JP2014510096A - ケトライド化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
米国特許第4,331,803号は、エリスロマイシンの6−O−メチル誘導体すなわちクラリスロマイシンを開示している。米国特許第4,349,545号は、ロキシスロマイシンを開示している。アザライドアジスロマイシンは、米国特許第4,517,359号において開示されている。テリスロマイシンは、欧州特許出願公開第680967号および対応する米国特許第5,635,485号およびBioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9(21), 3075-3080において記載されている。別のケトライドセスロマイシン(ABT773)は、国際公開第98/09978号、およびJ. Med. Chem. 2000, 43, 1045において開示されている。
マクロライドおよびケトライド化合物が広い分野で抗菌化合物として幅広く利用されていることを鑑みて、これらの化合物の開発が非常に注目されている。以上のように、これらの化合物は、それらの合成および精製を困難にする、様々な不斉中心を有する複雑な化学化合物である。そのような状況で、驚いたことに本願発明者は、より高い収率と純度でこれらの化合物を合成する効率的な方法を発見した。
式(V)の化合物は、シリル保護基を含む。式(I)の化合物は、このシリル保護基を除去することで得られる。典型的には、このような除去は、様々な脱保護試薬の存在下で行われる。1つの包括的な、限定されない方法において、シリル保護基の脱保護は、メタノール-水-HClを用いてなされる。
1Kgの式(II)の化合物を5Lのイソプロパノールに溶解した。この溶液に、0.03Kgの18−Crown−6、0.09Kgの水酸化カリウム、および、0.55Kgの式(III)の化合物を続けて添加した。30〜45℃で反応が終了するまで反応混合物を撹拌し、室温に冷却した。反応物を5Lのメチレンクロリドで希釈し、水および5%のブラインで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣を5Lのメタノールに入れて、45〜50℃に温めた。1Lの水をゆっくりとその溶液に添加した。反応した塊を約15℃にゆっくりと冷却し、0.5時間撹拌した。沈殿した固体を濾過して回収し、メタノール:水(1:1)で洗浄し、乾燥させて、1Kg(81%)の式(IV)の化合物を得た(HPLCによる純度 >99%)。
0.34KgのN−クロロスクシンイミドを含む7Lのトルエン:メチレンクロリド(4:3)の混合物の懸濁液に、−5〜−10℃で、ゆっくりと0.16Kgのジメチルスルフィドを添加した。懸濁液を−5〜−10℃で0.5時間撹拌した。式(IV)の化合物の溶液(8Lのトルエン中に溶解した1Kg)を、−10℃で、ゆっくりと添加した。反応した塊を1.5時間撹拌し、0.29Kgのトリエチルアミンで急冷した。反応した塊を0℃に温めて、15分間撹拌した。次いで、反応した塊を水、4%の重炭酸ナトリウム水、および、水で洗浄した。有機層を蒸発乾固させ、残渣を3Lのメタノールに入れた。2Lの約2NのHClを該メタノール溶液に添加した。反応した塊を約35℃で反応が終了するまで撹拌した。反応した塊を2Lの水で希釈し、3Lのトルエンで2回洗浄した。2Lのメタノールを該塊に加えて、0.1Kgの活性炭で0.5時間処理した。炭を濾過で取り除き、濾液のpHを希NaOH水溶液で9に合わせた。得られた沈殿物をろ過し、4Lの水:メタノールで洗浄した。ここで、湿った固体を50℃で15分間、5Lのメタノールで処理し、次いで25℃に冷却し、0.5時間撹拌した。白い固体生成物を濾過で回収した。湿った物質を乾燥させて、0.75Kgの式(I)の化合物を得た(HPLCによる純度 >95%)。
Claims (9)
- 工程(a)で使用される塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシドおよびナトリウムエトキシドから選択される1つまたは複数である、請求項1に記載の方法。
- 工程(a)で使用されるプロトン性溶媒が、C1-C6アルコールである、請求項1に記載の方法。
- 工程(a)で使用されるプロトン性溶媒が、イソプロパノールである、請求項1に記載の方法。
- 工程(b)で使用される溶媒が、非極性非プロトン性溶媒、塩素系溶媒、または、非極性非プロトン性溶媒と塩素系溶媒との混合物である、請求項1に記載の方法。
- 非極性非プロトン性溶媒が、n−ヘキサン、ベンゼンおよびトルエンから選択される1つまたは複数である、請求項5に記載の方法。
- 塩素系溶媒が、クロロホルム、メチレンジクロリド、エチレンジクロリドおよびクロロベンゼンから選択される1つまたは複数である、請求項5に記載の方法。
- シリル保護基の脱保護が、メタノール-水-HClを用いてなされる、請求項1に記載の方法。
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