nearomatske monocikličke vodikove prstenove od 3 do 7 ugljikovih atoma kao što su, na primjer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheskil ili cikloheptil.
Pojam 5-tero ili 6-teročlani heteroaril kako je ovdje u upotrebi kao skupina ili dio skupine odnosi se na furanil, tiofenil, imidazol, oksazolil, tiazolil, pirazolil, piridil, piridinij, piridazinil ili pirimidinil.
Pojam halogen se odnosi na atom fluora, klora, broma ili joda.
Pojam C1-4 alkoksi može označavati nerazgranjenu ili razgranjenu alkoksi skupinu, na primjer metoksi, etoksi, propoksi, prop-2-oksi, butoksi, but-2-oksi ili metilprop-2-oksi.
Pojam 9-tero do 10-teročlani fuzionirani biciklički heteroaril, kako je ovdje u upotrebi, kao skupina ili dio skupine odnosi se na kinolinil, izokinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil, benzofuranil, benzimidazolil, benzotienil, benzoksazolil, 1,3-benzodioksazolil, indolil, benzotiazolil, furilpiridin, oksazolopiridil ili benzotiofenil.
Pojmovi po želji supstituirani fenil, po želji supstituirani 5-tero ili 6-teročlani heteroaril ili po želji supstitirani 9-tero do 10-tero člani fuzionirani biciklički heteroaril odnosi se na skupinu koja je supstituirana s 1 do 3 skupine odabrane iz:
halogena, C1-4 alkila, C1-4 alkoksi, hidroksi, nitro, cijano, amino, C1-4 alkilamino ili diC1-4 alkilamino, fenila ili 5-tero do 6-teročlanog heteroarila.
Poželjni spojevi formule (I) su oni kod kojih je R2 vodik.
U jednom načinu primjene, R3 je vodik ili C1-4 alkil, na primjer metil, etil ili propil.
Kada je A jednako -C(O)-, R6 je poželjno vodik i R3 je poželjno C1-4 alkil (t.j. metil) ili R6 je poželjno fluor i R3 je poželjno vodik.
Kada je A jednako -C(O)-, R4 i R5 su poželjno hidroksi ili R4 i R5 zajedno s atomima između tvore cikličku skupinu koja ima slijedeću strukturu:
[image]
gdje je Y poželjno –N(R8)- i R8 je vodik ili C1-4 alkil kao što su metil ili etil.
Kada je A jednako -NHC(O)-, -C(O)NH-, -N(CH3)-CH2-, -CH2-N(CH3)- ili –C(NOCH2OCH2CH2OCH3)- i R4 i R5 su hidroksi ili R4 i R5 zajedno s atomima tvore cikličku skupinu koja ima slijedeću strukturu:
R6 je poželjno vodik i R3 je poželjno vodik, C1-4 alkil (t.j. metil) ili 2-propenil.
[image]
Kada je A jednako -NHC(O)-, -C(O)NH-, -N(CH3)-CH2-, -CH2-N(CH3)- ili –C(NOCH2OCH2CH2OCH3)- i R4 i R5 su hidroksi ili R4 i R5 zajedno s atomima između tvore cikličku skupinu koja ima slijedeću strukturu:
[image]
gdje je Y bivalentni radikal odabran iz -CH2-, -CH(CN)-, -N(R8)-, R6 je poželjno vodik i R3 je poželjno C1-4 alkil (t.j. metil) ili 2-propenil.
Tamo gdje je n=0, U se poželjno odabire iz -N(R13)-, -O- i -S-.
Kod spojeva formule (I) n je poželjno 1 ili 2. Unutar ove klase, spojevi gdje su n jednako 2, posebno su poželjni.
Poželjna klasa spojeva formule(I) su oni gdje je X jednako NH(CH2)2-5NH ili
[image] ; unutar ove klase posebno su poželjni oni gdje je X jednako NH(CH2)2-3NH.
Druga poželjna klasa spojeva formule (I) je ona u kojoj je X jednako N(R13)(CH2)2-3NH i R13 je C1-4 alkil kao što je metil, ili acetil.
Nadalje poželjna klasa spojeva formule (I) je ona kod koje je R7 heterociklički prsten slijedeće formule:
[image]
Unutar ove klase spojeva, posebice su poželjni oni spojevi kod kojih je p jednako 0 ili 1, R11 je halogen (t.j. kloro ili fluoro) na mjestu 6 ili 7, R9 je karboksi i R10 je metil, etil ili ciklopropil.
Posebice je poželjna klasa spojeva prema izumu je ona gdje je R2 vodik, X je NH(CH2)2-3NH, R7 je heterociklička skupina slijedeće formule:
[image]
gdje je p jednako 0, R11 je halogen (t.j. klor ili fluor) n amjestu 6 ili 7, R9 je karboksi i R10 je etil ili ciklopropil.
Druga poželjna klasa spojeva je ona u kojoj je R9 C(O)R12 i R12 je C1-4 alkil, posebice metil.
Druga poželjna klasa spojeva je ona gdje je R11 je C1-4 alkil, na primjer metoksi na mjestu 8.
Tamo gdje je R3 C3-6alkenil supstituiran s 9-tero do 10-teročlani fuzionirani biciklički heteroarilom, 9-tero do 10-teročlani fuzionirani biciklički heteroaril je poželjno 2-kinolil ili 3-kinolil, R4 i R5 su poželjno hidroksi i R6 je vodik. Unutar ove klase spojeva, spojevi kod kojih je R2 vodik, X je NH(CH2)2-3NH, R7 je heterociklički prsten slijedeće formule:
[image]
posebice su poželjni tamo gdje je p jednako 1, R11 je halogen (t.j. kloro ili fluoro) na mjestu 6 ili 7, R9 je karboksi i R10 je etil ili ciklopropil.
U jednom od načina korištenja, Y je bivalentni radikal odabran iz –CH2-, -CH(CN)-, -O- i –N(R8)-.
Posebice poželjni spojevi ovog izuma su:
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-8a-aza-8a-homoeritromicin A;
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-7-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-8a-aza-8a-homoeritromicin A;
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicin A;
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-7-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicin A;
4"-O-[3-[[2-[(7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-3-metoksikarbonil-4-okso-6-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicin A;
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1,4-dihidro-1-etil-4-okso-7-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicin A;
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-7-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicin A;
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-etil-8a-aza-8a-homoeritromicin A;
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-propil-8a-aza-8a-homoeritromicin A;
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicin A;
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-11,12-dideoksi-6-O-metil-11,12-(aminokarboniloksi)-eritromicin A;
11,12-(aminokarboniloksi)-4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-4-okso-1,4-dihidro-6-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-11,12-dideoksi-6-O-metil-eritromicin A;
11,12-(aminokarboniloksi)-4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-7-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-11,12-dideoksi-6-O-metil-eritromicin A;
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicin A;
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-okso-7-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicin A;
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-4-okso-1,4-dihidro-6-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicin A;
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1,4-dihidro-1-etil-4-okso-6-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicin A;
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1,4-dihidro-1-etil-6-fluoro-4-okso-7-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicin A;
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-7-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicin A;
(11S,11aR)-11-(karboksicijanometil)-4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1,4-dihidro-1-etil-4-okso-7-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-11-deoksi-6-O-metil-eritromicin A;
(11S,11aR)-11-(karboksicijanometil)-4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-1-etil-4-okso-7-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-11-deoksi-6-O-metil-eritromicin A;
(11S,11aR)-11-(karboksicijanometil)-4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-11-(karboksicijanometil)-11-deoksi-6-O-metil-eritromicin A;
4"-O-[3-[[4-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-roksitromicin;
4"-O-[3-[[4-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-7-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-roksitromicin;
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-3-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-azitromicin;
11,12-karbonat-4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-11,12-dideoksi-azitromicin;
11,12-karbonat-4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-7-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-11,12-dideoksi-azitromicin.
Nadalje poželjni spojevi izuma su:
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicin A;
11,12-karbonat-4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-11,12-dideoksi-azitromicin;
11,12-karbonat-4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-7-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-11,12-dideoksi-azitromicin;
11,12-karbonat-4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-7-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-11,12-dideoksi-azitromicin;
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-azitromicin;
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-11,12-dideoksi-11,12-(etilaminokarboniloksi)-6-O-metil-eritromicin A;
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicin A;
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1,4-dihidro-1-etil-4-okso-7-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicin A;
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-7-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicin A;
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-4-okso-1,4-dihidro-6-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicin A;
(11S,11aR)-4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-11-(karboksicijanometil)-11-deoksi-6-O-metil-eritromicin A;
(11S,11aR)-11-(karboksicijanometil)-4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-7-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-11-deoksi-6-O-metil-eritromicin A;
4"-O-[3-[[4-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-roksitromicin;
4"-O-(3-(2-(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolil)amino)etil)-metil-amino)propionil)-11,12-dideoksi-11,12-(etilaminokarboniloksi)-6-O-metil-eritromicin A;
4"-O-{3-[(2-[(3-karboksimetil-7-kloro-1-ciklopropil-4-okso-1,4-dihidro-6-kinolil)amino]etil)amino]propionil}-6-O-metil-eritromicin A;
11,12-(aminokarboniloksi)-4"-O-{3-[(2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-4-okso-1,4-dihidro-6-kinolil)amino]etil)amino]propionil}-11,12-dideoksi-6-O-metil-eritromicin A;
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolil)amino]etil]-metil-amino]propionil]-azitromicin;
11,12-karbonat-4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolil)amino]etil]metilamino]propionil]-11,12-dideksi-azitromicin;
4"-O-(3-{[2-(7-kloro-1-ciklopropil-3-metoksikarbonil-4-okso-1,4-dihidro-kinolin-6-ilamino)amino)-etil]-amino}-propionil]-azitromicin;
4"-O-(3-{[2-(7-kloro-1-ciklopropil-3-metoksikarbonil-4-okso-1,4-dihidro-kinolin-6-ilamino)amino)-etil]-metil-amino}-propionil]-azitromicin;
4"-O-{3-[(2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-1,4-dihidro-7-kinolil)amino]etil)metilamino]propionil}-azitromicin; i
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-etil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolil)amino]etil]-amino]propionil]-6-O-metil-eritromicin A;
Spojevi prema izumu također pokazuje široki spektar antibakterijske aktivnosti prema velikom broju klinički patogenih mikroorganizama. Na primjer, koristeći standardni mikrotitarski dilucijski test u tekućem mediju, ustanovljeno je da spojevi ovog izuma imaju uobičajeni nivo ativnosti na širokom spektru patogenih mikroorganizama uključujući sojeve Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae i Legionella pneumophila. Spojevi ovog izuma se, stoga, mogu koristiti za liječenje različitih bolesti koje uzrokuju patogeni mikroorganizmi kod ljudi i životinja. Spojevi ovog izuma također mogu biti aktivni na rezistentne sojeve, na primjer sojeve rezistentne na eritromicin. Posebice, spojevi ovog izuma mogu biti aktivni na sojeve Streptococcus pneumoniae i Streptococcus pyogenes rezistentne na eritromicin.
Prema tome, prema drugom aspektu ovog izuma, dani su spojevi formule (I) ili njihove fiziološki prihvatljive soli za upotrebu u liječenju ili profilaksi sistemskih i topikalnih bakterijskih infekcija kod čovjeka ili životinje kao subjekta.
Prema narednom aspektu izuma, dana je upotreba spojeva formule (I) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli za proizvodnju terapijskog agensa za liječenje ili profilaksu sistemskih ili topikalnih bakterijskih infekcija u ljuskom ili životinjskom tijelu.
Prema još jednom aspektu izuma, dan je postupak za liječenje ljudskog i neljudskog tijela kako bi se suzbila bakterijska infekcija postupkom koji se sastoji iz davanja tijelu učinkovite količine spoja formule (I) ili njegove fiziološki prihvatljive soli. Iako je moguće, za upotrebu u liječenju, davati spoj iz izuma kao sirovu kemikaliju, poželjno je davati aktivni sastojak kao farmaceutsku formulaciju.
Spojevi iz ovog izuma mogu se pripraviti za primjenu na bilo koji prikladan način za upotrebu u humanoj ili veterinarskoj medicini i unutar područja koje obuhvaća, izum uključuje farmaceutske pripravke koji se sastoje iz spoja iz izuma prilagođenog upotrebi u humanoj ili veterinarskoj medicini. Ovakvi pripravci mogu biti napravljeni za upotrebu na uobičajeni način uz dodatak jednog ili više prikladnih nosača ili ekscipijenata. Pripravci iz izuma uključuju one u obliku posebno pripravljenim za parenteralnu, oralnu, bukalnu, rektalnu, topikalnu, kao implantat, oftalmičku, nazalnu ili genitalno-urinarnu upotrebu.
Spojevi prema izumu mogu se pripraviti za upotrebu u humanoj ili veterinarskoj medicini putem injekcije (npr. intravenskom bolusnom injekcijom ili infuzijom ili intramuskularnim, subkutanim ili intratekalnim načinima davanja) i mogu biti u obliku jedinične doze, u ampulama, ili drugim posudama s jediničnim dozama, ili u posudama s višestrukim dozama, ako je potrebno s dodatkom prezervativa. Pripravci za injekcije mogu biti u obliku suspenzije, otopine, ili emulzije, u uljnim ili vodenim nosačima, i mogu sadržavati agense za oblikovanje kao što su agensi za suspendiranje, stabiliziranje, otapanje i/ili disperziju. Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku sterilnog praha za rekonstituciju s prikladnim nosačem prije upotrebe, npr. sterilna apirogena voda.
Spojevi iz ovog izuma mogu biti, za humanu i veterinarsku upotrebu , u obliku prikladnom za oralnu ili bukalnu primjenu, na primjer u obliku otopine, gela, sirupa, otopine za ispiranje usta ili suspenzije, ili suhi prah za rekonstituciju s vodom ili drugim prikladnim nosačima prije upotrebe, moguće i s agensima za poboljšavanje okusa i bojilima. Također se mogu koristiti kruti pripravci kao što su tablete, kapsule, tablete za sisanje, pastile, pilule, bolus, prah. paste, granule, zrnasti i prethodno izmiješani pripravci. Kruti i tekući pripravci za oralnu upotrebu mogu se pripraviti postupcima dobro poznatim u struci. Ovakvi pripravci također mogu sadržavati jedan ili više farmaceutski prihvatljiva nosača i ekscipijente koji mogu biti krutom ili tekućem obliku.
Spojevi ovog izuma mogu se primjenjivati oralno u veterinarskoj medicini u obliku napitka, kao otopina, suspenzija ili disperzija aktivnog sastojka zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijentom.
Spojevi iz ovog izuma mogu, također, na primjer, biti pripravljeni kao supozitoriji npr. sadržavajući uobičajene osnovice za supozitorije za upotrebu u humanoj i veterinarskoj medicini ili kao ulošci npr. koristeći uobičajene osnovice za uloške.
Spojevi prema izumu se mogu formulirati za topikalnu primjenu, za upotrebu u humanoj i veterinarskoj medicini, u obliku pasta, krema, gelova, losiona, šampona, prašaka, (uključujuću praške u spreju), uložaka, tampona, sprejeva, otopine za namakanje, aerosola, kapi (npr. za oči, uši ili nos) ili otopine za prelijevanje.
Aerosolni sprejevi se prikladno daju iz pakiranja pod pritiskom, uz upotrebu prikladnog nosača, npr. diklorodifluorometana, triklorofluorometana, diklortetrafluoroetana, ugljičnog dioksida i drugih prikladnih plinova.
U topikalnoj primjeni inhalacijom spojevi se prema izumu, za upotrebu u humanoj ili veterinarskoj medicini, mogu primjenjivati, putem raspršivača.
Farmaceutski pripravci za topikalnu primjenu mogu također sadržavati druge aktivne sastojke kao što su korstikostereoidi ili antifungalne agense, kako je primjereno.
Pripravci mogu sadržavati od 0,01-99% aktivne tvari. Za topikalnu primjenu, na primjer, pripravci će u načelu sadržavati od 0,01-10%, poželjnije 0,01-1% aktivne tvari.
Za sistemsku primjenu dnevne doze u primjeni za liječenje odraslih, kretat će se u rasponu od 2-100 mg/kg tjelesne težine, poželjno 5-60 mg/kg tjelesne težine, koja se može primjeniti u 1 do 4 dnevne doze, na primjer, u ovisnosti o načinu primjene i stanju pacijenta. Kada se pripravci sastoje iz jediničnih doza, svaka jedinična doza će sadržavati 200 mg do 1 g aktivnog sastojka. Trajanje liječenja odredit će brzina odgovora, prije nego li propisani broj dana.
Spojevi opće formule (I) i njihove soli mogu se pripraviti općim postupkom koji je ovdje dolje opisan. U slijedećem opisu, skupine R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, A, X ,Y U, Z, W, n, m, p, imaju značenje prema definiciji spojeva formule (I), ako nije navedeno drugačije. Skupine XR7 i ZR7 su kako je definirano za formulu (I) ili skupine koje se mogu prevesti u XR7 odnosno ZR7. Do prijelaza skupina u XR7 i ZR7 skupinu tipično dolazi kada je u reakciji opisanoj dolje potrebna zaštitna skupina. Iscrpna diskusija o načinima na koje se skupine mogu štititi i postupci za cijepanje koji daju zaštićene derivate dana je na primjer u T.W. Greene i P.G.M. Wuts u «Protective Groups in Organic Synthesis» 2nd ed., John Wiley & Son, Inc 1991.
Spojevi formule (I) gdje je n cijeli broj od 1 do 5, može se pripraviti reakcijom 4" hidroksi formule (II) sa prikladnim aktiviranim derivatom karboksilne kiseline (III), nakon čega slijedi, tamo gdje je potrebno, uklanjanje hidroksilne zaštitne skupine R2.
[image]
Prikladno aktivirani derivati karboksilne skupine uključuju odgovarajuće acil halide, miješanje anhidride ili aktivirane estere kao što je tioester. Reakcija se poželjno provodi u prikladnom aprotonskom otapalu kao što je halougljikovodik (npr. diklormetan) ili N,N-dimetilformamid po želji u prisutnosti tercijarne organske baze kao što je dimetilaminopiridin ili trietilamin ili u prisutnosti anorganske baze (t.j. natrijevog hidrida) i na temperaturi unutar raspona od 0°C do120°C.
Spojevi formule (I) gdje je n jednako 0, U je skupina odabrana iz:
-N(R13)-, -O- i –S(O)q- gdje je q jednako 0,
mogu se pripraviti reakcijom spojeva formule (II), kod kojih je 4" prikladno aktiviran, sa spojem formule XR7(IV), nakon čega slijedi, tamo gdje je potrebno, uklanjanje hidroksilne zaštitne skupine R2. Prikladno aktivirani derivati 4" hidroksi skupine uključuju na primjer karbonil imidazol. Reakcija se poželjno odvija u prikladnom aprotonskom otapalu kao što je halougljikovodik (npr. diklormetan) ili N,N-dimetilformamid po želji u prisutnosti tercijarne organske baze kao što je dimetilaminopiridin ili trietilamin i na temperaturi unutar raspona od 0°C do120°C.
Spojevi formule (I) gdje je n jednako 0 i U je -N(R13)C(O)-, može se pripraviti reakcijom spojeva formule (V),
[image]
sa spojem formule HOC(O)(CH2)mZR7(VI), nakon čega slijedi, tamo gdje je potrebno, uklanjanje hidroksilne zaštitne skupine R2. Reakcija se poželjno odvija u prikladnom aprotonskom otapalu kao što je halougljikovodik (npr. diklormetan) ili N,N-dimetilformamid po želji u prisutnosti tercijarne organske baze kao što je dimetilaminopiridin ili trietilamin i na temperaturi unutar raspona od 0°C do120°C.
Spojevi formule (V) mogu se pripraviti tretmanom spojeva formule (II), kod kojih je 4" hidroksi prikladno aktiviran, s aminom NR13(VIIa). Prikladno aktivirani 4" hidroksi derivati uključuju, na primjer, karbonil imidazol.
Spojevi formule (I) gdje je n jednako 0 i U je -C(O)N(R13)- mogu se pripraviti reakcijom 4" hidroksi formule (II) sa prikladno aktiviranim derivatom karboksilne kiseline HOC(O)N(R13)(CH2)mZR7(VIIb) nakon čega slijedi, tamo gdje je potrebno, uklanjanje hidroksilne zaštitne skupine R2.
U poželjnom načinu korištenja izuma spojevi formule (I) gdje je n jednako 1 do 5 i U je skupina selekcionirana iz -N(R13)-, -O-, -S-. mogu se pripraviti reakcijom spojeva formule (VII),
[image]
gdje je n cijeli broj od 1 do 5 i L je prikladna izlazna skupina, s XR7(IV) u kojoj je U skupina odabrana iz - N(R13)-, -O-, -S-. Reakcija se poželjno izvodi u otapalu kao što je halougljikovodik (npr. diklormetan), eter (npr. tetrahidrofuran, dimetoksietan), acetonitril ili etil acetat i slično), dimetilsulfoksidm, N,N-dimetilformamid, 1-metil-pirolidon u u prisutnosti baze, nakon čega, po želji, uklanjanje hidroksilne zaštitne skupine R2. Primjeri baza koje se mogu koristiti uključuju organske baze kao što su kalijev hidroksid, cezijev hidroksid, tetraaliklamonij hidroksid, natrijev hidrid, kalijev hidrid i slično. Prikladne izlazne skupine za ove reakcije uključuju halogen (npr. klor, brom ili jod) ili sulfoniloksi skupinu (npr. tosiloksi ili metansulfoniloksi).
Spojevi formule (VII) mogu se pripraviti reakcijom spoja formule (II), gdje je R2 zaštitna hidroksilna skupina, s prikladnim aktiviranim derivatom koji je karboksilna kiselina HOC(O)(CH2)nL(VIII), gdje je L prikladna izlazna skupina kako je gore definirano. Prikladni aktivirani derivati karboksilne skupine su oni definirani gore za karboksilnu kiselinu (III). Reakcija se izvodi koristeći gore opisane uvjete za reakciju spojeva formule(II) s karboksilnom kiselinom (III).
U drugom načinu korištenja izuma spojevi formule (I), gdje je n jednako 2, U je skupina koja se bira iz
-N(R13)-, -O- i -S-,
mogu se pripraviti Michaelovom reakcijom spoja formule (IX), gdje je R2 hidroksilna zaštitna skupina
[image]
sa spojem formule XR7(IV). Reakcija se prikladno izvodi u otapalu kao što je dimetilsulfoksid, N,N-dimetilformamid, 1-metil-pirolidon, halougljikovodik (npr. diklormetan), eter (npr. tetrahidrofuran, dimetoksietan), acetonitril ili etilacetat ili alkohol (npr. metanol, izopropanol) i slični i uz prisutnost baze, nakon čega po želji, može uslijediti uklanjanje zaštitne skupine R2.
Spojevi formule (I) mogu se prevoditi u druge spojeve formule (I). Stoga se spojevi formule (I), gdje je U jednako -S(O)q i q je 1 ili 2, mogu pripraviti oksidacijom odgovarajućeg spoja formule (I) gdje je q jednako 0. Oksidacija se poželjno vrši koristeći perkiselinu, npr. peroksibenzojevu kiselinu, nakon čega slijedi tretman s fosfinom, kao što je trifenilfosfin. Reakcija se prikladno vrši u organskom otapalu kao što je metilen klorid.
Spojevi formule (II), gdje je A jednako -C(O)NH- ili -NHC(O)-, R4 ili R5 su hidroksi, R3 je vodik i R6 je vodik, poznati su spojevi i mogu se pripraviti analognim postupcima poznatima u struci. Stoga se oni mogu pripraviti prema postupcima opisanim u EP 507595 i EP 503932.
Spojevi formule (II), gdje je A jednako -C(O)NH- ili -NHC(O)-, R4 ili R5 su hidroksi, R3 je C1-4 alkil ili C3-6 alkenil, moguće je i supstitucija s 9-tero do 10-teročlanim fuzioniranim bicikličkim heteroarilom i R6 je vodik, poznati su spojevi i mogu se pripraviti analognim postupcima poznatima u struci. Stoga se oni mogu pripraviti prema postupcima opisanim u WO 9951616 i WO 0063223.
Spojevi formule (II), gdje je A jednako -C(O)NH- ili -NHC(O)-, -N(CH3)-CH2-, -CH2-N(CH3)-, R4 i R5 zajedno s XX atomima formiraju cikličku skupinu koja ima slijedeću strukturu:
[image]
R3 je C1-4 alkil, ili C3-6 alkenil, moguća je supstitucija s 9-tero do 10-teročlanim fuzioniranim bicikličkim heteroarilom i R6 je vodik, poznati su spojevi i mogu se pripraviti analognim postupcima poznatima u struci. Stoga se oni mogu pripraviti prema postupcima opisanim u USP N°6262030.
Spojevi formule (II) gdje je A jednako -C(O)-, R4 i R5 zajedno s XX atomima formiraju cikličku skupinu koja ima slijedeću strukturu:
[image]
gdje je Y bivalentni radikal koji se odabire iz:
-O- i N(R8)-
i R3 je C1-4 alkil, ili C3-6 alkenil, moguća je supstitucija s 9-tero do 10-teročlanim fuzioniranim bicikličkim heteroarilom, poznati su spojevi i mogu se pripraviti analognim postupcima poznatima u struci. Stoga se oni mogu pripraviti prema postupcima opisanim u EP 307177, EP 248279, WO 0078773, WO 9742204.
Spojevi formule (II), gdje je A jednako -N(CH3)-CH2-, -CH2-N(CH3)-, R4 i R5 su hidroksi ili R4 i R5 zajedno s XX atomima formiraju cikličku skupinu koja ima slijedeću strukturu:
i R6 je vodik, poznati su spojevi i mogu se pripraviti analognim postupcima poznatima u struci. Stoga se oni mogu pripraviti prema postupcima opisanim u EP 5086699 i J. Chem. Res. Synop (1988, str. 152-153), USP 6262030.
Spojevi formule (II), gdje je A -C(NOCH2OCH2CH2OCH3)-, R4 i R5 su hidroksi ili R4 i R5 zajedno s XX atomima formiraju cikličku skupinu koja ima slijedeću strukturu:
[image]
i R6 je vodik, poznati su spojevi i mogu se pripraviti analognim postupcima poznatima u struci. Stoga se oni mogu pripraviti prema postupcima opisanim u EP 284203.
Spojevi formule (II), gdje je A jednako C(O)-, R4 i R5 zajedno s XX atomima formiraju cikličku skupinu koja ima slijedeću strukturu:
[image]
R6 je vodik i R3 je C1-4 alkil, može se pripraviti dekarboksilacijom spoja formule (X), gdje je R14 hidroksilna zaštitna skupina, nakon čega se, ako je potrebno zaštitna skupina R2 ili R14 ukloni.
[image]
Dekarboksilacija se može vršiti u prisutnosti litijeve soli kao što je litijev klorid, poželjno u organskom otapalu kao što je dimetilsulfoksid.
Spojevi formule (II), gdje je A jednako C(O)-, R4 i R5 zajedno s XX atomima formiraju cikličku skupinu koja ima slijedeću strukturu:
[image]
i R3 je C1-4 alkil, može se pripraviti ciklizacijom derivata klora (XI)
[image]
s kalijevim cijanidom i uobičajenio u prisutnosti otapala kao što je N-N dimetilformamid.
[image]
Spojevi formule (X) mogu se pripraviti reakcijom spoja formule (XII) u prisutnosti jake baze kao što je 1,8 diazabiciklo [5.4.0]undec-7-en. Ova reakcija se uobičajeno izvodi u organskom otapalu kao što je acetonitril, N,N dimetilformamid i slično.
Spojevi formule (XII) mogu se pripraviti reakcijom spojeva formule (XIII)
[image]
s acil kloridom formule ClCOCH2COOMe(XIV), u prisutnosti tercijarne baze kao što je piridin, dimetilaminopiridin ili trietilamin i na temperaturama unutar raspona od 0°C do 30°C.
Spojevi formule (XIII) mogu se pripraviti reakcijom spoja formule (II) gdje je R14 hidroksilna zaštitna skupina, R4 i R5 zajedno s XX atomima formiraju cikličku skupinu koja ima slijedeću strukturu:
[image]
s jakom bazom kao što je 1,8 diazabiciklo [5.4.0]undec-7-en.
Spojevi formule (XI) mogu se pripraviti reakcijom spojeva formule (XIII) s prikladnim aktiviranim derivatom kiseline HOCOCH2Cl (XV). Stoga, na primjer, esterifikacija se može izvoditi reakcijom s anhidridom (ClCH2CO)2O (XVI) u prikladnom aprotonskom otapalou kao što su halougljikovodik (npr. diklormetan) i N,N-dimetilformamid i u prisutnosti tercijarne baze kao što je piridin, dimetilaminopiridin ili trietilamin i na temperaturama unutar raspona od 0°C do 120°C.
Spojevi formule (III) gdje je X jednako –U(CH2)mN(R13)-, u kojem je U jednako -N(R13)-, -O- ili -S- ili X koji je skupina odabrana iz:
[image]
ili
[image]
može se pripraviti reakcijom XR7(IV), gdje X ima značenje definirano gore s R15OC(O)(CH2)nL(XV) gdje je R15 karboksilna zaštitna skupina i L je prikladna izlazna skupina, nakon čega slijedi uklanjanje R15.
spojevi formule (IV) gdje je X jednako -U(CH2)mZ, u kojem je Z jednako -N(R13)-, -O- ili -S- ili X koji je skupina odabrana iz:
[image]
ili
[image]
mogu se pripraviti reakcijom spoja formule R7(XVI), gdje je L prikladna izlazna skupina kao što je klor, fluor ili brom, sa spojem formule -U(CH2)mZ (XVII), u kojem je Z jednako -N(R13)-, -O- ili -S- ili s piperazinom ili s 1H-pirolo[3,4-b]piridinom, oktahidro.
Prikladne hidroksilne zaštitne skupine su one opisane u T.W. Greene i P.G.M. Wuts u «Protective Groups in Organic Synthesis» 2. izdanje, John Wiley & Son, Inc 1991, koja je uključena kao referenca. Primjeri prikladnih hidroksilnih zaštitnih skupina uključuju octeni anhidrid, benzojev anhidrid ili trialkilsilil klorid u protonskom otapalu. Primjeri aprotonskih otapala su diklormetan, N,N- dimetilformamid, dimetilsulfoksid, tetrahidrofuran i slično. Prikladne R15 zaštitne skupine uključuju t-butiloksi, alil ili benziloksi.
Soli koje nastaju dodatkom kiselina spojeva opće formule (I) mogu se pripraviti postupcima poznatima onima koji su stručnjaci u području. Na primjer, voden aotopina kiseline kao što je klorovodična kiselina može se dodati u vodenu suspenziju spoja formule (I) i nastaa se mješavina evaporira do suhog (liofilizira) kako bi se dobila kiselinska sol kao krutina. Alternativno, spoj formule (I) može se otopiti u prikladnom otapalu, na primjer alkoholu kao što je izopropanol, i kiselina se može dodati u isto otapalo ili drugo prikladno otapalo. Nastala kiselinska sol se tada može direktno precipitirati, ili se doda manje polarno otapalo kao što je diizopropil eter ili heksan, i izolira filtracijom.
Radi što potpunijeg razumjevanja izuma dani su slijedeći primjeri, samo kao način ilustracije.
U Pripravama i Primjerima, ako nije drugačije navedeno:
spektri protonske magnetske rezonance (1H-NMR) snimljeni su na Bruker Avance DRX 300 i DRX 500 ili Varian 500 MHz kao otopine u kloroformu d-1, ako nije drugačije navedeno. Kemijski pomaci se daju u ppm donjeg polja (δ) u odnosu na Me4Si, korištenog kao internog standarda, i označeni su kao singleti (s), dubleti (d), dvostruki dupleti (dd), tripleti (t), kvarteti (q) ili multipleti (m).
Spektri ugljikove manetske rezonance (13C-NMR) snimljeni su na Bruker Avance DPX 75 i DPX 125 MHz. kao otopine u kloroformu d-1, ako nije drugačije navedeno. Kemijski pomaci se daju u ppm donjeg polja (δ) u odnosu na Me4Si, korištenog kao internog standarda.
Maseni su spektri dobiveni na sustavu Hewlett Packard 1100 MSD opremljenim s binarnom crpkom (Agilent Technologies), koji radi u pozitivnom ionizacijskom elektosprejnom modusu.
Podaci za LC/MS dobiju se upotrebom sustava HP 1100 LC (Agilent Technologies) opremljenim s modelom 75 (Sedere) Sedex Evaporative Light Scattering Detector povezanog s platformom LCZ Mass Spectrometer (Micromass) koji radi u pozitivnom ionizacijskom elektosprejnom modusu. Uvjeti kromatografske analize su: kolone Waters XTerra MS C18 (46 x 30 mm; 2,5 μm); brzina protoka 0,8 ml/min; mobilna faza: vodena otopina NH4OAc (10 mM, pH 6,8) (A) i acetonitril (B).
Pročišćavanja na LC izvedena su na semipreparativnom sustavu opremljenom s binarnim sustavom crpki i detektorom Jasco-UV. Uvjeti kromatografske analize su: kolona Supelcosil ABZ+Plus (10 cm x 21,2 mm, 5 μm); brzina protoka 8 ml/min; mobilna faza: vodena otopina NH4OAc (10 mM, pH 6,8) (A) i acetonitril (B).
Kromatografija na koloni provedena je preko silika gela 60 (230-400 mrežica ASTM – Merck AG Darmstaadt, Germany). Praćenje TLC-om napravljeno je koristeći Merck 60 F254 kao TLC ploču.
Ispiranje čestica izvodi se uz pomoć Extract-clean Tube od Alltech-a.
Pročišćavanje sirovih produkata radi se na SCX-catridges od Varian-a.
Slijedeće kratice upotrijebljene su u tekstu: zasićena slana otopina za zasićenu slanu otopinu natrijevog klorida, DBU za 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en, DCE za 1,2-dikloretan, DCM za diklormetan, NMP za 1-metil-2-pirolidinon, DIPEA za N,N-diizopropiletilamin, DMAP za 4-dimetilaminopiridin, DMF za N,N-dimetilformamid, DMSO za dimetildulfoksid, EDC za 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid, Et2O za dietil eter, EtOAc za etil acetat, HATU za O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronil heksafluorosulfat, MeOH za metanol, iPrOH za izopropanol; TEA za trietilamin, AcOH za ocetnu kiselinu, THF za tetrahidrofuran, Ac2O za octeni anhidrid, TFA za trifluoroctenu kiselinu, i petrol se odnosi na petrolej eter, točke vrenja 40-60°C.
Otopine se osuše preko anhidridnog natrijevog sulfata ili kalijevog karbonata.
Intermedijer 1
6-[(2-amino-etil)amino]-1-benzil-1,4-dihidro-4-okso-kinolin-3-karboksilna kiselina
U otopinu 1-bezil-6-kloro-1,4-dihidro-4-okso-kinolin-3-karboksilne kiseline (300 mg) u 1-metil-2-pirolidinona (6 ml) doda se etilendiamin (170 mg) u atmosferi argona. Mješavina se zagrijava do 120°C tijekom 18 sati i tada na 145°C tijekom 4 sata. Reakcijska se smjesa ohladi i izlije u vodu (12 ml). Ph vrijednost se podesi s octenom kiselinom do 7,0-7,5. Reakcijska mješavina se ekstrahira s DCM (5 x 30 ml). Organska se faza osuši preko Na2SO4, filtrira i koncentrira pod smanjenim tlakom. Sirovi se produkt pročisti na SPE-koloni (eluent: od DCM 100% do DCM/MeOH/NH4OH 85/13/2) dajući naslovni spoj (80 mg).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 176,1; 165,4; 149,0; 138,1; 134,2; 133,5; 131,9; 129,8; 129,5; 129,2; 127,1; 126,4; 118,9; 58,3; 42,8; 42,2.
Intermedijer 2
7-[(2-amino-etil)amino]-1-benzil-1,4-dihidro-4-okso-kinolin-3-karboksilna kiselina
U otopinu 7-kloro-1-benzil-1,4-dihidro-4-okso-kinolin-3-karboksilne kiseline (1,0 g) u 1-metil-2-pirolidinona (10 ml) doda se etilendiamin (0,95 g). Mješavina se zagrijava do 130°C tijekom 10 sati. Reakcijska mješavina se ohladi i izlije u DCM (20 ml). Dobiveni se precipitat disperzira u MeOH, filtrira kako bi se dobio naslovni spoj (560 mg).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8,95 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 7,36 (m, 5H); 6,94 )d, 1H); 6,83 (m, 1H), 6,56 (s, 1H); 5,68 (s, 4H); 3,09 (m, 2H).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 176,3; 166,5; 153,6; 148,6; 142,3; 135,5; 128,7; 127,8; 126,8; 126,7; 114,5; 94,9; 56,3; 45,8.
Intermedijer 3
7-[(2-amino-etil)amino]-1-etil-1,4-dihidro-4-okso-kinolin-3-karboksilna kiselina
U otopinu 7-kloro-1-etil-1,4-dihidro-4-okso-kinolin-3-karboksilne kiseline (1,7 g) u 1-metil-2-pirolidinona (20 ml) doda se etilendiamin (2,1 g). Mješavina se zagrijava do 130°C tijekom 10 sati. Reakcijska mješavina se ohladi i izlije u DCM (20 ml). Dobiveni se precipitat disperzira u MeOH, filtrira kako bi se dobio naslovni spoj (830 mg).
MS; m/z (ES): 276 [MH]+.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,80 (s, 1H); 8,03 (d, 1H); 7,17 (m, 1H); 6,95 (dd, 1H), 6,65 (s, 1H); 4,46 (q, 2H); 3,28 (q, 2H); 2,84 (q, 2H); 1,40 (t, 3H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 176,1; 166,8; 153,7; 147,8; 141,8; 126,9; 115,0; 106,5; 95,9; 48,5; 44,6; 39,9; 14,2.
Intermedijer 4
7-[(2-amino-etil)amino]-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-kinolin-3-karboksilna kiselina
U otopinu 7-kloro-1-etil-1,4-dihidro-4-okso-kinolin-3-karboksilne kiseline (2,0 g) u 1-metil-2-pirolidinona (20 ml) doda se etilendiamin (2,3 g). Mješavina se zagrijava do 130°C tijekom 10 sati. Reakcijska mješavina se ohladi i izlije u DCM (20 ml). Dobiveni se precipitat disperzira u MeOH, filtrira kako bi se dobio naslovni spoj (910 mg).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,41 (s, 1H); 7,89 (d, 1H); 7,15 (m, 1H); 6,88 (s, 1H), 6,84 (dd, 1H); 6,56 (s, 1H); 3,56 (m, 1H); 3,16 (m, 2H); 2,75 (t, 2H); 1,17 (m, 2H); 1,01 (m, 2H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 176,1; 166,5; 153,6; 147,1; 143,7; 126,7; 114,3; 106,1; 95,9; 44,5; 39,7; 35,3; 7,4.
Intermedijer 5 i Intermedijer 6
6-[(2-aminoetil)amino]-7-kloro-1,4-dihidro-1-etil-4-okso-kinolin-3-karboksilna kiselina (5) i 7-[(2-amino-etil)amino]-1,4-dihidro-1-etil-6-fluoro-4-okso-kinolin-3-karboksilna kiselina (6)
7-kloro-1,4-dihidro-1-etil-6-fluoro-4-okso-kinolin-3-karboksilna kiselina (250 mg) se otopi u N,N-dimetilacetamidu (5 ml) i doda se etilendiamin (223 mg). Reakcijska mješavina se miješa tijekom 10 sati na 100°C, ostavi preko noći na sobnoj temperaturi i ponovno zagrijava na 100°C tijekom 7 sati. Doda se voda (5 ml) i nastali se precipitat filtrira, ispere s vodom (5 ml) i osuši kako bi se dobila mješavina koja sadrži naslovne spojeve (120 mg).
MS; m/z (ES): 310,2 [MH]+(intermedijer 5); 294,2 [MH]+(intermedijer 6).
Intermedijer 7 i Intermedijer 8
6-[(2-amino-etil)amino]-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-kinolin-3-karboksilna kiselina hidroklorid (7) i 7-[(2-amino-etil)amino]-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-kinolin-3-karboksilna kiselina hidroklorid (8)
7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-kinolin-3-karboksilna kiselina (56,3 g) i etilendiamin (36 g) se otope u N,N-dimetilacetamidu (650 ml) na 100°C i miješaju tijekom 8,5 sati na 115°C. U reakcijsku smjesu ohlađenu na sobnu temperaturu, doda se voda. Reakcijska se mješavina miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata, ohladi na 0-5°C i miješa tijekom 1 sata. Dobiveni se precipitat filtrira, ispere s hladnom vodom, hladnim EtOH, i osuši na 110°C pod smanjenim tlakom tijekom 1 sata. Sirovi se produkt tretira s HCl (6%-tna vodena otopina) tijekom 1 sata u prisutnosti ugljena. Nakon filtriranja, otopina se ohladi na 35-40°C i dolazi do prve precipitacije. Precipitat se filtrira, ispere s vodom i osuši na 110°C tijekom 1 sata. Dobije se naslovni spoj 7 (6,4 g) kao hidrokloridna sol. Glavne se tekućine, nakon prve precipitacije, ohlade na sobnu temperaturu i miješaju preko noći. Precipitat se filtrira, ispere s vodom i osuši na 110°C tijekom 1 sata kako bi se dobila mješavina koja sadrži mješavinu koja sadrži naslovne spojeve 7 i 8 (14,18 g). Tamo gdje je potrebno, hidrokloridna sol se prevede u odgovarajuću slobodnu bazu prije upotrebe, koristeći standardne uvjete.
Intermedijer 7
1H-NMR (300 MHz, CF3COOD) δ: 8,94 (s, 1H); 8,40 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 3,85 (m, 1H); 3,76 (m, 2H); 5,45 (m, 2H); 5,45 (m, 2H); 1,42 (m, 2H); 1,77 (m, 2H).
Intermedijer 9
7-[(2-amino-butil)amino]-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-kinolin-3-karboksilna kiselina
U otopinu 7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-kinolin-3-karboksilne kiseline (1,0 g) u 1-metil-2-pirolidinona (10 ml) doda se butilendiamin (1,7 g). Mješavina se zagrijava na 130°C tijekom 16 sati. Reakcijska mješavina se ohladi i izlije u DCM (20 ml). Dobiveni se precipitat disperzira u MeOH, filtrira kako bi se dobio naslovni spoj (450 mg).
MS; m/z (ES): 316,4 [MH]+.
Intermedijer 10
6-[(2-amino-etil)amino]-3-karboksikinolin-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-metil ester
Suspenzija intermedijera 7 (120 mg) u otopini HCl u MeOH (3%, 30 ml) sonificira se u ultrazvučnoj vodenoj kupelji na 60°C tijekom 3 sata i tada na sobnoj temperaturi tijekom 48 sata. Otapalo se evaporira pod smanjenim tlakom i sirovi se produkt pročisti kromatografski (eluent: MeOH/DCM/NH4OH 9/5/0,5) dajući naslovni spoj (80 mg).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8,37 (s, 1H); 8,04 (s, 1H); 7,36 (s, 1H); 5,77 (t, 1H); 3,37 (s, 3H, O-Me); 3,64 (m, 1H); 3,20 (q, 2H); 2,85 (t, 2H); 1,23 (m, 2H); 1,08 (m, 2H).
Intermedijeri 11 i 12
6-[(3-tertbutoksikarbonilaminopropil)amino]-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-kinolin–3-karboksilna kiselina (11) i
7-[(3-tertbutoksikarbonilaminopropil)amino]-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-kinolin–3-karboksilna kiselina (12) i
1-N-(tert-butoksikarbonil)-3-propandiamin (5 ml) u zatvorenoj epruveti se doda u otopinu 7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-kinolin-3-karboksilne kiseline (3 g) u DMSO (6 ml). Reakcijska mješavina se miješa na 110°C tijekom 15 sati. Reakcijska se mješavina ohladi na 50°C i izlije na led, doda se octena kiselina kako bi se dosegao pH=5. Pojavi se precipitat i odvoji se flitracijom i ispere s eterom kako bi se dobila mješavina 11 i 12 kao žuta krutina (4,4 g). Mješavina se pročisti kromatografski (eluent: od EtOAc/cikloheksan/AcOH 80/15/5 do EtOAc/AcOH 90/10) dajući naslovni spoj 11 (801 mg) i naslovni spoj 12 (780 mg).
Intermedijer 13
6-[(3-aminopropil)amino]-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-kinolin–3-karboksilna kiselina
Otopina intermedijera 11 (100 mg) u 10% TFA/DCM (1 ml) se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata. Otapalo se djelomično upari pod smanjenim tlakom. Ostatak se pet puta razrijedi u DCM (2 ml) i koncentrira pod smanjenim tlakom. Završnom evaporacijom otapala nastaje naslovni spoj (103 mg).
MS; m/z (ES): 336 [MH]+.
1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ: 8,56 (s, 1H); 8,22 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 6,54 (bt, 1H); 3,82 (m, 1H); 2,69 (t, 2H); 2,49 (m, 2H); 1,71 (m, 2H); 1,28 (m, 2H); 1,16 (m, 2H).
Intermedijer 14
7-[(3-aminopropil)amino]-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-kinolin–3-karboksilna kiselina
Otopina intermedijera 12 (100 mg) u 10% TFA/DCM (1 ml) se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata. Otapalo se djelomično upari pod smanjenim tlakom. Ostatak se pet puta razrijedi u DCM (2 ml) i koncentrira pod smanjenim tlakom. Završnom evaporacijom otapala nastaje naslovni spoj (103,4 mg).
MS; m/z (ES): 320 [MH]+.
1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ: 8,56 (s, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,31 (bm, 1H); 7,15 (d, 1H); 3,72 (m, 1H); 2,70 (t, 2H); 2,50 (m, 2H); 1,74 (m, 2H); 1,29 (m, 2H); 1,15 (m, 2H).
Intermedijer 13 i Intermedijer 14 (mješavina)
6-[(3-aminopropil)amino]-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-kinolin–3-karboksilna kiselina i
7-[(3-aminopropil)amino]-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-kinolin–3-karboksilna kiselina
U otopinu 7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-kinolin-3-karboksilne kiseline (300 mg) u DMSO (1 ml), doda se N-(tert-butoksikarbonil)-3-propandiamin (0,37 ml) i mješavina se miješa na 110°C tijekom 3 sata. Reakcija se razrijedi s DCM (3 ml), ispere s vodom (3 x 50 ml), osuši preko Na2SO4, filtrira i koncentrira pod smanjenim tlakom. Sirovi produkt se otopi u HCOOH (5 ml) i miješa na sobnoj temperaturi tijekom 12 sati. Otapalo se ukloni in vacuo, sirovi se produkt ispere nekoliko puta s DCM (3 x 50 ml) i Et2O (1 x 50 ml) i svaki se put otapalo evaporira pod smanjenim tlakom. Sirovi se proizvod dobije pročišćavanjem na SCX patroni (eluent: DCM nakon čega slijedi MeOH i NH3 (0,2 N u MeOH)) dajući mješavinu naslovnih spojeva (180 mg).
Intermedijer 15 i Intermedijer 16
6-[(2-tertbutoksikarbonilaminoetil)amino]-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-kinolin–3-karboksilna kiselina (15) i
7-[(2-tertbutoksikarbonilaminoetil)amino]-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-kinolin–3-karboksilna kiselina (16)
N-(tert-butoksikarbonil)etilendiamin (5 ml) u zatvorenoj epruveti se doda u otopinu 7-kloro-1-ciklopropil-6-fluoro-4-okso-1,4-dihidro-kinolin-3-karboksilne kiseline (3 g) u DMSO (6 ml). Reakcijska mješavina se miješa na 110°C tijekom 15 sati. Reakcijska mješavina se ohladi na 50°C i izlije na led, doda se octena kiselina kako bi se dosegao pH=5. Pojavi se precipitat i razdvoji filtracijom i ispere s eterom kako bi se dobilo mješavina 40:60 naslovnih spojeva (4,4 g).
Intermedijer 17 i Intermedijer 18
6-[(2-tertbutoksikarbonilaminoetil)amino]-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-kinolin–3-karboksilna kiselina amid (17) i
7-[(2-tertbutoksikarbonilaminoetil)amino]-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-kinolin–3-karboksilna kiselina amid (18)
U otopinu mješavine 40:60 intermedijera 15 i 16 (1 g) u anhidridnom DCM (20 ml) i anhidridnom THF (30 ml) na -5°C doda se N-metilmorfolin (o,56 ml) nakon čega slije dodatak kap po kap izobutilkloroformata (0,64 ml). Reakcijska smjesa se miješa tijekom 1 sata na sobnoj temperaturi i doda se NH4OH (33%, 20 ml). Reakcijska mješavina se koncentrira pod smanjenim tlakom i doda se vodena zasićena otopina NH4Cl (20 ml). Dobivena mješavina se ekstrahira s DCM (3 x 20 ml), kombinirani organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju i koncentriraju pod smanjenim tlakom. Sirovi produkt se pročisti kromatografski (eluent DCM/MeOH od 99:1 do 95:5= dajući mješavinu 40:60 naslovnih spojeva (528 mg).
Intermedijer 19 i Intermedijer 20
6-[(2-aminoetil)amino]-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-kinolin–3-karboksilna kiselina-amid sol trifluoroctene kiseline (19) i
7-[(2-tertbutoksikarbonilaminoetil)amino]-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-kinolin–3-karboksilna kiselina -amid sol trifluoroctene kiseline (20)
Mješavina 40:60 intermedijera 17 i 18 (528 mg) se otopi u otopini TFA (30 ml, 10% u DCM) i reakcijska se mješavina miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska se smjesa koncentrira pod smanjenim tlakom kako bi se dobila mješavina 40:60 naslovnih spojeva (544 mg).
HPLC/MS analiza (mobilna faza: A/B od 95/5 do 10/90 u 10 min, 10/90 tijekom 5 min, raspon masa 100-800 amu): retencijsko vrijeme: 6,19 min (321 [MH]+) i 5,63; (305 [MH]+).
Intermedijer 21
2'-O-acetil-8a-aza-8a-homoeritromicin A
U otopinu 8a-aza-8a-homoeritromicina A (2,0 g) u DCM (100 ml) doda se NaHCO3 (900 mg) i AC2O (0,280 ml). Nastala otopina se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. U ovu se mješavinu dodaju zasićena slana otopina (100 ml) i voda (50 ml). Organski se sloj odvoji, ispere sa zasićenom slanom otopinom (50 ml), osuši preko Na2SO4, filtrira i evaporira pod smanjenim tlakom kako bi se dobio naslovni spoj (2,1 g).
MS; m/z (ES): 791,1 [MH]+.
Intermedijer 22
2'-O-acetil-4"-O-propenoil-8a-aza-8a-homoeritromicin A
Intermedijer 21 (290 mg) se otopi u toluenu (10 ml) i otapalo se evaporira. Ovaj se postupak ponovi 2 puta. Ostatak se ponovno otopi u toluenu (15 ml) i otopina se miješa pod argonom. Doda se TEA (0,470 ml) nakon čega se doda 3-kloropropionil klorid (0,101 ml) u tri dijela kroz 10 minuta. Nakon 15 sati doda se TEA (0,170 ml) i 3-kloropropionil klorid (0,050 ml). Tri sata kasnije dodaju se TEA (0,170 ml) i 3-kloropropionil klorid (0,025 ml). Nakon jednog sata doda se zasićena otopina NaHCO3 (30 ml) i vodena se faza ektrahira s toluenom (3 x 20 ml). Organska se faza osuši preko Na2SO4, filtrira koncentrira pod smanjenim tlakom kako bi se dobio naslovni spoj (261 mg).
Intermedijer 23
4"-O-propenoil-8a-aza-8a-homoeritromicin A
Intermedijer 22 (225 mg) se otopi u MeOH (30 ml) i miješa preko noći Otapalo se evaporira pod smanjenim tlakom dajući naslovni spoj (221 mg).
MS; m/z (ES): 803,7 [MH]+.
Intermedijer 24
2'-O-acetil-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicin A
U otopinu 6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A (1,62 g) u DCM (100 ml), dodaju se NaHCO3 (713 mg), i Ac2O (0,230 ml) i miješa preko noći. U ovu se mješavinu doda zasićena slana otopina (100 ml= i voda (50 ml=. Organski se slojevi odvoje, isperu sa zasićenom slanom otopinom i evaporiraju pod smanjenim tlakom dajući naslovni spoj (1,67 g).
MS; m/z (ES): 805,1 [MH]+.
Intermedijer 25
2'-O-acetil-4"-O-propenoil-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicin A
U otopinu intermedijera 24 (1,80 g) u suhom toluenu (30 ml), u atmosferi argona, doda se TEA (2,90 ml), jednokratno. U reakcijsku mješavinu se dodaje 3-kloropropionil klorid (0,63 ml) tijekom nekoliko minuta. Reakcijska se mješavina miješa tijekom 2 sata. U reakcijsku se otopinu dodaju još dva ekvivalenta TEA i jedan ekvivalent 3-kloropropionil klorid (0,63 ml) i miješa još dodatnih 2 sata. Reakcija se gasi dodatkom zasićenog NaHCO3 (60 ml). Slojevi se razdvoje i vodeni se sloj ekstrahira s toluenom (3 x 30 ml). Kombinirani se ekstrakti toluena isperu s zasićenom slanom otopinom (20 ml) i osuši preko K2CO3, filtrira i koncentrira pod smanjenim tlakom, dajući naslovni spoj (1,8 g).
MS; m/z (ES): 859 [MH]+.
Intermedijer 26
4"-O-propenoil-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicin A
Intermedijera 25 (1,8 g) otopi se u MoOH (100 ml) i otopina se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 24 sata i tada na 60°C tijekom 2 sata. Otapalo se ukloni pod smanjenim tlakom i ostatak se pročisti kromatografski (eluent MeOH/DCM/ NH4OH 5/90/0,5) dajući naslovni spoj (1,54 g).
MS; m/z (ES): 817,5 [MH]+.
Intermedijer 27 i Intermedijer 28
6-O-etil-8a-aza-8a-homoeritromicin A (27) i 6-O-etil-9a-aza-9a-homoeritromicin A (28)
U suspenziju 6-O-etileritromicinA 9(E)- i 9(Z)-oksima (3,76 g) u acetonu i vodi (230 ml, mješavina 1/1) na 0°C doda se NaHCO3 (5,69 g). Otopina p-toluensulfonil klorida (6,46 g) u acetonu (55 ml) se doda kap po kap tijekom 30 minuta i nastala suspenzija se miješa tijekom 15 sati na sobnoj temperaturi. Aceton se avaporira pod smanjenim tlakom, doda se DCM (100 ml) i H2O (100 ml). pH nastale otopine se podesi na 9,5 s NaOH (2M). Organski sloj se razdvoji i ispere sa slanom zasićenom otopinom (50 ml), osuši preko K2CO3, filtrira i filtrat se koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografski (eluent: etil-acetat/n-heksan/dietilamin 6/3/0,2) dajući naslovni spoj 27 (0,835 g) i naslovni spoj 28 (1,38 g).
MS; m/z (ES): 817,5 [MH]+.
Intermedijer 29
2'-O-acetil-6-O-etil-8a-aza-8a-homoeritromicin A
U otopinu intermedijera 27 (753 mg) u DCM (20 ml), dodaju se NaHCO3 (358 mg) i octeni anhidrid (0,098 ml) miješajući na sobnoj temperaturi tijekom 20 sati. Doda se zasićena otopina NaHCO3 (20 ml), vodeni se sloj ispere s DCM (2 x 10 ml), organski se sloj ispere sa slanom zasićenom otopinom (20 ml), osuši preko K2CO3, filtrira i filtrat se koncentrira pod smanjenim tlakom, dajući naslovni spoj (661 mg).
MS; m/z (ES): 819,4 [MH]+.
Intermedijer 30
2'-O-acetil-6-O-etil-4"-O-propenoil-8a-aza-8a-homoeritromicin A
U otopinu intermedijera 29 (149 mg) u suhom toluenu (5 ml) u dušikovoj atmosferi, doda se TEA (0,229 ml) na sobnoj temperaturi, tada se u tri dijela doda 3-propionil klorid (0,05 ml) tijekom 3 sata. Zasićena otopina NaHCO3 (5 ml) se doda, vodeni se sloj ispere s toluenom (2 x 5 ml), organski sloj se ispere s zasićenom slanom otopinom (10 ml), osuši preko K2CO3, filtrira i filtrat koncentrira pod smanjenim tlakom, dajući naslovni spoj (139 mg).
MS; m/z (ES): 873,4 [MH]+.
Intermedijer 31 i Intermedijer 32
6-O-(2-propenil)-8a-aza-8a-homoeritromicin A (31) i 6-O-(2-propenil)-9a-aza-9a-homoeritromicin A (28)
U suspenziju 6-O-2-propenil-eritromicin A 9(E)- i 9(Z)-oksimi (4,25 g) u acetonu/vodi 1/1 (250 ml), ohlađenu na 0°C, doda se NaHCO3 (6,34 g). Tada se kap po kap doda otopina p-toluensulfonil klorida (7,19 g) u acetonu (55 ml) unutar 30 minuta i nastala se suspenzija miješa tijekom 15 sati dopuštajući porast do sobne temperature. Aceton se evaporira pod smanjenim tlakom i dodaju se DCM (100 ml) i voda (100 ml). pH otopine se podesi na 9,5 dodatkom NaOH (2M). Organski se sloj ispere sa slanom zasićenom otopinom (50 ml), osuši preko K2CO3, filtrira i evaporira pod smanjenim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografski (eluent: EtOAc/n-heksan/Et2NH 6/3/0,2) dajući naslovni spoj 31 (2,36 g) i naslovni spoj 32 (0,97 g).
MS; m/z (ES): 789,4 [MH]+.
Intermedijer 33
6-O-propil-8a-aza-8a-homoeritromicin A
Otopina intermedijera 31 (2,3 g) u MeOH (40 ml) se zakiseli na pH 5-5,5 koristeći HCl (1M). Tada se doda 10% Pd/C (0,82 g) i mješavina se hidrogenira na 20 bar tijekom 20 sati. MeOH se evaporira pod smanjenim tlakom, tada se dodaju DCM (50 ml) i voda (50 ml). pH se podesi na 9,5 koristeći NaOH (1M). voden ase faza ekstrahira s DCM (10 ml) i organski se sloj ispere sa slanom zasićenom otopinom (50 ml), osuši preko K2CO3, filtrira i evaporira pod smanjenim tlakom dajući naslovni spoj (1,84 g).
MS; m/z (ES): 791,4 [MH]+.
Intermedijer 34
2'-O-acetil-6-O-propil-8a-aza-8a-homoeritromicin A
U otopinu intermedijera 33 (0,27 g) u DCM (10 ml), NaHCO3 (131 mg) i octeni anhidrid (0,039 ml) se dodaju na sobnoj temperaturi. Nastala suspenzija se miješa na sobnoj temperaturi. Nastala suspenzija se miješa na soboj temperaturi tijekom 20 sati. Doda se zasićena otopina NaHCO3 (10 ml) i vodeni se sloj ekstrahira s DCM (2 x 10 ml). Organski se sloj ispere sa zasićenom slanom otopinom (10 ml), osuši preko K2CO3, filtrira i evaporira pod smanjenim tlakom dajući naslovni spoj (0,25 g).
MS; m/z (ES): 833,4 [MH]+.
Intermedijer 35
2'-O-acetil-4"-O-propenoil-6-O-propil-8a-aza-8a-homoeritromicin A
U otopinu intermedijera 34 (149 mg) u suhom toluenu(5 ml) na sobnoj temperaturi, u dušikovoj atmosferi doda se TEA (0,229 ml), 3-kloropropionil klorid (0,052 ml) u tri dijela svakog sata i tada miješa tijekom 2 sata. Doda se zasićena otopina NaHCO3 (5 ml) i vodena se faza ispere s toluenom (2x 5 ml). Organska otopina se ispere sa zasićenom slanom otopinom (10 ml), osuši preko K2CO3, filtrira i filtrat evaporira pod smanjenim tlakom dajući naslovni spoj (139 mg).
MS; m/z (ES): 887,5 [MH]+.
Intermedijer 36
2'-O-acetil-11,12-karbonat-11,12-dideoksi-4"-O-(1H-1-imidazolilkarbonil)-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicin A
Otopina intermedijera 24 (2,0 g) u suhom DMF (20 ml) se ohladi na 0°C u ledenoj vodenoj kupelji, u atmosferi argona. Tada se doda 1,1'-karbonildiimidazol (3,20 g) se doda jednokratno, nakon čega slijedi dodatak NaH (60%-tna uljna suspenzija, 0,47 g) u nekoliko puta. Nastala mješavina se miješa u atmosferi argona na 0°C tijekom 1 sata. Reakcija se gasi dodatkom hladne vode (100 ml), kap po kap, za vrijeme čega se precipitira kruta tvar. Krutina se filtrira i osuši kako bi se dobio naslovni spoj (2,02 g).
MS; m/z (ES): 925,9 [MH]+.
Intermedijer 37
2'-O-acetil-4"-O-trimetilsilil-8a-aza-8a-homoeritromicin A
Intermedijer 21 (1,0 g) se otopi u DCM (10 ml) i ohladi do 0-5°C, tada se dodaju piridin (0,31 ml) i trimetilsililklorid (0,33 ml) i nastala mješavina se miješa tijekom 2 sata. reakcijska se mješavina ispere s vodenom otopinom NaH2PO4 (30 ml), s vodom (30 ml) i zasićenom slanom otopinom (30 ml), i otapalo se koncentrira pod smanjenim tlakom dajući naslovni spoj (0,94 g).
MS; m/z (ES): 862 [MH]+.
Intermedijer 38
11-O-[3-(3-kinolil)-2-propenil]-8a-aza-8a-homoeritromicin A
Intermedijer 37 (0,9 g) i cis-propenilkinolil t-butil karbonat (0,630 g) se otopi u toluenu (18 ml), tada se otapalo ukloni pod smanjenim tlakom. Ovaj se postupak ponovi dva puta, tada se ostatak otopi u toluenu (25 ml) i približno se 7 ml otapala ukloni in vacuo. Ostatak otopine se prenese u trogrlu bocu i deoksigenira s argonom.. Dodaju se tris(dibenzilidenaceton)dipaladij(0) (40 mg) i 1,4-bis(difenofosfino)butan (37 mg) u mješavinu koj ase zagrijava na 80°C tijekom 1 sata. Otapalo se ukloni pod smanjenim tlakom. Ostatak se otopi u MeOH (200 ml),doda se mravlja kiselina da bi se podesio pH na 5 i otopina se miješa preko noći. Mješavina se evaporira pod smanjenim tlakom kako bi se dobio sirovi produkt koji se pročisti kromatografski (eluent:CHCl3/MeOH/NH4OH 6/1/0,1) dajući naslovni spoj (260 mg).
MS; m/z (ES): 958 [MH]+.
Intermedijer 39
2'-O-acetil-11-O-[3-(3-kinolil)-2-propenil]-8a-aza-8a-homoeritromicin A
U otopinu intermedijera 38 (0,30 g) dodaju se NaHCO3 (900 mg) i Ac2O (0,280 ml), na sobnoj temperaturi. Nastala otopina se miješa preko noći. U ovu se mješavinu dodaju slana zasićena otopina (100 ml) i voda (50 ml). Organski se sloj razdvoji, ispere sa slanom zasićenom otopinom (50 ml), osuši, filtrira i evaporira pod smanjenim tlakom dajući naslovni spoj (0,30 g).
MS; m/z (ES): 958 [MH]+.
Intermedijer 40
4"-O-propenoil-11-O-[3-(3-kinolil)-2-propenil]-8a-aza-8a-homoeritromicin A
U otopinu intermedijera 39 u suhom toluenu (5 ml), doda se TEA (0,26 ml) i 3-kloropropionil klorid (0,070 ml). Reakcijska se mješavina miješa tijekom 0,5 sati i tada se gasi dodatkom zasićene vodene otopine natrijevog bikarbonata (15 ml). Vodena faza se ekstrahira s toluenom (10 ml), osuši preko kalijevog karbonata, filtrira i koncentrira pod smanjenim tlakom. sirovi se produkt otopi u MeOH (60 ml) i miješa n asobnoj temperaturi tijeom 24 sata. Otapalo se evaporira kako bi se dobio naslovni spoj (0,25 g).
MS; m/z (ES): 971 [MH]+.
Intermedijer 41
2'-O-acetil-6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicin A
U otopinu 6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritrmicin A (4,0 g) u DCM (60 ml) i acetonu (10 ml), dodaju se NaHCO3 (2,2 g) i Ac2O (1,5 ml). Reakcijska mješavina se miješa tijekom 1 sat, tada se dodaju DCM (75 ml) i voda (75 ml). Organska faza se razdvoji, ispere s zasićenom slanom otopinom (50 ml), osuši preko Na2SO4, filtrira koncentrira pod smanjenim tlakom kako bi se dobio naslovni spoj (4,02 g).
Intermedijer 42
2'-O-acetil-4"-O-propenil-6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicin A
U otopinu intermedijera 41 (3,0 g) u suhom toluenu (30 ml), doda se TEA (2,07 ml) pod atmosferom argona. Reakcijska se mješavina ohladi do 15°C i doda se 3-kloropropionil klorid (0,71 ml), kap po kap. Ukloni se vodena kupelj i reakcijska se mješavina miješa tijekom 2 sata, tada se dodaju TEA (1 ml) i 3-kloropropionil klorid (0,48 ml) i reakcijska otopina se miješa dodatna 2 sata. Dodaju se zasićena vodena otopina NaHCO3 (60 ml), i EtOAc (30 ml) i vodena se faza ekstrahira s EtOAc (2 x 30 ml). Kombinirani organski ekstrakti se osuše preko K2CO3, filtriraju i koncentriraju pod smanjenim tlakom kako bi se dobio naslovni spoj (3,17 g).
MS; m/z (ES): 859 [MH]+.
Intermedijer 43
4"-O-propenoil-6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicin A
Intermedijer 42 (2,9 g), se otopi u MeOH (100 ml) i otopina se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 24 sata, nakon toga na 60°C tijekom 2 sata. Otapalo se evaporira i ostatak se pročisti kromatografski (eluent: MeOH/DCM/NH4OH/ 5/90/0,5) dajući naslovni spoj (1,8 g).
MS; m/z (ES): 817 [MH]+.
Intermedijer 44
2'-O-acetil-6-O-etil-9a-aza-9a-homoeritromicin A
U otopinu intermedijera 28 (1,33 g) u DCM (30 ml), na sobnoj temperaturi, dodaju se NaHCO3 (650 mg) i Ac2O (0,178 ml). Nastala suspenzija se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 20 sati. Doda se zasićena vodena otopina NaHCO3 (20 ml), vodena se faza ekstrahira s DCM (2 x 20 ml), kombinirana organska otopina se ispere sa zasiećnom slanom otopinom (20 ml), osuši preko K2CO3, filtrira i evaporira pod smanjenim tlakom dajući naslovni spoj (1,29 g).
MS; m/z (ES): 819,4 [MH]+.
Intermedijer 45
2'-O-acetil-4"-O-propenoil-6-O-etil-9a-aza-9a-homoeritromicin A
U otopinu intermedijera 44 (0,21 g) u suhom toluenu (5 ml) na sobnoj temperaturi, u atmosferi dušika, doda se TEA (o,321 ml). Tada se doda 3-kloropropionil klorid (0,073 ml) doda u tri dijela, tijekom tri sata i tada miješa tijekom 2 sata. Doda se zasićena otopina NaHCO3 (5 ml) i vodena se faza ispere s toluenom (2 x 10 ml). Organska otopina se ispere sa zasićenom slanom otopinom (10 ml), osuši preko K2CO3, filtrira i evaporira pod smanjenim tlakom dajući naslovni spoj (0,20 g).
MS; m/z (ES): 276 [MH]+.
Intermedijer 46
6-O-propil-9a-aza-9a-homoeritromicin A
U otopinu intermedijera 32 (1,27 g) u MeOH (40 ml), doda se vodena otopina HCl (1M) sve dok se ne dobije pH 5-5,5. U otopinu se doda 10% Pd/C (0,45 g) i mješavina se hidrogenira na 15 bar tijekom 20 sati. Otopina se koncentrira pod smanjenim tlakom i dodaju se DCM (50 ml) i voda (50 ml). pH nastale mješavine se podesi na 9,5 dodatkom NaOH (1M). Vodena se faza ispere s DCM (30 ml), i organske se otopine kombiniraju i isperu sa slanom zasićemnom otopinom (50 ml), osuše preko K2CO3, i evaporira pod smanjenim tlakom dajući naslovni spoj (0,97 g).
MS; m/z (ES): 791,4 [MH]+.
Intermedijer 47
2'-O-acetil-6-O-propil-6-O-etil-9a-aza-9a-homoeritromicin A
U otopinu intermedijera 46 (0,97 mg) u DCM (50 ml), na sobnoj temperaturi, dodaju se NaHCO3 (0,46 g) i Ac2O (0,139 ml). Nastala suspenzija se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 20 sati. Doda se zasićena otopina NaHCO3 (50 ml) i ekstrahira s DCM (2 x 20 ml). Kombinirana organska otopina se ispere sa zasićenom slanom otopinom (40 ml), osuši preko K2CO3, filtrira i evaporira pod smanjenim tlakom dajući naslovni spoj (0,97 g).
MS; m/z (ES): 276 [MH]+.
Intermedijer 48
2'-O-acetil-4"-O-propenoil-6-O-propil-8a-aza-8a-homoeritromicin A
U otopinu intermedijera 47 (0,95 mg) u suhom toluenu (25 ml) na sobnoj temperaturi, u dušikovoj atmosferi; doda se trietilamin (0,958 ml), tada se doda 3-kloropropionil klorid (0,218 ml) u tri dijela svaki sat i tada se mješa tijekom 2 sata. Doda se vodena zasićena otopina NaHCO3 (25 ml) i vodena se faza ispere s toluenom (2 x 25 ml). Organska se faza ispere sa zasićenom slanom otopinom (50 ml), osuši preko K2CO3, filtrira i evaporira pod smanjenim tlakom dajući naslovni spoj (0,92 g).
MS; m/z (ES): 887,4 [MH]+.
Intermedijer 49
2'-O-acetil-11,12-karbonat-11,12-dideoksi-4"-O-propenoil-azitromicin
U otopinu intermedijera 2'-O-acetil-11,12-karbonat-11,12-dideoksi-azitromicina (10,9 g) u toluenu (300 ml) se miješa na sobnoj temperaturi u atmosferi argona. U ovu otopinu se dodaju TEA (12,66 ml) i 3-kloro-propionil klorid (1,94 ml) u dva dijela tijekom 10 minuta. Nakon 20 minuta otopina se razrijedi sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (300 ml) i ekstrahira s toluenom (4 x 80 ml) Prikupljena organska faza se osuši, filtrira pod smanjenim tlakom dajući naslovni spoj (11,0 g).
MS; m/z (ES): 872 [MH]+.
Intermedijer 50
11,12-karbonat-11,12-dideoksi-4"-O-propenoil-azitromicin
Otopina intermedijera 49 (11,0 g) u MeOH (200 ml) se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 48 sati. Otapalo se evaporira pod smanjenim tlakom dajući naslovni spoj (9,81 g).
MS; m/z (ES): 829,1 [MH]+.
1H-NMR (500 MHz) δ: 6,45 (d, 1H), 6,17 (dd, 1H); 5,87 (d, 1H); 5,11 (d, 1H); 4,88 (dd, 1H); 4,77 (d, 1H); 4,53 (d, 1H); 4,47-4,40 (m, 3H); 3,72 (m, 1H); 3,60 (d, 1H); 3,33 (s, 3H); 3,25 (dd, 1H); 2,87-2,85 (m, 2H); 2,58 (m, 1H); 2,44-2,38 (m, 2H); 2,32 (s, 6H); 2,21 (s, 3H); 2,06 (m, 1H); 2,00 (m, 1H); 1,92 (m, 1H); 1,84 (m, 1H); 1,70-1,56 (m, 4H); 1,45 (s, 3H); 1,40 (dd, 1H); 1,29 (s, 3H); 1,25 (m, 1H); 1,22 (d, 3H); 1,18 (d, 6H); 1,12 (s, 3H); 1,08-1,06 (2d, 6H), 0,93 (m, 6H).
Intermedijer 51
4"-O-propenoil-azitromicin
U otopinu intermedijera 50 (1,3 g) u acetonitrilu (50 ml), doda se zasićena vodena otopina kalijevog karbonata (30 ml) na sobnoj temperaturi. Nastala mješavina se zagrijava do 70°C tijekom 8 sati. Mješavina se tada razrijedi s vodom (100 ml), ekstrahira s EtOAc (4x 30 ml). Prikupljene se organske faze osuše, filtriraju i koncentriraju pod smanjenim tlakom. Sirovi produkt se pročisti kromatografski (eluent: DCM/MeOH/NH3 90/9/0,5) dajući naslovni spoj (530 mg).
MS; m/z (ES): 804 [MH]+.
Intermedijer 52
2'-O-acetil-4"-O-imidazolkarbonil azitromicin
U otopinu intermedijera 2'-O-acetil azitromicin (0,8 g) u suhom toluenu (30 ml), u atmosferi argona, doda se K2CO3 (420 m), i 1,1'-karbonildiimidazol (0,170 g). Reakcijska se mješavina miješa na sobnoj temperaturi tijekom 20 sati, i na 40°C tijekom dodatnih 5 sati. Zasićena otopina NaHCO3 (30 ml) se doda i voden ase faza ispere s toluenom (2 x 30 ml). Kombinirana organska se otopina osuši preko K2CO3, filtrira i evaporira pod smanjenim tlakom dajući naslovni spoj (0,82 g).
MS; m/z (ES): 885 [MH]+.
Intermedijer 53
2'-O-acetil-6-O-metil-azitromicin
U otopinu 6-O-metil-azitromicina (205 mg) u DCM (10 ml), doda se NaHCO3 (112,8 mg) i Ac2O (0,030 ml). Mješavina se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 20 sati, tada se doda zasićena slana otopina. Otopina se ekstrahira s DCM i organska se faza osuši. Otapalo se koncentrira pod smanjenim tlakom dajući naslovni spoj (220 mg).
MS; m/z (ES): 805 [MH]+.
Intermedijer 54
4"-O-propenoil-6-O-metil-azitromicin
Otopina intermedijera 53 (215 mg) u DCM (10 ml) se miješa u atmosferi argona tijekom 10 minuta. Dodaju se TEA (0,222 ml) i 3-kloro-propionilklorid (0,051 ml) u dva dijela. Petnaest minuta kasnije dodaju se TEA (0,111 ml) i 3-kloro-propionilklorid (0,026 ml). Dvanaest sati kasnije dodaju se TEA (0,111 ml) i 3-kloro-propionilklorid (0,026 ml). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata. Doda se zasićena vodena otopina NaHCO3 (20 ml). Slojevi se odvoje i organska faza osuši. Otapalo se koncentrira pod smanjenim tlakom i ostatak (240 mg) se otopi u MeOH (20 ml) i miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 14 sati. Otapalo se koncentrira pod smanjenim tlakom dajući naslovni spoj (220 mg).
MS; m/z (ES): 817,6 [MH]+.
Intermedijer 55
2'-O-acetil-11,12-(aminokarboniloksi)-11,12-dideoksi-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu 11,12-(aminokarboniloksi)-11,12-dideoksi-6-O-metil-eritromicin A u DCM (50 ml) u DCM (50 ml), doda se NaHCO3 (478 mg) na sobnoj temperaturi. U ovu otopinu se doda Ac2O (0,153 ml)i miješa preko noći. U ovu mješavinu se doda zasićena slana otopina (50 ml) i voda (20 ml). Organski sloj se odvoji, ispere se sa zasićenom slanom otopinom (20 ml), osuši, filtrira i evaporira pod smanjenim tlakom, dajući naslovni spoj (1,2 g).
MS; m/z (ES): 816,2 [MH]+.
Intermedijer 56
2'-O-acetil-11,12-(aminokarboniloksi)-11,12-dideoksi-6-O-metil-4"-O-propenoil-eritromicin A
Intermedijer 55 se otopi u toluenu (50 ml) i otapalo se evaporira. To se obavi 2 puta. Nakon toga se ostatk ponovno otopi u toluenu (45 ml) i miješa uz argon. U ovu se otopinu doda TEA (1,8 ml) i 3-koloropropionilklorid (0,40 ml) (u tri dijela u vremenu od 20 minuta). Dvadeset minuta kasnije doda se zasićena vodena otopina NaHCO3 ( 50 ml). Vodena se otopina ekstrahira s toluenom (3 x 50 ml), kombinirana se organska otopina osuši preko K2CO3, i otapalo se ukloni pod uvjetima smanjenog tlaka dajući naslovni spoj (1,04 g).
MS; m/z (ES): 870,1 [MH]+.
Intermedijer 57
11,12-(aminokarboniloksi)-11,12-dideoksi-6-O-metil-4"-O-propenoil-eritromicin A
Otopina intermedijera 56 u MeOH (30 ml) se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Otapalo se koncentrira pod smanjenim tlakom dajući naslovni spoj (1,2 g).
MS; m/z (ES): 870,1 [MH]+.
1H-NMR (500 MHz) δ: 6,44 (d, 1H); 6,13 (dd, 1H); 5,89 (d, 1H); 5,11 (dd, 1H); 4,98 (d, 1H); 4,75 (d, 1H); 4,60 (d, 1H); 4,36 (m, 1H); 3,80 (d, 1H); 3,73 (m, 1H); 3,70 (s, 1H); 3,62 (d, 1H); 3,34 (m, 1H); 3,32 (s, 3H); 3,22 (m, 1H); 2,95 (s, 3H).
13C-NMR (125 MHz) δ: 218,4; 176,9; 166,2; 158,8; 132,0; 128,4; 102,5; 96,2; 84,3; 80,7; 79,1; 78,8; 77,8; 76,1; 73,2; 71,4; 68,2; 65,83; 63,6; 58,2; 58,2; 50,6; 49,9; 45,6; 45,5; 41,1; 40,7; 40,0; 39,9; 37,8; 35,5; 22,4; 21,9; 21,4; 20,1; 18,6; 18,5; 16,1; 14,1; 13,6; 10,8; 9,5.
Intermedijer 58
2'-O-acetil-11,12-dideoksi-6-O-metil-11,12-(methylaminokarboniloksi)-eritromicin A
11,12-dideoksi-6-O-metil-11,12-(metilaminokarboniloksi)-eritromicin A (0,87 g) se otopi u DCM (20 ml) i acetona (3 ml).Dodaju se kruti NaHCO3 (0,6 g) i Ac2O (0,6 ml) i reakcijska se mješavina miješa tijekom 1 sata, tada se dodaju DCM (50 ml) i voda (50 ml). Organska se faza odvoji, ispere sa zasićenom slanom otopinom (20 ml), osuši preko K2CO3, filtrira i koncentrira pod smanjenim tlakom, dajući naslovni spoj (0,875 g).
MS; m/z (ES): 829,2 [MH]+.
Intermedijer 59
11,12-dideoksi-6-O-metil-11,12-(methylaminokarboniloksi)-4"-O-propenoil-eritromicin A
U otopinu intermedijera 58 (0,85 g) u suhom toluenu (10 ml) u atmosferi argona, dodaju se TEA (0,85 ml) i 3-kloropropionil klorid (0,196 ml, u dva dijela tijekom perioda od 20 minuta) i reakcijska se mješavina miješa tijekom 1 sat. Tada se doda zasićena otopina NaHCO3 (30 ml) i mješavina se ekstrahira s toluenom (2 x 60 ml). Kombinirane se organske otopine isperu sa zasićenom slanom otopinom (20 ml), osuši preko K2CO3, filtrira i koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se otopi u MeOH (70 ml) i zagrijava na 60°C tijekom 4 sata i tada se ostavi da stoji na sobnoj temperaturi tijekom 24 sata. Otapalo se koncentrira pod smanjenim tlakom dajući naslovni spoj (620 mg).
MS; m/z (ES): 276 [MH]+.
1H-NMR (300 MHz) δ: 6,44 (d, 1H); 6,13 (dd, 1H); 5,90 (d, 1H); 4,97 (m, 2H); 4,75 (d, 1H); 4,60 (d, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 3,77 (m, 3H); 3,64 (d, 1H); 3,55 (s, 1H).
Intermedijer 60
2'-O,4"-O-diacetil-11-deoksi-10,11-didehidro-12-O-(1H-1-imidazolkarbonil))-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu 2'-O,4"-O-diacetil-6-O-metil-eritromicin A (4 g) u DMF (20 ml) na 0°C u atmosferi argona, doda se N,N-karbonildiimidazol (1,6 g). Tada se doda u dijelovima NaH (1,2 g; 50%-tna uljna suspenzija) u vremenu od 30 minuta. Reakcijska se mješavina miješa tijekom 4 sata i tada se doda H2O (60 ml). Precipitat se filtrira, ispere s vodom i osuši, dajući naslovni spoj (4,1 g).
Intermedijer 61
2'-O,4"-O-diacetil-11,12-dideoksi-11,12-(etilaminokarboniloksi)-6-O-metil-eritromicin A
Intermedijer 60 (3,5 g) se otopi u CH3CN (35 ml) i H2O (4 ml) na sobnoj temperaturi i reakcijska se mješavina ohladi na 0°C u kupelji led-voda, u atmosferi argona. Doda se EtNH2 (1,7 g) i reakcijska se mješavina se miješa tijekom 20 sati. Doda se voda (50 ml) i precipitat se filtrira, ispere s vodom i osuši, dajući naslovni spoj (2,6 g).
Intermedijer 62
11,12-dideoksi-11,12-(etilaminokarboniloksi)-6-O-metil-eritromicin A
Intermedijer 61 (2,5 g) se otopi u MeOH (140 ml) i doda se zasićena se vodena otopina K2CO3 (10 ml) i reakcijska se mješavina miješa na 75°C tijekom 4 sata na sobnoj temperaturi preko noći. Volumen otopine se prepolovi pod smanjenim pritiskom i u ostatak se dodaju EtOAC (100 ml) i voda (50 ml). Organski se sloj razdvoji, osuši i evaporira kako bi se dobio naslovni spoj (2,4 g).
Intermedijer 63
2'-O-acetil-11,12-dideoksi-11,12-(etilaminokarboniloksi)-6-O-metil-eritromicin A
Intermedijer 62 (1,5 g) se otopi u DCM (40 ml) i acetonu (5 ml). Dodaju se kruti NaHCO3 (1,2 g) i Ac2O (0,8 ml) i mješavina se miješa tijekom 1 sata. Tada se dodaju DCM (60 ml) i voda (60 ml) i odvoji se organska faza, ispere sa slanom zasićenom otopinom (20 ml), osuši i evaporira dajući naslovni spoj (1,5 g).
MS; m/z (ES): 843,2 [MH]+.
Intermedijer 64
11,12-dideoksi-11,12-(etilaminokarboniloksi)-6-O-metil-4"-O-propenoil-eritromicin A
U otopinu intermedijera 63 (1,45 g) u suhom toluenu (17 ml, u atmosferi argona, dodaju se TEA (1,42 ml) i 3-kloropropionil klorida (0,49 ml, u 3 dijela tijekom vremena od 20 minuta). Reakcijska mješavina se miješa tijekom 1 sata, tada se doda zasićena otopina NaHCO3 (50 ml) i vodena se faza ekstrahira s toluenom (2 x 70 ml). Kombinirana se organska otopina ispere sa zasićenom slanom otopinom (20 ml), osuši preko K2CO3, filtrira i koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se otopi u MeOH (100 ml) i zagrijava na 60°C tijekom 4 sata, tada na sobnoj temperaturi tijekom 24 sata. Otapalo se evaporira i sirovi se produkt pročisti kromatografski (eluent: MeOH/DCM/ NH4OH 5/90/0,5) dajući naslovni spoj (1,4 g).
MS; m/z (ES): 855 [MH]+.
1H-NMR (500 MHz) δ: 6,44 (d, 1H); 6,13 (dd, 1H); 5,89 (d, 1H); 4,99 (m, 2H); 4,75 (d, 1H); 4,60 (d, 1H); 4,38 (m, 1H); 3,77-3,55 (m, 6H); 3,32 (s, 3H); 3,20 (m, 1H); 3,06 (m, 1H); 3,05 (s, 3H); 2,95 (m, 1H); 2,61-2,52 (m, 2H); 2,43 (d, 1H); 2,31 (s, 6H); 1,98-1,89 (m, 2H); 1,73 (d, 1H); 1,68-1,64 (m, 2H); 1,55-1,49 (m, 1H); 1,39 (s, 3H); (d, 1H); 1,38 (s, 3H); 1,25-1,12 (m); 1,02 (d, 3H), 0,84 (t, 3H).
13C-NMR (125 MHz) δ: 216,1; 176,3; 165,8; 157,2; 131,5; 128,0; 102,2; 96,0; 82,6; 79,8; 78,7; 77,6; 76,1; 75,9; 73,7; 71,1; 67,9; 65,3; 63,2; 60,0; 50,5; 49,5; 45,6; 45,1; 40,3; 38,9; 38,8; 38,7; 38,6; 35,2; 28,8; 21,9; 21,7; 21,0; 20,1; 18,9; 18,6; 18,3; 15,9; 14,2; 14,1; 12,7; 10,3; 9,1.
Intermedijer 65
2'-O-acetil-11,12-dideoksi-11,12-[(N-(4-fenilbutil)aminokarboniloksi]-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu 11,12-dideoksi-11,12-[(N-(4-fenilbutil)aminokarboniloksi]-6-O-metil-eritromicin A (0,550 g) u DCM (17 ml), dodaju se octeni anhidrid (0,101 ml) i NaHCO3 (0,140 g). Mješavina se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 24 sata i tada se doda zasićena otopina NaHCO3 (25 ml). Organska se faza odvoji, ispere sa zasićenom slanom otopinom (15 ml) i vodom (15 ml) i evaporira dajući naslovni spoj (0,530 g).
MS; m/z (ES): 904 [MH]+.
Intermedijer 66
2'-O-acetil-11,12-dideoksi-11,12-[(N-(4-fenilbutil)aminokarboniloksi]-6-O-metil-4"-O-propenoil-eritromicin A
U otopinu intermedijera 65 (0,500 g) u suhom toluenu (8 ml) u atmosferi argona, dodaju se TEA (0,440 ml) i 3-kloropropionil klorid (0,116 ml), u dva dijela. Reakcijska se mješavina miješa na sobnoj temperaturi tijekom 0,5 sati. Dodaju se zasićena otopina NaHCO3 (25 ml), i vodena se faza ekstrahira s toluenom (2 x 10 ml). Kombinirani se organski ekstrakti isperu sa slanom zasićenom otopinom (25 ml), osuše preko K2CO3, filtriraju koncentriraju pod smanjenim tlakom dajući naslovni spoj (0,450 g).
Intermedijer 67
11,12-dideoksi-11,12-[(N-(4-fenilbutil)aminokarboniloksi]-6-O-metil-4"-O-propenoil-eritromicin A
Intermedijer 66 (0,450 g) se mješa u MeOH (110 ml) na sobnoj temperaturi tijekom 48 sati. Evaporacija pod smanjenim tlakom daje naslovni spoj (0,420 g).
MS; m/z (ES): 959 [MH]+.
Intermedijer 68
2'-O-acetil-6-O-metil-4"-O-propenoil-eritromicin A
U otopinu 2'-O-acetil-6-O-metil-eritromicina A (1,1 g) u DCM (20 ml) dodaju se piridin (1,7 ml) i akriloilklorid (1,1 ml) na 0°C. Nakon 2 sata vrši se daljnji dodatak piridina (1,7 ml) i akriloilklorida (1,1 ml). Reakcijska se mješavina gasi sa zasićenom otopinom NH4Cl (10 ml) i ekstrahira s DCM (3 x 20 ml). Organska se faza ispere sa zasićenom otopinom NaHCO3 ( 10 ml) vodom (10 ml), osuši preko Na2SO4, filtrira koncentrira pod smanjenim tlakom. Sirovi produkt se pročisti kromatografski (DCM/MeOH/NH3 95/5/0,5) dajući naslovni spoj (470 mg).
Intermedijer 69
6-O-metil-4"-O-propenoil-eritromicin A
Intermedijer 68 (1,82 g, mmol) se otopi u MeOH (100 ml) i miješa na 60°C tijekom 4 sata, nakon toga 16 sati na sobnoj temperaturi. Otapalo se evaporira pod smanjenim tlakom i sirovi se produkt pročisti kromatografski (eluent: MeOH/DCM/ NH4OH 5/90/0) dajući naslovni spoj (1,4 g).
MS; m/z (ES): 802 [MH]+.
1H-NMR (500 MHz) δ: 6,44 (d, 1H); 6,13 (dd, 1H); 5,89 (d, 1H); 5,07 (d, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,75 (d, 1H); 4,60 (d, 1H); 4,38 (m, 1H); 3,97 (s, 1H); 3,80-3,73 (m, 2H); 3,66 (d, 1H); 3,46 (s, 1H); 3,32 (s, 3H); 3,21-3,18 (m, 2H); 2,43 (d, 1H); 2,31 (s, 6H); 1,98-1,89 (m, 2H); 1,73 (d, 1H); 1,68-1,64 (m, 2H); 1,55-1,49 (m, 1H); 1,39 (m, 2H); 3,04 (s, 3H); 3,00 (m, 1H); 2,92 (m, 1H); 2,56 (m, 2H), 2,43 (d, 1H); 2,31 (s, 6H).
13C-NMR (75 MHz) δ: 221,0; 175,7; 131,5; 128,0; 102,1; 96,0; 80,5; 78,8; 78,3; 78,0; 76,6; 74,3; 72,7; 71,1; 69,1; 67,8; 65,3; 63,2; 50,7; 49,5; 45,3; 44,9; 40,3; 39,2; 38,8; 37,2; 35,2; 28,9; 21,7; 21,1; 19,7; 18,3; 18,0; 15,9; 12,3; 10,6; 9,1.
Intermedijer 70
2'-O-acetil-4"-O-jodoetanoil-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu 2'-O-acetil-6-O-metil-eritromicina A (600 mg) u anhidridnom DCM (40 ml) dodaju se piridin (0,18 ml) i kloroacetil klorid (0,06 ml) i reakcijska se mješavina miješa na sobnoj temperaturi tijekom 15 minuta. Izvrši se drugi dodatak piridina (0,18 ml) i kloroacetil klorida (0,06 ml). Nakon slijedećih 15 minuta izvrši se treći dodatak piridina (0,18 ml) i kloroacetil klorida (0,06 ml), nakon čega slijedi četvrti dodatak piridina (0,18 ml) i kloroacetil klorida (0,06 ml), nakon daljnjih 30 minuta. Reakcijska se mješavina nadalje miješa tijekom 1 sata, tada se doda zasićena slana otopina (20 ml). Vodeni se faza ekstrahira s DCM (3 x 20 ml) i kombinirani se organski slojevi isperu sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (20 ml). Organska se faza osuši, filtrira i koncentrira pod smanjenim tlakom. Sirovi se produkt otopi u acetonu (4 ml), doda se otopina natrijevog jodida (570 mg) u acetonu (6 ml). Reakcijska se mješavina miješa na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata, filtrira i filtrat koncentrira pod smanjenim tlakom. sirovi se produkt otopi u EtOAc (10 ml), vodi (10 ml) i vodena se faza ekstrahira s EtOAc (3 x 10 ml). Kombinirani se organski slojevi isperu sa zasićenom vodenom otopinom Na2S2O5 (10 ml), osuše, filtriraju i koncentriraju pod smanjenim tlakom dajući naslovni spoj (546 mg)
1H-NMR (500 MHz) δ: 5,00 (d, 1H); 4,81 (bt, 1H); 4,74 (d, 1H); 4,66 (d, 1H); 4,34 (m, 1H); 3,76 (m, 1H); 3,71 (d+d, 2H); 3,37 (s, 3H); 2,40 (d, 1H); 2,10 (s, 3H); 1,67 (m, 2H); 1,32 (m, 1H); 1,24 (d, 3H); 1,13 (d, 3H).
Intermedijer 71
6-O-propil-eritromicin A
U otopinu 6-O-(2-propenil)-eritromicina A (2,5 g) u MeOH (60 ml), dodaju se Pd/C (10%, 0,85 g) i mješavina se hidrogenira na sobnoj temperaturi pri 15 bar tijekom 20 sati. Katalizator se filtrira i ispere s MeOH i otapalo se evaporira pod smanjenim tlakom. Dodaju se DCM (50 ml) i voda i pH se podesi na 9,5 dodatkom NaOH (1M). Organska se faza osuši preko K2CO3, filtrira i evaporira pod smanjenim tlakom dajući naslovni spoj (2,27 g).
MS; m/z (ES): 776,6 [MH]+.
Intermedijer 72
2'-O-acetil-6-O-propil-eritromicin A
U otopinu intermedijera 71 (1,0 g) u DCM (30 ml), dodaju se NaHCO3 (0,487 g) i Ac2O (0,134 ml), na sobnoj temperaturi. Otopina se miješa 24 sata, tada se doda voda (20 ml) i pH se podesi na 9,5 dodatkom NaOH (1M), organski se sloj osuši preko K2CO3, filtrira i evaporira pod smanjenim tlakom dajući naslovni spoj (1,0 g).
MS; m/z (ES): 818,6 [MH]+.
Intermedijer 73
2'-O-acetil-4"-O-propenoil-6-O-propil-eritromicin A
Intermedijer 72 (1,0 g) se otopi u suhom toluenu (40 ml) pod N2, dodaju se TEA (0,513 ml) i 3-kloropropionil klorid (0,116 ml) i otopina se miješa tiejkom 30 minuta. Dodaju se dodatne se količine TEA (0,513 ml) i 3-kloropropionil klorida (0,116 ml) nakon 1 i nakon 2 sata. Reakcijska se mješavina gasi dodatkom vodene otopine NaHCO3 (30 ml), organski se sloj ispere sa zasićenom slanom otopinom, osuši preko K2CO3, filtrira i koncentrira pod smanjenim tlakom kako bi se dobio naslovni spoj (1,01 g).
Intermedijer 74
4"-O-propenoil-6-O-propil-eritromicin A
Intermedijer 73 (1,01 g) se otopi u MeOH (50 ml) i miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 20 sata. Otapalo se ukloni pod smanjenim tlakom i dodaju se DCM (50 ml) i voda (30 ml). pH se podesi na 9,5 dodatkom NaOH (1M) i organska se faza osuši preko K2CO3, filtrira i evaporira pod smanjenim tlakom dajući naslovni spoj (0.92 g).
MS; m/z (ES): 830,6 [MH]+.
Intermedijer 75
11,12-karbonat-2', 4"-O-diacetil-11,12-dideoksi-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu 2', 4"-O-diacetil-6-O-metil-eritromicina A (200 g) u anhidridnom DCM (1,6 l) dodaju se piridin (117 ml) i otopina trifosgena (71,2 g) u DCM (400 ml) na 0°C u atmosferi dušika. Nastala mješavina se miješa na 0°C tijekom 30 minuta i tada na sobnoj temperaturi tijekom 15 minuta. Mješavina se tada razrijedi s vodom (750 ml) i ekstrahira s DCM (2 x 500 ml). Organska se faza ispere s vodom (3 x 300 ml), osuši, filtrira i evaporira pod smanjenim tlakom dajući naslovni spoj (200 g).
MS; m/z (ES): 858 [MH]+.
Intermedijer 76
11-deoksi-2', 4"-O-diacetil-10,11-didehidro-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu intermedijera 75 (50,5 g) u mješavini 2/1 anhidridnog toluena/EtOAc (675 ml), doda se DBU (9,24 ml) na sobnoj temperaturi. Nastala mješavina se zagrijava na 85°C tijekom 8 sati. Izvrši se daljnji dodatak DBU (4,4 ml) na sobnoj temperaturi i reakcijska se mješavina miješa na sobnoj temperaturi tijekom 5 sata. Mješavina se tada razrijedi sa slanom zasićenom otopinom (250 ml), ekstrahira s EtOAc (2 x 350 ml) osuši, filtrira. Evaporacija otapala pod smanjenim tlakom i kristalizacija iz aceton/vode daju naslovni spoj (46 g).
MS; m/z (ES): 814 [MH]+.
Intermedijer 77
12-kloroetanoil-11-deoksi-2', 4"-O-diacetil-10,11-didehidro-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu intermedijera 76 (20 g) u bezvodnom DCM (340 ml) na 0°C, dodaju se piridin (6 ml) i klorocteni anhidrid (8,4 g) i dopusti se da reakcijska mješavina dosegne sobnu temperaturu. Nakon 16 sati, rekacijska se mješavina ispere s vodom (300 ml, prvo se organska faza ispere sa zasićenom vodenom otopinom NH4Cl (150 ml) i tada sa zasićenom slanom otopinom (150 ml). Kombinirana vodena faza se ekstrahira s DCM (2 x 300 ml). Organska se faza osuši, filtrira i evaporira pod smanjenim tlakom. sirovi se produkt precipitira iz acetan/vode dajući naslovni spoj (20,4 g).
MS; m/z (ES): 890 [MH]+.
Intermedijer 78
(11S, 11aR)-11-(karboksicijanometil)-11-deoksi-2', 4"-O-diacetil-6-O-metil-eritromicin A
Intermedijer 77 (27,4 g) se otopi u bezvodnom DMF (275 ml) i doda kalijev cijanid (5 g). Mješavina se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 4,5 sati, gasi sa zasićenom otopinom NaHCO3 (250 ml) i ekstrahira s DCM (3 x 300 ml). Organska se faza osuši preko Na2SO4, filtrira koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se otopi u acetonu (100 ml) i spoj se precipitira dodatkom vode (250 ml). Filtracija daje naslovni spoj (25,8 g).
MS; m/z (ES): 881 [MH]+.
Intermedijer 79
(11S, 11aR)-11-(karboksicijanometil)-11-deoksi-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu intermedijera 78 (300 mg) u bezvodnom MeOH (40 ml) doda se vodena otopina litijevog hidroksida (1M, 4 ml) i reakcijska se mješavina miješa na sobnoj temperaturi tijekom 48 sati. Otopina HCl (10% volumen/volumen) se polako dodaje kako bi se dosegao pH=8, otapalo se djelomično evaporira pod smanjenim tlakom. Otopina se razrijedi s vodom (20 ml) i ekstrahira s DCM (8 x 20 ml). Prikupljene se organske faze osuše preko Na2SO4, filtriraju i koncentriraju pod smanjenim tlakom. Sirovi produkt se pročisti kromatografski (eluent: DCM/MeOH 85/15) dajući naslovni spoj (150 mg).
MS; m/z (ES): 797 [MH]+.
TLC: MeOH/DCM 10/90 (Rf=0,23).
Intermedijer 80
(11S, 11aR)-2'-O-acetil-11-(karboksicijanometil)-11-deoksi-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu intermedijera 79 (150 mg) u bezvodnom DCM (20 ml), doda se NaHCO3 (48 mg) nakon čega slijedi octeni anhidrid (0,020 ml). Reakcijska se mješavina miješa n asobnoj temperaturi preko noći. NaHCO3 se odfiltrira, organska se faza ispere s vodom (3 x 20 ml), kombinirane se organske faze osuše, filtriraju i koncentriraju pod smanjenim tlakom dajući naslovni spoj (0,145 g).
MS; m/z (ES): 839 [MH]+.
TLC: MeOH/DCM 5/95 (Rf=0,24).
Intermedijer 81
(11S, 11aR)-2'-O-acetil-4"-O-propenoil-11-(karboksicijanometil)-11-deoksi-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu intermedijera 80 (90 mg) u bezvodnom DCM (10 ml) ohlađenom na 0°C doda se piridin (0,174 ml) nakon čega slijedi propenoil klorid (0,174 ml). Reakcijska se mješavina zagrijava n asobnu temperaturu i miješa tijekom 24 sata, tada se ispere s vodom (3 x 10 ml). Organska se faza prvo ispere sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (2 x 10 ml) i tada sa slanom zasićenom otopinom (2 x 10 ml) i kombinirane se organske faze osuše, filtriraju i koncentriraju pod smanjenim tlakom. Sirovi se materijal filtrira kroz jastučić silika gela (eluent DCM/MeOH 95/5) dajući naslovni spoj (90 mg).
MS; m/z (ES): 893 [MH]+.
TLC: MeOH/DCM 5/95 (Rf=0,42).
Intermedijer 82
2'-O-acetil-roksitromicin
U otopinu roksitromicina (500 mg) i NaHCO3 (150 mg) u bezvodnom DCM (50 ml), doda se octeni asnhidrid (0,062 ml). Reakcijska se mješavina miješa na sobnoj temperaturi preko noći, filtrira i filtrat ispere s vodom (3 x 20 ml). Kombinirane se vodene faze ekstrahiraju s DCM (3 x 20 ml) i kombinirane se organske faze osuše, filtriraju i koncentriraju pod smanjenim tlakom dajući naslovni spoj (510 mg).
MS; m/z (ES): 893 [MH]+.
TLC: MeOH/DCM 5/95 (Rf=0,42).
Intermedijer 83
2'-O-acetil-4"-O-propenoil-roksitromicin
U otopinu intermedijera 82 (50 mg) u bezvodnom toluenu (10 ml), dodaju se trietilamin (0,016 ml) i 3-kloropropionil klorid (0,008 ml). Reakcijska se mješavina miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Voda (3 ml) se doda i rekacijska se mješavina ekstrahira s EtOAc (3 x 10 ml). Kombinirane se organske faze osuše preko Na2SO4, filtriraju i koncentriraju pod smanjenim tlakom. Sirovi se materijal filtrira kroz jastučić silika gela (eluent DCM/MeOH 95/5) dajući naslovni spoj (49 mg).
MS; m/z (ES): 933 [MH]+.
TLC: MeOH/DCM 5/95 (Rf=0,36).
Intermedijer 84
6-(2-amino-etilamino)-7-kloro-1-ciklopropil-1H-kinolin-4-on i
7-(2-amino-etilamino)-1-ciklopropil-6-fluoro-1H-kinolin-4-on
Otopina mješavine intermedijera 15 i 16 u omjeru 40:60 (147 mg) u vodenoj HCl (2 N, 5 ml) se zagrijava na 100°C tijekom 4 dana u zataljenoj epruveti. Reakcijska se mješavina koncentrira pod smanjenim tlakom. Sirovi se produkt prošisti preparativnom TLC (eluent: MeOH/DCM/ NH4OH 90/10/1,5) kako bi se dobili naslovni spojevi (23 mg, mješavina 70:30 derivata Cl/F).
1H-NMR (500 MHz) δ za 6-(2-amino-etilamino)-7-kloro-1-ciklopropil-1H-kinolin-4-on: 8,05 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 6,10 (d, 1H); 3,50-2,70 (m, 5H); 1,3-0.98 (m, 4H).
1H-NMR (500 MHz) δ za 7-(2-amino-etilamino)-1-ciklopropil-6-fluoro-1H-kinolin-4-on: 7,81 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 6,03 (d, 1H); 3,50-2,70 (m, 5H); 1,30-0,98 (m, 4H).
Intermedijer 85
Metil ester 7-(2-amino-etilamino)-1-ciklopropil-6-fluoro-4-okso-1,4-dihidro-kinolin-3-karboksilne kiseline
Suspenzija intermedijera 8 (2,0 g; 6,55 mmol) u 3%-tnoj H2SO4 u MeOH (170 ml) se miješa na 60°C tijekom 48 sati za koje vrijeme reakcijska mješavina postane otopina. Reakcijska se otopina neutralizira i otapalo evaporira. Sirovi produkt se pročisti kromatografski n asilika gelu koristeći MeOH-CH2Cl2-NH4OH=9-5-0,5 dajući naslovni spoj (720 mg).
Intermedijer 86
7-[(2-aminobutil)amino]-1-metil-1,4-dihidro-4-okso-3-kinolin karboksilna kiselina
U otopinu 7-kloro-1-metil-1,4-dihidro-3-kinolin karboksilne kiseline (1,0 g), pripravljenoj prema H. Agui i T. Nakagome, J. Heterocycl. Chem., (1979), 16(7), 1353-60 u 1-metil-2-pirolidinonu (10 ml), doda se 1,4-diaminobutan ohladi i ulije u DCM (20 ml). Dobiveni precipitat se dispergira u MeOH i filtrira kako bi se dobio naslovni spoj (860 mg).
MS (ES) m/z: [MH]+ 290,3.
Intermedijer 87
7-[(2-aminobutil)amino]-1-metil-4-okso-1,4-dihidro-3-kinolin karboksilna kiselina
U otopinu 7-kloro-1-metil-1,4-dihidro-3-kinolin karboksilne kiseline (1,5 g), pripravljenoj prema H. Agui i T. Nakagome, J. Heterocycl. Chem., (1979), 16(7), 1353-60 u 1-metil-2-pirolidinonu (15 ml), doda se etlendiamin (1,9 g). Mješavina se zagrijava na 130°C tijekom 24 sata. Reakcijska se mješavina ohladi i izlije u DCM (20 ml). Dobiveni precipitat se disperzira u MeOH, filtrira dajući naslovni spoj (500 mg).
MS (ES) m/z: [MH]+ 262,3.
Intermedijer 88
7-[(2-aminobutil)amino]-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-fluoro-8-metoksi-3-kinolin karboksilna kiselina
U otopinu 1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6,7-difluoro-8-metoksi-3-kinolin karboksilne kiseline (1,0 g) u N;N-dimetilacetamida (10 ml), doda se N_BOC-etilendiamin (0,82 mg). Mješavina se zagrijava na 120°C tijekom 12 sati. Trifluoroctena kiselina (20 ml) se doda i rekacijska se mješavina miješa na sobnoj temperaturi tijekom 24 sata. Otapalo se evaporira pod smanjenim tlakom. Sirovi se produkt otopi u vodi (5 ml) i pH podesi s 20% NaOH do 7. Dobiveni precipitat se disperzira u MeOH i filtrira kako bi se dobio naslovni spoj (1,01 g).
MS; m/z (ES): 336,0 [MH]+.
Primjer 1
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolinil)amino]etil]amino]propionil] 8a-aza-8a-homoeritromicin A
U otopinu intermedijera 23 (20 mg) u CH3N (0,4 ml) doda se intermedijer 7 (16 mg). Nastala se mješavina zagrijava na 70°C tijekom 24 sata. Otapalo se koncentrira pod smanjenim tlakom i ostatak se pročisti silika SPE-kolonom koristeći sustav gradijenta otapala DCM/MeOH/NH4OH dajući naslovni spoj (11 mg).
MS; m/z (ES): 1124,5 [MH]+.
1H-NMR (500 MHz) δ: 8,73 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 7,53 (s, 1H); 5,86 (br.s, 1H); 5,31 (t, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,91 (dd, 1H); 4,70 (d, 1H); 4,53 (d, 1H); 4,33 (m, 2H); 4,19 (m, 1H); 3,83 (m, 1H); 3,76-3,70 (m, 1H); 3,68-3,64 (m, 1H); 3,58-3,55 (m, 2H); 3,49 (s, 1H); 3,39 (m, 1H); 3,29 (s, 3H).
Primjer 2
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-7-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]8a-aza-8a-homoeritromicin A
U otopinu intermedijera 23 (20 mg) u MeOH (0,4 ml), doda se intermedijer 8 (36 mg). Nastala mješavina se zagrijava na 70°C u ultrazvučnoj kupelji tijekom 60 sati. Mješavina se filtrira i filtrat evaporira pod smanjenim tlakom. Ostatak se pročisti na silika SPE-koloni (eluent: od 100%-tnog DCM do DCM/MeOH/NH4OH 85/13/2) dajući naslovni spoj (13,6 mg).
MS; m/z (ES): 1108 [MH]+.
Primjer 3
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicin A
U otopinu intermedijera 23 (5 g) u i-PrOH (40 ml) doda se intermedijer 7 (2,8 g). Reakcijska se mješavina miješa na 80°C tijekom 24 sata. Višak amina se filtrira iz reakcijske mješavine i doda se MeOH (100 ml). reakcijska se mješavina miješa tijekom 4 sata. Reakcijska se mješavina filtrira i evaporira pod smanjenim tlakom kako bi se dobila mješavina sirovih produkata (5,94 g). sirovi produkt se pročisti kromatografski u sustavu gradijenta otapala DCM/MeOH/NH4OH kako bi se dobio naslovni spoj (1,385 g).
MS; m/z (ES): 1108 [MH]+.
1H-NMR (500 MHz) δ: 8,73 (s, 1H); 8,04 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 5,61 (d, 1H); 5,28 (t, 1H); 5,08 (d, 1H); 4,94 (dd, 1H); 4,70 (d, 1H); 4,50 (d, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,19 (m, 1H); 3,98 (d, 1H); 3,71-3,66 (m, 2H); 3,58-3,54 (m, 1H); 3,50 (s, 1H); 3,38 (m, 1H), 3,31 (s, 3H).
13C-NMR (75 MHz) δ: 177,5; 177,2; 174,3; 172,3; 167,3; 145,8; 143,1; 132,5; 127,6; 126,3; 118,0; 107,6; 104,5; 102,6; 95,3; 80,1; 78,9; 78,8; 77,4; 74,2; 72,9; 70,8; 70,3; 68,2; 65,4; 62,8; 51,8; 49,5; 47,5; 45,5; 44,4; 43,0; 42,8; 42,4; 42,3; 40,9; 40,4; 35,3; 35,1; 34,7; 29,0; 23,9; 21,7; 21,6; 21,3; 21,2; 18,0; 16,1; 15,0; 11,2; 9,6; 9,3; 8,1.
Primjer 4
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-7-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicin A
U otopinu intermedijera 26 (134 mg) u i-PrOH (2,5 ml) doda se intermedijer 8 (100 mg). Reakcijska se mješavina miješa na 85°C tijekom 14 dana. Reakcijska se mješavina ohladi na sobnu temperaturu i filtrira kroz patronu silika gela (2 g) eluirajući s DCM (10 ml). Otapalo se evaporira dajući 100 mg sirovog ostatka koi se pročisti na silika SPE-koloni u sustavu gradijenta otapala DCM/MeOH/NH4OH kako bi se dobio naslovni spoj (9,3 mg).
MS; m/z (ES): 1122,3 [MH]+.
Primjer 5
4"-O-[3-[[2-[(7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-3-metoksikarbonil-4-okso-6-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicin A
U otopinu intermedijera 25 (100 mg) u i-PrOH (1 ml) doda se intermedijer 10 (60 mg). Ova se mješavina zagrijava na 70°C tijekom 18 sati. Reakcijska se mješavina evaporira i ostatak se otopi u MeOH imiješa na sobnoj temperaturi tijekom 24 sata. Otapalo se evaporira i ostatak pročisti kroz silika gel SPE-kolonu (eluent: od 100%-tnog DCM do DCM/MeOH/NH4OH 85/13/2) dajući naslovni spoj (62 mg).
MS; m/z (ES): 1152,6 [MH]+.
Primjer 6
4"-O-[3-[4-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-7-kinolinil)-1-piperazinil]propionil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicin A
U otopinu intermedijera 26 (100 mg) i 1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-7-piperazinil-kinolin-3-karboksilna kiselina (203 mg) u MeOH (20 ml) se miješa na 60°C tijekom 2 dana, tada na sobnoj temperaturi tijekom 2 dana i tada na 60°C tijekom 24 sata. Dodaju se izocijanat, vezan na polimer (600 mg) i DCM (60 ml) i miješaju n asobnoj temperaturi tijekom 48 sati. Suspenzija se filtrira i ispere s DCM (10 ml). filtrat se koncentrira pod smanjenim tlakom dajući naslovni spoj (150 mg).
MS; m/z (ES): 1149,4 [MH]+.
Primjer 7
4"-O-[3-[4-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-7-kinolinil)piperazinil]propionil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicin A
Prema proceduri istoj kao što je opisano u primjeru 6, reakcija intermedijera 26 (10 mg) i 1-ciklopropil-4-okso-7-piperazinil-1,4-dihidro-kinolin-3-karboksilna kiseline (19 mg) daje naslovni spoj (4,2 mg).
MS; m/z (ES): 1131,6 [MH]+.
Primjer 8
4"-O-[3-[4-[(1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-7-kinolinil)piperazinil]propionil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicin A
Prema proceduri istoj kao što je opisano u primjeru 6, reakcija intermedijera 26 (10 mg) i 1-ciklopropil-5-fluoro-4-okso-7-piperazinil-1,4-dihidro-4-kinolinon (18 mg) daje naslovni spoj (5,1 mg).
MS; m/z (ES): 1105,6 [MH]+.
Primjer 9
4"-O-[3-[4-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolinil)-1-piperazinil]propionil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicin A
Prema proceduri istoj kao što je opisano u primjeru 6, reakcija intermedijera 26 (10 mg) i 7-kloro-1-ciklopropil-4-okso-6-piperazinil-1,4-dihidro-kinolon-3-karboksilna kiselina (21 mg) daje naslovni spoj (4,8 mg).
MS; m/z (ES): 1165,8 [MH]+.
Primjer 10
4"-O-[3-[(4-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-7-kinolinil)amino]butil]amino]propionil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicin A
U otopinu intermedijera 26 (100 mg) u i-PrOH (2 ml), doda se 7-((4-aminobutil)amino)-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-kinolin-3-karboksilna kiselina (61 mg) i miješa na70°C tijekom 2 dana. otapalo se evaporira i ostatak pročisti kromatografski u sustavu gradijenta otapala DCM/MeOH/NH4OH kako bi nastao naslovni spoj (48 mg).
MS; m/z (ES): 1150,9 [MH]+.
Primjer 11
4"-O-[3-[[3-[(3-karboksi-1-ciklopropil-6-fluoro-1,4-dihidro--4-okso-7-kinolinil)amino]propil]amino]propionil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicin A
U otopinu intermedijera 25 (100 mg) u i-PrOH (3 ml) doda se intermedijer 14 (17 mg) i reakcijska se mješavina zagrijava na 70°C tijekom 42 sata. Reakcijska se mješavina filtrira ispirući krutinu s i-PrOH, i kombinirani filtrati se koncentriraju pod smanjenim tlakom i miješaju u MeOH tijekom 72 sata. Evaporacija otapala daje sirovi produkt kojise pročisti preparativnom TLC (eluent: MeOH/NH4OH 97/3) dajući naslovni spoj (3,6 mg).
1H-NMR (500 MHz) δ: 8,73 (s, 1H); 7,93 (d, 1H); 7,00 (bm, 1H); 6,91 (d, 1H); 5,60 (bd, 1H); 4,70 (d, 1H); 4,40 (m, 1H); 4,20 (m, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,40 (m, 2H); 2,94-2,90 (m, 4H); 2,65 (m, 2H); 1,95 (m, 2H); 1,39 (m, 2H); 1,16 (m, 2H).
Primjer 12
4"-O-[3-[[3-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-7-kinolinil)amino]propil]amino]propionil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicin A
U otopinu intermedijera 25 (10 mg) u i-PrOH (3 ml) doda se intermedijer 13 (20 mg) i reakcijska se mješavina zagrijava na 70°C tijekom 42 sata. Reakcijska se mješavina filtrira ispirući krutinu s i-PrOH, i kombinirani filtrati se koncentriraju pod smanjenim tlakom i miješaju u MeOH tijekom 72 sata. Evaporacija otapala daje sirovi produkt koji se pročisti preparativnom TLC (eluent: MeOH/NH4OH 97/3) dajući naslovni spoj (3,9 mg).
1H-NMR (500 MHz) δ: 8,73 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 5,86 (bs, 1H); 5,59 (bd, 1H); 4,70 (d, 1H); 4,38 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,40 (m, 2H); 2,93 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 2,71-2,55 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 1,40 (m, 2H); 1,16 (m, 2H).
Primjer 13
4"-O-[3-[(2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-7-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicin A
U otopinu intermedijera 26 (100 mg) u i-PrOH (1 ml), doda se intermedijer 4 (105 mg) i reakcijska se mješavina zagrijava na 70°C tijekom 22 sata. Otapalo se evaporira, i ostatak se triturira s DCM (2 ml). Nastala se suspenzija filtrira i ispere s DCM (1 ml). Filtrat se koncentrira pod smanjenim tlakom. Sirovi produkt se precipitira iz EtOAc/n-heksanom dajući naslovni spoj (20 mg).
MS; m/z (ES): 1105,0 [MH]+.
Primjer 14
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1,4-dihidro-1-etil-4-okso-7-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicin A
U otopinu intermedijera 26 (90 mg) i intermedijera 3 (90 mg)u i-PrOH (1 ml) se zagrijava na 70°C tijekom 20 sati.. Otapalo se evaporira, i ostatak se triturira s DCM (2 ml). Nastala se suspenzija filtrira i ispere s DCM (1 ml). Glavna tekućina se koncentrira pod smanjenim tlakom. Sirovi produkt se precipitira iz EtOAc/n-heksana dajući naslovni spoj (38 mg).
MS; m/z (ES): 1093,3 [MH]+.
Primjer 15
4"-O-[3-[4-(3-karboksi-1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-1,8]naftiridinil)-4-okso-[1-piperazinil]propionil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicin A
U otopinu intermedijera 25 (20 mg) u bezvodnom MeOH (2 ml) doda se 1-etil-6-fluoro-4-okso-7-piperazin-1-il-1,4-dihidro-[1,8]naftiridin-3-karboksilna kiselina (22 mg). Reakcijska se mješavina miješa na 40°C prekonoći, otapalo se evaporira i ostatak se otopi u DCM (3 ml). Doda se zrnce izocijanata vezanog na polimer i mješavina se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Zrnce se filtrira i ispere s DCM (3 ml), MeOH (3 ml) i DCM (3 ml). Prikupljeni se organski ekstrakti evaporiraju pod smanjenim tlakom. Ostatak se otopi u DCM (5 ml) i spere s vodom (3 x 3 ml). Organska se faza osuši, filtrira i koncentrira pod smanjenim tlakom. Sirovi se materijal pročisti kromatografski (DCM/MeOH 90/10) dajući naslovni spoj (18 mg).
1H-NMR (500 MHz) δ: 15,0 (bs, 1H); 8,71 (s, 1H); 8,12 (d, 1H); 5,57 (bd, 1H); 4,72 (d, 1H); 4,41 (q, 2H); 4,39 (m, 1H); 4,19 (m, 1H); 3,85 (m, 4H); 2,83-2,55 (m, 4H); 2,64 (m, 4H); 1,51 (t, 3H).
Primjer 16
4"-O-[3-[(2-[1-benzil-3-karboksi-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicin A
U otopinu intermedijera 26 (80 mg) u i-PrOH (1,5 ml) doda se intermedijer 1 (49 mg). Nastala se mješavina miješa na 70°C tijekom 18 sati. Doda se DBU (0,04 ml) i reakcijska se mješavina miješa na 50°C tijekom dodatnih 24 sata. Otapalo se evaporira pod smanjenim tlakom, i sirovi se produkt pročisti kromatografski (eluent: MeOH/DCM/NH4OH 9/90/1,5) dajući naslovni spoj (30 mg).
MS; m/z (ES): 1154,2 [MH]+.
Primjer 17
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-etil-8a-aza-8a-homoeritromicin A
U otopinu intermedijera 30 (139 mg) u MeOH (5 ml) doda se intermedijer 7 (102,5 mg) i miješa na 60°C tijekom 24 sata. Reakcijska se suspenzija filtrira, koncentrira pod smanjenim tlakom i ostatak pročisti kromatografski (eluent: MeOH/DCM/NH4OH 9/1,3/0,2) dajući naslovni spoj (37 mg).
MS; m/z (ES): 1153,7 [MH]+.
13C-NMR (500 MHz) (δ/ppm): 177,5; 175,2; 172,3; 167,4; 145,8; 143,1; 132,5; 127,6; 126,3; 118,0; 107,6; 104,5; 103,1; 97,4; 78,8; 78,7; 77,5; 74,1; 73,1; 71,0; 70,9; 68,6; 65,4; 62,9; 49,5; 47,5; 45,4; 44,5; 42,8; 42,5; 41,9; 41,8; 40,7; 40,4; 35,8; 35,4; 34,5; 23,2; 21,5; 21,4; 21,3; 17,5; 16,1; 15,4; 10,8; 10,5; 9,9; 8,1.
Primjer 18
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-propil-8a-aza-8a-homoeritromicin A
U otopinu intermedijera 48 (220 mg) u MeOH (5 ml) doda se intermedijer 7 (182 mg) i miješa na 60°C tijekom 24 sata. Reakcijska se suspenzija filtrira, metanol evaporira pod smanjenim tlakom i ostatak se pročisti kromatografski (eluent: MeOH/DCM/NH4OH 85/13/2) dajući naslovni spoj (23 mg).
MS; m/z (ES): 1167,3 [MH]+.
13C-NMR (500 MHz) (δ/ppm): 177,5; 175,1; 172,2; 167,4; 145,8; 143,1; 132,5; 127,7; 126,4; 118,0; 107,6; 104,4; 102,9; 97,3; 78,9; 78,7; 77,4; 74,2; 73,0; 71,1; 70,9; 68,5; 65,4; 62,9; 49,5; 47,5; 45,4; 44,5; 42,8; 42,5; 42,0; 40,7; 40,4; 35,8; 35,4; 34,6; 23,2; 21,6; 21,5; 21,4; 21,3; 17,6; 16,2; 16,0; 10,8; 10,5; 9,9; 8,1.
Primjer 19
11,12-karbonat-4"-O-[[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolinil)amino]etil]amino]karbonil]-11,12.dideoksi-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicin A
U otopinu intermedijera 36 (105 mg) u DMF, dodaju se intermedijer 7 (73 mg) i DBU (0,2 ml). Nastala se mješavina miješa u atmosferi argona na 60°C tijekom 1 sata. Tada se dodaju EtOAc (30 ml) i zasićena vodena otopina NaHCO3 (30 ml). Vodena se faza ispere s EtOAc (2 x 15 ml), organske se otopine kombiniraju, osuše i koncentriraju pod smajenim tlakom.
Sirovi se ostatak otopi u MeOH (50 ml) i otopina se miješa preko noći. Otapalo se evaporira i sirovi produkt se pročisti kromatografski (eluent: MeOH/DCM/NH4OH 85/13/2) dajući naslovni spoj (80 mg).
1H-NMR (500 MHz) δ: 8,73 (s, 1H); 8,06 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 6,22 (d, 1H); 5,40 (t, 1H); 5,32 (t, 1H); 5,03 (d, 1H); 4,93 (dd, 1H); 4,60 (d, 1H); 4,41 (d, 1H); 4,38 (d, 1H); 4,34 (m, 1H); 4,13 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 3,67-3,62 (m, 3H); 3,57-3,55 (m, 2H); 3,47-3,43 (m, 2H); 3,31 (s, 3H).
13C-NMR (75 MHz) δ: 177,5; 176,4; 170,4; 167,3; 157,5; 153,3; 145,9; 142,9; 132,7; 127,5; 126,2; 118,1; 107,6; 103,9; 102,9; 96,1; 85,6; 82,2; 80,38; 79,7; 79,6; 75,4; 73,2; 70,7; 68,7; 65,3; 63,1; 51,1; 49,6; 45,8; 45,05; 42,6; 42,4; 42,0; 40,3; 39,8; 35,4; 29,1; 22,8; 22,5; 21,9; 21,3; 21,1; 17,7; 14,6; 14,0; 12,3; 11,0; 10,5; 8,1.
Primjer 20
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-4-okso-1,4-dihidro-6-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-11-O-[3-(3-kinolil)-2-propenil]- 8a-aza-8a-homoeritromicin A
U suspenziju intermedijera 40 (0,1 g) u i-PrOH (4 ml) doda se intermedijer 7 (0,2 g). Nastala se mješavina miješa na 80°C tijekom 3 dana, otapalo se evaporira i ostatak se pročisti kromatografski (eluent: CHCl3/MeOH/ NH4OH 6/1/0,1) dajući naslovni spoj (45 mg).
MS; m/z (ES): 1291,9 [MH]+.
Primjer 21
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicin A
U otopinu intermedijera 43 (200 mg) u i-PrOH (2 ml) doda se intermedijer 7 (125 mg) i miješa tijekom 7 sati na 70°C, nakon toga na 80°C preko noći. Reakcija se filtrira i filtrat evaporira pod smanjenim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografski u sustavu gradijenta otapala DCM/MeOH/NH4OH kako bi se dobio naslovni spoj (48 mg).
MS; m/z (ES): 1139,8 [MH]+.
Primjer 22
4"-O-[3-[[4-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-7-kinolinil)amino]butil]amino]propionil]-6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicin A
U otopinu intermedijera 43 (100 mg) u i-PrOH (2 ml) doda se 7-((2-aminobutil)amino)-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-kinolin-3-karboksilna kiselina (122 mg) i trese na 70°C tijekom 24 sata. Otapalo se koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografski u sustavu gradijenta DCM/MeOH/NH4OH kako bi se dobio naslovni spoj (34 mg).
MS; m/z (ES): 1150 [MH]+.
Primjer 23
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-etil-9a-aza-9a-homoeritromicin A
U otopinu intermedijera 45 (100 mg) u metanolu (5 ml) doda se intermedijer 7 (73 mg) i miješa na 60°C tijekom 24 sata. Reakcijska se suspenzija filtrira, metanol se evaporira pod smanjenim tlakom i ostatak se pročisti kromatografski (eluent: DCM/ MeOH/NH4OH 9/1,3/0,2) dajući naslovni spoj (34 mg).
MS; m/z (ES): 1150 [MH]+.
13C-NMR (75 MHz) δ: 179,2; 177,1; 172,2; 167,4; 145,9; 143,1; 132,5; 127,6; 126,3; 118,0; 107,6; 104,5; 101,3; 96,1; 80,0; 79,0; 78,6; 77,7; 74,2; 73,8; 72,8; 71,3; 67,3; 65,0; 63,3; 58,9; 50,8; 49,4; 47,6; 45,6; 44,5; 42,8; 40,6; 40,4; 39,8; 35,4; 35,2; 34,7; 34,3; 21,7; 21,3; 20,8; 20,7; 18,6; 18,3; 16,4; 16,1; 15,9; 11,2; 9,7; 8,1.
Primjer 24
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-propil-9a-aza-9a-homoeritromicin A
U otopinu intermedijera 48 (100 mg) u metanolu (5 ml) doda se intermedijer 7 (73 mg) i miješa na 60°C tijekom 24 sata. Reakcijska se suspenzija filtrira, metanol se evaporira pod smanjenim tlakom i ostatak se pročisti kromatografski (eluent: DCM/ MeOH/NH4OH 9/1,3/0,2) dajući naslovni spoj (10 mg).
MS; m/z (ES): 1167,3 [MH]+.
Primjer 25
11,12-karbonat-4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-11,12-dideoksi-azitromicin
U suspenziju intermedijera 50 (1,0 g) u i-PrOH (45 ml) doda se intermedijer 7 (2,0 g). Mješavina se zagrijava na 70°C tijekom 48 sati. Otapalo se evaporira i ostatak se pročisti kromatografski (eluent: CHCl3/MeOH/ NH3 6/1/0,1) dajući naslovni spoj (120 mg).
MS; m/z (ES): 1151 [MH]+.
1H-NMR (500 MHz) δ: 8,72 (s, 1H); 8,04 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 5,10 (d, 1H); 4,87 (dd, 1H); 4,72 (d, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,44-4,37 (m, 3H); 3,70 (m, 1H); 3,58 (d, 1H); 3,31 (s, 3H); 3,27 (m, 1H); 2,87-2,84 (m, 2H); 2,67-2,55 (m, 3H); 2,44-2,36 (m, 8H); 2,21 (s, 3H); 2,07 (m, 1H); 2,0 (m, 1H); 1,92 (m, 1H); 1,87-1,79 (m, 2H); 1,68-1,55 (m, 3H); 1,45 (s, 3H).
Primjer 26
11,12-karbonat-4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-7-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-11,12-dideoksi-azitromicin
U suspenziju intermedijera 50 (1,0 g) u i-PrOH (45 ml) doda se intermedijer 8 (2,0 g). Mješavina se zagrijava na 70°C tijekom 48 sati. Otapalo se evaporira i ostatak se pročisti kromatografski (eluent: CHCl3/MeOH/ NH3 6/1/0,1) dajući naslovni spoj (150 mg).
MS; m/z (ES): 1135 [MH]+.
Primjer 27
11,12-karbonat-4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro--4-okso-7-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-11,12-dideoksi-azitromicin
U suspenziju intermedijera 50 (200 mg) u MeOH (2 ml) doda se intermedijer 4 (210 mg). Mješavina se zagrijava na 70°C tijekom 20 sati. Otapalo se ukloni pod smanjenim tlakom i tada se doda DCM (10 ml) i precipitat se odfiltrira. Organska se faza evaporira pod smanjenim tlakom i ostatak se pročisti kromatografski (eluent: CHCl3/MeOH/ NH3 6/1/0,1) dajući naslovni spoj (55 mg).
MS; m/z (ES): 1117 [MH]+.
1H-NMR (500 MHz) δ: 8,56 (s, 1H); 8,11 (d, 1H); 6,88 (s, 1H); 6,81 (d, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,88 (dd, 1H); 4,73 (d, 1H); 4,47-4,41 (m, 3H); 3,68 (m, 1H); 3,57 (d, 1H); 3,31 (s, 3H); 3,29 (dd, 1H); 3,04 (m, 4H); 2,87-2,86 (m, 2H); 2,68-2,63 (m, 3H); 2,44-2,35 (m, 8H); 2,30 (s, 3H); 2,06 (t, 1H); 1,99 (m, 1H); 1,93 (m, 1H); 1,83 (m, 1H); 1,74 (br d, 1H); 1,66-1,57 (m, 3H); 1,45 (s, 3H).
Primjer 28
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-azitromicin
U otopinu intermedijera 51 (70 mg) u acetonitrilu (10 ml), dodaju se intermedijer 7 (60 mg) i DBU (0,05 ml). Mješavina se zagrijava na 70°C tijekom 18 sati. Otapalo se evaporira i ostatak se pročisti kromatografski (eluent: CHCl3/MeOH/ NH3 6/1/0,1) dajući naslovni spoj (13 mg).
MS; m/z (ES): 1125 [MH]+.
13C-NMR (75 MHz) δ: 178,5; 176,8; 171,7; 166,8; 145,2; 142,5; 131,9; 127,0; 125,6; 117,5; 106,8; 103,7; 101,8; 82,4; 78,2; 77,1; 76,9; 73,5; 73,0; 72,7; 72,3; 70,3; 69,4; 67,3; 64,9; 62,4; 62,0; 48,9; 46,9; 44,7; 43,8; 42,2; 41,9; 41,5; 39,8; 35,5; 34,8; 34,2; 34,0; 28,4; 27,0; 26,1; 21,4; 21,3; 20,7; 20,6; 17,1; 15,7; 13,8; 10,6; 8,3; 7,5; 6,5.
Primjer 29
4"-O-[[[4-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-7-kinolinil)amino]butil]amino]karbonil]-azitromicin
U otopinu intermedijera 52 (130 mg) u DMF (1 ml) dodaju se 7-((2-aminobutil)amino)-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-kinolin-3-karboksilna kiselina (54 mg) i DBU (0,2 ml). Reakcijska se mješavina miješa na sobnoj temperaturi tijekom 24 sata. Tada se dodaju EtOAc (30 ml) i H2O (20 ml). pH reakcijske mješavine se podesi na 9,5 dodatkom NaOH (1M). slojevi se odvoje, vodeni sloj se ispere s EtOAc (2 x 5 ml). Kombinirani se organski slojevi koncentriraju pod smanjenim tlakom. Ostatak se otopi u MeOH (20 ml) i miješa na 60°C tijekom 4 sata i tada na sobnoj temperaturi preko noći. Otapalo se evaporira i ostatak se pročisti kromatografski (eluent: MeOH/DCM/NH4OH 90/10/1,5) dajući naslovni spoj (49 mg).
MS; m/z (ES): 1109,54 [MH]+.
1H-NMR (500 MHz) δ: 8,69 (s, 1H); 7,91 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 5,81 (d, 1H); 5,12 (brs, 1H); 4,96 (brs, 1H); 4,71 (dd, 1H); 4,55 (d, 1H); 4,53 (d, 1H); 4,34 (m, 1H); 4,24 (d, 1H); 3,76 (m, 1H); 3,66 (s, 1H); 3,60 (d, 1H); 3,54 (m, 1H);
13C-NMR (75 MHz) δ: 178,2; 176,3; 166,9; 156,0; 151,2; 147,9; 146,2; 141,8; 139,7; 109,5; 109,3; 107,1; 101,6; 95,2; 94,1; 83,12; 78,5; 77,4; 73,6; 73,0; 72,9; 72,7; 70,4; 69,4; 67,0; 64,8; 62,8; 62,1; 48,9; 44,7; 42,0; 41,6; 41,5; 39,9; 39,7; 35,6; 34,8; 34,4; 27,1; 29; 26,9; 26,2; 25,2; 21,4; 20,9; 20,6; 20,5; 17,2; 15,6; 14,1; 10,6; 8,7; 7,7; 6,7.
Primjer 30
4"-O-[[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolinil)amino]etil]amino]karbonil]-azitromicin
U otopinu intermedijera 52 (150 mg) u DMF (2 ml) dodaju se intermedijer 7 (65 mg) i DBU (0,4 ml). Reakcijska se mješavina miješa na sobnoj temperaturi tijekom 24 sata i tada se dodaju EtOAc (30 ml) i H2O (20 ml). pH reakcijske mješavine podesi se na 9,5 dodatkom NaOH (1M). slojevi se odvoje, vodeni se sloj ekstrahira s EtOAc (2 x 15 ml). Kombinirani se organski slojevi koncentriraju pod smanjenim tlakom. Ostatak se otopi u MeOH (20 ml) i miješa na 60°C tijekom 4 sata, tada na sobnoj temperaturi preko noći. Otapalo se evaporira pod smanjenim tlakom i ostatak se pročisti kromatografski (eluent: MeOH/DCM/NH4OH 90/10/1,5) dajući naslovni spoj (60 mg).
MS; m/z (ES): 1097,1 [MH]+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8,72 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 5,39 (t, 1H); 5,25 (m, 1H); 5,18 (d, 1H); 4,70 (dd, 1H); 4,59 (d, 1H); 4,51 (d, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,25 (bs, 1H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 178,8; 177,5; 167,3; 157,7; 145,8; 142,9; 132,6; 127,5; 126,2; 118,2; 107,6; 103,7; 102,4; 94,7; 83,3; 79,7; 77,9; 74,2; 73,7; 73,6; 73,2; 70,9; 70,1; 67,8; 65,5; 63,3; 62,5; 49,5; 45,2; 45,1; 42,2; 40,4; 39,8; 36,3; 35,4; 35,1; 29,5; 27,5; 26,7; 21,9; 21,6; 21,3; 21,2; 17,8; 16,2; 14,7; 11,3; 9,2; 8,2; 7,4.
Primjer 31
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-3-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-azitromicin
U otopinu intermedijera 54 (15 mg) u acetonitrilu (0,6 ml) dodaju se intermedijer 7 (11,8 mg) i DBU (0,010 ml). Reakcijska se mješavina miješa 12 sati na 80°C. Otapalo se evaporira pod smanjenim tlakom i ostatak se pročisti na SPE-silika koloni (eluent od 100%-tnog DCM do DCM/MeOH/ NH4OH 85/13/2) dajući naslovni spoj (2,2 mg).
MS; m/z (ES): 1138,7 [MH]+.
Primjer 32
11,12-(aminokarboniloksi)-4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-4-okso-1,4-dihidro-6-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-11,12-dideoksi-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu intermedijera 57 (20 mg) u acetonitrilu (0,40 ml) doda se intermedijer 7 (15 mg). Reakcijska se mješavina miješa 12 sati na 70°C. Doda se DBU (0,030 ml) i reakcijska se mješavina miješa na istoj temperaturi još dodatnih 3 sata.Otapalo se evaporira i ostatak se pročisti kromatografski (eluent od 100%-tnog DCM do DCM/MeOH/ NH4OH 85/13/2) dajući naslovni spoj (5,8 mg).
MS; m/z (ES): 1148,8 [MH]+.
1H-NMR (500 MHz) δ: 8,71 (s, 1H); 8,03 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 5,8 (s, 1H); 5,33 (bt, 1H); 5,10 (dd, 1H); 4,97 (d, 1H); 4,70 (d, 1H); 4,58 (d, 1H); 4,23-4,38 (m, 1H); 3,79 (d, 1H); 3,71-3,74 (m, 1H), 3,67 (s, 1H); 3,61 (d, 1H); 3,58 (d, 1H); 3,43 (m, 1H); 3,31 (s, 3H).
Primjer 33
11,12-(aminokarboniloksi)-4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-7-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-11,12-dideoksi-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu intermedijera 57 (20 mg) u acetonitrilu (0,40 ml) doda se intermedijer 8 (15 mg). Reakcijska se mješavina zagrijava na 70°C tijekom 12 sati. Doda se DBU (0,030 ml) i miješa na istoj temperaturi još dodatnih 3 sata.Otapalo se evaporira pod smanjenim tlakom i ostatak se pročisti kromatografski (eluent od 100%-tnog DCM do DCM/MeOH/ NH4OH 85/13/2) dajući naslovni spoj (5,8 mg).
MS; m/z (ES): 1132,4 [MH]+.
Primjer 34
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-11,12-dideoksi-6-O-metil-11,12-(metilaminokarboniloksi)-eritromicin A
U otopinu intermedijera 59 (100 mg) u i-PrOH (2 ml) dodaju se intermedijer 7 (60 mg) i DBU (0,02 ml). Mješavina se zagrijava na 70°C tijekom 36 sati, tada se otapalo evaporira i ostatak pročisti (eluent: DCM/MeOH/ NH4OH 90/10/1,5) dajući naslovni spoj (39 mg).
MS; m/z (ES): 1162 [MH]+.
1H-NMR (500 MHz) δ: 8,73 (s, 1H); 8,04 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 5,27 (t, 1H); 4,96 (m, 2H); 4,70 (d, 1H); 4,56 (d, 1H); 4,34 (m, 1H); 3,75 (d, 1H); 3,72 (m, 1H); 3,63 (d, 1H); 3,56 (m, 1H), 3,54 (s, 1H).
13C-NMR (75 MHz) δ: 215,8; 177,5; 176,6; 172,2; 167,3; 157,7; 145,98; 143,1; 132,5; 127,6; 126,3; 118,0; 107,6; 104,5; 102,1; 95,9; 82,8; 79,8; 78,7; 78,6; 77,6; 75,9; 72,7; 71,0; 67,8; 65,2; 63,0; 62,0; 50,2; 49,6; 47,6; 45,5; 45,2; 44,4; 42,8; 40,3; 38,9; 38,8 (2C); 35,4; 35,1; 34,6; 32,5; 21,9; 21,8; 21,2; 20,0; 18,6; 18,3; 15,9; 13,9; 13,7; 10,3; 9,1; 8,1.
Primjer 35
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolinil)amino]etil]-metil-amino]propionil]-11,12-dideoksi-6-O-metil-11,12-(metilaminokarboniloksi)-eritromicin A
U otopinu primjera 34 (150 mg) u CHCl3 (3 ml) dodaju se formaldehid (20 ml) i mravlja kiselina (18,2 ml). Mješavina se zagrijava na 60°C tijekom 10 sati, tada se dodaju CHCl3 (30 ml) i zasićena otopina NaHCO3 (20 ml). Voden ase faza ispere s CHCl3 (15 ml) i kombinirani se organski slojevi koncentriraju pod smanjenim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografski (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1,5) dajući naslovni spoj (76 mg).
MS; m/z (ES): 1176,8 [MH]+.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8,73 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 7,51 (s, 1H); 5,33 (t, 1H); 4,98 (d, 1H); 4,95 (dd, 1H); 4,72 (d, 1H); 4,59 (d, 1H); 4,33 (m, 1H); 3,76 (d, 1H); 3,77-3,70 (m, 1H); 3,63 (d, 1H); 3,57 (m, 1H); 3,54 (s, 1H); 3,35 (m, 2H); 3,32 (s, 3H); 3,27 (m, 1H); 3,09 (s, 3H); 3,03 (m, 1H); 3,01 (s, 3H); 2,91 (m, 1H); 2,29 (s, 3H).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 215,7; 177,6; 176,6; 171,8; 167,4; 145,8; 143,2; 132,5; 127,6; 126,3; 118,0; 118,0; 107,6; 104,5; 101,9; 95,9; 82,8; 79,9; 78,6; 78,5; 76,0; 72,8; 71,0; 67,7; 65,2; 63,0; 62,1; 55,4; 52,8; 50,2; 49,5; 45,5; 45,2; 41,3; 40,7; 38,9; 38,8; 35,4; 35,1; 32,7; 32,5; 21,9; 21,7; 21,1; 20,0; 18,5; 18,3; 15,9; 13,9; 13,7; 10,3; 9,2; 8,1.
MS; m/z (ES): 855 [MH]+.
Primjer 36
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-11,12-dideoksi-11,12-(etilaminokarboniloksi)-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu intermedijera 64 (100 mg) u i-PrOH (2 ml) dodaju se intermedijer 7 (56 mg) i DBU (0,02 ml). Mješavina se zagrijava na 70°C tijekom 24 sata i tada se otapalo evaporira i ostatak pročisti kromatografski (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1,5) dajući naslovni spoj (60 mg).
MS; m/z (ES): 1176,6 [MH]+.
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 216,1; 177,5; 176,3; 172,1; 167,3; 157,2; 145,9; 143,1; 132,6; 127,6; 126,3; 118,0; 107,6; 104,5; 102,0; 96,0; 82,6; 79,8; 78,7; 77,7; 76,1; 72,7; 71,0; 67,8; 65,2; 63,1; 60,0; 50,5; 49,5; 47,6; 45,6; 45,1; 44,4; 42,8; 40,4; 38,9; 38,8; 38,7; 35,4; 34,6; 29,5; 21,9; 21,8; 21,2; 20,1; 18,9; 18,3; 16,0; 14,2; 14,1; 12,5; 10,3; 9,2; 8,1.
Primjer 37
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-11,12-dideoksi-6-O-metil-11,12-[(N-(4-fenilbutil) amino)karboniloksi]-eritromicin A
U otopinu intermedijera 67 u i-PrOH (10 ml) u CH3CN (2 ml) doda se intermedijer 7 (0,5 g). Mješavina se zagrijava na 80°C tijekom 24 sata i tada se otapalo evaporira i ostatak pročisti kromatografski (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1,5) dajući naslovni spoj (1,0 g).
MS; m/z (ES): 1281 [MH]+.
Primjer 38
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu intermedijera 69 (500 mg) u acetonitrilu (10 ml) doda se intermedijer 7 (300 mg) i DBU (0,4 ml). Mješavina se zagrijava na 70°C tijekom 18 sati. Otapalo se evaporira pod smanjenim tlakom i ostatak se pročisti kromatografski (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1,5) dajući naslovni spoj (370 mg).
MS; m/z (ES): 1124.7 [MH]+.
1H-NMR (300 MHz) δ: 8,73 (s, 1H); 8,04 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 5,26 (t, 1H); 5,06 (dd, 1H); 4,99 (d, 1H); 4,70 (d, 1H); 4,57 (d, 1H); 4,34 (m, 1H).
13C-NMR (75 MHz) δ: 221,0; 177,5; 175,7; 172,2; 167,284; 145,8; 143,1; 132,5; 127,6; 126,3; 118,0; 107,7; 104,6; 102,2; 96,0; 80,4; 78,9; 78,8; 78,3; 78,2; 76,6; 74,3; 72,7; 71,1; 69,1; 67,8; 65,2; 63,0, 50,67.
Primjer 39
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1,4-dihidro-1-etil-4-okso-7-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicin A
Otopina intermedijera 69 (100 mg) i intermedijera 3 (103 mg) u MeOH (1 ml) se trese na 70°C tijekom 16 sati. Otapalo se evaporira i ostatak triturira s DCM (2 ml). Krutina se filtrira i ispere s DCM (1 ml). Glavna se tekućina koncentrira pod smanjenim tlakom. Sirovi proizvod se precipitira iz EtOAc/n-heksana 1/1 dajući naslovni spoj (10 mg).
MS; m/z (ES): 1077,8 [MH]+.
Primjer 40
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-7-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicin A
Otopina intermedijera 69 (100 mg) i intermedijera 4 (107 mg) u MeOH (1 ml) se trese na 70°C tijekom 16 sati. Otapalo se evaporira i ostatak triturira s DCM (2 ml). Krutina se filtrira i ispere s DCM (1 ml). Glavna se tekućina koncentrira pod smanjenim tlakom. Sirovi proizvod se precipitira iz EtOAc/n-heksana 1/1 dajući naslovni spoj (15 mg).
MS; m/z (ES): 1090,8 [MH]+.
Primjer 41
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-7-kinolinil)amino]butil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu intermedijera 69 (100 mg) u i-PrOH (2 ml) doda se 7-((2-aminobutil)amino)-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-kinolin-3-karboksilna kiselina (62 mg). Ova se mješavina zagrijava na 80°C tijekom 72 sata i otapalo se evaporira i ostatak pročisti kromatografski (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1,5) dajući naslovni spoj (141 mg).
MS; m/z (ES): 1136.1 [MH]+.
Primjer 42
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1,4-dihidro-1-etil-4-okso-6-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicin A i 4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1,4-dihidro-1-etil-6-fluoro-4-okso-7-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu intermedijera 69 (133 mg) u i-PrOH (2 ml) dodaju se intermedijer 5 i intermedijer 6 (100 mg, mješavina 1/1). Reakcijska se mješavina zagrijava na 80°C tijekom 10 dana. Otapalo se evaporira ostatak se pročisti kromatografski (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1,5) dajući naslovne spojeve kao mješavinu 1/1 (140 mg).
MS; m/z (ES): 1096,1 [MH]+.
Primjer 43
4"-O-[3-[[3-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolinil)amino]propil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu intermedijera 68 (10 mg) u i-PrOH (2,5 ml) dodaju se intermedijer 13 (20 mg) i reakcijska se mješavina zagrijava 70°C tijekom 32 sata. Reakcijska se mješavina filtrira ispirući krutinu s i-PrOH. Spojene se otopine koncentriraju pod smanjenim tlakom i miješaju u MeOH tijekom 72 sata. Evaporacija otapala daje sirovi produkt, koji se pročisti preparativnom TLC (MeOH/NH4OH 97/3) dajući naslovni spoj (4,4 mg).
1H-NMR (500 MHz) δ: 8,73 (s, 1H); 8,02 (d, 1H); 7,53 (bs, 1H); 5,83 (bs, 1H); 4,70 (d, 1H); 4,36 (m, 1H); 3,60-3,40 (m, 2H); 2,92 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 2,65 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 1,39 (m, 2H); 1,16 (m, 2H).
Primjer 44
4"-O-[3-[[3-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-7-kinolinil)amino]propil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu intermedijera 68 (7 mg) u i-PrOH (2,5 ml) dodaju se intermedijer 14 (14 mg) i reakcijska se mješavina zagrijava 70°C tijekom 32 sata. Reakcijska se mješavina filtrira ispirući krutinu s i-PrOH. Spojene se otopine koncentriraju pod smanjenim tlakom i miješaju u MeOH tijekom 72 sata. Evaporacija otapala daje sirovi produkt, koji se pročisti preparativnom TLC (MeOH/NH4OH 97/3) dajući naslovni spoj (3,6 mg).
1H-NMR (500 MHz) δ: 8,73 (s, 1H); 7,94 (d, 1H); 7,02 (bs, 1H); 6,91 (d, 1H); 4,70 (d, 1H); 4,36 (m, 1H); 3,50-3,30 (m, 4H); 2,96-2,88 (m, 4H); 2,70-2,55 (m, 2H); 1,39 (m, 2H); 1,16 (m, 2H).
Primjer 45
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-okso-7-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu intermedijera 8 (50,4 mg) u bezvodnom DMSO (1 ml) doda se DIPEA (0,02 ml), i reakcijska se mješavina miješa na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata. Mješavina se doda u otopinu intermedijera 68 (50 mg) u DMSO (1 ml) i reakcijska se mješavina zagrijava na 80°C tijekom 12 sati. Reakcijska se mješavina ohladi na sobnu temperaturu i doda DCM (10 ml) nakon cega slijedi dodatak vode (10 ml). Organska se faza ispere s vodom (3 x 10 ml), osuši, filtrira i koncentrira pod smanjenim tlakom. Sirovi se produkt otopi u MeOH (0,5 ml) i otopina se zagrijava na 40°C tijekom 12 sati Otapalo se evaporira pod smanjenim tlakom, dobivena sirovina se otopi u DCM (0,1 ml). Doda se Et2O (0,5 ml) i dobije se precipitat. Krutina se filtrira i filtrat se evaporira pod smanjenim tlakom kako bi se dobio naslovni spoj (23 mg).
Analiza HPLC/MS (mobilan faza: A/B od 70/30 do 45/55 u 10 min, od 45/55 do 10/90 u 5 min, 10/90 u 5 min, 10/90 u 5 min, raspon masa 150-1000 amu): retencijsko vrijeme: 9,15 min; MS; m/z (ES): 1108 [MH]+.
1H-NMR (500 MHz) δ: 8,73 (s, 1H); 7,97 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 5,49 (bm, 1H); 4,70 (d, 1H); 4,35 (bm, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,35 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 3,00 (m, 2H); 2,68 (m, 2H); 1,38 (m, 2H); 1,20 (m, 2H).
Primjer 46
4"-O-[3-[4-[(3-karboksi-1-ciklopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-okso-7-kinolinil)1-piperazinil]propionil]-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu intermedijera 68 (20 mg) u MeOH (1 ml), dodaju se DIPEA (0,021 ml) i 1-ciklopropil-6-fluoro-4-okso-7-piperazin-1-il-1,4-dihidro-kinolin-3-karboksilna kiselina (40 mg) i reakcijska se mješavina zagrijava na 40°C tijekom 24 sata. Otpalo se evaporira i ostatak otopi u DCM (2 ml). Doda se izocijanat vezan za polimer (Aldrich, ulaz 2 mmol/g, 120 mg) i mješavina se trese na sobnoj temperaturi preko noći. Zrnce se filtrira i ispere s DCM (3 ml) i ispere s vodom (3 x 3 ml). Organska se faza osuši preko Na2SO4, filtrira koncentrira pod smanjenim tlakom. Sirovi se materijal pročisti kromatografski (eluent: DCM/MeOH 90/10) dajući naslovni spoj (7,8 mg).
1H-NMR (500 MHz) δ: 15,00 (bs, 1H); 8,79 (s, 1H); 8,04 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 4,72 (d, 1H); 4,35 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,40-3,10 (m, 2H); 2,86-2,64 (m, 6H); 2,60 (m, 4H); 1,39 (m, 2H); 1,15 (m, 2H).
Primjer 47
4"-O-[3-[4-(3-karboksi-1-etil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-[1,8]naftilridinil)-1-piperazinil]propionil]-6-O-metileritromicin A
U otopinu intermedijera 68 (20 mg) u anhidridnom MeOH (2 ml), doda se 1-etil-6-fluoro-4-okso-7-piperazin-1-il-1,4-dihidro-[1,8]naftilridin-3-karboksilna kiselina (19 mg). Reakcijska se mješavina miješa na 40°C preko noći, otapalo se evaporira pod smanjenim tlakom i ostatak se otopi u DCM (3 ml). Doda se izocijanat vezan za polimer (Aldrich, ulaz 2 mmol/g; 118 mg) i mješavina se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Čestica se filtrira i ispere s DCM (3 ml), MeOH (3 ml) i DCM (3 ml). Prikupljeni organski ekstrakti se evaporiraju pod smanjenim tlakom. Ostatak se otopi u DCM (5 ml) i ispere s vodom (3 x 3 ml), kombinirane vodene se faze ekstrahiraju s DCM (3 x 3 ml). Organska se faza osuši preko Na2SO4 i filtrira koncentrira pod smanjenim tlakom. Sirovi proizvod se pročisti kromatografski (eluent: DCM/MeOH 90/10) dajući naslovni spoj (12 mg).
1H-NMR (500 MHz) δ: 15,00 (bs, 1H); 8,71 (s, 1H); 8,12 (m, 1H); 4,72 (d, 1H); 4,41 (q, 2H); 4,35 (m, 1H); 3,85 (m, 4H); 2,84-2,54 (m, 4H); 2,64 (m, 4H); 1,51 (t, 3H).
Primjer 48
4"-O-[3-[4-(3-karboksi-1-ciklopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-okso7-kinolil)-1-piperazinil]etanoil]-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu intermedijera 70 (82 mg) u DMSO (0,5 ml), dodaju se napravljena otopina DIPEA (0,054 ml) i 1-ciklopropil-6-fluoro-4-okso-7-piperazin-1-il-1,4-dihidro-kinolin-3-karboksilna kiselina (38 mg) u DMSO (1,3 ml). Reakcijska se mješavina miješa na sobnoj temperaturi tijekom 6 sati. Dodaju se voda (10 ml) i EtOAc (10 ml) i vodena se faza ekstrahira s EtOAc (3 x 10 ml). Organska se faza osuši, filtrira i koncentrira pod smanjenim tlakom. Sirovi se materijal pročisti kromatografski (eluent: DCM/MeOH 90/10) i zagrijava u MeOH (12 ml) na 40°C tijekom 16 sati. Evaporacija otapala pod smanjenim tlakom daje naslovni spoj (37 mg).
1H-NMR (500 MHz) δ: 15,00 (bs, 1H); 8,76 (s, 1H); 7,99 (d, 1H); 7,36 (d, 1H); 4,75 (d, 1H); 4,36 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,45-3,25 (d+d, 2H); 3,41 (m, 4H); 2,84 (m, 4H); 1,40-1,16 (m, 4H).
Primjer 49
4"-O-[2-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolinil)amino]etil]amino]etanoil]-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu intermedijera 70 (40 mg) u DMSO (0,3 ml), dodaju se napravljena otopina DIPEA (0,036 ml) i intermedijer 7 (23 mg) u DMSO (0,7 ml). Reakcijska se mješavina miješa na sobnoj temperaturi tijekom 16 sati. Dodaju se voda (5 ml) i EtOAc (10 ml) i vodena se faza ekstrahira s EtOAc (3 x 10 ml). Organska se faza osuši, filtrira i koncentrira pod smanjenim tlakom. Sirovi se materijal pročisti kromatografski (eluent: DCM/MeOH 90/10) i zagrijava u MeOH (12 ml) na 50°C tijekom 16 sati. Evaporacija otapala pod smanjenim tlakom daje naslovni spoj (11 mg).
1H-NMR (500 MHz) δ: 15,07 (bs, 1H); 8,74 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 5,30 (t, 1H); 4,75 (d, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,41 (bm, 2H); 3,45-3,40 (m, 1H); 3,04-3,00 (m, 2H); 1,39-1,1 (m, 4H).
Primjer 50
4"-O-[2-[[2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-okso-7-kinolinil)amino]etil]amino]etanoil]-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu intermedijera 70 (46 mg) u DMSO (0,3 ml), dodaju se napravljena otopina DIPEA (0,036 ml) i intermedijer 8 (24 mg) u DMSO (0,7 ml). Reakcijska se mješavina miješa na sobnoj temperaturi tijekom 16 sati. Dodaju se voda (5 ml) i EtOAc (10 ml) i vodena se faza ekstrahira s EtOAc (3 x 10 ml). Organska se faza osuši, filtrira i koncentrira pod smanjenim tlakom. Sirovi se materijal pročisti kromatografski (eluent: DCM/MeOH 90/10) i zagrijava u MeOH (12 ml) na 50°C tijekom 16 sati. Evaporacija otapala pod smanjenim tlakom daje naslovni spoj (10 mg).
1H-NMR (500 MHz) δ: 15,30 (bs, 1H); 8,70 (s, 1H); 7,94 (d, 1H); 7,01 (d, 1H); 5,51 (bm, 1H); 4,75 (d, 1H); 3,60 (d, 1H); 3,51 (m, 1H); 3,40 (d, 1H); 3,38 (m, 2H); 3,10-3,02 (m, 2H); 1,40-1,06 (m, 4H).
Primjer 51
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-okso-7-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicin A i
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-7-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicin A
Suspenzija mješavine 40/60 intermedijera 19 i 20 (50 mg) u i-PrOH (1 ml) i DBU (0,64 ml) se zagrijava na 50°C tijekom 30 minuta u zatvorenoj tubi. Doda se intermedijer 69 (50 mg) i reakcijska se mješavina miješa na 70°C tijekom 24 sata i tada se koncentrira pod smanjenim tlakom. Doda se voda (10 ml) i dobivena se mješavina ekstrahira s EtOAc (3 x 10 ml). Kombinirane se organske faze osuše, filtriraju i koncentriraju pod smanjenim tlakom. Sirovi se produkt pročisti preparativnim TLC (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/2) i miješa u MeOH (10 ml) na 50°C preko noći. Evaporacija otapala pod smanjenim tlakom daje naslovni spoj (13 mg).
1H-NMR (500 MHz) δ: 9,83 (bm, 1H); 8,77 (s, 1H); 7,97 (d, 1H); 6,96 (d, 1H); 5,68 (bm, 1H); 5,24 (bm, 1H); 4,70 (d, 1H); 4,36 (m, 1H); 3,47-3,30 (m, 3H); 3,04-2,80 (m, 4H); 2,65-2,52 (m, 4H); 1,35-1,12 (m, 4H).
Primjer 52
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-4-okso-1,4-dihidro-6-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu primjera 38 (60 mg) u MeOH (20 ml), doda se Pd/C (10%, 30 mg) i mješavina se hidrogenira na sobnoj temperaturi pri 15 bar tijekom 20 sati. Katalizator se filtrira i ispere s MeOH i filtrat se koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografski (eluent: DCM/MeOH/NH3 90/13/2) dajući naslovni spoj (23 mg).
MS; m/z (ES): 1089,6 [MH]+.
13C-NMR (75 MHz) δ: 177,9; 175,7; 172,3; 167,8; 147,0; 145,1; 133,2; 127,5; 122,2; 118,4; 107,3; 104,2; 102,0; 96,0; 80,4; 78,8; 78,3; 78,1; 74,3; 72,7; 71,1; 69,1; 67,8; 65,2; 63,0; 50,7; 49,5; 47,7; 45,3; 44,9; 44,5; 42,8; 40,3; 39,2; 38,8; 37,2; 35,4; 35,2; 34,5; 21,8; 21,2; 21,0; 19,7; 18,4; 18,0; 16,0; 12,4; 10,6; 9,1; 8,1.
Primjer 53
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu intermedijera 74 (200 mg) u i-PrOH (5 ml) doda se intermedijer 7 (150 mg) i mješavina trese na 80°C tijekom 60 sati. Otapalo se evaporira, ostatak se triturira s DCM (2 ml). Krutina se filtrira, ispere s DCM (1 ml) i glavna tekućina se koncentrira pod smanjenim tlakom. Sirovi se produkt precipitira iz EtOAc/n-heksan 1/1 dva puta dajući naslovni spoj (8,3 mg).
MS; m/z (ES): 1152,3 [MH]+.
13C-NMR (500 MHz) (δ/ppm): 177,9; 175,7; 172,3; 167,8; 147,0; 145,1; 133,2; 127,5; 122,2; 118,4; 107,3; 104,2; 102,0; 96,0; 80,4; 78,8; 78,3; 78,1; 74,3; 72,7; 71,1; 69,1; 67,8; 65,2; 63,0; 50,7; 49,5; 47,7; 45,3; 44,9; 44,5; 42,8; 40,3; 39,2; 38,8; 37,2; 35,4; 35,2; 34,5; 21,8; 21,2; 21,0; 19,7; 18,4; 18,0; 16,0; 12,4; 10,6; 9,1; 8,1.
Primjer 54
(11S,11aR)-11-(karboksicijanometil)-4"-O-[3-[4-(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-7-kinolinil)piperazinil]propionil]-11-deoksi-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu intermedijera 81 (10 mg) u bezvodnom MeOH (0,5 ml) dodaju se 1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-7(piperazin-1-il)-kinolin-3-karboksilna kiselina (18 mg) i DIPEA (0,010 ml). Reakcijska se mješavina miješa na 40°C preko noći i tada se otapalo evaporira i ostatak otopi u DCM (2 ml). Doda se izocijanat vezan na polimer (Aldrich, ulaz 2 mmol/g; 56 mg) i mješavina trese na sobnoj temperaturi preko noći. Čestica se filtrira i ispere s DCM (2 ml), MeOH (2 ml) i DCM (2 ml). Prikupljeni organski ekstrakti se evaporiraju pod smajenim tlakom. Ostatak se otopi u DCM (3 ml) i ispere s vodom (3 x 3 ml), kombinirane se vodene faze ekstrahiraju s DCM (3 x 3 ml). Organska se faza osuši, filtrira i koncentrira pod smanjenim tlakom. Sirovi se materijal pročisti kromatografski (eluent: DCM/MeOH 90/10) dajući naslovni spoj (9 mg).
1H-NMR (500 MHz) δ: 15,36 (bs, 1H); 11,29 (mb, 1H); 8,77 (s, 1H); 8,32 (d, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,14 (dd, 1H); 5,25 (dd, 1H); 4,98 (d, 1H); 4,73 (m, 2H); 4,65 (bm, 1H); 4,30 (bm, 1H); 3,88 (d, 1H); 3,80 (bm, 1H); 3,69-3,64 (m, 3H); 3,51 (m, 1H); 3,46 (m, 4H); 3,33 (s, 3H); 3,10 (m, 7H); 3,02 (m, 1H); 2,90 (m, 1H); 2,79 (m, 2H); 2,68 (m, 4H); 2,59 (m, 3H); 2,42 (d, 1H); 1,93 (m, 1H); 1,86 (m, 1H); 1,75 (m, 2H); 1,66 (m, 1H); 1,7-1,2 (m, 2H); 1,5 (s, 3H); 1,37 (m+s, 5H); 1,17 (s, 3H); 1,27-1,04 (m, 20H), 0,91 (t, 3H).
Primjer 55
(11S, 11aR)-11-(karboksicijanometil)-4"-O-[3-[4-(1-ciklopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-okso-7-kinolinil)piperazinil]propionil]-11-deoksi-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu intermedijera 81 (10 mg) u bezvodnom MeOH (0,5 ml) dodaju se 1-ciklopropil-6-fluoro-4-okso-7(piperazin-1-il)-kinolin (16 mg) i DIPEA (0,010 ml). Reakcijska se mješavina miješa na 40°C preko noći i tada se otapalo evaporira i ostatak otopi u DCM (2 ml). Doda se izocijanat vezan na polimer (Aldrich, ulaz 2 mmol/g; 56 mg) i mješavina trese na sobnoj temperaturi preko noći. Čestica se filtrira i ispere s DCM (2 ml), MeOH (2 ml) i DCM (2 ml). Prikupljeni organski ekstrakti se evaporiraju pod smajenim tlakom. Ostatak se otopi u DCM (3 ml) i ispere s vodom (3 x 3 ml), kombinirane se vodene faze ekstrahiraju s DCM (3 x 3 ml). Organska se faza osuši, filtrira i koncentrira pod smanjenim tlakom. Sirovi se materijal pročisti kromatografski (eluent: DCM/MeOH 90/10) dajući naslovni spoj (7 mg).
1H-NMR (500 MHz) δ: 7,99 (d, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,26 (d, 1H); 6,16 (d, 1H); 5,26 (dd, 1H); 4,98 (d, 1H); 4,74 (d, 1H); 4,73 (d, 1H); 4,63 (d, 1H); 4,33 (m, 1H); 3,88 (d, 1H); 3,78 (m, 1H); 3,67 (d, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,32 (s, 1H); 3,26 (m, 4H); 3,25 (m, 2H); 3,10 (s, 3H); 3,09 (s, 1H); 3,02 (m, 1H); 2,90 (m, 1H); 2,82-2,78 (m, 2H); 2,73-2,69 (m, 5H); 2,61-2,57 (m, 3H); 2,42 (m, 1H); 2,48 (s, 6H); 1,93 (m, 1H); 1,87 (m, 1H); 1,87-1,70 (m, 3H); 1,70-1,65 (m, 3H); 1,49 (s, 3H); 1,37 (s, 3H); 1,27 (d, 3H), 1,26 (m, 2H); 1,22 (d, 3H); 1,17 (s, 3H); 1,14 (s, 3H); 1,12 (s, 3H); 1,05 (m, 2H); 1,05 (d, 3H); 0,91 (t, 3H).
Primjer 56
(11S,11aR)-11-(karboksicijanometil)-4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-okso-7-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-11-deoksi-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu intermedijera 81 (10 mg) u MeOH (1 ml), dodaju se DIPEA (0,01 ml) i intermedijer 8 (17 mg). Reakcija se miješa na 60°C tijekom 3 dana tada se ohladi na sobnu temperaturu i dodaju se DCM (2 ml) i 4-benziloksibenzaldehid vezan na polimer (Aldrich, ulaz 2,5-3 mmol/g; 56 mg). Reakcijska se mješavina trese na sobnoj temperaturi tijekom 24 sata. Čestica se filtrira i ispere s DCM (2 ml), MeOH (2 ml) i DCM (2 ml). Spojeni se organski ekstrakti evaporiraju pod smanjenim tlakom. Sirovi se materijal pročisti kromatografski (eluent DCM/MeOH 90/10) dajući naslovni spoj (6 mg).
Analiza HPLC/MS (mobilna faza: A/B od 80/20 u 20 min, raspon masa 150-1000 amu): retencijsko vrijeme: 10,18 min, MS; m/z (ES): 276 [MH]+.
Primjer 57
(11S,11aR)-4"-O-[3-[4-(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-7-kinolinil)-piperazinil]propionil]-11-(karboksicijanometil)-11-deoksi-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu intermedijera 81 (10 mg) u bezvodnom MeOH (0,5 ml), dodaju se 7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-(piperazin-1-il)-kinolin-3-karboksilna kiselina (20 mg) i DIPEA (0,010 ml). Reakcijska se mješavina miješa na 60°C tijekom 2 dana, otapalo se evaporira i ostatak se otopi u DCM (2 ml). Izocijanat vezan na polimer (Aldrich, ulaz 2 mmol/g; 56 mg) se doda i mješavina se trese n asobnoj temperaturi preko noći. Čestica se filtrira i ispere s DCM (2 ml), MeOH (2 ml) i DCM (2 ml). Spojeni se organski ekstrakti evaporiraju pod smanjenim tlakom. Ostatak se otopi u DCM (3 ml) i ispere s vodom (3 x 3 ml), spojene se vodene faze ekstrahiraju s DCM (3 x 3 ml). Organska se faza osuši preko Na2SO4, filtrira koncentrira pod smanjenim tlakom. Sirovi se materijal pročisti kromatografski (eluent DCM/MeOH 90/10) dajući naslovni spoj (10 mg).
1H-NMR (500 MHz) δ: 14,47 (bs, 1H); 8,82 (s, 1H); 8,03 (d, 1H); 8,11 (d, 1H); 5,26 (dd, 1H); 4,98 (d, 1H); 4,74 (s, 1H); 4,73 (d, 1H); 4,63 (d, 1H); 4,32 (m, 1H); 3,87 (d, 1H); 3,78 (m, 1H); 3,67 (d, 1H); 3,57 (m, 1H); 3,33 ( s, 3H); 3,28 (bm, 1H); 3,18 (bs, 1H); 3,10 (m+s, 3H+1H); 3,02 (m, 1H); 2,91 (m, 1H); 2,80 (m, 2H); 2,71 (bm, 4H); 2,59 (m, 4H); 2,44 (s, 6H); 2,43 (d, 1H); 1,95-1,82 (m, 2H); 1,76-1,60 (m, 5H); 1,49 (s, 3H), 1,43 (m, 1H); 1,38 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,25 (m, 1H); 1,22 (d, 3H); 1,22 (m, 2H); 1,18 (d, 3H); 1,14 (d, 3H); 1,12 (d, 3H); 1,11 (d, 3H); 1,05 (d, 3H); 0,91 (t, 3H).
Primjer 58
(11S,11aR)-4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-11-(karboksicijanometil)-11-deoksi-6-O-metil-eritromicin A
Otopina intermedijera 7 (54 mg) i DIPEA (0,030 ml) u bezvodnom i-PrOH (2 ml) se ostavi u ultrazvučnoj kupelji 1 minutu. Doda se intermedijer 81 (60 mg) i reakcijska se mješavina miješa na 120°C tijekom 7 dana. Otapalo se evaporira , ostatak otopi u DCM (3 ml), doda se 4-benziloksibenzaldehid vezan na polimer (Aldrich, ulaz 2,5-3 mmol/g; 160 mg) i mješavina se trese na sobnoj temperaturi preko noći. Čestica se filtrira i ispere s DCM (7 ml), MeOH (7 ml) i DCM (7 ml). Spojeni se organski ekstrakti koncentriraju pod smanjenim tlakom. Ostatak se otopi u DCM (10 ml) i ispere s vodom (3 x 10 ml). Organska se faza osuši preko Na2SO4, filtrira i koncentrira pod smanjenim tlakom. Sirovi se materijal pročisti kromatografski (eluent: DCM/MeOH 90/10) dajući naslovni spoj (29 mg).
1H-NMR (500 MHz) δ: 8,74 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 5,25 (m, 2H); 4,97 (d, 1H); 4,74 (d, 1H); 4,71 (d, 1H); 4,57 (d, 1H); 4,33 (m, 1H); 3,87 (d, 1H); 3,70 (m, 1H); 3,65 (d, 1H); 3,56 (m, 1H); 3,39 (m, 2H); 3,32 (s, 3H); 3,19 (dd, 1H); 3,09 (m+s, 4H); 3,02-2,95 (m, 5H); 2,90 (m, 1H); 2,61-2,53 (m, 4H); 2,42 (m, 4H); 2,31 (s, 6H); 1,92-1,58 (m, 7H); 1,49 (s, 3H); 1,43 (m, 2H); 1,36 (s, 3H); 1,86-1,26 (m, 6H); 1,19 (m, 1H); 1,13-1,11 (m, 9H); 1,04 (m, 3H), 0,91 (t, 3H).
Primjer 59
(11S,11aR)-11-(karboksicijanometil)-4"-O-[3-[4-(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-7-kinolinil)piperazinil]propionil]-11-deoksi-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu intermedijera 81 (40 mg) u bezvodnom MeOH (2 ml), dodaju se 1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-7-(piperazin-1-il)-kinolin-3-karboksilna kiselina (82 mg) i DIPEA (0,038 ml). Reakcijska se mješavina miješa na 40°C preko noći, otapalo se evaporira i ostatak otopi u DCM (4 ml). Doda se izocijanat vezan na polimer (Aldrich, ulaz 2 mmol/g; 220 mg) i reakcijska se mješavina trese na sobnoj temperaturi preko noći. Čestica se filtrira i ispere s DCM (4 ml), MeOH (4 ml) i DCM (4 ml). Spojeni se organski ekstrakti evaporiraju pod sanjenim tlakom. Ostatak se otopi u DCM (5 ml) i ispere s vodom (3 x 3 ml), spojena se vodena faza ekstrahira s DCM (3 x 3 ml). Organsksa se faza osuši, filtrira i koncentrira pod smanjenim tlakom. Sirovi se materijal pročisti kromatografski (eluent: DCM/MeOH 90/10) dajući naslovni spoj (19 mg).
1H-NMR (500 MHz) δ: 14,98 (bs, 1H); 8,80 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,03 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 5,26 (dd, 1H); 4,98 (d, 1H); 4,74 (m, 2H); 4,72 (d, 1H); 4,60 (d, 1H); 4,34 (m, 1H); 3,88 (d, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,67 (d, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,33 (s, 3H); 3,32 (m, 1H); 3,21 (m, 1H); 3,10 (m, 5H); 3,02 (m, 1H); 2,90 (m, 1H); 2,85-2,70 (m, 2H); 2,70 (m, 4H); 2,58 (m, 4H); 2,43 (d, 1H); 2,32 (s, 6H); 1,92 (m, 1H); 1,86 (m, 1H); 1,76 (m, 2H); 1,66 (m, 2H); 1,58 (m, 1H); 1,50 (s, 3H); 1,43 (m, 1H); 1,39 (m, 1H); 1,37 (s, 3H); 1,30 (m, 1H); 1,25 (d, 3H); 1,21 (d, 3H); 1,22 (m, 1H); 1,17 (s, 3H); 1,14 (d, 3H); 1,13 (d, 3H); 1,12 (d, 3H); 1,05 (d, 3H); 0,91 (t, 3H).
Primjer 60
(11S,11aR)-11-(karboksicijanometil)-4"-O-[3-[rel-(4aS,7aS)-6-(3-karboksi-1-ciklopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-okso-7-kinolinil)oktahidro-1H-pirolo[3,4-b]piridin-1-il]propionil]-11-deoksi-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu intermedijera 81 (40 mg) u bezvodnom MeOH (2 ml), dodaju se 1-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-7-(oktahidro-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]-4-okso-1,4-dihidro-kinolin-3-karboksilna kiselina (98 mg) i DIPEA. Reakcijska se mješavina miješa na 40°C preko noći, otapalo se evaporira i ostatak se otopi u DCM (4 ml). Doda se izocijanat vezan za polimer (Aldrich, ulaz 2 mmol/g; 220 mg) i mješavina se trese n asobnoj temperaturi preko noći. Čestica se filtrira i ispere s DCM (4 ml), MeOH (4 ml) i DCM (4 ml). Prikupljeni se organski ekstrakti evaporiraju pod smanjenim tlakom. Ostatak se otopi u DCM (5 ml) i ispere s vodom ( 3 x 3 ml), spojene se vodene faze ekstrahiraju s DCM (3 x 3 ml). Organska se faza osuši preko Na2SO4, filtrira i koncentrira pod smanjenim tlakom. Sirovi se materijal pročisti kromatografski (eluent: DCM/MeOH 90/10) dajući naslovni spoj (44 mg).
1H-NMR (500 MHz) δ: 15,05 (bs, 1H); 8,78 (s, 1H); 7,81 (d, 1H); 5,26 (dd, 1H); 4,95 (d, 1H); 4,74 (s, 1H); 4,60 (d, 1H); 4,56 (d, 1H); 4,60 (d, 1H); 4,32 (m, 1H); 4,01 (d, 1H); 3,90 (m, 1H); 3,87 (d, 1H); 3,70 (m, 1H); 3,65 (m, 3H); 3,56 (m, 1H); 3,30 (s, 3H); 3,18 (m, 1H); 3,17 (m, 1H); 3,09 (m, 1H); 3,10 (m, 4H); 3,02 (m, 1H); 2,95 (m, 1H); 2,91 (m, 1H); 2,78 (m, 2H); 2,62 (s, 4H); 2,60 (m, 1H); 2,52 (m, 3H); 2,36 (d, 1H); 2,35 (m, 1H); 2,29 (s, 6H); 1,92 (m, 1H); 1,90 (m, 1H); 1,86 (m, 1H); 1,76 (m, 1H); 1,72-1,68 (m, 5H); 1,60 (m, 2H); 1,49 (s, 3H); 1,37 (s, 3H); 1,25 (d, 3H); 1,30 (m, 1H); 1,20 (m, 2H); 1,14-1,06 (m, 9H); 1,15 (s, 3H); 1,11 (d, 3H), 1.05 (d, 3H); 1,05 (d, 3H); 0,91 (t, 3H).
Primjer 61
(11S,11aR)-11-(karboksicijanometil)-4"-O-[3-[4-(3-karboksi-1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-okso-[1,8]naftiridinil) piperazinil]propionil]-11-deoksi-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu intermedijera 81 (20 mg) u bezvodnom MeOH (2 ml) dodaju se 1,4-dihidro-1-etil-6-fluoro-4-okso-7-(piperazin-1-il)-[1,8]naftiridin-3-karboksilna kiselina (21 mg). Reakcijska se mješavina miješa n asobnoj temperaturi, otapalo se evaporira i ostatak otopi u DCM (3 ml). Doda se izocijanat vezan na polimer (Aldrich, ulaz 2 mmol/g; 134 mg) i mješavina se trese na sobnoj temperaturi preko noći. Čestica se filtrira i ispere s DCM (3 ml), MeOH (3 ml) i DCM (3 ml). Prikupljeni oranski ekstrakti se evaporiraju pod smanjenim tlakom. Ostatak se otopi u DCM (5 ml)i ispere svodom (3 x 3 ml, spojene se vodene faze ekstrahiraju s DCM (3 x 3 ml). Organska se faza osuši preko Na2SO4, filtrira koncentrira pod smanjenim tlakom. Sirovi se materijal pročisti kromatografski (eluent: DCM/MeOH 90/10) dajući naslovni spoj (14 mg).
1H-NMR (500 MHz) δ: 15,00 (bs, 1H); 8,70 (s, 1H); 8,12 (d, 1H); 4,74 (d, 1H); 4,72 (d, 1H); 4,40 (q, 2H); 4,35 (m, 1H); 3,85 (m, 4H); 2,78 (m, 1H); 2,75 (m, 2H); 2,73 (m, 1H); 2,57 (m, 2H), 1,51 (t, 3H).
Primjer 62
(11S,11aR)-11-(karboksicijanometil)-4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1,4-dihidro-1-etil-4-okso-7-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-11-deoksi-6-O-metil-eritromicin A
Otopina intermedijera 81 (100 mg) i intermedijera 3 (93 mg) u MeOH (1 ml) se trese na 70°C tijekom 16 sati. Otapalo se evaporira i ostatak triturira s DCM (2 ml). Krutina se filtrira i ispere s DCM (1 ml): Glavna tekućina se koncentrira pod smanjenim tlakom kako bi se dobio sirovi produkt koji se precipitira iz EtOAc/n-heksan 1/1 dva puta, dajući naslovni spoj (27 mg).
MS; m/z (ES): 1127,1 [MH]+.
Primjer 63
(11S,11aR)-11-(karboksicijanometil)-4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-7-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-11-deoksi-6-O-metil-eritromicin A
Otopina intermedijera 81 (100 mg) i intermedijera 4 (97 mg) u MeOH (1 ml) se trese na 70°C tijekom 22 sata. Otapalo se evaporira i ostatak triturira s DCM (2 ml). Krutina se filtrira i ispere s DCM (1 ml): Glavna tekućina se koncentrira pod smanjenim tlakom. Sirovi produkt se precipitira iz EtOAc/n-heksan 1/1 dva puta, dajući naslovni spoj (23 mg).
MS; m/z (ES): 1138,8 [MH]+.
Primjer 64
4"-O-[3-[4-(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-7-kinolinil)-1-piperazinil]propionil]-roksitromicin
U otopinu intermedijera 83 (40 mg) u bezvodnom MeOH (2 ml) dodaju se 1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-7-(piperazin-1-il)-kinolin-3-karboksilna kiselina (50 mg) i DIPEA (0,050 ml). Reakcijska se mješavina miješa na 40°C preko noći, otapalo se evaporira i ostatak otopi u DCM (4 ml). Doda se izocijanat vezan za polimer (Aldrich, ulaz 2 mmol/g, 114 mg) i mješavina se trese na sobnoj temperaturi preko noći. Čestica se filtrira i ispere s DCM (4 ml), MeOH (4 ml) i DCM (4 ml). Prikupljeni se organski ekstrakti evaporiraju pod smanjenim tlakom. Ostatak se otopi u DCM (5 ml) i ispere s vodom (3 x 3 ml)i spojena se vodena faza ekstrahira s DCM (3 x 3 ml). Organska se faza osuši, filtrira i koncentrira pod smanjenim tlakom. Sirovi se materijal pročisti kromatografski (eluent: DCM/MeOH/ 90/10) dajući naslovni spoj (33 mg).
1H-NMR (500 MHz) δ: 15,00 (bs, 1H); 8,78 (s, 1H); 8,03 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 5,18 (dd, 2H); 4,70 (d, 1H); 4,38 (m, 1H); 3,75 (m, 2H); 3,56 (m, 3H); 3,42 (s, 3H); 3,32 (m, 4H); 2,86-2,74 (m, 2H); 2,70 (m, 2H); 2,59 (m, 2H); 1,40 (m, 2H); 1,20 (m, 2H).
Primjer 65
4"-O-[3-[4-(3-karboksi-1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-okso-[1,8]naftiridinil)piperazinil]propionil]-roksitromicin
U otopinu intermedijera 83 (20 mg) u bezvodnom MeOH (2 ml) dodaju se 1-etil-6-fluoro-4-okso-7-piperazin-1-il-1,4-dihidro-[1,8]naftiridin-3-karboksilna kiselina (21 mg). Reakcijska se mješavina miješa na 40°C preko noći, otapalo se evaporira i ostatak otopi u DCM (3 ml). Doda se izocijanat vezan za polimer (Aldrich, ulaz 2 mmol/g, 128 mg) i mješavina se trese na sobnoj temperaturi preko noći. Čestica se filtrira i ispere s DCM (3 ml), MeOH (3 ml) i DCM (3 ml). Prikupljeni se organski ekstrakti evaporiraju pod smanjenim tlakom. Ostatak se otopi u DCM (5 ml) i ispere s vodom (3 x 3 ml). Organska se faza osuši, filtrira i koncentrira pod smanjenim tlakom. Sirovi se materijal pročisti kromatografski (eluent: DCM/MeOH/ 90/10) dajući naslovni spoj (19 mg).
1H-NMR (500 MHz) δ: 15,04 (bs, 1H); 8,70 (s, 1H); 8,12 (d, 1H); 5,18 (d+d, 2H); 4,72 (d, 1H); 4,41 (q, 2H); 4,38 (m, 1H); 3,85 (m, 4H); 3,75 (m, 2H); 3,57(t, 2H); 3,42 (s, 3H); 2,81-2,54 (m, 6H); 1,51 (t, 3H).
Primjer 66
4"-O-[3-[4-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-roksitromicin
U otopinu intermedijera 83 (20 mg) u bezvodnom i-PrOH (0,5 ml) dodaju se intermedijer 7 (17 mg) i DIPEA (0,030 ml). Reakcijska se mješavina miješa na 120°C tijekom 2 dana, otapalo se evaporira i ostatak otopi u MeOH (3 ml) i miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Otapalo se evaporira i čestica se otopi u DCM (3 ml). Doda se 4-benziloksibenzaldehid vezan za polimersku česticu (Aldrich, ulaz 2,5-3 mmol/g, 65 mg) i mješavina se trese na sobnoj temperaturi preko noći. Čestica se filtrira i ispere s DCM (3 ml), MeOH (3 ml) i DCM (3 ml). Prikupljeni se organski ekstrakti evaporiraju pod smanjenim tlakom. Ostatak se otopi u DCM (5 ml) i ispere s vodom (3 x 3 ml). Organska se faza osuši, filtrira i koncentrira pod smanjenim tlakom. Sirovi se materijal pročisti kromatografski (eluent: DCM/MeOH/ 70/30) dajući naslovni spoj (9 mg).
1H-NMR (500 MHz) δ: 8,74 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 5,27 (bm, 1H); 5,18 (d+d, 2H); 4,70 (d, 1H); 4,36 (m, 1H); 3,80-3,70 (m, 2H); 3,58-3,53 (m, 3H); 3,42 (s, 3H); 3,40 (m, 2H); 3,02 (m, 2H); 2,98-2,93 (m, 2H); 2,60 (m, 2H); 1,39 (m, 2H); 1,16 (m, 2H).
Primjer 67
4"-O-[3-[4-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-7-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-roksitromicin
Mješavina intermedijera 8 (0,010 ml) u i-PrOH (2 ml) se ostavi u ultrazvučnoj kupelji tijekom 1 minute. Doda se intermedijer 83 (20 mg) i reakcijska se mješavina miješa tijekom 6 dana na 120°C. Otapalo se evaporira pod smanjenim tlakom, otapalo se otopi u MeOH (4 ml) i mješavina miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon što se otapalo evaporira, ostatak se otopi u DCM (3 ml) i doda se 4-benziloksibenzaldehid vezan za polimer (Aldrich, ulaz 2,5-3 mmol/g, 0,14 g). Reakcijska se mješavina trese na sobnoj temperaturi preko noći. Čestica se filtrira i ispere s DCM (3 ml), MeOH (3 ml), DCM (3 ml); spojeni se organski ekstrakti evaporiraju pod smanjenim tlakom. Ostatak se otopi u DCM (5 ml), ispere s vodom (3 x 3 ml). Prikupljena vodena faza se ekstrahira s DCM ( 2 x 5 ml). Organska se faza osuši, filtrira i koncentrira pod smanjenim tlakom. Sirovi se materijal pročisti, filtrira i koncentrira pod smanjenim tlakom. Sirovi se materijal pročisti kromatografski (eluent: DCM/MeOH/ 80/20) dajući naslovni spoj (7,5 mg).
1H-NMR (500 MHz) δ: 8,73 (s, 1H); 7,98 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 5,48 (bm, 1H); 5,18 (m, 2H); 4,70 (d, 1H); 4,38 (m, 1H); 3,80-3,68 (m, 2H); 3,58-3,46 (m, 3H); 3,42 (s, 3H); 3,42 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 2,98-2,90 (m, 2H); 2,65 (m, 2H); 2,59 (m, 2H); 1,38 (m, 2H); 1,15 (m, 2H).
Primjer 68
4"-O-[2-[[3-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolinil)amino]propil]amino]etanoil]- 6-O-metil-eritromicin A i
4"-O-[2-[[3-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-7-kinolinil)amino]propil]amino]etanoil]- 6-O-metil-eritromicin A
U otopinu intermedijera 70 ( 100 mg) u bezvodnom MeCN (1 ml), dodaju se intermedijeri 13 i 14 (mješavina, 33 mg) u DMSO (5 ml). Reakcijska se mješavina miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata i tada na 60°C tijekom 3 sata. reakcijska se mješavina razrijedi s DCM (10 ml), ispere s vodom (3 x 100 ml), organska se faza osuši preko Na2SO4, filtrira koncentrira pod smanjenim tlakom. sirovi se produkt pročisti kromatografski (eluent: od DCM do MeOH: DCM 95:5). Spoj koji se dobije se razrijedi u MeOH (0,5 ml) i miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2 dana. Evaporacija otapala pod smanjenim tlakom daje sirovi spoj, koji se pročisti kromatografski (eluent: od DCM do MeOH: NH4OH 98:2) kako bi nastao naslovni spoj (2 mg, mješavina Cl/F derivata 85/15).
1H-NMR (500 MHz) za 4"-O-[2-[[3-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolinil)amino]propil]amino]etanoil]-6-O-metil-eritromicin A δ: 15,09 (bs, 1H); 8,74 (d, 1H); 8,03 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 5,72 (bm, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,75 (d, 1H); 4,37 (m, 1H); 3,76 (m, 1H); 3,58-3,40 (m, 5H); 3,32 (s, -OCH3); 3,05-2,90 (m, 2H); 2,45 (d, 1H); 2,00 (m, 2H); 1,70 (m, 1H); 1,40-1,12 (m, 10H).
1H-NMR (500 MHz) za 4"-O-[2-[[3-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-7-kinolinil)amino]propil]amino]etanoil]- 6-O-metil-eritromicin A δ: 15,39 (bs, 1H); 8,73 (d, 1H); 7,96 (d, 1H); 6,91 (s, 1H); 6,24 (bm, 1H);
Analiza HPLC/MS (mobilna faza: A/B od 70/30 do 40/60 u 14 minuta, od 40/60 do 10/90 u 3 minute, 10/90 za 8 minuta, rspon masa 150-1000 amu): retencijsko vrijeme: 10,4 minute (1108 [MH]+) i 11,33 minute (1124 [MH]+)
Primjer 69
4"-O-[2-[[2-[(7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicin A i
4"-O-[2-[[2-[(7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicin A
U suspenziju intermedijera 84 (23 mg) u i-PrOH (1 ml), doda se DBU (0,026 ml) i reakcijska se mješavina zagrijava na 50°C tijekom 30 minuta u zatvorenoj epruveti. U reakcijsku se mješavinu doda intermedijer 68 (50 mg), epruveta se zatvori i reakcijska se mješavina miješa na 70°C tijekom 24 sata, nakon toga se koncentrira pod smanjenim tlakom. Sirovi se produkt pročisti preparativnim TLC (eluent: MeOH/DCM/NH4OH 90/10/1,5) i tada se miješa u MeOH (10 ml) na 50°C tijekom 16 sati. Evaporacija otapala pod smanjenim tlakom daje naslovni spoj 822 mg; mješavina 70/30 derivata Cl/F).
1H-NMR (500 MHz) za 4"-O-[2-[[2-[(7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicin A δ: 7,90 (s, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,56 (s, 1H); 6,16 (d, 1H); 4,99 (d, 1H); 4,91 (m, 1H); 4,70 (d, 1H); 4,35(m, 1H); 3,76 (m, 1H); 3,39-3,331 (m, 3H); 3,31 (s, -OCH3); 3,04-2,95 (m, 4 H); 2,61-2,53 (m, 2H); 2,42 (m, 1H); 1,90 (m, 1H); 1,30-1,12 (m, 10H).
1H-NMR (500 MHz) za 4"-O-[2-[[2-[(7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicin A δ: 7,95 (d, 1H); 7,58 (d, 1H); 6,91 (d, 1H); 6,12 (d, 1H).
Analiza HPLC/MS (mobilna faza: A/B od 70/30 do 45/55 u 20 minuta, od 45/55 do 10/90 u 5 minuta, raspon masa 200-1300 amu): retencijsko vrijeme: 17,82 minute (1061 [MH]+) i 21,15 minuta (1078 [MH]+).
Primjer 70
4"-O-[3-[acetil-[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu primjera 38 (60 mg) u DCM (3 ml), dodaju se NaHCO3 (42,3 mg) i octeni anhidrid ( 5 μl). Reakcijska se mješavina miješa tijekom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Doda se voda (20 ml) i mješavina se ekstrahira s DCM (3 x 10). Organska se faza osuši preko Na2SO4, filtrira i koncentrira pod smanjenim tlakom kako bi se dobilo 56 mg. Sirovi se produkt (10 mg) se razrijedi u MeOH (3 ml) i miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2 dana. Evaporacija otapala pod smanjenim tlakom daje sirovi spoj koji se pročisti kromatografski (eluent:DCM/MeOH: 98/2) kako bi se dobio naslovni spoj (9 mg).
Analiza HPLC/MS (mobilna faza: A/B od 70/30 do 45/55 u 20 minuta, od 45/55 10 minuta, raspon masa 200-1200 amu): retencijsko vrijeme: 24,2 minute (1166 [MH]+).
Primjer 71
4"-O-(3-(2-(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-4-okso-1,4-dihidro-6-kinolinil)amino]etil]metil-amino]propionil]-11,12-dideoksi-11,12-(etilaminokarboniloksi)-6-O-metileritromicin A
U otopinu primjera 36 (0,065 g) u kloroformu (0,4 ml), doda se formaldehid (0,0159 ml) i mravlja kiselina (0,0143 ml). Otopina se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2 dana. Tada se ukloni otapalo in vacuo i ostatak se kromatografira. Evaporacija spojenih čistih frakcija daje 20 mg blijedo žute krutine.
FAB-MS m/z (MH+, 61%).
Primjer 72
4"-O-(3-{[2-(1-ciklopropil-6-fluoro-3-metoksikarbonil-4-okso-1,4-dihidro—kinolin-7-ilamino)etil] amino}propionil)-11,12-dideoksi-6-O-metil-11,12-(aminokarboniloksi)-eritromicin A
U otopinu intermedijera 57 (700 mg) u CH3CN (15 ml), H2O (2 ml) i Et3N (0,5 ml) doda se intermedijer 85 (540 mg). Reakcijska mješavina se miješa na 60°C tijekom 18 sati. U reakcijsku se mješavinu dodaju DCM (40 ml) i zasićena otopina NaHCO3 ( 30 ml). Voden ase faza ispere s DCM (30 ml). Spojeni se organski slojevi koncentriraju pod smanjenim tlakom i ostatak se pročisti na silika gelu korišteći DCM/MeOH/NH4OH 90/9/0,5 dajući naslovni spoj (669 mg).
MS; m/z (ES): 1147,0 [MH]+.
1H-NMR (500 MHz, karakteristični maksimumi) δ: 8,50 (s, 1H); 7,92 (bs, 1H); 6,93 (bs, 1H); 5,81 (s, 1H); 5,12 (dd, 2H); 4,97 (d, 1H); 4,70 (d, 1H); 4,54 (d, 1H); 4,35 (m, 1H); 3,91 (s, 3H); 3,81 (d, 1H); 3,68 (m, 2H); 3,61 (d, 1H); 3,31 (s, 1H); 3,18 (dd, 1H); 2,42 (d, 1H); 2,30 (s, 6H); 1,42 (s, 3H); 1,36 (s, 3H); 0,87 (t, 3H).
Primjer 73
4"-O-{3-[(2-[(3-karboksimetil-7-kloro-1-ciklopropil-4-okso-1,4-dihidro-6-kinolinil)amino]etil)amino]propionil}-11,12-dideoksi-6-O-metil-11,12-(aminokarboniloksi)-eritromicin A
U otopinu intermedijera 57 (500 mg) u CH3CN (10 ml), H2O (1 ml) i Et3N (0,2 ml) doda se intermedijer 10 (410 mg) i nastala se mješavina zagrijava na 70°C tijekom 5 sati. Otapalo se evaporira in vacuo i u ostatak se doda DCM (50 ml). Nastala suspenzija se filtrira i DCM se evaporira in vacuo. Ostatak se pročisti na SPE-koloni u sustavu gradijenta otapala DCM/MeOH/NH4OH dajući naslovni spoj (302 mg).
MS; m/z (ES): 1162,5 [MH]+.
1H-NMR (500 MHz, karakteristični maksimumi) δ: 8,50 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 5,79 (s, 1H); 5,10 (dd, 2H); 5,00 (t, 1H); 4,97 (d, 1H); 4,70 (d, 1H); 4,54 (d, 1H); 4,33 (m, 1H); 3,91 (s, 3H); 3,80 (d, 1H); 3,68 (m, 2H); 3,60 (d, 1H); 3,44-3,40 (m, 1H); 3,36 (m, 2H); 3,31 (s, 1H); 3,17 (dd, 3H); 2,99 (t, 2H); 2,94 (s, 6H); 2,89-2,84 (m, 1H); 1,41 (s, 3H); 1,18 (d, 2H).
Primjer 74
4"-O-{3-[(2-[(3-karboksimetil-7-kloro-1-ciklopropil-4-okso-1,4-dihidro-6-kinolinil)amino]etil)-metil-amino]propionil}-11,12-dideoksi-6-O-metil-11,12-(aminokarboniloksi)-eritromicin A
U otopinu primjera 73 (0,300 mg) u CHCl3 (10 ml), dodaju se formaldehid (90 ml) i mravlja kiselina (60 ml). Mješavina se zagrijava na 60°C preko noći (18 sati). U reakcijsku se mješavinu dodaju DCM (40 ml) i zasićena otopina NaHCO3 (20 ml). Vodena se faza ispere s DCM (2 x 30 ml). Spojeni se organski slojevi koncentriraju pod smanjenim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografski na koloni silika gela koristeći DCM/MeOH/NH4OH 90/5/0,5 dajući naslovni spoj (170 mg).
MS; m/z (ES): 1176,93 [MH]+.
Primjer 75
4"-O-(3-{[2-(3-karboksi-1-ciklopropil-4-okso-1,4-dihidro-6-kinolin-6-ilamino)etil]-metil-amino}propionil)-11,12-dideoksi-6-O-metil-11,12-(aminokarboniloksi)-eritromicin A
U otopinu primjera 113 (230 mg) u MeOH (50 ml), doda se Pd/C 10% (40 mg) i mješavina se hidrogenira na sobnoj temperaturi pri 5 bar tjekom 3 sata. Katalizator se filtrira i ispere s MeOH i fitrat se koncentrira koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografski na SPE-koloni u sustavu gradijenta otapala DCM/MeOH/NH4OH dajući naslovni spoj (156 mg).
MS; m/z (ES): 1128,9 [MH]+.
Primjer 76
4"-O-{3-[(2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-4-okso-1,4-dihidro-6-kinolinil)amino]etil)-amino}propionil}-11,12-dideoksi-6-O-metil-11,12-[amino(metil)karboniloksi]-eritromicin A
U otopinu primjera 34 (500 mg) u MeOH (60 ml), doda se Pd/C 10% (150 mg) i mješavina se hidrogenira na sobnoj temperaturi pri 5 bar tijekom 4 sata.Katalizator se filtrira i ispere s MeOH i filtrat se koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se kristalizira iz EtOAc-diizopropila etera dajući naslovni spoj (309 mg).
MS; m/z (ES): 1128,72 [MH]+.
Primjer 77
4"-O-{3-[(2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-4-okso-1,4-dihidro-6-kinolinil)amino]etil)-metilamino}propionil}-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu primjera 38 (300 mg) u CHCl3 (6 ml), dodaju se formaldehid (40 ml, 35%-tna otopina) i mravlja kiselina (20 ml). Mješavina se zagrijava na 60°C tijekom 3 sata. U reakcijskeu se mješavinu dodaju dodatne količine formaldehida (20 ml) i mravlje kiselne (20 ml) i reakcijska se mešavina zagrijava na 60°C tijekom 7 sati. U reakcijsku se mješavinu dodaju DCM (30 ml) i zasićena otopina NaHCO3 (20 ml). Vodena se faza ispere s DCM (15 ml). Spojeni se organski slojevi koncentriraju pod smanjenim tlakom. Ostatak se prošisti kromatografski (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 90/5/0,5) dajući naslovni spoj (178 mg).
MS; m/z (ES): 1129,2 [MH]+.
Primjer 78
4"-O-{3-[(2-[(3-karboksimetil-7-kloro-1-ciklopropil-4-okso-1,4-dihidro-6-kinolinil)amino]etil)-amino]propionil}-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu intermedijera 69 (500 mg) u CH3CN (10 ml), MeOH (1 ml), H2O (1 ml) i Et3N (0,2 ml) doda se intermedijer 10 (420 mg) i nastala se mješavina zagrijava na 60°C tijekom 24 sata. Otapalo se evaporira in vacuo i u ostatak se doda DCM (50 ml). Nastala se suspenzija filtrira i DCM se evaporira in vacuo. Ostatak se pročisti na SPE-koloni u sustavu gradijenta otapala DCM/MeOH/NH4OH dajući naslovni spoj (382 mg).
MS; m/z (ES): 1137,50 [MH]+.
Primjer 79
4"-O-{3-[(2-[(3-karboksi-1-metil-1,4-dihidro-4-okso-7-kinolinil)amino]etil)-amino]propionil}-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu intermedijera 69 (100 mg) u i-PrOH (2 ml), doda se intermedijer 87 (98 mg) i miješa na 80°C tijekom 41 sata. Otapalo se evaporira, ostatak se triturira s DCM (2 ml). Nastala se suspenzija filtrira i ispere s DCM (1 ml). Filtrat se koncentrira in vacuo. Sirovi se produkt precipitira iz EtOAc-n-heksana dva puta dajući naslovni spoj (25 mg).
MS (ES+) m/z: [MH]+= 1063,8.
Primjer 80
4"-O-{3-[(2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-7-kinolinil)amino]butil)-amino]propionil}-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu intermedijera 69 (170 mg) u MeOH (2 ml), doda se intermedijer 9 (200 mg) i trese na 70°C tijekom 24 sata. Otapalo se evaporira, ostatak se triturira s DCM (2 ml). Nastala se suspenzija filtrira i ispere s DCM (1 ml). Filtrat se koncentrira in vacuo. Sirovi se produkt precipitira iz EtOAc-n-heksana dva puta dajući naslovni spoj (65 mg).
MS (ES+) m/z: [MH]+= 1117,8.
Primjer 81
4"-O-{[(2-[(3-karboksi-1-etil-1,4-dihidro-4-okso-7-kinolinil)amino]etil)metil-amino]propionil}-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu primjera 39 (170 mg) u kloroformu (2 ml), dodaju se 36%-tna otopina HCOH (0,0254 ml) i HCOOH (0,0250 ml) i reakcijska se smjesa trese na 65°C tijekom 21 sata. Reakcijska se mješavina evaporira dajući 190 mg produkta, koji se pročisti kromatografijom na koloni (SPE-kolona, polarnost gradijenta 100% DCM do DCM: MeOH: NH3 = 90:9:1,5) dajući 105 mg nečistog produkta. Precipitacija iz EtOAc:n-heksana daje čisti naslovni spoj (83 mg).
MS (ES+) m/z: [MH]+= 1105,5.
Primjer 82
4"-O-{[(2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-7-kinolinil)amino]etil)metilamino]propionil}-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu primjera 40 (150 mg) u kloroformu (2 ml), dodaju se 36%-tna otopina HCOH (0,021 ml) i HCOOH (0,021 ml) i reakcijska se smjesa trese na 65°C tijekom 2 sata. Reakcijska se mješavina evaporira dajući 150 mg produkta, koji se pročisti kromatografijom na koloni (SPE-kolona, polarnost gradijenta 100% DCM do DCM: MeOH: NH3 = 90:9:1,5) dajući 90 mg nečistog produkta. Precipitacija iz EtOAc:n-heksana daje čisti naslovni spoj (65 mg).
MS (ES+) m/z: [MH]+= 1119,3.
Primjer 83
4"-O-{3-[(2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-7-kinolinil)amino]butil)-amino]propionil}-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicin A
U otopinu intermedijera 26 (100 mg) u i-PrOH (1 ml), doda se intermedijer 9 (116 mg) i trese na 80°C tijekom 19 sati. Otapalo se evaporira, ostatak se triturira s DCM (2 ml). Nastala se suspenzija filtrira i ispere s DCM (1 ml). Filtrat se koncentrira in vacuo. Sirovi se produkt precipitira iz EtOAc-n-heksana dva puta dajući naslovni spoj (57 mg).
MS (ES+) m/z: [MH]+= 1132,3.
Primjer 84
4"-O-{3-[(2-[(3-karboksi-1-metil-1,4-dihidro-4-okso-7-kinolinil)amino]etil)-amino]propionil}-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicin A
U otopinu intermedijera 26 (100 mg) u i-PrOH (1 ml), doda se intermedijer 87 (96 mg) i trese na 60°C tijekom 43 sata. Otapalo se evaporira, ostatak se triturira s DCM (2 ml). Nastala se suspenzija filtrira i ispere s DCM (1 ml). Filtrat se koncentrira in vacuo. Sirovi se produkt precipitira iz EtOAc-n-heksana, ostatak se pročisti ns SiO2 SPE-koloni (eluent: od DCM 100% do DCM: MeOH: NH4OH 85/13/2) dajući naslovni spoj (5 mg).
MS (ES+) m/z: [MH]+= 1077,9.
Primjer 85
11,12-(aminokarboniloksi)-4"-O-{3-[(2-[(3-karboksi-1-etil-4-okso-1,4-dihidro-7-kinolinil)amino]etil)-amino]propionil}-11,12-dideoksi-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu intermedijera 57 (100 mg) u CH3CN (3 ml), doda se intermedijer 3 (96 mg) i trese na 80°C tijekom 72 sata. Otapalo se evaporira, ostatak se triturira s EtOAc (5 ml). Nastala se suspenzija filtrira i ispere s EtOAc (1 ml). Filtrat se koncentrira in vacuo. Sirovi se produkt precipitira iz EtOAc-n-heksana dva puta dajući naslovni spoj (25 mg).
MS (ES+) m/z: [MH]+= 1102,8.
Primjer 86
4"-O-{3-[(2-[(3-karboksi-1-etil-1,4-dihidro-4-okso-7-kinolinil)amino]etil)-amino]propionil}-11,12-dideoksi-11,12-(metilaminokarboniloksi)-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu intermedijera 59 (57 mg) u MeOH (1 ml), doda se intermedijer 3 (67 mg) i trese na 65°C tijekom 24 sata. Otapalo se evaporira, ostatak se triturira s EtOAc (3 ml). Nastala se suspenzija filtrira i ispere s EtOAc (1 ml). Filtrat se koncentrira in vacuo. Sirovi se produkt precipitira iz EtOAc-n-heksana dva puta dajući naslovni spoj (17 mg).
MS (ES+) m/z: [MH]+= 1116,7.
Primjer 87
4"-O-{3-[(2-[(3-karboksi-1-etil-1,4-dihidro-4-okso-7-kinolinil)amino]etil)amino]propionil}-11,12-dideoksi-11,12-(etilaminokarboniloksi)-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu intermedijera 64 (100 mg) u MeOH (1 ml), doda se intermedijer 3 (64 mg) i trese na 65°C tijekom 24 sata. Otapalo se evaporira, ostatak se triturira s EtOAc (3 ml). Nastala se suspenzija filtrira i ispere s EtOAc (1 ml). Filtrat se koncentrira in vacuo. Sirovi se produkt precipitira iz EtOAc-n-heksana dva puta dajući naslovni spoj (42 mg).
MS (ES+) m/z: [MH]+= 1130,7.
Primjer 88
11,12-(aminokarboniloksi)-4"-O-{3-[(2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-4-okso-1,4-dihidro-6-kinolinil)amino]etil)amino]propionil}-11,12-dideoksi-6-O-metil-eritromicin A
pH vrijednost otopine primjera 32 (150 mg) u MeOH (30 ml) se podesi na 5,5 s 1N HCl, 10% Pd/C (75 mg) i reakcijska se mješavina hidrogenira pri tlaku od 10 bar tijekom 22 sati na sobnoj temperaturi. Otapalo se evaporira, doda se voda i pH se podesi na 9,5 s 2N NaOH. Vodeni se sloj ekstrahira s DCM (3 x 30 ml), organski se sloj osuši preko Na2SO4 i evaporira. Sirovi se produkt precipitira iz EtOAc-n-heksana dva puta dajući naslovni spoj (35 mg).
MS (ES+) m/z: [MH]+= 1114,8.
Primjer 89
11,12-(aminokarboniloksi)-4"-O-{[(2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-7-kinolinil)amino]etil)metilamino]propionil}-11,12-dideoksi-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu primjera 33 (100 mg) u kloroformu (2 ml), doda se 36%-tna otopina HCHO (0,0136 ml) i HCOOH (0,0123 ml) i trese na 65°C tijekom 20 sati. Reakcijska se mješavina evaporira dajući 120 mg kompleksne mješavine. Ostatak se pročisti kromatografijom na koloni (SPE-kolona, polarnost gradijenta: 100% DCM do DCM: MeOH: NH3 = 90:9:1,5) dajući 20 mg nečistog produkta. Precipitacija EtOAc:n-heksan daje čisti naslovni spoj (7 mg).
MS (ES+) m/z: [MH]+ = 1147,0.
Primjer 90
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-7-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-azitromicin
U suspenziju intermedijera 51 (100 mg) u metanolu (3 ml) doda se intermedijer 4 (72 mg). Mješavina se zagrijava na 60°C tijekom 24 sata. Otapalo se evaporira i ostatak se pročisti kromatografski (eluent: DCM/MeOH/NH3 90/9/1,5) dajući naslovni spoj (13 mg).
MS; m/z (ES): [MH]+ . 1090,3.
Primjer 91
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-metil-1,4-dihidro-4-okso-7-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-azitromicin
U suspenziju intermedijera 51 (100 mg) u metanolu (3 ml) doda se intermedijer 87 (65 mg). Mješavina se zagrijava na 60°C tijekom 24 sata. Otapalo se evaporira i ostatak se pročisti kromatografski (eluent: DCM/MeOH/NH3 90/9/1,5) dajući naslovni spoj (22 mg).
MS; m/z (ES): [MH]+ . 1064,2.
Primjer 92
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-7-kinolinil)amino]butil]amino]propionil]-azitromicin
U suspenziju intermedijera 51 (100 mg) u metanolu (3 ml) doda se intermedijer 9 (78 mg). Mješavina se zagrijava na 60°C tijekom 24 sata. Otapalo se evaporira i ostatak se pročisti kromatografski (eluent: DCM/MeOH/NH3 90/9/1,5) dajući naslovni spoj (24 mg).
MS; m/z (ES): [MH]+ . 1118,5.
Primjer 93
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolinil)amino]etil]-metil-amino]propionil]-azitromicin
U suspenziju primjera 28 (500 mg) u kloroformu (15 ml), dodaju se 36%-tna vodena otopina formaldehida (0,150 ml) i mravlja kiselina (0,11 ml). Mješavina se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 48 sati. Tada se doda zasićeni NaHCO3 (20 ml). Slojevi se odvoje, vodeni se sloj ispere s CH2Cl2 (2 x 10 ml). Spojeni organski slojevi se osuši i koncentriraju pod smanjenim tlakom. Ostatak se otopi u EtOAc (10 ml) i produkt se precipitira dodatkom n-heksana (40 ml) dajući naslovni spoj (370 mg).
MS; m/z (ES): [MH]+ . 1138,6.
13C-NMR (75 MHz) δ: 178,8; 177,6; 171,8; 167,4; 145,8; 143,2; 132,5; 127,6; 126,4; 17,9; 107,6; 104,5; 102,4; 94,8; 83,3; 78,9; 77,9; 77,5; 74,3; 73,9; 73,6; 73,0; 71,0; 70,1; 67,8; 65,6; 62,9; 62,4; 55,4; 52,9; 49,5; 45,1; 42,3; 41,9; 41,3; 40,7; 40,4; 36,4; 35,3; 35,1; 32,7; 27,5; 26,8; 21,9; 21,8; 21,3; 21,3; 17,9; 16,2; 14,7; 11,3; 9,2; 8,1; 7,5.
Primjer 94
11,12-karbonat-4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-7-kinolinil)amino]etil]metilamino]propionil]-11,12-dideoksi-azitromicin
Primjer 26 (150 mg) se otopi u CHCl3 (10 ml), tada se dodaju formaldehid (0,034 ml, 36%) i mravlja kiselina (0,031 ml) i reakcijska se mješavine miješa na 60°C tijekom 4 sata. Otapalo se ukloni pod smanjenim tlakom i ostatak se pročisti na koloni silikagela (eluent: CHCl3-MeOH-NH4OH = 6:1:0,1) dajući naslovni spoj (47 mg).
MS; m/z (ES): 1147 [MH]+ .
Primjer 95
11,12-karbonat-4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-7-fluoro-4-okso-6-kinolinil)amino]etil]metilamino]propionil]-11,12-dideoksi-azitromicin
Primjer 25 (910 mg) se otopi u CHCl3 (62 ml), tada se dodaju formaldehid (0,05 ml, 36%) i mravlja kiselina (0,045 ml) i reakcijska se mješavine miješa na temperaturi refluksa tijekom 6 sati. Otapalo se evaporira i ostatak se pročisti na koloni silikagela (eluent: CHCl3-MeOH-NH4OH = 6:1:0,1) dajući naslovni spoj (390 mg).
MS; m/z (ES): 1164,6 [MH]+ .
Primjer 96
11,12-karbonat-4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolinil)amino]etil]metilamino]propionil]-11,12-dideoksi-azitromicin
Primjer 95 (500 mg) se otopi u MeOH (70 ml), dodaju se Pd/C (300 mg, 10%) i hidrogenira se na 4 x 105 Pa tijekom 3 sata. Katalizator se odfiltrira i filtrat evaporira pod smanjenim tlakom. Sirovi produkt se precipitira iz DCM/n-heksana dajući naslovni spoj (350 mg).
MS; m/z (ES): 1130 [MH]+ .
Primjer 97
11,12-karbonat-4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-11,12-dideoksi-azitromicin
Primjer 25 (100 mg) se otopi u MeOH (8 ml), dodaju se Pd/C (60 mg, 10%) i hidrogenira se na 4 x 105 Pa tijekom 3 sata. Katalizator se odfiltrira i filtrat evaporira pod smanjenim tlakom. Ostatak se pročisti na koloni silika gela [eluent: DMC-(MeOH-NH4OH = 9:1,5) = 90:15] dajući naslovni spoj (32 mg).
MS; m/z (ES): 1116 [MH]+ .
Primjer 98
11,12-karbonat-4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-etil-1,4-dihidro-4-okso-7-kinolinil)amino]etil]amino]propionil]-11,12-dideoksi-azitromicin
U otopinu intermedijera 50 (200 mg) u MeOH (2 ml), doda se intermedijer 3 (200 mg) i reakcijska se mješavina miješa na 65°C tijekom 24 sata. Nakon evaporacije otapala, ostatak se suspendira u DCM, odfiltrira i filtrat evaporira da bi se dobio sirovi produkt (160 mg). Ostatak se pročisti na koloni silika gela (eluent: CHCl3-MeOH-NH4OH = 6:1:0,1). Nakon kristalizacije iz EtOAc/n-heksana dobije se naslovni spoj (50 mg).
MS; m/z (ES): 1104 [MH]+ .
Primjer 99
4"-O-{3-[(2-[3-karboksi-6-fluoro-8-metoksi-1-ciklopropil-4-okso-1,4-dihidro-7-(kinolinil)amino]etil]amino]propionil}-azitromicin
U suspenziju intermedijera 51 (500 mg) u acetonitrilu (12 ml), doda se intermedijer 88 (417 mg), 0,5 ml vode i 0,25 ml DBU. Mješavina se zagrijava na 85°C i miješa tijekom 24 sata. Otapalo se evaporira pod smanjenim tlakom i ostatak se pročisti na SiO2 SPE-koloni (eluent: od DCM 100% do DCM/MeOH/NH4OH = 85/13/12) dajući naslovni spoj.
MS; m/z (ES): 1139,6 [MH]+ .
Primjer 100
4"-O-{3-[(2-[3-karboksi-6-fluoro-8-metoksi-1-ciklopropil-4-okso-1,4-dihidro-7-(kinolinil)amino]etil]amino]propionil}-6-O-metil-eritromicin
U suspenziju intermedijera 69 u acetonitrilu (6 ml), doda se intermedijer 88 (230 mg), 0,25 ml vode i 0,08 ml trietilamina. Mješavina se zagrijava na 85°C i miješa tijekom 48 sati. Otapalo se evaporira pod smanjenim tlakom i ostatak se pročisti na SiO2 SPE-koloni (eluent: od DCM 100% do DCM/MeOH/NH4OH = 85/13/12) dajući naslovni spoj.
MS; m/z (ES): 1138,6 [MH]+ .
Primjer 101
4"-O-(3-{[2-(7-kloro-1-ciklopropil-3-metoksikarbonil-4-okso-1,4-dihidro-kinolin-6-ilamino)etil]-amino}propionil)-azitromicin
U otopinu intermedijera 51 u MeOH (5 ml), doda se intermedijer 10 (376 mg) i nastala se mješavina zagrijava na 60°C tijekom 24 sata. Otapalo se evaporira in vacuo i u ostatak se doda DCM (50 ml). Nastala suspenzija se filtrira i DCM se evaporira in vacuo. Ostatak se pročisti na SPE-oloni u sustavu gradijenta otapala DCM/MeOH/NH4OH dajući naslovni spoj (99 mg).
MS; m/z (ES): 1138,06 [MH]+ .
1H-NMR (odabrani maksimumi, 500 MHz) δ: 8,50 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 5,19 ( d, 1H); 5,08 (t, 1H); 4,89 (m, 1H); 4,71 ( d+m, 2H); 4,56 (d, 1H); 4,41 (m, 1H); 4,26 (m, 1H); 3,91 (s, 3H); 3,78 (m, 1H); 3,68 (m, 1H); 3,61 (d, 1H); 3,43 (m, 1H); 3,38 (m, 2H); 3,31 (s, 3H); 3,01 (t, 2H); 2,75 (m, 1H).
Primjer 102
4"-O-(3-{[2-(7-kloro-1-ciklopropil-3-metoksikarbonil-4-okso-1,4-dihidro-kinolin-6-ilamino)etil]-metil-amino}propionil)-azitromicin
U otopinu primjera 101 (150 mg) u CHCl3 (6 ml), dodaju se formaldehid (90 ml) i mravlja kiselina (60 ml). Mješavina se zagrijava na 60°C tijekom 3 sata. U reakcijsku se mješavinu doda DCM (40 ml) i zasićena otopina NaHCO3 (20 ml). voden ase faza ispere s DCM (15 ml). Spojeni se organski slojevi koncentriraju pod smanjenim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na koloni na silika gelu koristeći: DCM/MeOH/NH4OH 90/5/0,5 dajući naslovni spoj (90 mg).
MS; m/z (ES): 1152,47 [MH]+ .
1H-NMR (odabrani maksimumi, 500 MHz) δ: 8,50 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 5,19 (d, 1H); 5,12 (t, 1H); 4,89 (m, 1H); 4,72 ( d, 1H); 4,71 (m, 1H); 4,57 (d, 1H); 4,41 (m, 1H); 4,27 (m, 1H); 3,91 (s, 3H); 3,63 (d, 1H); 3,43 (m, 1H); 3,32 (s, 3H); 2,39 d, 1H); 2,32 (s, 6H); 2,27 (s, 3H); 1,76 (d, 1H); 1,64 (dd, 1H); 1,50-1,44 (m, 1H); 0,90 (d, 3H); 0,88 (t, 3H).
Primjer 103
4"-O-(3-{[2-(1-ciklopropil-3-metoksikarbonil-4-okso-1,4-dihidro-kinolin-6-ilamino)etil]-amino}-propionil)-azitromicin
U otopinu primjera 101 (150 mg) u MeOH (30 ml), doda se Pd/C 10% (40 mg) i mješavina se hidrogenira na sobnoj temperaturi pri 5 bar tijekom 3,5 sata. Katalizator se filtrira i ispere s MeoH i filtrat se koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se pročisti na SPE-koloni u sustavu gradijenta otapala DCM/MeOH/NH4OH dajući naslovni spoj (90 mg).
MS; m/z (ES): 1105,0 [MH]+ .
Primjer 104
4"-O-{3-[2-[1-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksikarbonil-4-okso-1,4-dihidro-kinolin-ilamino)etilamino]-propionil}-azitromicin
U otopinu intermedijera 51 (580 mg) u MeOH (14 ml) i H2O (1 ml) doda se intermedijer 85 (550 mg). Reakcijska se mješavina miješa na 60°C tijekom 18 sati. Otapalo se koncentrira pod smanjenim tlakom i ostatak se pročisti na SPE-koloni u sustavu gradijenta otapala DCM/MeOH/NH4OH dajući naslovni spoj (180 mg).
MS; m/z (ES): 1122,44 [MH]+ .
Primjer 105
4"-O-{3-[(2-[(3-karboksi-1-etil-1,4-dihidro-4-okso-7-kinolinil)amino]etil)amino]-propionil}-azitromicin
U otopinu intermedijera 51 (300 mg) u i-PrOH (3 ml) doda se intermedijer 3 (205 mg) i trese na . Reakcijska se mješavina miješa na 65°C tijekom 4 dana. Otapalo se evaporira, ostatak se triturira s EtOAc (2 ml). Nastala se supenzija filtrira i ispere s EtOAc (1 ml). Filtrat se koncentrira in vacuo. Sirovi se produkt precipitira iz EtOAc-n-heksana dajući naslovni spoj (250 mg).
MS; m/z (ES): 1078,9 [MH]+ .
Primjer 106
4"-O-{3-[(2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolinil)amino]etil)amino]-propionil}-azitromicin
pH vrijednost otopine primjera 28 (138 mg) u MeOH (30 ml) se podesi na 5,5 s 1N HCl, 10% Pd/C (70 mg) i rekacijska se mješavina hidrogenira pri tlaku od 10 bar tijekom 18 sati na sobnoj temperaturi. Otapalo se evaporira, doda se voda i pH se podesi na 9,5 s 2N NaOH. Vodeni se sloj ekstrahira s DCM (3 x 30 ml), organski se sloj osuši preko Na2SO4 i evaporira. Sirovi se produkt pročisti na SPE-koloni silika gela (eluent: od DCM 100% do DCM/MeOH/NH4OH 90/9/1,5) i tada se precipitira iz EtOAc:n-heksana dajući naslovni spoj (15 mg).
MS; m/z (ES): 1090,9 [MH]+ .
Primjer 107
4"-O-{3-[(2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolinil)amino]etil)amino]-propionil}-azitromicin
U otopinu intermedijera 51 (100 mg) u i-PrOH (3 ml), doda se intermedijer 8 (114 mg), trietilamin (0,200 ml) i voda (0,200 ml) i trese na 65°C tijekom 24 sata. Otapalo se evaporira, ostatak se triturira s EtOAc (3 ml). Nastala suspenzija se filtrira i ispere s EtOAc (1 ml). Filtrat se koncentrira in vacuo. Sirovi se produkt precipitira iz EtOAc:n-heksana dva puta dajući naslovni spoj (20 mg).
MS (ES+) m/z: [MH]+ = 1122,7.
Primjer 108
4"-O-{3-[(2-[(3-karboksi-1-etil-1,4-dihidro-4-okso-7-kinolinil)amino]etil)metilamino]-propionil}-azitromicin
U otopinu primjera 105 (250 mg) u kloroformu (3 ml) doda se 36%-tna otopina HCOH (0,036 ml) i doda se HCOOH (0,032 ml) i trese na 60°C tijekom 18 sati.. Reakcijska se mješavina evaporira i ostatak se pročisti kromatografijom na koloni (SPE-kolona, gradijent polarnosti: 100% DCM do DCM: MeOH: NH3 = 90:9:1,5) dajući 80 mg čistog produkta. Precipitacija iz EtOAc:n-heksana daje naslovni spoj (30 mg).
MS (ES+) m/z: [MH]+ = 1092,8.
Primjer 109
4"-O-{3-[(2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-7-kinolinil)amino]etil)metilamino]-propionil}-azitromicin
U otopinu primjera 90 (70 mg) u kloroformu (3 ml) doda se 36%-tna otopina HCOH (0,011 ml) i doda se HCOOH (0,009 ml) i trese na 60°C tijekom 7 sati.. Reakcijska se mješavina evaporira i ostatak se pročisti kromatografijom na koloni (SPE-kolona, gradijent polarnosti: 100% DCM do DCM: MeOH: NH3 = 90:9:1,5) dajući 45 mg nečistog produkta. Precipitacija iz EtOAc:n-heksana daje čisti naslovni spoj (23 mg).
MS (ES+) m/z: [MH]+ = 1105,2.
Primjer 110
4"-O-{3-[(2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolinil)amino]etil)metilamino]-propionil}-azitromicin
U otopinu primjera 93 (0,53 g) u MeOH (50 ml), doda se 10% Pd/C (0,19 g) i trese se u Parrovom aparatu pri 5 bar na sobnoj temperaturi tijekom 3 sata. Katalizator se filtrira, otapalo se evaporira i ostatak se precipitira iz EtOAc:n-heksana dajući 0,5 g sirobog produkta. Pročišćavanje na kromatografiji na koloni (SPE-kolona, gradijent polarnosti: 100% DCM do DCM: MeOH:NH3 = 90:9:1,5) dajući produkt od 0,2 g koji se precipitira iz EtOAc:n-heksana dajući čisti naslovni spoj (0,13 g).
MS (ES+) m/z: [MH]+ = 1104,4.
Primjer 111
4"-O-{3-[(2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-7-kinolinil)amino]etil)metilamino]-propionil}-azitromicin
U otopinu primjera 107 (150 mg) u kloroformu (3 ml), dodaju se 36%-tna otopina HCHO (0,022 ml) i HCOOH (0,020 ml) i tresu na 60°C tijekom 17 sati. Reakcijska se mješavina evaporira i ostatak pročisti kromatografijom na koloni (SPE_kolona, gradijent polarnosti: 100% DCM do DCM: MeOH: NH3 = 90:9:1,5) dajući 85 mg nečistog produkta. Precipitacija iz EtOAc:n-heksana daje čisti naslovni spoj (30 mg).
MS (ES+) m/z: [MH]+ = 1123,0.
Primjer 112
4"-O-{3-[(2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-6-fluoro-4-okso--1,4-dihidro-7-kinolinil)amino]etil)amino]-propionil}-11,12-dideoksi-6-O-metil-11,12-(metilaminokarboniloksi)-eritromicin A
U otopinu intermedijera 59 (600 mg) u acetonitrilu (15 ml) doda se intermedijer 8 (310 mg) i nastala mješavina se zagrijava na 80°C tijekom 22 sata. Otapalo se evaporira in vacuo, doda se MeOH (50 ml) i ostatak i mješavina se zagrijavaju na 60°C tijekom 18 sati. Nastali se ostatak otopi u EtOAc (30 ml) i filtrira. Ostatak se kristalizira dva puta iz EtOAc-diizopropiletera dajući naslovni spoj (167 mg).
MS; m/z (ES): 1146,48 [MH]+.
Primjer 113
11,12-(aminokarboniloksi)-4"-O-(3-{[2-(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-4-okso--1,4-dihidro-kinolin-6-ilamino)-etil]-metil-amino}-propionil)-11,12-dideoksi-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu intermedijera 32 (100 mg) u kloroformu (1,5 ml) dodaju se na sobnoj temperaturi HCHO (13 μl) i HCOOH (12,1 μl) i mješavina se miješa na 60°C tijekom 20 sati. Otapalo se evaporira pod smanjenim tlakom. ostatak se otopi u EtOAc (30 ml) i ekstrahira s 10%-tnom vodenom otopinom NaHCO3 ( 30 ml). Organski se sloj koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se precipitira iz etilacetat/diizopropil etera dajući naslovni spoj (68 mg).
MS; m/z (ES): 1162,8 [MH]+.
Primjer 114
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-fluoro-1-etil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolinil)amino]etil]amino]-propionil]-6-O-metil-eritromicin A
U otopinu intermedijera 69 (100 mg) u 5 ml 2-PrOH, dodaju se intermedijer 5 (77 mg) i miješa na 80°C tijekom 9 dana. Reakcija nije potpuna tako da se doda voda (0,5 ml) i nastavi s miješanjem. Nakon dodatnih 3 sata reakcija još uvijek nije potpuna tako da se doda 0,1 ml trietilamina i nastavi s miješanjem tijekom 3 dana na 90°C. MS je pokazuje da je reakcija potpuna. Reakcijska se mješavina evaporira i ostatak otopi u EtOAc i filtrira. Otopljeni ostatak se precipitira s n-heksanom kako bi se dobio naslovni spoj (91 mg).
MS; m/z (ES): 1111,5 [MH]+.
Primjer 115
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-etil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolinil)amino]etil]amino]-propionil]-azitromicin
U otopinu intermedijera 51 (100 mg) u 5 ml 2-PrOH, dodaju se intermedijer 5 (77 mg) i miješa na 80°C tijekom 9 dana. Reakcija nije potpuna tako da se doda voda (0,5 ml) i nastavi s miješanjem. Nakon dodatnih 3 sata reakcija još uvijek nije potpuna tako da se doda 0,1 ml trietilamina i nastavi s miješanjem tijekom 3 dana na 90°C. MS je pokazuje da je reakcija potpuna. Reakcijska se mješavina evaporira i ostatak otopi u EtOAc i filtrira. Otopljeni ostatak se precipitira s n-heksanom kako bi se dobio naslovni spoj (89 mg).
MS; m/z (ES): 1112,5 [MH]+.
Primjer 116
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-etil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolinil)amino]etil]amino]-propionil]-6-O-metil-eritromicin A
Primjer 114 (50 mg) se otopi u 25 ml metanola i doda se katalizator (10% Pd/C, 25 mg). pH se podesi na 6,0 i mješavina se trese pod vodikom (5 bar) preko noći. MS pokazuje da nema početnog materijala. Mješavina se filtrira, pH se podesi na 8,9 i otapalo se evaporira. Ostatak se otopi u DCM (100 ml) i ispere s NaHCO3 (aq). DCM se evaporira i dobije se 38 mg sirovog produkta. Nakon pročišćavanja uz SPE (1 g), dobije se naslovni spoj (13 mg).
MS; m/z (ES): 1077,8 [MH]+.
Primjer 117
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-etil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolinil)amino]etil]amino]-propionil]-azitromicin Primjer
115 (50 mg) se otopi u 25 ml metanola i doda se katalizator (10% Pd/C, 25 mg). pH se podesi na 6,0 i mješavina se trese pod vodikom (5 bar) preko noći. MS pokazuje da nema početnog materijala. Mješavina se filtrira, pH se podesi na 8,9 i otapalo se evaporira. Ostatak se otopi u DCM (100 ml) i ispere s NaHCO3 (aq). DCM se evaporira i dobije se 36 mg sirovog produkta. Nakon pročišćavanja uz SPE (1 g), dobije se naslovni spoj (9 mg).
MS; m/z (ES): 1078,8 [MH]+.
Primjer 118
4"-O-[3-[(2-[(1-benzil-3-karboksi-1,4-dihidro-4-okso-7-kinolinil)amino]etil]amino]-propionil]-6-O-etil-8a-aza-8a-homoeritromicin A
U otopini intermedijera 30 (100 mg) u i-PrOH (5 ml) doda se intermedijer 2 (70 mg). Nastala se mješavina miješa na 80°C tijekom 10 dana. Otapalo se evaporira pod smanjenim tlakom, doda se MeOH (3 ml), miješa na 80°C tijekom 3 sata, evaporira i sirovi se produkt pročisti kromatografski (eluent: MeOH/DCM/NH4OH 9/90/1,5) dajući naslovni spoj (5 mg).
MS; m/z (ES): 1168,8 [MH]+.
Primjer 119
4"-O-[3-[(2-[(1-benzil-3-karboksi-1,4-dihidro-4-okso-7-kinolinil)amino]etil]amino]-propionil]-6-O-propil-8a-aza-8a-homoeritromicin A
U otopini intermedijera 35 (100 mg) u i-PrOH (5 ml) doda se intermedijer 2 (70 mg). Nastala se mješavina miješa na 80°C tijekom 10 dana. Otapalo se evaporira pod smanjenim tlakom, doda se MeOH (3 ml), miješa na 80°C tijekom 3 sata, evaporira i sirovi se produkt pročisti kromatografski (eluent: MeOH/DCM/NH4OH 9/90/1,5) dajući naslovni spoj (6 mg).
MS; m/z (ES): 1168,8 [MH]+.
Biološki podaci:
Određene su vrijednosti MIC (μg/ml) za ispitivane spojeve na različite mikroorganizme uključujući: S. aureus Smith ATCC 13709, S. pneumoniae SP030; S. pyogenes 3565, E. faecalis ATCC 29212, H. influenzae ATCC 49247, i M. catarrhalis ATCC 23246.
Primjeri 14, 6-8, 10-11, 13-15, 21-26, 28-39, 41-50, 53-63, 66-81, 85-91, 93, 95-97, 99-101, 104-107 i 109-115 imaju MIC ≤ 1 μg/ml na S. aureus Smith ATCC 13709, S. pneumoniae SP030; S. pyogenes 3565, E. faecalis ATCC 29212.
Primjeri 3, 6-7, 17, 25, 28, 32, 34, 36, 38-42, 45, 52-53, 75-76, 78, 81-82, 88, 93, 95-111 i 114-116 imaju MIC ≤ 2 μg/ml na H. influenzae ATCC 49247, i M. catarrhalis ATCC 23246.
Primjeri 1-5, 11-15, 17-18, 20, 25-28, 32-36, 38-42, 45, 49-53, 56, 58, 62-63, 71, 73-74, 76, 78, 81-82, 85-88, 90-93, 95-97, 99-101, 107, 109 i 112-113 imaju MIC < 0,25 μg/ml na sojeve Streptococcus pneumoniae i Streptococcus pyogenes rezistentne na eritromicin.
Prijava čiji dio čine ovaj opis i patentni zahtjevi, mogu se koristiti kao osnova za prijavu prioriteta u odnosu na bilo koju slijedeću prijavu. Patetni zahtjevi takvih slijedećih prijava mogu biti usmjereni na bilo koje svojstvo ili kombinaciju svojstava opisanih ovdje. Mogu uzeti oblik proizvoda, sastav, proces, ili koristiti patentne zahtjeve i mogu uključivati, u smislu primjera i bez ograničavanja, slijedeće zahtjeve:
Claims (11)
1. Spoj naznačen time da je formule (I)
[image]
gdje je
A bivalentni radikal koji se odabire iz:
-C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(CH3)-CH2-, -CH2-N(CH3)- ili –C(NOCH2OCH2CH2OCH3)-;
R1 je OC(O)(CH2)nXR7;
R2 je vodik ili hidroksilna zaštitna skupina;
R3 je vodik, C1-4 alkil ili C3-6 alkenil s opcijom supstitucije s 9-tero do 10-teročlanim fuzioniranim bicikličkim heteroarilom;
R4 je hidroksi ili C3-6 alkeniloksi s opcijom supstitucije s 9-tero do 10-teročlanim fuzioniranim bicikličkim heteroarilom;
R5 je hidroksi ili
R4 i R5 zajedno s atomima između, tvore cikličku skupinu koja ima slijedeću strukturu:
[image]
gdje je Y bivalentni radikal koji se odabire iz
-CH2-, -CH(CN)-, -O-, -N(R8) i –CH(SR8)-;
R6 je vodik ili fluor;
R7 je heterociklička skupina koja ima slijedeće strukture:
[image]
ili
[image]
R8 je vodik ili C1-4 alkil supstituiran sa skupinom koja se bira iz:
po želji supstituiranog fenila,
po želji supstituiranog 5-tero do 6-teročlanog heteroarila,
po želji supstituiranog 9-tero do 10-teročlanog fuzioniranog bicikličkog heteroarila;
R9 je vodik, C(O)R12, C(O)NHR12 ili C(O)CH2NO2;
R10 je vodik ili C1-4 alkil, C3-7 cikloalkil, po želji supstituiran s fenilom ili benzilom;
R11 je vodik ili C1-4 alkil, C1-4 tioalkil, C1-4 alkoksi, NH2, NH(C1-4 alkil) ili N(C1-4 alkil)2;
R12 je vodik ili C1-4 alkil;
R13 je vodik ili C1-4 alkil, C3-7 cikloalkil, po želji supstituiran s fenilom benzilom, acetilom ili benzoilom;
X je -U(CH2)mZ- ili X skupina birana iz:
[image]
ili
[image]
U i Z nezavisno su divalentni radikali birani iz:
-N(R13)-, -O-, -S(O)q-, -N(R13)C(O)-, -C(O)N(R13)-, -N[C(O)R13]-,
W je ugljikov ili dušikov atom;
n je 0 ili cijeli broj od 1 do 5;
m je cijeli broj od 2 do 8;
p je 0, 1 ili 2;
q je 0, 1 ili 2;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je X jednako NH(CH2)2-3NH.
3. Spoj prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time da je R7 heterociklička skupina koja ima slijedeću strukturu:
[image]
gdje su R9, R10 i R11 i p kao što je definirano u zahtjevu 1.
4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je definirano kao u bilo kojem od primjera 1 do 119, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat.
5. Spoj, naznačen time da je odabran iz
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicin A;
11,12-karbonat-4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-11,12-dideoksi-azitromicin;
11,12-karbonat-4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-7-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-11,12-dideoksi-azitromicin;
11,12-karbonat-4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-7-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-11,12-dideoksi-azitromicin;
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-azitromicin;
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-11,12-dideoksi-11,12-(etilaminokarboniloksi)-6-O-metil-eritromicin A;
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicin A;
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1,4-dihidro-1-etil-4-okso-7-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicin A;
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-7-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicin A;
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-4-okso-1,4-dihidro-6-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicin A;
(11S,11aR)-4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-11-(karboksicijanometil)-11-deoksi-6-O-metil-eritromicin A;
(11S,11aR)-11-(karboksicijanometil)-4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-7-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-11-deoksi-6-O-metil-eritromicin A;
4"-O-[3-[[4-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolil)amino]etil]amino]propionil]-roksitromicin;
4"-O-(3-(2-(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-4-okso-1,4-dihidro-6-kinolil)amino)etil)-metil-amino)propionil)-11,12-dideoksi-11,12-(etilaminokarboniloksi)-6-O-metil-eritromicin A;
4"-O-{3-[(2-[(3-karboksimetil-7-kloro-1-ciklopropil-4-okso-1,4-dihidro-6-kinolil)amino]etil)amino]propionil}-6-O-metil-eritromicin A;
11,12-(aminokarboniloksi)-4"-O-{3-[(2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-4-okso-1,4-dihidro-6-kinolil)amino]etil)amino]propionil}-11,12-dideoksi-6-O-metil-eritromicin A;
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-7-kloro-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolil)amino]etil]-metil-amino]propionil]-azitromicin;
11,12-karbonat-4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolil)amino]etil]metilamino]propionil]-11,12-dideksi-azitromicin;
4"-O-(3-{[2-(7-kloro-1-ciklopropil-3-metoksikarbonil-4-okso-1,4-dihidro-kinolin-6-ilamino)amino)-etil]-amino}-propionil]-azitromicin;
4"-O-(3-{[2-(7-kloro-1-ciklopropil-3-metoksikarbonil-4-okso-1,4-dihidro-kinolin-6-ilamino)amino)-etil]-metil-amino}-propionil]-azitromicin;
4"-O-{3-[(2-[(3-karboksi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-1,4-dihidro-7-kinolil)amino]etil)metilamino]propionil}-azitromicin; i
4"-O-[3-[[2-[(3-karboksi-1-etil-1,4-dihidro-4-okso-6-kinolil)amino]etil]-amino]propionil]-6-O-metil-eritromicin A;
6. Postupak za pripravu spoja prema zahtjevu 1, naznačenog time da se sastoji iz:
a) reakcije spoja formule (II)
[image]
s prikladnim aktiviranim derivatom kiseline (III), gdje je n cijeli broj 1 do 5, X je R7 imaju značenja definirana zahtjevom 1, kako bi nastao spoj formule (I) gdje je n cijeli broj 1 do 5;
b) reakcije spoja formule (II), kod koje je 4" hidroksi prikladno aktiviran, sa spojem formule XR7(IV), gdje je R7, m i Z imaju značenja definirana zahtjevom 1 i X je –U(CH2)mZ-, u kojem je U skupina odabrana iz:
-N(R13)-, -O-, -S-,
kako bi se dobio spoj formule (I), gdje je n jednako 0 i U je skupina odabrana iz N(R13)-, -O-, -S-;
c) reakcije spoja formule (V)
[image]
gdje R13 ima značenje kako je definirano u zahtjevu 1 sa prikladnim aktiviranim derivatom karboksilne kiseline HOC(O)C(O)(CH2)mZR7(VIIb), gdje R7 i Z imaju značenja definirana zahtjevom 1, kako bi nastao spoj formule (I) gdje je n jednako 0 i U je –N(R13)C(O)-;
d) reakcije spoja formule (VII)
[image]
sa spojem formule XR7(IV), gdje R7 i X imaju značenje kako je definirano u zahtjevu 1 u kojem je U skupina koja se odabire iz -N(R13)-, -O-, -S-, i L je prikladna izlazna skupina, kako bi nastao spoj formule (I) gdje je n od 1 do 5 i U je skupina koja se odabire iz:
-N(R13)-, -O-, -S-;
e) reakcije spoja formule (IX), sa spojem formule XR7 (IV),
[image]
gdje R7 i X imaju značenje kako je definirano zahtjevom 1, u kojem je U skupina koja se odabire iz -N(R13)-, -O-, -S-; kako bi se dobio spoj formule (I) gdje je n jednako 2 i U je skupina koj ase odabire iz:
-N(R13)-, -O-, -S-,
i stoga, ako je potrebno, nastale spojeve obraditi na jedan ili više slijedećih načina:
i) uklanjanje zaštitine skupine R2 i
ii) pretvorbe nastalog spoja formule (I) u njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i solvat.
7. Spoj kako je naveden u bilo kojem od zahtjeva 1 do 5, naznačen time da je za korištenje u liječenju.
8. Korištenje spoja, kako je naveden u bilo kojem od zahtjeva 1 do 5, naznačeno time da je za pripravu lijekova za upotrebu u liječenju sistemskih ili topikalnih bakterijskih infekcija u ljudskom ili životinjskom tijelu.
9. Korištenje spoja, kako je naveden u bilo kojem od zahtjeva 1 do 5, naznačeno time da je za upotrebu u liječenju ili profilaksi sistemskih ili topikalnih bakterijskih infekcija u ljudskom ili životinjskom tijelu.
10. Farmaceutski pripravak koji sadrži spoj, kako je navedeno u bilo kojem zahtjevu od 1 do 5, naznačen time da je u smjesi s jednim ili više faramceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenata.
11. Postupak za liječenje ljudskog ili neljudskog, životinjskog tijela, kojim se bori protiv bakterijske infekcije naznačen time da se sastoji iz primjene učinkovite količine spoja navedenog u bilo kojem od zahjteva 1 do 5.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0127349.9A GB0127349D0 (en) | 2001-11-14 | 2001-11-14 | Macrolides |
| PCT/GB2002/005101 WO2003042228A1 (en) | 2001-11-14 | 2002-11-13 | Macrolides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20040433A2 true HRP20040433A2 (en) | 2005-04-30 |
Family
ID=9925777
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20040433A HRP20040433A2 (en) | 2001-11-14 | 2004-05-14 | Macrolides |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7202221B2 (hr) |
| EP (1) | EP1453846B1 (hr) |
| JP (1) | JP2005515978A (hr) |
| CN (1) | CN1307194C (hr) |
| AR (1) | AR037371A1 (hr) |
| AT (1) | ATE362479T1 (hr) |
| BR (1) | BR0214132A (hr) |
| CA (1) | CA2466975A1 (hr) |
| DE (1) | DE60220180T2 (hr) |
| EA (1) | EA007433B1 (hr) |
| ES (1) | ES2287332T3 (hr) |
| GB (1) | GB0127349D0 (hr) |
| HR (1) | HRP20040433A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0402225A3 (hr) |
| IL (1) | IL161710A0 (hr) |
| PL (1) | PL371472A1 (hr) |
| RS (1) | RS41904A (hr) |
| UA (1) | UA77210C2 (hr) |
| WO (1) | WO2003042228A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA200403684B (hr) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6995143B2 (en) * | 2002-02-28 | 2006-02-07 | Basilea Pharmaceutica Ag | Macrolides with antibacterial activity |
| US7910558B2 (en) | 2002-05-13 | 2011-03-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bridged macrocyclic compounds and processes for the preparation thereof |
| WO2005070918A1 (en) | 2002-05-13 | 2005-08-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of t-11 bicyclic erythromycin derivatives |
| US7135573B2 (en) | 2002-05-13 | 2006-11-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of O-(6-Pyrazol-1-yl-pyridin-3-ylmethyl)-hydroxylamine |
| US6764998B1 (en) | 2003-06-18 | 2004-07-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| CA2484308A1 (en) * | 2002-05-14 | 2003-11-27 | The Regents Of The University Of California | Substituted quinolone carboxylic acids, their derivatives, site of action, and uses thereof |
| TW200420573A (en) | 2002-09-26 | 2004-10-16 | Rib X Pharmaceuticals Inc | Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same |
| GB0225384D0 (en) * | 2002-10-31 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6645941B1 (en) | 2003-03-26 | 2003-11-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| GB0310986D0 (en) | 2003-05-13 | 2003-06-18 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0310984D0 (en) * | 2003-05-13 | 2003-06-18 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| PT1628989E (pt) * | 2003-05-13 | 2007-03-30 | Glaxo Group Ltd | Novos compostos anelares com 14 e 15 membros |
| GB0310980D0 (en) * | 2003-05-13 | 2003-06-18 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0310979D0 (en) * | 2003-05-13 | 2003-06-18 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| WO2005030227A1 (en) | 2003-09-23 | 2005-04-07 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9a, 11-3C-BICYCLIC 9a-AZALIDE DERIVATIVES |
| WO2005070113A2 (en) | 2004-01-09 | 2005-08-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9n-substituted 6-11 bicyclic erythromycin derivatives |
| US8202843B2 (en) | 2004-02-27 | 2012-06-19 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds and methods of making and using the same |
| BRPI0510328A (pt) * | 2004-05-06 | 2007-10-23 | Glaxosmithkline Zagreb | macrolìdeos ligados a éster úteis para o tratamento de infecções microbianas |
| WO2005108413A1 (en) * | 2004-05-06 | 2005-11-17 | Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O | Carbamate linked macrolides useful for the treatment of microbial infections |
| WO2006047167A2 (en) * | 2004-10-21 | 2006-05-04 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 9 alkyl and 9 alkylidenyl 6-0 alkyl-11, 12 carbamate ketolide antimicrobials |
| GB0424961D0 (en) * | 2004-11-11 | 2004-12-15 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0424951D0 (en) * | 2004-11-11 | 2004-12-15 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0424958D0 (en) * | 2004-11-11 | 2004-12-15 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0424959D0 (en) * | 2004-11-11 | 2004-12-15 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| PT2049556E (pt) | 2006-08-09 | 2013-08-22 | Basilea Pharmaceutica Ag | Novos macrólidos úteis contra doenças inflamatórias e alérgicas |
| CA2661538A1 (en) | 2006-08-24 | 2008-02-28 | Wockhardt Research Centre | Novel macrolides and ketolides having antimicrobial activity |
| BRPI0908343A2 (pt) | 2008-02-08 | 2020-08-18 | Basilea Pharmaceutica Ag | macrolídeos e seu uso |
| CN102459296B (zh) | 2009-05-27 | 2014-10-29 | 沃克哈特研究中心 | 具有抗微生物活性的酮内酯类化合物 |
| CA2964104A1 (en) | 2010-12-09 | 2012-06-14 | Wockhardt Limited | Ketolide compounds |
| EP2671887A4 (en) * | 2011-01-31 | 2014-06-25 | Meiji Seika Pharma Co Ltd | NEW MACROLIDE DERIVATIVE |
| US9206214B2 (en) | 2011-03-01 | 2015-12-08 | Wockhardt Ltd. | Process for preparation of ketolide intermediates |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0126344A2 (en) | 1983-05-20 | 1984-11-28 | Abbott Laboratories | Tripeptide esters of therapeutic agents |
| US4742049A (en) * | 1986-06-04 | 1988-05-03 | Abbott Laboratories | Semisynthetic erythromycin antibiotics |
| ES2080140T3 (es) * | 1989-03-28 | 1996-02-01 | Abbott Lab | Derivados de eritromicina. |
| CA2064634C (en) | 1991-04-04 | 1998-08-04 | James V. Heck | 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a derivatives modified at the 4"- and8a-positions |
| CZ351898A3 (cs) | 1996-05-07 | 1999-04-14 | Abbott Laboratories | 6-0-substituované erythromycinové sloučeniny a způsob jejich přípravy |
| EP0895999A1 (en) * | 1997-08-06 | 1999-02-10 | Pfizer Products Inc. | C-4" substituted macrolide antibiotics |
| US6262030B1 (en) * | 1998-11-03 | 2001-07-17 | Pfizer Inc. | Erythromycin derivatives |
| JP2003500414A (ja) | 1999-05-24 | 2003-01-07 | ファイザー・プロダクツ・インク | １３−メチルエリスロマイシン誘導体 |
| ES2256030T3 (es) | 1999-08-24 | 2006-07-16 | Abbott Laboratories | 9a-azalidas con actividad antibacteriana. |
| MXPA02008274A (es) | 2000-02-24 | 2003-01-28 | Abbott Lab | Agentes anti-infecciosos utiles contra las cepas de bacterias resistentes a multiples drogas. |
| US6946446B2 (en) * | 2000-02-24 | 2005-09-20 | Abbott Laboratories | Anti-infective agents useful against multidrug-resistant strains of bacteria |
| JP2002173498A (ja) | 2000-09-27 | 2002-06-21 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | エリスロマイシン誘導体 |
| GB0025688D0 (en) | 2000-10-19 | 2000-12-06 | Glaxo Group Ltd | Macrolides |
-
2001
- 2001-11-14 GB GBGB0127349.9A patent/GB0127349D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-11-13 ES ES02779670T patent/ES2287332T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-13 CA CA002466975A patent/CA2466975A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-13 EP EP02779670A patent/EP1453846B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-13 JP JP2003544063A patent/JP2005515978A/ja active Pending
- 2002-11-13 HU HU0402225A patent/HUP0402225A3/hu unknown
- 2002-11-13 AT AT02779670T patent/ATE362479T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-11-13 WO PCT/GB2002/005101 patent/WO2003042228A1/en active IP Right Grant
- 2002-11-13 CN CNB028270452A patent/CN1307194C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-13 US US10/495,413 patent/US7202221B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-13 UA UA20040503313A patent/UA77210C2/uk unknown
- 2002-11-13 PL PL02371472A patent/PL371472A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-11-13 AR ARP020104364A patent/AR037371A1/es unknown
- 2002-11-13 BR BR0214132-9A patent/BR0214132A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-11-13 RS YU41904A patent/RS41904A/sr unknown
- 2002-11-13 EA EA200400536A patent/EA007433B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-11-13 DE DE60220180T patent/DE60220180T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-13 IL IL16171002A patent/IL161710A0/xx unknown
-
2004
- 2004-05-13 ZA ZA200403684A patent/ZA200403684B/xx unknown
- 2004-05-14 HR HR20040433A patent/HRP20040433A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA007433B1 (ru) | 2006-10-27 |
| EP1453846A1 (en) | 2004-09-08 |
| UA77210C2 (en) | 2006-11-15 |
| CA2466975A1 (en) | 2003-05-22 |
| DE60220180D1 (de) | 2007-06-28 |
| US20050080025A1 (en) | 2005-04-14 |
| ZA200403684B (en) | 2005-09-13 |
| RS41904A (en) | 2006-10-27 |
| EP1453846B1 (en) | 2007-05-16 |
| IL161710A0 (en) | 2004-09-27 |
| BR0214132A (pt) | 2004-09-14 |
| US7202221B2 (en) | 2007-04-10 |
| CN1307194C (zh) | 2007-03-28 |
| PL371472A1 (en) | 2005-06-13 |
| HUP0402225A2 (hu) | 2005-02-28 |
| EA200400536A1 (ru) | 2004-12-30 |
| DE60220180T2 (de) | 2008-01-17 |
| ATE362479T1 (de) | 2007-06-15 |
| HUP0402225A3 (en) | 2006-01-30 |
| WO2003042228A1 (en) | 2003-05-22 |
| CN1612888A (zh) | 2005-05-04 |
| AR037371A1 (es) | 2004-11-03 |
| JP2005515978A (ja) | 2005-06-02 |
| GB0127349D0 (en) | 2002-01-02 |
| ES2287332T3 (es) | 2007-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20040433A2 (en) | Macrolides | |
| DE60123277T2 (de) | Makrolidantibiotika | |
| JP4111994B1 (ja) | マクロライド類 | |
| KR20070085919A (ko) | 마크로론 - 아미노 치환된 퀴놀론 | |
| ES2331739T3 (es) | Macrolidos que contienen enlaces ester utiles para el tratamiento de infecciones microbianas. | |
| ES2278319T3 (es) | Nuevos compuestos con 14 y 15 miembros en el anillo. | |
| JP7112963B2 (ja) | セコマクロライド化合物 | |
| US7351696B2 (en) | Compounds | |
| EP0262904A2 (en) | Modifications of mycinose and 3-0-demethylmycinose in tylosintype macrolides | |
| DE60130009T2 (de) | Makrolide | |
| KR20060026407A (ko) | 14원 및 15원 고리 화합물 | |
| CA2525449A1 (en) | Macrolides substituded at the 4"-position | |
| EP0262903A2 (en) | New acyl derivatives of 20-modified tylosin and desmycosin compounds | |
| WO2004101589A1 (en) | Novel 14 and 15 membered-ring compounds | |
| WO2006120545A1 (en) | 4' amino linked macrolides useful for the treatment of microbial infections | |
| WO2005108413A1 (en) | Carbamate linked macrolides useful for the treatment of microbial infections | |
| KR20070031900A (ko) | 미생물 감염의 치료에 유용한 에스테르 연결된마크롤라이드 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20081111 Year of fee payment: 7 |
|
| OBST | Application withdrawn |