KR20060026407A

KR20060026407A - 14원 및 15원 고리 화합물

Info

Publication number: KR20060026407A
Application number: KR1020057021593A
Authority: KR
Inventors: 슐레이즈만 알리호드직; 앤드류 키이쓰 포레스트; 리차드 루이스 자베스트; 고리야나 라자레브스키; 드라젠 파블로빅
Original assignee: 글락소 그룹 리미티드; 플리바-이스트라치바츠키 인스티투트 디.오.오.
Priority date: 2003-05-13
Filing date: 2004-05-11
Publication date: 2006-03-23
Also published as: CA2525452A1; ZA200509079B; CL2004001010A1; MXPA05012163A; RU2005134908A; PT1628988E; US7569550B2; ATE341560T1; AU2004238528A1; DE602004002696T2; BRPI0410246A; EP1628988A1; PL1628988T3; US20070185117A1; DK1628988T3; CN1849328A; JP2007502313A; DE602004002696D1; HRP20060448T3; EP1628988B1

Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 4" 위치에서 치환된 14원 또는 15원 매크롤리드 및 이의 약제학적으로 허용되는 유도체, 이들의 제조 방법, 및 사람 또는 동물에서 전신적 또는 국소적 미생물 감염의 치료 또는 예방에서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

14원 및 15원 고리 화합물 {NOVEL 14 AND 15 MEMBEREDRING COMPOUNDS}

본 발명은 항미생물 활성, 특히 항균 활성을 지니는 신규한 반합성 매크롤리드에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 4" 위치에서 치환된 14원 및 15원 매크롤리드, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 조성물 및 약제에서 이들의 용도에 관한 것이다.

매크롤리드 항균제는 세균 감염의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 공지되어 있다. 그러나, 매크롤리드-내성 세균 균주의 출현이 신규한 매크롤리드 화합물의 개발에 대한 요구를 야기시켰다. 예를 들어, EP 0 895 999호는 항균 활성을 지니는 매크롤리드 고리의 4" 위치에서 개질된 유도체를 기술한다.

본 발명자들은 본 발명에 따라 4" 위치에서 치환되며 또한 항균 활성을 지니는 신규한 14원 및 15원 매크롤리드를 발견하였다.

따라서, 본 발명의 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 제공한다:

상기 식에서, A는 -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(R⁷)-CH₂-, -CH₂-N(R⁷)-, -CH(NR⁸R⁹)- 및 -C(=NR¹⁰)-으로부터 선택된 2가 라디칼이고;

R¹은 -O(CH₂)_dXR¹¹이고;

R²는 수소 또는 히드록실 보호기이고;

R³는 수소, C_1-4알킬, 또는 9원 내지 10원의 융합된 비시클릭 헤테로아릴에 의해 치환되거나 비치환된 C_3-6알케닐이고;

R⁴는 히드록시, 9원 내지 10원의 융합된 비시클릭 헤테로아릴에 의해 치환되거나 비치환된 C_3-6알케닐옥시, 또는 C_1-6알콕시 또는 -O(CH₂)_eNR⁷R¹²에 의해 치환되거나 비치환된 C_1-6알콕시이고,

R⁵는 히드록시이거나,

R⁴ 및 R⁵가 개재 원자와 함께 하기 구조를 지니는 시클릭기를 형성하고:

상기 식에서 Y는 -CH₂-, -CH(CN)-, -0-, -N(R¹³)- 및 CH(SR¹³)-으로부터 선택된 2가 라디칼이고;

R⁶은 수소 또는 플루오린이고;

R⁷은 수소 또는 C_1-6알킬이고;

R⁸ 및 R⁹는 각각 독립적으로 수소, C_1-6알킬, -C(=NR¹⁰)NR¹⁴R¹⁵ 또는 -C(O)R¹⁴이거나,

R⁸ 및 R⁹가 함께 =CH(CR¹⁴R¹⁵)_f아릴, =CH(CR¹⁴R¹⁵)_f헤테로시클릴, =CR¹⁴R¹⁵ 또는 =C(R¹⁴)C(O)OR¹⁴를 형성하고 (여기에서, 알킬, 아릴 및 헤테로시클릴기는 R¹⁶으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 치환되거나 비치환된다);

R¹⁰은 -OR¹⁷, C_1-6알킬, -(CH₂)_g아릴, -(CH₂)_g헤테로시클릴 또는 -(CH₂)_hO(CH₂)_iOR⁷이고 (여기에서, 각각의 R¹⁰기는 R¹⁶으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 치환되거나 비치환된다);

R¹¹은 하기 구조를 지니는 헤테로시클릭기이고:

R¹²는 수소 또는 C_1-6알킬이고;

R¹³은 수소, 또는 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 및 치환되거나 비치환된 9원 내지 10원의 융합된 비시클릭 헤테로아릴로부터 선택된 기에 의해 치환되거나 비치환된 C_1-4알킬이고;

R¹⁴ 및 R¹⁵는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이고;

R¹⁶은 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아지도, -C(O)R²¹, -C(O)OR²¹, -OC(O)R²¹, -OC(O)OR²¹, -NR²²C(O)R²³, -C(O)NR²²R²³, -NR²²R²³, 히드록시, C_1-6알킬, -S(O)_kC_1-6알킬, C_1-6알콕시, -(CH₂)_m아릴 또는 -(CH₂)_m헤테로아릴이고 (여기에서, 알콕시기는 -NR¹⁴R¹⁵, 할로겐 및 -OR¹⁴로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 치환되거나 비치환되고, 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아지도, -C(O)R²⁴, -C(O)OR²⁴, -OC(O)OR²⁴, -NR²⁵C(O)R²⁶, -C(0)NR²⁵R²⁶, -NR²⁵R²⁶, 히드록시, C_1-6알킬 및 C_1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 기로 치환되거나 비치환된다);

R¹⁷은 수소, C_1-6알킬, C_3-7시클로알킬, C_3-6알케닐 또는 5원 또는 5원 헤테로시클릭기이고 (여기에서, 알킬, 시클로알킬, 알케닐 및 헤테로시클릭기는 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릭기, 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, -OR²⁷, -S(O)_nR²⁷, -NR²⁷R²⁸, -CONR²⁷R²⁸, 할로겐 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 치환되거나 비치환된다);

R¹⁸은 수소, -C(O)OR²⁹, -C(O)NHR²⁹, -C(O)CH₂NO₂ 또는 -C(O)CH₂SO₂R⁷이고;

R¹⁹는 수소, 히드록시 또는 C_1-4알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 C_1-4알킬, C_3-7시클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 페닐 또는 벤질이고;

R²⁰은 할로겐, C_1-4알킬, C_1-4티오알킬, C_1-4알콕시, -NH₂, -NH(C_1-4알킬) 또는 -N(C_1-4알킬)₂이고;

R²¹은 수소, C_1-10알킬, -(CH₂)_p아릴 또는 -(CH₂)_p헤테로아릴이고;

R²² 및 R²³은 각각 독립적으로 수소, -OR¹⁴, C_1-6알킬, -(CH₂)_q아릴 또는 -(CH₂)_q헤테로시클릴이고;

R²⁴는 수소, C_1-10알킬, -(CH₂)_r아릴 또는 -(CH₂)_r헤테로아릴이고;

R²⁵ 및 R²⁶은 각각 독립적으로 수소, -OR¹⁴,C_1-6알킬, -(CH₂)_s아릴 또는 -(CH₂)_s헤테로시클릴이고;

R²⁷ 및 R²⁸은 각각 독립적으로 수소, C_1-4알킬 또는 C_1-4알콕시C_1-4알킬이고;

R₂₉는 수소,

할로겐, 시아노, 페닐 또는 C_1-4알콕시로 치환되거나 비치환된 C_1-4알콕시, -C(O)C_1-6알킬, -C(O)OC_1-6알킬, -OC(O)C_1-6알킬, -OC(O)OC_1-6알킬, -C(O)NR³²R³³, -NR³²R³³, 및 니트로 또는 -C(O)OC_1-6알킬에 의해 치환되거나 비치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 치환되거나 비치환된 C_1-6알킬,

-(CH₂)_wC_3-7시클로알킬, -(CH₂)_w헤테로시클릴, -(CH₂)_w헤테로아릴, -(CH₂)_w아릴, C_3-6알케닐, 또는 C_3-6알키닐이고;

R³⁰은 수소, C_1-4알킬, C_3-7시클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐 또는 벤질, 아세틸 또는 벤조일이고;

R³¹은 수소 또는 R²⁰이거나,R³¹및 R¹⁹가 결합하여 2가 라디칼 -O(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)_t-를 형성하고;

R³²및 R³³은 각각 독립적으로 수소, 또는 페닐 또는 -C(O)OC_1-6알킬로 치환되거나 비치환된 C_1-6알킬이거나,

R³² 및 R³³이 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 추가로 함유하거나 함유하지 않는 5원 또는 6원 헤테로시클릭기를 형성하고;

X는 -U(CH₂)_vB-, -U(CH₂)_v- 또는 하기로부터 선택되는 기이고:

U 및 B는 독립적으로 -N(R³⁰)-, -0-, -S(O)_z-, -N(R³⁰)C(O)-, -C(O)N(R³⁰)- 및 -N[C(O)R³⁰]-으로부터 선택된 2가 라디칼이고;

W는 -C(R³¹)- 또는 질소 원자이고;

d는 2 내지 6의 정수이고;

e는 2 내지 4의 정수이고;

f, g, h, m, p, q, r, s 및 w는 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;

i는 1 내지 6의 정수이고;

j, k, n 및 z는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;

t는 2 또는 3이고;

v는 1 내지 8의 정수이다.

또 다른 구체예에 따라 본 발명은 하기 화학식 (IA)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 제공한다:

R¹은 -O(CH₂)_dXR¹¹이고;

R²는 수소 또는 히드록실 보호기이고;

R³은 수소, C_1-4알킬, 또는 9원 내지 10원의 융합된 비시클릭 헤테로아릴에 의해 치환되거나 비치환된 C_3-6알케닐이고;

R⁴는 히드록시, 9원 또는 10원의 융합된 비시클릭 헤테로아릴에 의해 치환되거나 비치환된 C_3-6알케닐옥시, 또는 C_1-6알콕시 또는 -O(CH₂)_eNR⁷R¹²에 의해 치환되거나 비치환된 C_1-6알콕시이고,

R⁵는 히드록시이거나,

상기 식에서 Y는 -CH₂-, -CH(CN)-, -0-, -N(R¹³)- 및 -CH(SR¹³)-으로부터 선택된 2가 라디칼이고;

R⁶은 수소 또는 플루오린이고;

R⁷은 수소 또는 C_1-6알킬이고;

R⁸ 및 R⁹는 각각 독립적으로 수소, C_1-6알킬, -C(=NR¹⁰)NR¹⁴R¹⁵ 또는 C(O)R¹⁴이거나,

R⁸ 및 R⁹가 함께 =CH(CR¹⁴R¹⁵)_f아릴, =CH(CR¹⁴R^I5)_f헤테로시클릴, =CR¹⁴R¹⁵ 또는 =C(R¹⁴)C(O)OR¹⁴를 형성하고 (여기에서 알킬, 아릴 및 헤테로시클릴기는 R¹⁶으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기에 의해 치환되거나 비치환된다);

R¹¹은 하기 구조를 지니는 헤테로시클릭기이고:

R¹²는 수소 또는 C_1-6알킬이고;

R¹³은 수소, 또는 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 및 치환되거나 비치환된 9원 내지 10원의 융합된 비시클릭 헤테로아릴로부터 선택된 기에 의해 치환된 C_1-4알킬이고;

R¹⁴ 및R¹⁵는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이고;

R¹⁶은 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아지도, -C(O)R²¹, -C(O)OR²¹, -OC(O)R²¹, -OC(O)OR²¹, -NR²²C(O)R²³, -C(0)NR²²R²³, -NR²²R²³, 히드록시, C_1-6알킬, -S(O)_kC_1-6알킬, C_1-6알콕시, -(CH₂)_m아릴 또는 -(CH₂)_m헤테로아릴이고 (여기에서, 알콕시기는 -NR¹⁴R¹⁵, 할로겐 및 -OR¹⁴로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 치환되거나 비치환되고, 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아지도, -C(O)R²⁴ _, -C(O)OR²⁴, -OC(0)OR²⁴, -NR²⁵C(O)R²⁶ _, -C(O)NR²⁵R²⁶, -NR²⁵R²⁶, 히드록시, C_1-6알킬 및 C_1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 기로 치환되거나 비치환된다);

R¹⁷은 수소, C_1-6알킬, C_3-7시클로알킬, C_3-6알케닐 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릭기이고 (여기에서, 알킬, 시클로알킬, 알케닐 및 헤테로시클릭기는 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릭기, 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, -OR²⁷, -S(O)_nR²⁷, -NR²⁷R²⁸, -CONR²⁷R²⁸, 할로겐 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 치환되거나 비치환된다);

R¹⁸은 수소, -C(O)OR²⁹, -C(O)NHR²⁹ 또는 -C(O)CH₂NO₂이고;

R¹⁹는 수소, 히드록시 또는 C_1-4알콕시로 치환되거나 비치환된 C_1-4알킬, C_3-7시클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 페닐 또는 벤질이고;

R²⁵ 및R²⁶은 각각 독립적으로 수소, -OR¹⁴, C_1-6알킬, -(CH₂)_s아릴 또는 -(CH₂)_s헤테로시클릴이고;

R²⁹는 수소, 또는 할로겐, C_1-4알콕시, -OC(O)C_1-6알킬 및 -OC(O)OC_1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 치환되거나 비치환된 C_1-6알킬이고;

R³¹은 수소 또는 R²⁰이거나,R³¹ 및 R¹⁹가 결합하여 2가 라디칼 -O(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)_t-를 형성하고;

X는 -U(CH₂)_vB-, -U(CH₂)_v- 또는 하기로부터 선택되는 기이고:

W는 -C(R³¹)- 또는 질소 원자이고;

d는 2 내지 6의 정수이고;

e는 2 내지 4의 정수이고;

f, g, h, m, p, q, r 및 s는 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;

i는 1 내지 6의 정수이고;

j, k, n 및 z는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;

t는 2 또는 3이고;

v는 2 내지 8의 정수이다.

본원에서 사용된 "약제학적으로 허용되는"이란 용어는 약제학적 용도에 적합한 화합물을 의미한다. 약제용으로 적합한 본 발명의 화합물의 염 및 용매화물은 반대이온 또는 결합된 용매가 약제학적으로 허용되는 것들이다. 그러나, 약제학적으로 허용될 수 없는 반대이온 또는 결합된 용매를 지니는 염 및 용매화물이, 예를 들어 본 발명의 다른 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 제조하기 위한 중간체로서 사용되기 위해 본 발명의 범위내에 있다.

본원에서 사용된 "약제학적으로 허용되는 유도체"란 용어는 본 발명의 화합물의 여하한 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 예컨대 에스테르를 의미하며, 이것은 수용체에게 투여시 본 발명의 화합물, 또는 이의 활성 대사산물 또는 잔류물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있다. 상기 유도체는 과도한 실험 없이 당업자에게 인식될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 상기 유도체를 교시하는 한도로 본원에서 참조로서 포함되는 문헌[Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5^th Edition, Vol 1: Principles and Practice]의 교시를 참조한다. 바람직한 약제학적으로 허용되는 유도체는 염, 용매화물, 에스테르, 카르바메이트 및 포스페이트 에스테르이다. 특히 바람직한 약제학적으로 허용되는 유도체는 염, 용매화물 및 에스테르이다. 가장 바람직한 약제학적으로 허용되는 유도체는 염 및 에스테르이고, 특히 염이다.

본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태이고/거나 약제학적으로 허용되는 염으로서 투여될 수 있다. 적합한 염에 대한 검토로서 문헌[Berge 등, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]을 참조한다.

통상적으로, 약제학적으로 허용되는 염은 요망되는 산 또는 염기를 적합하게 사용하여 용이하게 제조될 수 있다. 염은 용액으로부터 침전될 수 있고 여과에 의해 수집되거나 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 예를 들어, 염산과 같은 산의 수용액을 화학식 (I)의 화합물의 수성 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 건조를 위해 증발시켜(냉동건조됨) 고형물로서 산 부가염을 수득할 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I)의 화합물을 적합한 용매, 예를 들어 이소프로판올과 같은 알코올에 용해시키고, 산을 동일한 용매 또는 또 다른 적합한 용매 중에서 첨가할 수 있다. 이후 생성된 산 부가염을 직접 또는 디이소프로필 에테르 또는 헥산과 같은 덜 극성인 용매를 첨가시켜 침전시키고, 여과에 의해 분리한다.

적합한 부가염을 무독성 염을 형성하는 무기 또는 유기산으로부터 형성하며, 그 예로는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 술페이트, 비술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 수소 포스페이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 포르메이트, 글루코네이트, 숙시네이트, 피루베이트, 옥살레이트, 옥살로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 사카레이트, 벤조에이트, 알킬 또는 아릴 술포네이트 (예컨대 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트) 및 이세티오네이트가 있다. 대표적인 예로는 트리플루오로아세테이트 및 포르메이트 염이 있고, 예를 들어 비스 또는 트리스 트리플루오로아세테이트 염 및 모노 또는 디포르메이트 염이 있다.

약제학적으로 허용되는 염기 염은 암모늄 염, 나트륨 및 칼륨의 것들과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘의 것들과 같은 알칼리 토금속 염 및 유기 염기와의 염을 포함하고, 1차, 2차 및 3차 아민의 염, 예컨대 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실 아민 및 N-메틸-D-글루카민을 포함한다.

본 발명의 화합물은 염기성 중심 및 산성 중심 둘 모두를 지닐 수 있으므로 양쪽성 이온의 형태일 수 있다.

유기 화학 분야의 당업자는 많은 유기 화합물이 용매와 복합체를 형성할 수 있고 이들이 여기에서 반응하거나 이로부터 침전되거나 결정화됨을 이해할 것이다. 이들 복합체는 "용매화물"로서 공지되어 있다. 예를 들어, 물과의 복합체는 "수화물"로서 공지되어 있다. 본 발명의 화합물의 용매화물은 본 발명의 범위내에 있다. 화학식 (I)의 화합물의 염은 용매화물을 형성할 수 있고 (예컨대 수화물) 본 발명은 또한 그러한 모든 용매화물을 포함한다.

본원에서 사용된 "전구약물"이란 용어는 예컨대 혈액에서의 가수분해에 의해 신체내에서 의학적 효과를 지니는 활성 형태로 전환되는 화합물을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 전구약물이 본원에서 참조로서 각각 포함되는 문헌[T. Higuchi 및 V. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., "Bioreversible Carriers in Drug Design", American Pharmaceutical Association 및 Pergamon Press, 1987, 및 D. Fleisher, S. Ramon 및 H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996)19(2) 115-130]에 개시되어 있다.

전구약물은 상기 전구약물을 환자에게 투여시 생체내에서 화학식 (I)의 화합물을 방출시키는 임의의 공유적으로 결합된 담체이다. 전구약물은 일반적으로 통상적인 조작에 의해서나 생체내에서 모 화합물을 생성함에 의해, 개질이 절단되도록 작용기를 개질시킴에 의해 제조된다. 전구약물은, 예를 들어 히드록시, 아민 또는 술프히드릴기가 환자에게 투여시 절단되어 히드록시, 아민 또는 술프히드릴기를 형성하는 임의의 기에 결합된 본 발명의 화합물을 포함한다. 따라서, 전구약물의 대표적인 예로는 (이에 제한하는 것은 아니나) 화학식 (I)의 화합물의 알코올, 술프히드릴 및 아민 작용기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체가 있다. 추가로, 카르복실산 (-COOH)의 경우에, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 등과 같은 에스테르가 적용될 수 있다. 에스테르는 그 자체로 활성이고/거나 신체의 생체내 조건하에서 가수분해될 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 생체내 가수분해가능한 에스테르기로는 신체내에서 용이하게 분해되어 어버이 산 또는 이의 염을 떠나는 것들이 있다.

본 발명에 따른 화합물에 대한 이하의 언급은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 유도체 둘 모두를 포함한다.

입체이성질체와 관련하여, 화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 지닌다. 도시된 화학식 (I)에서, 진한 V자형 결합은 결합이 지면 위에 존재함을 나타낸다. 점선 결합은 결합이 지면 아래에 존재함을 나타낸다.

매크롤리드상의 치환기가 또한 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 지닐 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 개별적인 입체이성질체 또는 부분입체이성질체로서 발생할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 형태가 이들의 혼합물을 포함하여 본 발명내에 포함된다.

본 발명의 화합물이 알케닐기를 함유하는 경우, 시스(Z) 및 트랜스(E) 이성질이 또한 발생할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 개개의 입체이성질체 및 적합한 경우, 이의 혼합물과 함께 이의 개개의 호변이성질체 형태를 포함한다.

부분입체이성질체 또는 시스 및 트랜스 이성질체의 분리는, 예컨대 분획 결정화, 크로마토그래피 또는 HPLC와 같은 통상적인 기술에 의해 달성될 수 있다. 작용제의 입체이성질체 혼합물이 또한 상응하는 광학적으로 순수한 중간체로부터 제조되거나, 적합한 경우 상응하는 혼합물을 적합한 광학적으로 활성인 산 또는 염기와 반응시켜 형성된 부분입체이성질체 염의 분획 결정화에 의해 제조될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 결정성 또는 무정형 형태일 수 있다. 추가로, 화학식 (I)의 화합물의 몇몇 결정성 형태는 본 발명에 포함되는 다형체로서 존재할 수 있다.

R²가 히드록실 보호기인 화합물은 일반적으로 화학식 (I)의 다른 화합물을 제조하기 위한 중간체이다.

OR²기가 보호된 히드록실기일 때, 이것은 편리하게 에테르 또는 아실옥시기이다. 특히 적합한 에테르기의 예로는 R²가 트리알킬실릴 (즉, 트리메틸실릴)인 것들이 있다. OR²기가 아실옥시기일 때, 적합한 R²기의 예로는 아세틸 또는 벤조일이 있다.

R⁶은 수소 또는 플루오린이다. 그러나, A가 -C(O)NH- 또는 -CH₂-N(R⁷)-일 때, R⁶은 수소임을 이해할 것이다.

R¹¹이 하기 구조를 지니는 헤테로시클릭기일 때:

상기 헤테로시클릭은 상기 정의된 대로 5, 6, 7 또는 8 위치에서 X기에 결합된다. 일 구체예에서, 헤테로시클릭이 6 또는 7 위치에서 결합된다. 또 다른 구체예에서, 헤테로시클릭이 5 또는 8 위치에서 결합된다. R²⁰기(들)가 존재하는 경우, 이들은 고리 상의 임의의 위치에 부착될 수 있다. 일 구체에에서, R²⁰이 6 또는 7 위치에서 부착된다.

R¹¹이 하기 구조를 지니는 헤테로시클릭기일 때:

상기 식에서 W는 -C(R³¹)-이고 (여기에서 R³¹은 R²⁰이거나 R³¹ 및 R¹⁹가 결합하여 2가 라디칼 -O(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)_t-를 형성한다), 상기 헤테로시클릭은 상기 정의된 대로 (i), (ii) 또는 (iii) 위치에서 X기에 결합된다. 일 구체예에서, 헤테로시클릭이 (i) 위치에서 결합된다. 또 다른 구체예에서, 헤테로시클릭이 (ii) 또는 (iii) 위치에서 결합된다.

R¹¹이 하기 구조를 지니는 헤테로시클릭기일 때:

상기 헤테로시클릭은 상기 정의된 대로 5, 6 또는 7 위치에서 X기에 결합된다. 일 구체예에서, 헤테로시클릭은 6 또는 7 위치에서 결합된다. 또 다른 구체예에서, 헤테로시클릭은 5 위치에서 결합된다. R²⁰기(들)는 고리 상의 임의의 위치에 부착될 수 있다. 일 구체예에서, R²⁰기가 6 위치에서 부착된다.

R¹¹이 하기 구조를 지니는 헤테로시클릭기일 때:

상기 헤테로시클릭은 상기 정의된 대로 6, 7, 8 또는 9 위치에서 X기에 결합된다. 일 구체예에서, 헤테로시클릭은 7 또는 8 위치에서 결합된다. 또 다른 구체예에서, 헤테로시클릭은 6 또는 9 위치에서 결합된다.

R¹¹이 하기 구조를 지니는 헤테로시클릭기일 때:

R¹¹이 하기 구조를 지니는 헤테로시클릭기일 때:

상기 헤테로시클릭은 상기 정의된 대로 2, 3 또는 4 위치에서 X기에 결합된다. 일 구체예에서, 헤테로시클릭은 2 또는 3 위치에서 결합된다. 또 다른 구체예에서, 헤테로시클릭은 4 위치에서 결합된다.

기로서 또는 기의 일부로서 본원에서 사용된 "알킬"이란 용어는 특정 수의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 언급한다. 예를 들어, C_1-10알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬을 의미한다. 본원에서 사용된 "알킬"의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 이소부틸, 이소프로필, t-부틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실이 있으나, 이로 제한되지 않는다. C_1-4알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이 바람직하다.

본원에서 사용된 "C_3-7시클로알킬"기란 용어는 탄소 원자가 3 내지 7개인 비방향족 모노시클릭 탄화수소 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 언급한다.

본원에서 사용된 "알콕시"란 용어는 특정 수의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 사슬 알콕시기를 언급한다. 예를 들어, C_1-6알콕시는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알콕시를 의미한다. 본원에서 사용된 "알콕시"의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 프로프-2-옥시, 부톡시, 부트-2-옥시, 2-메틸프로프-1-옥시, 2-메틸프로프-2-옥시, 펜톡시 및 헥실옥시가 있으나, 이로 제한되지 않는다. C_1-4알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 프로프-2-옥시, 부톡시, 부트-2-옥시 또는 2-메틸프로프-2-옥시가 바람직하다.

기로서 또는 기의 일부로서 본원에서 사용된 "알케닐"이란 용어는 특정 수의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 언급한다. 예를 들어, "C_2-6알케닐"이란 용어는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 알케닐을 의미한다. 유사하게, "C_3-6알케닐"이란 용어는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 알케닐을 의미한다. 본원에서 사용된 "알케닐"의 예로는 에테닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, 3-헥세닐 및 1,1-디메틸부트-2-에틸이 있으나, 이로 제한되지 않는다. -O-C_2-6알케닐 형태의 기에서, 이중 결합이 바람직하게 산소에 인접하지 않음을 이해할 것이다.

기로서 또는 기의 일부로서 본원에서 사용된 "알키닐"이란 용어는 특정 수의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 언급한다. 예를 들어, "C3-6알케닐"이란 용어는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 알키닐을 의미한다. 본원에서 사용된 "알키닐"의 예로는 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐 및 3-메틸-1-부티닐이 있으나, 이로 제한되지 않는다.

본원에서 사용된 "아릴"이란 용어는 페닐, 비페닐 또는 나프틸과 같은 방향족 카르보시클릭 부분을 언급한다.

본원에서 사용된 "헤테로아릴"이란 용어는, 달리 정의되지 않는 한, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 지니고 하나 이상의 탄소 원자를 함유하는 5원 내지 10원 방향족 헤테로사이클을 언급하고, 모노시클릭 및 비시클릭 고리 시스템 둘 모두를 포함한다. 헤테로아릴 고리의 예로는 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 1,3-벤조디옥사졸릴, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 푸릴피리딘, 옥사졸로피리딜 및 벤조티오페닐이 있으나, 이로 제한되지 않는다.

기로서 또는 기의 일부로서 본원에서 사용된 "5원 또는 6원 헤테로아릴"이란 용어는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클을 언급한다. 예로는 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 트리아지닐이 있으나, 이로 제한되지 않는다.

기로서 또는 기의 일부로서 본원에서 사용된 "9원 내지 10원의 융합된 비시클릭 헤테로아릴"이란 용어는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 1,3-벤조디옥사졸릴, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 푸릴피리딘, 옥사졸로피리딜 또는 벤조티오페닐을 언급한다.

본원에서 사용된 "헤테로시클릴"이란 용어는, 달리 정의되지 않는 한, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭의 3원 내지 10원의 포화된 탄화수소 고리 또는 비방향족의 불포화된 탄화수소 고리를 언급한다. 바람직하게는 헤테로시클릴 고리가 5개 또는 6개의 고리 원자를 지닌다. 헤테로시클릴기의 예로는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리딜, 피레라지닐, 모르폴리노, 테트라히드로피라닐 및 티오모르폴리노가 있으나, 이로 제한되지 않는다.

기로서 또는 기의 일부로서 본원에서 사용된 "5원 또는 6원 헤테로시클릭기"라는 용어는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭의 5원 또는 6원의 포화된 탄화수소 고리를 언급한다. 상기 헤테로시클릴기의 예로는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리노, 테트라히드로피라닐 및 티오모르폴리노가 있으나, 이로 제한되지 않는다.

"할로겐"이란 용어는 플루오린, 클로린, 브로민 또는 요오딘 원자를 언급한다.

본원에서 사용된 "치환되거나 비치환된 페닐", "치환되거나 비치환된 페닐 또는 벤질", "치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴", "치환되거나 비치환된 9원 내지 10원의 융합된 비시클릭 헤테로아릴" 또는 "치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릭기"라는 용어는 할로겐, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C_1-4알킬아미노 또는 디C_1-4알킬아미노, 페닐 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 기를 언급한다.

일 구체예에서, A는 -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(R⁷)-CH₂-, -CH₂-N(R⁷)- 또는 -CH(NR⁸R⁹)-이다. 또 다른 구체예에서, A는 -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -CH₂-N(R⁷)-, -CH(NR⁸R⁹)- 또는 -C(=NR¹⁰)이다. 추가의 구체예에서, A는 -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -CH₂-NR⁷- 또는 -CH(NR⁸R⁹)-이다. A의 대표적인 예로는 -C(O)- 및 -N(R⁷)-CH₂-가 있다. 특히, A는 -C(O)-이다.

R²의 대표적인 예는 수소이다.

R³의 대표적인 예로는 수소 및 C_1-4알킬이 있고, 예를 들어 수소 및 메틸이다. 특히, R³은 메틸이다.

일 구체예에서, R⁴ 및 R⁵는 히드록시이다. 대안적으로, R⁴ 및 R⁵가 개재 원자와 함께 하기 구조를 지니는 시클릭기를 형성한다:

상기 식에서, Y는 -0- 및 -N(R¹³)-로부터 선택된 2가 라디칼이다.

R⁶의 대표적인 예는 수소이다.

R⁷의 대표적인 예는 C_1-6알킬이며, 예를 들어, C_1-4알킬이고, 특히 메틸이다.

일 구체예에서, R¹¹은 하기 구조를 지니는 헤테로시클릭기:

(상기 식에서, 헤테로시클릭은 상기 정의된 대로 6 또는 7 위치에서 X기에 결합된다)

및 하기 구조를 지니는 헤테로시클릭기:

(상기 식에서, W는 -C(R³¹)-이고 R³¹ 및R¹⁹는 결합하여 2가 라디칼 -(CH₂)_t-를 형성하며, 헤테로시클릭은 상기 정의된 대로 (ii) 또는 (iii) 위치에서 X기에 결합된다)

및 하기 구조를 지니는 헤테로시클릭기를 포함한다:

(상기 식에서, 헤테로시클릭은 상기 정의된 대로 7 또는 8 위치에서 X기에 결합된다).

R¹¹의 대표적인 예는 하기 구조를 지니는 헤테로시클릭기:

및 하기 구조를 지니는 헤테로시클릭기를 포함한다:

(상기 식에서, W는 -C(R³¹)-이고 R³¹ 및R¹⁹는 결합하여 2가 라디칼 -(CH₂)_t-를 형성하며, 헤테로시클릭은 상기 정의된 대로 (ii) 또는 (iii) 위치에서 X기에 결합된다).

또한 R¹¹의 대표적인 예는 하기 구조를 지니는 헤테로시클릭기이다:

상기 헤테로시클릭은 상기 정의된 대로 7 또는 8 위치에서 X기에 결합된다.

일 구체예에서, R¹³은 수소, 또는 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 및 치환되거나 비치환된 9원 내지 10원의 융합된 비시클릭 헤테로아릴로부터 선택된 기에 의해 치환된 C_1-4알킬이다. R¹³의 대표적인 예로는 수소 및 C_1-4알킬이 있고, 예를 들어 수소 및 메틸이다.

일 구체예에서, R¹⁸은 수소, -C(O)OR²⁹, -C(O)NHR²⁹ 또는 -C(O)CH₂NO₂이다. 추가의 구체예에서, R¹⁸은 -C(O)OR²⁹, -C(O)NHR²⁹ 또는 -C(O)CH₂NO₂이다. R¹⁸의 대표적인 예는 -C(O)OR²⁹이고, 여기에서 R²⁹는 수소이다.

R¹⁹의 대표적인 예는 C_1-4알킬, 특히 에틸 및 C_3-7시클로알킬, 특히 시클로프로필이다.

일 구체예에서, R²⁰은 할로겐 또는 C_1-4알킬이다. R²⁰의 대표적인 예는 할로겐, 특히 클로린 또는 플루오린이다. 또한 R²⁰의 대표적인 예는 C_1-4알킬, 특히 메틸이다.

일 구체예에서, R²⁹는 수소, 또는 할로겐, C_1-4알콕시, -OC(O)C₁_₆알킬 및 -OC(O)OC_1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 치환되거나 비치환된 C_1-6알킬이다.

R³⁰의 대표적인 예는 수소 및 C_1-4알킬이고, 특히 수소 및 메틸이다.

R³¹의 대표적인 예는 수소이거나, R³¹ 및 R¹⁹가 결합하여 2가 라디칼 -(CH₂)_t-를 형성한다.

일 구체예에서, X는 -U(CH₂)_vB-, -U(CH₂)_v- 또는 하기로부터 선택된 기이다:

.

또 다른 구체예에서, X는 -U(CH₂)_vB-, -U(CH₂)_v- 또는 하기로부터 선택된 기이다:

.

X의 대표적인 예는 -U(CH₂)_vB- 및 -U(CH₂)_v-이다.

추가로 X의 대표적인 예는 하기와 같다:

.

일 구체예에서, U 및 B는 -N(R³⁰)-, -0-, -S(O)_z- 및 -C(O)N(R³⁰)-으로부터 독립적으로 선택된 2가 라디칼이다. U 및 B의 대표적인 예로는 2가 라디칼 -N(R³⁰)-, -0- 및 -S(O)_Z-가 있다.또한 U 및 B의 대표적인 예는 -C(O)N(R³⁰)-이다.

일 구체예에서, X가 -U(CH₂)_vB-일 때, U는 2가 라디칼 -N(R³⁰)-, 및 -C(O)N(R³⁰)-으로부터 선택되고 B는 2가 라디칼 -N(R³⁰)-, -0- 및 -S(O)_z-로부터 선택된다. 특히, U는 -N(R³⁰)-이고 B는 2가 라디칼 -N(R³⁰)-, -0- 및 -S(O)_z-로부터 선택된다. 예를 들어, U는 -N(R³⁰)-이고 B는 2가 라디칼 -N(R³⁰)- 및 -S(O)_z-로부터 선택된다.

일 구체예에서, X가 -U(CH₂)_v-일 때, U는 2가 라디칼 -N(R³⁰)- 및 -0-로부터 선택된다. 예를 들어, U는 -N(R³⁰)-이다.

Y의 대표적인 예로는 2가 라디칼 -0- 및 -N(R¹³)-이 있다.

d의 대표적인 예는 2 및 3이다.

t의 대표적인 예는 3이다.

일 구체예에서, v는 2 내지 8의 정수이다. v의 대표적인 예는 2 내지 4이고, 특히 2 또는 3이다.

z의 대표적인 예는 0이다.

j의 대표적인 예는 0 및 1을 포함한다.

본 발명이 상기 기술된 특정 기 및 바람직한 기의 모든 조합을 포함함을 이해하여야 한다. 또한 본 발명이 특정 기 또는 파라미터, 예를 들어 R⁷, R¹⁴ _, R¹⁵, R¹⁶,R²⁰,R²¹,R²²,R²³,R²⁴,R²⁵,R²⁶, R²⁷ _, R²⁸,R³⁰,R³²,R³³,k, m, n, p, q, r, s 및 z가 1회 이상 발생할 수 있는 화학식 (I)의 화합물을 포함함을 이해하여야 한다. 상기 화합물에서, 각 기 또는 파라미터가 나열된 값으로부터 독립적으로 선택됨을 이해할 것이다.

본 발명의 특히 바람직한 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 유도체는 하기와 같다:

4"-0-(2-{[2-(3-카르복시-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-7-일아미노)-에틸]-메틸아미노}-에틸)-6-0-메틸-에리트로마이신 A 11,12-카르보네이트;

4"-O-(3-{[2-(3-카르복시-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-l,4-디히드로-퀴놀린-7-일아미노)에틸]-메틸아미노}-프로필)-6-0-메틸-에리트로마이신 A 11,12-카르보네이트;

4"-O-{3-[2-(2-카르복시-1-옥소-6,7-디히드로-1H,5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-9-일옥시)-에틸아미노]-프로필}-6-O-메틸-에리트로마이신 A 11,12-카르보네이트;

4"-O-(3-{[3-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)프로필]-메틸아미노}-프로필)-6-0-메틸-에리트로마이신 A 11,12-카르보네이트;

4"-O-(3-{[2-(3-카르복시-1-에틸-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-7-일아미노)에틸]-메틸아미노}-프로필)-6-O-메틸-에리트로마이신 A 11,12-카르보네이트.

또한 특히 바람직한 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 유도체는 하기와 같다:

4"-O-{2-[2-(3-카르복시-1-에틸-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-7-일아미노)에틸]-메틸아미노}-에틸}-6-O-메틸-에리트로마이신 A;

4"-O-{3-[[3-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로필]-메틸아미노]-프로필}-6-O-메틸-11-데스옥시-11-(R)-아미노-에리트로마이신 A 11,12-카르바메이트;

4"-O-{3-[[2-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일술파닐)-에틸]-메틸아미노]-프로필}-6-0-메틸-11-데스옥시-11-(R)-아미노-에리트로마이신 A 11,12-카르바메이트;

4"-O-{3-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에틸카르바모일]-프로필}-아지트로마이신;

4"-O-{2-[2-(3-카르복시-6-플루오로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-7-일아미노)-에틸아미노]-에틸}-아지트로마이신 11,12-시클릭 카르보네이트;

4"-O-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에틸아미노]-에틸}-아지트로마이신;

4"-0-{2-[2-(3-카르복시-6-플루오로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-7-일아미노)-에틸아미노]-에틸}-아지트로마이신.

본 발명에 따른 화합물은 또한 광범위한 임상적 병원성 미생물에 대하여, 넓은 스펙트럼의 항미생물 활성, 특히 항균 활성을 나타낸다. 표준 미세역가 브로쓰 연속 희석 시험을 이용하여, 본 발명의 화합물이 광범위한 병원성 미생물에 대하여 유용한 수준의 활성을 나타냄이 발견되었다. 특히, 본 발명의 화합물은 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 스트렙토코커스 파이오겐스(Streptococcus pyogenes), 해모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 엔테로코커스 페칼리스(Enterococcus faecalis), 클라미디아 뉴모니애(Chlamydia pneumoniae), 미코플라스마 뉴모니애(Mycoplasma pneumoniae) 및 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila)의 균주에 대하여 활성일 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 내성 균주, 예를 들어 에리트로마이신 내성 균주에 대하여 활성일 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptopococcus pneumoniae), 스트렙토코커스 파이오겐스(Streptococcus pyogenes) 및 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)의 에리트로마이신 내성 균주에 대하여 활성일 수 있다.

따라서 본 발명의 화합물은 사람 및 동물에서 병원성 미생물, 특히 세균에 의해 야기되는 다양한 질병을 치료하는데 이용될 수 있다. 치료에 대한 언급이 확인된 증상의 경감 뿐 아니라 급성 치료 또는 예방을 포함함을 이해할 것이다.

따라서, 본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명자들은 치료용의 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 유도체를 제공한다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 본 발명자들은 사람 또는 동물 피검체의 전신적 또는 국소적 미생물 감염증의 치료 또는 예방을 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 제공한다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 본 발명자들은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체의 사람 또는 동물 몸체의 전신적 또는 국소적 미생물 감염증의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조용 용도를 제공한다.

본 발명의 다른 추가 측면에 따르면, 본 발명자들은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하여 미생물 감염증을 퇴치하기 위한 사람 또는 비사람 동물 개체의 치료 방법을 제공한다.

치료용으로, 본 발명의 화합물은 화학물질 그대로 투여되는 것이 가능하지만, 약제가 의도하는 투여 경로 및 표준 약제 실무와 관련하여 선택된 적합한 약제학적 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합되는 경우와 같이 약제 제형으로 활성 성분을 제공하는 것이 바람직하다.

이와 같이, 한 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 약제학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 및/또는 담체와 함께 포함하는 약제 조성물 또는 제형을 제공한다. 부형제, 희석제, 및/또는 담체는 제형의 다른 성분과 융화될 수 있고 이의 접종자에 무해하여야 한다는 의미에서 "허용가능"해야 한다.

다른 측면에서, 본 발명은 활성 성분으로서 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 약제학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 및/또는 담체와 함께 포함하는 치료용 약제 조성물, 특히 항균 화합물에 의한 개선에 민감한 질환을 앓는 사람 또는 동물 피검체의 치료용 약제 조성물을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 및/또는 담체 (이들의 조합물을 포함)를 포함하는 약제 조성물을 제공한다.

추가로 본 발명은 약제 조성물을 제조하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 유도체를 약제학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 및/또는 담체와 함께 혼합하는 것을 포함한다.

본 발명의 화합물은 사람 또는 수의과 의약용의 임의의 편리한 방법으로 투여되도록 제형화될 수 있고, 따라서, 본 발명은 이의 범위 내에 사람 또는 수의과 의약용으로 변형된 본 발명의 화합물을 포함하는 약제 조성물을 포함한다. 이러한 조성물은 하나 이상의 적합한 부형제, 희석제, 및/또는 담체의 도움으로 통상적인 방식으로 사용을 위해 제공될 수 있다. 치료용의 허용되는 부형체, 희석제, 및 담체는 제약 분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 레밍톤즈 파카슈티말 사이언스, 맥 퍼블리싱 코.(Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Co.) (A.R. Gennaro edit. 1985). 약제학적 부형제, 희석제, 및/또는 담체의 선택은 목적 하는 투여 경로 및 표준 약제 실무와 관련하여 선택될 수 있다. 약제 조성물은 부형제, 희석제, 및/또는 담체로서 또는 이들에 더해 임의의 적합한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁제(들), 코팅제(들), 가용화제(들)을 포함할 수 있다.

보존제, 안정화제, 염료 및 착향제가 약제 조성물에 제공될 수 있다. 보존제의 예에는 소듐 벤조에이트, 소르브산, 및 p-히드록시벤소산의 에스테르가 포함된다. 항산화제 및 현탁제가 또한 사용될 수 있다.

일부 구체예로서, 본 발명의 제제는 또한 시클로덱스트린과 병용하여 사용될 수 있다. 시클로덱스트린은 약물 분자와 포접물 및 비포접 복합체를 형성하는 것으로 알려져 있다. 악물-시클로덱스트린 복합체의 형성은 약물 분자의 용해성, 용출률, 생체이용률, 및/또는 안정성을 개질시킬 수 있다. 약물-시클로덱스트린 복합체는 일반적으로 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 대해 유용하다. 약물과의 직접적인 복합체 형성에 대한 대안으로서, 시클로덱스트린은 보조 첨가제, 예를 들어 담체, 희석제, 가용화제로서 사용될 수 있다. 알파-, 베타-, 및 감마-시클로덱스트린이 가장 일반적으로 사용되고, 적합한 예가 WO 91/11172, WO 94/02518, 및 WO 98/55148에 기재되어 있다.

본 발명의 화합물은 습식 분쇄와 같은 공지된 분쇄 공정을 사용하여 분쇄되어 정제 형성 및 다른 타입의 제형을 위해 적절한 입자 크기를 수득할 수 있다. 본 발명의 화합물의 미세하게 분할된 (나노입자) 제제는 당 기술분야에 공지된 공정에 의해 제조될 수 있으며, 예를 들어 국제 특허 출원 번호 제 WO 02/00196(스미스클라인 비이참)을 참조할 수 있다.

투여(전달) 경로는 구강(예를 들어 정제, 캡슐, 또는 섭취가능 용액(ingestable solution)로서), 국소, 점막(예를 들어, 흡입을 위한 비강 분무 또는 에어로졸), 비강, 비경구(예를 들어, 주사제형), 위장관, 척수내, 복강내, 근내, 정맥내, 자궁내, 안내, 피내, 두개내, 기관내, 질내, 대뇌뇌실내, 뇌내, 피하, 안내(전방(intracameral) 및 유리체내 포함), 경피성, 직장, 협측, 경막외, 및 설하를 제한 없이 포함한다.

상이한 전달 시스템에 따라 상이한 조성/제형 요건이 있을 수 있다. 예로서, 본 발명의 약제 조성물은 점막 경로, 예를 들어 흡입 또는 섭취가능 용액을 위한 비내 분무 또는 에어로졸로서, 또는 조성물이 예를 들어 정맥내, 근내, 또는 피하 경로에 의한 전달을 위한 주사형에 의해 제형화되어 비경구로 또는 미니 펌프를 사용하여 전달되도록 제형화될 수 있다. 대안적으로, 제형은 두 경로 모두에 의해 전달되도록 설계될 수 있다.

제제가 위장관 점막을 통하여 점막으로 전달되는 경우에, 위장관을 통과하는 동안에 안정하게 있을 수 있어야 하며; 예를 들어 단백질분해성 분해에 내성을 가져야 하고, 산성 pH에서 안정해야 하며, 담즙의 세제 효과에 내성을 가져야 한다.

적절한 경우에, 약제 조성물은 흡입에 의해, 좌제 또는 페서리의 형태로, 로션, 용액, 크림, 연고 또는 더스팅 파우더의 형태로 국소적으로, 피부 패치를 사용하여, 전분 또는 락토오스와 같은 부형제를 함유한 정제의 형태로 구강으로, 또는 부형제와 혼합하거나 단독으로 캡슐 또는 오뷸(ovule) 형태로, 또는 착향제 또는 착색제를 함유하는 엘릭시르, 용액, 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있거나, 이들은 비경구적으로, 예를 들어, 정맥내로, 근내로, 또는 피하로 주사될 수 있다. 비경구 투여를 위하여, 조성물은 다른 성분, 예를 들어 용액을 혈액과 등장으로 하기에 충분한 염 또는 모노사카라이드를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 가장 잘 사용될 수 있다. 협측 또는 설하 투여를 위하여 조성물은 통상적인 방법으로 제형화될 수 있는 정제 또는 로젠즈의 형태로 투여될 수 있다.

화합물의 모두가 동일한 경로에 의해 투여될 필요가 있는 것은 아닌 것으로 이해된다. 동일하게, 조성물이 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 경우에, 이러한 성분은 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물은 비경구, 구강, 협측, 직장, 국소, 임플란트식, 안내, 비강내, 또는 비뇨생식기 사용을 위하여 특히 제형화된 형태의 것들을 포함한다. 이러한 적용을 위하여, 본 발명의 제제는 전신적으로(예를 들어, 구강, 협측, 설하로) 전달되고, 보다 바람직하게는 구강으로 전달된다. 따라서, 바람직하게는 제제는 구강 전달에 적합한 형태이다.

본 발명의 화합물이 비경구로 투여되는 경우에, 이러한 투여의 예에는 제제의 정맥내, 동맥내, 복막내, 구막강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근내 또는 피하 투여; 및/또는 주입(infusion) 기술의 사용을 포함한다.

비경구 투여를 위하여, 화합물은 다른 성분, 예를 들어 용액을 혈액과 등장으로 만들기에 충분한 염 또는 글루코오스를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 가장 잘 사용된다. 수용액은 필요한 경우에 적합하게 완충(바람직하게는 3 내지 9의 pH로)되어야 한다. 멸균 상태 하에 적합한 비경구 제형의 제조는 당 기술 분야에 널리 공지된 표준 약제 기술에 의해 용이하게 달성된다.

본 발명에 따른 화합물은 주사에 의해(예를 들어, 정맥내 볼루스 주사 또는 주입 또는 근내, 경피, 또는 경막내 경로를 통해) 사람 또는 동물 의약에 사용되도록 제형화될 수 있고, 필요한 경우 보존제가 첨가되어 단위 용량 형태, 앰플, 또는 다른 단위 용량 용기, 또는 다용량 용기로 제공될 수 있다. 주사용 조성물은 현탁액, 용액 또는 에멀젼의 형태, 오일성 또는 수용성 비히클일 수 있고, 현탁, 안정화, 가용화, 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용전에 적합한 비히클, 예를 들어, 발열원-비함유 멸균수를 이용하여 재구성하기 위한 멸균 분말 형태일 수 있다.

본 발명의 화합물은 즉방형, 지연형, 개질형, 지속형, 펄스형, 또는 방출조절형 적용을 위한 정제, 캡슐, 오뷸, 엘릭시르, 용액 또는 현탁액의 형태로 (예를 들어 경구로 또는 국소적으로) 투여될 수 있으며 이들은 착향제 또는 착색제를 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물은 구강 또는 협측 투여에 적합한 형태로 사람 또는 동물 용으로 예를 들어 용액, 겔, 시럽, 마우스 워쉬 또는 현탁액, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성하기 위한 건조 분말로 임의로 착향제 또는 착색제와 함께 제공될 수 있다. 정제, 캡슐, 로젠즈, 향정(pastille), 알약, 볼루스, 분말, 페이스트, 과립, 뷸렛, 또는 사전혼합식 제조물과 같은 고체 조성물이 또한 사용될 수 있다. 경구용 고체 및 액체 조성물은 당 기술분야에 널리 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제를 함유할 수 있고, 이들은 고체 또는 액체 형태일 수 있다.

정제는 미세결정 셀룰로오스, 락토오스, 시트르산 나트륨, 탄산 칼슘, 제2인산칼슘, 및 글라이신, 전분(바람직하게는, 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분)과 같은 붕해제, 전분 글리콜레이트 나트륨염(sodium starch glycollate), 크로스카르멜로스 나트륨, 및 특정 복합체 실리케이트, 및 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 수크로오스, 젤라틴, 및 아카시아와 같은 과립화 결합제와 같은 부형제를 함유할 수 있다.

추가로, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트, 및 탤크와 같은 윤활제가 포함될 수 있다.

유사한 유형의 고형 조성물은 또한 젤라틴 캡슐 중의 충진제로서 적용될 수 있다. 이러한 점에 있어 바람직한 부형제는 락토오스, 전분, 셀룰로오스, 유당 또는 고분자량 폴리우레탄 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르로서, 제제는 다양한 감미료 또는 착향제, 착색제 또는 염료와 조합될 수 있고, 에멀젼화 및/또는 현탁화제와 조합될 수 있고, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린 및 이들의 조합물과 조합될 수 있다.

본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 활성 성분의 용액, 현탁액 또는 분산액과 같은 액체 드렌치(drench)의 형태로 수의과 의약으로 구강으로 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 예를 들어, 좌약, 예를 들어 사람 또는 수의과 의약용으로 통상적인 좌약용 염기를 함유하는 좌약, 또는 페서리, 즉 통상적인 페서리 염기를 함유하는 페서리로서 제형화될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 사람 및 동물 의약용으로 국소 투여를 위해 연고, 크림, 겔, 히드로겔, 로션, 용액, 샴푸, 분말(스프레이 또는 더스팅 분말을 포함), 페서리, 탐폰, 스프레이, 딥(dip), 에어로졸, 드롭(예를 들어, 눈, 귀 또는 코용 드롭) 또는 푸론(pouron)의 형태로 제형화될 수 있다.

피부로의 국소적 적용을 위해, 본 발명의 제제는 예를 들어 미네랄 오일, 액체 광유, 백색 광유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 에멀젼화 왁스 및 물 중 하나 이상을 가진 혼합물 중에, 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유하는 적합한 연고로서 제형화될 수 있다.

대안적으로, 예를 들어, 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 파라핀, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올 및 물 중 하나 이상의 혼합물 중에 현탁되거나 용해된 적합한 로션 또는 크림으로서 제형화될 수 있다.

화합물은 또한 예를 들어 피부 패치의 사용에 의해 피내 또는 경피 투여될 수 있다.

안과용 용도를 위하여, 화합물은 등장성, pH-조절된, 무균 염수 중의 미세화된 현탁액으로서, 또는 바람직하게는 등장성, pH 조절된, 무균 염수로서, 임의로 벤질알코니움 클로라이드와 같은 보존제와 조합하여 제형화될 수 있다. 대안적으로, 이들은 광유와 같은 연고로 제형화될 수 있다.

지적한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 비강내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있고, 가압된 용기, 펌프, 스프레이 또는 네뷸리저(nebuliser)로부터의 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 스프레이 프리젠테이션의 형태로 적합한 프로펠런트, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134AT'''') 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA 227EA)와 같은 히드로플루오로알칸, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여 통상적으로 전달된다. 가압화된 에어로졸의 경우에, 용량 유닛이 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 구비시킴에 의해 결정될 수 있다. 가압된 용기, 펌프, 스프레이, 또는 네뷸리저는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을, 예를 들어 추가로 소르비탄 트리올레이트과 같은 윤활제를 함유할 수 있는, 용매로서 프로펠런트 및 에탄올의 혼합물을 사용하여 함유할 수 있다.

흡입기 또는 취분기용의 캡슐 및 카트리지(예를 들어 젤라틴으로 만들어진)가 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기재 및 화합물의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화될 수 있다.

흡입기에 의한 국소적 투여를 위하여, 본 발명에 따른 화합물은 네뷸리저를 통하여 사람 또는 수의과 의약용으로 전달될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 다른 치료제와 병용하여 사용될 수 있다. 본 발명은 따라서 추가의 측면으로 본 발명의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 유도체를 추가의 치료제와 함께 포함하는 조합물을 제공한다.

본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체가 동일한 질병 상태에 대한 제 2 치료제와 병용하여 사용되는 경우에, 각 화합물의 용량은 화합물이 단독으로 사용되는 경우의 용량과 상이할 수 있다. 적절한 용량은 당업자에 의해 용이하게 평가될 수 있다. 치료를 위하여 필요한 본 발명의 화합물의 양은 치료되어야 하는 질환의 특성 및 환자의 연령 및 상태에 따라 다양하고, 궁극적으로 담당 의사 또는 수의사의 재량에 따를 것이다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 코르티코스테로이드 또는 항진균제와 같은 적절한 다른 활성 성분과 함께 국소 투여를 위해 사용될 수 있다.

상기에 언급된 조합물은 약제 제형의 형태로 사용을 위하여 제공될 수 있으며, 따라서 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 상기에 정의된 조합물을 포함하는 약제 제형은 본 발명의 추가의 측면을 구성한다. 이러한 조합물의 개개 성분은 임의의 편리한 경로에 의해 분리 또는 조합된 약제 제형으로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.

투여가 순차적인 경우에, 본 발명의 화합물 또는 제 2 치료제 중 어느 하나가 먼저 투여될 수 있고, 투여가 동시에 이루어지는 경우 조합물은 동일한 또는 상이한 약제 조성물로 투여될 수 있다.

동일한 제형으로 조합되는 경우에, 두 화합물은 안정하고 서로 및 제형의 다른 성분과 병용가능해야 한다. 분리되어 제형화되는 경우에, 이들은 당업계에서 이러한 화합물에 대해 알려진 방법으로 편리하게 임의의 편리한 제형으로 제공될 수 있다.

조성물은 0.01-99%의 활성 성분을 함유할 수 있다. 국소 투여를 위하여 예를 들어 조성물은 일반적으로 0.01-10%, 보다 바람직하게는 0.01-1%의 활성 물질을 함유할 수 있다.

통상적으로, 의사는 개체를 위해 가장 적합한 실제 용량을 측정할 것이다. 임의의 특정 개체를 위한 투여의 특정 용량 수준 및 빈도는 적용된 구체적인 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 전체적인 건강 상태, 성, 식이법, 투여 형태 및 시간, 배출 속도, 약물 조합, 특정 질환의 중증도, 및 치료를 받는 개체를 포함하여 다양한 요인에 따라 다를 수 있다.

사람에의 경구 또는 비경구 투여를 위하여, 제제의 1일 용량 수준은 단일 또는 분할 용량일 수 있다.

전신적 투여를 위하여, 성인 치료를 위해 적용된 1일 용량은 2-100㎎/kg 체중, 바람직하게는 5-60㎎/kg 체중일 수 있고, 이는 예를 들어 투여 경로 및 환자의 상태에 따라 1 내지 4일 용량으로 투여될 수 있다. 조성물인 용량 유닛을 포함하는 경우에 각 유닛은 바람직하게는 200㎎-1g의 활성 성분을 함유할 것이다. 치료 기간은 임의의 일수 보다는 반응 속도에 의해 지시될 것이다.

화학식 (I)의 화합물 및 이들의 염은 하기 기재된 일반 방법에 의해 제조될 수 있고, 이 방법은 본 발명의 추가의 측면을 구성한다. 하기 기재에서, R¹ 내지 R³³, A, B, X, Y, U, W, d, e, f, g, h, i, j, k, m, n, p, q, r, s, t, v, w 및 z는 다르게 기재되지 않는 한 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 의미를 가진다.

화학식 (I)에 정의된 기 R^11a, B^aR^11a, 및 X^aR^11a는 화학식 (I)에 정의된 R¹¹, BR¹¹, 및 XR¹¹이거나 R¹¹, BR¹¹, 및 XR¹¹로 전환될 수 있는 기이다. 이러한 기의 전환은 통상적으로 보호기가 하기 기재된 반응 동안에 필요한 경우에 일어난다. 이러한 기가 보호될 수 있거나 생성된 보호된 유도체를 절단하는 방법에 대한 포괄적인 논의는 예를 들어 문헌(T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis 2^nd ed., John Wiley & Son, Inc 1991) 및 문헌(P.J. Kocienski in Protecting Groups, Georg Thieme Verlag 1994)에 의해 제공되며, 이는 본원에 참조로 통합된다. 적합한 아미노 보호기의 예에는 아실형 보호기(예를 들어, 포르밀, 트리플루오로아세틸, 및 아세틸), 방향성 우레탄형 보호기(예를 들어 벤질옥시카르보닐(Cbz) 및 치환된 Cbz, 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)), 지방족 우레탄 보호기(예를 들어 t-부틸옥시카르보닐(Boc), 이소프로필옥시카르보닐 및 시클로헥실옥시카르보닐), 및 알킬형 보호기(예를 들어 벤질, 트리틸, 및 클로로트리틸)을 포함한다. 적합한 산소 보호기의 예에는 예를 들어 트리메틸실릴 또는 3차부틸디메틸실릴과 같은 알킬실릴기; 테트라히드로피라닐 또는 3차-부틸과 같은 알킬 에테르; 또는 아세테이트와 같은 에스테르를 포함할 수 있다. 히드록시기는 예를 들어 아세트산 무수물, 벤조산 무수물, 또는 트리알킬실릴 클로라이드를 비양성자성 용매중에서 반응시켜 보호될 수 있다. 비양성자성 용매의 예는 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 테트라히드로푸란 등이다.

화학식 (I)의 화합물(U가 -N(R³⁰)-이다)은 화학식 (II)의 4'' 알데하이드 화합물(A, R², R³, R⁴, 및 R⁵가 예를 들어 9 내지 12 위치에서 시클릭기에 의해 적합하게 보호될 수 있으며, 이 때 A는 C(O)-이고, d'는 1 내지 5의 정수이다)과 적합한 아민(IIIa) 또는 (IIIb)의 보호된 유도체를 반응시켜 제조될 수 있으며, 후에, 필요한 경우, 히드록실 보호기 R²의 제거 또는 B^aR^11a 또는 R^11a기의 BR¹¹또는 R¹¹로의 전환이 후속한다.

환원성 아민화 반응은 바람직하게는 메탄올 및 DMF와 같은 용매 중에서 수행된다. 적합한 환원제는 예를 들어 소듐 시아노보로하이드라이드이다.

화학식 (II)의 화합물(d'가 1 또는 2이다)는 9-BBN 또는 다른 적합한 보란을 이용한 히드로보론화에 의해 화학식 (IV)를 적절하게 보호한 후에 페록시드로 처리하고 산화시키거나(d'=2) 또는 오스뮴 테트옥시드/페리도에이트 절단(d'=1)에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (IV)의 화합물은 적합하게 보호된 4'' 히드록시 화합물의 팔라듐-촉매된 알릴화에 의해 형성될 수 있다.

본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물(U가 -N(R³⁰)- 및 -S-로부터 선택된 기이다)은 화학식 (V)의 화합물(여기서, d는 2 내지 6의 정수이고, L은 적합한 이탈기이다)과 X^aR^11a(VI)(여기서 U는 -N(R³⁰)- 및 -S-로부터 선택된 기이다)와의 반응에 의해 제조될 수 있다:

반응은 바람직하게는 할로탄화수소(예를 들어 디클로로메탄), 에테르(예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디메톡시에탄), 아세토니트릴 또는 에틸 아세테이트 등, 디메틸설폭시드, N,N-디메틸포름아미드 또는 1-메틸-피롤리돈과 같은 용매 중에서 염기의 존재 하에 수행되고, 요망되는 경우에 히드록시 보호기 R²의 제거 및 X^aR^11a 기의 XR¹¹로의 전환이 후속한다. 사용될 수 있는 염기의 예에는 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)와 같은 유기 염기, 및 수산화칼륨, 수산화세슘, 테트라알킬암모늄 히드록시드, 나트륨 수소화물, 칼륨 수소화물 등과 같은 무기 염기를 포함한다. 이 반응을 위한 적합한 이탈기는 할로겐화물(예를 들어 염소화물, 브롬화물 또는 요오드화물) 또는 술포닐옥시기(예를 들어 토실옥시 또는 메탄술포닐옥시)를 포함한다.

화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I)의 다른 화합물로 전환될 수 있다. 이와 같이, 화학식 (I)의 화합물(U 또는 B가 -S(O)_z-이고 z가 1 또는 2이다)을 상응하는 화학식 (I)의 화합물(z가 0이다)의 산화에 의해 제조될 수 있다. 산화는 바람직하게는 과산, 예를 들어 퍼옥시벤조산을 사용하여 수행될 수 있고, 트리페닐포스핀과 같은 포스핀의 처리가 후속한다. 반응은 적합하게는 메틸렌 클로라이드와 같은 유기 용매 중에서 수행된다. 화학식 (I)의 화합물(U 또는 B가 -N(R³⁰)-이고 R³⁰이 C_1-4알킬이다)을 R³⁰가 수소인 화합물로부터 환원성 알킬화에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물(U가 O이다)은 화학식 (VII)의 화합물과 적합한 화학식 X^aR^11a의 화합물을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 반응시킴에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 추가의 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물(U가 -C(O)N(R³⁰)-이다)은 화학식 (VIII)의 화합물과 적합한 아민 화합물과의 반응에 의해 제조될 수 있다.

화학식 (II)의 화합물(A가 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-이고, R⁴ 또는 R⁵가 히드록시이고, R³가 수소이고, R⁶가 수소이다)은 공지된 화합물이거나 이들은 당 분야에 공지된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 이들은 EP 507595 및 EP 503932에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.

화학식 (II)의 화합물(A가 -C(O)-NH- 또는 -NHC(O)-이고, R⁴ 또는 R⁵가 히드록시이고 R³가 C_1-4알킬, 또는 9 내지 10원 융합된 비시클릭 헤테로아릴에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C_3-6알케닐이며, R⁶가 수소이다)은 공지된 화합물이거나 이들은 당 분야에 공지된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 이들은 WO 9951616 및 WO 0063223에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.

화학식 (II)의 화합물(A가 -C(O)NH-이고, R⁴ 및 R⁵가 개입 원자와 함께 하기 구조를 가지는 시클릭 기를 형성하며:

R³는 C_1-4알킬, 또는 9 내지 10원 융합된 비시클릭 헤테로아릴에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C_3-6알케닐이고,R⁶는 수소이다)는 공지된 화합물이거나 이들은 당 분야에 공지된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 이들은 US 6262030에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.

화학식 (II)의 화합물(A가 -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(R⁷)-CH₂-, -CH₂-N(R⁷) 또는 -CH(NR⁸R⁹)-이고, R⁴ 또는 R⁵가 히드록시이며, R⁴ 및 R⁵가 개입 원자와 함께 하기 구조를 가지는 시클릭기를 형성하며:

(여기서, Y는 -O- 및 -N(R¹³)-으로부터 선택된 2가 라디칼이다), R³가 C_1-4알킬, 또는 9 내지 10원 융합된 비시클릭 헤테로아릴에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C_3-6알케닐이다)은 공지된 화합물이거나 이들은 당 분야에 공지된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 이들은 EP 307177, EP 248279, WO 0078773, WO 9742204에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.

화학식 (II)의 화합물(A가 -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(CH₃)-CH₂ 또는 -CH₂-N(CH₃)-이고, R⁴ 또는 R⁵가 히드록시이거나, R⁴ 및 R⁵가 개입 원자와 함께 하기 구조를 가지는 시클릭 기를 형성하고:

R⁶가 수소이다)는 공지된 화합물이거나 이들은 당 분야에 공지된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 이들은 EP 508699 및 문헌(J. Chem. Res. Synop, 1988 pp152-153), US 6262030에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.

화학식 (II)의 화합물(A는 -C(=NR¹⁰)-, R⁴ 또는 R⁵는 히드록시이거나 R⁴ 및 R⁵는 개입 원자와 함께 하기 구조를 가지는 시클릭 기를 형성하고:

R⁶가 수소이다)는 공지된 화합물이거나 이들은 당 분야에 공지된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 이들은 EP 284203에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.

화학식 (II)의 화합물(A가 -C(O)이고, R⁴ 및 R⁵가 개입 원자와 함께 하기 구조를 가지는 시클릭 기를 형성하고:

R⁶이 수소이고, R³가 C_1-4알킬이다)는 화학식 (IX)의 화합물(R³⁴가 아미노 보호기이다)의 탈카르복실화에 의해 제조될 수 있고, 후에 필요한 경우 보호기 R² 또는 R³⁴가 제거된다.

탈카르복실화는 염화 리튬과 같은 리튬염의 존재하에, 바람직하게는 디메틸설폭시드와 같은 유기 용매 중에서 수행될 수 있다.

화학식 (II)의 화합물(A가 -C(O)-이고, R⁴ 및 R⁵가 개입 원자와 함께 하기 구조를 가지는 시클릭 기를 형성하고:

R₃가 C_1-4알킬이다)는 WO 02/50091 및 WO 02/50092에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.

본 발명이 보다 완전히 이해될 수 있도록 하기 실시예를 단지 설명을 위해서 제시한다.

하기 약어가 본문에서 사용된다: 아세틸에 대해 Ac, 아세트산 무수물에 대해서 Ac₂O, 9-보라바이시클로[3.3.1]노난에 대해 9-BBN, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸에 대해 BINAP, t-보톡시카르보닐에 대해 BOC, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔에 대해 DBU, 디클로로메탄에 대해 DCM, N,N-디이소프로필에틸아민에 대해 DIPEA, N,N-디메틸포름아미드에 대해 DMF, 디메틸 설폭시드에 대해 DMSO, 디테일 에테르에 대해 Et₂O, 에틸 아세테이트에 대해 EtOAc, 에탄올에 대해 EtOH, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트에 대해 HBTU, 아세트산에 대해 HOAc, 리튬 디이소프로필아미드에 대해 LDA, 아세토니트릴에 대해 MeCN, 메탄올에 대해 MeOH, 및 테트라히드로푸란에 대해 THF.

2'-O-아세틸-아지트로마이신-11,12-카르보네이트는 문헌(S. Djokic et al. in J. Chem. Res. (S) 1988, 152)에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.

명명

실시예에서, 화학식 (I)의 화합물(R¹¹이 트리시클릭 헤테로시클릭 기이다)은 하기 넘버링 방법을 사용하여 언급한다:

1-옥소-6,7-디히드로-1H,5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린

중간체 1: 6-[(2-아미노에틸)아미노]-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산

7-클로로-1-시클로프로필-l,4-디히드로-6-플루오로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산 (56.3 g) 및 에틸렌디아민 (36 g)을 N,N-디메틸아세트아미드 (650 mL) 중에 100℃에서 용해하였고, 115℃에서 8.5 h 동안 교반하였다. 물 (700 mL)을 실온에 서 냉각된 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반하고 0-5℃에서 냉각시키고 1 h 동안 교반하였다. 수득된 침전물을 여과하고 냉각된 물, 냉각된 EtOH로 세척하고, 1h 동안 감압하에 110℃에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 목탄의 존재하에 1h 동안 가열하면서 HCl (6% 수용액)으로 처리하였다. 여과 후에, 용액을 35-40℃로 냉각시켰고 제 1 침전이 일어났다. 침전물을 여과하고 물로 세척하고 1h 동안 110℃에서 건조시켰다. 표제 화합물 (6.4g)을 염산 염으로 수득하였다. 다음에 염산염을 표준 조건을 사용하여 유리 염기로 전환하였다; ESMS m/z 320 [M-H]^-.

중간체 2: 6-(2-아미노-에톡시)-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 히드로클로라이드

a) 6-(2-디벤질아미노-에톡시)-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 2-디벤질아미노-에틸 에스테르

1-에틸-6-히드록시-4-옥소-l,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (GB 1433774) (1.4 g, 6 mmol)을 건조 DMF (80 mL) 중에서 용해하였다. 이에 탄산 칼륨 (5 g, 36 mmol) 및 디벤질-(2-클로로에틸)아민 히드로클로라이드 (4.37 g, 14.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 72 시간 동안 교반시키면서 65℃에서 가열한 후에, 밤새 냉각되도록 하였다. 혼합물을 작은 부피로 증발시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (x2)로 추출하였다. 합쳐진 유성 추출물을 염수로 세척하고 건조시키고 감압하에 증발시켜 어두운 점성 오일 (4.9 g)을 수득하였다. 이러한 잔류물은 0.2- 3.8% 디클로로메탄 중의 메탄올로 용출시켜 실리카 겔 (100 g) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제화합물을 갈색 고형물 (2.46 g, 60%)로 수득하였다; ESMS m/z 680 [M+H]⁺ (100%).

b) 6-(2-디벤질아미노-에톡시)-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 나트륨 염.

중간체 2a (2.44 g, 3.59 mmol)을 메탄올 (25 mL) 및 1,4-디옥산 (25 mL)중에 용해시킨 후에 수산화나트륨 수용액 (0.4N, 8.75 mL, 3.5 mmol)을 첨가하였다. 40 h 동안 교반시킨 후에, 소량의 수산화나트륨을 더 첨가하고 추가 72h 동안 계속하여 교반하였다. 다음 과잉 고체 이산화탄소를 첨가하고 혼합물을 감압하에 증발하여 건조시켰다. 디에틸 에테르로 적정하여 표제 화합물을 옅은 갈색 분말 (1.382 g, 84%)로서 수득하였다; 유리 산에 대해 ESMS m/z 457 [M+H]⁺ (100%).

c) 6-(2-아미노-에톡시)-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산

중간체 2b (1.38 g, 2.89 mmol)을 1,4-디옥산 (80 mL), 물 (40 mL) 및 염산 (2N, 2.9 mL, 5.8 mmol)중에 용해하였다. 이 용액을 20% 탄소상 팔라듐(ll) 히드록시드 (0.6 g)로 50 psi에서 18 h 동안 수소화하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 물로 잘 세척하였다. 다음 여과물을 감압하에 증발하여 건조시켜 표제 화합물을 옅은 황색 고형물 (1 g, 94%) (1 당량의 염화나트륨 함유)로서 수득하였다; 유리 산에 대해 ESMS m/z 277 [M+H]⁺(100%).

중간체 3: 6-(2-아미노에틸술파닐)-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카 르복실산 트리플루오로아세테이트 염

a) 6-브로모-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르.

디메틸포름아미드 (25 mL) 중의 탄산칼륨 (2.95 g, 21.2 mmol) 및 6-브로모퀴놀론-3-카르복실산 (2.84g, 10.6 mmol)의 혼합물을 10분 동안 아르곤 하에 40℃로 가열하고 요오도에탄 (3.4 mL, 42.4 mmol)을 첨가하였다. 14h 후에, 혼합물을 냉각시키고 DMF를 증발시켰다. 잔류물을 물 (40 mL)로 처리하였고, 5℃로 냉각시키고 진공하에 여과하였다. 생성된 크림색 고형물을 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; ¹H NMR δ [(CD₃)₂SO] 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.54 (3H, J = 7.2 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.34 (1H, d, J = 9 Hz), 7.76 (1H,dd,J=2.4&9Hz), 8.65 (1H,d,J=2.4Hz), 8.49 (1H,s).

b) 6-(2-t-부톡시카르보닐아미노에틸술파닐)-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르.

N-Boc-시스테인아민 (0.35 g, 2 mmol), 중간체 3a (0.32 g, 1 mmol) 및 탄산칼륨 (0.28 g, 2 mmol)의 혼합물을 DMSO (10 mL) 중에서 16 h 시간 동안 90℃에서 가열하였다. 증가되는 농도의 메탄올/수산화암모늄을 함유하는 디클로로메탄으로 용출시키면서 실리카겔에서 크로마토그래피한 후에, 표제 화합물을 백색 고형물로수득하였다; ESMS m/z 421 [M+H]⁺ (100%).

c) 6-(2-t-부톡시카르보닐아미노에틸술파닐)-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴 놀린-3-카르복실산 나트륨 염.

THF (2 mL) 중의 중간체 3b (0.11 g, 0.27 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (0.13 mL, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16 h 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 이산화탄소로 포화시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (10 mL)로 처리하고, 여과하고 용매를 증발시켜 표제 화합물을 옅은 황색 고형물로서 수득하였다; ESMS m/z 393 [M+H]⁺ (25%).

d) 6-(2-아미노에틸술파닐)-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 트리플루오로아세테이트 염.

중간체 3c (0.068 g, 0.17 mmol)에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 1h 후에, 용매를 증발시켜 녹색 검을 수득하였다; ¹H NMR δ [(CD₃)₂SO], 1.54 (3H, t, J =7.2 Hz), 3.20 (2H, q, J = 6.8 Hz), 3.38 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.56 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.98-7.90 (2H, m), 8.40 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 8.94 (1H, s).

중간체 4: 6-(3-아미노프로필)-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 트리플루오로아세테이트 염

a) 1-에틸-6-요오도-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르.

건조 DMF 중의 1,4-디히드로-6-요오도-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산 (J. Ellis et at, Aust. J. Chem., 1973, 26, 907) (3.15 g, 10 mmol), 탄산칼륨 (6.9 g, 50 mmol) 및 요오도에탄 (15.6 g, 100 mmol)의 혼합물을 강하게 교반시키면서 70℃에서 가열하였다. 16h 후에 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 생성된 혼합물을 물로 세척하고 유성 층을 분리하고 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 옅은 황색 고형물로 수득하였다, ¹H NMR δ (CDCl₃) 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.54 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 2.1 & 8.9 Hz), 8.48 (1H, s), 8.86 (1H, d, J = 2.1 Hz).

b) 6-(3-t-부톡시카르보닐아미노-프로프-1-이닐)-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르.

중간체 4a (0.371g, 1 mmol), 요오드화 구리(I) (26 mg, 0.13 mmol) 및 트리에틸아민 (6.16 mL, 44 mmol)를 건조 아세토니트릴 (22 mL) 중에 현탁시켰다. 밝은 녹색 현탁액을, 아르곤이 이를 통해 발포되도록 하면서 50℃로 가열하였다. 20분 후에, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (0.026g, 0.0379 mmol) 및 t-부톡시카르보닐프로파르길아민 (0.264 g, 1.7 mmol)을 첨가하고 갈색 현탁액을 환류하에 가열하였다. 2h 후에 반응 혼합물을 냉각시키고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 취하고 물로 세척하였다. 유성 층을 건조시키고 농축하여 갈색 오일을 제공하고 이를 디클로로메탄 중의 0-2.5% (9:1 MeOH/20 M 암모니아)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고형물로 수득하였다; ESMS m/z 399 (M+H⁺).

c) 6-(3-t-부톡시카르보닐아미노프로필)-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르.

디클로로메탄 (10 mL) 중의 중간체 4b (0.366 mg, 0.77 mmol)를 16 h 동안 목탄 (50 mg) 상에서 10% 팔라듐으로 수소화하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 용매를 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다; ESMS m/z 403 [M+H]⁺.

d) 6-(3-아미노프로필)-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르.

중간체 3d에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 중간체 4c (355 mg, 0.88 mmol)로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다; ESMS m/z 303 [M+H]⁺.

e) 6-(3-아미노프로필)-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 나트륨 염.

중간체 3c에서 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여, 중간체 4d (250 mg, 0.83 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다; ESMS m/z 275 [M+H]⁺.

f) 6-(3-아미노프로필)-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 트리플루오로아세테이트 염.

중간체 4e (0.06 g, 0.2 mmol)를 역상 HPLC 정제를 거치게 하여 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다; ¹H NMR δ [(CD₃)₂S0] 1.54 (3H, t, J= 7.2 Hz), 2.0-2.1 (2H, m), 2.9-3.0 (4H, m), 4.58 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.85,(1 H, dd, J=2.2 & 8.8 Hz), 7.96 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.97 (1 H, s).

중간체 5: 9-(2-아미노-에톡시)-1-옥소-6,7-디히드로-1H,5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복실산 히드로클로라이드

a) 9-(2-디벤질아미노-에톡시)-1-옥소-6,7-디히드로-1H,5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복실산 2-디벤질아미노-에틸 에스테르.

9-히드록시-1-옥소-6,7-디히드로-1H,5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복실산 (GB1417129) (0.905 g, 3.69 mmol)를 건조 DMF (50 mL) 중에 현탁시켰다. 이에, 탄산칼륨 (3.06 g, 22 mmol) 및 디벤질-(2-클로로에틸아민 히드로클로라이드 (2.37 g, 8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 60℃에서 가열한 후에, 탄산칼륨 (0.55 g) 및 디벤질-(2-클로로에틸)아민 히드로클로라이드 (1.18 g, 4 mmol)를 더 첨가하였다. 75℃에서 추가 25시간 후에, 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(×3). 합쳐진 유성 추출물을 염수로 세척하고 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물(4.0g)을 0-4% 디클로로메탄 중의 메탄올로 용출시키면서 실리카 겔(100g)상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.25 g, 89%)을 수득하였다; ESMS m/z 692 [M+H]⁺ (100%).

b) 9-(2-디벤질아미노-에톡시)-1-옥소-6,7-디히드로-1H,5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복실산 나트륨 염.

중간체 5a (2.22 g, 3.21 mmol)을 메탄올 (30 mL) 및 1,4-디옥산 (20 mL) 중에 용해하고 수산화나트륨 수용액(0.4N, 8.03 mL, 3.21 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 20℃에서 88시간 동안 교반하였다. 다음 고형 이산화탄소를 첨가하고 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 적정하여 표제 화합물을 백색 분말 (1.6 g, 100%)로 수득하였다; 유리산에 대해 ESMS m/z 469 [M+H]⁺ (100%).

c) 9-(2아미노-에톡시)-1-옥소-6,7-디히드로-1H,5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복실산 히드로클로라이드.

중간체 5b (0.8 g, 1.63 mmol)를 1,4-디옥산 (100 mL), 물 (15 mL) 및 염산 (2N, 1.6 mL, 3.2 mmol) 중에 용해하였다. 이 용액을 42h 동안 50 psi에서 20% 탄소상 팔라듐 (II) 히드록시드 (0.4 g)로 수소화하였다. 혼합물을 물로 희석하고 규조토를 통하여 여과하고 물로 잘 세척하였다. 다음에 여과물을 감압하에 증발시켜 건조시켜서 표제 화합물을 회색이 도는 백색 고형물 (0.54 g, 87%) (1당량의 염화나트륨 함유)로서 수득하였다; 유리산에 대해 ESMS m/z 289 [M+H]⁺(100%).

중간체 6:7-(2-아미노-에틸아미노)-1-에틸-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 트리플루오로아세테이트

a) 7-(2-3차-부톡시카르보닐아미노-에틸아미노)-1-에틸-6-플루오로-4-옥소-1,4--디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르.

THF (20 mL) 및 MeCN (20 mL) 중의 7-클로로-l-에틸-6-플루오로-4-옥소-1,4- 디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (2.20 g, 7.37 mmol)를 트리에틸아민 (3,07 mL, 22.0 mmol)으로 처리한 후에, (2-아미노-에틸)-카르밤산 3차-부틸 에스테르 (1.41 g, 8.80 mmol)로 처리하고, 혼합물을 70℃로 가열하였다. 26h 후에, (2-아미노-에틸)-카르밤산-3차-부틸 에스테르 (300 mg, 1.87 mmol)를 첨가하였다. 추가 15시간 후에, 가열을 중단하고, 용매를 진공으로 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 취하고, 물로 세척하고, 건조 여과하고 진공으로 농축하여 잔류물을 수득하고 이를 크로마토그래피(실리카 겔, 30-100% 페틀로레움 중의 에틸 아세테이트 (b.p. 40-60℃)하여 정제하여 표제 화합물 (2.89 g)을 수득하였다; _.ESMS m/z 423 [M+H]⁺.

b) 7-(2-3차-부톡시카르보닐아미노-에틸아미노)-1-에틸-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산.

THF (30 mL) 중의 중간체 6a (2.89 g, 6.84 mmol)에 2 N 수산화나트륨 수용액 (3.4 mL, 6.8 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 24 h 후에 2 N

수산화나트륨 수용액(0.6 mL, 1.2 mmol)을 첨가하고 추가 24h 동안 계속하여 교반하였다. 다음에 용매를 진공으로 제거하고 잔류물을 물 (10 mL) 중에 취하였다. 고체 이산화탄소를 첨가하고 생성된 침전물을 여과로 제거하고 진공으로 건조시켜 표제 화합물(2.65 g)을 수득하였다; ESMS m/z 395 [M+H]⁺.

c) 7-(2-아미노-에틸아미노)-1-에틸-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 트리플루오로아세테이트.

중간체 6b (2.65 g, 6.72 mmol)를 디클로로메탄 (30 mL) 중에 현탁시키고, 트리플루오로아세트산 (15 mL)을 첨가하고 용액을 35분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공으로 농축하고 다시 톨루엔으로부터 수행하고 다시 헥산으로부터 수행하여 표제 화합물을 황갈색 분말 (2.92 g)로 수득하였다; ESMS m/z 295 [M+H]⁺.

중간체 7: 2'-O-아세틸-6-O-메틸-11-데스옥시-l1-(R)-메틸아미노-에리트로마이신 A 11,12-카르바메이트

6-0-메틸-11-데스옥시-l1-(R)-메틸아미노-에리트로마이신 A 11,12-카르바메이트 (W. R. Baker et al., J. Org. Chem:, 1988, 53(10), 2340-5) (0.87 g)를 DCM (20 mL) 및 아세톤 (3 mL) 중에 용해하였다. 고형 NaHCO₃ (0.6 g) 및 Ac₂0 (0.6 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반시키고 그 후에 DCM (50 mL) 및 물 (50 mL)을 첨가하였다. 유성층을 분리하고 염수(20 mL)로 세척하고, K₂CO₃로 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하여 표제 화합물 (0.875 g)을 수득하였다; ESMS m/z 829 [MH]⁺.

중간체 8: 6-((Z)-3-3차-부톡시카르보닐옥시프로프-1-에닐)-1,4-디히드로- 1 -에틸-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르

a) 1,4-디히드로-1-에틸-6-요오도-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르.

건조 DMF 중의 1,4-디히드로-6-요오도-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산 (J. Ellis, E. Gellert, J. Robson, Aust. J. Chem., 1973, 26, 907) (3.15 g, 10 mmol), 탄산 칼륨 (6.9 g, 50 mmol) 및 요오도에탄 (15.6 g, 100 mmol)의 혼합물을 강하게 교반시키면서 70℃에서 가열하였다. 16시간 후에, 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 생성된 혼합물을 물로 세척하고 유성 층을 분리하고 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 옅은 황색 고형물로서 수득하였다, ¹H NMR δ (CDCl₃) 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.54 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.95 (1 H, dd, J = 2.1 & 8.9 Hz), 8.48 (1H, s), 8.86 (1H, d, J = 2.1 Hz).

b) 6-(3-히드록시프로프-1-이닐)-1,4-디히드로-1-에틸-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르.

중간체 8a(3.71 g, 10 mmol), 요오드화구리(I)(0.209 g, 1.1 mmol)를 무수 아세토니트릴(100 mL) 및 트리에틸아민(49 mL) 중에 현탁시켰다. 연녹색 현탁액을 이 내부로 아르곤을 버블링시키면서 50℃로 가열시켰다. 20분 후에, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.21 g, 0.3 mmol) 및 프로파르길 알코올(0.92 mL, 17 mmol)을 첨가하고, 갈색 현탁액을 아르곤하 50℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 미정제 생성물을, 용리제로 차례대로 헥산 중의 디클로로메탄의 농도 구배 및 디클로로메탄 중의 메탄올의 농도 구배를 사용하는, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발 건조시키고, 잔류물을 클로로포름 중에 용해시키고 여과시켰다. 여액을 증발 건조시켜, 표제 화합물을 베이지색 고형물(1.62 g, 54%)로서 수득하였다; ESMS m/z 300 [M+H]⁺.

c) 6-((Z)-3-히드록시프로프-1-에닐)-1,4-디히드로-1-에틸-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르.

에탄올(10 mL) 및 1,4-디옥산(5 mL) 중의 중간체 8a(0.39 g, 1.3 mmol)를 20℃ 및 1atm에서 린들러 촉매(0.05g)를 이용하여 수소화시켰다. 5시간 후에, 디클로로메탄(10 mL)을 첨가하고, 18시간 동안 계속해서 수소화시켰다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 에탄올/디클로로메탄으로 잘 세척하였다. 합쳐진 여액을 증발 건조시키고, 잔류물을 에탄올(4 mL) 및 디클로로메탄(12 mL) 중에 용해시키고, 린들러 촉매(0.2 g)를 이용하여 20℃ 및 1atm에서 3시간 동안 재수소화시켰다. 상기 촉매를 여과시켜 제거하고, 에탄올/디클로로메탄으로 잘 세척하였다. 합쳐진 여액을 증발 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고형물(0.394g)로서 수득하였다; ESMS m/z 302 [M+H]⁺.

d) 6-((Z)-3-3차-부톡시카르보닐옥시프로프-1-에닐)-1,4-디히드로-1-에틸-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르.

디클로로메탄(10 mL)중의 중간체 8a(0.393 g, 1.3 mmol)를 디-3차-부틸 디카르보네이트(0.327 g, 1.5 mmol) 및 N-메틸이미다졸(0.01 g)로 처리하였다. 20℃에서 4일 후에, 미정제 생성물을, 용리제로 헥산 중의 에틸 아세테이트 농도 구배를 사용하는, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(0.40g, 77%)을 수득하였다. ¹H NMR δ (CDCl₃) 1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.49 (9H, s), 1.51 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.89 (2H, dd, J = 6.4, 2.0 Hz), 5.93 (1 H, dt, J = 11.8, 6.4 Hz), 6.73 (1H, bd, J= 11.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.58 (1H, dd, J= 8.8, 2.2 Hz), 8.35 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.49 (1H, s).

중간체 9: 6-(3-아미노프로필)-1-에틸-5-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실산 트리플루오로아세테이트

a) 디에틸 {[(4-요오도-3-메틸페닐)아미노]메틸리덴}프로판디오에이트.

4-요오도-3-메틸아닐린(5.75 g)을 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트(5.5 mL)중에 현탁시켰다. 이 혼합물을 130℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. -90℃로 냉각시킨 후에, 헥산을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키면서 교반시켰다. 생성물이 결정화되었고, 이것을 여과하여 제거한 다음, 헥산으로 잘 세척하였다. 고형물을 진공 하에서 건조시켜, 표제 화합물을 연회색 분말(7.947 g)로서 수득하였다; ¹H NMR δ(CDCl₃) 1.33 (3H, t), 1.38 (3H, t), 2.43 (3H, s), 4.25 (2H, q), 4.3 (2H, q), 6.69 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 7.75 (1H, d), 8.46 (1H, d) 및 10.95 (1H, br d).

b) 에틸 6-요오도-5-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트.

중간체 9a(8.73 g)를 다우썸(Dowtherm)(30 mL) 중에 현탁시킨 다음, 250℃에서 1시간 동안 가열시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고, 석유상 에테르를 첨가하고, 고형물을 여과시켜 제거한 다음, 다른 석유상 에테르로 잘 세척하였다. 고형물을 진공하에서 건조시켜, 표제 화합물 및 7-메틸 이성질체를 연회색 분말(7.8 g)로서 수득하였다.

c) 에틸 1-에틸-6-요오도-5-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트.

중간체 9b(3.57 g)를 DMF(25 mL) 중에 현탁시키고, 탄산칼륨(1.66 g) 및 요오도에탄(3.2 mL)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 89시간 동안 55 내지 60℃에서 가열시켰다. 64시간 및 69시간 후에 요오도에탄(2 x 2 mL)을 추가로 첨가하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 물로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(x 7)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 티오황산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 잔류물을, 용리제로 석유상 에테르 중의 40 -100% 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄 중의 5% 메탄올을 사용하는, 실리카 겔(100g) 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담갈색 고형물(0.492 g)로서 수득하였다; ESMS m/z 386 [M+H]⁺.

d) 에틸 6-[3-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1-프로핀-1-일]-1-에틸-5-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트.

중간체 4b에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하여, 중간체 9c(0.485 g) 및 t-부톡시카르보닐프로파르길아민(0.332 g)으로부터 표제 화합물을 황색 고형물(0.62 g)로서 수득하였다; ESMS m/z 413 [M+H]⁺.

e) 에틸 6-[3-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)프로필]-1-에틸-5-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트.

DCM(30 mL)중의 중간체 9d(0.52 g)를 10% Pd/C(0.4 g)로 처리하였다. 이 혼합물을 여과시킨 다음, 10% Pd/C(0.4 g)를 이용하여 1시간 동안 수소화시켰다. 생성되는 혼합물을 여과시키고, 용매를 증발시켜, 표제 화합물을 황색 포움(0.58 g)으로서 수득하였다; ESMS m/z 417 [M+H]⁺.

f) 6-[3-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)프로필]-1-에틸-5-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실산

중간체 6b에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하여, 중간체 9e(0.524 g)를 반응시켜 표제 화합물을 크림색 분말(0.457 g)로서 수득하였다; ESMS m/z 389 [M+H]⁺

g) 6-(3-아미노프로필)-1-에틸-5-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실산 트리플루오로아세테이트.

중간체 6c에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하여, 중간체 9f(0.453 g)를 반응시켜, 표제 화합물을 담갈색 분말(0.505 g)로 수득하였다; ESMS m/z 289 [M+H]⁺.

중간체 10: 7-(2-아미노-에틸아미노)-1-에틸-4-옥소-4-H-퀴놀리진-3-카르복실산

a) 4-클로로-2-프로필피리딘

아르곤 하의 -60℃에서 THF/헥산(40 mL/40 mL)중의 LDA(0.13 moles)의 용액에, 20분에 걸쳐 THF(250 mL)중의 4-클로로-2-피콜린(15 g)의 용액을 첨가하였다. 추가 30분 후에, -60℃에서 THF(60 mL)중의 요오도에탄(10.4 mL)을 20분에 걸쳐 첨가하고, 반응을 -60℃에서 1.5시간 동안 교반시킨 다음, -30℃로 가온시켰다. 이 혼합물을 염수에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 건조( MgSO₄)시키고, 용리제로서 석유상 에테르 중의 디클로로메탄(70-100%) 및 메탄올(0-5%) 함유 디클로로메탄을 사용하여 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 오일(12.35 g)로서 수득하였다. ¹H NMR δ (CDCl₃) 0.97 (3H, t), 1.75 (2H, m), 2.75 (2H, t), 7.12 (1H, m), 7.16 (1H, d), 8.42 (1H, d).

b) [2-(4-클로로-피리딘-2-일)-1-에톡시-부틸]-말론산 디에틸 에스테르.

아르곤하 -60℃에서 THF/헥산(40 mL/40 mL)중의 LDA(87.5 mmoles)의 용액에, 무수 THF(150 mL)중의 실시예 10a(12.31g)의 용액을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 추가 30분 후에, -60℃에서 THF(40 mL) 중의 디에틸 에톡시메틸렌 말로네이트(18.81 g)를 20분에 걸쳐 첨가하고, 반응을 -60℃에서 1.5시간 동안 교반시키고 나서, -30℃로 가온시켰다. 이 혼합물을 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 건조(MgSO₄) 후에, 용리제로 석유상 에테르 중의 디클로로메탄(70-100%), 및 메탄올(0-5%) 함유 디클로로메탄을 사용하여 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 오일(27.38 g)로서 수득하였다. ESMS m/z 372 [M+H].

c) 7-클로로-1-에틸-4-옥소-4-H-퀴놀리진-3-카르복실산 에틸 에스테르.

크실렌 중의 중간체 10b(27.38 g) 및 DBU(10 점적)의 용액을 환류에서 가열하였다. 16시간 후에, 이 혼합물을 냉각시키고, 용리제로 메탄올(0-10%) 함유 디클로로메탄을 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 생성되는 황색/갈색 고형물을 디메틸 에테르로 분쇄시킨 다음 여과하여, 표제 화합물을 황색 고형물로서 수득 하였다. ESMS m/z 280 (M+H).

d) 7-(2-t-부톡시카르보닐아미노에틸아미노)-1-에틸-4-옥소-4-H-퀴놀리진-3-카르복실산 에틸 에스테르.

피리딘(15 mL) 중의 중간체 10c(0.63 g), 모노 Boc 에틸렌 디아민(0.45 g) 및 트리에틸아민(0.9 mL)의 용액을 60 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 증발시킨 후에, 미정제 생성물을, 용리제로 메탄올(0-5%) 함유 디클로로메탄을 사용하여 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고형물(0.37g)로서 수득하였다. ESMS m/z 404 (M+H).

e) 7-(2-t-부톡시카르보닐아미노에틸아미노)-1-에틸-4-옥소-4-H-퀴놀리진-3-카르복실산.

중간체 6b의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하여, 중간체 10d(0.334 g)로부터 표제 화합물을 황색 고형물로서 수득하였다. ESMS m/z 376(M+H).

f) 7-(2-아미노에틸아미노)-1-에틸-4-옥소-4-H-퀴놀리진-3-카르복실산.

중간체 6c의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하여, 중간체 10e(0.172 g)로부터 표제 화합물을 황색 고형물로서 수득하였다. ESMS m/z 276 (M+H).

중간체 11: 6-(3-아미노프로필)-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 트리플루오로아세테이트 염

a) 에틸 2-[(2-클로로-5-요오도-3-피리디닐)카르보닐]-3-(에틸아미노)-2-프 로페노에이트.

5-요오도-2-히드록시피리딘-3-카르복실산(T. R. Elworthy et al., J. Med. Chem., 40, 17, 1997, 2674-2687)(7.95 g)을 염화티오닐(40 mL) 중에 현탁시켰다. DMF(4 점적)를 첨가하고, 이 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 생성되는 용액을 증발 건조시켰다. 이후, 이러한 산 염화물을 1,4-디옥산(40 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 1,4-디옥산 중의 에틸 3-(에틸아미노)-2-프로페노에이트(5.15 g) 및 트리에틸아민(10.5 mL)의 용액에 적가하였다. 1시간 후에, 냉각 욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이후, 혼합물을 증발시키고, 탄산수소나트륨 포화 용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켜, 짙은 오일을 수득하였다. 이것을, 용리제로 석유상 에테르 중의 33 내지 45%의 디에틸에테르를 사용하는, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(5.35 g)을 수득하였다; ESMS m/z 409 [M+H]⁺.

b) 에틸 1-에틸-6-요오도-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트.

중간체 11a(4.92 g)를 DMF(50 mL)중에 용해시키고, 탄산칼륨(1.662 g)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 50℃에서 16시간에 이어 60℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 증발시킨 후에, 상기 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조 및 증발시켜 오일을 수득하였다. 이것을, 용리제로 DCM 중의 0 내지 20%의 디에틸 에테르를 사용하는, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고형물(4.33 g)로서 수득하였다; ESMS m/z 373 [M+H]⁺.

c) 에틸 6-[3-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-프로핀-1-일]-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트.

중간체 11 b(2.176 g), 요오드화 구리(I)(115 mg, 0.6 mmol) 및 트리에틸아민(27.9 mL, 200 mmol)의 혼합물을 무수 아세토니트릴(40 mL)중에 현탁시켰다. 연녹색 현탁액을 이 내부로 아르곤을 버블링시키면서 43℃로 가열시켰다. 30분 후에, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.127g, 0.018 mmol) 및 N-t-부톡시카르보닐프로파르길아민(1.542 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 43℃에서 25분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기상을 건조 및 농축하여, 짙은 고형물을 수득하였는데, 이것을, 용리제로 디클로로메탄 중의 0-25%의 메탄올/디에틸에테르[1:24]를 사용하는, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고형물(1.8 g)로서 수득하였다; ESMS m/z 400 [M+H]⁺.

d) 에틸 6-[3-(t-부톡시카르보닐아미노)-l-프로필]-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트.

디클로로메탄(50 mL) 중의 중간체 11c(0.91 g)를 10%의 탄소상 팔라듐(10mg)으로 처리하고, 실온 및 대기압에서 75분 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과 및 농축시키고, 잔류물을, 용리제로 디클로로메탄 중의 0-4% 메탄올을 사용하는, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고형물(0.83 g)로 수득하였다; ESMS m/z 404 [M+H]⁺.

e) 6-[3-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-프로필]-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산.

중간체 11d(0.825 g)를 THF(15 mL) 중에 용해시키고, 0.2N 수산화나트륨(15

15 mL)을 첨가한 다음, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시켜 부피를 줄이고 나서, 고상 이산화탄소를 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과시켜 제거하고, 물로 잘 세척한 다음, 오산화인을 이용하여 진공하에서 건조시켜, 표제 화합물을 회백색 분말(0.709 g)로서 수득하였다; ESMS m/z 376 [M+H]⁺.

f) 6-(3-아미노프로필)-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 트리플루오로아세테이트 염.

중간체 11e(0.72 g)를 DCM(12 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(4 mL)을 첨가하고, 반응물을 아르곤 분위기 하의 실온에서 0.75 시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 증발 건조시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄시키고, 생성물을 건조시킨 후에, 표제 화합물을 회백색 분말(0.859 g)로서 수득하였다. NMR 데이터: ¹H NMR (DMSO-d6) 1.43 (3H, t), 1.95 (2H, m), 2.84 (2H, m), 2.92 (2H, t), 4.68 (2H, q), 7.78 (3H, br s), 8.63 (1H, d), 8.95 (1H, d), 9.24 (1H, s) 및 14.8 (1H, br s).

중간체 12: 9-(3-아미노-프로필)-1-옥소-6,7-디히드로-1H,5H-피리도[3,2,1-ij]-퀴놀린-2-카르복실산 트리플루오로아세테이트 염

a) 디에틸 2-((3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)메틸렌)말로네이트.

테트라히드로퀴놀린(13.32g, 100mmol)과 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트(21.62g, 100mmol)의 혼합물을 딘-스타크 장치를 이용하여 130℃로 가열하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 농축시켜, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. ESMS m/z 304 (MH⁺).

b) 에틸 1-옥소-6,7-디히드로-1H,5H-피리도[3,2,1-ij] 퀴놀린-2-카르복실레이트.

디에틸 2-((3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)메틸렌)말로네이트(2.5g, 8.24mmol)를 폴리인산 중에 용해시키고, 이러한 점성 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 얼음을 첨가하였다. 생성되는 침전물을 여과시켜 제거하고, 물로 세척한 다음, 오산화인의 존재하 건조기 내에서 건조시켜, 표제 화합물을 베이지색 고형물로서 수득하였다. ESMS m/z 258 (MH⁺). ¹H NMF (DMSO-d₆) δ 8.55(s, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 4.27 (q, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.10 (tt, 2H), 1.28 (t, 3H).

c) 에틸 9-브로모-1-옥소-6,7-디히드로-1H,5H-피리도[3,2,1-ij] 퀴놀린-2-카르복실레이트.

에틸 1-옥소-6,7-디히드로-1H,5H-피리도[3,2,1-ij] 퀴놀린-2-카르복실레이트 (290mg, 1.13mmol)를 아세트산(3 mL) 중에 용해시키고, 브롬(197mg, 1.23mmol)을 적가하였다. 이 반응물에 LC/MS를 실시하고, 추가량의 브롬(2 X 197mg)을 첨가하였다. 24시간 후에, 물을 첨가하고, 침전물을 여과시켜 제거한 다음, 디에틸 에테르로 세척하고, 오산화인의 존재하 건조기 내에서 건조시켜, 오렌지색 고형물을 수득하였다. 이것을, 용리제로서 디클로로메탄 중의 0-1.5%의 9:1 MeOH/20 M NH₃를 사용하는, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. ESMS m/z 336/338 (MH⁺). ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.34(d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.37 (q, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.23 (tt, 2H), 1.40 (t, 3H).

d) 에틸 9-(3-3차 - 부톡시카르보닐아미노-프로프-1-이닐)-1-옥소-6,7-디히드로-1H,5H-피리도[3,2,1-ij] 퀴놀린-2-카르복실레이트.

무수 테트라히드로푸란(6mL) 중의 팔라듐 아세테이트(73mg, 0.32 mmol) 및 트리페닐포스핀(191 mg, 0.72mmol)의 황색 현탁액을 아르곤 분위기 하에서 0℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M, 284uL) 용액을 적가하고, 15분 후에 진녹색 현탁액을 15분 동안 실온으로 가온시켰다. 이후, 이 현탁액을 아르곤 분위기 하에서, 디에틸아민(6mL) 중의 에틸 9-브로모-1-옥소-6,7-디히드로-1H,5H-피리도[3,2,1-ij] 퀴놀린-2-카르복실레이트(337mg, 1mmol), 요오드화구리(84mg, 0.44mmol) 및 t-부톡시카르보닐프로파르길아민(198mg, 1.28 mmol) 의 백색 현탁액 내로 캐뉼레이팅(cannulating)시켰다. 이러한 갈색 현탁액을 2시간 동안 45℃로 가온시킨 다음, 여과시켜 제거하고, 실리카 겔 상에서 예비흡착시켰다. 용리제로서 디클로로메탄 중의 0-5%의 9:1 MeOH/20M NH₃를 사용하는, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. ESMS m/z 411 (MH⁺). ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.23 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 5.1 (m, 1H), 4.35 (q, 2H), 4.15 (m, 2x2H), 2.97 (t, 2H), 2.19 (tt, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.38 (t, 3H),

e) 에틸 9-(3-3차-부톡시카르보닐아미노-프로필)-1-옥소-6,7-디히드로-lH,5H-피리도[3,2,1-ij] 퀴놀린-2-카르복실레이트.

에틸 9-(3-3차-부톡시카르보닐아미노-프로프-1-이닐)-1-옥소-6,7-디히드로-1H,5H-피리도[3,2,1-ij] 퀴놀린-2-카르복실레이트(318 mg, 0.77 mmol)를 디클로로메탄(50 mL) 중에 용해시키고, 10%의 탄소상 팔라듐(200 mg)으로 처리하고, 실온 및 대기압 하에서 밤새 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과 및 농축시켜, 갈색 오일을 수득하였다. 이것을, 용리제로 디클로로메탄 중의 0-1%의 9:1 MeOH/20M NH₃을 사용하는, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. ESMS m/z 415 (MH⁺). ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.34 (s, 1H), 8,11 (bs, 1H), 7.25 (bs, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.37 (q, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.13 (q, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.20 (tt, 2H), 1.85 (tt, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.40 (t, 3H).

f) 9-(3-3차-부톡시카르보닐아미노-프로필)-1-옥소-6,7-디히드로-1H,5H-피리도[3,2,1-ij] 퀴놀린-2-카르복실산 나트륨 염.

에틸 9-(3-3차-부톡시카르보닐아미노-프로필)-1-옥소-6,7-디히드로-1H,5H-피리도[3,2,1-ij] 퀴놀린-2-카르복실레이트(240 mg, 0.59 mmol)를 테트라히드로푸란(3 mL) 중에 용해시키고, 2N의 수성 수산화나트륨(0.32 mL)으로 처리하였다. 이 용액을 밤새 50℃로 가열시킨 다음, 과량의 고체 이산화탄소로 처리하였다. 용매를 증발시켜, 표제 화합물을 베이지색 고형물로서 수득하였다. ESMS m/z 387 (MH⁺). NMR (DMSO-d₆) δ 8.83 (s, 1H), 8.11 (bs, 1H), 7.99 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 6.89 (bt, 1H), 4.41 (bt, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.94 (q, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).

g) 9-(3-아미노-프로필)-1-옥소-6,7-디히드로-1H,5H-피리도[3,2,1-ij] 퀴놀린-2-카르복실산 트리플루오로아세테이트 염.

9-(3-3차-부톡시카르보닐아미노-프로필)-1-옥소-6,7-디히드로-1H,5H-피리도 [3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복실산 나트륨 염(224 mg, 0.58 mmol)을 트리플루오로아세트산(3 ml) 중에 용해시켰다. 실온에서 0.5시간 후에, 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 베이지색 고형물로서 수득하였다. ESMS m/z 287 (MH⁺). NMR (MeOD-d₄) δ 8.83 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 4.43 (t, 2H), 3.14 (t, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.89 (t,2H), 2.66 (tt, 2H), 2.05 (tt, 2H).

중간체 13: 4"-0-{3-[2-(3-카르복실-1-에틸-4-옥소-l.4-디히드로-퀴놀린-6-일설파닐)-에틸아미노]-프로필}-6-O-메틸-11-데옥시-11-(R)-아미노-에리트로마이신 A 11,12-카르바메이트 포르메이트

하기 기술된 절차에 의해 중간체 3 으로부터 표제 화합물을 제조하였다(참조: 하기 표 중 실시예 26)

중간체 14: 4"-O-알릴-2'-O-아세틸아지트로마이신-11,12-시클릭 카르보네이트

질소 분위기 하의 무수 THF(4 mL)중의 2'-O-아세틸 아지트로마이신-11,12-카르보네이트(0.408 g, 0.5 mmoL)의 용액에 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0.057 g, 0.05 mmol) 및 알릴 t-부틸 카르보네이트(0.30 g, 1.9 mmoL)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 환류하에서 교반시켰다. 환류하 18시간 후에, TLC로부터 목적하는 생성물의 50%가 전환되었음을 확인하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 4 mL의 메탄올 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을, 용리제로 90:9:0.5의 디클로로메탄/MeOH/수성 NH₃를 사용하는, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 0.24g(56%)의 담황색 결정을 수득하였다. MS (m/z) 815 (MH^*).

중간체 15: 4"-(2-옥소-에톡시)-아지트로마이신 11,12-시클릭 카르보네이트

THF(1 mL) 및 물(1 mL) 중의 중간체 14(0.20g, 0.23 mmoL)의 용액에, 사산화오스뮴(THF 중의 2.5% 용액 2.0 mL)을 첨가하였다. 5분 동안 교반시킨 후에, 과요 오드산나트륨(0.213 g, 1 mmoL)을 일부분 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 격렬하게 교반시키고 나서, 포화된 수성 Na₂SO₃(10mL)로 켄칭시켰다. 생성되는 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, EtOAc(22 mL)와 물(5.0 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 수성상을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조(K₂CO₃)시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 90:9:0.5의 디클로로메탄/MeOH/수성 NH₃)로 정제하여, 상응하는 알데히드를 밝은 황색 고형물(대략 160 mg; 81% 수율)로서 수득하였다. MS (m/z) 817 (MH⁺).

중간체 16: 4"-(3-카르복실-프로폭시)-아지트로마이신

a) 4"-(3-메톡시카르보닐-알릴옥시)-아지트로마이신 11,12-시클릭 카르보네이트.

벤젠(7.2 mL)중의 중간체 15(587.6 mg, 0.719 mmoL)와 메톡시카르보닐메틸렌 트리페닐 포스포란(360 mg, 1.08 mmoL, 1.5 mof equiv.)의 혼합물을 18시간 동안 환류에서 가열하였다. 25℃로 냉각시킨 후에, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 90:9:0.5의 CH₂Cl₂:MeOH:수성 NH₃)로 정제하여, LC/MS 분석에 따라 Z와 E 이성질체의 1:1 비로의 혼합물로서 불포화된 메틸 에스테르(313.8 mg, 50%)를 수득하였다. MS (m/z) 873 (MH⁺).

b) 4"-(3-메톡시카르보닐-프로폭시)-아지트로마이신 11,12-시클릭 카르보네 이트.

상기 수득된 중간체 16a(200 mg, 0.23 mmoL)의 혼합물을 MeOH(5 mL)중에 용해시키고, Pd/C(50 mg, 10 wt% Pd)로 처리한 다음, 파르 장치(Parr apparatus) 내에서 5시간 동안 촉매적으로 수소화시켰다. 셀라이트 패트를 통해 여과시킨 후에, 여액을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리제로 90:9:0.5의 디클로로메탄/MeOH/수성 NH₃를 사용함)로 정제하여, 125 mg(62%)의 순수 에스테르를 무색 결정질 고형물로서 수득하였다. MS (m/z) 875 (MH⁺).

c) 4"-(3-카르복실-프로폭시)-아지트로마이신.

실온에서 1:1의 THF-물(10.0 mL) 중의 중간체 16b(875 mg, 1.0 mmoL) 용액에 LiOH(192 mg, 4.57 mmoL)를 첨가하고, 생성되는 반응 혼합물을 동일 온도에서 12시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 고형물을 벤젠(5 mL x 5)과 함께 공비증류시키고, 최종적으로 진공하에서 건조시켰다 산 염을 물에 용해시키고, 생성되는 용액을 2M의 수성 HCl을 적가하여 산성화시켰다. 침전물을 여과시켜, 787 mg(90%)의 순수 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z) 835 (MH⁺).

중간체 17: 1-에틸-4-옥소-6-피페라진-1-일-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산

a) 6-(4-3차-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르.

오븐 건조시킨 파이렉스 플라스크에 3차-부톡시화나트륨(134.5 mg, 1.4 mmoL), Pd₂(dba)₃(2.3-9.2 mg, 0.0025-0.01 mmoL) 및 BINAP(4.7-18.7 mg, 0.0075-0.03 mmoL)를 충전시켰다. 상기 파이렉스 관에 격막을 설치하고, 공기를 아르곤으로 대체하고, 무수 THF(2-9 mL), 6-요오도-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르(371.2 mg, 1.0 mmoL) 및 N-Boc-피페라진(223.5 mg, 1.2 mmoL)을 주사기로 첨가하였다. 반응물을, 출발 물질이 LC-MS 분석으로 확인한 결과 완전히 소모될 때까지 교반시키면서 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르(15 mL)로 희석시키고, 여과한 다음 농축시켰다. 이후, 미정제 반응 혼합물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 추가로 정제하여, 356.5 mg(83%)의 표제 화합물을 담황색 고형물로서 수득하였다. MS (m/z) 430 (MH⁺).

b) 1-에틸-4-옥소-6-피페라진-1-일-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르.

10 mL의 CH ₂ CI ₂ 및 트리플루오로아세트산(1:1) 중의 중간체 17a(429.5 mg, 1.0 mmoL)의 용액을 0℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 휘발성 물질을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄시키고 여과하였다. 생성되는 생성물(354.7 mg, 80%)을 후속 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다. MS (m/z) 330 (MH⁺).

c) 1-에틸-4-옥소-6-피페라진-1-일-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산.

중간체 17b를 THF, 물 및 5 당량의 NaOH의 혼합물 중에 용해시키고, TLC로부 터 상기 중간체가 표제 화합물로 완전히 전환됨을 확인할 때까지 이 용액을 80℃에서 교반시켰다. MS (m/z) 302 (MH⁺).

실시예 1: 4"-O-(2-{[2-(3-카르복시-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1.4-디히드로-퀴놀린-7-일아미노)-에틸]-메틸아미노}-에틸)-6-O-메틸-에리트로마이신 A 11,12-카르보네이트 비스 트리플루오로아세테이트

a) 2'-O,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-3'-N-데스메틸-6-O-메틸-에리트로마이신 A.

얼음 욕 중에서 냉각시킨 탄산수소나트륨(30 g)과 6-O-메틸-에리트로마이신 A(20 g, 26.8 mmol)의 교반시킨 혼합물에, 벤질 클로로포르메이트(60 mL)를 조금씩 첨가하였다. 10분 후에, 얼음 욕을 제거하고, 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 이후, 반응물을 60-70℃에서 1시간 동안 가열시켰다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼(150 g) 상으로 적재시키고, 용리제로 헥산 중의 10-50% 에틸 아세테이트의 농도 구배를 사용하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜, 표제 생성물을 백색 고상 포움(20.22 g)으로 수득하였다; ESMS m/z 1024 [M+Na] ⁺ , 1060 [M + NH ₄ + 아세토니트릴] ⁺ _.

b) 4"-O-알릴옥시카르보닐-2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-3'-N-데스메틸-6-O-메틸-에리트로마이신 A 11,12-카르보네이트.

아르곤 분위기 하 0℃에서 디클로로메탄(50 mL) 중의 실시예 1a(13 g, 12.97 mmol)를 피리딘(11.5 mL), 및 톨루엔(20%, 30 mL)중의 포스겐 용액에 첨가하였다. 30분 후에 이 혼합물을 20℃로 가온시켰다. 2.5시간 후에, 반응물을 0℃로 재냉각시키고, 알릴 알코올(5 mL)을 적가하였다. 0℃에서 15분에 이어 20℃에서 30분간 교반시킨 후에, 혼합물을 얼음 위로 부었다. 디에틸 에테르로 추출하고, 물, 5% 수성 시트르산 및 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하여, 미정제 생성물 용액을 수득하였다. 이것을 건조, 증발 및 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 20 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 생성물을 백색 고상 포움(12.5 g)으로 수득하였다; ESMS m/z 1129 [M + NH₄]⁺, 1134 [M + Na]⁺, 1170 [M + NH₄+ 아세토니트릴]⁺.

c) 4"-O-알릴-2'-O,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-3'-N-데스메틸-6-O-메틸-에리트로마이신 A 11,12-카르보네이트.

테트라히드로푸란(50 mL) 중의 실시예 lb(7.9 g, 7.1 mmol)를 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0.16 g)으로 처리하였다. 이 반응물을 30분 동안 환류로 가열시키고 나서, 메틸 알릴 카르보네이트(1.7 mL)를 첨가하였다. 추가로 1.75시간 동안 환류시킨 후에, 반응물을 냉각시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고상 포움(3.93 g)으로서 수득하였다; ESMS m/z 1085 [M+NH₄]⁺, 1090 [M+Na]⁺, 1126 [M+NH₄+아세토니트릴]⁺.

d) 2'-O,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-4"-O-{2-[2-(3-카르복시-7-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-7-일아미노)-에틸아미노]-에틸}-6-O-메틸-3'-데스메틸-에리트로마이신 A 11,12-카르보네이트.

아르곤 분위기 하 테트라히드로푸란(1 mL) 및 물(1 mL) 중의 실시예 1c(0.256 g, 0.25 mmoi)에 사산화오스뮴(물 중에서 4%, 0.015 mL)을 첨가하였다. 5분 후에, 과요오드산나트륨(0.213 g, 1 mmol)을 첨가하였다. 2.5시간 후에, 이 혼합물을 디에틸 에테르 및 물로 희석시켰다. 유기상을 티오황산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 증발 건조시켜, 미정제 알데히드를 백색 고상 포움(0.255 g)으로서 수득하였다. 메탄올(1.5 mL) 및 디메틸포름아미드(1.5 mL) 중의 이 물질(0.094 g)을 아세트산(0.15 mL), 7-(2-아미노에틸아미노)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산(Yoshida et al, J. Pharm. Soc. Japan, 1990, 110, 258)(0.031 g, 0.1 mmol) 및 시아노보로수소화나트륨(0.013 g, 0.2 mmol)으로 처리하였다. 3시간 후에, 반응물을 증발 건조시키고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 0-10%의 2M 메탄올성 암모니 아)로 정제하여, 표제 생성물을 백색 고상 포움(0.066g)으로서 수득하였다; ESMS m/z 1359 [M+H]⁺.

e) 4"-O-(2-{[2-(3-카르복시-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-7-일아미노)-에틸]-메틸아미노}-에틸)-6-O-메틸-에리트로마이신 A 11,12-카르보네이트 비스트리플루오로아세테이트.

에탄올(20 mL) 및 디옥산(10 mL) 중의 실시예 1d(0.066 g)를 수산화팔라듐(탄소상에서 20%, 0.080 g)을 이용하여 50 psi에서 72시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 디옥산 및 에탄올로 잘 세척한 다음, 합쳐진 여액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 에탄올(20 mL) 및 디옥산(10 mL) 중에 용해시키고, 28%의 수성 포름알데히드(2 mL), 0.7M pH 4.5의 아세테이트 완충액(2 mL) 및 수산화팔라듐(탄소상에서 20%, 0.080 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 추가 5일 동안 50 psi에서 수소화시킨 다음, 촉매를 여과로 제거하고, 디옥산 및 에탄올로 잘 세척하고, 합쳐진 여액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 5-10% 메탄올에 이어, 디클로로메탄 중의 10-20%의 2M 메탄올성 암모니아)로 정제하였다. 나중에 용리된 분획은 불순한 표제 생성물을 함유하고 있었다. 먼저 용리된 분획은 3'-N-벤질옥시카르보닐-4"-O-(2-{[2-(3-카르복시-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-7-일아미노)-에틸]-메틸아미노}-에틸)-6-O-메틸-3'-N-데스메틸-에리트로마이신 A 11,12-카르보네이트(0.01 g)를 함유하고 있었는데, 이것을 에탄올(10 mL) 및 디옥산(5 mL) 중에 용해시키고, 팔라듐(탄소상 에서 10%, 0.1 g)을 이용하여 50 psi에서 수소화시켰다. 3시간 후에, 28% 수성 포름알데히드(1.5 mL) 및 0.7M의 pH 4.5 아세테이트 완충액(2.5 mL)을 첨가하고, 24시간 동안 연속하여 수소화시켰다. 여과 및 증발 후에, 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 2-15%의 2M 메탄올성 암모니아)로 정제하여 불순한 생성물을 수득하였다. 불순한 표제 생성물의 양 배치를 제조용 HPLC(용리제로서, 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 화합물을 검(0.004 g)으로서 수득하였다; ESMS m/z 1119 [M+H]⁺.

실시예 2: 4"-0-(3-{[2-(3-카르복시-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-7-일아미노)에틸]-메틸아미노}-프로필)-6-O-메틸-에리트로마이신 A 11,12- 카르보네이트

a) 2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-4"-0-(3-히드록시프로필)-3'-N-데스메틸-6-0-메틸-에리트로마이신 A 11,12-카르보네이트.

테트라히드로푸란(6 mL) 중의 실시예 1c(0.97 g, 0.908mmol)를 9-BBN(테트라히드로푸란 중의 0.5M, 3.6 mL)로 처리하였다. 1.5시간 후에, 반응물을 0℃ 로 냉각시키 고, 수산화나트륨(2 M, 1.5 mL) 및 과산화수소(물 중에서 27%, 2.1 mL)를 첨가하였다. 5분 후에, 냉각 욕을 제거하고, 반응물을 15분 동안 교반시키고 나서, 디에틸 에테르 및 물로 희석하였다. 유기상을 물과 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 다음, 증발 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고상 포움(0.80 g, 76%)으로서 수득하였다; ESMS m/z 1103 [M+NH₄]⁺, 1108 [M+Na]⁺.

b) 2'-O,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-4"-O-{3-[2-(3-카르복시-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-7-일아미노)-에틸아미노]-프로필}]-6-O-메틸-3'-N-데스메틸-에리트로마이신 A 11,12-카르보네이트 트리플루오로아세테이트.

아르곤 분위기 하 0℃에서 디클로로메탄(6 mL) 중의 실시예 2a(0.411 g, 0.378 mmol)에 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난(0.176 g, 0.41 mmol)을 첨가하였다. 1.5시간 후에, 냉각중인 욕을 제거하고, 반응물을 추가 30분 동안 교반시키고 나서, 디클로로메탄으로 희석시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조(MgS0₄)시킨 후에, 증발 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고상 포움(0.42 g)으로서 수득하였다. 메탄올(2 mL) 및 디메틸포름아미드(2 mL) 중의 이 물질을 아세트산(0.2 mL), 7-(2-아미노에틸아미노)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산(0.048 g, 0.16 mmol) 및 시아노보로수소화나트륨(0.02 g, 0.32 mmol)으로 처리하였다. 1.5시간 후에, 반응물을 증발 건조시키고, 잔류물을 제조용 HPLC(용리제로서, 아세토니트릴/물/0.1 %의 트리플루오로아세트산)로 정제하여, 표제 생성물(0.10 g)을 수득하였다; ESMS 25 m/z 1373 [M+H]⁺.

c) 4"-O-(3-{[2-(3-카르복시-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-7-일아미노)-에틸]-메틸아미노}-프로필)-6-O-메틸-에리트로마이신 A 11,12-카르보네이트.

에탄올(20 mL) 및 디옥산(10 mL) 중의 실시예 2b(0.1 g)를 50 psi에서 팔라듐(탄소상에서 10%, 0.050 g)을 이용하여 7시간 동안 수소화시켰다. 28% 수성 포름알데히드(2.5 mL), 0.7 M의 pH 4.5 아세테이트 완충액(5 mL)을 첨가하고, 24시간 동안 계속해서 수소화시켰다. 여과 및 증발 후에, 디클로로메탄(10 mL) 및 메탄올(2 mL)을 잔류물에 첨가하고, 불용성 물질을 여과로 제거하였다. 가용성 물질은, 용리제로서 디클로로메탄 중의 2-15%의 2 M 메탄올성 암모니아를 사용하는 실리카 겔 컬럼 내로 통과시켰다. 표제 물질을 함유하는 분획을 에탄올(10 mL), 28%의 수성 포름알데히드(1 mL) 및 0.7 M의 pH 4.5 아세테이트 완충액(2 mL) 중에 용해시키고, 이 혼합물을 팔라듐(탄소상에서 10%, 0.1 g)을 이용하여 50 psi에서 30시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 잔류물을 증발 건조시켰다. 디클로로메탄(10 mL) 및 메탄올(2 mL)을 잔류물에 첨가하고, 불용성 물질을 여과로 제거하였다. 가용성 물질은, 용리제로 디클로로메탄 중의 2-15%의 2 M 메탄올성 암모니아를 사용하는 실리카 겔 컬럼 내로 통과시켜, 표제 생성물을 검(0.012 g)으로서 수득하였다; ¹H NMR (CD₃OD) (특히) 1.8 (2H, m), 2.4 (3H, s), 2.6 (2H, m), 2.8 (2H, m), 3.5 (2H, m), 3.7 (2H, m), 4.55 (1H, d), 4.65 (1H, s), 4.85 (1H, d), 5.0 (1H, dd), 7.2 (1H, d), 7.8 (1H, d), 8.7 (1H, s); ESMS m/z 1.133 [M+H]⁺.

실시예 3: 4"-O-{3-[2-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일옥시)-에틸아미노l-프로필}-6-O-메틸-에리트로마이신 A 11,12-카르보네이트 비스 트리플루오로아세테이트

a) 4"-0-(3-히드록시프로필)-6-O-메틸-에리트로마이신 A 11,12-카르보네이트.

에탄올(25 mL) 및 디옥산(25 mL) 중의 실시예 2a(2.57 g, 2.37 mmol)를 팔라듐(탄소상에서 10%, 0.2 g)을 이용하여 50 psi에서 26시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 에탄올(50 mL) 중에 용해시킨 가용성 물질, pH 4.5의 완충액(4 mL) 및 37%의 수성 포름알데히드 용액(4 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 팔라듐(탄소상에서 10%, 0.5 g)을 이용하여 50 psi에서 수소화시켰다. 18시간 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 촉매를 에탄올 및 디옥산으로 잘 세척하였다. 합쳐진 여액을, 용리제로 디클로로메탄 중의 0-10%의 2 M 메탄올성 암모니아를 사용하는, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 표제 생성물을 백색 포움(1.21 g)으로 서 수득하였다; ESMS m/z 832 [M+H]⁺.

b) 4"-0-{3-[2-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일옥시)-에틸아미노]-프로필}-6-O-메틸-에리트로마이신 A 11,12-카르보네이트 비스 트리플루오로아세테이트.

아르곤 분위기 하 0℃에서 디클로로메탄(2 mL) 중의 실시예 3a(0.099 g, 0.119 mmol)에, 데스-마틴 페리오디난(0.176 g, 0.41 mmol)을 첨가하였다. 15분 후에, 반응물을 20℃로 가온시켰다. 총 100분의 반응 시간 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조시킨 다음, 증발 건조시켜, 미정제 알데히드를 백색 고상 포움으로서 수득하였다. DMF(1 mL) 및 메탄올(1 mL) 중의 이 물질을 아세트산(0.1 mL), 중간체 2(0.038 g, 0.12 mmol), 아세트산나트륨(0.01 g) 및 시아노보로수소화나트륨(0.015 g, 0.24 mmol)으로 처리하였다. 14시간 후에, 반응물을 증발 건조시키고, 잔류물을, 용리제로 디클로로메탄 중의 5-20%의 2 M 메탄올성 암모니아를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 이어, 제조용 HPLC(용리제로서, 아세토니트릴/물/0.1 %의 트리플루오로아세트산)로 부분적으로 정제하여, 표제 생성물(0.013 g)을 수득하였다; ESMS m/z 1090 [M+H]⁺.

실시예 4: 4"-0-{3-[2-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일설파닐)-에틸아미노]-프로필}-6-O-메틸-에리트로마이신 A 11,12-카르보네이트 비스포메이트

아르곤 분위기 하에 디클로로메탄(2.5 mL) 중의 실시예 3a(0.125 g, 0.119 mmol)에 데스-마틴 페리오디난(0.095 g, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 3.5시간 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조시킨 다음, 증발 건조시켜, 미정제 알데히드를 백색 고상 포움으로서 수득하였다. 이 물질을 디메틸포름아미드(1.5 mL) 및 메탄올(1.5 mL) 중에 용해시키고, 아세트산(0.3 mL), 중간체 3(0.081 g, 0.2 mmol), 아세트산나트륨(0.024 g) 및 시아노보로수소화나트륨(0.015 g)으로 처리하였다. 3시간 후에, 반응물을 증발 건조시키고, 잔류물을 제조용 HPLC(용리제로서, 아세토니트릴/물/0.1 %의 포름산)로 정제하여 표제 생성물(0.024.g)을 수득하였다; ¹H NMR δ (CDCl₃) (특히) 1,6 (3H, t), 2.0 (2H, m), 3.05 (2H, m), 3.65 (1H, m), 3.85 (1H, m), 4.4 (2H, q), 4.55 (1H, d), 4.6 (1H, s), 4.85 (1H, d), 5.0 (1H, dd), 7.65 (1H, d), 7.85 (1H, d), 8.35 (2H, s), 8.4 (1H, s); ESMS m/z 1106 [M+H]⁺.

실시예 5: 4"-O-{3-[3-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로필아미노]-프로필}-6-O-메틸-에리트로마이신 A 비스포메이트

a) 4"-O-(1-이미다졸-1-일-카르보닐)-6-O-메틸-에리트로마이신 A.

테트라히드로푸란(100 mL) 중의 6-O-메틸-에리트로마이신 A(30 g, 40.1 mmol)를 얼음 욕 중에서 냉각시키면서 카르보닐디이미다졸(16 g, 97 mmol)로 조금씩 처리하였다. 1시간 후에, 냉각 욕을 제거하였다. 추가 48시간 후에, 테트라히드로푸란(100 mL) 및 물(200 mL)을 서서히 첨가하여 표제 화합물을 침전시키고, 이것을 여과로 회수하고 건조시켜, 표제 화합물(24.7 g)을 수득하였다. 디에틸 에테르로 모액(mother liquors)을 추출하여, 추가 물질(8.5 g)을 수득하고, 이것을 물을 이용하여 테트라히드로푸란 용액으로부터 침전시켜, 추가 분획의 표제 화합물(3.92 g, 총 28.64 g)을 수득하였다; ESMS m/z 842 [M+H]⁺.

b) 4"-O-(알릴옥시카르보닐)-6-O-메틸-에리트로마이신 A.

디클로로메탄(100 mL) 중의 실시예 5a(28.64 g, 34 mmol)를 0℃로 냉각시키고, 알릴 알코올(13.6 mL) 및 DBU(5.23 mL)로 처리하였다. 반응물을 0℃에서 2.5시간에 이어 20℃에서 1.75시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 3%의 수성 시트르산(100 mL)으로 켄칭시키고, 상들을 분리시킨 다음, 유기상을 포화 탄산수소나트 륨 및 염수로 세척하였다. 건조, 및 증발 건조시킨 후에, 잔류물을 석유상 에테르(비등점 40-60 ℃)로 분쇄시켜, 표제 화합물을 고형물(25.08 g)로서 수득하였다; ESMS m/z 832 [M+H]⁺.

c) 4"-O-(알릴옥시카르보닐)-9-디히드로-9-메톡시-2',11-비스-O-트리메틸실릴-6-0-메틸-9,12-언히드로-에리트로마이신 A.

피리딘(100 mL) 중의 실시예 5b(22.29 g, 25,6 mmol)를 클로로트리메틸실란(26 mL)으로 처리하였다. 이 반응물을 20℃에서 6시간 동안 교반시키고, 4℃에서 16시간 동안 방치하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 증발 건조시키고, 잔류물을 메탄올(100 mL) 중에 용해시켰다. 20℃에서 80분 후에, 용매를 감압하에서 증발로 제거시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 용해시켰다. 상들을 분리시키고, 유기층을 건조시킨 다음, 감압하에서 증발 건조시켰다. 톨루엔(500 mL 분획물로 2회)을 첨가하고, 감압하에서 증발시켜, 미정제 표제 화합물을 백색 포움(26.27 g)으로서 수득하였다. 이 물질(5.8 g)을, 용리제로 디클로로메탄 중의 0-3%의 2 M 메탄올성 암모니아를 사용하는, 실리카 겔 상에서의 크로 마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 포움(3.0 g)으로서 수득하였다; ESMS m/z 990 [M+H]⁺.

d) 4"-O-알릴-9-디히드로-9-메톡시-2',11-비스-O-트리메틸실릴-6-O-메틸-9,12-언히드로-에리트로마이신 A.

테트라히드로푸란(20 mL) 중의 실시예 5c(3.0 g, 3.03 mmol)를 아르곤 분위기하 환류에서 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(0.1 g)으로 처리하였다. 35분 후에, t-부틸 알릴 카르보네이트(F. Houlihan et al, Can. J. Chem. 1985, 63, 153; 1.2 mL) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.1 g)을 첨가하고, 추가 1시간 동안 계속해서 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 감압하에서 증발 건조시킨 다음, 잔류물을, 용리제로 디클로로메탄 중의 0-5%의 2 M 메탄올성 암모니아를 사용하는, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 표제 생성물(1.07 g)을 백색 포움으로서 수득하였다; ESMS m/z 946 [M+H]⁺.

e) 9-디히드로-4"-O-(3-히드록시프로필)-9-메톡시-2',11-비스-O-트리메틸실릴-6-O-메틸-9,12-언히드로-에리트로마이신 A.

아르곤 분위기 하 테트라히드로푸란(4 mL) 중의 실시예 5d(0.255 g, 0.27 mmol)를 9-BBN(테트라히드로푸란 중의 0.5 M, 1.6 mL)으로 처리하였다. 30분 후에, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 수산화나트륨(2 M, 0.5 mL)과 과산화수소(물 중에서 27%, 0.68 mL)의 예비냉각시킨 혼합물을 첨가하였다. 이것을 0℃에서 10분 동안 교반시키고 나서, 냉 디에틸 에테르 및 물을 첨가하였다. 상들을 분리시키고, 유기상을 물과 염수로 세척하였다. 감압하에서의 건조 및 증발 후에, 잔류물을, 용리제로서 디클로로메탄 중의 0-10%의 2 M 메탄올성 암모니아를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 표제 생성물을 백색 포움(0.16 g)으로서 수득하였다; ESMS m/z 964 [M+H]⁺.

f) 4"-O-{3-[3-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로필아미노]-프로필}-6-O-메틸-에리트로마이신 A 비스포메이트.

아르곤 분위기 하에서 디클로로메탄(5 mL) 중의 실시예 5e(0.16 g, 0.166 mmol)에 데스-마틴 페리오디난(0.085 g, 0.2 mmoi)을 첨가하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조시킨 다음, 증발 건조시켜, 미정제 알데히드를 검으로서 수득하였다. 이 물질을 메탄올(2.5 mL) 및 디클로로메탄(2.5 mL) 중에 용해시키고, 아세트산(0.25 mL), 아세트산 나트륨(0.028 g), 3A 분자체(0.3 g), 중간체 4(0.0625g, 0.16 mmol) 및 시아노보로수소화나트륨(0.030 g)으로 처리하였다. 2시간 후에, 반응물을 증발 건조시키고, 톨루엔(5 mL)을 첨가하고 증발시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC(용리제로서, 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)로 정제하고, 분획들을 20℃에서 1시간 동안 방치하여 보호기가 제거되도록 하였다. 추가 제조용 HPLC(용리제로서, 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)로 정제하여, 표제 생성물(0.034g)을 수득하였다; ESMS m/z 1062 [M+H]⁺.

실시예 6: 4"-O-{3-[2-(2-카르복시-1-옥소-6,7-디히드로-1H,5H-피리도 [3,2,1-ij]퀴놀린-9-일옥시)-에틸아미노]-프로필}-6-O-메틸-에리트로마이신 A 11,12-카르보네이트 비스포메이트

아르곤 분위기하 디클로로메탄(5 mL) 중의 실시예 3a(0.25 g, 0.33 mmol)에 데스-마틴 페리오디난(0.14 g, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후에, 추가량의 데스-마틴 페리오디난(0.03 g)을 첨가하고, 반응물을 추가 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음, 건조, 및 증발 건조시켜, 미정제 알데히드를 백색 고상 포움으로서 수득하였다. 메탄올/DCM(1:1, 2 mL) 중의 이 물질(0.042 g, 0.05 mmol)을 아세트산나트륨(0.008 g, 0.1 mmol), 아세트산(0.1 mL), 중간체 5(0.02 g, 80% 순도, 0.05 mmol), 및 3A 분자체(0.1 g)에 첨가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 교반시킨 다음, 메탄올(0.2 mL) 중의 시아노보로수소화나트륨(0.0063 g, 0.1 mmol)의 용액을 첨가하고, 3시간 동안 계속해서 교반시켰다. 이후, 반응물을 여과시키고, 메탄올로 잘 세척하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을, 제조용 역상 HPLC(용리제로서, MeCN/H₂O/0.1%의 HC0₂H)로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고형물(0.031 g)로서 수득하였다; ESMS m/z 1102 [M+H]⁺.

실시예 7: 4"-O-{3-[2-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)프로필아미노]-프로필}-6-O-메틸-11-데스옥시-11-(R)-메틸아미노-에리트로마이신 A 11,12-카르바메이트 포르메이트

a) 2"-O-아세틸-4"-O-알릴-6-O-메틸-11-데스옥시-11-(R)-메틸아미노-에리트로마이신 A 11,12-카르바메이트.

THF(10 mL) 중의 중간체 7(0.315 g, 0.38 mmol), t-부틸 알릴 카르보네이트(0.079 g, 0.5 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0.035 g, 0.03 mmol)을 4시간 동안 환류시켰다. 추가량의 t-부틸 알릴 카르보네이트(0.079 g, 0.5 mmol)를 첨가하고, 추가 2시간 동안 계속해서 환류시켰다. 추가량의 t-부틸 알릴 카르보네이트(0.04 g, 0.25 mmol)를 첨가하고, 추가 1.5시간 동안 계속해서 환류시켰다. 이후, 이 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을, 용리제로 디클로로메탄 중의 0-4.5%의 2 M 메탄올성 암모니아를 사용하는, 실리카 겔(40 g) 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(0.294 g)을 수득하였다; ESMS m/z 869 [M+H]⁺.

b) 4"-O-알릴-6-O-메틸-11-데스옥시-11-(R)-메틸아미노-에리트로마이신 A 11,12-카르바메이트.

메탄올(10 mL) 중의 실시예 7a(0.27 g, 0.31 mmol)를 60℃에서 8.5시간 동안, 45℃에서 15시간 동안, 그리고 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이후, 이 혼합물을 증발 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고형물(0.244 g)로서 수득하였다; ESMS m/z 827 [M+H]⁺.

c) 2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-3'-N-데스메틸-4"-O-알릴-6-O-메틸-11-데스옥시-11-(R)-메틸아미노-에리트로마이신 A 11,12-카르바메이트.

벤질 클로로포르메이트(2 mL) 중의 실시예 7b(0.24 g, 0.29 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.4 g)을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 이 혼합물을, 용리제로서 석유상 에테르 중의 0-50%의 에틸 아세테이트를 사용하는, 실리카 겔(50 g)에서의 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형물(0.272 g)로서 수득하였다; ESMS m/z 1098 [M+NH₄]⁺.

d) 2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-3'-N-데스메틸-4"-0-(3-히드록시프로필)-6-0-메틸-11-데스옥시-11-(R)-메틸아미노-에리트로마이신 A 11,12-카르바메이트.

THF(8 mL) 중의 실시예 7c(0.27 g, 0.25 mmol)를 9-보라비시클로[3.3.1 ]노난(THF 중의 0.5 M, 1.5 mL, 0.75 mmol)으로 처리하였다. 4시간 후에, 추가량의 9-보라비시클로[3.3.1]노난(THF 중의 0.5 M, 0.5 mL, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 이후, 1시간 후에 추가량의 9-보라비시클로[3.3.1]노난(THF 중의 0.5 M, 1 mL, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후에, 상기 용액을 얼음 욕 중에서 냉각시킨 후에, 수 산화나트륨(2 N, 2.5 mL, 5 mmol) 중에서 예비 혼합시킨 과산화수소(30% 수성, 1.7 mL, 15 mmol)를 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시킨 다음, 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이것을, 용리제로 석유상 에테르 중의 30-80%의 에틸 아세테이트를 사용하는, 실리카 겔(40 g) 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형물(0.139 g)로서 수득하였다; ESMS m/z 1116 [M+NH₄]⁺.

e) 4"-O-(3-히드록시프로필)-6-O-메틸-11-데스옥시-11-(R)-메틸아미노-에리트로마이신 A 11,12-카르바메이트.

실시예 7d(0.137 g, 0.125 mmol)를 에탄올(4 mL) 및 1,4-디옥산(6 mL) 중에 용해시키고, 목탄 상의 10% 팔라듐(50%의 수성 페이스트, 0.06 g)을 이용하여 6.5시간 동안 수소화시켰다. 이후, 포름알데히드(37% 수성, 0.3 mL), pH 4.5의 아세테이트 완충액(0.3 mL) 및 추가량의 촉매(0.05 g)를 첨가하고, 이 혼합물을 16시간 동안 수소화시켰다. 이후, 혼합물을 여과시키고, 에탄올 및 1,4-디옥산으로 잘 세척하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을, 용리제로서 디클로로메탄 중의 0-6%의 2 M 메탄올성 암모니아를 사용하는, 실리카 겔(5 g) 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 포움(0.083 g)으로서 수득하였다; ESMS m/z 845 [M+H]⁺.

f) 4"-0-(3-옥소프로필)-6-O-메틸-11-데스옥시-11-(R)-메틸아미노-에리트로마이신 A 11,12-카르바메이트.

DCM(3 mL) 중의 실시예 7e(0.082 g, 0.097 mmol)에 데스-마틴 페리오디난(0.047 g, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 이 반응물을 1.75시간 동안 교반시킨 다음, 산화제(0.018 g)를 추가로 첨가하였다. 추가 1.5시간 후에, 상기 반응물을 DCM으로 희석시키고, 수성 탄산수소나트륨으로 세척하고, 건조시킨 다음, 증발 건조시켜, 미정제 표제 화합물을 백색 포움(0.086 g)으로서 수득하고, 이것을 정제하지 않고 그대로 사용하였다; ESMS m/z 843 [M+H]⁺.

g) 4"-O-{3-[2-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로필아미노]-프로필}-6-O-메틸-11-데스옥시-11-(R)-메틸아미노-에리트로마이신 A 11,12-카르바메이트 포르메이트.

메탄올/DCM(1:1, 4 mL) 중의 실시예 7f(0.082 g, 0.097 mmol)를 아세트산나트륨(0.0164 g, 0.2 mmol), 아세트산(0.2 mL), 중간체 4(0.0274 g, 0.1 mmol), 및 3A 분자체(0.2 g)에 첨가하였다. 이 혼합물을 20분 동안 교반시킨 다음, 메탄올(0.3 mL) 중의 시아노보로수소화나트륨(0.0126 g, 0.2 mmol)을 첨가하고, 16시간 동안 계속해서 교반시켰다. 이후, 반응물을 여과시키고, 메탄올 및 DCM으로 잘 세척하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을, 제조용 역상 HPLC(용리제로서, MeCN/H₂0/0.1%의 HC0₂H)로 정제하여, 표제 화합물을 회백색 분말(0.038 g, 35%)로서 수득하였다; ESMS m/z 1101 [M+H]⁺.

실시예 8: 4"-O-{3-[3-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로필아미노]-프로필}-6-O-메틸-11-데스옥시-11-(R)-아미노-에리트로마이신 A 11,12-카르바메이트 포르메이트

a) 2'-0,3"-N-비스(벤질옥시카르보닐)-3'-N-데스메틸-4"-O-[3-(3차-부틸디메틸실릴-옥시)프로필]-6-O-메틸-에리트로마이신 A 11,12-카르보네이트.

DMF(10 mL) 중의 실시예 2a(1.85 g, 1.71 mmol)를 차례대로 이미다졸(0.128 g, 1.88 mmol) 및 3차-부틸디메틸실릴 염화물(0.283 g, 1.88 mmai)로 처리하였다. 이 혼합물을 20시간 동안 교반시킨 다음 증발시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조, 및 증발시켰다. 잔류물을, 용리제로 석유상 에테르 중의 12-42%의 에틸 아세테이트를 사용하는, 실리카 겔(100 g) 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 포움(1.923 g)으로서 수득하였다; ESMS m/z 1217 [M+NH₄]⁺.

b) 2'-O,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-3'-N-데스메틸-4"-O-[3-(3차-부틸디메틸실릴-옥시)프로필]-6-O-메틸-11-데스옥시-11-(R)-아미노-에리트로마이신 A 11,12-카르바메이트.

실시예 8a(1.9 g, 1.58 mmol), 카르보닐디이미다졸(1.28 g, 7.2 mmol), 이미다졸(0.01 g) 및 DBU(0.08 g, 0.52 mmol)를 THF(10 mL) 중에 용해시키고, 40℃로 가열한 다음, 17시간 동안 교반시켰다. 추가 분획의 카르보닐디이미다졸 및 DBU를 첨가하고, 반응물을 60℃에서 6시간에 이어 50℃에서 16시간 동안 가열시켰다. 이후, 이 혼합물을 얼음 욕 중에서 냉각시키고, 암모니아 가스를 8시간 동안 버블링시켰다. 이후, 반응물을 냉각기 중에서 14시간 동안 저장하였다. 이후, 혼합물을 통해 아르곤을 버블링시키고 나서, 3차-부톡시화칼륨(THF 중의 1M, 1.74 mL, 1.74 mmol)을 첨가하였다. 5시간 후에, 실온에서 추가량의 3차-부톡시화칼륨(THF 중의 1 M, 1 mL, 1 mmol)을 첨가하였다. 이후, 추가 2시간 후에, 추가량의 3차-부톡시화칼륨(THF 중의 1 M, 0.5 mL, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 이후, 이 혼합물을 64시간 동안 교반시켰다. 이후, 수성 탄산수소나트륨을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 잔류물을, 용리제로서 석유상 에테르 중의 20-52%의 에틸 아세테이트를 사용하는, 실리카 겔(100 g) 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 포움(1.3 g)으로서 수득하였다; ESMS m/z 1216 [M+NH₄]⁺.

c) 4"-O-[3-(3차-부틸디메틸실릴-옥시)프로필]-6-O-메틸-11-데스옥시-11-(R)-아미노-에리트로마이신 A 11,12-카르바메이트.

실시예 8b(1.4 g, 1.17 mmol)를 메탄올(10 mL) 및 1,4-디옥산(15 mL) 중에 용해시키고, 목탄 상의 10% 팔라듐(50%의 수성 페이스트, 0.4 g)을 이용하여 6시간 동안 수소화시켰다. 이후, 포름알데히드(37% 수성, 4 mL), pH 4.5의 아세테이트 완충액(4 mL) 및 추가량의 촉매(0.2 g)를 첨가하고, 이 혼합물을 24시간 동안 수소 화시켰다. 이후, 상기 혼합물을 여과시키고, 메탄올 및 1,4-디옥산으로 잘 세척하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을, 용리제로 디클로로메탄 중의 0-7%의 2 M 메탄올성 암모니아를 사용하는, 실리카 겔(100 g) 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 포움(0.969 g)으로서 수득하였다; ESMS m/z 945 [M+H]⁺.

d) 4"-O-(3-히드록시프로필)-6-O-메틸-11-데스옥시-11-(R)-아미노에리트로마이신 A 11,12-카르바메이트.

THF(4 mL) 및 아세트산(0.023 mL, 0.4 mmol) 중의 실시예 8c(0.17 g, 0.18 mmol)를 테트라부틸암모늄 불화물(THF 중의 1M, 0.4 mL, 0.4 mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 35℃에서 72시간 동안 교반시킨 다음, 증발 건조시키고, 잔류물을, 용리제로 디클로로메탄 중의 0-11%의 2 M 메탄올성 암모니아를 사용하는, 실리카 겔(40 g) 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 포움(0.15 g)으로서 수득하였다; ESMS m/z 831 [M+H]⁺.

e) 4"-O-(3-옥소프로필)-6-O-메틸-11-데스옥시-11-(R)-아미노에리트로마이신 A 11,12-카르바메이트.

DCM(2ML)중의 실시예 8d(0.085g, 0.1mmol)에 DCM(1 mL)중의 Dess-Martin 페리오디난(0.051 g, 0.12mmol)을 첨가하였다. 1.3시간 교반한 후, DCM로 희석하고, 수성 탄화수소나트륨으로 세척하고, 건조하고, 증발하여 조생의 표제 화합물을 흰색 거품(0.097 g)으로 얻었고, 추가적인 정제없이 사용하였다. ESMS m/z 829 [M+H]⁺.

f) 4"-O-{3-[3-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로필아미노]-프로필}-6-O-메틸-11-데스옥시-11-(R)-아미노-에리트로마이신 A 11,12-카르바메이트 포르메이트.

메탄올/DCM(1: 1, 4 mL)중의 실시예 8e(0.082 g, 0.1mmol)에 소듐 아세테이트(0.025 g, 0.3mmol), 아세트산(0.2ML), 중간체 4(0.043g, 0.11mmol), 및 3A 분자체(molecular sieves)(0.2g)를 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반한 후, 메탄올(0.3 mL)중의 소듐 시아노보로하이드라이드(0.0126 g,. 0.2mmol) 용액을 첨가하고, 계속해서 2.5시간 교반하였다. 반응물을 여과하고, 메탄올 및 DCM로 세척하고, 여과물을 증발하였다. 잔류물을 분별 역상 HPLC(MeCN/H₂0/0.1% HC0₂H 용리제)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 얻었다(0.054 g, 46%); ESMS m/z 1087 [M+H]⁺.

실시예 9: 4"-O-{3-[3-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)프로필아미노]-프로필}-6-0-메틸-에리트로마이신 A 11,12-카르보네이트 포르메이트

실시예 10: 4"-O-{3-[2-(3-카르복시-7-클로로-7-시클로프로필-4-옥소-1,4-디 히드로-아미노)에틸아미노]-프로필}-6-O-메틸-에리트로마이신 A 11,12-카르보네이트 포르메이트

실시예 11: 4"-O-{3-[2-(3-카르복시-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-7-일아미노)에틸아미노]-프로필}-6-O-메틸-에리트로마이신 A 11,12-카르보네이트 포르메이트

실시예 12: 4"-O-{3-[2-(3-카르복시-1-에틸-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-7-일아미노)에틸아미노]-프로필}-6-O-메틸-에리트로마이신 A 11,12-카르보네이트 포르메이트

디클로로메탄(20 mL)중의 4"-0-(3-히드록시프로필)-6-O-메틸에리트로마이신 A 11,12-카르보네이트(0.883 g, 1.06mmol)에 질소하에서 Dess-Martin 페리오디난(0.495 g, 1.17mmol)을 첨가하였다. 3시간 후에 Dess-Martin 페리오디난(0.1 g, 0.24mmol)을 추가적으로 첨가하고, 1.5 시간 후에 Dess-Martin 페리오디난(0.11 g, 0.26mmol)을 추가적으로 첨가하였다. 혼합물을 추가적으로 35분간 교반한 후, 디클로로메탄을 희석하고, 포화 수성 탄화수소나트륨로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하여 조생의 알데히드를 흰색 고체 거품으로서 얻었다. 이 물질을 메탄올(20 mL) 및 디클로로메탄(20 mL)에 용해하고, 4개의 동일한 부분으로 나누고, 환원성 아민화의 일반적인 방법에 사용하였다.

환원성 아민화의 일반적 방법

알데히드의 메탄올(5 mL) 및 디클로로메탄(5 mL)의 용액에 소듐 아세테이트(0.044 g, 0.54mmol), 아세트산(0.5 mL), 3A 분자체(0.5 g) 및 아민(0.26mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분간 교반한 후, 소듐 시아노보로하이드라이드(0.033 g, 0.5mmol)의 메탄올(0.5 mL) 용액을 첨가하고, 20시간동안 계속해서 교반하였다. 상기 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 농축하여 잔류물을 얻고, 분별 역상 HPLC(MeCN/H₂O/0.1%HCO₂H 용리제)로 정제하고, 추가적으로 크로마토그라피(실리카겔, 디클로로메탄중의 0-20% 2M 메탄올성 암모니아)하여 표제 화합물을 얻었다.

아민 중간체	실시예 번호	생성량(g)	ESMS m/z [M+H]⁺
4	9	0.096	1088
1	10	0.111	1135
7-(2-아미노에틸아미노)-1- 시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카복실산	11	0.103	1119
6	12	0.084	1108

실시예 13: 4"-O-(3-{[3-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)프로필]-메틸아미노}-프로필}-6-0-메틸-에리트로마이신 A 11,12-카르보네이트 포르메이트

실시예 14: 4"-O-(3-{[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)에틸]-메틸아미노-프로필}-6-0-메틸-에리트로마이신 A 11,12-카르보네이트

실시예 15: 4"-O-(3-{[2-(3-카르복시-1-에틸-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-7-일아미노)에틸]-메틸아미노-프로필}-6-0-메틸-에리트로마이신 A 11,12-카르보네이트

N-메틸화의 일반적인 방법

하기 표의 아민 출발물질(0.072Mmol)의 클로로포름(2mL) 용액에 포름산(0.005 mL, 0.144 mmol), 및 포름알데히드(물중 37중량%) (0.011 mL, 0.144 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간동안 60℃에서 가열하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 크로마토그라피(실리카겔, 디클로로메탄중의 0-20%의 2M 메탄올성 암모니아) 또는 분별 역상 HPLC (MeCN/H₂010.1%HCO₂H 용리제)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

출발물질	실시예 번호	ESMS m/z [M+H]⁺
실시예 9	13	1102
실시예 10	14	1149
실시예 12	15	1122

실시예 16: 4"-0-{2-[3-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)프로필아미노]에틸}아지트로마이신 11,12-카르보네이트

a) 2'-O-아세틸-아지트로마이신 11,12-카르보네이트.

아지트로마이신 11,12-카르보네이트(B. A. Jones 등, Tet. Lett., 1993,34, 4913; 100 g, 0.13 mol) 및 탄화수소나트륨(44 g, 0.52Mol)의 디클로로메탄(400 mL) 현탁액에 아세트 무수물(20.4 mL, 0.2mol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 혼합물을 물(400 mL)로 희석하고, 유기층을 분리하고, 건조하고, 증발하여 표제 화합물을 흰색 고체로서 얻었다; ESMSm/z 818(MH⁺).

b) 2'-O-아세틸-4"-O-알릴-아지트로마이신 11,12-카르보네이트.

건조 THF(4 mL)중의 실시예 16a(0.408 g, 0.5mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.057 mg, 0.05mmol)의 용액에 알릴 t-부틸 카르보네이트(0.300 g, 1.89mmol)를 첨가하였다. 아르곤하에서 8시간동안 환류하에 가열한 후, 혼합물을 냉각하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 메탄올의 증가하는 농도(0-1%)를 포함하는 디클로로메탄으로 용출하면서 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 표제 화합물을 연황색 검(gum)으로 얻었다; ESMSm/z 857(MH⁺).

c) 2'-O-아세틸-4"-O-(2-옥소에톡시)아지트로마이신 11,12-카르보네이트.

실시예 16b(0.20 g, 0.23mmol)의 THF(1 mL) 및 물(1 mL)의 냉각된 용액에 오스뮴 테트라옥사이드(15μL의 물중 4% 용액)를 넣었다. 5분 후에, 고체 과요소산염나트륨(0.21 g, 1mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 4시간 교반하였다. 아황산수소나트륨(0.19 g,1mmol)을 첨가하고, 유기물질을 에틸 아세테이트(2 x 15 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 분획들을 건조하고, 증발하여 표제 화합물을 밤색 검으로서 얻었다; ESMS m/z 877(MNH₄ ⁺).

d) 4"-O-{2-[3-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)프로필아미노]에틸}아지트로마이신 11,12-카르보네이트.

실시예 16c(0.054 g, 0.063mmol), 중간체 4(0.05 g, 0.127mmol) 및 소듐 아세테이트(0.011 g, 0.127mmol)의 1% 아세트산/메탄올(2ML) 용액을 실온에서 0.5시간 교반하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드(0.016 mg, 0.25mmol)를 첨가하였다. 16시간 후, 혼합물을 농축하고, 역상 액체 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 흰색 고체로서 얻었다; ESMS m/z 1076(MH⁺).

실시예 17 : 4"-0-{2-[2-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일설파닐)에틸아미노]에틸}아지트로마이신 트리스 트리플루오로아세테이트

a) 2'-O-아세틸-4"-O-{2-[2-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일설파닐)에틸아미노]에틸}아지트로마이신 11,12-카르보네이트.

실시예 16d에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 실시예 16c(0.055 g, 0.063mmol) 및 중간체 3(0.030 g, 0.95mmol)으로 표제 화합물을 흰색 고체로서 얻었다 ; ESMS m/z 1136(MH⁺).

b) 4"-O-{2-[2-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일설파닐)에틸아미노]에틸}아지트로마이신 트리스 트리플루오로아세테이트.

탄화수소나트륨(0. 010g, 0.12mmol)을 포함하는 실시예 17a의 메탄올(2ML) 용액을 50℃에서 교반하였다. 4시간후에 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 용매를 증발시켜 조생성물을 얻었다. 역상 액상 크로마토그라피로 여과하여 표제 화합물을 무색의 검으로서 얻었다; ESMS m/z 1094(MH⁺).

실시예 18: 4"-0-{2-[2-(3-카르복시-1-에틸-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로 -[1,8]나프티리딘-7-일아미노)에틸]-아미노}-에틸}-6-O-메틸-에리트로마이신 A 모노포르메이트

a) 9-디히드로-9-메톡시-4"-0-2-옥소에틸-2',11-bis-O-트리메틸실릴-6-O-메틸-9,12-안하이드로-에리트로마이신 A.

THF(2.5 mL) 및 물(2.5 mL)중의 실시예 5d(0.6 g, 0.64mmol)에 아르곤하에서 오스뮴 테트록사이드(물중 4% 용액, 0.04 mL)를 넣었다. 5분후 과요소산염나트륨(0.535 g, 2.5mmol)을 넣었다. 4.5시간 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고, 포화 수성 소듐 티오설페이트(5 mL) 및 식염수(5 mL)로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조하고, 용액을 증발시켜 표제 물질을 흰색 거품으로서 얻었다(0.62 g); ESMSm/z 966[M+H₂O+H]⁺.

b) 4"-O-{2-[2-(3-카르복시-1-에틸-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-7-일아미노)에틸]-아미노}-에틸}-6-O-메틸-에리트로마이신 A 모노포르메이트.

메탄올/DCM(1:1, 3 mL)중의 실시예 18a(0.1 g, 0.1mmoi)에 소듐 아세테이트 (0.025 g, 0.3mmol), 아세트산(0.15mL), 중간체 6(0.041 g, 0.01mmol), 및 3A 분자체(0.2g)를 넣었다. 혼합물을 45분간 교반한 후에, 소듐 시아노보로하이드라이드(0.0128 g, 0.2mmol)의 메탄올(0.8 mL) 용액을 첨가하고, 계속해서 3시간동안 교반하였다. 반응물을 여과한 후에, 메탄올로 세척하고, 혼합한 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴(20 mL) 및 1% 수성 포름산(15 mL)에 10분동안 20℃에서 용해하고, 증발시켜 건조하였다. 조생성물을 분별 역상 HPLC(MeCN/H₂0/0.1% HC0₂H 용리제)로 정제하여 표제 화합물을 황색 거품(0.037 g)로서 얻었다; ESMSm/z 1068[M+H]⁺.

실시예 19: 4"-O-{2-[2-(3-카르복시-1-에틸-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-[1,81나프티리딘-7-일아미노)에틸]-메틸아미노}-에틸}-6-O-메틸-에리트로마이신 A

실시예 18(0.033g)의 클로로포름(1 mL)용액에 포름산(0.005 mL, 0.144mmol), 및 포름알데히드(물중 37중량%)(0.005 mL, 0.144mmol)를 얻었다. 혼합물을 60℃에서 3시간동안 가온한 후, 추가적으로 0.005 mL의 시약을 넣었다. 추가적으로 1.5시 간 가열한 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 얻고, 분별 역상 HPLC(MeCN/H₂0/0.1% HC0₂H 용리제)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.016 g). ESMS m/z 1082 [M+H]⁺.

실시예 20: 4"-O-{3-[3-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로폭실]-프로필}-6-O-메틸-에리트로마이신 A 모노포르메이트

a) 4''-0-{3-[3-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로폭실]-프로프-1-에닐}-6-O-메틸-에리트로마이신 A 에틸 에스테르.

THF(2ML)중의 실시예 5e(0.12 g, 0.125mmol) 및 중간체 8(0.1 g)에 아르곤하에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.007 g)을 첨가하였다. 반응물을 15분간 환류하에 가열한 후, 추가적으로 중간체 8(0.1 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.007 g)을 넣었다. 추가적으로 40분 환류한 후에, 추가적으로 중간체 8(0.075 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.007 g)을 넣었다. 반응물을 추가적으로 35분간 환류한 후, 냉각하고, 증발하여 건조하였다. 잔류물을 아세토니트릴/0.2M 수성 포름산(50 mL, 50: 50)에 넣고, 20℃에서 20시간 방치하였다. 증발 하여 건조한 후에, 잔류물을 디클로로메탄중의 0-10% 2M 메탄올성 암모니아로 용출하여 실리카겔상의 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 검으로서 얻었다(0.175 g); ESMSm/z 1089 [M+H]⁺.

b) 4"-O-{3-[3-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로폭실]-프로필}-6-0-메틸-에리트로마이신 A 에틸 에스테르.

에탄올중의 실시예 20a(0.175 g)를 20℃, 1기압에서 10% Pd/C(0.05g)상에서 3시간동안 수소화하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 증발시켜 표제 생성물ㅇ으을 검으로서 얻었다(0.175g), ESMS m/z 1091 [M+H]⁺.

c) 4"-O-{3-[3-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로폭실]-프로필}-6-O-메틸-에리트로마이신 A.

1,4-디옥산(5 mL)중의 실시예 20b(0.175 g)를 아르곤하에서 리튬 히드록사이드(0.012g)를 포함하는 물(1 mL)로 처리하였다. 75분간 교반한 후에, 반응 혼합물을 증발시켜 적은 부피로 하고, 잔류물을 물에 넣고, 고체 CO₂를 넣었다. 증발시켜 건조한 후에, 잔류물을 분별 역상 HPLC (MeCN/H₂0/0.1% HCO₂H 용리제)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.036 g) ESMSm/z 1063 [M+H]⁺.

실시예 21: 4"-O-{3-[2-(3-카르복시-1-에틸-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-7-일아미노)-에틸아미노]-프로필}-6-O-메틸-11-데스옥시-11-(R)-아미노-에리트로마이신 A 11,12-카르바메이트 포르메이트

실시예 22: 4"-0-{3-[2-(2-카르복시-1-옥소-6,7-디히드로-1H,5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-9-일옥시)-에틸아미노]-프로필}-6-O-메틸-11-데스옥시-11-(R)-아미노-에리트로마이신 A 11,12-카르바메이트 포르메이트

실시예 23: 4"-O-{3-[3-(3-카르복시-1-에틸-5-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로필아미노]-프로필}-6-O-메틸-11-데스옥시-11-(R)-아미노-에리트로마이신 A 11,12-카르바메이트 포르메이트

실시예 24: 4"-O-{3-[3-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-6-[1,8]나프틸리디닐)-프로필아미노]-프로필}-6-0-메틸-11-데스옥시-11-(R)-아미노-에리트로마이신 A 11.12-카르바메이트 포르메이트

실시예 25: 4"-0-{3-[3-(2-카르복시-1-옥소-6,7-디히드로-1H,5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-9-일)-프로필아미노]-프로필}-6-O-메틸-11-데스옥시-11-(R)-아미노-에리트로마이신 A 11,12-카르바메이트 포르메이트

실시예 26: 4"-O-{3-[2-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-4-H-퀴놀리진-7-일아미노)-에틸아미노]-프로필}-6-O-메틸-11-데스옥시-11-(R)-아미노-에리트로마이신 A 11,12-카르바메이트 포르메이트

실시예 8f의 방법을 사용하여, 하기 표의 아미노산을 표제 화합물로 전환하였다. 크로마토그라피(실리카겔, 디클로로메탄중의 0-20% 2M 메탄올성 암모니아) 및/또는 분별 역상 HPLC(MeCN/H₂0/0.1%HCO₂H 용리제)로 적절히 정제하였다.

중간체	실시예 번호	ESMS m/z [M+H]⁺
6	21	1107
5	22	1101
9	23	1101
11	24	1088
12	25	1099
3	중간체 13	1105
10	26	1088

실시예 27 : 4"-O-{3-[[2-(3-카르복시-1-에틸-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-7-일아미노)-에틸]-메틸아미노]-프로필}-6-O-메틸-11-데스옥시-11-(R)-아미노-에리트로마이신 A 11,12-카르바메이트 포르메이트

실시예 28: 4"-O-{3-[[2-(2-카르복시-1-옥소-6,7-디히드로-1H,5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-9-일옥시)-에틸]-메틸아미노]-프로필}-6-O-메틸-11-데스옥시-11-(R)아미노-에리트로마이신 A 11,12-카르바메이트 포르메이트

실시예 29: 4"-O-{3-[[3-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로필]-메틸아미노]-프로필}-6-O-메틸-11-데스옥시-11-(R)-아미노-에리트로마이신 A 11,12-카르바메이트 포르메이트

실시예 30: 4"-O-{3-[3-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-6-[1,8]나프틸리디닐)-프로필]-메틸아미노]-프로필}-6-O-메틸-11-데스옥시-11-(R)-아미노-에리트로마이신 A 11,12-카르바메이트

실시예 31: 4"-O-{3-[[3-(2-카르복시-1-옥소-6,7-디히드로-1H,5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-9-일)-프로필]-메틸아미노]-프로필}-6-O-메틸-11-데스옥시-11-(R)-아미노-에리트로마이신 A 11,12-카르바메이트

실시예 32: 4"-O-{3-[[2-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일설파닐)-에틸]-메틸아미노]-프로필}-6-0-메틸-11-데스옥시-11-(R)-아미노-에리트로마이신 A 11,12-카르바메이트

클로로포름(30mL/mmol)중의 하기 표의 출발 물질의 용액에 포름산(4 당량), 및 포름알데히드(물중 37중량%)(2 당량)를 넣었다. 혼합물을 60℃로 3시간 가열한 후에 진공하에 농축하여 잔류물을 얻고, 크로마토그라피(실리카겔, 디클로로메탄중의 0-20% 2M 메탄올성 암모니아) 및/또는 분별 역상 HPLC(MeCN/H₂O/0.1% HCO₂H 용리제)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

출발 물질	실시예 번호	ESMS m/z [M+H]⁺
실시예 21	27	1121
실시예 22	28	1115
실시예 8	29	1101
실시예 24	30	1102
실시예 25	31	1113
중간체 13	32	1119

실시예 33: 4"-O-3-(2-(3-카르복시-6-플루오로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-7-일아미노)-에틸카르바모일]-프로필}-아지트로마이신

DIPEA(201.4 μL, 1.4 mol.당량)을 0℃에서 중간체 16c(181.7 mg, 0.22mmoL) 및 HBTU(81.7 mg, 0.22mmoL)의 건조 DMF(2.6 mL) 용액에 실릴지를 통해서 적가하였다. 혼합물을 15분간 교반하고, 7-(2-아미노-에틸아미노)-6-플루오로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카복실산(48.7 mg, 0.16mmoL)을 30분동안 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 물(30 mL)로 희석하였다. 수성상을 EtOAc(2x50 mL)로 2번 추출하고, 혼합한 유기상을 계속해서 포화 수성 NaHCO₃(30 mL) 및 식염수(30 mL)로 세척하였다. Na₂SO₄로 건조하고, 증발시켜 127.5 mg(71%)의 표제 화합물을 무색의 고체로서 얻었다. MS(m/z)1122(MH⁺).

실시예 34: 4"-O-{3-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디 히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에틸카르바모일-프로필}-아지트로마이신

중간체 16c(834 mg, 1.0mmoL) 및 중간체 1(234.9 mg, 0.73mmoL)로 출발하여 실시예 33에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물(620.5 mg)을 얻었다. MS(m/z)1138(MH⁺).

실시예 35: 4"-O-{4-[4-(3-카르복시-6-플루오로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-7-일)-피페라진-1-일]-4-옥소-부틸}-아지트로마이신

중간체 16c(667.2 mg, 0.8mmoL) 및 1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-피페라진-1-일-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카복실산(192.7 mg, 0.58mmoL)을 출발물질로하여 실시예 33에 기술된 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물(460.3 mg)을 얻었다. MS(m/z)1148(MH⁺).

실시예 36: 4"-O-{2-[4-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-피페라진-1-일]-에틸}-아지트로마이신 11,12-시클릭 카르보네이트

중간체 15(114.4 mg, 0.14mmoL)를 0.9 mL의 메탄올에 넣었다. 2 당량의 중간체 17c(126.6 mg, 0.42mmoL)을 메탄올(0.42ML)중의 1M 용액으로서 넣고, 메탄올중의 0.43 mL의 1 M 용액의 아세트산을 넣었다. pH를 체크하고, 아세트산으로 약 6으로 조정하고, 필요하다면 NaCNBH₃을 메탄올(0.19 mL)중의 0.3 M 용액으로 새로 제조하여 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응물을 수적의 물로 켄칭하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피(1-5% MeOH/0.5-1% 트리에틸아민/디클로로메탄)로 정제하여 100.3 mg(75 %)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. MS(m/z)1102(MH⁺).

실시예 37: 4"-O-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에틸아미노]-에틸}-아지트로마이신 11,12-시클릭 카르보네이트

이 방법은 Debono 등(J. Antibiot. 1989,42, 1253-1267)의 방법을 채택하였다. 중간체 15(955.9 mg, 1.17mmoL), 중간체 1(563.1 mg, 1.75mmoL), 및 22.5 mL의 EtOAc의 용액을 교반하면서 70℃로 가열하였다. 포름산(58.9 mg, 1.28mmoL)을 상기 용액에 적가하고, 온도를 65℃로 낮추었다. 교반 및 가열을 5시간동안 계속하였다. 상온으로 냉각한 후에, 반응 용액을 25 mL의 포화 수성 NaHCO₃로 2번 세척한 후, 20 mL의 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 혼합된 추출물을 무수 MgSO₄상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 조생성물을 황색 거품으로 얻었다. 이 물질을 100 mL의 뜨거운 Et₂0에 넣고, 불용물을 여과하고, 수집하였다. 여과물을 30 mL의 뜨거운 헥산으로 처리하고, 다시 생성된 불용성 물질을 여과하고, 수집하였다. 여과물을 과량의 용매를 증발시키는 것에 의해 약 7.5 mL로 농축하였다. 생성된 용액을 상온으로 냉각한 후, 수시간동안 5℃로 냉각하였다. 무색의 침전물이 형성되었다(630.6 mg). 여과물을 수집한 불용물과 혼합하고, 혼합물을 실리카겔상에서 크로마토그라피하였다. 1% NH₄0H을 포함하는 9:1 CH₂Cl₂-MeOH로 용출하여 추가적인 양의 표제 생성물을 얻었다(420.3 mg, 총 80% 수율). MS(m/z)1122(MH⁺).

실시예 38: 4"-O-{2-[2-(3-카르복시-6-플루오로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-7-일아미노)-에틸아미노]-에틸}-아지트로마이신 11.12-시클릭 카르보네이트

자석으로 교반된 중간체 15(2.17 g, 2.65mmoL)의 8 mL의 메탄올 용액에 7-(2-아미노-에틸아미노)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카복실산(1.62 g, 5.3mmol)을 넣었다. 상온에서 30분간 교반한 후에, 용액을 0.15 mL(2.65mmoL)의 HOAc로 처리하고, 0℃로 냉각하였다. 그 후, 2mL의 MeOH, 563.4 mg(2.66 mmoL)의 NaBH(OAc)₃를 10분간 첨가하였다. 10반간 계속해서 교반 및 냉각을 계속하였다. 반응 혼합물을 워크업하고, 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 1.99 g(68%)의 표제 생성물을 얻었다. MS(m/z)1108(MH⁺).

실시예 39: 4"-O-{2-[4-(3-카르복시-6-플루오로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-아지트로마이신 11,12-시클릭 카르보네이트

중간체 14(817 mg, 1.0 mmoL) 및 1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-피페라진-1-일-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카복실산(994.1 mg, 3.0mmoL)로 출발하여 실시예 36에서 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물(702.1 mg)을 얻었다. MS(m/z)1132(MH⁺).

실시예 40: 4"-O-{2-[4-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-피페라진-1-일]-에틸}-아지트로마이신

실시예 36(1.101 g, 1.0mmoL)의 THF-물 혼합물(1:1, 10.0 mL)의 용액에 LiOH(192Mg, 4.6mmoL)을 상온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 같은 온도에서 12시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제고하고, 고체를 톨루엔(5 X 5 mL)으로 공비혼합하고, 최종 감압하에 건조하였다. 산성 염을 물로 용해하고, 생성된 용액을 수성 HCl(2M)을 적가하여 산성으로 하였다. 침전물을 여과하여 688.9 mg(64 %)의 표제 화합물을 무색의 고체로서 얻었다. MS(m/z)1076(MH⁺).

실시예 41 : 4"-O-{2-(2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에틸아미노]-에틸}-아지트로마이신

실시예 37(504.9 mg, 0.45 mmoL)로부터 출발하여 실시예 40의 방법에 따라, 표제 화합물(399.8 mg)을 얻었다. MS(m/z)1096(MH⁺).

실시예 42: 4"-O-{2-[2-(3-카르복시-6-플루오로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-7-일아미노)-에틸아미노]-에틸}-아지트로마이신

실시예 38(686.3 mg, 0.62mmoL)로부터 출발하여 실시예 40의 방법에 따라, 표제 화합물(671.1 mg)을 얻었다. MS(m/z)1082(MH⁺).

생물학적 데이타

마이크로타이터에서 표준 브로스 희석 방법을 사용하여, 화합물의 항균 활성을 측정하였다. 상기 실시예중의 화합물은 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae) 및 스트렙토코커스 파이오겐스(Streptococcus pyogenes)의 에리트로마이신-감수성 및 에리트로마이신-내성 균주에 대하여 미세역가 당 1 마이크로그람보다 적은 최소저해농도(MIC)를 나타내었다.

또한 하기를 포함하는 다양한 유기체에 대한 시험 화합물의 MIC(pg/ml)를 측정하였다: S. 아우레우스(S. aureus) 스미스 ATCC 13709, S. 뉴모니애(S. pneumoniae) SP030, S. 파이오겐스(S. pyogenes) 3565, E. 페칼리스(E. faecalis) ATCC 29212, H. 인플루엔자(H. influenzae) ATCC 49247, M. 카타랄리스(M. catarrhalis) ATCC 23246.

실시예 1, 2, 5-7, 13, 15, 8-23, 25 및 27-32는 S. 아우레우스 스미스 ATCC 13709, S. 뉴모니애 SP030, S. 파이오겐스 3565, 및 E. 페칼리스 ATCC 29212에 대해 MIC ≤ 1μg/mL을 갖는다.

실시예 1, 2, 4, 6, 13-16, 18-21, 23 및 27-32는 H. 인플루엔자 ATCC 49247, 및 M. 카타랄리스 ATCC 23246에 대해 MIC ≤ 4μg/mL를 갖는다.

실시예 1-4, 6, 7, 9-15 및 18-32는 S. 뉴모니애 및 S. 파이오겐스의 에리트로마이신 내성 균주에 대해 MIC ≤ 1μg/mL를 갖는다.

본 명세서 및 청구항의 형식은 모든 계속되는 출원에 관한 우선권의 기초를 위해 사용될 수 있다. 계속되는 출원의 청구항은 본 명세서에 기술된 모든 특징 또는 특징의 결합과 관련될 수 있다. 이들은 생성물, 조성물, 방법 또는 용도 청구 항의 형태를 취할 수 있으며, 실시예에 의한 제한 없이 하기 청구항을 포함할 수 있다.

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체:

상기 식에서, A는 -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(R⁷)-CH₂-, -CH₂-N(R⁷)-, -CH(NR⁸R⁹)- 및 -C(=NR¹⁰)-으로부터 선택된 2가 라디칼이고;

R¹은 -O(CH₂)_dXR¹¹이고;

R²는 수소 또는 히드록실 보호기이고;

R³는 수소, C_1-4알킬, 또는 9원 내지 10원의 융합된 비시클릭 헤테로아릴에 의해 치환되거나 비치환된 C_3-6알케닐이고;

R⁴는 히드록시, 9원 내지 10원의 융합된 비시클릭 헤테로아릴에 의해 치환되 거나 비치환된 C_3-6알케닐옥시, 또는 C_1-6알콕시 또는 -O(CH₂)_eNR⁷R¹²에 의해 치환되거나 비치환된 C_1-6알콕시이고,

R⁵는 히드록시이거나,

R⁴ 및 R⁵가 개재 원자와 함께 하기 구조를 지니는 시클릭기를 형성하고:

상기 식에서 Y는 -CH₂-, -CH(CN)-, -0-, -N(R¹³)- 및 CH(SR¹³)-으로부터 선택된 2가 라디칼이고;

R⁶은 수소 또는 플루오린이고;

R⁷은 수소 또는 C_1-6알킬이고;

R⁸ 및 R⁹는 각각 독립적으로 수소, C_1-6알킬, -C(=NR¹⁰)NR¹⁴R¹⁵ 또는 -C(O)R¹⁴이거나,

R⁸ 및 R⁹가 함께 =CH(CR¹⁴R¹⁵)_f아릴, =CH(CR¹⁴R¹⁵)_f헤테로시클릴, =CR¹⁴R¹⁵ 또는 =C(R¹⁴)C(O)OR¹⁴를 형성하고 (여기에서, 알킬, 아릴 및 헤테로시클릴기는 R¹⁶으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 치환되거나 비치환된다);

R¹⁰은 -OR¹⁷, C_1-6알킬, -(CH₂)_g아릴, -(CH₂)_g헤테로시클릴 또는 -(CH₂)_hO(CH₂)_iOR⁷이고 (여기에서, 각각의 R¹⁰기는 R¹⁶으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 치환되거나 비치환된다);

R¹¹은 하기 구조를 지니는 헤테로시클릭기이고:

R¹²는 수소 또는 C_1-6알킬이고;

R¹³은 수소, 또는 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 및 치환되거나 비치환된 9원 내지 10원의 융합된 비시클릭 헤테로아릴로부터 선택된 기에 의해 치환되거나 비치환된 C_1-4알킬이고;

R¹⁴ 및 R¹⁵는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이고;

R¹⁶은 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아지도, -C(O)R²¹, -C(O)OR²¹, -OC(O)R²¹, -OC(O)OR²¹, -NR²²C(O)R²³, -C(O)NR²²R²³, -NR²²R²³, 히드록시, C_1-6알킬, -S(O)_kC_1-6알킬, C_1-6알콕시, -(CH₂)_m아릴 또는 -(CH₂)_m헤테로아릴이고 (여기에서, 알콕시기는 -NR¹⁴R¹⁵, 할로겐 및 -OR¹⁴로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 치환되거나 비치환되고, 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아지도, -C(O)R²⁴, -C(O)OR²⁴, -OC(O)OR²⁴, -NR²⁵C(O)R²⁶, -C(0)NR²⁵R²⁶, -NR²⁵R²⁶, 히드록시, C_1-6알킬 및 C_1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 기로 치환되거나 비치환된다);

R¹⁷은 수소, C_1-6알킬, C_3-7시클로알킬, C_3-6알케닐 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릭기이고 (여기에서, 알킬, 시클로알킬, 알케닐 및 헤테로시클릭기는 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릭기, 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, -OR²⁷, -S(O)_nR²⁷, -NR²⁷R²⁸, -CONR²⁷R²⁸, 할로겐 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 치환되거나 비치환된다);

R¹⁸은 수소, -C(O)OR²⁹, -C(O)NHR²⁹, -C(O)CH₂NO₂ 또는 -C(O)CH₂SO₂R⁷이고;

R¹⁹는 수소, 히드록시 또는 C_1-4알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 C_1-4알킬, C_3-7시클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 페닐 또는 벤질이고;

R²⁰은 할로겐, C_1-4알킬, C_1-4티오알킬, C_1-4알콕시, -NH₂, -NH(C_1-4알킬) 또는 -N(C_1-4알킬)₂이고;

R²¹은 수소, C_1-10알킬, -(CH₂)_p아릴 또는 -(CH₂)_p헤테로아릴이고;

R²² 및 R²³은 각각 독립적으로 수소, -OR¹⁴, C_1-6알킬, -(CH₂)_q아릴 또는 -(CH₂)_q헤테로시클릴이고;

R²⁴는 수소, C_1-10알킬, -(CH₂)_r아릴 또는 -(CH₂)_r헤테로아릴이고;

R²⁵ 및 R²⁶은 각각 독립적으로 수소, -OR¹⁴,C_1-6알킬, -(CH₂)_s아릴 또는 -(CH₂)_s헤테로시클릴이고;

R²⁷ 및 R²⁸은 각각 독립적으로 수소, C_1-4알킬 또는 C_1-4알콕시C_1-4알킬이고;

R₂₉는 수소,

할로겐, 시아노, 페닐 또는 C_1-4알콕시로 치환되거나 비치환된 C_1-4알콕시, -C(O)C_1-6알킬, -C(O)OC_1-6알킬, -OC(O)C_1-6알킬, -OC(O)OC_1-6알킬, -C(O)NR³²R³³, -NR³²R³³, 및 니트로 또는 -C(O)OC_1-6알킬에 의해 치환되거나 비치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 치환되거나 비치환된 C_1-6알킬,

-(CH₂)_wC_3-7시클로알킬, -(CH₂)_w헤테로시클릴, -(CH₂)_w헤테로아릴, -(CH₂)_w아릴, C_3-6알케닐, 또는 C_3-6알키닐이고;

R³⁰은 수소, C_1-4알킬, C_3-7시클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐 또는 벤질, 아세틸 또는 벤조일이고;

R³¹은 수소 또는 R²⁰이거나,R³¹및 R¹⁹가 결합하여 2가 라디칼 -O(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)_t-를 형성하고;

R³²및 R³³은 각각 독립적으로 수소, 또는 페닐 또는 -C(O)OC_1-6알킬로 치환되거나 비치환된 C_1-6알킬이거나,

R³² 및 R³³이 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 추가로 함유하거나 함유하지 않는 5원 또는 6원 헤테로시클릭기를 형성하고;

X는 -U(CH₂)_vB-, -U(CH₂)_v- 또는 하기로부터 선택되는 기이고:

U 및 B는 독립적으로 -N(R³⁰)-, -0-, -S(O)_z-, -N(R³⁰)C(O)-, -C(O)N(R³⁰)- 및 -N[C(O)R³⁰]-으로부터 선택된 2가 라디칼이고;

W는 -C(R³¹)- 또는 질소 원자이고;

d는 2 내지 6의 정수이고;

e는 2 내지 4의 정수이고;

f, g, h, m, p, q, r, s 및 w는 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;

i는 1 내지 6의 정수이고;

j, k, n 및 z는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;

t는 2 또는 3이고;

v는 1 내지 8의 정수이다.
제 1항에 있어서, A가 -C(0)- 또는 -N(R⁷)-CH₂-임을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, X가 -U(CH₂)_vB- 또는 -U(CH₂)_v-임을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, d가 2 또는 3임을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, R¹¹이 하기 화학식의 헤테로시클릭기:

(상기 식에서, 헤테로시클릭은 6 또는 7 위치에서 결합되고, j, R¹⁸, R¹⁹ 및 R²⁰은 제 1항에서 정의된 바와 같다);

하기 화학식의 헤테로시클릭기:

(상기 식에서, 헤테로시클릭은 (ii) 또는 (iii) 위치에서 결합되고, W는 -C(R³¹)-이고 R³¹ 및R¹⁹는 결합하여 제 1항에 정의된 대로 2가 라디칼 -(CH₂)_t-를 형성하며, j, R¹⁸, R¹⁹ 및 R²⁰은 제 1항에서 정의된 바와 같다); 또는

하기 화학식의 헤테로시클릭기임을 특징으로 하는 화합물:

(상기 식에서, 헤테로시클릭은 7 또는 8 위치에서 결합되고, j, R¹⁸, R¹⁹ 및 R²⁰은 제 1항에서 정의된 바와 같다).
제 1항에 있어서, 실시예 1 내지 42 중 어느 하나에 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체임을 특징으로 하는 화합물.
하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체:

4"-0-(2-{[2-(3-카르복시-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-7-일아미노)-에틸]-메틸아미노}-에틸)-6-0-메틸-에리트로마이신 A 11,12-카르보네이트;

4"-O-(3-{[2-(3-카르복시-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-l,4-디히드로-퀴놀린-7-일아미노)에틸]-메틸아미노}-프로필)-6-0-메틸-에리트로마이신 A 11,12-카르보네이트;

4"-O-{3-[2-(2-카르복시-1-옥소-6,7-디히드로-1H,5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-9-일옥시)-에틸아미노]-프로필}-6-O-메틸-에리트로마이신 A 11,12-카르보네이트;

4"-O-(3-{[3-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)프로필]-메틸아미노}-프로필)-6-0-메틸-에리트로마이신 A 11,12-카르보네이트;

4"-O-(3-{[2-(3-카르복시-1-에틸-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-7-일아미노)에틸]-메틸아미노}-프로필)-6-O-메틸-에리트로마이신 A 11,12-카르보네이트;

4"-O-{2-[2-(3-카르복시-1-에틸-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-7-일아미노)에틸]-메틸아미노}-에틸}-6-O-메틸-에리트로마이신 A;

4"-O-{3-[[3-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로필] -메틸아미노]-프로필}-6-O-메틸-11-데스옥시-11-(R)-아미노-에리트로마이신 A 11,12-카르바메이트;

4"-O-{3-[[2-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일술파닐)-에틸]-메틸아미노]-프로필}-6-0-메틸-11-데스옥시-11-(R)-아미노-에리트로마이신 A 11,12-카르바메이트;

4"-O-{3-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에틸카르바모일]-프로필}-아지트로마이신;

4"-O-{2-[2-(3-카르복시-6-플루오로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-7-일아미노)-에틸아미노]-에틸}-아지트로마이신 11,12-시클릭 카르보네이트;

4"-O-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에틸아미노]-에틸}-아지트로마이신; 및

4"-0-{2-[2-(3-카르복시-6-플루오로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-7-일아미노)-에틸아미노]-에틸}-아지트로마이신.
a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 적합한 아민 (IIIa) 또는 (IIIb)와 반응시키고,

b) 하기 화학식 (V)의 화합물을 화학식 X^aR^11a(IV) (여기에서, X^a는 -U(CH₂)_v- 또는 -U(CH₂)_vB-이거나, -U(CH₂)_v- 또는 -U(CH₂)_vB-로 전환될 수 있는 기이고, 이 때 U는 -N(R³⁰)- 및 -S-로부터 선택된 기이며, R^11a는 제 1항에서 정의된 R¹¹이거나, R¹¹로 전환될 수 있는 기이다)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물 (여기에서, U는 -N(R³⁰)- 및 -S-로부터 선택된 기이다)을 생성하고,

c) 하나의 화학식 (I)의 화합물을 또 다른 화학식 (I)의 화합물로 전환시키고,

d) U가 -O-일 때, 하기 화학식 (VII)의 화합물을 촉매의 존재하에 적합한 화학식 X^aR^11a의 화합물과 반응시키거나,

e) U가 -C(O)N(R³⁰)-일 때, 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 적합한 아민 화합물과 반응시킨 후, 필요에 따라, 생성된 화합물을

i) 보호기 R²의 제거,

ii) X^aR^11a를 XR¹¹로 전환,

iii) B^aR^11a를 R¹¹로 전환,

iv) R^11a를 R¹¹로 전환, 및

v) 생성된 하기 화학식 (I)의 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 유도체로 전환시키는 것 중 하나 이상에 적용하는 것을 포함하여, 제 1항에 청구된 화합물을 제조하는 방법:

상기 식에서, B^a 및 R^11a는 제 1항에서 정의된 B 및 R¹¹이거나, B 및 R¹¹로 전환될 수 있는 기이고,

L은 적합한 이탈기이다.
제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 청구된 치료용 화합물.
사람 또는 동물에서 전신적 또는 국소적 미생물 감염의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 용도.
사람 또는 동물에서 전신적 또는 국소적 미생물 감염을 치료 또는 예방하기 위한 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 용도.
유효량의 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 청구된 화합물을 미생물 감염에 대한 처리가 필요한 체내에 투여하는 것을 포함하여, 미생물 감염에 대항하도록 사람 또는 비사람 동물을 처리하는 방법.
제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 청구된 하나 이상의 화합물을 약제학적으로 허용되는 부형제, 희석제 및/또는 담체와 함께 포함하는 약제 조성물.
하기 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체:

상기 식에서, A는 -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(R⁷)-CH₂-, -CH₂-N(R⁷)-, -CH(NR⁸R⁹)- 및 -C(=NR¹⁰)-으로부터 선택된 2가 라디칼이고;

R¹은 -O(CH₂)_dXR¹¹이고;

R²는 수소 또는 히드록실 보호기이고;

R³은 수소, C_1-4알킬, 또는 9원 내지 10원의 융합된 비시클릭 헤테로아릴에 의해 치환되거나 비치환된 C_3-6알케닐이고;

R⁴는 히드록시, 9원 또는 10원의 융합된 비시클릭 헤테로아릴에 의해 치환되거나 비치환된 C_3-6알케닐옥시, 또는 C_1-6알콕시 또는 -O(CH₂)_eNR⁷R¹²에 의해 치환되거 나 비치환된 C_1-6알콕시이고,

R⁵는 히드록시이거나,

R⁴ 및 R⁵가 개재 원자와 함께 하기 구조를 지니는 시클릭기를 형성하고:

상기 식에서 Y는 -CH₂-, -CH(CN)-, -0-, -N(R¹³)- 및 -CH(SR¹³)-으로부터 선택된 2가 라디칼이고;

R⁶은 수소 또는 플루오린이고;

R⁷은 수소 또는 C_1-6알킬이고;

R⁸ 및 R⁹는 각각 독립적으로 수소, C_1-6알킬, -C(=NR¹⁰)NR¹⁴R¹⁵ 또는 -C(O)R¹⁴이거나,

R⁸ 및 R⁹가 함께 =CH(CR¹⁴R¹⁵)_f아릴, =CH(CR¹⁴R^I5)_f헤테로시클릴, =CR¹⁴R¹⁵ 또는 =C(R¹⁴)C(O)OR¹⁴를 형성하고 (여기에서 알킬, 아릴 및 헤테로시클릴기는 R¹⁶으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기에 의해 치환되거나 비치환된다);

R¹⁰은 -OR¹⁷, C_1-6알킬, -(CH₂)_g아릴, -(CH₂)_g헤테로시클릴 또는 -(CH₂)_hO(CH₂)_iOR⁷이고 (여기에서, 각각의 R¹⁰기는 R¹⁶으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 치환되거나 비치환된다);

R¹¹은 하기 구조를 지니는 헤테로시클릭기이고:

R¹²는 수소 또는 C_1-6알킬이고;

R¹³은 수소, 또는 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 및 치환되거나 비치환된 9원 내지 10원의 융합된 비시클릭 헤테로아릴로부터 선택된 기에 의해 치환된 C_1-4알킬이고;

R¹⁴ 및R¹⁵는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이고;

R¹⁶은 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아지도, -C(O)R²¹, -C(O)OR²¹, -OC(O)R²¹, -OC(O)OR²¹, -NR²²C(O)R²³, -C(0)NR²²R²³, -NR²²R²³, 히드록시, C_1-6알킬, -S(O)_kC_1-6알킬, C_1-6알콕시, -(CH₂)_m아릴 또는 -(CH₂)_m헤테로아릴이고 (여기에서, 알콕시기는 -NR¹⁴R¹⁵, 할로겐 및 -OR¹⁴로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 치환되거나 비치환되고, 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아지도, -C(O)R²⁴ _, -C(O)OR²⁴, -OC(0)OR²⁴, -NR²⁵C(O)R²⁶ _, -C(O)NR²⁵R²⁶, -NR²⁵R²⁶, 히드록시, C_1-6알킬 및 C_1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 기로 치환되거나 비치환된다);

R¹⁷은 수소, C_1-6알킬, C_3-7시클로알킬, C_3-6알케닐 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릭기이고 (여기에서, 알킬, 시클로알킬, 알케닐 및 헤테로시클릭기는 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릭기, 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, -OR²⁷, -S(O)_nR²⁷, -NR²⁷R²⁸, -CONR²⁷R²⁸, 할로겐 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 치환되거나 비치환된다);

R¹⁸은 수소, -C(O)OR²⁹, -C(O)NHR²⁹ 또는 -C(O)CH₂NO₂이고;

R¹⁹는 수소, 히드록시 또는 C_1-4알콕시로 치환되거나 비치환된 C_1-4알킬, C_3-7시클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 페닐 또는 벤질이고;

R²⁰은 할로겐, C_1-4알킬, C_1-4티오알킬, C_1-4알콕시, -NH₂, -NH(C_1-4알킬) 또는 -N(C_1-4알킬)₂이고;

R²¹은 수소, C_1-10알킬, -(CH₂)_p아릴 또는 -(CH₂)_p헤테로아릴이고;

R²² 및 R²³은 각각 독립적으로 수소, -OR¹⁴, C_1-6알킬, -(CH₂)_q아릴 또는 -(CH₂)_q헤테로시클릴이고;

R²⁴는 수소, C_1-10알킬, -(CH₂)_r아릴 또는 -(CH₂)_r헤테로아릴이고;

R²⁵ 및R²⁶은 각각 독립적으로 수소, -OR¹⁴, C_1-6알킬, -(CH₂)_s아릴 또는 -(CH₂)_s헤테로시클릴이고;

R²⁷ 및 R²⁸은 각각 독립적으로 수소, C_1-4알킬 또는 C_1-4알콕시C_1-4알킬이고;

R²⁹는 수소, 또는 할로겐, C_1-4알콕시, -OC(O)C_1-6알킬 및 -OC(O)OC_1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 치환되거나 비치환된 C_1-6알킬이고;

R³⁰은 수소, C_1-4알킬, C_3-7시클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐 또는 벤질, 아세틸 또는 벤조일이고;

R³¹은 수소 또는 R²⁰이거나,R³¹ 및 R¹⁹가 결합하여 2가 라디칼 -O(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)_t-를 형성하고;

X는 -U(CH₂)_vB-, -U(CH₂)_v- 또는 하기로부터 선택되는 기이고:

U 및 B는 독립적으로 -N(R³⁰)-, -0-, -S(O)_z-, -N(R³⁰)C(O)-, -C(O)N(R³⁰)- 및 -N[C(O)R³⁰]-으로부터 선택된 2가 라디칼이고;

W는 -C(R³¹)- 또는 질소 원자이고;

d는 2 내지 6의 정수이고;

e는 2 내지 4의 정수이고;

f, g, h, m, p, q, r 및 s는 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;

i는 1 내지 6의 정수이고;

j, k, n 및 z는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;

t는 2 또는 3이고;

v는 2 내지 8의 정수이다.