CN111574575B - 一种含有大环内酯基的喹喏酮衍生物、制备方法及应用 - Google Patents
一种含有大环内酯基的喹喏酮衍生物、制备方法及应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111574575B CN111574575B CN202010359395.XA CN202010359395A CN111574575B CN 111574575 B CN111574575 B CN 111574575B CN 202010359395 A CN202010359395 A CN 202010359395A CN 111574575 B CN111574575 B CN 111574575B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- membered
- acid
- quinolone derivative
- macrolide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种含有大环内酯基的喹喏酮衍生物、制备方法及应用。其中，所述含有大环内酯基的喹喏酮衍生物为具有下述通式Ⅰ的化合物，或所述含有大环内酯基的喹喏酮衍生物为可接受的盐，所述可接受的盐由具有所述通式Ⅰ的化合物与无机酸或有机酸形成；其中，R包括1‑6元烷基、1‑6元杂烷基、3‑6元环烷基、3‑6元杂环烷基、3元烯烃基、3元炔基、末端连接杂芳基的1‑6元烷基、3元烯烃基、3元炔基、末端连接取代杂芳基的1‑6元烷基、3元烯烃基、3元炔基中的一种。本发明提供的喹喏酮衍生物，不但保留了对敏感菌的抗菌活性，恢复了对诱导耐药菌的活性，同时还提高了对高耐药水平的组成型耐药菌的抗菌活性。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成及制药领域，特别是涉及一种含有大环内酯基的喹喏酮衍生物、制备方法及应用。
背景技术
十四元大环内酯抗生素—红霉素(erythromycin)是非常重要的抗上下呼吸道感染的治疗药物，作用机制为亲合在核糖体内的新生肽通道最窄处，抑制微生物的蛋白质输出。临床用于细菌性或者支原体肺炎等治疗。半个世纪来为人类提供了一条非常高效而且安全的用药途径，对青霉素过敏者以及支原体肺炎患者发挥着不可替代的作用。目前，临床上分离得到的呼吸道病菌菌株越来越多显示具有耐药性，如肺炎链球菌(S.pneumoniae)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)和化脓链球菌(S.pyogenes)等。上世纪80年代出现的第二代红霉素—克拉霉素(clarithromycin)和阿奇霉素(azithromycin)虽然耐(胃)酸性高、药代动力学性质好，但对红霉素耐药菌并无抗菌活性。研究证明红霉素与第二代红霉素的共同子结构即3-O-克拉定糖(cladinose)是诱导细菌产生耐药性的关键。组成型耐药菌更为棘手，它不依赖于诱导，能内在主动地(constitutively)将红霉素的主要作用靶点A2058单甲基化或者双甲基化，导致药物与核糖体的亲和力大大下降，从而产生耐药性。中国已将耐药菌感染疾病列为“重大新药创制专项”计划的十大疾病之一。据估计，全球范围内耐药性细菌引起的肺炎所造成的儿童死亡人数每年超过180万。因此，研发新型抗耐药菌特别是抗组成型耐药菌的红霉素具有迫切而又重大的现实意义。
与红霉素、克拉霉素和阿奇霉素等相比，第三代酮内酯衍生物—泰利霉素(Telithromycin)具有抗耐药菌的活性：3-羰基的引入避免了原先大环内酯中3-O-克拉定糖的诱导耐药性，同时大环上11-位新引入的芳香侧链对耐药菌产生了新的亲和靶点-核糖体碱基A752，从而获得了抗耐药菌活性。泰利霉素是迄今唯一美国FDA批准上市的抗耐药菌红霉素衍生物，但泰利霉素与少见特异体质相关但易致死的肝毒性使得FDA限制其适用症，撤销了两个关于鼻窦炎、支气管炎适应症和皮肤感染适应症，仅剩下社区获得性细菌性肺炎适应症。进一步研究显示泰利霉素的侧链结构末端芳基即“吡啶基咪唑”与“烟碱”(1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷)结构类似，而且侧链咪唑代谢不稳定而降解后所引起的脱靶效应(作用于烟碱胆碱受体)与各种毒副作用高度相关。目前临床三期在研的索利霉素(solithromycin)具有与泰利霉素相同的作用靶点，这对于临床突变耐药菌的防治非常不利。
社区获得性细菌性肺炎的主要病原菌包括肺炎链球菌和嗜血流感杆菌等。其中，组成型肺炎链球菌是目前临床上常见的导致细菌性肺炎感染的高水平耐药病原菌。
因此，如何能够提供一种新型红霉素衍生物，能够较好的适应工业化生产，并且针对临床上常见的致病菌有与上市酮内酯—泰利霉素相当或者更高的抗敏感菌和抗耐药菌活性，治疗临床细菌性肺炎或者其他微生物(如支原体、军团菌属等)引起的上下呼吸道感染。
发明内容
本发明提供一种含有大环内酯基的喹喏酮衍生物、制备方法及应用，以解决上述问题。
第一方面，本发明提供了一种含有大环内酯基的喹喏酮衍生物，所述含有大环内酯基的喹喏酮衍生物为具有下述通式Ⅰ的化合物，或，所述含有大环内酯基的喹喏酮衍生物为可接受的盐，所述可接受的盐由具有所述通式Ⅰ的化合物与无机酸或有机酸形成；
其中，所述通式Ⅰ中，n＝4-6；R包括1-6元烷基、1-6元杂烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、3元烯烃基、3元炔基中的一种；或
R包括末端连接杂芳基的1-6元烷基、3元烯烃基、3元炔基中的一种；或
R包括末端连接取代杂芳基的1-6元烷基、3元烯烃基、3元炔基中的一种。
优选地，所述1-6元烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、正己基中的一种；
所述1-6元杂烷基中杂原子包括N、O和S中的至少一种，所述1-6元杂烷基包括甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲基巯基甲基中的一种；
所述3-6元环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基中的一种；
所述3-6元杂环烷基中杂原子包括N、O和S中的至少一种，所述3-6元杂环烷基包括四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基中的一种；
所述3元烯烃基包括乙烯基、丙烯基、烯丙基中的一种；
所述3元炔基包括乙炔基、丙炔基中一种；
所述杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、喹啉基、乙酰基氨基吡啶基、羧基吡啶基、烷氧基酰基吡啶基、氨基甲酰基吡啶基、喹喏酮基中的一种；
所述取代杂芳基包括1-6元烷基取代的氨基甲酰基吡啶基、3-6元环烷基取代的氨基甲酰基吡啶基、卤代1-6元烷基取代的氨基甲酰基吡啶基、卤代3-6元环烷基取代的氨基甲酰基吡啶基中的一种；其中，所述卤代采用的卤素原子为氟、氯、溴或碘。
优选地，所述通式Ⅰ中的R还包括下述结构：
其中，R1包括H、1-6元烷基、3-6元环烷基、卤取代的1-6元烷基、卤取代的3-6元环烷基中的一种；其中，所述卤代采用的卤素原子为氟、氯、溴或碘；
R2包括H、1-6元烷基、3-6元环烷基、卤取代的1-6元烷基、卤取代的3-6元环烷基中的一种；其中，所述卤代采用的卤素原子为氟、氯、溴或碘；
X为O或NH。
优选地，所述通式Ⅰ中的R还包括下述结构：
其中R1为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基中的一种。
优选地，所述无机酸为盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸或磷酸；
所述有机酸为醋酸、丙二酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、苹果酸或者枸橼酸。
第二方面，本发明提供了一种制备上述第一方面所述的含有大环内酯基的喹喏酮衍生物的方法，制备所述具有所述通式I的化合物的方法包括：
步骤101，使用直链烷基二胺化合物与喹诺酮进行反应，得到喹诺酮衍生物；
步骤102，化合物6与醋酸酐反应，得到第一中间产物；
步骤103，所述第一中间产物中的乙酰基脱去，裸露的羟基与卤代烃反应物中的卤元素反应，得到第二中间产物；
步骤104，将所述第二中间产物与3-氯丙酰氯进行取代和消去反应，使得所述第二中间产物中的羟基与3-氯丙酰氯的酰氯中的氯发生取代，且3-氯丙酰氯中3位碳上的氯与2位碳上的氢发生消去反应，得到第三中间产物；
步骤105，将所述喹诺酮衍生物与所述第三中间产物进行反应，得到含有大环内酯基的喹喏酮衍生物。
优选地，所述卤代烃反应物为卤代烃，所述卤代烃由卤素与上述第一方面所述R的基团进行连接而得到的。
第三方面，本发明提供了一种含有大环内酯基的喹喏酮衍生物应用，将上述第一方面所述的通式I的化合物或其可接受的盐作为活性成分，用于制备抗菌药物。
优选地，所述活性成分还包括：具有上述第一方面所述的通式I的活性成分上可接受的载体。
第四方面，本发明提供了一种含有大环内酯基的喹喏酮衍生物的应用，将第一方面所述的具有通式I的化合物或其可接受的盐，作为抗菌药物。
本发明实施例所提供的含有大环内酯基的喹喏酮衍生物，其结构主体(通式I)含有大环内酯和喹喏酮，由该主体衍生的杂合物(含有大环内酯基的喹喏酮衍生物)，其结构中的3-位具有新颖的侧链，替代了诱导细菌产生耐药性的3-O-克拉定糖，不但保留了对敏感菌的抗菌活性，恢复了对诱导耐药菌的活性，同时还提高了对高耐药水平的组成型耐药菌的抗菌活性。因此，本发明实施例所提供的含有大环内酯基的喹喏酮衍生物，作为有效成分或者药物组合之一可以用相关病菌引起的肺炎等感染治疗。
附图说明
图1示了本发明提供的一种含有大环内酯的喹诺酮衍生物的制备方法实施例的流程图；
图2示出了红霉素、克拉霉素和阿奇霉素的结构。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
首先，组成型erm菌其耐药基因的表达不依赖与红霉素药物的诱导，通常对红霉素(其结构如图2所示)、克拉霉素(其结构如图2所示)和阿奇霉素(其结构如图2所示)耐药水平很高，远高于对诱导erm和外排耐药菌MIC值。后来开发的新型9-肟酮内酯衍生物，其芳基被氨基或者氨基甲酰基取代，这些9-肟酮内酯对于诱导耐药(i-erm)或者外排耐药(mef)的病原菌具有较好的抗菌活性，但是对于组成型erm肺炎链球菌等的最低抑菌浓度却仍高于32μg/mL，抗菌活性较低，这是由于酮内酯的3-羰基并不作用核糖体任何碱基，这导致酮内酯对于组成型耐药菌的亲和力不足。另外日本大正制药公司开发的酰内酯(3-位引入吡啶基乙酰基)对于组成型耐药菌也无抗菌活性。
并且，组成型肺炎链球菌是目前临床上常见的导致细菌性肺炎感染的高水平耐药病原菌。
因此，需要寻找新型非酮内酯结构，既避免3-位克拉定糖的诱导耐药性，同时引入3-位的新侧链又能对组成型耐药菌具有抗菌活性，以用于临床上肺炎链球菌等所引起的感染。
为解决上述问题，本发明提供了一种含有大环内酯基的喹喏酮衍生物，所述含有大环内酯基的喹喏酮衍生物为具有下述通式Ⅰ的化合物，或所述含有大环内酯基的喹喏酮衍生物为可接受的盐，所述可接受的盐由具有所述通式Ⅰ的化合物与无机酸或有机酸形成；
其中，所述通式Ⅰ中，n＝4-6；R包括1-6元烷基、1-6元杂烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、3元烯烃基、3元炔基中的一种；或R包括末端连接杂芳基的1-6元烷基、3元烯烃基、3元炔基中的一种；或R包括末端连接取代杂芳基的1-6元烷基、3元烯烃基、3元炔基中的一种。
本发明实施例中所用的术语“芳基”意指具有一个单环或两个或更多个稠合环的芳族碳环基。所述芳基优选具有5－18个、5－14个、5－10个、5－8个、5－6个或6个碳原子。所述“芳基”的典型实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基等。所述“芳基”优选为苯基和萘基。
本发明实施例中所用的术语“杂芳基”表示如本发明实施例所定义的芳基，其中一个或两个或更多个碳原子被一个或两个或更多个独立地选自O、S或N的杂原子替代。优选含N原子杂芳基。所述杂芳基优选为5－18元、5－14元、5－10元、5－8元、5－6元、或5元或6元杂芳基。所述“杂芳基”优选为吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯基并嘧啶基、吡啶基并吡啶基或者喹喏酮基。上述多种杂芳基仅用于举例，其他未列举出的杂芳基也具有相似的性能，此处基于篇幅限制不做赘述。
本发明实施例中所用的术语“喹喏酮”表示如下结构：
其中X为O或者NH；R1、R2分别为H、烷基、环烷基、被取代的烷基或者被取代的环烷基，优选H、甲基、乙基、环丙烷基、氟代乙基、氟代环丙基。
本发明实施例中使用的术语“a-b元烷基”(a，b为数字)是指饱和的直链或支链烃基，具有a-b个碳原子，例如1-6元烷基，1-3元烷基。优选的1-6元烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、正己基。优选的1-3元烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基。上述多种烷基仅用于举例，其他未列举出的烷基也具有相似的性能，此处基于篇幅限制不做赘述。
本发明实施例中使用的术语“a-b元杂烷基”(a，b为数字)意指包含一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的如本发明实施例中所定义的a-b元烷基，例如1-6元杂烷基，3-5元杂烷基。优选的N、O和S杂原子数目为1-2个。优选的杂烷基为甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲基巯基甲基，此外，本申请中的杂烷基还可以为N,N-二甲基氨基甲基、N-甲基-N-乙基氨基甲基、N,N-二甲基氨基甲基、N,N-二乙基氨基甲基等。上述多种杂烷基仅用于举例，其他未列举出的杂烷基也具有相似的性能，此处基于篇幅限制不做赘述。
本发明实施例中使用的术语“a-b元环烷基”意指具有a-b个碳原子的饱和环状烃基。优选的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，进一步优选为环丙基或环丁基。
本发明实施例中所用的术语“a-b元杂环烷基”意指包含一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的如本发明实施例中所定义的a-b元环烷基。优选的杂环烷基为四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或者哌嗪基。上述多种环烷基仅用于举例，其他未列举出的环烷基也具有相似的性能，此处基于篇幅限制不做赘述。
本发明实施例中使用的术语“a-b元烯基”是指含有至少一个碳碳双键(-C＝C-)的烯属不饱和直链或支链烃基，具有a-b个碳原子。优选的烯基为乙烯基，丙烯基或者烯丙基。
本发明实施例中使用的术语“a-b元炔基”是指含有至少一个碳碳三键(-C≡C-)的炔属不饱和直链或支链烃基，具有a-b个碳原子。优选的炔基为乙炔基或丙炔基。上述多种烯基和炔基仅用于举例，其他未列举出的烯基和炔基也具有相似的性能，此处基于篇幅限制不做赘述。
本发明实施例中所用的术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘。优选的卤素为氟和氯。
所述1-6元烷氧基为基团-OR，其中，R为所述1-6元烷基，优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；R可被卤素取代。
所属烷氧基酰基为-C(＝O)OR，其中R优选为1-3元烷基、3-4元环烷基；R可被卤素取代。
所属烷基氨基甲酰基为-C(＝O)NR1R2，其中R1、R2优选为氢、1-3元烷基、3-4元环烷基；R1、R2可被卤素取代。
所属酰胺基为RC(＝O)NH-，其中R优选为氢、1-3元烷基、3-4元环烷基；R可被卤素取代。
本发明实施例中所用的术语“取代”是指化合物或者基团被一个或两个或更多个独立选自下列的取代基取代：a-b元烷基、a-b元烷氧基、a-b元杂烷基、a-b元环烷基、a-b元杂环烷基、芳基、杂芳基、a-b元烯烃基、a-b元炔烃基、烷氧基酰基、烷基氨基甲酰基、硝基、卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、磺酸基、酯基、磺酸酯基、氨基甲酸酯基或者酰胺基等。优选为取代基为1-4元烷基、1-4元烷氧基、3-4元烯烃基或者炔烃基、3-4元环烃基、烷氧基酰基、烷基氨基甲酰基、卤素、羟基、氨基、羧基或者酰胺基。优选的取代基数目为1-2个。
所述取代杂芳基包括1-6元烷基取代的氨基甲酰基吡啶基、3-6元环烷基取代的氨基甲酰基吡啶基、卤代1-6元烷基取代的氨基甲酰基吡啶基、卤代3-6元环烷基取代的氨基甲酰基吡啶基中的一种；其中，所述卤代采用的卤素原子为氟、氯、溴或碘。
本实施例中，优选地，所述通式Ⅰ中的R还包括下述结构：
其中，R1包括H、1-6元烷基、3-6元环烷基、卤取代的1-6元烷基、卤取代的3-6元环烷基中的一种；其中，所述卤代采用的卤素原子为氟、氯、溴或碘；
R2包括H、1-6元烷基、3-6元环烷基、卤取代的1-6元烷基、卤取代的3-6元环烷基中的一种；其中，所述卤代采用的卤素原子为氟、氯、溴或碘；
X为O或NH。
本实施例中，优选地，所述通式Ⅰ中的R还包括下述结构：
其中R1为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基中的一种。
本实施例中，优选地，所述无机酸为盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸或磷酸；
所述有机酸为醋酸、丙二酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、苹果酸或者枸橼酸。
本发明还可以提供具有通式I的化合物或其药物上可接受的盐作为抗菌药物的应用。本发明还可以提供具有抗菌活性的药物组合物，该组合物可以包括具有前述通式的化合物，或者由具有前述通式的化合物形成的药物上可接受的盐，以及药物上可接受的载体。本文使用的术语“药学上可接受的载体”是指任何和全部的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和药学活性物质的吸收延迟剂，这些是本领域公知的。除了与该化合物不相容的任何常规介质或试剂外，可以考虑任何常规介质或试剂在药物组合物中的使用。补充性的化合物也可以加入到该组合物中。
本发明还包括本发明化合物的前药，即以某种虽未公开的结构给药但是在人体内代谢或者转化成本发明中公开的化合物，并作为药效成分发挥药理作用。对于本发明，各种药用可接受的酸可以在通式中5-O-德糖胺二甲氨基的氮上形成盐。前药在2'-OH上酯化，类似的如红霉素的琥珀酸乙酯作为前药，体内水解酯基释放出2'-OH。前药的制备常规方法见《Design of Prodrugs》(H.Bundgaad,Elsevier,1985)。
本发明还提供了一种含有大环内酯的喹诺酮衍生物的制备方法，具体制备具有所述通式Ⅰ的化合物，制备方法可参照图1所示，图1所述的制备方法包括：
步骤101，使用直链烷基二胺化合物与喹诺酮进行反应，得到喹诺酮衍生物；
步骤102，化合物6与醋酸酐反应，得到第一中间产物；
步骤103，所述第一中间产物中的乙酰基脱去，裸露的羟基与卤代烃反应物中的卤元素反应，得到第二中间产物；
步骤104，将所述第二中间产物与3-氯丙酰氯进行取代和消去反应，使得所述第二中间产物中的羟基与3-氯丙酰氯的酰氯中的氯发生取代，且3-氯丙酰氯中3位碳上的氯与2位碳上的氢发生消去反应，得到第三中间产物；
步骤105，将所述喹诺酮衍生物与所述第三中间产物进行反应，得到含有大环内酯基的喹喏酮衍生物。
本发明实施例中，优选地，所述卤代烃反应物为卤代烃，所述卤代烃由卤素与上述通式Ⅰ中R的基团进行连接而得到的。
为使本领域技术人员更好地理解本发明，以下通过多个具体的实施例(示例1-示例16)来说明本发明提供的含有大环内酯的喹诺酮衍生物的合成方法。
下述示例1是对喹诺酮衍生物的制备过程的解释说明，反应式为：
反应条件为：(a)1)二甲基乙酰胺(DMA)，在120℃下8h，室温12h；2)0.6％HCl，85℃，1h，室温析出产品。
示例1：化合物3-5的一般合成方法
向剧烈搅拌的已溶于化合物2(碳原子个数为4-6的二胺)(2eq)的N，N-二甲基乙酰胺(240mL)溶液中分批加入喹诺酮1(1eq)。混合物在120℃下搅拌8h，TLC监测反应结束后，在室温下搅拌1h，后加入200mL蒸馏水搅拌过夜。将形成的沉淀抽滤，用水(2×100mL)，冷乙醇(2×100mL)洗涤并在60℃下干燥。将粗产物加入到100mL 0.6％HCl溶液中，并加入一勺活性炭在85℃下搅拌1h，趁热抽滤，滤液放置在室温下慢慢析出固体，抽滤得到化合物3-5。
根据一般合成方法，使用丁二胺(14.23mL，0.14mol)喹诺酮1(20.0g，0.07mol)，得到最终的化合物3(4.21g，12.60mmol，18.0％)。HRMS(ESI)(M+H)+m/z 334.1567,Calcd forC17H21FN3O3334.1561.1H NMR(DMSO,400MHz),δ:8.56(s,1H,H-quinolyl),7.77(d,J＝11.9Hz,1H,H-quinolyl),7.22(s,1H,-NH-),7.11(d,J＝7.4Hz,1H,H-quinolyl),3.82-3.25(m,3H,H-cyclopropyl,-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-),2.62(t,J＝6.9Hz,2H,-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-),1.75-1.43(m,4H,-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-),1.29(t,J＝6.5Hz,1H,H-cyclopropyl),1.15(d,J＝4.4Hz,1H,H-cyclopropyl).
根据一般合成方法，使用戊二胺(16.68mL，0.14mol)喹诺酮1(20.0g，0.07mol)，得到最终的化合物4(2.89g，8.30mmol，11.9％)。HRMS(ESI)(M+H)+m/z 348.1725,Calcd forC18H23FN3O3348.1718.1H NMR(DMSO,400MHz),δ:8.57(s,1H,H-quinolyl),7.79(d,J＝11.6Hz,1H,H-quinolyl),7.22-7.05(m,2H,-NH-,H-quinolyl),1.41(s,1H,H-cyclopropyl),2.58-1.09(m,12H,H-cyclopropyl,-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-).
根据一般合成方法，使用己二胺(16.5g，0.14mol)喹诺酮1(20.0g，0.07mol)，得到最终的化合物5(4.35g，12.01mmol，17.2％)。HRMS(ESI)(M+H)+m/z 362.1873,Calcd forC19H25FN3O3362.1874.1H NMR(DMSO,400MHz),δ:8.57(s,1H,H-quinolyl),7.78(d,J＝12.0Hz,1H,H-quinolyl),7.19-7.09(m,2H,H-quinolyl,-NH-),3.76(s,1H,H-cyclopropyl),3.55-1.09(m,16H,-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-,H-cyclopropyl).
下述示例2-示例5是对具有所述通式I的化合物10A-10C的制备过程的解释说明，反应式为：
反应条件为：(a)醋酸酐，二氯甲烷；(b)KOtBu，CH3I，DMSO/THF(1:1)；(c)吡啶，三光气，二氯甲烷，-15℃-25℃；(d)3-氯丙酰氯，三乙胺，乙腈，80℃，0.5-1h；(e)甲醇，65℃，2h；(e)甲醇，化合物3-5，65℃，12-18h。
示例2：化合物7合成
在装有(4.4705g，7.39mmol)化合物6(合成方法见European Journal ofMedicinal Chemistry 45(2010)3627-3635)的烧瓶中加入50mL二氯甲烷溶解后，加入醋酸酐(2.1mL，22.22mmol)反应1.5h。TLC监测反应结束后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤5次，每次30min，再用蒸馏水和饱和食盐水各洗涤一次后旋蒸，放入真空烘箱干燥过夜得产物7(4.83g，7.01mmol，94.9％)。
示例3：化合物8合成
将(1.0g，1.45mmol)化合物7溶解于DMSO/THF 10mL/10mL混合液中，先加入叔丁醇钾(0.24g，2.14mmol)，搅拌20min，TLC监测反应完全后再向体系中依次加入叔丁醇钾(0.16g，1.43mmol)和碘甲烷(0.09mL，1.44mmol)，反应40min，TLC监测反应结束后，加入10mL蒸馏水和15mL乙酸乙酯萃取后，上层再用饱和食盐水洗涤后旋蒸，放入真空烘箱干燥过夜得产物8(0.81g，1.23mmol，84.8％)。
示例4：化合物9合成
将(4.28g,6.48mmol)化合物8溶解在100mL干燥的二氯甲烷中，在-15℃冰盐浴中先加入(6.20mL，77.11mmol)吡啶，然后滴加溶解在60mL二氯甲烷中的(3.85g，12.96mmol)三光气，并在30min内滴加完毕。-15℃反应4h后撤去冰盐浴，后在室温下反应18h。反应结束后，在冰水浴中向体系内缓慢滴加120mL饱和食盐水。静置分层后，下层有机相分别用120mL饱和碳酸氢钠溶液、蒸馏水和饱和食盐水依次洗涤一次，然后旋蒸，真空干燥得黄色固体11，12-环碳酸酯-8(4.28g，6.23mmol，96.1％)。
将(0.7235g，1.05mmol)上述中间体溶解于15mL乙腈中，加入三乙胺(1.468mL，10.53mmol)，在80℃中搅拌，恒压缓慢滴加溶解在10mL乙腈中的3-氯丙酰氯(0.288ml，2.95mmol)，TLC监测反应完全后，先蒸干溶剂，后乙酸乙酯萃取，蒸馏水和饱和食盐水洗涤后，旋蒸干燥得9(0.9762g，1.32mmol，125.7％)。
示例5：化合物10A-10C的合成
合成方法：将化合物9(0.9762g，1.32mmol)溶解于20mL甲醇中，65℃回流2h，TLC监测反应完全后，旋蒸浓缩，得到干燥的黄色固体2'-OH-9(0.7905g，1.13mmol，85.6％)。将化合物2'-OH-9(1eq)溶于15mL甲醇中，在65℃下搅拌，加入化合物3-5(2eq)和N,N-二异丙基乙胺(5eq)。TLC监测，12-18h反应完全后，先蒸干溶剂，后二氯甲烷萃取，有机相用蒸馏水和饱和食盐水洗涤后，旋蒸干燥得淡黄色固体。经柱层析纯化后得到最终产物10。
化合物10A的合成
根据一般合成方法，使用2'-OH-9(0.3g，0.408mmol)与化合物3(0.412g，1.22mmol)，得到最终的化合物10A(17.9mg，0.017mmol，4.2％)。HRMS(ESI)(M+H)+m/z1032.5551,Calcd for C52H79FN5O15 1032.5551.1H NMR(CDCl3,400MHz),δ:8.61(d,J＝28.4Hz,1H,H-quinolyl),7.72(s,1H,H-quinolyl),6.91(d,J＝53.2Hz,1H,H-quinolyl),5.90(s,1H,-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-),5.15(d,J＝9.6Hz,1H,H-13),5.05(d,J＝10.4Hz,1H,H-3),4.87(s,1H,H-11),3.93(d,J＝5.6Hz,1H,H-1'),3.82(s,3H,9-O-CH3),3.75-3.63(m,2H,H-5,H-8),3.53(s,1H,H-cyclopropyl),3.43-3.22(m,3H,H-5',-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-),3.16(dd,J＝9.6,7.6Hz,1H,H-2'),3.01(s,3H,6-O-CH3),2.97-2.63(m,7H,H-2,-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-,-CO-CH2-CH2-NH-),2.52-2.35(m,2H,H-10,H-3’),2.25(s,6H,-N(CH3)2),2.14-2.04(m,1H,H-4),1.97-1.54(m,7H,H-14eq,-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-,H-4'eq,H-14ax),1.49(s,3H,12-CH3),1.45-1.38(m,1H,H-7a),1.37-1.28(m,5H,6-CH3,H-cyclopropyl),1.26-1.17(m,8H,H-7b,H-4'ax,5'-CH3,10-CH3),1.15-1.02(m,7H,2-CH3,4-CH3,H-cyclopropyl),0.94(d,J＝7.2Hz,3H,8-CH3),0.84(t,J＝7.2Hz,3H,15-CH3)；13C NMR(CDCl3,100MHz),δ:176.6,176.0,174.0,169.7,167.5,164.6,154.7,149.0,148.3,146.4,140.3,139.7,117.3,107.4,103.9,103.7,95.3,85.0,83.2,81.7,81.5,78.5,77.9 77.8,75.7,70.4,69.6,65.8,61.4,49.8,43.1,40.1,40.3,37.3,36.5,35.4,32.7,28.4,25.6,22.1,21.2,19.4,18.8,15.5,15.3,13.0,10.2,8.9,8.1.
化合物10B的合成
根据一般合成方法，使用2'-OH-9(0.137g，0.186mmol)与化合物4(0.194g,0.559mmol)，得到最终的化合物10B(15.4mg，0.015mmol，7.9％)。HRMS(ESI)(M+H)+m/z1046.5714,Calcd for C53H81FN5O15 1046.5708.1H NMR(CDCl3,400MHz),δ:8.69(s,1H,H-quinolyl),7.92(d,J＝11.2Hz,1H,H-quinolyl),6.97(d,J＝6.8Hz,1H,H-quinolyl),5.15(d,J＝10.0Hz,1H,H-13),5.06(d,J＝10.8Hz,1H,H-3),4.87(s,1H,-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-),3.94(d,J＝7.2Hz,1H,H-1'),3.82(s,3H,9-O-CH3),3.75-3.63(m,2H,H-5,H-8),3.53(s,1H,H-cyclopropyl),3.43-3.25(m,3H,H-5',-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-),3.17(dd,J＝9.6,7.6Hz,1H,H-2'),3.02(s,3H,6-O-CH3),2.93-2.61(m,7H,H-2,-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-,-CO-CH2-CH2-NH-),2.52-2.41(m,2H,H-10,H-3’),2.28(s,6H,-N(CH3)2),2.14-2.06(m,1H,H-4),1.94-1.52(m,9H,H-14eq,-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-，H-4'eq,H-14ax),1.49(s,3H,12-CH3),1.45-1.38(m,1H,H-7a),1.37-1.28(m,5H,6-CH3,H-cyclopropyl),1.26-1.17(m,8H,H-7b,H-4'ax,5'-CH3,10-CH3),1.15-1.02(m,7H,2-CH3,4-CH3,H-cyclopropyl),0.94(d,J＝6.8Hz,3H,8-CH3),0.86(t,J＝7.6Hz,3H,15-CH3)；13C NMR(CDCl3,175MHz),δ:176.9,174.0,169.7,167.5,164.5,154.7,150.8，149.4,146.8,142.5,140.3,107.9,103.7,95.8,84.9,83.1,81.5,78.5,77.9,75.8,70.1,69.6,65.9,61.4,49.9,45.1,43.1,43.0,40.3,37.3,36.5,35.3,32.7,29.7,28.6,25.6,24.8,22.2,21.2,19.4,18.8,15.6,15.3,13.0,10.2,8.9,8.2.
化合物10C的合成
根据一般合成方法，使用2'-OH-9(0.3g，0.408mmol)与化合物5(0.442g，1.22mmol)，得到最终的化合物10C(28.2mg，0.027mmol，6.5％)。HRMS(ESI)(M+H)+m/z1060.5857,Calcd for C54H83FN5O151060.5864.1H NMR(CDCl3,400MHz),δ:8.70(s,1H,H-quinolyl),7.93(d,J＝11.6Hz,1H,H-quinolyl),6.97(d,J＝7.2Hz,1H,H-quinolyl),5.16(dd,J＝10.8Hz,J＝12.4Hz,1H,H-13),5.07(d,J＝10.8Hz,1H,H-3),4.87-4.81(m,2H,-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-,H-11),3.94(d,J＝7.2Hz,1H,H-1'),3.82(s,3H,9-O-CH3),3.75-3.63(m,2H,H-5,H-8),3.54-3.49(m,1H,H-cyclopropyl),3.43-3.25(m,3H,H-5',-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-),3.17(dd,J＝9.6,7.6Hz,1H,H-2'),3.02(s,3H,6-O-CH3),2.93-2.61(m,7H,H-2,-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-,-CO-CH2-CH2-NH-),2.52-2.41(m,2H,H-10,H-3’),2.28(s,6H,-N(CH3)2),2.13-2.08(m,1H,H-4),1.94-1.52(m,11H,H-14eq,-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-，H-4'eq,H-14ax),1.49(s,3H,12-CH3),1.45-1.35(m,3H,H-7a,H-cyclopropyl),1.34(s,3H,6-CH3),1.28-1.16(m,10H,H-7b,H-4'ax,5'-CH3,10-CH3H-cyclopropyl),1.14-1.06(m,6H,2-CH3,4-CH3),0.94(d,J＝6.8Hz,3H,8-CH3),0.86(t,J＝7.6Hz,3H,15-CH3)；13C NMR(CDCl3,100MHz),δ:176.9,174.0,167.5,164.5,154.7,151.3,148.9,146.8,142.4,140.3，110.1,107.9,103.7,95.8,85.0,83.1,81.6,78.5,77.9,75.7,70.4,69.6,65.9,61.4,49.9,45.1,43.1,40.3,37.3,36.5,35.3,32.7,28.7,27.0,25.6,22.2,21.2,19.4,18.8,15.6,15.3,13.0,10.2,8.9,8.2.
下述示例6-示例9是对具有所述通式I的化合物14a-14g的制备过程的解释说明，反应式为：
Ar：a.
b.
c.
d.
e.
f.
g.
反应条件为：(a)KOtBu，80％炔丙基溴，DMSO/THF(1:1)；(b)吡啶，三光气，二氯甲烷，-15℃-25℃；(c)ArBr(Ar＝c-f)或ArI(Ar＝g)，碘化亚铜，双三苯基膦二氯化钯，三乙胺，乙腈，80℃，4h；Ar＝a，没有步骤c；(d)3-氯丙酰氯，三乙胺，乙腈，80℃，0.5-1h；(e)甲醇，65℃，2h；(e)甲醇，化合物3，65℃，12-18h。
示例6，化合物11合成
将化合物7(11.220g，16.287mmol)溶于四氢呋喃60mL与DMSO 60mL的混合溶液，常温搅拌下加入叔丁醇钾(2.742g，24.432mmol)，反应15-20min后，补加叔丁醇钾(1.827g，16.287mmol)，后在反应体系中滴加80％炔丙基溴(1.83mL，16.287mmol)，常温反应20-30min，TLC监控反应进程。反应完成后，加入60mL乙酸乙酯，50mL水，水层用60mL*3乙酸乙酯进行萃取，合并有机相，有机层用水洗三次，饱和氯化钠洗涤一次。旋干有机相，在真空烘箱中干燥，得棕黄色蓬松固体化合物11(7.988g，11.663mmol，71.61％)。
示例7，化合物12合成
化合物12a合成
将化合物11(7.988g，11.663mmol)溶于40mL二氯甲烷并置于-15℃的冰盐浴中，待温度稳定后滴加吡啶(11.22mL，138.790mmol)，将三光气(6.922g，23.326mmol)溶于40mL二氯甲烷缓慢滴加到反应体系。滴毕，保持-15℃反应4h，而后转移至室温反应16-18h.反应完成后，冰浴下缓慢滴加40mL饱和氯化钠溶液，有机相分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤。旋干有机相，得粗产品。柱层析：100-200目硅胶，二氯甲烷/乙醇/氨水＝10/0.5/0.05。得黄色蓬松固体化合物12a(2.895g，4.072mmol，34.91％)。
化合物12b-12g合成方法：将化合物12a(1eq)，碘化亚铜(0.1eq)，双三苯基膦二氯化钯(0.05eq)，溴代或碘代芳基(1.5eq)，三乙胺(1.5eq)置于75mL的压力瓶中，加入乙腈5-10mL。以手套为媒介换气7次，密封，在80℃下反应3-4h，反应完成后，在反应体系中加入20mL乙酸乙酯，依次用水，饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠洗涤，有机相旋干，得到粗产品，后柱层析提纯。
化合物12c合成
根据化合物12的一般合成方法使用化合物12a(0.700g，0.958mmol)，5-溴烟酰胺(0.297g，1.478mmol)，柱层析条件为：100-200目硅胶，流动相为二氯甲烷/乙醇/氨水＝10：0.2：0.1，得到化合物12c(0.274g，0.347mmol，36.22％)。
化合物12d合成
根据化合物12的一般合成方法使用化合物12a(1.000g，1.407mmol)，3-乙酰胺基-5-溴吡啶(0.454g，2.110mmol)，柱层析条件为：100-200目硅胶，流动相为二氯甲烷/乙醇/氨水＝10：0.15：0.1，得到化合物12d(0.201g，0.238mmol，16.92％)。
化合物12e合成
根据化合物12的一般合成方法使用化合物12a(1.850g，2.602mmol)，5-溴-3-甲基氨基甲酰基吡啶(1.119g，5.204mmol)，柱层析条件为：100-200目硅胶，流动相为二氯甲烷/乙醇/氨水＝10：0.2：0.1，得到化合物12e(1.018g，1.204mmol，46.27％)。
化合物12f合成
根据化合物12的一般合成方法使用化合物12a(0.7g，0.985mmol)，5-溴-3-环丙基氨基甲酰基吡啶(0.356g，1.478mmol)，柱层析条件为：100-200目硅胶，流动相为二氯甲烷/乙醇/氨水＝10：0.15：0.1，得到化合物12f(0.201g，0.243mmol，24.67％)。
化合物12g合成
根据化合物12的一般合成方法使用化合物12a(1.000g，1.407mmol)，1-乙基-1,4-二氢-6-碘-4-氧代-3-喹啉酰胺(0.996g，2.814mmol)，柱层析条件为：100-200目硅胶，流动相为二氯甲烷/乙醇/氨水＝10：0.15：0.1，得到化合物12g(0.557g，0.631mmol，44.85％)。
示例8，化合物13的合成
合成方法：将化合物12(1eq)与三乙胺(10eq)溶于20mL乙腈中，将体系加热至80℃，将3-氯丙酰氯(1.5eq)溶于10mL乙腈，缓慢滴加至反应体系中，滴加完毕后，保持80℃搅拌10-20min，TLC监测反应完成后，旋干反应液，加入30mL乙酸乙酯，20mL水，有机层依次用饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠溶液洗涤，旋干有机相。柱层析纯化得到化合物13。
化合物13c合成
由化合物13的一般合成方法，使用化合物12c(0.146g，0.175mmol)，柱层析条件：100-200目硅胶，二氯甲烷/乙醇/氨水＝10：0.2：0.1，得到化合物13c(0.143g,0.162mmol，92.57％)
化合物13d合成
由化合物13的一般合成方法，使用化合物12d(0.201g，0.238mmol)，柱层析条件：100-200目硅胶，二氯甲烷/乙醇/氨水＝10：0.15：0.1，得到化合物13d(0.110g,0.122mmol,51.26％13化合物13e合成
由化合物13的一般合成方法，使用化合物12e(1.018g，1.204mmol)，柱层析条件：100-200目硅胶，二氯甲烷/乙醇/氨水＝10：0.15：0.1，得到化合物13e(0.310g，0.345mmol,28.65％)
化合物13f合成
由化合物13的一般合成方法，使用化合物12f(0.201g，0.243mmol)，柱层析条件：100-200目硅胶，二氯甲烷/乙醇/氨水＝10：0.15：0.1，得到化合物13f(0.145g，0.164mmol,67.49％)
化合物13g合成
由化合物13的一般合成方法，使用化合物12g(0.557g，0.631mmol)，柱层析条件：100-200目硅胶，二氯甲烷/乙醇/氨水＝10：0.15：0.1，得到化合物13g(0.116g，0.124mmol,19.65％)
示例9：化合物14的合成
化合物14c的合成
根据示例5中化合物10的一般合成方法，使用化合物13c(0.100g，0.119mmol)与化合物3(0.0596g，0.178mmol)，经过柱层析(100-200目硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水＝10：1：0.5)，得到化合物14c(19.4mg,0.0165mmol,13.86％)。HRMS(ESI)(M+H)+m/z 1176.5887,calcd for C60H83FN7O161176.5875.1H NMR(CD3OD,400MHz)δ:8.94(s,1H,6″-pyridyl),8.72(d,J＝2.0Hz,1H,2″-pyridyl),8.62(s,1H,2″′-quinolyl),8.30(s,1H,4″-pyridyl),7.69(d,J＝11.4Hz,1H,5″′-quinolyl),7.19-6.93(m,1H,8″′-quinolyl),5.11(dd,J1＝10.8Hz,J2＝2.5Hz,1H,H-13),5.01(d,J＝11.0Hz,1H,H-3),4.90(s,2H,9-O-CH2),4.89(s,1H,H-11),3.95(d,J＝7.3Hz,1H,H-1′),3.80-3.66(m,2H,H-5,H-8),3.46-3.33(m,4H,1H-cyclopropyl,H-5′,-CH2-NH-quinolyl),3.27-3.19(m,1H,H-2′),3.01(s,3H,6-O-CH3),2.94-2.72(m,7H,H-2,3-O-CO-CH2-CH2-NH-CH2-),2.73-2.61(m,2H,H-3′,H-10),2.41(s,6H,-N(CH3)2),2.13-2.04(m,1H,H-4),1.91-1.58(m,7H,H-14eq,NH-CH2-CH2-CH2-CH2-NH,H-4′b,H-14ax),1.54(s,3H,12-CH3),1.51-1.37(m,2H,H-4′a,H-7a),1.34(s,3H,6-CH3),1.30-1.10(m,8H,2H-cyclopropyl,5′-CH3,10-CH3),1.10-1.00(m,8H,2H-cyclopropyl,2-CH3,4-CH3),0.99(d,J＝7.0Hz,3H,8-CH3),0.87(d,J＝7.3Hz,3H,15-CH3).13C NMR(CD3OD,100MHz)δ:174.3,167.6,154.9,153.6,147.2,138.1,129.6,120.3,102.4,90.5,85.4,83.0,80.9,78.5,75.5,68.8,61.0,39.2,36.8,36.4,32.9,26.0,21.8,19.9,18.7,14.6,14.4,11.8,9.2,7.9,7.2.
化合物14d的合成
根据示例5中化合物10的一般合成方法，使用化合物13d(0.110g，0.122mmol)与化合物3(0.0818g，0.244mmol)，经过柱层析(100-200目硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水＝10：1：0.5)，得到化合物14d(24.9mg,0.0209mmol,17.13％)。HRMS(ESI)(M+H)+m/z 1190.6064,calcd for C61H85FN7O161190.6031.1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.88(s,1H,6″-pyridyl),8.64(s,1H,2″-pyridyl),8.33(s,1H,2″′-quinolyl),8.29(s,1H,NH-pyridyl),8.01(s,1H,4″-pyridyl),7.85(d,J＝11.7Hz,1H,5″′-quinolyl),6.94(d,J＝7.0Hz,1H,8″′-quinolyl),5.74(s,1H,NH-quinolyl),5.13(dd,J1＝10.6Hz,J2＝2.5Hz,1H,H-13),5.06(d,J＝11.0Hz,1H,H-3),4.90(s,1H,H-11),4.84(d,J＝3.5Hz,2H,9-O-CH2),3.96(d,J＝7.2Hz,1H,H-1′),3.78-3.64(m,2H,H-5,H-8),3.52(br,1H,1H-cyclopropyl),3.44-3.33(m,1H,H-5′),3.33-3.26(m,2H,-CH2-NH-quinolyl),3.22-3.13(m,1H,H-2′),3.04(s,3H,6-O-CH3),3.01-3.84(m,3H,3-O-CO-CH2-CH2,H-2),2.82-2.53(m,4H,3-O-CO-CH2-CH2-NH-CH2-),2.60-2.44(m,2H,H-3′,H-10),2.29(s,6H,-N(CH3)2),2.19(s,3H,NH-CH3),2.15-2.06(m,1H,H-4),1.97-1.80(m,3H,H-14eq,NH-CH2-CH2-CH2-CH2-NH),1.78-1.54(m,4H,H-4′b,NH-CH2-CH2-CH2-CH2-NH,H-14ax),1.51(s,3H,12-CH3),1.46-1.39(m,2H,H-4′a,H-7a),1.37(s,3H,6-CH3),1.35-1.28(m,2H,2H-cyclopropyl),1.28-1.18(m,6H,5′-CH3,10-CH3),1.18-1.13(m,2H,2H-cyclopropyl),1.13-1.01(m,6H,2-CH3,4-CH3),0.97(d,J＝7.0Hz,3H,8-CH3),0.87(d,J＝7.3Hz,3H,15-CH3).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:174.2,169.0,167.7,166.0,154.8,146.8,146.7,140.4,140.3,134.9,129.4,120.0,109.6,107.8,103.6,95.6,89.6,85.1,83.2,82.6,78.6,77.7,76.7,75.8,70.4,61.7,50.1,44.9,43.1,40.3,37.3,36.6,35.4,33.0,26.2,26.0,24.3,22.2,21.2,19.5,18.9,15.6,15.3,13.0,10.2,8.9,8.2.
化合物14e的合成
根据示例5中化合物10的一般合成方法，使用化合物13e(0.100g，0.117mmol)与化合物3(0.0784g，0.234mmol)，经过柱层析(100-200目硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水＝10：1：0.5)，得到化合物14e(33.8mg，0.0284mmol，24.27％)。HRMS(ESI)(M+H)+m/z 1190.6027,calcd for C61H85FN7O161190.6031.1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:9.02(d,J＝2.2Hz,1H,6″-pyridyl),8.71(d,J＝1.9Hz,1H,2″-pyridyl),8.65(s,1H,2″′-quinolyl),8.15(t,J＝2.1Hz,1H,4″-pyridyl),7.85(d,J＝11.5Hz,1H,5″′-quinolyl),6.94(d,J＝7.0Hz,1H,8″′-quinolyl),6.88(s,1H,NH-pyridyl),5.78(s,1H,NH-quinolyl),5.13(dd,J1＝10.8Hz,J2＝2.4Hz,1H,H-13),5.05(d,J＝11.0Hz,1H,H-3),4.91(s,1H,H-11),4.84(s,2H,9-O-CH2),3.95(d,J＝7.2Hz,1H,H-1′),3.77-3.63(m,2H,H-5,H-8),3.52(br,1H,1H-cyclopropyl),3.43-3.34(m,1H,H-5′),3.30(br,2H,-CH2-NH-quinolyl),3.22-3.12(m,1H,H-2′),3.03(s,3H,6-O-CH3),3.00(d,J＝4.7Hz,3H,NH-CH3),2.98-2.82(m,3H,3-O-CO-CH2-CH2,H-2),2.80-2.64(m,4H,3-O-CO-CH2-CH2-NH-CH2-),2.58-2.39(m,2H,H-3′,H-10),2.27(s,6H,-N(CH3)2),2.14-2.02(m,1H,H-4),1.94-1.80(m,3H,H-14eq,NH-CH2-CH2-CH2-CH2-NH),1.77-1.55(m,4H,H-4′b,NH-CH2-CH2-CH2-CH2-NH,H-14ax),1.52(s,3H,12-CH3),1.48-1.40(m,2H,H-4′a,H-7a),1.36(s,3H,6-CH3),1.34-1.28(m,2H,2H-cyclopropyl),1.28-1.18(m,6H,5′-CH3,10-CH3),1.18-1.14(m,2H,2H-cyclopropyl),1.13-1.04(m,6H,2-CH3,4-CH3),0.97(d,J＝7.0Hz,3H,8-CH3),0.87(d,J＝7.3Hz,3H,15-CH3).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:167.6,165.8,165.4,155.0,148.0,146.7,142.6,140.4,137.0,129.4,119.9,103.6,95.6,90.4,85.2,83.1,81.9,81.2,78.5,77.7,77.2,75.6,70.4,69.6,61.6,50.1,43.1,40.3,37.2,36.6,35.3,33.0,28.4,26.8,26.2,26.0,22.1,21.2,19.5,18.8,15.6,15.3,12.9,10.2,8.9,8.2.
化合物14f的合成
根据示例5中化合物10的一般合成方法，使用化合物13f(0.145g，0.164mmol)与化合物3(0.109g，0.328mmol)，经过柱层析(100-200目硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水＝10：1：0.5)，得到化合物(38.6mg，0.0317mmol，19.33％)。HRMS(ESI)(M+H)+m/z 1216.6171,calcdfor C63H87FN7O16 1216.6188.1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:9.00(s,1H,6″-pyridyl),8.70(d,J＝1.9Hz,1H,2″-pyridyl),8.65(s,1H,2″′-quinolyl),8.14(d,J＝2.1Hz,1H,4″-pyridyl),7.87(d,J＝11.5Hz,1H,5″′-quinolyl),6.95(d,J＝7.0Hz,1H,8″′-quinolyl),6.90(s,1H,NH-pyridyl),5.80(s,1H,NH-quinolyl),5.13(dd,J1＝10.8Hz,J2＝2.5Hz,1H,H-13),5.06(d,J＝11.0Hz,1H,H-3),4.91(s,1H,H-11),4.84(s,2H,9-O-CH2),3.94(d,J＝7.2Hz,1H,H-1′),3.77-3.63(m,2H,H-5,H-8),3.53(br,1H,1H-cyclopropyl),3.43-3.33(m,1H,H-5′),3.30(br,2H,-CH2-NH-quinolyl),3.21-3.11(m,1H,H-2′),3.02(s,3H,6-O-CH3),2.99-2.83(m,4H,3-O-CO-CH2-CH2,H-2,1H-cyclopropyl),2.80-2.59(m,4H,3-O-CO-CH2-CH2-NH-CH2-),2.52(d,J＝6.8Hz,1H,H-10),2.40(br,1H,H-3′),2.26(s,6H,-N(CH3)2),2.13-2.02(m,1H,H-4),1.96-1.79(m,3H,H-14eq,NH-CH2-CH2-CH2-CH2-NH),1.76-1.54(m,4H,H-4′b,NH-CH2-CH2-CH2-CH2-NH,H-14ax),1.51(s,3H,12-CH3),1.49-1.40(m,2H,H-4′a,H-7a),1.36(s,3H,6-CH3),1.34-1.28(m,2H,2H-cyclopropyl),1.28-1.14(m,8H,5′-CH3,10-CH3,2H-cyclopropyl),1.13-1.02(m,6H,2-CH3,4-CH3),0.97(d,J＝6.9Hz,3H,8-CH3),0.91-0.78(m,5H,15-CH3,2H-cyclopropyl),0.73-0.63(m,2H,2H-cyclopropyl)13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:147.0,167.5,166.2,165.7,155.0,154.2,149.0,147.9,146.7,142.6,140.4,137.0,129.3,119.8,107.7,103.7,78.5,77.8,77.2,75.5,70.4,61.6,50.0,43.1,40.3,37.2,36.6,35.3,33.0,28.4,26.2,23.3,22.1,19.5,18.8,15.6,15.3,12.9,10.2,8.9,8.2.
化合物14g的合成
根据示例5中化合物10的一般合成方法，使用化合物13g(0.116g，0.124mmol)与化合物3(0.0784g，0.234mmol)，经过柱层析(100-200目硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水＝10：1：0.5)，得到化合物14g(33.5mg，0.0264mmoml，21.29％)。HRMS(ESI)(M+H)+m/z 1270.6273,calcd for C66H89FN7O171270.6293.1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:9.67(d,J＝5.1Hz,1H,NH2),8.76(s,1H,2″-quinolyl),8.63(s,1H,2″′-quinolyl),8.57(d,J＝2.0Hz,1H,5″-quinolyl),7.83(d,J＝11.7Hz,1H,5″′-quinolyl),7.78(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,1H,7″-quinolyl),7.49(d,J＝8.9Hz,1H,8″-quinolyl),6.93(d,J＝7.0Hz,1H,8″′-quinolyl),5.84(d,J＝5.2Hz,1H,NH2),5.78(s,1H,NH-quinolyl),5.18(dd,J1＝10.8Hz,J2＝2.5Hz,1H,H-13),5.06(d,J＝11.0Hz,1H,H-3),4.96-4.83(m,3H,H-11,9-O-CH2),4.32(q,J＝7.2Hz,2H,CH2CH3),3.95(d,J＝7.2Hz,1H,H-1′),3.82-3.71(m,1H,H-8),3.68(d,J＝3.4Hz,1H,H-5),3.52(br,1H,1H-cyclopropyl),3.43-3.33(m,1H,H-5′),3.30(br,2H,-CH2-NH-quinolyl),3.23-3.13(m,1H,H-2′),3.04(s,3H,6-O-CH3),3.00-2.82(m,3H,3-O-CO-CH2-CH2,H-2),2.79-2.62(m,4H,3-O-CO-CH2-CH2-NH-CH2-),2.57-2.38(m,2H,H-3′,H-10),2.27(s,6H,-N(CH3)2),2.15-2.03(m,1H,H-4),1.96-1.81(m,3H,H-14eq,NH-CH2-CH2-CH2-CH2-NH),1.76-1.60(m,4H,H-4′b,NH-CH2-CH2-CH2-CH2-NH,H-14ax),1.55(t,J＝7.2Hz,3H,CH2CH3),1.51(s,3H,12-CH3),1.49-1.41(m,2H,H-4′a,H-7a),1.39(s,3H,6-CH3),1.37-1.29(m,2H,2H-cyclopropyl),1.30-1.18(m,6H,5′-CH3,10-CH3),1.19-1.14(m,2H,2H-cyclopropyl),1.13-1.04(m,6H,2-CH3,4-CH3),0.98(d,J＝6.9Hz,3H,8-CH3),0.86(d,J＝7.3Hz,3H,15-CH3).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:174.0,167.5,166.6,166.0,154.7,147.7,146.6,140.4,138.4,135.9,130.9,128.0,120.2,116.1,112.2,103.7,87.6,85.0,84.3,83.0,78.5,77.8,77.3,75.7,70.4,61.9,50.0,49.2,43.1,43.0,40.3,37.3,36.5,35.3,33.0,26.2,22.2,21.2,19.5,18.8,15.6,15.2,14.6,13.0,10.2,8.9,8.2.
下述示例10-示例12是对具有所述通式I的化合物17e的制备过程的解释说明，并且具有所述通式I的化合物17的制备过程的反应式为：
Ar:a.
b.
c.
e.
f.
g.
反应条件为：(a)甲酸，甲酸铵，10％Pd/C，氢气，甲醇，室温，12h；(b)醋酸酐，二氯甲烷；(c)3-氯丙酰氯，三乙胺，乙腈，80℃，0.5-1h；(d)甲醇，65℃，2h；(e)甲醇，化合物3，65℃，12-18h。
示例10：化合物15e的合成
将化合物12e(0.406g，0.480mmol)、甲酸铵(0.121g，1.920mmol)、甲酸(0.144mL，3.840mmol)，10％钯碳(0.0406g)溶于10mL甲醇，在氢气氛围下，60℃搅拌12-15h，反应完成后抽滤，滤液旋干加入二氯甲烷，依次用水，饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠溶液洗涤。旋干有机相，在真空烘箱中干燥，得到淡黄色蓬松状固体化合物(0.356g，0.419mmol，87.29％)。
上述化合物(0.356g，0.419mmol)溶于10mL二氯甲烷，滴加乙酸酐(0.06mL，0.628mmol)，常温搅拌30-45min。反应完成后用饱和碳酸氢钠溶液10mL洗涤5次，每次30min，而后分别用水、饱和氯化钠溶液洗涤，有机层旋干，在真空烘箱中干燥得白色蓬松固体化合物15e(0.324g，0.381mmol，90.93％)
示例11：化合物16e的合成
由示例8中化合物13的一般合成方法，使用化合物(0.324g，0.381mmol)，柱层析条件：100-200目硅胶，二氯甲烷/乙醇/氨水＝10：0.15：0.1，得到化合物16e(0.182g，0.201mmol,52.75％)
示例12：化合物17e的合成
根据示例5中化合物10的一般合成方法，使用化合物16e(0.0910g，0.101mmol)与化合物3(0.0673g，0.202mmol)，经过柱层析(100-200目硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水＝10：1：0.5)，得到化合物17e(36.1mg，0.0302mmol，29.90％)。HRMS(ESI)(M+H)+m/z 1194.6375,calcd for C61H89FN7O161194.6344.1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.89(s,1H,6″-pyridyl),8.63(s,1H,2″′-quinolyl),8.54(d,J＝2.0Hz,1H,2″-pyridyl),8.00(s,1H,4″-pyridyl),7.84(d,J＝11.7Hz,1H,5″′-quinolyl),7.00-6.86(m,2H,8″′-quinolyl,NH-pyridyl),5.77(s,1H,NH-quinolyl),5.16(dd,J1＝10.8Hz,J2＝2.2Hz,1H,H-13),5.10(d,J＝11.0Hz,1H,H-3),4.93(s,1H,H-11),4.07-3.98(m,2H,9-O-CH2),3.96(d,J＝7.2Hz,1H,H-1′),3.79-3.64(m,2H,H-5,H-8),3.52(br,1H,1H-cyclopropyl),3.46-3.34(m,1H,H-5′),3.30(br,2H,-CH2-NH-quinolyl),3.24-3.15(m,1H,H-2′),3.01(s,3H,6-O-CH3),3.00(d,J＝5.3Hz,3H,NH-CH3),2.95-2.59(m,9H,3-O-CO-CH2-CH2-NH-CH2,9-O-CH2-CH2-CH2-,H-2),2.59-2.46(m,2H,H-3′,H-10),2.30(s,6H,-N(CH3)2),2.15-1.93(m,3H,9-O-CH2-CH2-CH2-,H-4),2.02-1.85(m,2H,H-14eq,),1.77-1.65(m,1H,H-4′b),1.63-1.54(m,1H,H-14ax),1.53(s,3H,12-CH3),1.50-1.39(m,1H,H-7a),1.36(s,3H,6-CH3),1.35-1.27(m,3H,2H-cyclopropyl,H-4′a),1.29-1.21(m,6H,5′-CH3,10-CH3),1.22-1.18(m,2H,2H-cyclopropyl),1.18-1.07(m,6H,2-CH3,4-CH3),0.95(d,J＝7.0Hz,3H,8-CH3),0.86(d,J＝7.3Hz,3H,15-CH3).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:167.6,166.7,164.2,155.0,152.3,146.7,146.4,140.4,137.3,134.5,130.0,103.6,95.6,85.3,83.2,78.7,77.8,77.3,75.6,71.4,70.3,69.6,65.9,49.9,19.0,43.2,43.0,40.3,37.1,36.5,35.3,32.8,31.3,29.2,26.8,26.2,25.6,22.2,21.2,19.5,19.0,15.6,15.2,12.9,10.2,8.9,8.2.
下述示例13-示例16是对具有所述通式I的化合物21c、21e和21g的制备过程的解释说明，并且具有所述通式I的化合物21的制备过程的反应式为：
Ar：a.
b.
c.
d.
e.
f.
g.
反应条件为：(a)KOtBu，烯丙基溴，DMSO/THF(1:1)；(b)吡啶，三光气，二氯甲烷，-15℃-25℃；(c)ArBr(Ar＝c,e)或ArI(Ar＝g)，醋酸钯，三邻甲苯基膦，三乙胺，乙腈；(d)3-氯丙酰氯，三乙胺，乙腈，80℃，0.5-1h；(e)甲醇，65℃，2h；(e)甲醇，化合物3，65℃，12-18h。
示例13：化合物18的合成
将化合物7(11.301g，16.404mmol)置于250mL的圆底烧瓶中，加入四氢呋喃60mL与DMSO60mL溶解，在体系中加入叔丁醇钾(2.760g，24.606mmol)，常温下搅拌15-20min，在体系中再次加入叔丁醇钾(1.842g，16.404mmol)，并滴加烯丙基溴(1.44mL，16.404mmol)，常温搅拌20-30min。反应完成后，在反应体系中加入加入60mL乙酸乙酯以及50mL水，水层用60mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，并用水洗3次，饱和氯化钠洗涤一次。旋干有机相，得蓬松淡黄色固体化合物18(8.548g，12.444mmol，75.86％)。
示例14：化合物19的合成
合成方法：将化合物18(8.548g，12.444mmol)溶于有40mL二氯甲烷的250mL单口瓶，置于-15℃的冰盐浴，待温度稳定后滴加吡啶(11.98mL，148.08mmol)，将三光气(7.386g，24.888mmol)溶于40mL二氯甲烷缓慢滴加到反应体系。滴加完毕后，保持-15℃反应4h，而后转移至室温反应16-18h.反应完成后，冰浴下缓慢滴加40mL饱和氯化钠溶液，有机相分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤。旋干有机相，得粗产品。柱层析：100-200目硅胶，二氯甲烷/乙醇/氨水＝10/0.5/0.05。得黄色蓬松固体化合物18a(3.091g，4.339mmol，34.87％)。将化合物18a(1eq)，醋酸钯(0.3eq)三邻甲苯基膦(0.6eq)，溴代或碘代芳基(1.5eq)，三乙胺(3eq)溶于5-10mL乙腈，以手套为媒介换气7次，密封后在60℃下反应1h，而后转移至90℃反应24h。反应完成后加入20mL乙酸乙酯，依次用水，饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠洗涤，旋干有机相，得到粗产品。而后经过柱层析纯化。
化合物19c的合成
根据化合物19的一般合成方法使用化合物18a(0.700g，0.982mmol)，5-溴烟酰胺(0.395g，1.964mmol)，柱层析条件为：100-200目硅胶，流动相为二氯甲烷/乙醇/氨水＝10：0.2：0.1，得到化合物19c(0.120g，0.152mmol，15.48％)。
化合物19e的合成
根据化合物19的一般合成方法使用化合物18a(1.000g，1.404mmol)，5-溴-3-甲基氨基甲酰基吡啶(0.453g，2.106mmol)，柱层析条件为：100-200目硅胶，流动相为二氯甲烷/乙醇/氨水＝10：0.2：0.1，得到化合物19e(0.383g，0.453mmol，32.26％)。
化合物19g的合成
根据化合物19的一般合成方法使用化合物18a(1.000g，1.404mmol)，1-乙基-1,4-二氢-6-碘-4-氧代-3-喹啉酰胺(0.720g，2.106mmol)，柱层析条件为：100-200目硅胶，流动相为二氯甲烷/乙醇/氨水＝10：0.15：0.1，得到化合物19g(0.330g，0.315mmol，22.43％)。
示例15：化合物20的合成
化合物20c的合成
由示例8中化合物13的一般合成方法，使用化合物19c(0.287g，0.339mmol)，柱层析条件：100-200目硅胶，二氯甲烷/乙醇/氨水＝10：0.15：0.1，得到化合物(0.0952g，0.107mmol,31.56％)化合物20e的合成
由示例8中化合物13的一般合成方法，使用化合物19e(0.341g，0.402mmol)，柱层析条件：100-200目硅胶，二氯甲烷/乙醇/氨水＝10：0.15：0.1，得到化合物(0.100g，0.117mmol,29.10％)
化合物20g的合成
由示例8中化合物13的一般合成方法，使用化合物19g(0.305g，0.325mmol)，柱层析条件：100-200目硅胶，二氯甲烷/乙醇/氨水＝10：0.15：0.1，得到化合物(0.105g,0.107mmol,32.92％)示例16：化合物21的合成
化合物21c的合成
根据示例5中化合物10的一般合成方法，使用化合物20c(0.0952g，0.107mmol)与化合物3(0.0713g，0.214mmol)，经过柱层析(100-200目硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水＝10：1：0.5)，得到化合物21c(27.6mg，0.0234mmol，21.87％)。HRMS(ESI)(M+H)+m/z 1178.6008,calcd for C60H854FN7O161178.6031.1H NMR(CD3OD,400MHz)δ:8.86(d,J＝2.1Hz,1H,6″-pyridyl),8.70(d,J＝2.0Hz,1H,2″-pyridyl),8.58(s,1H,2″′-quinolyl),8.34(s,1H,4″-pyridyl),7.64(d,J＝11.9Hz,1H,5″′-quinolyl),7.01(s,1H,8″′-quinolyl),6.77(d,J＝16.2Hz,1H,9-O-CH2CH＝CH-Ar),6.55(dt,J1＝15.9Hz,J2＝5.4Hz,1H,9-O-CH2CH＝CH-Ar),5.09(dd,J1＝10.7Hz,J2＝2.5Hz,1H,H-13),5.02(d,J＝11.2Hz,1H,H-3),4.87(s,1H,H-11),4.75-4.68(m,2H,9-O-CH2),3.94(d,J＝7.2Hz,1H,H-1′),3.83-3.70(m,2H,H-5,H-8),3.43-3.28(m,4H,1H-cyclopropyl,H-5′,-CH2-NH-quinolyl),3.22(dd,J1＝10.3Hz,J2＝7.0Hz,1H,H-2′),2.98(s,3H,6-O-CH3),2.94-2.70(m,7H,H-2,3-O-CO-CH2-CH2-NH-CH2-),2.70-2.61(m,2H,H-3′,H-10),2.37(s,6H,-N(CH3)2),2.14-2.02(m,1H,H-4),1.90-1.58(m,7H,H-14eq,NH-CH2-CH2-CH2-CH2-NH,H-4′b,H-14ax),1.54(s,3H,12-CH3),1.51-1.37(m,2H,H-4′a,H-7a),1.33(s,3H,6-CH3),1.30-1.14(m,8H,2H-cyclopropyl,5′-CH3,10-CH3),1.11-1.01(m,8H,2H-cyclopropyl,2-CH3,4-CH3),0.99(d,J＝7.0Hz,3H,8-CH3),0.86(d,J＝7.4Hz,3H,15-CH3).13C NMR(CD3OD,100MHz)δ:174.4,154.9,149.6,146.7,133.2,132.5,130.3,129.9,127.5,102.5,85.4,83.1,78.6,77.6,75.5,73.1,70.3,68.8,39.2,36.8,36.5,32.8,25.8,25.6,21.8,19.9,18.8,17.6,14.6,14.4,11.8,9.3,7.9,7.2.化合物21e的合成
根据示例5中化合物10的一般合成方法，使用化合物20e(0.100g，0.117mmol)与化合物3(0.0784g，0.234mmol)，经过柱层析(100-200目硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水＝10：1：0.5)，得到化合物21e(31.8mg，0.0267mmol，22.82％)。HRMS(ESI)(M+H)+m/z 1192.6186,calcd for C61H87FN7O161192.6188.1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.90(s,1H,6″-pyridyl),8.68(s,1H,2″-pyridyl),8.62(s,1H,2″′-quinolyl),8.12(s,1H,4″-pyridyl),7.83(d,J＝11.4Hz,1H,5″′-quinolyl),6.94(d,J＝7.0Hz,1H,8″′-quinolyl),6.82(s,1H,NH-pyridyl),6.66(d,J＝16.1Hz,1H,9-O-CH2CH＝CH-Ar),6.55(dt,J1＝16.1Hz,J2＝5.7Hz,1H,9-O-CH2CH＝CH-Ar),5.77(s,1H,NH-quinolyl),5.14(dd,J1＝10.8Hz,J2＝2.0Hz,1H,H-13),5.06(d,J＝11.0Hz,1H,H-3),4.89(s,1H,H-11),4.68(d,J＝5.8Hz,2H,9-O-CH2),3.95(d,J＝7.1Hz,1H,H-1′),3.79-3.62(m,2H,H-5,H-8),3.53(br,1H,1H-cyclopropyl),3.44-3.35(m,1H,H-5′),3.30(br,2H,-CH2-NH-quinolyl),3.24-3.12(m,1H,H-2′),3.02(d,J＝4.5Hz,3H,NH-CH3),2.98(s,3H,6-O-CH3),2.96-2.82(m,3H,3-O-CO-CH2-CH2,H-2),2.82-2.60(m,4H,3-O-CO-CH2-CH2-NH-CH2-),2.58-2.43(m,2H,H-3′,H-10),2.30(s,6H,-N(CH3)2),2.16-2.02(m,1H,H-4),1.97-1.81(m,3H,H-14eq,NH-CH2-CH2-CH2-CH2-NH),1.80-1.54(m,4H,H-4′b,NH-CH2-CH2-CH2-CH2-NH,H-14ax),1.50(s,3H,12-CH3),1.48-1.38(m,2H,H-4′a,H-7a),1.34(s,3H,6-CH3),1.29-1.13(m,8H,2H-cyclopropyl,5′-CH3,10-CH3),1.14-1.02(m,8H,2H-cyclopropyl,2-CH3,4-CH3),0.97(d,J＝7.0Hz,3H,8-CH3),0.87(d,J＝7.3Hz,3H,15-CH3).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:174.1,167.6,166.3,164.8,154.8,150.2,147.2,146.6,140.36,132.5,131.6,130.0,129.8,128.4,109.8,109.6,107.8,103.6,85.1,83.2,81.2,78.6,77.8,75.6,73.5,70.3,69.6,50.0,43.1,40.2,37.2,36.5,35.3,32.9,26.9,26.2,25.8,22.1,21.2,19.5,18.9,15.6,15.3,12.9,10.2,8.9,8.2.
化合物21g的合成
根据示例5中化合物10的一般合成方法，使用化合物20g(0.105g，0.117mmol)与化合物3(0.0784g，0.234mmol)，经过柱层析(100-200目硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水＝10：1：0.5)，得到化合物21g(21.6mg，0.0170mmol，14.53％)。HRMS(ESI)(M+H)+m/z 1272.6414,calcd for C66H91FN7O171272.6450.1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:9.76(d,J＝5.3Hz,1H,NH2),8.77(s,1H,2″-quinolyl),8.65(s,1H,2″′-quinolyl),8.45(d,J＝2.1Hz,1H,5″-quinolyl),7.94-7.78(m,2H,5″′-quinolyl,7″-quinolyl),7.52(d,J＝8.9Hz,1H,8″-quinolyl),6.93(d,J＝7.0Hz,1H,8″′-quinolyl),6.75(d,J＝15.9Hz,1H,9-O-CH2CH＝CH-Ar),6.57(dt,J1＝16.0Hz,J2＝6.0Hz,1H,9-O-CH2CH＝CH-Ar),5.87-5.65(m,2H,NH2,NH-quinolyl),5.17(d,J＝9.7Hz,1H,H-13),5.06(d,J＝11.1Hz,1H,H-3),4.91(s,1H,H-11),4.96-4.73(d,J＝6.0Hz,2H,9-O-CH2),4.34(q,J＝7.4Hz,2H,CH2CH3),3.95(d,J＝7.1Hz,1H,H-1′),3.83-3.71(m,1H,H-8),3.67(d,J＝3.4Hz,1H,H-5),3.51(br,1H,1H-cyclopropyl),3.44-3.33(m,1H,H-5′),3.30(br,2H,-CH2-NH-quinolyl),3.24-3.14(m,1H,H-2′),2.98(s,3H,6-O-CH3),2.95-2.83(m,3H,3-O-CO-CH2-CH2,H-2),2.82-2.60(m,4H,3-O-CO-CH2-CH2-NH-CH2-),2.58-2.41(m,2H,H-3′,H-10),2.30(s,6H,-N(CH3)2),2.15-2.04(m,1H,H-4),1.98-1.80(m,3H,H-14eq,NH-CH2-CH2-CH2-CH2-NH),1.81-1.60(m,4H,H-4′b,NH-CH2-CH2-CH2-CH2-NH,H-14ax),1.57(t,J＝7.2Hz,3H,CH2CH3),1.50(s,3H,12-CH3),1.48-1.37(m,2H,H-4′a,H-7a),1.35(s,3H,6-CH3),1.33-1.27(m,2H,2H-cyclopropyl),1.28-1.19(m,6H,5′-CH3,10-CH3),1.18-1.14(m,2H,2H-cyclopropyl),1.13-1.03(m,6H,2-CH3,4-CH3),0.98(d,J＝6.8Hz,3H,8-CH3),0.87(d,J＝7.2Hz,3H,15-CH3).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:174.0,166.9,164.8,154.7,147.3,146.7,140.4,138.1,134.3,130.7,130.6,128.3,128.3,125.4,116.3,111.8,85.0,83.1,78.6,77.9,77.2,75.7,73.9,70.3,50.0,49.2,43.2,43.0,40.3,37.2,36.5,35.3,32.9,26.2,25.8,22.2,21.2,19.5,18.8,15.6,15.3,14.7,13.0,10.2,9.0,8.2.
示例化合物表征中，高分辨质谱(HRMS)使用的是Agilent Q-TOF 6520LC/MS，核磁共振使用的是Bruker Ascend 400M，700M核磁共振波谱仪，由北京理工大学良乡校区分析测试中心测定。
实施例17：抗菌活性测试
根据Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI,2010)推荐的标准，采用肉汤稀释法测定了部分目标化合物对敏感肺炎链球菌ATCC49619、mef型耐药肺炎链球菌PU-09、组成型erm型耐药肺炎链球菌07P390、诱导erm型耐药金黄色葡萄球菌PU-32、诱导型erm型耐药化脓性链球菌01-968、组成ermA型耐药化脓性链球菌12-206、流感嗜血杆菌ATCC49247的体外抗菌活性。每株细菌在试验前都经过平板转活分纯，以新鲜菌体用于试验。每次实验均用标准菌株作为敏感实验质控菌；用不含抗菌药物的菌液做为试验菌株生长对照。最低抑菌浓度(MIC)采用肉汤二倍稀释法。抗菌药物测定浓度范围256-0.002μg/mL，被试菌液终浓度约为5×105CFU/ml。测定结果见下表1-2。
根据实验结果，示例中所合成大环内酯和喹喏酮的杂合物如化合物10、14、17和21抗菌活性均高于母体化合物克拉霉素，甚至还优于泰利霉素。该结构3-位具有新颖的侧链，替代了诱导细菌产生耐药性的3-O-克拉定糖，不但保留了对敏感菌的抗菌活性，恢复了对诱导耐药菌的活性，同时还提高了对高耐药水平的组成型耐药菌的抗菌活性。作为有效成分或者药物组合之一可以用相关病菌引起的肺炎等感染治疗。
表1实施例中化合物10的体外抗菌活性。
表2实施例中化合物14、17、21的体外抗菌活性。
对于方法实施例，为了简单描述，故将其都表述为一系列的动作组合，但是本领域技术人员应该知悉，本发明并不受所描述的动作顺序的限制，因为依据本发明，某些步骤可以采用其他顺序或者同时进行。其次，本领域技术人员也应该知悉，说明书中所描述的实施例均属于优选实施例，所涉及的动作和部件并不一定是本发明所必须的。
以上对本发明所提供的一种含有大环内酯基的喹喏酮衍生物、制备方法及应用进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
Claims (7)
1.一种含有大环内酯基的喹喏酮衍生物，其特征在于，所述含有大环内酯基的喹喏酮衍生物为具有下述通式Ⅰ的化合物，或，所述含有大环内酯基的喹喏酮衍生物为可接受的盐，所述可接受的盐由具有所述通式Ⅰ的化合物与无机酸或有机酸形成；
其中，所述通式Ⅰ中，n＝4-6，R为甲基；或，n＝4，R为下述结构：
其中，R1为H、1-6元烷基、3-6元环烷基、卤取代的1-6元烷基、卤取代的3-6元环烷基中的一种；其中，所述卤代采用的卤素原子为氟、氯、溴或碘；
R2为H、1-6元烷基、3-6元环烷基、卤取代的1-6元烷基、卤取代的3-6元环烷基中的一种；其中，所述卤代采用的卤素原子为氟、氯、溴或碘；
X为O或NH。
2.一种含有大环内酯基的喹喏酮衍生物，其结构式如下：
3.根据权利要求1所述的含有大环内酯基的喹喏酮衍生物，其特征在于，所述通式Ⅰ的化合物与无机酸或有机酸形成的可接受的盐中，所述无机酸为盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸或磷酸；
所述有机酸为醋酸、丙二酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、苹果酸或者枸橼酸。
4.一种制备权利要求1所述的含有大环内酯基的喹喏酮衍生物的方法，其特征在于，制备所述具有所述通式I的化合物的方法包括：
步骤101，使用直链烷基二胺化合物与喹诺酮进行反应，得到喹诺酮衍生物；
步骤102，化合物6与醋酸酐反应，得到第一中间产物；
步骤103，所述第一中间产物中的乙酰基脱去，裸露的羟基与卤代烃反应物中的卤元素反应，得到第二中间产物；
步骤104，将所述第二中间产物与3-氯丙酰氯进行取代和消去反应，使得所述第二中间产物中的羟基与3-氯丙酰氯的酰氯中的氯发生取代，且3-氯丙酰氯中3位碳上的氯与2位碳上的氢发生消去反应，得到第三中间产物；
步骤105，将所述喹诺酮衍生物与所述第三中间产物进行反应，得到含有大环内酯基的喹喏酮衍生物；
其中，所述喹诺酮衍生物、所述化合物6、所述第一中间产物、所述第二中间产物和所述第三中间产物，各自的结构如下所示：
其中，n＝4-6，R为甲基；或，n＝4，R为下述结构：
其中，R1为H、1-6元烷基、3-6元环烷基、卤取代的1-6元烷基、卤取代的3-6元环烷基中的一种；其中，所述卤代采用的卤素原子为氟、氯、溴或碘；
R2为H、1-6元烷基、3-6元环烷基、卤取代的1-6元烷基、卤取代的3-6元环烷基中的一种；其中，所述卤代采用的卤素原子为氟、氯、溴或碘；
X为O或NH。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述卤代烃反应物为卤代烃，所述卤代烃由卤素与上述权利要求1所述R的基团进行连接而得到的。
6.一种含有如权利要求1-3中任一所述的含有大环内酯基的喹喏酮衍生物的应用，其特征在于，将上述权利要求1-3任一项所述的含有大环内酯基的喹喏酮衍生物或其可接受的盐作为活性成分，用于制备抗菌药物。
7.根据权利要求6所述的含有大环内酯基的喹喏酮衍生物的应用，其特征在于，所述活性成分还包括：具有上述权利要求1-3任一项所述的含有大环内酯基的喹喏酮衍生物的活性成分上可接受的载体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010359395.XA CN111574575B (zh) | 2020-04-29 | 2020-04-29 | 一种含有大环内酯基的喹喏酮衍生物、制备方法及应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010359395.XA CN111574575B (zh) | 2020-04-29 | 2020-04-29 | 一种含有大环内酯基的喹喏酮衍生物、制备方法及应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111574575A CN111574575A (zh) | 2020-08-25 |
| CN111574575B true CN111574575B (zh) | 2022-05-17 |
Family
ID=72121656
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010359395.XA Active CN111574575B (zh) | 2020-04-29 | 2020-04-29 | 一种含有大环内酯基的喹喏酮衍生物、制备方法及应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111574575B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1849328A (zh) * | 2003-05-13 | 2006-10-18 | 葛兰素集团有限公司 | 新型14和15元环化合物 |
| CN1980945A (zh) * | 2004-05-06 | 2007-06-13 | 葛兰素伊斯特拉齐瓦基森塔萨格勒布公司 | 用于治疗微生物感染的氨基甲酸酯连接的大环内酯 |
| CN109942654A (zh) * | 2019-02-27 | 2019-06-28 | 北京理工大学 | 一种大环内酯和喹诺酮杂合物及其制备方法 |
-
2020
- 2020-04-29 CN CN202010359395.XA patent/CN111574575B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1849328A (zh) * | 2003-05-13 | 2006-10-18 | 葛兰素集团有限公司 | 新型14和15元环化合物 |
| CN1980945A (zh) * | 2004-05-06 | 2007-06-13 | 葛兰素伊斯特拉齐瓦基森塔萨格勒布公司 | 用于治疗微生物感染的氨基甲酸酯连接的大环内酯 |
| CN109942654A (zh) * | 2019-02-27 | 2019-06-28 | 北京理工大学 | 一种大环内酯和喹诺酮杂合物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Design, synthesis and structure-activity relationships of novel macrolones: Hybrids of 2-fluoro 9-oxime ketolides and carbamoyl quinolones with highly improved activity against resistant pathogens;Cong-Xuan Ma et al.;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20190303;第169卷;第1-20页 * |
| Synthesis and structure-bactericidal activity relationships of non-ketolides: 9-Oxime clarithromycin 11,12-cyclic carbonate featured with three-to eight-atom-length spacers at 3-OH;Xue-Meng Li;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20190320;第171卷;第235-254页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111574575A (zh) | 2020-08-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3998828B2 (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用 | |
| JP3000023B2 (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用 | |
| DE60220180T2 (de) | 14 bis 15 gliedrige makrolide mit antibakterieller aktivität | |
| KR20070085919A (ko) | 마크로론 - 아미노 치환된 퀴놀론 | |
| JP5222348B2 (ja) | 新規のエリスロマイシン誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用 | |
| WO1993021199A1 (en) | 5-o-desosaminylerythronolide a derivative | |
| JPH06199887A (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及びそれらの薬剤としての用途 | |
| JP2007536371A (ja) | 微生物感染症の治療に有用なエステル結合マクロライド | |
| JP2008519787A (ja) | マクロロン化合物 | |
| JP2008540503A (ja) | 細菌感染症の処置に有用なエーテル結合マクロライド | |
| CN111574575B (zh) | 一种含有大环内酯基的喹喏酮衍生物、制备方法及应用 | |
| SU1417797A3 (ru) | Способ получени производного замещенного амида | |
| JPS60126296A (ja) | ３，３”，４”−トリ−ｏ−アシルスピラマイシン１ | |
| DE602004002696T2 (de) | Neue 14- und 15-gliedrige ringverbindungen | |
| CN109942654B (zh) | 一种大环内酯和喹诺酮杂合物及其制备方法 | |
| CA2062932A1 (en) | 9-deoxo-9(z)-hydroxyiminoerythromycin a and o-derivatives thereof | |
| DE60130009T2 (de) | Makrolide | |
| JPS5896098A (ja) | エリスロマイシンａ誘導体 | |
| CN109942653B (zh) | 一种红霉素衍生物及其制备方法 | |
| JP2001506620A (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造方法及びそれらの医薬としての利用 | |
| JPH02292296A (ja) | マクロライド誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| CN113045575B (zh) | 一种化合物的制备方法及其中间体和中间体的制备方法 | |
| JP2007500193A (ja) | 新規な１４−及び１５−員環化合物 | |
| EP1879904A1 (en) | 4" amino linked macrolides useful for the treatment of microbial infections | |
| CN106916194B (zh) | 一种新型含有氨基的酮内酯衍生物、制备方法及应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |