CN101541331A - 具有抗微生物活性的新颖大环内酯和酮内酯 - Google Patents

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CN101541331A CNA2007800373931A CN200780037393A CN101541331A CN 101541331 A CN101541331 A CN 101541331A CN A2007800373931 A CNA2007800373931 A CN A2007800373931A CN 200780037393 A CN200780037393 A CN 200780037393A CN 101541331 A CN101541331 A CN 101541331A
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V·N·德塞
R·M·洛瑞亚
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R·O·伯拉
S·D·迪瓦卡
G·R·贾德弗
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Abstract

本发明提供用于预防和治疗微生物感染所致疾病的具有抗微生物活性的化合物。因此，本发明涉及具有抗微生物活性的新颖的半合成11，12－γ内酯大环内酯和酮内酯，该化合物的制备方法，以及含有该化合物作为活性成分的药物组合物，和用该化合物治疗微生物感染的方法。

Description

具有抗微生物活性的新颖大环内酯和酮内酯
发明领域
本发明涉及具有抗微生物活性的新颖11，12-γ内酯大环内酯和酮内酯，含有该化合物的药物组合物，以及使用该化合物治疗微生物感染的方法。
发明背景
大环内酯是众所周知的一类抗微生物剂，红霉素A(一种14-元大环内酯)在1952年从红霉素链霉菌(Streptomyces erythraeus)中分离出来。用作治疗剂的大环内酯的例子是罗红霉素、克拉霉素和阿奇霉素(氮杂内酯类(azalide))。酮内酯是半合成的14-元环大环内酯衍生物，其特征是在大内酯环的3-位存在酮官能团，而不是L-克拉定糖部分。泰利霉素和塞红霉素(Cethromycin)是酮内酯的例子。
美国专利US 4,331,803揭示了红霉素的6-O-甲基衍生物，即克拉霉素。专利US 4,349,545揭示了罗红霉素。US 4,517,359揭示了氮杂内酯类的阿奇霉素。EP 680967A1及相应的US 5,635,485和Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9(21)，3075-3080中描述了泰利霉素。WO 98/09978和J.Med.Chem.2000，43，1045中揭示了另一种酮内酯塞红霉素(ABT 773)。
专利US 6,900,183描述了一种11，12-γ内酯酮内酯，其内酯的C-21被氰基或氨基衍生物取代。
专利申请US 2004/0077557和PCT公开WO 02/16380、WO 03/42228、WO 04/16634和WO 03/072588揭示了11，12-γ内酯酮内酯。
发明详述
在一方面，本发明提供通式I的大环内酯和酮内酯化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、多晶型物、对映异构体或非对映异构体：
Figure A20078003739300251
式中：
*表示手性中心；
R1是氢或甲基；
R2是氢或羟基保护基团，
其中羟基保护基团选自三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧基甲基、苄基、甲氧基乙氧基甲基或叔丁基二甲基甲硅烷基；
Q是Het或
Figure A20078003739300252
其中：
Het选自
Figure A20078003739300253
其中R3是一个或多个选自下组的取代基：NO2、CN、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、CH2CONH2、CH2CO2Et、CH2CN、CH2CH2OH、CH2OCH2CH2OCH3、NH2、取代的C1-C6烷基和取代的C2-C6烯基；
T选自下组：
氢、-(CH2)m-R5、-(CH2)m-CH＝CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-A-(CH2)m-R5、-A-(CH2)m-CH＝CH-R5、-A-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-B-R5、-A-(CH2)m-B-R5、-(CH2)m-X-R6、-(CH2)m-B-X-R6、-(CH2)m-CH＝CH-X-R6、-(CH2)m-C≡C-X-R6、-A-(CH2)m-X-R6、-A-(CH2)m-B-X-R6、-A-(CH2)m-CH＝CH-X-R6和-A-(CH2)m-C≡C-X-R6；
其中：
m是0、1、2或3；
R5选自下组：
氢、氰基、卤素、羟基、CO2(C1-C6烷基)、CO NRaRb、NRaRb、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基或取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代的C2-C6炔基、6元取代的或未取代的芳基、5-6元取代的或未取代的杂芳基、3-6元取代的或未取代的环烷基和3-6元取代的或未取代的杂环基；
其中Ra和Rb独立地是氢、C1-C6烷基，或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成5-6元杂环，该杂环具有一个或多个选自N、O、S的杂原子；
A是-CO-或-CONH-；
B是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CONH-、-CON(CH3)-、-NHCONH-、-C(NH2)＝N-O-、
Figure A20078003739300261
其中
R8是杂环任一碳原子上的取代基，R8选自氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基和取代的C2-C6烯基；
X是6元芳基或5-6元杂芳基；
R6是芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基；
Y’是氢，Y是OR7，其中R7是氢或
Figure A20078003739300271
其中R2’是氢，(其中R2’是氢，R7指定为克拉定糖)或羟基保护基团，
其中羟基保护基团选自三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、苄基或叔丁基二甲基甲硅烷基；
或
Y和Y’与它们所连接的碳原子一起形成C＝O。
在一个实施方式中，提供通式I-a的大环内酯化合物，
Figure A20078003739300272
其中Q、R1、R2和R2’如上所定义。
另一实施方式涉及通式I-b的大环内酯化合物，
Figure A20078003739300281
其中R1和Het如上所定义。
另一实施方式涉及通式I-c的化合物，
式中T和R1如上所定义。
另一实施方式涉及通式I-d的酮内酯化合物，
Figure A20078003739300283
式中R1是CH3，R2和Q如上所定义。
另一实施方式涉及通式I-e的本发明酮内酯化合物，
Figure A20078003739300291
式中Het如上所定义。
另一实施方式涉及通式I-f的酮内酯化合物，
Figure A20078003739300292
式中T如上所定义。
另一实施方式涉及通式I的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、多晶型物、对映异构体或非对映异构体与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组成的药物组合物，该药物组合物用于治疗和预防人或动物的微生物感染。
在另一实施方式中，涉及通式I的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、多晶型物、对映异构体或非对映异构体。
另一实施方式还涉及治疗具有微生物感染导致或促进的病症的对象的方法，包括给予所述对象治疗有效量的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、多晶型物、对映异构体或非对映异构体。
另一实施方式还涉及预防对象患有微生物感染导致或促进的病症的方法，该方法包括给予对象预防有效量的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、多晶型物、对映异构体或非对映异构体。
另一实施方式涉及制备通式I的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、多晶型物、对映异构体或非对映异构体的方法。
通过阅读以下说明书，本领域技术人员可以清楚地了解其它目的和优点。
本发明的代表性化合物是：
Figure A20078003739300301
通式I-b的化合物，其中Het是1H-四唑-5-基，R1是CH3；
通式I-b的化合物，其中Het是2-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2H-四唑-5-基，R1是CH3；
通式I-b的化合物，其中Het是1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2H-四唑-5-基，R1是CH3；
通式I-b的化合物，其中Het是2-(乙氧基羰基甲基)-2H-四唑-5-基，R1是CH3；
通式I-b的化合物，其中Het是1-(乙氧基羰基甲基)-2H-四唑-5-基，R1是CH3；
通式I-b的化合物，其中Het是2-(氨基甲酰基甲基)-2H-四唑-5-基，R1是CH3；
通式I-b的化合物，其中Het是1-(氨基甲酰基甲基)-2H-四唑-5-基，R1是CH3；
通式I-b的化合物，其中Het是2-(氰基甲基)-2H-四唑-5-基，R1是CH3；
通式I-b的化合物，其中Het是1-(氰基甲基)-2H-四唑-5-基，R1是CH3；
通式I-b的化合物，其中Het是2-(烯丙基)-2H-四唑-5-基，R1是CH3；
通式I-b的化合物，其中Het是1-(烯丙基)-2H-四唑-5-基，R1是CH3；
通式I-b的化合物，其中Het是2-(羟乙基)-2H-四唑-5-基，R1是CH3；
通式I-b的化合物，其中Het是1-(羟乙基)-2H-四唑-5-基，R1是CH3；
通式I-b的化合物，其中Het是2-(羧酸(3-氟-苯基)-甲基酰胺)-2H-四唑-5-基，R1是CH3；
通式I-b的化合物，其中Het是5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基，R1是CH3；
通式I-b的化合物，其中Het是4，5-二氢-1H-咪唑-2-基，R1是CH3；
通式I-b的化合物，其中Het是1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是H，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(吡啶-3-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是COCH2O-(2-氯苯基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-二甲基氨基)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO-(吡啶-3-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(吡啶-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-甲氧基)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-甲氧基)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-氰基)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-氰基)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是COCH2O-(3-氯)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3，5-二甲氧基)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(2，3-二甲氧基)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(2，5-二甲氧基)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-氟)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-三氟甲基)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-(4-甲基-哌嗪)苯基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-(2-甲基苯基)-哌嗪基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-(3-甲氧基苯基)-哌嗪基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-(2-氟苯基)-哌嗪基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-(嘧啶-2-基)-哌嗪基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-(吡啶-2-基)-哌嗪基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是COCH2O-苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是COCH2O-(2-甲基苯基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是COCH2O-(3-甲基苯基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是COCH2O-(4-甲基苯基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是COCH2O-(2-甲氧基苯基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是COCH2O-(4-甲氧基苯基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是COCH2O-(2，3，4，5，6-五氟苯基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是COCH2O-(4-氰基苯基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-(苯基)哌嗪基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是COCH2S-苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是COCH2S-(4-氟苯基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是COCH2S-(2-氟苯基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是COCH2S-(3-氟苯基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是COCH2S-(3-甲氧基苯基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-([1，2，3]-三唑-1-基)苯基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-(咪唑-1-基)苯基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-([1，2，4]-三唑-1-基)苯基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-(4-乙酰基-[1，2，3]三唑-1-基))-苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-(4-氰基-[1，2，4]-三唑-1-基)苯基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基(dioxol-5-yl))，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是COCH2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(4-氟苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(3-甲基苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(3-氯苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(2-氟苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(2，4-二氟苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(3，4-二氟苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(2，3，4-三氟苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(2-氟-4-甲基-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(2，3-二氟-4-乙氧基-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-(3-溴-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-(4-硝基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-(3-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-(3，5-二甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-(4-溴-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-(吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-(吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-苯基-4H-咪唑-1-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2CONH-(4-甲氧基-苯基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2CONH-(3-甲氧基-苯基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2CONH-(2-甲氧基-苯基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2CONH-(2，4-二氟苯基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2CO-(4-(3-氟-苯基)哌嗪-1-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2CH2CH3，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2CH2OH，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2CH2OC2H5，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2CH2CH(CH3)2，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2CH(CH3)2，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2(CH2)2-苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2-苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2-(4-硝基)-苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2-(4-溴)-苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2-(2-氟)-苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2-(3，5-二氟)-苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2-(2，4-二氟)-苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2-(4-甲基)-苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2-(3-甲氧基)-苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2-(2-甲基)-苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2CH2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2CH2-(1-(3-甲氧基)苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2-(1-(4-甲氧基-2-氟-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2-(3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-异噁唑-5-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2CH＝CH2，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2CH2CH＝CH2，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2CH＝CH-苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2CH＝CH-(2-甲氧基)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2CH＝CH-(3-氟)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2CH＝CH-(4-氰基)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2C(CH3)＝CH2，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2CH＝C(CH3)2，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2CH＝CH-(3-氰基)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2CH＝CH-(3-乙酰氧基)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2CH＝CH-(3-羟甲基)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2CH＝CH-(4-三氟甲基)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2CH＝CH-(3-三氟甲基)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2CH＝CH-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2CN，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2C(NH2)＝N-OH，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2C≡CH，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2C≡C-苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2C≡C-(3-氰基)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2C≡C-(3-甲基)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是COCH＝CH-苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是COCH＝CH-(吡啶-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是COCH＝CH-(吡啶-3-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是COCH＝CH-(吡啶-2-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是COCH＝CH-(1-(2-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是COCH＝CH-(1-(3-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是COCH＝CH-(1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是COCH＝CH-(1-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是COCH＝CH-(1-(3-氟-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是COCH2NHCONH-苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是COCH2NHCONH-(4-氟苯基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是COCH2NHCONH-(3-氯-4-甲基苯基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2CONH2，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2CONH-苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2CONH-(3-氟)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2CONH-(2-氟)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2CONH-(4-氟)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2CONH-(2，4-二氟)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2CONH-(3，4-二氟)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2CONH-(2，3，4-三氟)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2CONH-(3-氯)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2CONH-(2-甲氧基)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2CONH-(3-甲氧基)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2CONH-(3，5-二甲氧基)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2CONH-环丙基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2CON(CH3)-(3-氟)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2CON(CH3)-(4-氯)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2CONH-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2CONH-(3-(吡唑-1-基)-吡啶-5-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2-(1-(4-氟苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-5-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2-(1-(3-氟苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-5-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2-(1-(3，5-二氟苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-5-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2-(1-(3，4-二氟苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-5-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2-(1-(3，4，5-三氟苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-5-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2-(1-(3-氯苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-5-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2-(5-(吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2CO2CH2CH3，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CONH-苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CONH-(4-乙基-苯基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2CO-(4-(苯基)-哌嗪基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CH2CO-(4-(2-氟苯基)-哌嗪基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2CO-(4-苯基)-哌嗪基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]-三唑-4yl)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(2-甲氧基)苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(3-氟苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-萘-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(3，5-二氟-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(3，4-二氟-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(3，5-二甲氧基-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(3-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3；
Figure A20078003739300401
通式I-e的化合物，其中Het是1H-四唑-5-基；
通式I-e的化合物，其中Het是5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基；
通式I-e的化合物，其中Het是4，5-二氢-1H-咪唑-2-基；
通式I-e的化合物，其中Het是1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基；
通式I-e的化合物，其中Het是2-(2-甲氧基-乙氧基)-2H-四唑-5-基；
通式I-e的化合物，其中Het是1-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-四唑-5-基；
通式I-e的化合物，其中Het是[1，2，4]-噁二唑-3-基；
通式I-e的化合物，其中Het是(5-三氟甲基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基；
通式I-e的化合物，其中Het是(4，5)-二氢-1H-咪唑-2-基；
通式I-e的化合物，其中Het是1-(烯丙基)-1H-四唑-5-基；
通式I-e的化合物，其中Het是2-(烯丙基)-2H-四唑-5-基；
Figure A20078003739300411
通式I-f的化合物，其中T是H；
通式I-f的化合物，其中T是CH3；
通式I-f的化合物，其中T是CH2CH2CH3；
通式I-f的化合物，其中T是CH2CN；
通式I-f的化合物，其中T是CH2OCH2CH2OCH3；
通式I-f的化合物，其中T是CH2CH2CH(CH3)2；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-环丙基；
通式I-f的化合物，其中T是CH2CH＝CH2；
通式I-f的化合物，其中T是CH2C(＝CH2)CH3；
通式I-f的化合物，其中T是CH2CH＝C(CH3)2；
通式I-f的化合物，其中T是CH2CH＝CHCH3；
通式I-f的化合物，其中T是CH2C(F)＝CH2；
通式I-f的化合物，其中T是CH2CH＝CH-苯基；
通式I-f的化合物，其中T是CH2CH＝CH-(3-氟)苯基；
通式I-f的化合物，其中T是CH2CH＝CH-(3-氯)苯基；
通式I-f的化合物，其中T是CH2CH＝CH-(3-三氟甲基)苯基；
通式I-f的化合物，其中T是CH2CH＝CH-(2-三氟甲基)苯基；
通式I-f的化合物，其中T是CH2CH＝CH-(吡啶-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2CH＝CH-(嘧啶-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2C≡CH；
通式I-f的化合物，其中T是CH2C≡C-苯基；
通式I-f的化合物，其中T是CH2C≡C-(3-氰基)苯基；
通式I-f的化合物，其中T是CH2C≡C-(3-甲基)苯基；
通式I-f的化合物，其中T是CH2C≡C-(3-氟)苯基；
通式I-f的化合物，其中T是CH2C≡C-(3-氯)苯基；
通式I-f的化合物，其中T是CH2C≡C-(3-甲氧基)苯基；
通式I-f的化合物，其中T是CH2C≡C-(吡啶-2-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2C≡C-(2-氯吡啶-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2C≡C-(2-氟吡啶-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2C≡C-(吡啶-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-苯基；
通式I-f的化合物，其中T是CH2(CH2)2-苯基；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(4-甲氧基苯基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-氯苯基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-甲氧基苯基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(2-氟苯基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(4-(异丙基)苯基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(4-(1H-[1，2，4]-三唑)苯基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(4-(嘧啶-5-基)苯基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(4-(吡啶-2-基)苯基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-苯基[1，3，4]噁二唑-2-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(吡啶-3-基)[1，3，4]噁二唑-2-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(3-氟苯基)[1，3，4]噁二唑-2-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(4-甲氧基苯基)[1，3，4]噁二唑-2-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(吡啶-2-基)[1，3，4]噁二唑-2-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(吡嗪-2-基)[1，3，4]噁二唑-2-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(3，5-二甲氧基苯基)[1，3，4]噁二唑-2-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(嘧啶-2-基)[1，3，4]噁二唑-2-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(6-甲氧基-吡啶-2-基)[1，3，4]噁二唑-2-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-((5-环丙基)-[1，3，4]噁二唑-2-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(5-甲基-吡啶-2-基)[1，3，4]噁二唑-2-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(5-环丙基-吡啶-2-基)[1，3，4]噁二唑-2-基)
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(5-氰基-吡啶-2-基)[1，3，4]噁二唑-2-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(5-二甲基氨基-吡啶-2-基)[1，3，4]噁唑二唑-2-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(5-甲氧基-吡啶-2-基)[1，3，4]噁二唑-2-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(5-氟-吡啶-2-基)[1，3，4]噁二唑-2-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(5-氯-吡啶-2-基)[1，3，4]噁二唑-2-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(嘧啶-5-基)[1，3，4]噁二唑-2-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-苯基[1，2，4]噁二唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(3-氟苯基)[1，2，4]噁二唑-5-基)；通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(3-氯苯基)[1，2，4]噁二唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(4-氯苯基)[1，2，4]噁二唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(4-甲氧基苯基)[1，2，4]噁二唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(3，5-二甲氧基苯基)[1，2，4]噁二唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(吡啶-3-基)[1，2，4]噁二唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(吡啶-2-基)[1，2，4]噁二唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(嘧啶-2-基)[1，2，4]噁二唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-环丙基[1，2，4]噁二唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(6-甲基吡啶-2-基)[1，2，4]噁二唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(3-甲基吡啶-2-基)[1，2，4]噁二唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-甲基[1，2，4]噁二唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-苯基[1，2，4]噁二唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(3-氟苯基)[1，2，4]噁二唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(3-氯苯基)[1，2，4]噁二唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)[1，2，4]噁二唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(3-氰基苯基)[1，2，4]噁二唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(吡啶-3-基)[1，2，4]噁二唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(吡嗪-2-基)[1，2，4]噁二唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(吡啶-2-基)[1，2，4]噁二唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(吡啶-4-基)[1，2，4]噁二唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(2-氯吡啶-3-基)[1，2，4]噁二唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(2-甲氧基吡啶-3-基)[1，2，4]噁二唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(2-氟吡啶-3-基)[1，2，4]噁二唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-环丙基[1，2，4]噁二唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(6-甲基吡啶-2-基)[1，2，4]噁二唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-甲基[1，2，4]噁二唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-三氟甲基[1，2，4]噁二唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(哒嗪-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(2-甲基-噁唑-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(2-甲基-噻唑-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(嘧啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(吡啶-3-基)-异噁唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(3-氟苯基)-异噁唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(3-氯苯基)-异噁唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(4-氟苯基)-异噁唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(吡啶-2-基)-异噁唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(3-甲氧基苯基)-异噁唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-苯基-异噁唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-甲基-异噁唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-异噁唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(2-甲氧基-吡啶-5-基)-异噁唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2CONH2；
通式I-f的化合物，其中T是CH2CON(CH3)2；
通式I-f的化合物，其中T是CH2CONH-(环丙基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2CONH-(3-氯-苯基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2CONH-(3-氟-苯基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2CO-(4-苯基哌嗪-1-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-氟苯基)；
通式I-f的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-甲氧基苯基)；
通式I-f的化合物，其中T是CO(CH2)2-(2，3-二甲氧基苯基)；
通式I-f的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-(3-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CONH-(4-乙基苯基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(5-甲基吡啶-2-基)[1，2，4]噁二唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(5-环丙基-吡啶-2-基)[1，2，4]噁二唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(5-氰基-吡啶-2-基)[1，2，4]噁二唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(5-二甲基氨基-吡啶-2-基)[1，2，4]噁二唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(5-甲氧基-吡啶-2-基)[1，2，4]噁二唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(5-氟-吡啶-2-基)[1，2，4]噁二唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(5-氯-吡啶-2-基)[1，2，4]噁二唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(嘧啶-5-基)[1，2，4]噁二唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(5-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(5-环丙基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(5-氰基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(5-二甲基氨基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(5-氟-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(5-氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(嘧啶-5-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(3-氟苯基)-异噁唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(3-氯苯基)-异噁唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(4-氟苯基)-异噁唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(3-甲氧基苯基)-异噁唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-苯基)-异噁唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-甲基)-异噁唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-异噁唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(2-甲氧基-吡啶-5-基)-异噁唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(5-甲基-吡啶-2-基)-异噁唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(5-环丙基-吡啶-2-基)-异噁唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(5-氰基-吡啶-2-基)-异噁唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(5-二甲基氨基-吡啶-2-基)-异噁唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-异噁唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(5-氯-吡啶-2-基)-异噁唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(嘧啶-5-基)-异噁唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2CH2-(4-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2CH2-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2CH2-(4-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2CH2-(4-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(4-(吡啶-2-基)-吡唑-4-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(4-(吡啶-3-基)-吡唑-4-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(4-(6-甲基-吡啶-2-基)-吡唑-4-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(4-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-吡唑-4-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-吡唑-4-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(1-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(1-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(1-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(2-(吡啶-2-基)-噁唑-4-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(2-(吡啶-3-基)-噁唑-4-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(2-(6-甲基-吡啶-2-基)-噁唑-4-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-噁唑-4-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(2-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-噁唑-4-基)。
本发明的化合物包括立体异构体。术语″立体异构体″指具有相同的化学组成但原子和基团的空间排列不同的化合物。这些立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、几何异构体、阻转异构体和构象异构体。当化合物含有双键或使分子具有一定的结构刚性的一些其它特征时，会产生几何异构体。对映异构体是参比分子的立体异构体，其是该参比异构体的不可重叠的镜像。非对映异构体是参比分子的立体异构体，其形状不是该参比分子的镜像。阻转异构体是参比化合物的一种构象，该构象只能在NMR或实验室时间标准上很慢地转化为参比化合物。构象异构体(或构象子或旋转异构体或旋转子)是通过围绕σ键旋转产生的立体异构体，通常在室温下快速地互换。外消旋混合物也包括在本发明的范围内。本发明的一些化合物可具有反式和顺式异构体，以及几何E-和Z-异构体。波浪状的键表示化合物可存在E-或Z-异构体。此外，本发明的一些化合物可存在非对映异构体。另外，如果本发明化合物的制备方法产生立体异构体的混合物，则可以通过常规技术，例如制备型色谱和HPLC分离这些异构体。制备的化合物可以是单独一种立体异构体或一些可能的立体异构体的外消旋混合物。
此外，一些化合物可存在不同的多晶型物，例如晶体或无定形形式，它们也属于本发明范围。另外，一些化合物可与水形成含有不同量的水的溶剂合物(即水合物)，例如水合物、半水合物和倍半水合物形式。化合物还可与常规有机溶剂形成溶剂合物，这类溶剂合物也属于本发明范围。
术语的定义：
除非另有描述，否则采用以下定义。
术语“C1-C6烷基”表示含有1-6个碳原子的饱和、直链或支链烃基。C1-C6烷基的例子包括但不限于：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，以及它们的支化异构体，例如异丙基、异丁基、叔丁基。
术语“C2-C6烯基”表示含有2-6个碳原子且含有一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃基。C2-C6烯基的例子包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。
术语“C2-C6炔基”表示各含有2-6个碳原子且含有一个或多个碳-碳三键的直链或支链烃基。C2-C6炔基的例子包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、1-甲基-2-丁炔-1-基等。
取代的C1-C6烷基、取代的C2-C6烯基和C2-C6取代的炔基分别定义为基团中的一个、两个或三个氢原子独立地被以下取代基替代的烷基、烯基和炔基：Cl、Br、F、I、NO2、CN、OH、卤代烷基、C1-C6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基和羧酰胺(C(O)NR’R”)、芳基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基。
C1-C6烷氧基的例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基。
术语“卤代烷基”表示连接有一个、两个或三个卤素原子的上述定义的烷基，这类基团的例子是氯甲基、溴乙基、三氟甲基等。
术语″烷基氨基″指结构为-NH(C1-C6烷基)的基团，其中C1-C6烷基如上文所定义。
术语″二烷基氨基″指结构为-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的基团，其中C1-C6烷基如上文所定义。二烷基氨基的例子包括但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基等。
术语“芳基”指具有一个或两个芳环的单环(6-元)或二环的碳环体系，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基、茚基等。
术语“杂芳基”指符合以下条件的单环(即5-6元)或二环(即稠合)芳环体系：芳环的至少一个碳原子被选自N、O或S的原子替代。该环可以通过任何环原子与分子的其余部分连接。例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、三唑基、三嗪基、四唑基、呋喃基、N-氧代-吡啶基等。杂芳基包括稠合联芳基体系，例如吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、N-氧代-喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并异噻唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、吲唑基、中氮茚基、苯并呋喃基、喹喔啉基、吡咯并吡啶基、呋喃并(furo)吡啶基(例呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基)、1，5-二氮杂萘基、酞嗪基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基、嘌呤基(例如9H-嘌呤-1-基、6-氨基-9H-嘌呤-9-基)、吡啶基-1H-吡唑-1-基等。
所述芳基或杂芳基中的一个或多个氢原子可独立地被选自以下的取代基代替：C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、氰基、羟基、卤素、氨基、甲酰基、羧基、羧酰胺、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、卤代烷基。
术语“芳烷基”定义为被芳基取代的烷基，例如苄基、二苯甲基、三苯甲基，其中芳基可以如下文所述任选地被取代。
术语“杂芳烷基”定义为被杂芳基取代的烷基，例如吡啶基-甲基，其中所述杂芳基可以如下文所述任选地被取代。
“芳酰基”指连接了芳基的羰基，例如苯甲酰基，其中所述芳基可以如下文所述任选地被取代。
“杂芳酰基”定义为连接了杂芳基的羰基，例如吡啶基羰基，其中所述杂芳基可以如下文所述任选地被取代。
“芳烷酰基”指连接了芳烷基的羰基，例如苯基乙酰基。“杂芳烷酰基”指连接了杂芳基的羰基，例如吡啶基乙酰基。环烷基指3-7元环结构，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。
杂环基指包含一个或多个N、O、S之类的杂原子的3-7元环结构，或者可以最多包含4个选自N、O、S的杂原子。杂环基的例子是氧杂环丁烷基(氧杂环丁烷是具有环氧原子的四元环，氧杂环丁烷基是取代的氧杂环丁烷)、吡咯烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、4-氧代哌啶基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、吗啉基、[1，3]-间二氧杂环戊烯等。
文中所用的术语“羟基保护基团”指本领域已知能保护羟基以避免在合成过程中发生不利反应并且可以选择性除去的易除去基团。羟基保护基团在避免合成过程中不利反应的应用和任何这类保护基团是已知的，参见例如T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成的保护基团)，第三版，John Wiley & Sons(约翰威利父子公司)，纽约(1991)。羟基保护基团的例子包括但不限于三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。
文中所用的术语“卤代”、“卤化”和“卤素”指选自氟、氯、溴和碘的原子。文中所用的术语“甲酰基”指通式-CHO的基团。术语“磺酰基”指通式-SO2-的基团。″硫醇基″或″巯基″指基团-SH。
术语″C1-C6烷氧基″指通过氧原子与母体分子部分连接的上述定义的C1-C6烷基。C1-C6-烷氧基的例子包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和正己氧基。
文中所用的术语“羧酰胺”指通式-C(O)NR’R”的基团，其中R’和R”独立地选自氢或C1-C6烷基，或者R’和R”一起形成五元或六元杂环，例如哌啶、吡咯烷、哌嗪等。
术语“酯”或“烷氧基羰基”指通过羰基与母体分子部分连接的C1-C6烷氧基，例如甲氧基羰基(CO2Me)、乙氧基羰基(CO2Et)等。
除非另有说明，术语″(C1-C6)烷基羰基″包括-C(O)-烷基，其中″烷基″如上文所定义。
术语“Me”、“Et”、“Ph”、“烯丙基”分别表示甲基、乙基、苯基和CH2CH＝CH2。“MEM”表示甲氧基乙氧基甲基。
术语“动物”表示哺乳动物、鱼或鸟之类的动物。
文中所用的术语“药学上可接受的盐”指本发明游离碱的一种或多种盐，该盐具有该游离碱的所需药理学活性并且在生物学或其它方面是是符合要求的。该盐适用于与人和低等动物的组织接触，而没有过度毒性、刺激、过敏反应等，并且符合适当效益/风险比。本领域熟知药学上可接受的盐。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，66：1-19(1977)中详细描述的药学上可接受的盐，该文献通过引用纳入本文。这些盐可在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或通过游离碱官能团与合适的酸反应来单独地制备。这些盐可由无机酸或有机酸制得。无机酸的例子是盐酸、硝酸、高氯酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。有机酸的例子是乙酸、丙酸、草酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。还包括与各种氨基酸形成的盐，所述氨基酸例如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸，或它们的光学活性异构体，或它们的外消旋混合物，或由它们的单氨基酸单元衍生的二肽、三肽和多肽。
其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物(hydroiodide)、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、丙二酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
化合物中酸部分的盐也可以通过与合适的碱反应制得。这些合适的盐是无机碱或有机碱形成的那些盐。无机碱例如是KOH、NaOH、Ca(OH)2、Al(OH)3。有机碱盐可以来自碱性胺，例如是乙胺、三乙胺、二乙醇胺、乙二胺、胍或杂环胺，例如哌啶、羟乙基吡咯烷、羟乙基哌啶、吗啉、哌嗪，N-甲基哌嗪等，或来自碱性氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸、组氨酸、色氨酸等的光学纯异构体或外消旋异构体。
如果合适，其它药学上可接受的盐包括无毒铵、季铵、使用抗衡离子形成的胺阳离子，所述抗衡离子例如是卤离子、氢氧根离子、羧酸根离子、硫酸根离子、磷酸根离子、硝酸根离子、低级烷基磺酸根离子和芳基磺酸根离子。
“治疗有效量”指研究者、兽医、医生或其它临床医师试图在组织体系、动物或人中引起生物学或医学反应的活性化合物或药剂用量，该反应包括减轻所治疗疾病或病症的症状。引起生物学或医学反应所需的活性化合物或药剂的具体量取决于许多因素，包括但不限于所治疗的疾病或病症，给予的活性化合物或药剂，给药方式和患者的状况。
除非另有说明，术语“治疗”包括如本发明方法中提供的治疗或预防微生物感染。
除非另有说明，文中所用的术语″微生物感染″包括在人或动物(包括哺乳动物、鱼和鸟)中发生的细菌感染和原虫感染以及细菌感染和原虫感染的相关病症，所述感染或病症可通过给予本发明化合物之类的抗生素进行治疗或预防。这类细菌感染和原虫感染以及这类感染的相关病症包括以下：与肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)或消化链球菌属(Peptostreptococcus spp.)感染相关的肺炎、中耳炎、鼻窦炎(sinusitus)、气管炎、扁桃体炎和乳突炎；与酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)、C群和G群链球菌、白喉梭菌(Clostridium diptheriae)或溶血放线杆菌(Actinobacillus haemolyticum)感染相关的咽炎(pharynigitis)、风湿热和肾小球肾炎；与肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、嗜肺性军团病杆菌(Legionella pneumophila)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)或肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)感染相关的呼吸道感染；与金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、凝固酶阳性葡萄球菌(即表皮葡萄球菌(S.epidermidis)，溶血葡萄球菌(S.hemolyticus)等)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、C-F族链球菌(微小菌落链球菌(minute-colony streptococci))，草绿色链球菌(viridansstreptococci)、微小棒状杆菌(Corynebacterium minutissimum)、梭菌属(Clostridium spp.)或汉氏巴尔通氏体(Bartonella henselae)感染相关的无并发症的皮肤和软组织感染、脓肿和骨髓炎以及产褥热；与腐生性葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)或肠球菌属(Enterococcus spp.)感染相关的无并发症的急性泌尿道感染；尿道炎和宫颈炎；与沙眼衣原体(Chlamydiatrachomatis)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、苍白密螺旋体(Treponema pallidum)、尿素分解尿素原体(Ureaplasma urealyticum)或淋病奈瑟球菌(Neiserria gonorrheae)感染相关的性传播疾病；与金黄色葡萄球菌(S.aureus)(食物中毒和中毒性休克综合征)或A群、B群和C群链球菌感染相关的毒素病；与幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)感染相关的溃疡；与回归热疏螺旋体(Borrelia recurrentis)感染相关的全身性发热综合征(systemic febrilesyndromes)；与博氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)感染相关的莱姆病；与沙眼衣原体(Chiamydia trachomatis)、淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、肺炎链球菌(S.pneumoniae)、酿脓链球菌(S.pyogenes)、流感嗜血杆菌(H.influenzae)或李斯特菌属感染相关的结膜炎、角膜炎和泪囊炎；与鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)或胞内分枝杆菌(Mycobacteriumintracellulare)感染相关的弥散性鸟分枝杆菌复合菌组(disseminatedMycobacterium avium complex)(MAC)疾病；与空肠弯曲杆菌(Campylobacterjejuni)感染相关的胃肠炎；与隐孢子原虫属(Cryptosporidium spp.)感染相关的肠内原生动物病；与草绿色链球菌(viridans streptococci)感染相关的牙(源)性感染；与百日咳博德特菌(Bordetella pertussis)感染相关的久咳；与产气荚膜梭状芽胞杆菌(Clostridium perfringens)或拟杆菌属(Bacteroides spp.)感染相关的气性坏疽；与幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)或肺炎衣原体(Chlamydiapneumoniae)感染相关的动脉粥样硬化。动物中可以治疗或预防的细菌感染和原虫感染以及与这类感染相关的病症包括以下：与溶血巴斯德菌(P.haem.)、多杀巴斯德菌(P.multocida)、牛支原体(Mycoplasma bovis)或博德特菌属(Bordetella spp.)感染相关的牛呼吸系统疾病；与大肠杆菌(E.coli)或原虫(即球虫类，隐孢子虫属等)感染相关的母牛肠道疾病；与金黄色葡萄球菌(Staph.Aureus)、乳房链球菌(Strep.Uberis)、无乳链球菌(Strep.Agalactiae)、停乳链球菌(Strep.Dysgalactiae)、克雷伯氏菌属(Klebsiella spp.)、棒状杆菌(Corynebacterium)或肠球菌(Enterococcus spp.)感染相关的乳牛乳腺炎；与胸膜肺炎放线杆菌(A.pleuro.)、多杀巴斯德菌(P.multocida)或支原菌(Mycoplasmaspp.)感染相关的猪呼吸系统疾病；与大肠杆菌(E.coli)、细胞内劳森氏菌(Lawsonia intracellularis)、沙门氏菌(Salmonella)或猪痢疾蛇形螺旋体(Serpulinahyodyisinteriae)感染相关的猪肠道疾病；与梭菌属(Fusobacterium spp.)感染相关的母牛根腐病；与大肠杆菌(E.coli)感染相关的母牛子宫炎；与坏死梭形杆菌(Fusobacterium necrophorum)或节瘤拟杆菌(Bacteroides nodosus)感染相关的母牛毛状疣；与牛莫拉氏菌(Moraxella bovis)感染相关的母牛红眼病；与原虫(即neosporium)感染相关的母牛早产和流产；与大肠杆菌(E.coli)感染相关的狗和猫泌尿道感染；与表皮葡萄球菌(Staph.Epidermidis)、中间葡萄球菌(Staph.Intermedius)、凝固酶阴性葡萄球菌(coagulase neg.Staph.)或多杀巴斯德菌(P.multocida)感染相关的狗和猫皮肤和软组织感染；与产碱杆菌属(Alcaligenes spp.)、拟杆菌属(Bacteroides spp.)、梭菌属(Clostridium spp.)、肠道细菌属(Enterobacter spp.)、真杆菌(Eubacterium)、消化链球菌属(Peptostreptococcus)、卟啉菌属(Porphyromonas)或普氏菌(Prevotella)感染相关的狗和猫牙齿或口腔感染。
抗微生物活性
可以使用敏感性试验定量检测抗微生物剂抵御给定细菌分离物的体外活性。通过微稀释法测试化合物的体外抗细菌活性。使用合适的马-欣二氏肉汤培养基在96孔微量滴定板中测试对于观察的细菌分离物的最小抑制浓度(MIC)。用DMSO连续稀释(2倍)抗微生物剂，产生约64克/毫升至约0.03克/毫升的浓度范围。然后，将稀释的化合物(2微升/孔)滴加到无菌96孔微量滴定板上。用合适MIC培养基将各细菌菌株的接种物调节为5.5×105CFU/毫升；将200微升/孔的该接种物加到96孔微量滴定板上，得到最终浓度为1×105CFU/毫升。遮盖所述96孔板，35±2℃在潮湿气氛中培育16-24小时，具体取决于所测试的细菌菌株。在培育后，通过光密度测量来目测观察板中各孔是否有生长(浊度)。无可见生长时抗微生物剂的最低浓度定义为MIC。本发明化合物通常显示MIC约为64微克/毫升至约0.03微克/毫升。
所有体外测试依据全国临床实验标准委员会(National Committee forClinical Laboratory Standards，NCCLS)出版的经批准的标准M7-A5章程所述的指示进行。
本发明包括某些化合物、剂型和将化合物给予人或其它动物对象的方法。因此，用于本发明的具体化合物和组合物必须是药学上可接受的。
文中使用的“药学上可接受的”组分是适用于人和/或动物而没有过度的副作用(例如毒性、刺激和过敏反应)且符合适当效益/风险比的组分。
根据本领域技术人员所用的常规方法制备药物组合物从而制得稳定而有效的组合物。在固体、液体、胃肠外和外用剂型中，活性化合物或活性成分的有效量是产生所需结果的任何用量。
出于本发明的目的，药物组合物可包含本发明的活性化合物、其衍生物、盐和水合物，其为单独给药形式，但通常是与根据所需给药途径和标准药学实践选择的药学载体混合给予的形式。可使用的合适载体是例如稀释剂或赋形剂，如填充剂、膨胀剂、粘合剂、软化剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，通常根据剂型使用这些载体来制备这类药物。
可通过任何合适的给药途径将有效剂量的本发明化合物、其衍生物、盐和水合物给予患者。例如，可以使用口服、直肠、胃肠外(皮下、肌肉内、静脉内)、透皮、外用、经眼、经耳等给药形式。剂型包括(溶液剂、混悬剂等)片剂、丸剂、粉末剂、含片、分散体、混悬剂、乳剂、溶液剂、胶囊、注射制剂、贴剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、香波等。
本发明化合物、其衍生物、盐或水合物在疾病的急性或慢性控制中的预防或治疗剂量根据需治疗疾病的严重性和给药途径而有所不同。此外，剂量，可能是给药频率也根据各患者的年龄、体重和反应而有所不同。通常，适用于本文所述疾病的本发明化合物、其衍生物、盐或水合物的总日剂量范围约为200-1500mg，单次或分次给药。肌肉内给药可以是单剂量或最多3次分剂量，静脉内给药则可包括连续滴注。本领域技术人员将明白，一些情况下的用量可能超出上述范围。上述剂量范围和给药频率方案包括术语″足以根除感染但不足以引起过度副作用的用量″。
适合口服给药的本发明药物组合物可以是不连续单元，例如胶囊、扁囊剂、片剂或气溶胶喷雾剂，各自包含预定量的活性成分，可以是粉末或颗粒形式、或可以是含水液体或非水液体的溶液或混悬液形式、水包油乳剂、或油包水乳剂形式。这些组合物可通过任何药学方法制备，但所有方法都包括将活性成分与构成一种或多种必需成分的载体进行混合的步骤。通常，将活性成分与液体载体或磨碎的固体载体或两者均匀而充分地混合来制备组合物，然后如果需要的话，使产物成形为所需外观。
本发明组合物包括混悬剂、溶液剂、酏剂、气溶胶和固体剂型等组合物。
因为其给药方便，片剂和胶囊代表了最常优选的口服剂型，其中采用了固体药用载体。合适的载体的例子包括：赋形剂如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖溶液、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、晶体纤维素和硅酸；粘合剂如水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾和聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂如干燥淀粉、藻酸钠、琼脂粉末、昆布粉末、碳酸氢钠、碳酸钙、吐温(聚氧乙烯去水山梨糖醇的脂肪酸酯)、月桂硫酸钠、硬脂酸甘油一酯、淀粉和乳糖；崩解抑制剂如白糖、硬脂酸甘油酯、可可豆脂和氢化油；吸附促进剂如季铵碱和月桂基硫酸钠；润湿剂如甘油和淀粉；吸附剂如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸；润滑剂如纯化滑石、硬脂酸盐、硼酸粉末、聚乙二醇和固体聚乙二醇。
需要时可对片剂进行包衣，制成糖包衣片、明胶包衣片、肠衣片、薄膜包衣片或包含两层或多层的片剂。
需要时，可通过标准含水或非水技术对片剂进行包衣。在将药物组合物模制成丸的过程中，可使用许多本领域已知的常规载体。合适载体的例子是赋形剂如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可豆脂、硬化植物油、高岭土和滑石；粘合剂如阿拉伯胶粉末、黄芪胶粉末、明胶和乙醇；和崩解剂如昆布和琼脂。
在将药物组合物模制成栓剂的过程中，可采用许多本领域已知的载体。合适载体的例子包括：聚乙二醇、可可豆脂、高级醇、明胶和半合成甘油酯。
在一个实施方式中，提供了治疗或预防人或动物微生物感染的方法，包括给予所述动物或人治疗有效量的通式I的化合物或通式I的化合物的药物组合物。微生物感染可由革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、好氧菌、厌氧菌或非典型细菌或原虫引起的。
缩写
在说明方案和实施例中使用的缩写如下：Ac表示乙酰基；AIBN表示偶氮二异丁腈；Bn表示苄基；Boc表示叔丁氧基羰基；Bu3SnH表示氢化三丁基锡；Bz表示苯甲酰基；CDI表示羰基二咪唑；DBU表示1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DBN表示1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯；DCC表示1，3-二环己基碳二亚胺；DEAD表示偶氮二羧酸二乙酯；DIC表示1，3-二异丙基碳二亚胺；DMAP表示二甲基氨基吡啶；DMF表示二甲基甲酰胺；DPPA表示二苯基磷酰基叠氮化物；EtOAc表示乙酸乙酯；KHMDS表示二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾；LHMDS表示二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂；LDA表示二异丙基酰胺锂；MeOH表示甲醇；Me2S表示二甲基硫醚；MOM表示甲氧基甲基；NaN(TMS)2表示二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠；NCS表示N-氯琥珀酰亚胺；NMO表示4-甲基吗啉N-氧化物；PCC表示氯铬酸吡啶鎓；PDC表示重铬酸吡啶鎓；Ph表示苯基；TEA表示三乙胺；THF表示四氢呋喃；TPP或PPh3表示三苯膦；TBS表示叔丁基二甲基甲硅烷基；TMS表示三甲基甲硅烷基。
在另一个实施方式中，提供一种制备通式I的大环内酯和酮内酯化合物的工艺，其中各变量具有上述意义，结合以下合成方案将更好地理解包括该工艺的方法。本发明的化合物的合成可以大致归纳为：
a.合成新颖的含11，12-γ-内酯的大环内酯；
b.合成新颖的酮内酯；
c.进一步转化，生成通式I的化合物。
a)合成新颖的含11，12-γ-内酯的大环内酯
如方案1所示，红霉素A或克拉霉素或红霉素和克拉霉素的衍生物用作反应的原料。所有上述原料任选地在用本领域技术人员熟悉的合适保护基团保护羟基和/或氨基的情况下使用。示例性的保护基团包括但不限于：甲硅烷基醚，例如三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基。保护基团包括苄基、烯丙基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基等。对于氨基保护，可以使用苄氧基羰基、乙酰基、叔丁氧基羰基(下文中称为BOC)等。在吡啶存在下，在合适的溶剂如卤化溶剂(例如二氯甲烷、氯仿)或THF中，用三光气处理合适的大环内酯原料即方案1中的化合物(II)，得到11，12-碳酸酯(III，R1、R2、R2’具有与通式I中相同的意义)。
Figure A20078003739300601
方案1
在50-80℃，将方案1得到的化合物III溶解在乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃或它们的混合物之类的溶剂中，用1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、KHMDS、LDA、三乙胺之类的碱进行处理，得到化合物IV。
在DCC、2，4，6-三氯苯甲酰氯、EEDQ、EDCI、Boc-Cl之类的酯偶联剂存在，并且在吡啶、DMAP、N，N-二异丙基乙胺、三乙胺之类的碱存在下，在二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合物之类的合适溶剂中，用氰基乙酸处理化合物IV，得到化合物Va。用吡啶、DBU、DBN、LHMDS、LDA之类的碱进一步处理化合物Va，得到通式VI的化合物。
或者，在5-40℃，将化合物IV溶解在二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合物之类的溶剂中，在吡啶或二甲基氨基吡啶之类的碱存在下用氯乙酸酐进行处理，得到化合物Vb。在15-40℃，将化合物Vb溶解在乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、DMSO或它们的混合物之类的溶剂中，用氰化钾进行处理，得到化合物VI。
将化合物VI溶解在四氢呋喃、甲醇、乙醇或它们的混合物之类的溶剂中，在碳酸氢钠、乙酸钠或氢氧化钾之类的碱存在下用盐酸羟胺处理，得到化合物VII(方案2)。
Figure A20078003739300611
方案2
b)合成酮内酯衍生物：
为了合成C-3酮内酯，依据现有技术的方法通过水解除去克拉定糖。
如方案3所示，在-10℃至60℃的温度下，用盐酸、硫酸之类的无机酸切割通式I-a的化合物的3-O-克拉定糖，反应进行0.5-24小时，得到化合物VIII。在对产生的C-3-羟基进行衍生化之前，按照方案3所示使用乙酰基保护5-德糖胺的2’-OH基团。在室温下，在丙酮、乙腈或二氯甲烷之类的合适溶剂中，在存在碱或无碱的情况下用乙酰氯或乙酸酐进行酰化反应6-24小时，得到化合物(IX，R2＝COCH3)，方案3。使用三烷基甲硅烷基氯苯甲酰氯、苯甲酸酐、氯甲酸苄酯、六甲基二硅氮烷之类的试剂处理化合物VIII时还可以使用其它保护基团。
Figure A20078003739300621
方案3
在三氟乙酸吡啶鎓或德斯-马丁(Dess-Martin)过碘烷(periodane)存在下，通过科里-科姆(Corey-Kim)氧化用N-氯琥珀酰亚胺-二甲基硫醚(NCS-DMS)，或者通过马夫特(Moffat)氧化用碳二亚胺-二甲基亚砜(DMSO)络合物完成3-羟基到3-酮的转化。这些人名反应依据现有技术中描述的一般方法进行。通常，将方案3中得到的化合物(IX，R2＝COCH3或R2＝TES)溶解在二氯甲烷或氯仿之类的氯化溶剂中，加入德斯-马丁过碘烷试剂，在环境温度下搅拌约0.5-1小时，得到相应的3-酮化合物X，方案3。
c)进一步处理，生成通式I的化合物。
合成领域技术人员不难知道使用以下步骤得到表中所列化合物的方式。合成领域的技术人员不难明白反应的顺序可以调整。在之后的说明书实验部分中所述的实施例是这些步骤如何用于制备表中所列的所有化合物的说明性和代表性例子。
为了使11，12-γ-内酯环中的偕胺肟(amidoxime)发生O-酰化，即形成化合物XIIa或XIIb，用通式R9-COOH的合适羧酸试剂酯化未取代的偕胺肟，其中R9表示-(CH2)m-R5、-(CH2)m-CH＝CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-B-R5、-(CH2)m-CH＝CH-B-R5、-(CH2)m-C≡C-B-R5、-(CH2)m-X-R6、-(CH2)m-CH＝CH-X-R6、-(CH2)m-C≡C-X-R6，其中R5、R6、X、B和m如上所定义。将适当取代的酸，缩合剂如EDC、EDCI、DCC或EEDQ、HBTU和1-羟基-苯并三唑在卤化溶剂如氯仿或二氯甲烷、乙腈、THF、DMF中形成的混合物在-10℃至45℃的温度下搅拌。在例如催化剂N，N-二甲基氨基吡啶存在下，在0-45℃的温度下，用上述混合物处理通式VIIa或VIIb的化合物，分别得到通式XIa和XIb的化合物(方案4)。
通过在0℃至50℃的温度下，在二氯甲烷、氯仿、乙腈或DMF之类的合适溶剂中，用氟化物源如氟化四丁铵或HF-吡啶络合物(优选HF-吡啶络合物)处理，由相应的通式XIa的大环内酯制得通式XIIa的大环内酯化合物。
对于通式XIIb的酮内酯化合物，按照上述方案3中对于酮内酯所述用氧化剂处理相应的通式XIb的3-羟基化合物，然后用上述氟化物源对德糖胺的2’-羟基进行脱保护，得到通式XIIb的酮内酯，其中所有变量如通式I中所述。
方案4
如方案5中所示，用合适的异氰酸酯处理未取代的偕胺肟，得到通式XVa或XVb的氨基甲酸酯。
在0-40℃的温度下，在氯仿或二氯甲烷之类的溶剂中，用通式R9-N＝C＝O的异氰酸酯处理通式VIIa或VIIb的化合物，分别生成通式XIVa和XIVb的化合物，其中R9表示-(CH2)m-R5、-(CH2)m-CH＝CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-B-R5、-(CH2)m-CH＝CH-B-R5、-(CH2)m-C≡C-B-R5、-(CH2)m-X-R6、-(CH2)m-CH＝CH-X-R6、-(CH2)m-C≡C-X-R6，其中R5、R6、X、B和m如上所定义。
通过在0℃至50℃的温度下，在二氯甲烷、氯仿、乙腈或DMF之类的合适溶剂中，用氟化物源如氟化四丁铵或HF-吡啶络合物(优选HF-吡啶络合物)处理，由相应的通式XIVa的大环内酯制得通式XVa的大环内酯化合物。
对于通式XVb的酮内酯化合物，按照上述方案3中对于酮内酯所述用氧化剂处理相应的通式XIVb的相应3-羟基化合物，然后用上述氟化物源对德糖胺的2’-羟基进行脱保护，得到通式XIVb的酮内酯，其中所有变量如通式I中所述。
Figure A20078003739300661
方案5
为了如方案6所示使11，12-γ-内酯环中的偕胺肟发生O-烷基化，即形成通式XVIIa或XVIIb的大环内酯或酮内酯，用通式卤代-R9的合适烷基化试剂处理通式VIIa或VIIb的化合物，其中R9表示-(CH2)m-R5、-(CH2)m-CH＝CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-B-R5、-(CH2)m-CH＝CH-B-R5、-(CH2)m-C≡C-B-R5、-(CH2)m-X-R6、-(CH2)m-CH＝CH-X-R6、-(CH2)m-C≡C-X-R6，其中B、X、R5、R6和m如上所定义，卤代基团是氯、溴或碘。在0-100℃的温度下，在氢化钠、氢化钾、碳酸钾或氢氧化钾之类的碱存在下，任选地在18-冠-6-醚或硫酸三烷基铵之类的相转移催化剂存在下，将化合物VIIa或VIIb溶解在苯、甲苯、二甲苯、二烷基醚、DMF、THF或它们的混合物之类的溶剂中，得到化合物XVIa和XVIb。
通过在0℃至50℃的温度下，在二氯甲烷、氯仿、乙腈或DMF之类的合适溶剂中，用氟化物源如氟化四丁铵或HF-吡啶络合物(优选HF-吡啶络合物)处理，由相应的通式XVIa的大环内酯制得通式XVIIa的大环内酯化合物。
对于通式XVIIb的酮内酯化合物，按照上述方案3中对于酮内酯所述用氧化剂处理相应的通式XVIb的3-羟基化合物，然后用上述氟化物源对德糖胺的2’-羟基进行脱保护，得到通式XVIIb的酮内酯，其中所有变量如通式I中所述。
Figure A20078003739300681
方案6
如方案7所示，使用汉克(Heck)偶联反应制备通式Xxa或XXb的化合物。在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、四氢呋喃(THF)之类的合适溶剂中，在三苯膦、三(邻甲苯基)膦之类的膦试剂和三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠之类的碱存在下，或者在乙酸钠存在下，在乙酸钯(Pd(OAc)2)之类的钯(II)或钯(0)催化剂存在下，用通式卤代-R5或卤代-X-R6的卤代-芳基试剂处理通式XVIIIa或XVIIIb的化合物，分别得到相应的通式XIXa或XIXb的化合物，其中G是-(CH2)m-，-A-(CH2)m-；U是-R5或-X-R6。
通过在0℃至50℃的温度下，在二氯甲烷、氯仿、乙腈、DMF或它们的混合物之类的合适溶剂中，用氟化物源如氟化四丁铵或HF-吡啶络合物(优选HF-吡啶络合物)处理，由相应的通式XIXa的大环内酯制得通式XXa的大环内酯化合物。
对于通式XXb的酮内酯化合物，按照上述方案3中对于酮内酯所述用氧化剂处理相应的通式XIXb的3-羟基化合物，然后用上述氟化物源对德糖胺的2’-羟基脱保护，得到通式XXb的酮内酯，其中所有变量如通式I中所述。
Figure A20078003739300701
方案7
如方案8所示，使用萨格沙(Sonagashira)偶联反应制备通式XXIIIa或XXIIIb的化合物。在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、四氢呋喃(THF)之类的合适溶剂中，在二氯二(三苯膦)钯(II)或Pd(PPh3)4之类的钯试剂存在下，在三乙胺、二乙胺、丁胺、哌啶之类的碱存在下，用通式卤代-R5或卤代-X-R6的卤代-芳基试剂处理通式XXIa或XXIb的化合物，分别得到通式XXIIa或XXIIb的化合物。
通过在0℃至50℃的温度下，在二氯甲烷、氯仿、乙腈或DMF之类的合适溶剂中，用氟化物源如氟化四丁铵或HF-吡啶络合物(优选HF-吡啶络合物)处理，由相应的通式XXIIa的大环内酯制得通式XXIIIa的大环内酯化合物。
对于通式XXIIIb的酮内酯化合物，按照上述方案3中对于酮内酯所述用氧化剂处理相应的通式XXIIb的3-羟基化合物，然后用上述氟化物源对德糖胺的2’-羟基进行脱保护，得到通式XXIIIb的酮内酯，其中所有变量如通式I中所述。
方案8
在氢气、甲酸铵之类的氢源存在下，用10％Pd/C、5％Pd/C或20％Pd(OH)2之类的氢化催化剂处理通式XXIVa或XXIVb的大环内酯或酮内酯，其中T是-(CH2)m-CH＝CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-A-(CH2)m-CH＝CH-R5、-A-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-CH＝CH-X-R6、-(CH2)m-C≡C-X-R6、-A-(CH2)m-CH＝CH-X-R6、-A-(CH2)m-C≡C-X-R6，得到相应的饱和化合物。
Figure A20078003739300721
在氧化三丁基锡之类的催化剂存在下，用叠氮三甲基硅烷、叠氮钠之类的合适试剂处理通式VIa或VIb的化合物，得到的相应的通式XXVa或XXVb的四唑化合物。可以使用通式R3-卤代的合适烷基化试剂对四唑进一步烷基化，得到相应的烷基化四唑衍生物，其中R3如上所定义。
在100-150℃的温度下，在硫存在下，用乙二胺或丙二胺之类的合适二胺处理通式VIa或VIb的化合物，得到相应的通式XXVa或XXVb的二氢咪唑基化合物。
任选地在三乙胺之类的碱存在下，用N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛或三氟乙酸酐处理通式VIIa或VIIb的化合物，得到相应的通式XXVa或XXVb的[1，2，4]-噁二唑衍生物。
通过在0℃至50℃的温度下，在二氯甲烷、氯仿、乙腈或DMF之类的合适溶剂中，用氟化物源如氟化四丁铵或HF-吡啶络合物(优选HF-吡啶络合物)处理，由相应的通式XXVa的大环内酯制得通式XXVIa的大环内酯化合物。
对于通式XXVIb的酮内酯化合物，按照上述方案9中对于酮内酯所述用氧化剂处理相应的通式XXVb的3-羟基化合物，然后用上述氟化物源对德糖胺的2’-羟基进行脱保护，得到通式XXVIb的酮内酯，其中所有变量如通式I中所述。
Figure A20078003739300731
方案9
生物活性
本发明的化合物是有用的抗微生物剂，可以有效地抵抗各种人和兽病原体，包括多抗药性葡萄球菌、链球菌、肠球菌，以及厌氧有机体，例如拟杆菌属和梭菌属，耐酸性有机体，例如结核分支杆菌和鸟分枝杆菌。
测试实施例1
MIC测试方法：用马-欣二氏肉汤稀释胰蛋白酶消化大豆(Tryptic Soya)肉汤中的金黄色葡萄球菌有机体的过夜生长培养物，得到与MacFarland管0.5标准匹配的光密度。用马-欣二氏肉汤将培养物作1∶10的进一步稀释。使用邓氏多点接种器(Denley′s mutipoint inoculator)，将104个细胞接种到含2倍稀释的测试化合物的马-欣二氏琼脂(迪菲科公司(Difco))中。将这些板在35℃培育24小时，记录MIC结果。MIC定义为抑制测试有机体的最低小药物浓度。为了确定测试化合物抵抗肺炎链球菌的MIC，使用含5％绵羊血液的马-欣二氏琼脂。使用以下菌株筛选本发明的化合物。这些化合物抑制细菌生长的MIC范围约为0.03微克/毫升至64微克/毫升。
  菌株
  金黄色葡萄球菌ATCC 25923
  金黄色葡萄球菌014
  表皮葡萄球菌110
  溶血性葡萄球菌ATCC 25923
  粪肠球菌(Enterococcus faecalis)401
  屎肠球菌(Enterococcus faecium)303
  肺炎链球菌49619
  肺炎链球菌706
  酿脓链球菌801
  酿脓链球菌805
  流感嗜血杆菌49247
  结核分支杆菌
  鸟分枝杆菌
结合以下实施例将更好地了解本发明的化合物和方法，这些实施例仅仅是说明性的，不限制本发明的范围。对所揭示实施方式的各种变化和改变是本领域技术人员显而易见的，可作出的这些变化和改变包括但不限于涉及化学结构、取代基、衍生物、制剂和/或本发明方法。
实施例
以下实施例详细地描述本发明的一些代表性化合物的化学合成。所述步骤是说明性的，本发明不应受限于所叙述的化学反应和条件。没有尝试对这些反应的产率进行任何优化，本领域技术人员显然知道改变反应时间、温度、溶剂和/或试剂可以提高产率。
实施例1：方案1的化合物III，R 1 是CH 3 ，R 2 、R 2’ 是三乙基甲硅烷基
步骤A：在氮气气氛下，向冷却到0℃的搅拌的6-甲基红霉素A(15克，20.1毫摩尔)的无水乙腈(120ml)溶液中加入三乙胺(19.5毫升，140毫摩尔)、DMAP(12.25克，100毫摩尔)和氯代三乙基硅烷(20毫升，120毫摩尔)。将所得混合物在25-30℃的温度下搅拌3小时。然后加入水(120毫升)，在抽气下过滤沉淀的固体。将湿饼与甲醇(50毫升)在25-30℃的温度下搅拌1小时，在抽气下过滤，干燥，得到步骤-1的白色固体状产物2’，4”-二-TES-6-O-甲基-红霉素A，产率为80％(16克)。MS：m/z：976.8(M+1)。
步骤B：在惰性气氛下，在0℃，向上述步骤所得产物(10克，10.2毫摩尔)的无水二氯甲烷(70毫升)溶液中加入吡啶(5毫升，61.2毫摩尔)，然后加入三光气(3.04克，10.2毫摩尔)。将反应混合物在0-5℃再搅拌0.5小时。向反应混合物中加入水(15毫升)，分离有机层。干燥(Na2SO4)有机层，减压下蒸发，得到白色固体状的标题化合物(9.7克)。m\z([MH]+)＝1002.5。
实施例2：方案1的化合物IV，R 1 是CH 3 ，R 2 、R 2’ 是三乙基甲硅烷基
在环境温度下，向实施例1(9.5克，9.5毫摩尔)的乙酸乙酯(70毫升)溶液中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(3毫升，20毫摩尔)，将反应混合物在回流下继续加热6小时。将反应混合物冷却到室温，向其中加入水(15毫升)，搅拌10分钟。分离有机层，干燥，减压蒸发，得到标题化合物(9.3克)。m\z([MH]+)＝958。
实施例3：方案1的化合物Vb，R 1 是CH 3 ，R 2 、R 2’ 是三乙基甲硅烷基
在0℃，向实施例2(9.3克，9.7毫摩尔)的无水二氯甲烷(30毫升)溶液中加入吡啶(4.7毫升，58.2毫摩尔)、DMAP(0.6克，4.8毫摩尔)，然后加入氯乙酸酐(3.7克，21.3毫摩尔)。加料完成后，使该混合物恢复到室温，再搅拌3小时。向反应混合物中加入水(30毫升)，剧烈搅拌10分钟，分离有机层。然后，依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层。干燥(Na2SO4)有机层，减压除去溶剂后，得到胶状物质，将该物质加入甲醇中，搅拌2小时，得到标题化合物(8克)。m\z([MH]+)＝1034。
实施例4：方案1的化合物VI，R 1 是CH 3 ，R 2 、R 2’ 是三乙基甲硅烷基
方法1：
将实施例3(6克，5.8毫摩尔)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)中，在室温和惰性气氛下小心地向其中加入氰化钾(0.6克，8.7毫摩尔)。将反应混合物再搅拌2小时。过滤反应混合物，倒入5％碳酸氢钠溶液(30毫升)中，过滤分离的奶油色固体，依次用硫酸亚铁溶液和水洗涤。用二氯甲烷和正己烷对得到的粗制固体进行结晶，得到标题化合物(5.15克)。m\z([MH]+)＝1025。
方法2：
步骤A：方案1的化合物Va，R1是CH3，R2、R2’是三乙基甲硅烷基：在0℃向搅拌的氰基乙酸(1.11克，13.1毫摩尔)的无水二氯甲烷(50毫升)溶液中加入2，4，6-三氯苯甲酰氯。向反应混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(2.05毫升，13.1毫摩尔)，在0℃搅拌30分钟。将实施例2(5克，5.3毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(2.05毫升，13.1毫摩尔)加入反应混合物中，在25-30℃的温度搅拌24小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)而猝灭(quench)反应，剧烈搅拌10分钟。分离有机层。用水(50毫升)洗涤有机层，然后用Na2SO4干燥，真空蒸发溶剂，得到黄色泡沫状物质。将该泡沫状物质与乙腈在0-5℃搅拌，过滤，得到浅黄色固体状步骤-4产物，产率为70％(3.7克)。MS：m\z：1025.7(M+1)。
步骤B：在25-30℃的温度，向搅拌的上述步骤所得产物(3.6克，3.51毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)溶液中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.545克，3.51毫摩尔)，搅拌1小时。用水(50毫升)稀释反应混合物，在抽气下过滤固体，得到标题化合物，产率为40％(1.5克)。MS：m\z：1025.7(M+1)。
实施例5：方案2的化合物VII，R 1 是CH 3 ，R 2 、R 2’ 是三乙基甲硅烷基，Y’是 H，Y是O-克拉定糖
向实施例4(5克，4.8毫摩尔)的甲醇(25毫升)溶液中加入盐酸羟胺(3.7克，53.7毫摩尔)和碳酸氢钠(4.6克，54.6毫摩尔)，在回流下加热15小时。过滤分离出的固体，用水洗涤。用甲醇重结晶来纯化得到的粗制固体，得到白色固体状的标题化合物(4.3克)。m\z([MH]+)＝1058。
实施例6：方案3的化合物IX，R 1 是CH 3 ，R 2 是三乙基甲硅烷基，Q是CN
在0℃，向实施例4(10克，9.7毫摩尔)的乙腈(40毫升)溶液中缓慢加入2N HCl(10毫升)。将反应混合物在室温下再搅拌4小时。然后，冷却到0℃，通过缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液将溶液的pH值调节到8。用氯仿(3×25毫升)萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，减压蒸发，得到粗制固体。通过硅胶柱色谱纯化得到的固体，使用氯仿∶甲醇(7∶3)作为洗脱剂，得到白色固体(6克)。在该反应条件下，德糖胺的羟基保护基团脱去，因此，再次使用以下步骤保护羟基。用乙腈∶N，N-二甲基甲酰胺(8∶2，30毫升)溶解脱保护的固体(6克，9.4毫摩尔)。在室温下，向该溶液中加入三乙胺(5.2毫升，37.6毫摩尔)，DMAP(4.5克，37.6毫摩尔)，然后加入氯代三乙基硅烷(6.3毫升，37.6毫摩尔)，搅拌3小时。向反应混合物中加入水(50毫升)，用正己烷(3×40毫升)进行萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，蒸发得到胶状物质，用正戊烷研制，得到白色固体状的标题化合物(6克)。m\z([MH]+)＝753。
实施例7：方案2的化合物VII，R 1 是CH 3 ，R 2 是三乙基甲硅烷基，Y是 OH，Y’是H
使用实施例6(0.5克)，采用与实施例5所述相同的步骤，得到白色固体状的标题化合物(0.5克)。m\z([MH]+)＝786。
实施例8：方案3的化合物X，R 1 是CH 3 ，R 2 是三乙基甲硅烷基，Q是CN
将实施例6(6克，7.9毫摩尔)溶解在二氯甲烷(60毫升)中。在惰性气氛下，向反应混合物中加入德斯-马丁过碘烷溶液(15％，溶剂DCM，27毫升，9.5毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。加入Na2S2O3溶液(，在饱和碳酸氢钠水溶液中配制成10％，60毫升)，搅拌10分钟。分离有机层，用二氯甲烷(3×15毫升)萃取水层，干燥(Na2SO4)合并的有机层。减压除去溶剂，得到粗制固体，通过硅胶柱色谱纯化该粗制固体，使用正庚烷∶EtOAc(8∶2)作为洗脱剂。得到白色固体状的标题化合物(3.5克)。m\z([MH]+)＝751。
实施例9：方案2的化合物VII，R 1 是CH 3 ，R 2 是三乙基甲硅烷基，Y、Y’一 起形成C＝O；
使用实施例8(3.5克，4.6毫摩尔)，采用与实施例5所述相同的步骤，得到白色固体状的标题化合物(3.5克)。m\z([MH]+)＝784。
实施例-10：通式I-c的化合物，R 1 是CH 3 ，T是H
向实施例5(0.950克，0.89毫摩尔)的无水THF(25毫升)溶液中加入用吡啶(77微升，2.7毫摩尔)配制的70％氟化氢。将反应混合物在环境温度和惰性气氛下搅拌14小时。向反应混合物中加入水(15毫升)，用乙酸乙酯(3×15毫升)进行萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，减压蒸发。用正戊烷研制该浓稠的液体，得到白色固体状的标题化合物(0.582克)。MS 830(M+H)+。
实施例-11：通式I-b的化合物，其中Het是1H-四唑-5-基；
步骤A：向搅拌的实施例4(29.3毫摩尔)的甲苯溶液中加入氧化三丁基锡(0.25当量)和叠氮三甲基硅烷(2当量)。将反应混合物在90℃加热16-20小时。浓缩反应混合物，使用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷1∶1)。产率为70％。
步骤C：向搅拌的步骤B所得化合物(0.36毫摩尔)的四氢呋喃溶液中加入HF-吡啶络合物(3.5当量)，搅拌16小时。浓缩反应混合物，加入水。用氯仿萃取产物。产率为80％。产率：质谱：m/z：840.1(M+H)+，熔点162-164℃。
实施例-12：通式I-b的化合物，其中Het是2-(1-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-四 唑-5-基；
实施例-13：通式I-b的化合物，其中Het是2-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2H-四 唑-5-基；
步骤A：向搅拌的实施例4(29.3毫摩尔)的甲苯溶液中加入氧化三丁基锡(0.25当量)和叠氮三甲基硅烷(2当量)。将反应混合物在90℃加热16-20小时。浓缩反应混合物，使用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷1∶1)。产率为70％。
步骤B：向搅拌的上述步骤A所得化合物(0.93毫摩尔)的丙酮溶液中加入TEA(1.3当量)和MEM-Cl(1.2当量)，在回流温度下加热1小时。浓缩反应混合物，加入水。过滤固体残余物，在高真空下干燥。该固体残余物是两种区域异构体(regio isomer)的混合物。然后，使用10-200目的硅胶柱色谱进行分离。产率为42％。
步骤C：向搅拌的步骤B所得化合物(0.36毫摩尔)的四氢呋喃溶液中加入HF-吡啶络合物(3.5当量)，搅拌16小时。浓缩反应混合物，加入水。用氯仿萃取产物。产率为80％。产率：异构体-A：质谱：m/z：928(M+H)。熔点210-212℃，异构体-B：190毫克质谱：m/z：928(M+H)+，熔点150-152℃。
通过上述步骤，使用反应物A制备以下实施例。
Figure A20078003739300801
Figure A20078003739300802
实施例-21：通式I-c的化合物，T是CO(CH 2 ) 2 -(吡啶-3-基)，R 1 是CH 3
在室温下，向3-吡啶-3-基-丙酸(1.42克，7.5毫摩尔)的二氯甲烷(40毫升)溶液中加入二环己基碳二亚胺(1.55克，7.5毫摩尔)，搅拌0.5小时。向该反应混合物中加入实施例5(2克，1.9毫摩尔)，然后加入二甲基氨基吡啶(0.131克，1.0毫摩尔)，再搅拌2小时。过滤沉淀的固体，用二氯甲烷(10毫升)洗涤。减压蒸发合并的滤液，得到浓稠的液体，该液体不经纯化即用于之后的反应中。
在惰性气氛下，向上述步骤中获得的浓稠液体(1.8克，1.5毫摩尔)的THF(10毫升)溶液中加入用吡啶(130微升，4.53毫摩尔)配制的70％氟化氢，搅拌15小时。将减压蒸发溶剂后得到的残余物溶解在乙酸乙酯(15毫升)中，用水(2×10毫升)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，减压蒸发，得到白色固体状的标题化合物(1.3克，82％)。MS 963(M+H)+。
通过上述步骤使用相应的羧酸合成以下实施例。
Figure A20078003739300811
  实施例   T   反应物(A)   熔点(℃)  质谱(M+1)
  22   COCH2O-(2-氯苯基)   (2-氯-苯氧基)-乙酸   150-152  998
23   CO(CH2)2-(4-二甲基氨基)苯基   3-(4-二甲基氨基-苯基)-丙酸   168-170 996
  24   CO(CH2)2-(3-氟)苯基   3-(3-氟苯基)-丙酸   170-172  980
25   CO(CH2)2-(4-(4-甲基-哌嗪)苯基)   3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-丙酸   168-170 1060
26   CO(CH2)2-(4-(4-乙酰基-[1，2，3]三唑-1-基))-苯基   3-[4-(4-乙酰基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-丙酸   174-176 1071
  27   CO(CH2)2-(4-苯基哌嗪基)   3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙酸   165-167  1045
28   CO(CH2)2-(4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基)   3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙酸   155-156 1076
29   COCH2-S-(3-甲氧基苯基)   (3-甲氧基-苯基硫烷基)-乙酸   158-160 1010
30   CO(CH2)2CONH-(3-甲氧基-苯基)   N-(3-甲氧基-苯基)-琥珀酰胺酸   170-172 1035
31   CO(CH2)2CONH-(2，4-二氟苯基)   N-(2，4-二氟-苯基)-琥珀酰胺酸   190-192 1040
32   CO(CH2)2CO-(4-苯基)-哌嗪-1-基   4-氧代-4-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丁酸   162-163 1075
  33   COCH＝CH-(吡啶-4-基)   3-吡啶-4-基-丙烯酸   210-212   961.1
  34   COCH＝CH-(吡啶-3-基)   3-吡啶-3-基-丙烯酸   157-159   961.1
  35   COCH＝CH-(吡啶-2-基)   3-吡啶-2-基-丙烯酸   107-110   961.1
  36   COCH＝CH-(1-(2-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)   3-[1-(2-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-丙烯酸   172-175   1057.2
  37   COCH＝CH-(1-(3-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)   3-[1-(3-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-丙烯酸   148-151   1057.2
  38   COCH＝CH-(1-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)   3-[1-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-丙烯酸   198-200   1045.1
  39   COCH＝CH-(1-(3-氟-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)   3-[1-(3-氟-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-丙烯酸   188-190   1045.1
  40   COCH＝CH-(1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)   (E)-3-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-丙烯酸   203-202   1057.2
  41   CO(CH2)2-苯基   3-苯基-丙酸   140-142   962.1
  42   CO(CH2)2-(吡啶-2-基)   3-吡啶-2-基-丙酸   116-118   963.1
  43   CO(CH2)2-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)   3-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-丙酸 182-184 1059.2
  44   CO(CH2)2-(1-(4-氟苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)   3-[1-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-丙酸 202-205 1047.2
  45   CO(CH2)2-(吡啶-4-基)   3-吡啶-4-基-丙酸   166-168   963.1
  46   CO(CH2)2-(3-甲氧基)苯基   3-(3-甲氧基-苯基)-丙酸   172-174   992.1
  47   CO(CH2)2-(4-甲氧基)苯基   3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸   164-167   992.1
  48   CO(CH2)2-(1-(3-甲基苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)   3-(1-间甲苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-丙酸   172-174   1043.2
  49   CO(CH2)2-(1-(3-氯苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)   3-[1-(3-氯-苯基)-1H[1，2，3]三唑-4-基]-丙酸   176-178   1063.6
  50   CO(CH2)2-(3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)   3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酸   148-154   1048.1
  51   CO(CH2)2-(3-(3-溴-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)   3-[3-(3-溴-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酸   158-160   1109.1
  52   CO(CH2)2-(3-(4-硝基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)   3-[3-(4-硝基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酸   198-201   1075.2
  53   CO(CH2)2-(4-(吡啶-2-基)-哌嗪基)   3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-丙酸   138-140   1047.281
  54   CO(CH2)2-(3-氰基)苯基   3-(3-氰基-苯基)-丙酸   170-172   987.1
  55   COCH2O-(3-氯)苯基   3-(3-氯-苯基)-丙酸   158-161   996.6
  56   CO(CH2)2-(3，5-二甲氧基)苯基   3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙酸   118-120   1022.2
  57   CO(CH2)2-(2，3-二甲氧基)苯基   3-(2，3-二甲氧基-苯基)-丙酸   152-154   1022.2
  58   CO(CH2)2-(3-(3-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)   3-[3-(3-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酸   166-170   1048.1
  59   CO(CH2)2-(3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)   3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酸   158-160   1064.6
  60   CO(CH2)2-(3-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)   3-[3-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酸   148-150   1060.2
  61   CO(CH2)2-(3-(3，5-二甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)   3-[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酸   160-163   1090.2
  62   CO(CH2)2-(3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)   3-[3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酸   144-146   1064.6
  63   CO(CH2)2-(3-(4-溴-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)   3-[3-(4-溴-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酸   152-154   1109.1
  64   CO(CH2)2-(3-(吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)   3-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丙酸   156   1031.1
  65   CO(CH2)2-(4-(2-甲基苯基)-哌嗪基)   3-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-丙酸   170   1060.3
  67   CO(CH2)2-(4-(3-甲氧基苯基)-哌嗪基   3-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙酸   146   1076.3
  68   CO(CH2)2-(4-(2-氟苯基)-哌嗪基)   3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丙酸   152   1064.2
  69   CO(CH2)2-(4-(嘧啶-2-基)-哌嗪基)   3-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-丙酸   170   1048.2
  70   CO(CH2)2-(1-(2-氟苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)   3-[1-(2-氟-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-丙酸   162   1047.2
  71   CO(CH2)2-(4-三氟甲基)苯基   3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸   168   1030.1
  72   CO(CH2)2-(3-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)   3-[3-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酸   158   1078.2
  73   CO(CH2)2-(3-苯基-4H-咪唑-1-基)   3-(4-苯基-4H-咪唑-1-基)-丙酸   172-174   1028.2
  74   COCH2NHCONH-苯基   (3-苯基-脲基)-乙酸   164-168   1006.1
  75   CO(CH2)2-(4-([1，2，3]三唑-1-基)苯基)   3-(4-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酸   180-183   1029.2
  76   CO(CH2)2-(4-氰基)苯基   3-(4-氰基-苯基)-丙酸   168-170   987.1
  77   CO(CH2)2-(2，5-二甲氧基)苯基   3-(2，5-二甲氧基-苯基)-丙酸   166-169   1022.2
  78   CO(CH2)2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)   3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-丙酸   138-140   1006.1
  79   CO(CH2)2-(3，5-二甲氧基)苯基   3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙酸   170-174   1022.1
  80   CO(CH2)2-(1-(2，4-二氟苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)   3-[1-(2，4-二氟-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-丙酸   158-161   1065.2
  81   CO(CH2)2-(1-(3，4-二氟苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)   3-[1-(3，4-二氟-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-丙酸   172-175   1065.2
  82   CO(CH2)2-(1-(2，3，4-三氟苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)   3-[1-(2，3，4-三氟-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-丙酸   108-110   1083.1
  83   CO(CH2)2-(1-(2-氟-4-甲基-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)   3-[1-(2-氟-4-甲基-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-丙酸   138-141   1061.2
  84   CO(CH2)2-(1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)   3-[1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-丙酸   168.000   1077.2
  85   CO(CH2)2-(1-(2，3-二氟-4-乙氧基-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)   3-[1-(4-乙氧基-2，3-二氟-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-丙酸   136-139   1109.2
  86   CO(CH2)2-(4-(4-氰基-[1，2，4]三唑-1-基)苯基)   3-[4-(4-氰基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-丙酸   144-148   1054.2
  87   CO(CH2)2CONH-(3-甲氧基-苯基)   N-(3-甲氧基-苯基)-琥珀酰胺酸   170-173   1035.2
  88   CO(CH2)2-(4-(咪唑-1-基)苯基)   3-(4-咪唑-1-基-苯基)-丙酸   168-171   1028.2
  89   CO(CH2)2-(4-([1，2，4]三唑-1-基)苯基)   3-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-丙酸   185-187   1029.2
  90   CO(CH2)2CONH-(2-甲氧基-苯基)   N-(2-甲氧基-苯基)-琥珀酰胺酸   186-188   1035.2
  91   CO(CH2)2CONH-(2，4-二氟苯基)   N-(2，4-二氟-苯基)-琥珀酰胺酸   190-192   1041.1
  92   CO(CH2)2CO-(4-(4-氟-苯基)哌嗪-1-基)   4-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-丁酸   160-164   1092.2
  93   COCH2NHCONH-苯基   (3-苯基-脲基)-乙酸   164-168   1006.1
  94   COCH2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)   苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙酸   170-174   992.1
  95   COCH2NHCONH-(4-氟苯基)   [3-(4-氟-苯基)-脲基]-乙酸   172-175   1024.1
  96   COCH2NHCONH-(3-氯-4-甲基苯基)   [3-(3-氯-4-甲基-苯基)-脲基]-乙酸   176-178   1054.6
  97   COCH2O-苯基   苯氧基-乙酸   160-164   964.1
  98   COCH2S-苯基   苯基硫烷基-乙酸   158-160   980.2
实施例-99：通式I-c的化合物，其中T是CO(CH 2 ) 2 -(1-(3，5-二氟-苯基)-1H- [1，2，3]三唑-4-基)，R 1 是CH 3 ；
在环境温度下，向3-[1-(3，5-二氟-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-丙酸(0.288克，1.13毫摩尔)的二氯甲烷(50毫升)溶液中加入二环己基碳二亚胺(0.486克，2.35毫摩尔)和1-羟基-苯并三唑(0.040克，0.296毫摩尔)。将反应混合物再搅拌1小时。然后在环境温度下向该反应混合物中加入实施例5(1.0克，0.946毫摩尔)，然后加入二甲基氨基吡啶(0.033克，0.270毫摩尔)。将反应混合物再搅拌1小时。过滤该反应混合物，用二氯甲烷(10毫升)洗涤滤出的固体。减压蒸发合并的滤液，得到浓稠的液体(1.1克)，该液体不经纯化即用于之后的反应中。
在室温和惰性气氛下，向上述浓稠液体(1.1克，0.876毫摩尔)的THF(20毫升)溶液中加入用吡啶(72微升，2.52毫摩尔)配制的70％氟化氢。将所得溶液再搅拌15小时。减压蒸发溶剂。将残余物溶解在水(30毫升)中，用乙醚(3×25毫升)洗涤。水层被氯化钠饱和后，沉淀出白色固体，过滤该白色固体并干燥。用乙醚研制得到的白色固体，得到白色固体状的标题化合物(0.400克)。
通过上述步骤使用相应的羧酸合成以下实施例。
实施例 T 羧酸   熔点(℃)   质谱M+1
100   CO(CH2)2-(1-(2-甲氧基)苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)   3-[1-(2-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-丙酸   176-178   1059
101   CO(CH2)2-(1-(3-氟-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)   3-[1-(3-氟-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-丙酸   186-188 1047
102   CO(CH2)2-(1-(3，4-二氟-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)   3-[1-(3，4-二氟-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-丙酸   168-170 868
103   CO(CH2)2-(1-(3，5-二甲氧基-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)   3-[1-(3，5-二甲氧基-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-丙酸   180-182 1089
104   CO(CH2)2-(1-(3-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)   3-[1-(3-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-丙酸   186-187 1032
  105   CO(CH2)2-(1-(吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)   3-(1-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-丙酸   170-172   1030
实施例-106：通式I-c的化合物，其中T是CO(CH 2 ) 2 -(3-(2-氟-5-甲氧基-苯基)- [1，2，4]噁二唑-5-基)，R 1 是CH 3 ；
在环境温度下，向3-[3-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酸(0.413克，1.89毫摩尔)的二氯甲烷(50毫升)溶液中加入二环己基碳二亚胺(0.486克，2.35毫摩尔)和1-羟基-苯并三唑(0.040克，0.296毫摩尔)。将反应混合物再搅拌1小时。然后在环境温度下向该反应混合物中加入实施例5(1.0克，0.946毫摩尔)，然后加入二甲基氨基吡啶(0.033克，0.270毫摩尔)。将反应混合物再搅拌1小时。过滤该反应混合物，用二氯甲烷(10毫升)洗涤滤出的固体。减压蒸发合并的滤液，得到浓稠的液体(1.1克)，该液体不经纯化即用于之后的反应中。
在室温和惰性气氛下，向上述浓稠液体(1.1克，0.876毫摩尔)的THF(20毫升)溶液中加入用吡啶(65微升，2.27毫摩尔)配制的70％氟化氢。将所得溶液再搅拌15小时。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解在水(30毫升)中，用乙醚(3×25毫升)洗涤。水层被氯化钠饱和后，沉淀出白色固体，过滤该白色固体并干燥。用乙醚研制得到的白色固体，得到白色固体状的标题化合物(0.325克)。
通过上述步骤使用相应的羧酸合成以下实施例。
Figure A20078003739300871
实施例 T 羧酸   熔点(℃)   质谱M+1
  107   CO(CH2)2-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)   3-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丙酸   162-166 1030
  108   CO(CH2)2-(3-萘-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)   3-(3-萘-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丙酸   138-142 1080
109   CO(CH2)2-(3-(吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基) 3-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丙酸 149-150 1031
110   CO(CH2)2-[3-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基] 3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酸 132-134- 1060
实施例-111：通式I-c的化合物，其中T是CH 2 -(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)， R 1 是CH 3 ；
步骤A：向搅拌的实施例5(1.0克，0.95毫摩尔)的1，4-二噁烷(10毫升)溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2毫升)，在70℃加热2小时。反应完成后，真空蒸发溶剂，向粗反应产物中加入水，用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，然后蒸发，得到粗制固体。然后，通过柱色谱使用乙酸乙酯∶正己烷(20∶80)作为流动相纯化该粗制固体。分离出浅色固体化合物，产率：550毫克，(55％)。
步骤B：将步骤A所得化合物(550毫克，0.50毫摩尔)溶解在乙腈(10毫升)中。向上述溶液中加入70％的HF-吡啶溶液(44微升，3.0当量)，在N2气氛和室温下搅拌过夜。反应完成后，真空蒸发溶剂，得到粗制固体。向该粗产物中加入水(20毫升)，然后用二氯甲烷(30毫升×3)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，真空下蒸发，得到粗制的白色固体。然后，通过柱色谱使用CHCl3∶MeOH(80∶20)作为流动相纯化该粗制固体，得到白色固体状的标题化合物(产率：190毫克，44％)，MS 854(M+H)+，熔点：213-214℃。
实施例-112：通式I-c的化合物，其中T是CH 2 CONH-(3-氯)苯基，R 1 是 CH 3 ；
步骤-1：在25-30℃的温度下，向搅拌的实施例5(1.00克，0.94毫摩尔)的苯(20毫升)溶液中加入氢化钠(47毫克，1.13毫摩尔，用矿物油配制的60％悬浮液)，搅拌30分钟。向反应混合物中加入2-溴-N-(3-氯-苯基)-乙酰胺(0.25克，1.04毫摩尔)，在25-30℃的温度搅拌1小时。然后，将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(30毫升)中。用Na2SO4干燥有机层。使用硅胶柱色谱(10％丙酮∶己烷)纯化，得到固体状步骤-1产物，产率为75％(0.87克)。MS：m/z：1229(M+1)
步骤-2：惰性气氛和25-30℃的温度下，将步骤-1产物(0.80克，0.65毫摩尔)和用吡啶(55μl，1.95毫摩尔)配制的70％HF在THF(15毫升)中的混合物搅拌15小时。真空蒸发溶剂，得到残余物。将残余物溶解在乙酸乙酯(15毫升)中，用水(2×10毫升)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，在真空下蒸发，得到粗制固体，用乙醚研制该粗制固体，得到浅黄色固体状的标题化合物，产率为65％(0.42克)。熔点：128-131℃，质谱：M/z：997.1(M+1)。
通过上述步骤，使用反应物A制备以下实施例。
Figure A20078003739300881
  实施例   T   反应物(A)   MP(℃)   质谱(M+1)
  113   CH2CONH2   2-溴-乙酰胺   207-210   887.1
  114   CH2CONH-(2-甲氧基)苯基   2-溴-N-(2-甲氧基-苯基)-乙酰胺   188-190   993.1
  115   CH2CONH-(3-甲氧基)苯基   2-溴-N-(3-甲氧基-苯基)-乙酰胺   190-194   993.1
  116   CH2CONH-(2-氟)苯基   2-溴-N-(2-氟-苯基)-乙酰胺   184-187   981.1
  117   CH2CONH-(3-氟)苯基   2-溴-N-(3-氟-苯基)-乙酰胺   182-185   981.1
  118   CH2CONH-(4-氟)苯基   2-溴-N-(4-氟-苯基)-乙酰胺   190-194   981.1
  119   CH2CONH-(2，4-二氟)苯基   2-溴-N-(2，4-二氟-苯基)-乙酰胺   178-182   999.1
  120   CH2CONH-(3，4-二氟)苯基   2-溴-N-(3，4-二氟-苯基)-乙酰胺   196-199   999.1
  121   CH2CONH-(2，3，4-三氟)苯基   2-溴-N-(2，3，4-三氟-苯基)-乙酰胺   190-194   1017.1
  122   CH2CONH-(3，5-二甲氧基)苯基   2-溴-N-(3，5-二甲氧基-苯基)乙酰胺   184-187   1023.1
  123   CH2CONH-环丙基   2-溴-N-环丙基-乙酰胺   180-183   927.1
  124   CH2CON(CH3)-(3-氟)苯基   2-溴-N-(3-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺   174-178   995.1
  125   CH2CON(CH3)-(4-氯)苯基   2-溴-N-(4-氯-苯基)-N-甲基-乙酰胺   198-201   1011.1
  126   CH2CONH-(3-(吡唑-1-基)-吡啶-5-基)   2-溴-N-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺   172-175   1030.1
  127   CH2-(1-(4-氟苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-5-基)   4-溴甲基-1-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，3]-三唑   158-160   1008.1
  128   CH2-(1-(3-氟苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-5-基)   4-溴甲基-1-(3-氟苯基)-1H-[1，2，3]-三唑   210-212   1008.1
  129   CH2-(1-(3，5-二氟苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-5-基)   4-溴甲基-1-(3，5-二氟-苯基)-1H-[1，2，3]-三唑   191-193   1026.1
  130   CH2-(1-(3，4-二氟苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-5-基)   4-溴甲基-1-(3，4-二氟-苯基)-1H-[1，2，3]-三唑   190-192   1026.1
  131   CH2-(1-(3，4，5-三氟苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-5-基)   4-溴甲基-1-(2，3，4-三氟-苯基)-1H-[1，2，3]-三唑   180-182   1044.1
  132   CH2-(1-(3-氯苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-5-基)   4-溴甲基-1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]-三唑   191-193   1023.1
  133   CH2-(5-(吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基)   2-(3-溴甲基-[1，2，4]-噁二唑-5-基)-吡啶   149-151   990.1
实施例-134：通式I-c的化合物，其中T是CH 2 -苯基，R 1 是CH 3 ；
向搅拌的实施例5(0.56毫摩尔)的苯(10毫升)溶液中加入NaH(0.62毫摩尔)，搅拌30分钟。向该搅拌的溶液中加入苄基溴(0.68毫摩尔)，在60℃搅拌该反应混合物4小时。使该反应混合物恢复到室温，然后倒入水(20毫升)中。分离有机层，用Na2SO4干燥。用硅胶柱色谱(20％乙酸乙酯∶己烷)纯化。产率为54％。用四氢呋喃(5毫升)溶解上述产物(0.31毫摩尔)，加入HF-吡啶络合物(1.24毫摩尔)。在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，加入水。用二氯甲烷(2×10毫升)萃取产物。干燥(Na2SO4)，浓缩，得到标题化合物，产率为44％。MS 920(M+H)。
通过上述步骤使用相应的反应物A合成以下实施例。
Figure A20078003739300901
实施例 T 反应物A   熔点(℃)   质谱M+1
  135   CH2C(CH3)＝CH2   3-溴-2-甲基-丙烯   184-186   884
  136   CH2-(4-硝基)苯基   4-硝基苄基溴   160-164   965
137   CH2CH2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪基)   1-(2-溴乙基)-4-吡啶-2-基-哌嗪 130-132 1019
138   CH2CH＝CH-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基) 6-溴-1，4-苯并二噁烷 176-178 1004
  139   CH2CH＝C(CH3)2   1-溴-3-甲基-丁-2-烯   195-197   899.1
  140 CH2CH2CH＝CH2 4-溴-丁-1-烯 194-196   885.1
  141 CH2-(4-甲基-苯基) 4-甲基-苄基溴 178-180   935.1
  142   CH2-(2-甲基苯基(henyl))   2-甲基苄基溴   160-162   935.1
  143 CH2-(3-甲氧基苯基) 3-甲氧基-苄基溴 168-170   951.1
  144 CH2-(2-氟苯基) 2-氟-苄基溴 172-174   939.1
  145 CH2-(4-溴苯基) 4-溴-苄基溴 168-170   1000.1
  146 CH2-(2，4-二氟苯基) 2，4-二氟-苄基溴 160-162   957.1
  147 CH2-(2，5-二氟苯基) 2，5-二氟-苄基溴 166-168   957.1
  148 CH2CO2CH2CH3 溴乙酸乙酯 190-192   917.1
149 CH2CO-(4-苯基-哌嗪-1-基) 2-溴-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮 179-181   1033.1
  150   CH2CO-(4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基)   2-溴-1-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪(pierazin)-1-基]-乙酮 194-196   1051.1
实施例151：通式I-c的化合物，其中T是CH 2 CN，R 1 是CH 3 ；
步骤A：向搅拌的实施例5(15.52毫摩尔)的丙酮溶液中加入K2CO3(1.2当量)和溴乙腈(1.1当量)，将该混合物回流48小时。在真空下浓缩反应混合物。加入水，过滤残余物。干燥，用柱色谱(EA∶己烷20∶80)纯化。产率为77％。
步骤B：向搅拌的步骤B所得化合物(0.52毫摩尔)的干燥乙腈溶液中加入70％HF-吡啶络合物(3.5当量)。将所得混合物在室温和氮气气氛下搅拌16小时。在真空下蒸发反应混合物。加水，用氯仿进行萃取。用Na2SO4干燥，浓缩。用乙醇∶水(30∶70)对残余物进行结晶，得到标题化合物，产率为67％。MS 869(M+H)+。熔点：172-174℃。
实施例152：通式I-c的化合物，其中T是CH 2 C(NH 2 )＝N-OH，R 1 是CH 3 ；
步骤-1：向上述实施例步骤A所得化合物(5.0克，4.55毫摩尔)的甲醇(40毫升)溶液中加入盐酸羟胺(3.25克)和碳酸氢钠(4.21克，50.1毫摩尔)，室温下搅拌12小时。在真空下浓缩反应物质，得到粗制固体。将该粗制固体与水(100毫升)一起搅拌。抽滤分离的固体，真空干燥，得到步骤-1产物，产率为93％(4.8克)。质谱：m/z：1130(M+1)。
步骤-2：将步骤-1产物(1.0克，0.9毫摩尔)和用吡啶(77μl，2.6毫摩尔)配制的70％氟化氢在THF(15毫升)中的混合物在惰性气氛和25-30℃的温度下搅拌15小时。真空蒸发溶剂，将得到的残余物溶解在乙酸乙酯(25毫升)中，用水(2×10毫升)洗涤。用Na2SO4干燥合并的有机层，减压蒸发，得到粗制固体，用乙醚研制该粗制固体，得到浅黄色固体状的标题化合物，产率为60％(0.65克)。熔点：168-170℃。质谱：m/z：903.1(M+1)。
实施例-153：通式I-c的化合物，其中T是CH 2 CH＝CH 2 ，R 1 是CH 3 ；
步骤A：向搅拌的实施例5(0.56毫摩尔)的甲苯(10毫升)溶液中加入叔丁醇钾(0.62毫摩尔)，搅拌20分钟。向该搅拌的溶液中加入烯丙基溴(0.68毫摩尔)，在室温下搅拌该反应混合物2小时。然后将反应混合物倒入水(20毫升)中。分离有机层，用Na2SO4干燥。用硅胶柱色谱(20％乙酸乙酯∶己烷)纯化。产率为74％。
步骤B：用四氢呋喃(5毫升)溶解步骤A的产物(0.31毫摩尔)，加入HF-吡啶络合物(1.24毫摩尔)。在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，加入水。用二氯甲烷(2×10毫升)萃取产物。干燥(Na2SO4)，浓缩，得到标题化合物，产率为60％。MS 867(M+H)。熔点194-196℃。
实施例-154：通式I-c的化合物，其中T是CH 2 CH＝CH-苯基，R 1 是CH 3 ；
步骤A：在25-30℃的温度下向搅拌的上述实施例步骤A所得化合物(1.5克，1.36毫摩尔)的DMF(15毫升)溶液中加入乙酸钠(0.24毫升，2.73毫摩尔)。向上述溶液中加入四(三苯膦)钯(0)(0.15克，0.13毫摩尔)和溴苯(0.31克)，将该反应混合物在120℃搅拌12小时。将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(20毫升)中猝灭反应。用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层，得到残余物。使用硅胶柱色谱(10％丙酮∶己烷)纯化残余物，得到固体状步骤-1产物，产率为65％(1.0克)。MS：m/z：1226(M+1)。
步骤B：惰性气氛下，将步骤-2产物(0.90克，0.73毫摩尔)和用吡啶(63μl，2.20毫摩尔)配制的70％氟化氢在THF(15毫升)中的混合物搅拌15小时。真空蒸发溶剂，得到残余物。将残余物溶解在乙酸乙酯(15毫升)中，用水(2×10毫升)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，真空蒸发，得到粗制固体，用乙醚研制该粗制固体得到白色固体状的标题化合物，产率为55％(0.40克)。质谱：m/z：998.1(M+1)。熔点：196-199℃。
通过上述步骤，使用反应物A制备以下实施例。
实施例 U 反应物A   熔点℃   质谱M+1
  155   (2-甲氧基)苯基   1-溴-2-甲氧基-苯   120   976.2
  156   (3-氟)苯基   1-溴-3-氟-苯   182   964.1
  157   (4-氰基)苯基   4-溴-苄腈   160   971.1
  158   (3-羟甲基)苯基   (3-溴苯基)-甲醇   125   976.2
  159   (4-三氟甲基)苯基   1-溴-4-三氟甲基-苯   96   1014.1
  160   (3-三氟甲基)苯基   1-溴-3-三氟甲基-苯   176   1014.1
  161   (3-乙酰氧基)苯基   1-(4-溴苯基)-乙酮   155   988.2
实施例-162：通式I-c的化合物，其中T是CH 2 -(3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-异噁唑-5-基)，R 1 是CH 3 ；
步骤-1：在25-30℃的温度下向搅拌的实施例153步骤A所得化合物(1.5克，1.36毫摩尔)的甲苯(15毫升)溶液中加入三乙胺(0.38毫升，2.73毫摩尔)，然后加入2-甲氧基-5-氟亚氨逐酰氯(imidoyl chloride)(0.34克，2.05毫摩尔)。将反应混合物在90℃搅拌12小时。用乙酸乙酯(50毫升)稀释该反应混合物，然后加入水(20毫升)。用Na2SO4干燥有机层，真空蒸发，得到残余物。使用硅胶柱色谱(10％丙酮∶己烷)纯化残余物，得到固体步骤-1产物，产率为70％(1.2克)。MS 1264.1(M+1)。
步骤-2：惰性气氛下，将步骤-1产物(1克，0.79毫摩尔)和用吡啶(68微升，2.37毫摩尔)配制的70％氟化氢在THF(15毫升)中的混合物搅拌15小时。真空蒸发溶剂，将得到的残余物溶解在乙酸乙酯(25毫升)中，用水(2×10毫升)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，真空蒸发，得到粗制固体，用乙醚研制该粗制固体得到浅黄色固体状的标题化合物，产率为60％(0.49克)。质谱：M/z：950.1(M+1)。熔点：192-194℃。
实施例-163：通式I-c的化合物，其中T是CH 2 C≡CH，R 1 是CH 3 ；
步骤A：向搅拌的实施例5(0.56毫摩尔)的甲苯(10毫升)溶液中加入叔丁醇钾(0.62毫摩尔)，搅拌20分钟。向该搅拌的溶液中加入烯丙基溴(0.68毫摩尔)，室温下搅拌该反应混合物2小时。然后将反应混合物倒入水(20毫升)中。分离有机层，用Na2SO4干燥。用硅胶柱色谱(20％乙酸乙酯∶己烷)纯化。产率为78％。
步骤B：用四氢呋喃(5毫升)溶解步骤A的产物(0.31毫摩尔)，加入HF-吡啶络合物(1.24毫摩尔)。在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，加入水。用二氯甲烷(2×10毫升)萃取产物。干燥(Na2SO4)，浓缩得到标题化合物，产率为60％。MS 868(M+H)。熔点168-170℃。
实施例-164：通式I-c的化合物，其中T是CH 2 C≡C-(3-氰基-苯基)，R 1 是 CH 3 ；
步骤-1：向上述实施例步骤A所得化合物(1.4克，1.23毫摩尔)的DMF(40毫升)溶液中加入碳酸铯(0.63克，3.2毫摩尔)、氯化二(三苯基膦)钯(II)(0.10克，0.13毫摩尔)、碘化亚铜(0.05克，0.26毫摩尔)，然后加入3-碘代苄腈(0.29克，1.27毫摩尔)。将反应混合物在25-30℃的温度和氮气气氛下搅拌12小时。加入冰冷的水(15毫升)猝灭反应，得到悬浮液。真空过滤和干燥固体。使用硅胶柱色谱(20％乙酸乙酯-己烷)纯化固体，得到固体状步骤-1产物，产率为33％(0.5克)。质谱：m/z：1198(M+1)。
步骤-2：惰性气氛和25-30℃的温度下，将步骤-1产物(0.5克，0.41毫摩尔)和用吡啶(1.0毫摩尔)配制的70％氟化氢在THF(10毫升)中的混合物搅拌15小时。真空蒸发溶剂，将得到的残余物溶解在乙酸乙酯(15毫升)中，用水(2×10毫升)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，真空蒸发，得到粗制固体，用乙醚研制该粗制固体得到白色固体状的标题化合物，产率为19％(0.075克)。质谱：m/z：970.1(M+1)。熔点：158-159℃。
通过上述步骤，使用反应物A制备以下实施例。
实施例 T 反应物A   熔点℃   质谱(M+1)
  165   CH2C≡C-苯基   碘代苯   150-151   945.1
  166   CH2C≡C-(3-甲基)苯基   3-甲基-碘代-苯   194-195   959.1
实施例-167：通式I-c的化合物，其中T是CONH-苯基，R 1 是CH 3 ；
步骤-1：在25-30℃的温度下向搅拌的实施例-5(0.75克，0.70毫摩尔)的二氯甲烷(40毫升)溶液中加入苯基异氰酸酯(0.12毫升)。将反应混合物再搅拌2小时。加水(20毫升)猝灭反应混合物，用二氯甲烷(2×20毫升)进行萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，真空浓缩，得到粗制的固体。使用硅胶柱色谱(10％丙酮∶正己烷)纯化，得到浅黄色固体状的步骤-1产物，产率为55％(0.48克)。质谱：m/z：1226(M+1)。
步骤-2：惰性气氛下，将步骤-1产物(0.47克，0.38毫摩尔)和用吡啶(32微升，1.14毫摩尔)配制的70％氟化氢在THF(10毫升)中的混合物搅拌15小时。蒸发溶剂，将得到的残余物溶解在乙酸乙酯(15毫升)中，用水(2×10毫升)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，真空蒸发，得到粗制固体，用乙醚研制该粗制固体得到浅黄色固体状的标题化合物，产率为60％(0.28克)。熔点：192-194℃，质谱：m/z：950.1(M+1)。
实施例-168：通式I-c的化合物，其中T是CONH-(4-乙基-苯基)，R 1 是CH 3 ；
通过上述步骤使用4-乙基-苯基异氰酸酯替代苯基异氰酸酯制备标题化合物。熔点：152-155℃，质谱：m/z：978.1。
实施例-169：通式I-c的化合物，其中T是CH 2 CH 2 CH 3 ，R 1 是CH 3 ；
步骤A：将搅拌的实施例153步骤A所得产物(1克，0.9毫摩尔)和10％钯/碳(100毫克)的四氢呋喃(10毫升)悬浮液在氢气气氛下和25-30℃的温度下搅拌12小时。通过C盐床(celite bed)过滤反应混合物，真空蒸发滤液，得到白色固体状的步骤-1产物，产率为90％(0.9克)。产物不作处理即用于之后的反应。质谱：m/z：1101.1(M+1)。
步骤B：惰性气氛下，将步骤-1产物(0.9克，0.82毫摩尔)和用吡啶(24微升，2.5毫摩尔)配制的70％氟化氢在THF(10毫升)中的混合物搅拌15小时。蒸发溶剂，将得到的残余物溶解在乙酸乙酯(15毫升)中，用水(2×10毫升)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，真空蒸发，得到粗制固体，用乙醚研制该粗制固体得到浅黄色固体状的标题化合物，产率为50％(70克)。熔点：182-184℃。质谱：m/z：873.1(M+1)。
通过上述步骤，使用相应的不饱和化合物制备以下实施例。
Figure A20078003739300961
  实施例   T   原料   熔点(℃)   质谱(M+1)
  170   CH2CH(CH3)2   实施例135   210-212   887.1
  171   CH2CH2CH(CH3)2   实施例139   184-186   901.1
实施例-172：通式I-e的化合物，其中Het是[1，2，4]-噁二唑-3-基；
步骤A：向搅拌的实施例7(1.0克，1.3毫摩尔)的1，4-二噁烷(10毫升)溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2毫升)，在70℃加热3小时。反应完成后，真空蒸发溶剂，向粗反应产物中加入水(30毫升)，用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，然后蒸发，得到粗制固体。然后，通过柱色谱使用乙酸乙酯∶正己烷(35∶65)作为流动相纯化该粗制固体。分离出浅色固体。产率：450毫克，(45％)。
步骤B：在氮气气氛和室温下向搅拌的步骤A所得化合物(450毫克，0.6毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入德斯-马丁过碘烷试剂(2.0毫升，1.2当量，15％溶液)，保持30分钟。反应完成后，再加入25毫升二氯甲烷，加入30毫升硫代硫酸钠∶碳酸氢钠饱和水溶液猝灭反应。用无水硫酸钠干燥有机层，然后真空蒸馏，得到浅黄色固体。然后，通过柱色谱使用乙酸乙酯∶正己烷(30∶70)作为流动相纯化该固体。分离出结晶固体。产率：250毫克，(52％)。
步骤C：将步骤B所得化合物(250毫克，0.30毫摩尔)溶解在乙腈(10毫升)中。向上述溶液中加入70％的HF-吡啶溶液(18微升，2.0当量)，在N2气氛和室温下搅拌过夜。反应完成后，真空蒸发溶剂，得到粗制固体。向该粗产物中加入水(20毫升)，然后用二氯甲烷(25毫升×3)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，真空下蒸发，得到粗制的白色固体。然后，通过柱色谱使用CHCl3∶MeOH(90∶10)作为流动相纯化该粗制固体，得到白色固体状的标题化合物。产率：120毫克，(56％)，MS：681.1(M+H)+。产率：0.185毫克，(55％)，熔点：208-210℃。
实施例-173：通式I-e的化合物，其中Het是(5-三氟甲基)-[1，2，4]-噁二唑-3- 基；
步骤A：向搅拌的实施例9(1.0克，1.3毫摩尔)的二氯甲烷(25毫升)溶液中加入三氟乙酸酐(0.365毫升，2.6毫摩尔)和三乙胺(0.550毫升，3.9毫摩尔)。将所得反应混合物在45℃加热12小时，加入水(25毫升)，用二氯甲烷(2×20毫升)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，减压蒸发。使用柱色谱(15％丙酮-己烷)纯化所得粗制残余物，得到浅色固体。产率：0.6克。
步骤B：在氮气气氛和室温下向搅拌的步骤A所得化合物(580毫克，0.7毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入德斯-马丁过碘烷试剂(2.4毫升，1.2当量，15％溶液)，保持30分钟。反应完成后，再加入25毫升二氯甲烷，加入30毫升硫代硫酸钠∶碳酸氢钠饱和水溶液猝灭反应。用无水硫酸钠干燥有机层，然后真空下蒸馏，得到浅黄色固体。然后，通过柱色谱使用乙酸乙酯∶正己烷(30∶70)作为流动相纯化该固体。分离出结晶固体。产率：300毫克，(52％)。
步骤C：将步骤B所得化合物(280毫克，0.35毫摩尔)溶解在乙腈(10毫升)中。向上述溶液中加入70％的HF-吡啶溶液(19微升，2.0当量)，在N2气氛和室温下搅拌过夜。反应完成后，真空蒸发溶剂，得到粗制固体。向该粗产物中加入水(20毫升)，然后用二氯甲烷(25毫升×3)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，真空下蒸发，得到粗制的白色固体。然后，通过柱色谱使用CHCl3∶MeOH(90∶10)作为流动相纯化该粗制固体，得到白色固体状的标题化合物。产率：180毫克，(66％)，质谱：749.1(M+H)+。熔点200-202℃。
实施例-174：通式I-e的化合物，其中Het是(4，5)-二氢-1H-咪唑-2-基；
步骤A：向实施例6(1.0克，1.3毫摩尔)和乙二胺(3.0毫升)的混合物中加入硫粉末(21毫克，0.66毫摩尔)，将所得反应混合物在120℃加热45分钟。使反应混合物冷却到室温，在搅拌下加入冰冷却的水。过滤和干燥分离出的粗制固体。使用柱色谱(15％丙酮-正己烷)纯化所得的粗制固体，得到浅黄色固体(0.8克)。
步骤B：将步骤A的中间体(0.75克，0.94毫摩尔)溶解在二氯甲烷(60毫升)中。在惰性气氛下，向该反应混合物中加入德斯-马丁过碘烷溶液(15％，溶剂DCM，3.2毫升，1.13毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，加入Na2S2O3(10％，在饱和碳酸氢钠水溶液中，60毫升)溶液，搅拌10分钟。分离有机层，用二氯甲烷(3×15毫升)萃取水层，干燥(Na2SO4)合并的有机层。减压除去溶剂，得到粗制固体，通过硅胶柱色谱纯化该粗制固体，使用正己烷∶EtOAc(8∶2)作为洗脱剂。得到白色固体状的标题化合物(0.35克)。m\z([MH]+)＝794。
步骤C：向步骤B所得中间体(0.30克，0.37毫摩尔)的无水THF(25毫升)溶液中加入用吡啶(16微升，0.56毫摩尔)配制的70％氟化氢。将反应混合物在环境温度和惰性气氛下搅拌3小时。向反应混合物中加入水(15毫升)，用乙酸乙酯(3×15毫升)进行萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，减压蒸发。用正戊烷研制该浓稠的液体，得到白色固体状的标题化合物。产率：0.18克(70％)，质谱：681.1(M+H)+，熔点：152-154℃。
实施例175：通式I-e的化合物，其中Het是1-(2-甲氧基乙氧基)-1H-四唑-5- 基；
实施例176：通式I-e的化合物，其中Het是2-(2-甲氧基乙氧基)-2H-四唑-5- 基；
步骤-1：向搅拌的上述实施例12步骤B所得产物(2克，1.73毫摩尔)的乙腈(10毫升)溶液中加入2N HCl(10毫升)，将该反应混合物在室温下搅拌4-5小时。用饱和碳酸氢钠溶液(20毫升)中和反应混合物，然后用氯仿(2×20毫升)萃取。用水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，然后减压浓缩，得到中间体II。产量为1.4克。
步骤-2：向搅拌的化合物-II(1.4克，1.82毫摩尔)的丙酮(20毫升)溶液中加入乙酸酐(0.56毫升，5.6毫摩尔)和K2CO3(0.400克，2.9毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。真空下除去溶剂，加入水。用氯仿(2×25毫升)萃取。用水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，然后减压下蒸发，得到粗制固体化合物III。产量：1.35克。
步骤-3：向搅拌的化合物-III(1.35克，1.66毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液中加入15％的德斯-马丁过碘烷试剂的DCM(5.6毫升，2毫摩尔)溶液，将该混合物在室温和氮气气氛下搅拌30分钟。用20毫升(1∶1)10％的硫代硫酸钠和饱和碳酸氢钠溶液稀释反应混合物。分离有机层，用水洗涤，然后用Na2SO4干燥，减压蒸发得到化合物IV，用柱色谱(15％丙酮-己烷)纯化该化合物。产量：1.3克。
步骤-4：在室温下，将化合物-IV(1.3克，1.60毫摩尔)在甲醇(25毫升)中搅拌4-5小时。对其进行浓缩。该物质是两种区域异构体的混合物。然后使用制备型HPLC(乙酸铵∶乙腈)进行分离。产量：异构体-A：160毫克质谱：m/z：781.1(M+H)。熔点112-114℃，异构体-B：190毫克，质谱：m/z：781.1(M+H)，熔点122-123℃。
实施例177：通式I-e的化合物，其中Het是1-(烯丙基)-1H-四唑-5-基；
实施例178：通式I-e的化合物，其中Het是2-(烯丙基)-2H-四唑-5-基；
使用上述步骤制备标题化合物，异构体A：质谱：m/z：721.1(M+H)，熔点130-132℃。异构体B：质谱：m/z：721.1(M+H)，熔点170-172℃。
实施例-179：通式I-f的化合物，其中T是CH 2 CH＝CH 2 ；
步骤A：向搅拌的实施例7(15.52毫摩尔)的丙酮溶液中加入K2CO3(1.2当量)和烯丙基溴(1.1当量)，将该混合物回流48小时。在真空下浓缩反应混合物。加入水，过滤残余物。干燥，用柱色谱(EA∶己烷24∶76)纯化。产率为70％。
步骤B：在氮气气氛下向搅拌的步骤A所得化合物(16.6毫摩尔)的干燥DCM溶液中加入德斯-马丁过碘烷(15％溶液，DCM配制)(1.2当量)，保持30分钟。用1∶110％的硫代硫酸钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液稀释反应混合物。分离有机层，用水和盐水洗涤；用Na2SO4干燥，在真空下浓缩。用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷20∶80)纯化残余物，得到标题化合物，产率为50％。
步骤C：向搅拌的步骤B所得化合物(0.48毫摩尔)的干燥乙腈溶液中加入70％HF-吡啶络合物(3.5当量)，将所得混合物在室温和氮气气氛下搅拌16小时。真空蒸发反应混合物。加水，用氯仿萃取。用Na2SO4干燥，浓缩。用乙醇∶水(30∶70)对残余物进行结晶，得到标题化合物，产率为70％。MS 710(M+H)+。
实施例-180：通式I-f的化合物，其中T是CH 2 -(5-甲基[1，2，4]噁二唑-3-基)；
步骤A：向搅拌的实施例7(1.0克，1.3毫摩尔)的1，4-二噁烷(10毫升)溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2毫升)，在70℃加热3小时。反应完成后，真空蒸发溶剂，向粗反应产物中加入水(30毫升)，用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，然后蒸发，得到粗制固体。然后，通过柱色谱使用乙酸乙酯∶正己烷(35∶65)作为流动相纯化该粗制固体。分离出浅色固体。产量：480毫克，(48％)。
步骤B：在氮气气氛和室温下向搅拌的步骤A所得化合物(480毫克，0.6毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入德斯-马丁过碘烷试剂(2.0毫升，1.2当量，15％溶液)，保持30分钟。反应完成后，再加入25毫升二氯甲烷，加入30毫升硫代硫酸钠∶碳酸氢钠饱和水溶液猝灭反应。用无水硫酸钠干燥有机层，然后真空蒸馏，得到浅黄色固体。然后，通过柱色谱使用乙酸乙酯∶正己烷(30∶70)作为流动相纯化该固体。分离出结晶固体。产率：250毫克，(52％)。
步骤C：将步骤B所得化合物(250毫克，0.30毫摩尔)溶解在乙腈(10毫升)中。向上述溶液中加入70％的HF-吡啶溶液(18微升，2.0当量)，在N2气氛和室温下搅拌过夜。反应完成后，真空蒸发溶剂，得到粗制固体。向该粗产物中加入水(20毫升)，然后用二氯甲烷(25毫升×3)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，真空蒸发，得到粗制的白色固体。然后，通过柱色谱使用CHCl3∶MeOH(90∶10)作为流动相纯化该粗制固体，得到白色固体状的标题化合物。产率：120毫克，(56％)，MS 694(M+H)+。
实施例-181：通式I-f的化合物，其中T是CO(CH 2 ) 2 -(3-氟苯基)；
步骤-1：在25-30℃的温度下，向搅拌的3-(3-氟-苯基)-丙酸(0.321克，1.91毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入二环己基碳二亚胺(0.788克，3.82毫摩尔)，然后加入1-羟基-苯并三唑(HOBT)(0.129克，0.955毫摩尔)。将反应混合物搅拌30分钟。在搅拌下向该反应混合物中加入实施例-7(1.0克，1.3毫摩尔)，然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(0.077克，0.636毫摩尔)，在25-30℃的温度下再搅拌该混合物1小时。在抽滤所得混合物，在真空下蒸发滤液，得到0.91克浓稠液体状的步骤-1产物，该产物不经纯化即用于之后的反应中，MS：m/z：936.1(M+1)。
步骤-2：在0℃向搅拌的N-氯代琥珀酰亚胺(0.97克，7.28毫摩尔)的二氯甲烷(15毫升)溶液中加入二甲基硫醚(1.6毫升，12.12毫摩尔)。将反应混合物在0℃再搅拌30分钟。将反应混合物冷却到-40℃，加入溶解在二氯甲烷(10毫升)中的步骤-1产物(0.91克，0.97毫摩尔)的溶液。将所得反应混合物在-40℃搅拌2小时，然后边搅拌边升温至25-30℃。在25-30℃向反应混合物中加入三乙胺(0.980毫升，9.71毫摩尔)，再搅拌30分钟。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，从而猝灭反应，用二氯甲烷(3×25毫升)萃取。用Na2SO4干燥合并的分离有机层，蒸发，得到残余物。使用硅胶柱色谱(10％丙酮∶己烷)纯化残余物，得到灰白色固体状的步骤-2产物，产率为80.3％(0.73克)。MS：m/z：934.1(M+1)。
步骤-3：脱保护：在25-30℃的温度，加入步骤-2化合物(0.73克，0.782毫摩尔)和70％HF-吡啶溶液(26微升，0.912毫摩尔)在乙腈(10毫升)中形成的混合物，保持2小时。真空蒸发溶剂，得到粗制残余物。向该粗制残余物中加入水(20毫升)，用二氯甲烷(3×25毫升)萃取该混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层，真空下蒸发，得到粗制的固体。使用硅胶柱色谱(CHCl3∶MeOH；90∶10)纯化该粗制固体，得到白色固体状的标题化合物，产率为78.3％(0.570克)。熔点：174-177℃，MS：m/z：820.1(M+1)。
通过上述步骤，使用羧酸A制备以下实施例。
Figure A20078003739301021
实施例 T 羧酸(A)   熔点(℃)   质谱(M+1)
182   CO(CH2)2-(3-(3-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)   3-[3-(3-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酸 166-168 888.1
183   CO(CH2)2-(3，4-二甲氧基苯基)   3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙酸 168-170   862.1
  184   CO(CH2)2-(4-甲氧基苯基)   3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸   154-160   803.1
实施例-185，通式I-f的化合物，其中T是CH 2 C≡CH；
步骤-A：在25-30℃的温度下向搅拌的实施例-7(1.0克，1.3毫摩尔)的甲苯(15毫升)溶液中加入叔丁醇钾(0.16克，1.43毫摩尔)和18-冠-6-醚(0.048克，0.13毫摩尔)。将反应混合物在25-30℃的温度下搅拌10分钟。向反应混合物中加入3-溴-丙炔(127微升，1.43毫摩尔)，将该混合物再搅拌1小时。将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(20毫升)中，从而猝灭反应。用乙酸乙酯(3×25毫升)萃取混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层，使用硅胶柱色谱(10％丙酮∶己烷)纯化，得到浅黄色固体状的步骤-1产物，产率为74％(0.77克)。MS：m/z：825(M+1)。
步骤-B：在0℃向搅拌的N-氯代琥珀酰亚胺(0.94克，7.0毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液中加入二甲基硫醚(0.86毫升，11.8毫摩尔)。然后将反应混合物在0℃搅拌30分钟。在-40℃，将溶解在二氯甲烷(10毫升)中的步骤-1产物(0.77克，0.94毫摩尔)加入该反应混合物中。将所得反应混合物在0℃搅拌2小时，然后边搅拌边升温至25-30℃。向反应混合物中加入三乙胺(1.3毫升，9.4毫摩尔)，再搅拌30分钟。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷(3×25毫升)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，使用硅胶柱色谱(10％丙酮∶己烷)纯化，得到灰白色固体状的步骤-2产物，产率为80％(0.62克)。MS：m/z：823(M+1)。
步骤-C：将溶解在乙腈(10毫升)中的步骤-2产物(0.62克，0.75毫摩尔)和70％HF-吡啶溶液(32微升，1.1毫摩尔)的混合物在25-30℃的温度搅拌2小时。反应完成后，真空蒸发溶剂，得到残余物。向该残余物中加入水(20毫升)，用二氯甲烷(3×25毫升)萃取该混合物。用硫酸钠干燥合并的有机层，真空下蒸发，得到粗制的固体。使用硅胶柱色谱(10％MeOH∶CHCl3)纯化该粗制固体，得到白色固体状的标题化合物，产率为60％(0.37克)。熔点：202-204℃，MS：m/z：709.1(M+1)。
实施例-186：通式I-f的化合物，其中T是CH 2 CH≡C-(吡啶-2-基)；
步骤-A：在25-30℃的温度，向搅拌的Pd(PPh3)2Cl2(0.13克，0.18毫摩尔)、CuI(46毫克，0.24毫摩尔)和2-碘代吡啶(iodoyridine)(0.25克，1.2摩尔)的悬浮液中加入上述实施例步骤A所得化合物(1.0克，1.2毫摩尔)溶解在二乙胺(5.0毫升)中形成的溶液。将该反应混合物在惰性气氛和25-30℃的温度下再搅拌3小时。将该混合物倒入冰冷的水中，用乙酸乙酯(3×25毫升)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，真空下蒸发，得到粗产物。使用硅胶柱色谱(15％丙酮-正己烷)纯化该粗产物，得到浅黄色固体状的步骤-1产物，产率为60％(0.65克)。MS：m/z：901(M+1)。
步骤-B：在0℃向搅拌的N-氯代琥珀酰亚胺(0.73克，5.5毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液中加入二甲基硫醚(0.66毫升，9.1毫摩尔)。将反应混合物在惰性气氛和0℃的温度下搅拌30分钟。在-40℃，将溶解在二氯甲烷(10毫升)中的步骤-1产物(0.65克，0.73毫摩尔)加入该反应混合物中。将所得反应混合物在0℃搅拌2小时，然后升温至25-30℃。向反应混合物中加入三乙胺(1.0毫升，7.3毫摩尔)，再搅拌30分钟。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。用Na2SO4干燥分离的有机层，使用硅胶柱色谱(10％丙酮∶己烷)纯化，得到灰白色固体状的步骤-2产物，产率为75％(0.49克)。MS：m/z：899(M+1)。
步骤-C：将溶解在乙腈(10毫升)中的步骤-2产物(0.48克，0.53毫摩尔)和70％HF-吡啶溶液(23微升，0.8毫摩尔)的混合物在25-30℃的温度和氮气气氛下搅拌2小时。反应完成后，真空蒸发溶剂，得到粗产物。向该粗产物中加入水(20毫升)，用二氯甲烷(3×25毫升)萃取该混合物。用硫酸钠干燥合并的有机层，真空下蒸发，得到粗制的固体。使用柱色谱(CHCl3∶MeOH；90∶10)纯化该粗制固体，得到白色固体状的标题化合物，产率为70％(0.29克)。MS：m/z：785(M+1)。熔点：179-183℃。
通过上述步骤，使用反应物A替代2-碘代吡啶制备以下实施例。
Figure A20078003739301041
  实施例   T   反应物(A)   熔点(℃)   质谱(M+1)
  187   CH2C≡C-(3-氰基)苯基   3-碘代-苄腈   139-142   809.1
  188   CH2C≡C-(3-氟)苯基   1-氟-3-碘代-苯   175-178   802.1
  189   CH2C≡C-(3-氯)苯基   1-氯-3-碘代-苯   171-174   818.1
  190   CH2C≡C-(3-甲氧基)苯基   1-碘代-3-甲氧基-苯   168-171   814.1
  191   CH2C≡C-(2-氯吡啶-5-基)   2-氯-5-碘代-吡啶   167-170   819.1
  192   CH2C≡C-(2-氟吡啶-5-基)   2-氟-5-碘代-吡啶   173-176   803.1
  193   CH2C≡C-(吡啶-3-基)   3-碘代-吡啶   132-137   785.1
实施例-194，通式I-f的化合物，其中T是CH 2 -苯基；
步骤-1：在25-30℃的温度下向实施例-7(1.0克，1.3毫摩尔)的甲苯(10毫升)溶液中加入叔丁醇钾(0.160克，1.43毫摩尔)和18-冠-6-醚(0.048克，0.13毫摩尔)，然后加入苄基溴(182微升，1.56毫摩尔)。将反应混合物在25-30℃的温度下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(20毫升)中。用乙酸乙酯(3×25毫升)萃取混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层，真空下蒸发，得到残余物。使用硅胶柱色谱(10％丙酮∶己烷)纯化残余物，得到灰白色固体状的步骤-1产物，产率为76.2％(0.85克)。MS：m/z：876(M+1)。
步骤-2：方法A：在0℃向搅拌的N-氯代琥珀酰亚胺(0.97克，7.28毫摩尔)的二氯甲烷(15毫升)溶液中加入二甲基硫醚(1.6毫升，12.12毫摩尔)。将反应混合物在0℃再搅拌30分钟。将混合物冷却到-40℃，加入溶解在二氯甲烷(10毫升)中的步骤-1产物(0.85克，0.97毫摩尔)的溶液。将所得反应混合物在-40℃搅拌2小时，然后边搅拌边升温至25-30℃。在25-30℃向反应混合物中加入三乙胺(0.980毫升，9.71毫摩尔)，再搅拌30分钟。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)中，用二氯甲烷(3×25毫升)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，蒸发，得到残余物。使用硅胶柱色谱(10％丙酮∶己烷)纯化残余物，得到灰白色固体状的步骤-2产物，产率为79％(0.67克)。MS：m/z：874(M+1)。
方法-B：或者，按照以下步骤使用德斯-马丁过碘烷试剂进行氧化反应：向搅拌的步骤-1产物(1.5克，1.6毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入德斯-马丁过碘烷(5毫升，1.76毫摩尔，15％溶液，溶剂二氯甲烷)。将反应混合物在25-30℃的温度下搅拌30分钟。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液的1∶1混合物中，用二氯甲烷(3×25毫升)进行萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，使用硅胶柱色谱(10％丙酮∶己烷)纯化，得到步骤-2产物，产率为46％(0.7克)。MS：m/z：874(M+1)。
步骤-3：25-30℃的温度，将步骤-2产物(0.67克，0.76毫摩尔)和70％HF-吡啶溶液(26微升，0.912毫摩尔)的混合物在乙腈(10毫升)中搅拌2小时。真空蒸发溶剂，得到粗制残余物。向该粗制残余物中加入水(20毫升)，用二氯甲烷(3×25)萃取该混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层，真空下蒸发，得到粗制的固体。使用硅胶柱色谱(CHCl3∶MeOH；90∶10)纯化该粗制固体，得到白色固体状的标题化合物，产率为76.2％(0.51克)，MS：m/z：761.1(M+1)。熔点：200-204℃。
通过上述步骤，使用反应物A制备以下实施例。
Figure A20078003739301061
  实施例   T   反应物(A)   熔点(℃)   质谱(M+1)
  195   CH2-(4-甲氧基苯基)   1-溴甲基-4-甲氧基-苯   184-187   790.1
  196   CH2-(3-氯苯基)   1-溴甲基-3-氯-苯   212-214   794.1.
  197   CH2-(3-甲氧基苯基)   1-溴甲基-3-甲氧基-苯   212-215   790.1
  198   CH2-(4-(1H-[1，2，4]三唑)苯基)   1-(4-溴甲基苯基)-1H-[1，2，4]三唑   150-154   827.1
  199   CH2-(4-(异丙基)苯基)   1-溴甲基-4-异丙基-苯   189-191   802.1
  200   CH2-(2-氟苯基)   1-溴甲基-2-氟-苯   176-179   778.1
  201   CH2-(4-(嘧啶-5-基)苯基)   5-(4-溴甲基-苯基)-嘧啶   164-167   838.1
  202   CH2-(4-(吡啶-2-基)苯基)   2-(4-溴甲基-苯基)-吡啶   170-172   837.1
  203   CH2C(＝CH2)CH3   3-氯-2-甲基-丙烯   174-177   714.1
  204   CH2CH＝CHCH3   1-氯-丁-2-烯   221-224   724.1
  205   CH2CH＝C(CH3)2   1-氯-3-甲基-丁-2-烯   244-248   738.1
  206   CH2C(F)＝CH2   3-氯-2-氟-1-丙烯   174-176   728.1
实施例-207，通式I-f的化合物，其中T是CH 2 CH＝CH-(吡啶-3-基)；
步骤A：向搅拌的实施例179步骤A的产物(1.5克，1.81毫摩尔)的DMF(15毫升)溶液中加入乙酸钠(0.24克，2.73毫摩尔)。向上述溶液中加入四(三苯膦)钯(0)(0.21克，0.18毫摩尔)和3-溴吡啶(0.195微升，1.99毫摩尔)，将该反应混合物在120℃搅拌12小时。然后，将反应混合物倒入饱和氯化铵溶液(20毫升)中，用乙酸乙酯(50毫升×3)进行萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，使用硅胶柱色谱(18％丙酮∶己烷)纯化，产率为53％(0.65克)。
步骤B：在25-30℃的温度下向搅拌的步骤-1化合物(0.65克，0.72毫摩尔)的DCM(130毫升)溶液中加入德斯-马丁过碘烷试剂(15％的溶液，溶剂DCM)(3.4毫升，1.18毫摩尔)。将反应混合物再搅拌30分钟。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠水溶液的1∶1混合物(2×200毫升)猝灭，用盐水(100毫升)洗涤有机层。用Na2SO4干燥合并的有机层，真空下浓缩，得到粗产物。使用快速柱色谱(丙酮∶己烷＝2.2∶7.8的混合物)纯化该粗产物，得到浅黄色固体，产率为45％(0.35克)。
步骤C：在惰性气氛下，向上述步骤中获得的化合物(0.35克，0.37毫摩尔)的乙腈(15毫升)溶液中加入用吡啶(16微升，0.58毫摩尔)配制的70％氟化氢，搅拌3小时。将减压蒸发溶剂后得到的残余物溶解在乙酸乙酯(15毫升)中，用水(2×10毫升)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，减压蒸发，得到粗制固体，用乙醚研制该粗制固体，得到白色固体状的标题化合物。产率：0.180克(60％)，质谱：m/z：787.1(M+H)，熔点：212-215℃。
通过上述步骤，使用反应物A制备以下实施例。
Figure A20078003739301071
  实施例   T   反应物(A)   熔点(℃)   质谱(M+1)
  208   CH2CH＝CH-苯基   碘代苯   202-205   786.1
  209   CH2CH＝CH-(4-三氟甲基)苯基   1-碘代-4-三氟甲基-苯   96-100   854.1
  210   CH2CH＝CH-(3-三氟甲基)苯基   1-碘代-3-三氟甲基-苯   206-210   854.1
  211   CH2CH＝CH-(3-氟)苯   1-氟-3-碘代-苯   214-216   804.1
  基
  212   CH2CH＝CH-(3-氯)苯基   1-氯-3-碘代-苯   154-158   820.1
  213   CH2CH＝CH-(嘧啶-5-基)   5-碘代-嘧啶   158-160   788.1
实施例-214：通式I-f的化合物，其中T是CH 2 CONH-(3-氯苯基)；
步骤-1：在5℃向搅拌的间氯苯胺(2.0克，1.57毫摩尔)的THF(20毫升)溶液中加入三乙胺(2.62毫升，1.88毫摩尔)、溴乙酰溴(1.51毫升，1.73毫摩尔)，将反应混合物在25-30℃搅拌1小时。将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(20毫升)中，用乙酸乙酯(3×25毫升)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，减压蒸馏。得到黄色化合物作为步骤-1的产物，用于之后的步骤中。
步骤-2：在25-30℃的温度下向搅拌的实施例-7(2.00克，2.50毫摩尔)的甲苯(10毫升)溶液中加入氢化钾(3.41克，0.30毫摩尔)和18-冠-6-醚(0.08毫克，0.30毫摩尔)。将反应混合物再搅拌10分钟，加入步骤-1的产物2-溴-N-(3-氯-苯基)-乙酰胺(0.69克，2.81毫摩尔)。将反应混合物在25-30℃的温度下搅拌1小时。将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(30毫升)中，用乙酸乙酯(3×25毫升)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，使用硅胶柱色谱(10％丙酮∶己烷)纯化，得到灰白色固体状的步骤-2产物，产率为70％(1.68克)。MS：m/z：953(M+1)。
步骤-3：在0℃向搅拌的N-氯代琥珀酰亚胺(1.77克，13.22毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液中加入二甲基硫醚(1.62毫升，22.00毫摩尔)。将反应混合物在0℃再搅拌30分钟。在-40℃，将溶解在二氯甲烷(10毫升)中的步骤-1产物(1.68克，1.76毫摩尔)加入该反应混合物中。将所得反应混合物在相同温度下搅拌2小时，然后升温至25-30℃。向反应混合物中加入三乙胺(2.45毫升，17.62毫摩尔)，再搅拌30分钟。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷(3×25毫升)进行萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，使用硅胶柱色谱(10％丙酮∶己烷)纯化，得到灰白色固体状的步骤-3产物，产率为80％(1.34克)。MS：m/z：951(M+1)。
步骤-4：25-30℃的温度，将步骤-3产物(1.34克，1.40毫摩尔)和70％HF-吡啶溶液(60微升，2.16毫摩尔)的混合物在乙腈(10毫升)中搅拌2小时。反应完成后，真空蒸发溶剂，得到粗产物。向该粗产物中加入水(20毫升)，然后用二氯甲烷(3×25毫升)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，真空下蒸发，得到粗制的固体。使用硅胶柱色谱(10％MeOH∶CHCl3)纯化该粗制固体，得到白色固体状的标题化合物，产率为35％(0.42克)，MS：m/z：838(M+1)。熔点：183-186℃。
通过上述步骤，使用反应物A制备以下实施例。
Figure A20078003739301091
  实施例   T   反应物(A)   熔点(℃)   质谱(M+1)
  215 CH2CONH-(3-氟-苯基)   2-溴-N-(3-氟-苯基)-乙酰胺 176-178 821.1
  216   CH2CO-(4-苯基哌嗪-1-基)   2-溴-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮   214-218   872.1
  217   CH2CONH2   2-溴乙酰胺   220-222   727.1
  218 CH2CON(CH3)2   2-溴-N，N-二甲基乙酰胺 210-214 755.1
  219 CH2CONH-(环丙基)   2-溴-N-环丙基-乳酰胺 214-218 767.1
实施例-220：通式I-f的化合物，其中T是CH 2 -(5-(吡啶-3-基)[1，3，4]噁二唑-2- 基)；
步骤-1：在25-30℃的温度下，向3-氰基吡啶(12克，115毫摩尔)和三甲基甲硅烷基叠氮化物(20毫升，150毫摩尔)的混合物中加入0.1M氟化四正丁铵的THF(57毫升，56毫摩尔)溶液。将所得混合物在80℃加热过夜。将混合物保持在25-30℃，然后用冰水混合物猝灭。过滤沉淀的固体，用水(2×25毫升)洗涤，真空干燥，得到步骤-1化合物，产率为62％(10.5克)。MS：148(M+1)。
步骤-2：向搅拌的3-(1H-四唑-5-基)-吡啶(10.5g，71.42毫摩尔)的甲苯(50毫升)溶液中加入氯乙酸酐(25克，92.80毫摩尔)，将所得混合物在100℃加热2-3小时。将反应混合物保持在25-30℃的温度。用饱和碳酸氢钠水溶液(500毫升)猝灭混合物，用氯仿(2×200毫升)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗产物。使用硅胶柱色谱纯化粗产物，得到标题化合物，产率为56％(7.8克)。MS：196(M+1)。
步骤-3：向搅拌的氢化钾(5.5克，41毫摩尔)和18-冠-6(1.1克，4.1毫摩尔)的甲苯(200毫升)溶液中加入实施例-7(25克，32毫摩尔)。将该反应混合物在25-30℃的温度下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入5-氯甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-吡啶(7.8克，38毫摩尔)。将反应混合物在25-30℃的温度下搅拌30分钟。用饱和氯化铵水溶液(500毫升)猝灭反应。用盐水(500毫升)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗产物。使用快速柱色谱(丙酮∶己烷2.5∶7.5)纯化该粗产物，得到灰白色固体，产率为43％(13克)。MS：m/z 945(M+1)。
步骤-4：在25-30℃的温度下向搅拌的步骤-3化合物(13克，14毫摩尔)的DCM(130毫升)溶液中加入德斯-马丁过碘烷试剂(15％的溶液，溶剂DCM)(58毫升，21毫摩尔)。将反应混合物再搅拌30分钟。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠水溶液的1∶1混合物(2×200毫升)猝灭，用盐水(100毫升)洗涤有机层。用Na2SO4干燥合并的有机层，真空浓缩，得到粗产物。使用快速柱色谱(丙酮∶己烷＝2.2∶7.8的混合物)纯化该粗产物，得到浅黄色固体，产率为45％(7.4克)。MS：m/z：943(M+1)。
步骤-5：25-30℃的温度下，将步骤-4化合物(7.4克，7.8毫摩尔)和70％HF-吡啶络合物(0.3毫升，12毫摩尔)的混合物在乙腈(74毫升)中搅拌3-4小时。减压浓缩该反应混合物，加入水，用DCM(2×40毫升)萃取该混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层，真空下浓缩。使用快速柱色谱(MeOH∶CHCl31.2∶8.8)纯化该粗产物，得到白色固体状的标题化合物，产率为45％(3.4克)，MS：m/z：829(M+1)。熔点：212-214℃。
通过上述步骤，使用反应物A制备以下实施例。
Figure A20078003739301111
  实施例   T   反应物A   熔点(℃)   质谱(M+1)
  221   CH2-(5-苯基[1，3，4]噁二唑-2-基)   2-氯甲基-5-苯基[1，3，4]-噁二唑   134-136   829.1
  222   CH2-(5-(3-氟苯基)[1，3，4]噁二唑-2-基)   2-氯甲基-5-(3-氟-苯基)-[1，3，4]-噁二唑   125-127   845.1
  223   CH2-(5-(4-甲氧基苯基)[1，3，4]噁二唑-2-基)   2-氯甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-[1，3，4]-噁二唑   130-133   857.1
  224   CH2-(5-(吡啶-2-基)[1，3，4]噁二唑-2-基)   2-(5-氯甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-吡啶   205-208   829.1
  225   CH2-(5-(吡嗪-2-基)[1，3，4]噁二唑-2-基)   2-(5-氯甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-吡嗪   188-190   831.1
  226   CH2-(5-(3，5-二甲氧基苯基)[1，3，4]噁二唑-2-基)   2-氯甲基-5-(3，5-二甲氧基-苯基)-[1，3，4]-噁二唑   171-179   887.1
  227   CH2-(5-(嘧啶-2-基)[1，3，4]噁二唑-2-基)   2-(5-氯甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-嘧啶   187-191   831.1
  228   CH2-((5-环丙基)-[1，3，4]噁二唑-2-基)   2-氯甲基-5-环丙基-[1，3，4]-噁二唑   186-192   791.1
  229   CH2-(5-(6-甲氧基-吡啶-2-基)[1，3，4]噁二唑-2-基)   2-(5-氯甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-6-甲氧基-吡啶 225-230 860.1
  230   CH2-(5-(5-甲基-吡啶-2-基)[1，3，4]噁二唑-2-基)   2-(5-氯甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-5-甲基-吡啶   -   844.1
  231   CH2-(5-(5-环丙基-吡啶-2-基)[1，3，4]噁二唑-2-基)   2-(5-氯甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-5-环丙基-吡啶   - 870.1
  232   CH2-(5-(5-氰基-吡啶-2-基)[1，3，4]噁二唑-2-基)   2-(5-氯甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-5-氰基-吡啶   -   855.1
  234   CH2-(5-(5-二甲基氨基-吡啶-2-基)[1，3，4]噁二唑-2-基)   2-(5-氯甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-5-二甲基氨基-吡啶   - 874.1
  235   CH2-(5-(5-甲氧基-吡啶-2-基)[1，3，4]噁二唑-2-   2-(5-氯甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-5-甲氧基-吡   -   860.1
  基)   啶
  236   CH2-(5-(5-氟-吡啶-2-基)[1，3，4]噁二唑-2-基)   2-(5-氯甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-5-氟-吡啶  -   848.1
  237   CH2-(5-(5-氯-吡啶-2-基)[1，3，4]噁二唑-2-基)   2-(5-氯甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-5-氯-吡啶  -   864.1
  238   CH2-(5-(嘧啶-5-基)[1，3，4]噁二唑-2-基)   5-(5-氯甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-嘧啶  -   831.1
实施例-239：通式I-f的化合物，其中T是CH 2 -(3-(吡啶-2-基)[1，22，4]噁二唑-5- 基)；
步骤-1：向搅拌的盐酸羟胺(8.01克，120毫摩尔)的甲醇(100毫升)悬浮液中加入碳酸氢钠(10.50克，130毫摩尔)，然后加入吡啶-2-腈(10克，96毫摩尔)。将反应混合物回流2小时。真空除去溶剂，得到残余物。向残余物中加入水(200毫升)。抽滤分离的固体，用水(100毫升)洗涤，真空干燥，得到白色固体状的步骤-1产物，产率为93％(12.5克)。
MS：m/z：138(M+1)。
步骤-2：在25-30℃的温度下向搅拌的步骤-1产物(12.50克，91.2毫摩尔)的丙酮(100毫升)溶液中滴加氯乙酰氯(7.36毫升，120毫摩尔)。将反应混合物搅拌30分钟。过滤分离的固体，用饱和NaHCO3水溶液(200毫升)搅拌。过滤悬浮液，用水洗涤，真空干燥，得到灰白色固体状的步骤-2产物，产率为83％(18克)。该固体不作处理即用于之后的步骤。MS：m/z：214.6(M+1)。
步骤-3：步骤-2产物(18克，85毫摩尔)与分子筛一起在甲苯(200毫升)中回流2小时。真空浓缩反应混合物，得到粗制残余物。用乙醚研制该粗制残余物，得到灰白色固体状的步骤-3产物5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基-吡啶，产率为96％(16克)。MS：m/z：197.6(M+1)。
步骤-4：向搅拌的在甲苯(100毫升)中的氢化钾(2.1克，17毫摩尔)和18-冠-6(0.33克，1.2毫摩尔)的混合物中加入实施例-7(10克，13毫摩尔)。将反应混合物在25-30℃搅拌30分钟，将溶解在甲苯(5毫升)中的步骤-3产物、2-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-吡啶(3.2克，14毫摩尔)加入该反应混合物中。将反应混合物再搅拌30分钟。加入饱和氯化铵水溶液(250毫升)猝灭反应混合物。分离各层。用盐水(250毫升)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗制的固体。使用快速柱色谱(丙酮∶己烷2.5∶7.5)纯化该粗制固体，分离得到灰白色固体状的步骤-4产物，产率为58％(7.0克)。MS：m/z：945(M+1)。
步骤-5：在0℃向搅拌的N-氯代琥珀酰亚胺(8.66克，56毫摩尔)的干燥甲苯(100毫升)溶液中加入二甲基硫醚(7.7毫升，93毫摩尔)。出现白色沉淀物。将反应混合物冷却到-40℃，在30分钟内加入步骤-4产物(7.0克，7.4毫摩尔)的DCM(30毫升)溶液。在相同温度下继续搅拌3小时。向反应混合物中加入TEA(12.5毫升，74毫摩尔)，将反应混合物保持在25-30℃的温度。用饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)猝灭反应。用盐水(100毫升)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗产物。使用硅胶柱色谱(丙酮∶己烷20∶80)纯化该粗产物，分离得到灰白色固体状的步骤-5产物，产率为67％(4.7克)。MS：m/z：943(M+1)。
步骤-6：25-30℃的温度下，将步骤-5产物(4.7克，5.0毫摩尔)和70％HF-吡啶络合物(0.17毫升，7.5毫摩尔)的混合物在乙腈(40毫升)中搅拌3-4小时。真空浓缩反应混合物，得到残余物，向该残余物中加入水(50毫升)。用DCM(2×30毫升)萃取产物，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗制的固体。使用快速柱色谱(MeOH∶CHCl31.5∶8.5)纯化该粗制固体，得到标题化合物，产率为61％(2.5克)，MS：m/z：829(M+1)，熔点：172-175℃。
通过上述步骤，使用反应物A替代2-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-吡啶制备以下实施例。
Figure A20078003739301131
  实施例   T   反应物(A)   熔点(℃)   质谱(M+1)
  240   CH2-(3-苯基[1，2，4]噁二唑-5-基)   5-氯甲基-3-苯基-[1，2，4]-噁二唑   162-165   827.1
  241   CH2-(3-(3-氟苯基)[1，2，4]噁二唑-5-基)   5-氯甲基-3-氟苯基-[1，2，4]-噁二唑   150-152   845.1
  242   CH2-(3-(3-氯苯基)[1，2，4]噁二唑-5-基)   5-氯甲基-3-氯苯基-[1，2，4]噁二唑   154-157   861.1
  243   CH2-(3-(4-甲氧基苯基)[1，2，4]噁二唑-5-基)   5-氯甲基-4-甲氧基苯基-[1，2，4]噁二唑   173-176   857.1
  244   CH2-(3-(吡啶-3-基)[1，2，4]噁二唑-5-基)   3-(5-氯甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡啶   210-214   829.1
  245   CH2-(3-(4-氯苯基)[1，2，4]噁二唑-5-基)   5-氯甲基-4-氯苯基-[1，2，4]噁二唑   135-138   861.1
  246   CH2-(3-(3，5-二甲氧基苯基)[1，2，4]噁二唑-5-基)   5-氯甲基-3，5-二甲氧基苯基-[1，2，4]噁二唑   154-158   887.1
  247   CH2-(3-(嘧啶-2-基)[1，2，4]噁二唑-5-基)   2-(5-氯甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-嘧啶   162-165   831.1
  248   CH2-(3-环丙基[1，2，4]噁二唑-5-基)   5-氯甲基-3-环丙基-[1，2，4]噁二唑   176-178   792.1
  249   CH2-(3-(6-甲基吡啶-2-基)[1，2，4]噁二唑-5-基)   2-(5-氯甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-吡啶   202-205   842.1
  250   CH2-(3-(3-甲基吡啶-2-基)[1，2，4]噁二唑-5-基)   2-(5-氯甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-3-甲基-吡啶   194-198   842.1
  251   CH2-(3-(5-甲基吡啶-2-基)[1，2，4]噁二唑-5-基)   2-(5-氯甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-5-甲基-吡啶   -   844.1
  252   CH2-(3-(5-环丙基-吡啶-2-基)[1，2，4]噁二唑-5-基)   2-(5-氯甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-5-环丙基-吡啶   - 870.1
  253   CH2-(3-(5-氰基-吡啶-2-基)[1，2，4]噁二唑-5-基)   2-(5-氯甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-5-氰基-吡啶   -   855.1
  254   CH2-(3-(5-二甲基氨基-吡啶-2-基)[1，2，4]噁二唑-5-基)   2-(5-氯甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-5-二甲基氨基-吡啶   - 874.1
  255   CH2-(3-(5-甲氧基-吡啶-2-基)[1，2，4]噁二唑-5-基)   2-(5-氯甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-5-甲氧基-吡啶   - 860.1
  256   CH2-(3-(5-氟-吡啶-2-基)[1，2，4]噁二唑-5-基)   2-(5-氯甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-5-氟-吡啶   -   848.1
  257   CH2-(3-(5-氯-吡啶-2-基)[1，2，4]噁二唑-5-基)   2-(5-氯甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-5-氯-吡啶   -   864.1
  258   CH2-(3-(嘧啶-5-基)[1，2，4]噁二唑-5-基)   5-(5-氯甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-嘧啶   -   831.1
实施例-259：通式I-f的化合物，其中T是CH 2 -(5-(吡啶-3-基)[1，2，4]噁二唑-3- 基)；
步骤-1：向搅拌的2-氯代乙酰偕胺肟(2-chloroacetamidoxime)(1.0克，9.2毫摩尔，按照PCT/US02/22897所述方法制备)的甲苯(15毫升)溶液中加入烟酰氯(1.37克，9.67毫摩尔)，将该混合物在110℃加热4小时。用乙酸乙酯(50毫升)稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×25)洗涤。在真空下蒸发有机层，得到粗产物。使用硅胶柱色谱(15％丙酮-己烷)纯化该粗产物，得到2-(3-氯甲基-[1，2，4]-噁二唑-5-基)-吡啶，产率为55％(0.550克)。MS：m/z：196.7(M+1)。
步骤-2：将2-(3-氯甲基-[1，2，4]-噁二唑-5-基)-吡啶(0.550克，2.8毫摩尔)溶解在丙酮(20毫升)中。向该澄清溶液中加入碘化钠(0.843克，5.62毫摩尔)和碘化四正丁铵(0.259克，0.70毫摩尔)。将反应混合物回流2小时。加水(20毫升)猝灭反应，用乙酸乙酯(2×25毫升)进行萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，真空蒸发得到2-(3-碘代甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡啶，产率为90％(0.750克)。MS：m/z：288.1(M+1)。
步骤-3：在25-30℃的温度下向搅拌的实施例-7(1.0克，1.3毫摩尔)的甲苯(10毫升)溶液中加入氢化钾(0.16克，1.43毫摩尔)和18-冠-6-醚(0.048克，0.13毫摩尔)，搅拌10分钟。向该反应混合物中加入步骤-2产物2-(3-碘代甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡啶(0.401克，1.43毫摩尔)，在25-30℃的温度搅拌1小时。然后，将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(20毫升)中，用乙酸乙酯(3×25毫升)萃取该混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层，使用硅胶柱色谱(15％丙酮∶己烷)纯化。得到黄色固体状的步骤-3产物，产率为65％(0.780克)。MS：m/z：946.3(M+1)。
步骤-4：在0℃向搅拌的N-氯代琥珀酰亚胺(0.826克，6.18毫摩尔)的甲苯(15毫升)溶液中加入二甲基硫醚(757微升，10.3毫摩尔)，得到络合物(complex)。将该络合物在0℃再搅拌30分钟。将该络合物冷却，加入溶解在甲苯或二氯甲烷(10毫升)中的步骤-3产物(0.780克，0.825毫摩尔)的溶液。将所得反应混合物在-40℃搅拌2小时，然后边搅拌边升温至25-30℃。在25-30℃向反应混合物中加入三乙胺(1.14毫升，8.25毫摩尔)，再搅拌30分钟。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷(3×25毫升)萃取该混合物。用Na2SO4干燥合并的分离有机层，蒸发，得到残余物。使用硅胶柱色谱(10％丙酮∶己烷)纯化残余物，得到灰白色固体状的步骤-4产物，产率为75％(0.582克)。MS：m/z：944.3(M+1)。
步骤-5：25-30℃的温度下，将步骤-4化合物(0.582克，0.617毫摩尔)和70％HF-吡啶溶液(19.3微升，0.678毫摩尔)的混合物在乙腈(10毫升)中搅拌2小时。真空蒸发溶剂，得到粗制残余物。向该粗制残余物中加入水(20毫升)，用二氯甲烷(25毫升×3)萃取该混合物。用Na2SO4干燥合并的分离有机层，真空下蒸发，得到粗制的固体。使用硅胶柱色谱(CHCl3∶MeOH；90∶10)纯化该粗制固体，得到白色固体状的标题化合物，产率为40％(0.230克)，MS：m/z：829.1(M+1)。熔点：160-163℃。
通过上述步骤，使用反应物A制备以下实施例。
Figure A20078003739301161
  实施例   T   反应物(A)   熔点(℃)   质谱(M+1)
  260   CH2-(5-(吡啶-4-基)[1，2，4]噁二唑-3-基)   4-(3-氯甲基-[1，2，4]-噁二唑-5-基)-吡啶   151-155   829.1
  261   CH2-(5-(2-氯吡啶-3-基)[1，2，4]噁二唑-3-基) 2-氯-3-(3-氯甲基-[1，2，4]-噁二唑-5-基)-吡啶 148-151 863.1
  262   CH2-(5-(3-氟苯基)[1，2，4]噁二唑-3-基)   3-氯甲基-5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]-噁二唑   150-153   845.1
  263   CH2-(5-(3-氰基苯基)[1，2，4]噁二唑-3-基)   3-(3-氯甲基-[1，2，4]-噁二唑-5-基)-苄腈   184-188   852.1
  264   CH2-(5-(3-氯苯基)[1，2，4]噁二唑-3-基)   3-氯甲基-5-(3-氯苯基)-[1，2，4]-噁二唑   133-136   861.1
  265   CH2-(5-(吡啶-2-基)[1，2，4]噁二唑-3-基)   3-(3-氯甲基-[1，2，4]-噁二唑-5-基)-吡啶   164-166   829.1
  266   CH2-(5-(2-甲氧基吡啶-3-基)[1，2，4]噁二唑-3-基) 2-甲氧基-3-(3-氯甲基-[1，2，4]-噁二唑-5-基)-吡啶 123-125 859.1
  267   CH2-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)[1，2，4]噁二唑-3-基)   3-氯甲基-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑   161-165   875.1
  268   CH2-(5-(2-氟吡啶-3-基)[1，2，4]噁二唑-3-基) 2-氟-3-(3-氯甲基-[1，2，4]-噁二唑-5-基)-吡啶 132-135 847.1
  269   CH2-(5-苯基[1，2，4]噁二唑-3-基)   3-氯甲基-5-苯基-[1，2，4]-噁二唑   189-192   827.1
  270   CH2-(5-甲基[1，2，4]噁二唑-3-基) 3-氯甲基-5-甲基-[1，2，4]-噁二唑 170-173 766.1
  271   CH2-(5-(哒嗪-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)   2-(3-氯甲基-[1，2，4]-噁二唑-5-基)-哒嗪   145-147   831.1
  272   CH2-(5-三氟甲基[1，2，4]噁二唑-3-基)   3-氯甲基-5-三氟甲基-[1，2，4]-噁二唑   154-157   820.1
  273   CH2-(5-(6-甲基吡啶-2-基)[1，2，4]噁二唑-3-基)   2-(3-氯甲基-[1，2，4]-噁二唑-5-基)-6-甲基-吡啶   194-197   843.1
  274   CH2-(5-(2-甲基-噁唑-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)   3-氯甲基-5-(2-甲基-噁唑-4-基)-[1，2，4]-噁二唑   136-140   833.1
  275   CH2-(5-环丙基[1，2，4]噁二唑-3-基)   3-氯甲基-5-环丙基-[1，2，4]-噁二唑   175-178   791.1
  276   CH2-(5-(5-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基) 2-(5-氯甲基-[1，2，4]-噁二唑-5-基)-5-甲基-吡啶 - 844.1
  277   CH2-(5-(5-环丙基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)   2-(5-氯甲基-[1，2，4]-噁二唑-5-基)-5-环丙基-吡啶   -   870.1
  278   CH2-(5-(5-氰基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基) 2-(5-氯甲基-[1，2，4]-噁二唑-5-基)-5-氰基-吡啶 - 855.1
  279   CH2-(5-(5-二甲基氨基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基) 2-(5-氯甲基-[1，2，4]-噁二唑-5-基)-5-二甲基氨基-吡啶 - 874.1
  280   CH2-(5-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基) 2-(5-氯甲基-[1，2，4]-噁二唑-5-基)-5-甲氧基-吡啶 - 860.1
  281   CH2-(5-(5-氟-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基) 2-(5-氯甲基-[1，2，4]-噁二唑-5-基)-5-氟-吡啶 - 848.1
  282   CH2-(5-(5-氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基) 2-(5-氯甲基-[1，2，4]-噁二唑-5-基)-5-氯-吡啶 - 864.1
  283   CH2-(5-(嘧啶-5-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)   5-(5-氯甲基-[1，2，4]-噁二唑-5-基)-嘧啶  -   831.1
实施例-284：通式I-f的化合物，其中T是CH 2 -(3-(吡啶-2-基)-异噁唑-5-基)；
步骤-1：向搅拌的2-吡啶甲醛(pyridinecarboxaldehyde)(2.00毫升，18.69毫摩尔)的甲醇(20毫升)溶液中加入乙酸钠(1.83克，22.44毫摩尔)。向该反应混合物中加入盐酸羟胺(1.51，20.56毫摩尔)，在20-30℃搅拌该反应混合物2小时。真空蒸发该反应混合物，得到粗产物。将该粗产物与水(20毫升)一起搅拌，产生沉淀，抽滤分离的固体，真空干燥，得到步骤-1产物，产率为85％(1.93克)。MS：m/z 123(M+1)。
步骤2：向搅拌的步骤-1产物吡啶-2-甲醛肟(carbaldehyde oxime)(1.80克，14.75毫摩尔)的DMF(20毫升)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(2.55克，19.19毫摩尔)，将该反应混合物在25-30℃的温度下搅拌8小时。向该反应混合物中加入冰水(20毫升)，产生沉淀，抽滤固体，真空干燥，得到步骤-2产物酰亚胺酰氯，产率为70％(1.61克)。该产物直接用于之后的反应。MS：m/z157(M+1)。
步骤-3：向搅拌的实施例185步骤A所得产物(1.5克，1.82毫摩尔)的甲苯(15毫升)溶液中加入三乙胺(0.50毫升，3.64毫摩尔)。向该反应混合物中加入N-羟基吡啶-2-羧亚氨逐酰氯(carboximidoyl chloride)(0.42克，2.73毫摩尔)，在90℃加热12小时。将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(20毫升)中。用乙酸乙酯(3×25毫升)萃取混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层，使用硅胶柱色谱(10％丙酮∶己烷)纯化，得到灰白色固体状的步骤-3产物，产率为78％(1.34克)。MS：m/z：945(M+1)。
步骤-4：在0℃向搅拌的N-氯代琥珀酰亚胺(1.27克，9.53毫摩尔)的二氯甲烷(15毫升)溶液中加入二甲基硫醚(1.16毫升，15.88毫摩尔)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。在-40℃，将溶解在二氯甲烷(10毫升)中的步骤-3产物(1.2克，1.27毫摩尔)加入该反应混合物中。将所得反应混合物在相同温度下搅拌2小时，然后升温至25-30℃。向反应混合物中加入三乙胺(1.76毫升，12.71毫摩尔)，再搅拌30分钟。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)中，用二氯甲烷(3×25毫升)萃取该混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层，使用硅胶柱色谱(10％丙酮∶己烷)纯化，得到灰白色固体状的步骤-4产物，产率为75％(0.9克)。MS：m/z：943(M+1)。
步骤-5：将溶解在乙腈(10毫升)中的步骤-4产物(0.9克，0.90毫摩尔)和70％HF-吡啶溶液(41微升，1.43毫摩尔)的混合物在25-30℃的温度和氮气气氛下搅拌2小时。反应完成后，真空蒸发溶剂，得到粗产物。向该粗产物中加入水(20毫升)，然后用二氯甲烷(3×25毫升)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，真空下蒸发，得到粗产物。使用硅胶柱色谱(10％MeOH∶CHCl3)纯化该粗产物，得到标题化合物，产率为50％(0.39克)。熔点：198-201℃，MS：m/z：829(M+1)。
通过上述步骤，使用反应物A制备以下实施例。
Figure A20078003739301191
  实施例   T   反应物(A)   熔点(℃)   质谱(M+1)
  285   CH2-(3-(吡啶-3-基)-异噁唑-5-基)   N-羟基吡啶-3-羧酰亚胺酰氯   172-174   828.1
  286   CH2-(3-(3-氟苯基)-异噁唑-5-基)   3-氟-N-羟基苯-羧酰亚胺酰氯   146-148   845.1
  287   CH2-(3-(3-氯苯基)-异噁唑-5-基)   3-氯-N-羟基苯-羧酰亚胺酰氯   176-180   861.1
  288   CH2-(3-(4-氟苯基)-异噁唑-5-基)   4-氟-N-羟基苯-羧酰亚胺酰氯   212-214   845.1
  289   CH2-(3-(3-甲氧基苯基)-异噁唑-5-基)   N-羟基-3-甲氧基-苯-羧酰亚胺酰氯   217-221   857.1
  290   CH2-(3-苯基-异噁唑-5-基)   N-羟基苯-羧酰亚胺酰氯   223-225   827.1
  291 CH2-(3-甲基-异噁唑-5-基)   (1Z)-N-羟基乙亚氨逐酰氯(ethanimidoylchloride) 185-189 765.1
  292   CH2-(3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-异噁唑-5-基)   N-羟基-6-甲氧基吡啶-2-羧酰亚胺酰氯   180-182   858.1
  293   CH2-(3-(2-甲氧基-吡啶-5-基)-异噁唑-5-基)   N-羟基-6-甲氧基吡啶-3-羧酰亚胺酰氯   184-186   858.1
  294   CH2-(3-(5-甲基-吡啶-2-基)-异噁唑-5-基)   N-羟基-5-甲基吡啶-2-羧酰亚胺酰氯   -   843.1
  295   CH2-(3-(5-环丙基-吡啶-2-基)-异噁唑-5-基)   5-环丙基-N-羟基-吡啶-2-羧酰亚胺酰氯   -   869.1
  296   CH2-(3-(5-氰基-吡啶-2-基)-异噁唑-5-基)   5-氰基-N-羟基-吡啶-2-羧酰亚胺酰氯   -   854.1
  297   CH2-(3-(5-二甲基氨基-吡啶-2-基)-异噁唑-5-基)   5-(二甲基氨基)-N-羟基-吡啶-2-羧酰亚胺酰氯   - 873.1
  298   CH2-(3-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-异噁唑-5-基)   N-羟基-5-甲氧基吡啶-2-羧酰亚胺酰氯   -   859.1
  299   CH2-(3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-5-基)   5-氟-N-羟基-吡啶-2-羧酰亚胺酰氯   -   847.1
  300   CH2-(3-(5-氯-吡啶-2-基)-异噁唑-5-基)   5-氯-N-羟基-吡啶-2-羧酰亚胺酰氯   -   863.1
  301   CH2-(3-(嘧啶-5-基)-异噁唑-5-基)   N-羟基-嘧啶-5-羧酰亚胺酰氯   -   830.1
实施例-302：通式I-f的化合物，其中T是CH 2 -(5-(吡啶-3-基)-异噁唑-3-基)；
步骤A：在25-30℃的温度下向搅拌的实施例7(1.0克，1.3毫摩尔)的甲苯(15毫升)溶液中加入叔丁醇钾(0.16克，1.43毫摩尔)和18-冠-6-醚(0.048克，0.13毫摩尔)。将反应混合物在25-30℃的温度下搅拌10分钟。向反应混合物中加入2-(3-氯甲基-异噁唑-5-基)-吡啶(0.28毫克，1.43毫摩尔)，将该混合物再搅拌1小时。将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(20毫升)中，从而猝灭反应。用乙酸乙酯(3×25毫升)萃取混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层，使用硅胶柱色谱(10％丙酮∶己烷)纯化，得到浅黄色固体状的步骤-1产物，产率为48％(0.57克)。MS：m/z 945.1(M+1)。
步骤B：在0℃向搅拌的N-氯代琥珀酰亚胺(0.6克，4.5毫摩尔)的二氯甲烷(15毫升)溶液中加入二甲基硫醚(0.48毫升，7.5毫摩尔)。将该反应混合物在0℃搅拌30分钟。在-40℃，将溶解在二氯甲烷(10毫升)中的步骤-1产物(0.55克，0.6毫摩尔)加入该反应混合物中。将所得反应混合物在相同温度下搅拌2小时，然后升温至25-30℃。向反应混合物中加入三乙胺(0.84毫升，6.0毫摩尔)，再搅拌30分钟。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)中，用二氯甲烷(3×25毫升)萃取该混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层，使用硅胶柱色谱(10％丙酮∶己烷)纯化，得到灰白色固体状的步骤-4产物，产率为72％(0.4克)。MS：m/z：943(M+1)。
步骤C：将溶解在乙腈(10毫升)中的步骤-4产物(0.4克，0.42毫摩尔)和70％HF-吡啶溶液(18微升，0.64毫摩尔)的混合物在25-30℃的温度和氮气气氛下搅拌2小时。反应完成后，真空蒸发溶剂，得到粗产物。向该粗产物中加入水(20毫升)，然后用二氯甲烷(3×25毫升)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，真空下蒸发，得到粗产物。使用硅胶柱色谱(10％MeOH∶CHCl3)纯化该粗产物，得到标题化合物，产率为65％(0.25克)。MS：m/z：829(M+1)。
通过上述步骤，使用反应物A制备以下实施例。
Figure A20078003739301211
  实施例   T   反应物A   质谱(M+1)
  303   CH2-(5-(3-氟苯基)-异噁唑-3-基)   3-氯甲基-5-(3-氟-苯基)-异噁唑   845.1
  304   CH2-(5-(3-氯苯基)-异噁唑-3-基)   3-氯甲基-5-(3-氯-苯基)-异噁唑   861.1
  305   CH2-(5-(4-氟苯基)-异噁唑-3-基)   3-氯甲基-5-(4-氟-苯基)-异噁唑   845.1
  306   CH2-(5-(3-甲氧基苯基)-异噁唑-3-基)   3-氯甲基-5-(3-甲氧基-苯基)-异噁唑   857.1
  307   CH2-(5-苯基)-异噁唑-3-基)   3-氯甲基-5-苯基-异噁唑   827.1
  308   CH2-(5-甲基)-异噁唑-3-基)   3-氯甲基-5-甲基-异噁唑   765.1
  309   CH2-(5-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-异噁唑-3-基)   2-(3-氯甲基-异噁唑-5-基)-6-甲氧基-吡啶   858.1
  310   CH2-(5-(2-甲氧基-吡啶-5-基)-异噁唑-3-基)   5-(3-氯甲基-异噁唑-5-基)-2-甲氧基-吡啶   858.1
  311   CH2-(5-(5-甲基-吡啶-2-基)-异噁唑-3-基)   2-(3-氯甲基-异噁唑-5-基)-5-甲基-吡啶   843.1
  312   CH2-(5-(5-环丙基-吡啶-2-基)-异噁唑-3-基)   2-(3-氯甲基-异噁唑-5-基)-5-环丙基-吡啶   869.1
  313   CH2-(5-(5-氰基-吡啶-2-基)-异噁唑-3-基)   2-(3-氯甲基-异噁唑-5-基)-5-氰基-吡啶   854.1
  314   CH2-(5-(5-二甲基氨基-吡啶-2-基)-异噁唑-3-基) 2-(3-氯甲基-异噁唑-5-基)-5-二甲基氨基-吡啶 873.1
  315   CH2-(5-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-异噁唑-3-基)   2-(3-氯甲基-异噁唑-5-基)-5-甲氧基-吡啶   859.1
  316   CH2-(5-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-3-基)   2-(3-氯甲基-异噁二唑-5-基)-5-氟-吡啶   847.1
  317   CH2-(5-(5-氯-吡啶-2-基)-异噁唑-3-基)   2-(3-氯甲基-异噁唑-5-基)-5-氯-吡啶   863.1
  318   CH2-(嘧啶-5-基)-异噁唑-3-基)   5-(3-氯甲基-异噁唑-5-基)-嘧啶   830.1
  319   CH2CH2-(4-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)   2-[1-(2-氯-乙基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶   842.1
  320   CH2CH2-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)   3-[1-(2-氯-乙基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶   842.1
  321   CH2CH2-(4-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)   2-[1-(2-氯-乙基)-1H-咪唑-4-基]-6-甲基-吡啶   856.1
  322   CH2CH2-(4-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)   2-[1-(2-氯-乙基)-1H-咪唑-4-基]-4-甲氧基-吡啶   872.1
  323   CH2-(4-(吡啶-2-基)-吡唑-4-基)   2-(4-氯甲基-吡唑-1-基)-吡啶   828.1
  324   CH2-(4-(吡啶-3-基)-吡唑-4-基)   3-(4-氯甲基-吡唑-1-基)-吡啶   828.1
  325   CH2-(4-(6-甲基-吡啶-2-基)-吡唑-4-基)   2-(4-氯甲基-吡唑-1-基)-6-甲基-吡啶   842.1
  326   CH2-(4-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-吡唑-4-基)   2-(4-氯甲基-吡唑-1-基)-4-甲氧基-吡啶   858.1
  327   CH2-(4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-吡唑-4-基)   2-(4-氯甲基-吡唑-1-基)-5-甲氧基-吡啶   858.1
328   CH2-(1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基) 2-(4-氯甲基-咪唑-1-基)-吡啶 828.1
329   CH2-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基) 3-(4-氯甲基-咪唑-1-基)-吡啶 828.1
330   CH2-(1-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)   2-(4-氯甲基-咪唑-1-基)-6-甲基-吡啶 842.1
331   CH2-(1-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)   2-(4-氯甲基-咪唑-1-基)-4-甲氧基-吡啶 858.1
332   CH2-(1-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)   2-(4-氯甲基-咪唑-1-基)-5-甲氧基-吡啶 858.1
  333 CH2-(2-(吡啶-2-基)-噁唑-4-基)   2-(4-氯甲基-噁唑-2-基)-吡啶   829.1
334   CH2-(2-(吡啶-3-基)-噁唑-4-基) 3-(4-氯甲基-噁唑-2-基)-吡啶 829.1
335   CH2-(2-(6-甲基-吡啶-2-基)-噁唑-4-基)   2-(4-氯甲基-噁唑-2-基)-6-甲基-吡啶   843.1
336   CH2-(2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-噁唑-4-基)   2-(4-氯甲基-噁唑-2-基)-4-甲氧基-吡啶 859.1
337   CH2-(2-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-噁唑-4-基)   2-(4-氯甲基-噁唑-2-基)-5-甲氧基-吡啶   859.1
实施例-338：通式I-f的化合物，其中Q是CN；
在惰性气氛和25-30℃的温度下，将实施例8(0.95克，1.3毫摩尔)和用吡啶(50微升，1.8毫摩尔)配制的70％氟化氢的混合物在乙腈(15毫升)中搅拌3小时。真空蒸发溶剂，将得到的残余物溶解在乙酸乙酯(25毫升)中，用水(2×10毫升)洗涤。用Na2SO4干燥合并的有机层，减压蒸发，得到粗制固体，用乙醚研制该粗制固体，得到浅黄色固体状的标题化合物，产率为60％(0.58克)。熔点：230-232℃，质谱：m/z：638.1(M+1)。
实施例-339：通式I-f的化合物，其中T是H；
在惰性气氛和25-30℃的温度下，将实施例9(0.95克，1.2毫摩尔)和用吡啶(50微升，1.8毫摩尔)配制的70％氟化氢的混合物在乙腈(15毫升)中搅拌15小时。真空蒸发溶剂，将得到的残余物溶解在乙酸乙酯(25毫升)中，用水(2×10毫升)洗涤。用Na2SO4干燥合并的有机层，在减压下蒸发，得到粗制固体，用乙醚研制该粗制固体，得到浅黄色固体状的标题化合物，产率为75％(0.7克)。熔点：174-176℃，质谱：m/z：671.1(M+1)。
实施例-340：通式I-f的化合物，其中T是(CH 2 ) 2 CH 3 ；
向搅拌的实施例179(0.3克，0.37mm)的THF(10毫升)溶液中加入10％Pd/C(30毫克，10％)，在氢气气氛下搅拌15小时。通过C盐过滤该反应混合物，减压浓缩。用乙醚研制该粗制固体，得到白色固体。产率：250毫克(84％)，MP：182-155℃，质谱：m/z：713.1(M+H)。
通过上述步骤，使用相应的不饱和原料制备以下实施例。
Figure A20078003739301241
  实施例  原料   T   熔点(℃)  质谱(M+1)
  341  实施例205   CH2CH2CH(CH3)2   244-246  741.1
  342  实施例208   CH2(CH2)2Ph   172-174  789.1
尽管根据具体实施方式描述了本发明，但是本领域技术人员显然了解某些改变和等同，它们包括在本发明的范围内。

Claims (30)

1.具有通式I的结构的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、多晶型物、对映异构体或非对映异构体：
式中：
*表示手性中心；
R1是氢或甲基；
R2是氢或羟基保护基团，
其中羟基保护基团选自三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧基甲基、苄基、甲氧基乙氧基甲基或叔丁基二甲基甲硅烷基；
Q是Het或
Figure A2007800373930002C2
其中：
Het选自
Figure A2007800373930002C3
其中R3是一个或多个选自下组的取代基：NO2、CN、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、CH2CONH2、CH2CO2Et、CH2CN、CH2CH2OH、CH2OCH2CH2OCH3、NH2、取代的C1-C6烷基和取代的C2-C6烯基；
T选自下组：
氢、-(CH2)m-R5、-(CH2)m-CH＝CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-A-(CH2)m-R5、-A-(CH2)m-CH＝CH-R5、-A-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-B-R5、-A-(CH2)m-B-R5、-(CH2)m-X-R6、-(CH2)m-B-X-R6、-(CH2)m-CH＝CH-X-R6、-(CH2)m-C≡C-X-R6、-A-(CH2)m-X-R6、-A-(CH2)m-B-X-R6、-A-(CH2)m-CH＝CH-X-R6和-A-(CH2)m-C≡C-X-R6；
其中：
m是0、1、2或3；
R5选自下组：
氢、氰基、卤素、羟基、CO2(C1-C6烷基)、CO NRaRb、NRaRb、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基或取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代的C2-C6炔基、6元取代的或未取代的芳基、5-6元取代的或未取代的杂芳基、3-6元取代的或未取代的环烷基和3-6元取代的或未取代的杂环基；
其中Ra和Rb独立地是氢、C1-C6烷基，或者
Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成5-6元杂环，该杂环具有一个或多个选自N、O、S的杂原子；
A是-CO-或-CONH-；
B是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CONH-、-CON(CH3)-、-NHCONH-、-C(NH2)＝N-O-、
Figure A2007800373930003C1
其中
R8是杂环任一碳原子上的取代基，R8选自氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基和取代的C2-C6烯基；
X是6元芳基或5-6元杂芳基；
R6是芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基；
Y’是氢，Y是OR7，其中R7是氢或
Figure A2007800373930004C1
其中R2’是氢，(当R2’是氢时，R7指定为克拉定糖)或羟基保护基团，
其中羟基保护基团选自三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、苄基或叔丁基二甲基甲硅烷基；
或
Y和Y’与它们所连接的碳原子一起形成C＝O。
2.具有通式I-a的结构的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、多晶型物、对映异构体或非对映异构体：
式中：
*表示手性中心；
R1是氢或甲基；
Q是Het或
Figure A2007800373930005C1
其中：
Het选自
Figure A2007800373930005C2
其中R3是一个或多个选自下组的取代基：NO2、CN、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、CH2CONH2、CH2CO2Et、CH2CN、CH2CH2OH、CH2OCH2CH2OCH3、NH2、取代的C1-C6烷基和取代的C2-C6烯基；
T选自下组：
氢、-(CH2)m-R5、-(CH2)m-CH＝CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-A-(CH2)m-R5、-A-(CH2)m-CH＝CH-R5、-A-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-B-R5、-A-(CH2)m-B-R5、-(CH2)m-X-R6、-(CH2)m-B-X-R6、-(CH2)m-CH＝CH-X-R6、-(CH2)m-C≡C-X-R6、-A-(CH2)m-X-R6、-A-(CH2)m-B-X-R6、-A-(CH2)m-CH＝CH-X-R6和-A-(CH2)m-C≡C-X-R6；
其中：
m是0、1、2或3；
R5选自下组：
氢、氰基、卤素、羟基、CO2(C1-C6烷基)、CO NRaRb、NRaRb、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基或取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代的C2-C6炔基、6元取代的或未取代的芳基、5-6元取代的或未取代的杂芳基、3-6元取代的或未取代的环烷基和3-6元取代的或未取代的杂环基；
其中Ra和Rb独立地是氢、C1-C6烷基，或者
Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成5-6元杂环，该杂环具有一个或多个选自N、O、S的杂原子；
A是CO或CONH；
B选自下组：O、S、SO、SO2、CO、CONH、CON(CH3)、-NHCONH-、-C(NH2)＝N-O-、
Figure A2007800373930006C1
其中
R8是杂环任一碳原子上的取代基，R8选自氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基和取代的C2-C6烯基；
X是6元芳基或5-6元杂芳基；
R6是芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R1是CH3，Het是
其中R3是一个或多个选自下组的取代基：C1-C6烷基、C2-C6烯基、CH2CONH2、CH2CO2(C1-C6烷基)、CH2CN、CH2CH2OH、CH2OCH2CH2OCH3。
4.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，Q是
Figure A2007800373930006C3
T如权利要求2中所定义。
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，T选自：
-(CH2)m-R5、-(CH2)m-CH＝CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-A-(CH2)m-R5、-A-(CH2)m-CH＝CH-R5、-A-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-B-R5、-A-(CH2)m-B-R5，
其中
m是1或2；A是-CO-；B是哌嗪基；
R5是取代的/未取代的苯基或杂芳基；
其中杂芳基选自吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噁唑基或异噁唑基；
苯基或杂芳基可被选自下组的一个或多个取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、卤素、二甲基氨基。
6.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，T选自：
-(CH2)m-X-R6、-(CH2)m-CH＝CH-X-R6、-(CH2)m-C≡C-X-R6、-A-(CH2)m-X-R6、-A-(CH2)m-CH＝CH-X-R6、-A-(CH2)m-C≡C-X-R6，
其中R6、A、X和m如权利要求2中所定义。
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，X-R6是
Figure A2007800373930007C1
其中R6是苯基、取代的苯基、杂芳基或取代的杂芳基；其中所述杂芳基选自以下所列中的一种或多种：吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噁唑基或异噁唑基；其中所述苯基或杂芳基被选自下组的一个或多个取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、卤素和二甲基氨基。
8.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，T是-(CH2)m-X-R6，其中R6、X和m如权利要求2中所定义。
9.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，X-R6是
Figure A2007800373930008C1
其中R6是苯基、取代的苯基、杂芳基或取代的杂芳基。
10.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，杂芳基是吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噁唑基或异噁唑基。
11.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，所述苯基或杂芳基被选自下组的一个或多个取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、卤素、二甲基氨基。
12.具有通式I-d的结构的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、多晶型物、对映异构体或非对映异构体：
Figure A2007800373930008C2
式中：
*表示手性中心；
R1是CH3；
Q是Het或
Figure A2007800373930008C3
其中：
Het选自
其中R3是一个或多个选自下组的取代基：NO2、CN、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、CH2CONH2、CH2CO2Et、CH2CN、CH2CH2OH、CH2OCH2CH2OCH3、NH2、取代的C1-C6烷基和取代的C2-C6烯基；
T选自下组：
氢、-(CH2)m-R5、-(CH2)m-CH＝CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-A-(CH2)m-R5、-A-(CH2)m-CH＝CH-R5、-A-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-B-R5、-A-(CH2)m-B-R5、-(CH2)m-X-R6、-(CH2)m-B-X-R6、-(CH2)m-CH＝CH-X-R6、-(CH2)m-C≡C-X-R6、-A-(CH2)m-X-R6、-A-(CH2)m-B-X-R6、-A-(CH2)m-CH＝CH-X-R6和-A-(CH2)m-C≡C-X-R6；
其中：
m是0、1、2或3；
R5选自下组：
氢、氰基、卤素、羟基、CO2(C1-C6烷基)、CO NRaRb、NRaRb、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基或取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代的C2-C6炔基、6元取代的或未取代的芳基、5-6元取代的或未取代的杂芳基、3-6元取代的或未取代的环烷基和3-6元取代的或未取代的杂环基；
其中Ra和Rb独立地是氢、C1-C6烷基，或者
Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成5-6元杂环，该杂环具有一个或多个选自N、O、S的杂原子；
A是CO或CONH；
B选自下组：O、S、SO、SO2、CO、CONH、CON(CH3)、-NHCONH-、-C(NH2)＝N-O-、
Figure A2007800373930010C1
其中
R8是杂环任一碳原子上的取代基，R8选自氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基和取代的C2-C6烯基；
X是6元芳基或5-6元杂芳基；
R6是芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基。
13.如权利要求12所述的化合物，其特征在于，R1是CH3，Het是
Figure A2007800373930010C2
其中R3是一个或多个选自下组的取代基：C1-C6烷基、C2-C6烯基、CH2CONH2、CH2CO2(C1-C6烷基)、CH2CN、CH2CH2OH、CH2OCH2CH2OCH3。
14.如权利要求12所述的化合物，其特征在于，Q是
T如权利要求12中所定义。
15.如权利要求12所述的化合物，其特征在于，T选自：
-(CH2)m-R5、-(CH2)m-CH＝CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-A-(CH2)m-R5、-A-(CH2)m-CH＝CH-R5、-A-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-B-R5、-A-(CH2)m-B-R5，
其中
m是1或2；A是-CO-；B是哌嗪基；R5是取代的/未取代的苯基或杂芳基；其中杂芳基选自吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噁唑基或 异噁唑基；其中苯基或杂芳基被选自下组的一个或多个取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、卤素、二甲基氨基。
16.如权利要求12所述的化合物，其特征在于，T选自：
-(CH2)m-X-R6、-(CH2)m-B-X-R6、-(CH2)m-CH＝CH-X-R6、-(CH2)m-C≡C-X-R6、-A-(CH2)m-X-R6、A-(CH2)m-B-X-R6、-A-(CH2)m-CH＝CH-X-R6、-A-(CH2)m-C≡C-X-R6，
其中R6、A、B、X和m如权利要求12中所定义。
17.如权利要求16所述的化合物，其特征在于，X-R6是
其中R6是苯基、取代的苯基、杂芳基或取代的杂芳基；其中所述杂芳基选自以下所列中的一种或多种：吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噁唑基或异噁唑基；
其中所述苯基或杂芳基被选自下组的一个或多个取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、卤素和二甲基氨基。
18.通式I-c的化合物，其中所述化合物选自下组：
Figure A2007800373930012C1
通式I-c的化合物，其中T是CH2CH2-(1-(3-甲氧基)苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是COCH＝CH-(吡啶-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是COCH＝CH-(吡啶-3-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(吡啶-3-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-甲氧基)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-甲氧基)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-二甲基氨基)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-氰基)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是COCH2O-(3-氯)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3，5-二甲氧基)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(2，3-二甲氧基)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-氟)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-(2-甲基苯基)-哌嗪基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-(苯基)哌嗪基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(4-氟苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(3-甲基苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(3-氯苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-(3-溴苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-(3-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-(吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-(吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-[3-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(2-甲氧基)苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(3-氟苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-萘-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3；
以及通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(3，5-二氟-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3。
19.通式I-f的化合物，其中所述化合物选自下组：
Figure A2007800373930014C1
通式I-f的化合物，其中T是CH2C(F)＝CH2；
通式I-f的化合物，其中T是CH2CH≡C-(2-氟吡啶-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2CH≡C-(吡啶-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-氯苯基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(2-氟苯基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(4-(1H-[1，2，4]-三唑)苯基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-苯基[1，3，4]噁二唑-2-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(吡啶-3-基)[1，3，4]噁二唑-2-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(3-氟苯基)[1，3，4]噁二唑-2-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(吡啶-2-基)[1，3，4]噁二唑-2-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-苯基[1，2，4]噁二唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(3-氟苯基)[1，2，4]噁二唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(3-氯苯基)[1，2，4]噁二唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(4-氯苯基)[1，2，4]噁二唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(4-甲氧基苯基)[1，2，4]噁二唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(吡啶-3-基)[1，2，4]噁二唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(吡啶-2-基)[1，2，4]噁二唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-环丙基[1，2，4]噁二唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-苯基[1，2，4]噁二唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(吡啶-2-基)[1，2，4]噁二唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(2-氟吡啶-3-基)[1，2，4]噁二唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-环丙基[1，2，4]噁二唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-甲基[1，2，4]噁二唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(哒嗪-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(2-甲基-噻唑-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(3-氟苯基)-异噁唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(3-氯苯基)-异噁唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(4-氟苯基)-异噁唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(吡啶-2-基)-异噁唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-苯基-异噁唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(5-甲基-吡啶-2-基)-异噁唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(5-环丙基-吡啶-2-基)-异噁唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(5-氰基-吡啶-2-基)-异噁唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(5-二甲基氨基-吡啶-2-基)-异噁唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-异噁唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(5-氯-吡啶-2-基)-异噁唑-5-基)；以及
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(嘧啶-5-基)-异噁唑-5-基)。
20.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1所述的化合物和任选的一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
21.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求2所述的化合物和任选的一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
22.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求12所述的化合物和任选的一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
23.一种治疗或预防人或动物微生物感染的方法，其包括给予所述动物或人治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
24.一种治疗或预防人或动物微生物感染的方法，其包括给予所述动物或人治疗有效量的如权利要求2所述的化合物。
25.一种治疗或预防人或动物微生物感染的方法，其包括给予所述动物或人治疗有效量的如权利要求12所述的化合物。
26.如权利要求23、24或25所述的方法，其特征在于，所述微生物感染由革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、好氧菌、厌氧菌或非典型细菌引起。
27.一种治疗或预防人或动物微生物感染的方法，其包括给予所述动物或人如权利要求20、21或22所述的药物组合物。
28.一种制备如权利要求1所述的通式I的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、多晶型物、对映异构体或非对映异构体的方法，该方法包括以下步骤中的一个或多个步骤：
a)在酯化剂存在下，用通式R9-COOH的合适的羧酸试剂处理通式VIIa或VIIb的化合物，生成通式XIa或XIb的化合物，其中*是手性中心，
其中R9表示-(CH2)m-R5、-(CH2)m-CH＝CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-B-R5、-(CH2)m-CH＝CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-X-R6、-(CH2)m-CH＝CH-X-R6、-(CH2)m-C≡C-X-R6，然后使所得化合物进行以下反应中的一个或多个反应：
Figure A2007800373930016C1
VIIa，Y’是H，Y是O-克拉定糖，R2、    XIa，Y’是H，Y是O-克拉定糖，R2、R2’
R2’是TES                            是TES
VIIb，Y’是H，Y是OH，R2，是TES       XIb，Y’是H，Y是OH，R2，是TES
i)使通式XIa的化合物的羟基保护基团脱去，生成相应的通式XIIa的大环内酯；
或
ii)使通式XIb的化合物氧化，生成通式XIII的3-酮衍生物；
Figure A2007800373930017C2
iii)使羟基保护基团脱去，生成相应的通式XIIb的酮内酯；
b)用通式R9-N＝C＝O的合适的异氰酸酯试剂处理通式VIIa或VIIb的化合物，生成通式XIVa或XIVb的化合物，其中*是手性中心，
其中R9表示-(CH2)m-R5、-(CH2)m-CH＝CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-B-R5、-(CH2)m-CH＝CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-X-R6、-(CH2)m-CH＝CH-X-R6、-(CH2)m-C≡C-X-R6，其中R5、R6、X、B和m如上所定义，
然后使所得化合物进行以下反应中的一个或多个反应：
Figure A2007800373930018C1
VIIa，Y’是H，Y是O-克拉定糖，R2、z2’是    XIVa，Y’是H，Y是O-克拉定糖，R2、
TES                                        R2’是TES
VIIb，Y’是H，Y是OH，R2，是TES             XIVb，Y’是H，Y是OH，R2’是TES
i)使通式XIVa的化合物的羟基保护基团脱去，生成相应的通式XVa的大环内酯；
或
ii)将通式XIVb的3-羟基衍生物转化为通式XVI的3-酮衍生物；
Figure A2007800373930018C3
iii)使通式XVI的羟基保护基团脱去，生成相应的通式XVb的酮内酯；
c)在碱存在下，用通式卤代-R9的合适的烷基化试剂处理通式VIIa或VIIb的化合物，生成通式XVIa或XVIb的化合物，其中*是手性中心，
其中R9表示-(CH2)m-R5、-(CH2)m-CH＝CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-B-R5、-(CH2)m-CH＝CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-X-R6、-(CH2)m-CH＝CH-X-R6、-(CH2)m-C≡C-X-R6，其中B、X、R5、R6和m如上所定义，卤代基团是氯、溴或碘，
然后使所得化合物XVIa或XVIb进行以下反应中的一个或多个反应：
VIIa，Y’是H，Y是O-克拉定糖，R2、    XVIa，Y’是H，Y是O-克拉定糖，R2、
R2’是TES                            R2’是TES
VIIb，Y’是H，Y是OH，R2，是TES       XVIb，Y’是H，Y是OH，R2，是TES
iv)使通式XVIa的羟基保护基团脱保护，生成通式XVIIa的大环内酯；
Figure A2007800373930019C2
或
v)使通式XVIa的3-羟基衍生物转化为通式XVIIb’的3-氧代衍生物；
iii)使通式XVIIb’的化合物的羟基保护基团脱去，生成相应的通式XVIIb的酮内酯；
d)在汉克偶联反应条件下，在合适的钯催化剂和膦衍生物存在下，用通式卤代-R5或卤代-X-R6的合适的卤代-芳基试剂处理通式XVIIIa或XVIIIb的化合物，生成通式XIXa或XIXb的化合物，
Figure A2007800373930020C2
XVIIIa，Y’是H，Y是O-克拉定糖，    XIXa，Y’是H，Y是O-克拉定糖，R2、
R2、R2’是TES                      R2’是TES
XVIIIb，Y’是H，Y是OH，R2，是TES   XIXb，Y’是H，Y是OH，R2，是TES
其中G是-(CH2)m-、-A-(CH2)m-；U是-R5、-X-R6，*是手性中心；然后使所得化合物进行以下反应中的一个或多个反应：
i)使羟基保护基团脱去，生成相应的通式Xxa的大环内酯；
Figure A2007800373930020C3
或
ii)使通式XIXb的3-羟基衍生物转化为通式XXb’的3-酮；
Figure A2007800373930021C1
iii)使通式XXb’的羟基保护基团脱去，生成相应的通式XXb的酮内酯；
e)在萨格沙偶联反应条件下，在合适的钯催化剂存在下，用合适的卤代-芳基试剂处理通式XXIa或XXIb的化合物，生成通式XXIIa或XXIIb的化合物，
Figure A2007800373930021C2
XXIa，Y’是H，Y是O-克拉定糖，R2、    XXIIa，Y’是H，Y是O-克拉定糖，
R2’是TES                            R2、R2’是TES
XXIb，Y’是H，Y是OH，R2，是TES       XXIIb，Y’是H，Y是OH，R2，是TES
其中G是-(CH2)m-、-A-(CH2)m，U是-R5、-X-R6，*是手性中心；
然后使所得通式XXIIa或XXIIb的化合物进行以下反应中的一个或多个反应：
i)使羟基保护基团脱去，生成相应的通式XXIIIa的大环内酯，
Figure A2007800373930022C1
或
ii)使通式XXIIb的3-羟基衍生物转化为通式XXIV的3-酮衍生物，
iii)使通式XXIV的羟基保护基团脱去，生成相应的通式XXIIIb酮内酯；
f)任选地，对通过上述任何步骤得到的化合物进行氢化，得到相应的饱和化合物。
29.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述制备通式VII的化合物的方法包括在合适的溶剂中用羟胺处理通式VI的化合物，其中R1、R2、Y、Y’如权利要求1中所定义，
30.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述制备通式VI的化合物的方法包括以下步骤：
Figure A2007800373930023C1
a)在碱存在下用氰基乙酸处理通式IV的化合物，生成通式Va的化合物；
b)用碱处理通式Va的化合物，生成通式VI的化合物；
其中R1、R2、R2’如权利要求1中所定义。
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