CN103619863A - 酮内酯化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了制备式(I)的化合物的方法。

Description

酮内酯化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及制备酮内酯化合物的改良的方法。
技术背景
大环内酯类是众所周知的一类抗微生物剂。在1952年从红霉素链霉菌中分离红霉素A，14-元大环内酯。用作为治疗剂的大环内酯的例子是罗红霉素、克拉霉素和阿奇霉素(氮杂内酯类)。酮内酯是半合成14-元环大环内酯衍生物，其特征是在3位存在酮基替代大环内酯环上的L-克拉定糖(cladinose)部分。泰利霉素和喹红霉素是酮内酯的例子。
美国专利第4,331,803号公开了红霉素的6-O-甲基衍生物，即克拉霉素。美国专利第4,349,545号公开了罗红霉素。氮杂内酯类阿奇霉素在美国专利第4,517,359号中公开。泰利霉素在专利EP680967A1和相应的专利US5,635,485以及Bioorg.Med.Chem.Lett.1999,9(21),3075-3080中描述。另一种酮内酯喹红霉素(ABT773)在专利WO98/09978和J.Med.Chem.2000,43,1045中公开。
从大环内酯和酮内酯化合物作为广谱抗微生物化合物的广泛使用的角度来说，在开发这些化合物中存在非常大的兴趣。可以看出，这些化合物是具有多个不对称中心的复杂化合物，这使其合成和纯化成为困难的任务。本发明的发明人现在惊讶地发现一种高产率和高纯度合成这些化合物的高效率方法。
发明内容
在一个总的方面，提供了制备式(I)的化合物的方法
以下内容中详细描述了本发明的一个或多个实施方式。通过下面的说明书包括权利要求书，不难了解本发明的其它特征、目的和优点。
发明详述
现在将参考示例性实施方式，在本文中使用特定的语言对其加以描述。然而，应理解这些实施方式不是旨在限制本发明的范围。任何本领域和相关领域技术人员基于本说明书能够想到的，对本文所描述的本发明特征的替代和进一步改进，以及本文所描述的本发明原理的任何其它应用，都认为在本发明的范围内。必须注意，除非上下文另外明确说明，否则在本说明书和所附权利要求中使用的单数形式的“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代物。
在一个总的方面，提供了制备式(I)的化合物的方法
Figure BDA0000418205710000031
该方法包括：
(a)在碱和质子溶剂存在的情况下，使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应得到式(IV)的化合物，
(b)在溶剂存在的情况下，使式(IV)的化合物与N-氯琥珀酰亚胺和二甲硫反应，得到式(V)的化合物
Figure BDA0000418205710000041
(c)去保护式(IV)的化合物中的甲硅烷基保护基团以得到式(I)的化合物。
式(IV)的化合物
通常，通过在碱和质子溶剂存在的情况下，通过式(II)的化合物与式(III)的化合物反应制备式(IV)的化合物。
Figure BDA0000418205710000042
许多种碱能在该反应中被使用。所述碱可以是有机碱或无机碱。无机碱的典型非限制性示例包括氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。有机碱的典型非限制性示例包括叔丁醇钾、甲醇钠和乙醇钠。这个反应通常在质子溶剂存在的情况下进行。质子溶剂的典型非限制性示例包括C1-C6醇中的一种或多种。C1-C6醇的合适的非限制性示例包括甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种。
式(V)的化合物
在溶剂存在的情况下，通过式(IV)的化合物与N-氯琥珀酰亚胺和二甲硫反应得到式(V)的化合物。
Figure BDA0000418205710000051
反应通常在溶剂存在的情况下进行。溶剂的合适的非限制性示例包括非极性质子惰性溶剂、氯化溶剂以及非极性质子惰性溶剂和氯化溶剂的混合物。非极性溶剂的典型非限制性示例包括正己烷、苯和甲苯中的一种或多种。氯化溶剂的典型非限制性示例包括氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷和氯苯中的一种或多种。
式(V)的化合物含有甲硅烷基保护基团。通过去除该甲硅烷基保护基团得到式(I)的化合物。通常，这种去除在存在各种去保护溶剂的情况下进行。在一种通常的非限制性的方法中，甲硅烷基保护基团的去保护通过使用甲醇-水-HCl实现。
在另一个总的方面，提供了制备式(I)的化合物的方法
Figure BDA0000418205710000061
该方法包括：
(a)在氢氧化钾和异丙醇存在的情况下，使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应得到式(IV)的化合物，
Figure BDA0000418205710000062
(b)在甲苯和二氯甲烷的混合物存在的情况下，使式(IV)的化合物与N-氯琥珀酰亚胺和二甲硫反应，得到式(V)的化合物
Figure BDA0000418205710000071
(c)去保护式(IV)的化合物中的甲硅烷基保护基团以得到式(I)的化合物。
对本领域的普通技术人员而言，显而易见的是，可以对本发明进行各种取代和修改而不会偏离本发明的范围和精神。例如，本领域技术人员会理解本发明能用通用说明内描述的多种不同的化合物实践。
实施例
以下的实施例说明现在已知的本发明的实施方式。然而，应该理解，以下内容仅仅是对应用本发明原理的举例或说明。只要不脱离本发明的精神和范围，本领域的技术人员可以对组合物、方法和系统作出许多修改和替代。所附权利要求意在包括这些修改和安排。因此，尽管以上已经对本发明进行了具体描述，以下的实施例进一步提供了有关目前认为是最可行和优选的本发明的实施方式的细节。
实施例1式(IV)的化合物的合成
1kg的式(II)的化合物溶解于5L的异丙醇中。向该溶液中依次加入0.03kg的18-冠-6、0.09kg的氢氧化钾和0.55kg的式(III)的化合物。在30-45℃下搅拌反应混合物至反应完成并冷却至室温。反应用5L的二氯甲烷稀释并用水和5％盐水洗涤。在减压条件下浓缩有机层并且残留物加入到5L甲醇中并加热至45-50℃。向溶液中缓慢加入1L水。反应物质缓慢冷却至约15℃并且搅拌0.5小时。通过过滤收集沉淀的固体，用甲醇：水(1：1)洗涤并且干燥，以产生1kg(81％)的式(IV)的化合物。(经HPLC鉴定纯度>99％)。
实施例2式(I)的化合物的合成
在-5至-10℃的温度下，向7L的甲苯：二氯甲烷(4：3)混合物中的0.34kgN-氯代琥珀酰亚胺的悬浮液中缓慢加入0.16kg的二甲硫。在-5至-10℃下，对悬浮液搅拌0.5小时。在-10℃下，缓慢加入式(IV)的化合物的溶液(1kg溶于8L甲苯)。对反应物质搅拌1.5小时并用0.29kg的三乙基胺猝灭。反应物质被加热至0℃并被搅拌15分钟。然后用水、4％碳酸氢钠水溶液和水洗涤反应物质。有机层被蒸发至干，残留物收集在3L甲醇中。向含甲醇的溶液中加入2L约2N的HCl。在约35℃下对反应物质搅拌以完成反应。反应物质用2L的水稀释并用3L甲苯洗涤2次。向该物质加入2L甲醇并用0.1kg的活性木炭处理0.5小时。通过过滤去除木炭并用稀释的NaOH水溶液调节滤液的pH至9。过滤所得的沉淀并用4L的水：甲醇洗涤。现在在50℃下，用5L甲醇处理湿的固体15分钟，并随后冷却至25℃，搅拌0.5小时。通过过滤收集白色固体产物。对湿的物质干燥以产生0.75kg的式(I)的化合物(经HPLC鉴定纯度>95％)。

Claims (9)

1.一种制备式(I)的化合物的方法
Figure FDA0000418205700000011
该方法包括：
(a)在碱和质子溶剂存在的情况下，使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应得到式(IV)的化合物，
Figure FDA0000418205700000021
(b)在溶剂存在的情况下，使式(IV)的化合物与N-氯琥珀酰亚胺和二甲硫反应，得到式(V)的化合物：
(c)去保护式(IV)的化合物中的甲硅烷基保护基团以得到式(I)的化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(a)中使用的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、叔丁醇钾和乙醇钠中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(a)中使用的质子溶剂是C1-C6醇。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(a)中使用的质子溶剂是异丙醇。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(b)中使用的溶剂是非极性质子惰性溶剂、或氯化溶剂或非极性质子惰性溶剂和氯化溶剂的混合物。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的非极性质子惰性溶剂是正己烷、苯和甲苯中的一种或多种。
7.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述氯化溶剂是氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷和氯苯中的一种或多种。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，通过使用甲醇-水-HCl实现甲硅烷基保护基团的去保护。
9.一种制备式(I)的化合物的方法
Figure FDA0000418205700000041
该方法包括：
(a)在氢氧化钾和异丙醇存在的情况下，使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应得到式(IV)的化合物，
Figure FDA0000418205700000042
(b)在甲苯和二氯甲烷的混合物存在的情况下，使式(IV)的化合物与N-氯琥珀酰亚胺和二甲硫反应，得到式(V)的化合物
Figure FDA0000418205700000051
(c)去保护式(IV)的化合物中的甲硅烷基保护基团以得到式(I)的化合物。
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