CN108778254B - 药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本文公开了冻干固体药物组合物，其包含式(I)的化合物、或其立体异构体或其药学上可接受的衍生物。

Description

药物组合物
优先权申请
本申请要求2016年1月12日提交的印度专利申请第201621001034号的优先权，其公开内容通过引用全文纳入本文，等效于在本文中全部再写。
发明领域
本发明涉及包含抗菌剂的药物组合物、制备这种组合物的方法、以及这些组合物在治疗细菌感染中的用途。
背景技术
细菌感染仍然一直是造成人类疾病的主要原因之一。目前，多种抗菌化合物用于治疗由细菌引起的感染。PCT国际专利申请号PCT/IB2011/050464公开了几种具有抗菌活性的化合物，包括式(I)化合物。
Figure GDA0002574809590000011
本发明描述了包含式(I)的化合物或者其药学上可接受的衍生物的药物组合物；该制备组合物的方法；及该组合物在治疗细菌感染中的用途。
发明内容
因此，提供了冻干固体药物组合物，其包含式(I)的化合物、或其立体异构体或药学上可接受的衍生物。
Figure GDA0002574809590000021
在一个总的方面，提供了冻干固体药物组合物，其包含：(a)式(I)的化合物、或其立体异构体或其药学上可接受的衍生物，(b)烟酰胺或其药学上可接受的衍生物，(c)甘氨酸或其药学上可接受的衍生物，以及(d)柠檬酸或其药学上可接受的衍生物
在另一个总的方面，提供了制备冻干固体药物组合物的方法，所述冻干固体药物组合物包含：(a)式(I)的化合物、或其立体异构体或其药学上可接受的衍生物，(b)烟酰胺或其药学上可接受的衍生物，(c)甘氨酸或其药学上可接受的衍生物，以及(d)柠檬酸或其药学上可接受的衍生物；所述方法包括如下步骤(i)在约2℃至约25℃的温度下，将式(I)化合物或其立体异构体或药学上可接受的衍生物、烟酰胺或其药学上可接受的衍生物、甘氨酸或其药学上可接受的衍生物、和柠檬酸或其药学上可接受的衍生物溶解于水性溶剂中，以获得本体溶液；(ii)将本体溶液的pH调节至4至7；(iii)在冻干器中将步骤(ii)中的本体溶液冷却至低于约-20℃的温度；(iv)将冻干器抽真空至约400μbar或更低的压力；(v)将冻干器加热至约-20℃或更高，并将温度和压力保持足够时间以从水性溶剂中除去水，从而形成冻干固体；以及(vi)将冻干固体进行干燥，以形成冻干组合物。
在另一个总的方面，根据本发明的组合物用于治疗细菌感染。
在另一个总的方面，提供了用于在对象中治疗细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的根据本发明的药物组合物。
下文的描述详细阐明了本发明的一个或多个实施方式。通过下文的说明书(包括权利要求书)将更容易看出本发明的其它特征、目的和优点。
发明详述
现在将参考示例性实施方式，在本文中使用特定的语言对其加以描述。然而，应理解这些实施方式不是旨在限制本发明的范围。相关领域技术人员基于本公开内容能够想到的，对本文所描述的发明性特征的替代和进一步改进应认为在本发明的范围内。必须注意，除非上下文另外明确说明，否则在本说明书和所附权利要求中使用的单数形式的“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代物。本说明书引用的所有专利、专利申请和参考文献均通过引用全文纳入本文。
本发明公开了包含式(I)的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的衍生物的冻干固体药物组合物；用于制备该组合物的方法；及该组合物在治疗细菌感染中的用途。
Figure GDA0002574809590000031
本文中使用的术语“药学上可接受的衍生物”是指并包括本文所述的化合物的任何药学上可接受的盐、前药、代谢物、酯、醚、水合物、多晶型物、溶剂合物、络合物和加成物，当将其给予对象时，其能够(直接或间接)提供母体化合物。例如，术语“式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物”包括式(I)的化合物的所有衍生物(包括药学上可接受的盐、前药、代谢物、酯、醚、水合物、多晶型物、溶剂合物、络合物和加成物)，当将其给予对象时，其能够(直接或间接)提供式(I)的化合物。类似地，术语“柠檬酸或其药学上可接受的衍生物”包括柠檬酸的所有衍生物(包括药学上可接受的盐、前药、代谢物、酯、醚、水合物、多晶型物、溶剂合物、络合物和加成物)，当将其给予对象时，其能够(直接或间接)提供柠檬酸。典型地，柠檬酸的药学上可接受的衍生物的非限制性示例包括：一水合柠檬酸、柠檬酸钠二水合物等。
本文使用的术语“药学上可接受的盐”是指给定化合物的一种或多种盐，其具有所需的游离化合物的药理学活性并且既不会在生物学上也不会在其它方面产生不良影响。一般而言，“药学上可接受的盐”是指盐，该盐适于与人和动物的组织接触且没有不适当毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的效益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等人(药物科学期刊(J.Pharmaceutical Sciences),66:1-19,1977)详细描述了各种药学上可接受的盐，该文献通过引用全文纳入本文。式(I)的化合物可以其本身来使用或者以其合适的盐的形式来使用。提及式(I)的化合物旨在包括也提及了所述盐。
本文使用的术语“感染”或“细菌感染”包括在对象内或表面存在细菌，如果其生长受到抑制会对对象产生益处。由此，术语“感染”除了指存在细菌外还指存在不希望的正常菌群。术语“感染”包括由细菌引起的感染。
本文使用的术语“对象”指的是脊椎动物或无脊椎动物，包括哺乳动物。术语“对象”包括人、动物、鸟、鱼或两栖动物。“对象”的典型的非限制性示例包括人、猫、狗、马、绵羊、牛、母牛、猪、羔羊、大鼠、小鼠和豚鼠。
本文中使用的术语“治疗(treat、treating或treatment)”是指为了预防性和/或治疗性目的给予药剂，包括药物组合物或一种或多种药物活性成分。术语“预防性治疗”是指治疗还没有感染的对象，但是该对象易于感染或以其它方式存在感染的风险(预防细菌感染)。术语“治疗性治疗”是指向已经感染的对象给予治疗。本文中使用的术语“治疗(treat、treating或treatment)还是指在有或没有另外的药物活性或惰性成分时，给予本文所述的组合物或一种或多”种药物活性成分，以为了以下目的：(i)减少或消除细菌感染或一种或多种细菌感染的症状；或(ii)阻滞细菌感染或一种或多种细菌感染症状的发展；或(iii)降低细菌感染的严重程度或一种或多种细菌感染症状的严重程度；或(iv)抑制细菌感染的临床表现；或(v)抑制细菌感染的不良症状的表现。
术语“给予(administration或administering)”包括向对象递送组合物或一种或多种药物活性成分，包括例如通过任意合适的方法，其用于向感染的部位递送组合物或其活性成分或者其它药物活性成分。给予的方法可以根据多个因素变化，例如，药物组合物的组分或药活性或惰性成分的类型/性质、潜在或实际感染的部位、涉及的微生物、感染的严重程度、对象的年龄和身体情况等。根据本发明向对象给予组合物或药物活性成分的方式的一些非限制性示例包括口服、静脉内、局部、肌内、或胃肠外。根据本发明的组合物还可以在给予前进行重建和/或再稀释。
根据本发明的组合物还可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。术语“药物惰性成分”或“载体”或“赋形剂”是指用于促进的化合物给予，例如增加化学物的溶解性的化合物或物质。固体赋形剂的典型的非限制性示例包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、蔗糖和高岭土。液体赋形剂的典型的非限制性示例包括无菌水和食用油如花生油和芝麻油。另外，可包含本领域中常用的各种佐剂。这些和其它这样的赋形剂在文献中进行了描述，例如，在新泽西州罗韦默克公司的默克索引(Merck Index,Merck&Company,Rahway,NJ)中描述了在药物组合物中加入各种成分的考虑，如在Gilman等人(编)(1990)的《古德曼吉尔曼：治疗学的药理学基础(Goodman and Gilman’s:The Pharmacological Basis of Therapeutics)》，第8版，培格曼出版公司(Pergamon Press)，其通过引用的方式全文纳入本文。
本文中使用的术语“相关物质”是指存在于本发明的药物组合物中的一种或多种杂质。所述杂质可以因组合物中的一种或多种组分(例如活性或非活性成分)降解而存在于所述组合物中。基于存在于组合物中的式(I)的化合物或者其药学上可接受的衍生物来计算杂质的量。
本文所用的术语“N-氧化物杂质”是指式(II)的化合物：
Figure GDA0002574809590000051
本文所用的术语“N-去甲基杂质”是指式(III)的化合物：
Figure GDA0002574809590000052
本文所用的术语“3-羟基杂质”是指式(IV)的化合物：
Figure GDA0002574809590000053
本文所用的术语“同分异构体杂质”是指式(V)的化合物：
Figure GDA0002574809590000061
本文所用的术语“差向异构体杂质”是指式(VI)的化合物：
Figure GDA0002574809590000062
根据本发明的组合物是冻干固体药物组合物，其包含式(I)的化合物、或其立体异构体或药学上可接受的衍生物。根据本发明的药物组合物可以包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂等。所述载体或赋形剂的典型的非限制性示例包括膨胀剂、增溶剂、稳定剂、缓冲剂、pH调节剂、张力调节剂、水溶助剂、螯合剂、抗氧化剂、防腐剂等。
在一些实施方式中，根据本发明的组合物包含一种或多种缓冲剂。组合物中缓冲剂的存在提高了组合物的总体稳定性，并能控制杂质的形成。在一些实施方式中，在组合物中所使用的一种或多种缓冲剂的类型和量能够提供约4至约7范围的pH。所述缓冲剂的典型的非限制性示例包括：柠檬酸盐、醋酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、谷氨酸盐、氨基酸、葡糖酸盐、苹果酸盐、甲酸盐、丙酸盐，碳酸盐缓冲剂等、或它们的组合。在一些实施方式中，组合物中所用的缓冲剂是柠檬酸盐缓冲剂。柠檬酸盐缓冲剂的典型的非限制性示例包括柠檬酸钠二水合物。
在一些实施方式中，根据本发明的组合物包含一种或多种有机酸。该有机酸的典型的非限制性示例包括：柠檬酸、醋酸、羟基乙酸、甲磺酸、酒石酸、富马酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、丙酸、抗坏血酸、马来酸、苹果酸、谷氨酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、和乳酸等、或它们的组合。在一些实施方式中，根据本发明的组合物包含柠檬酸或其药学上可接受的衍生物。
在一些其它实施方式中，根据本发明的组合物包含一种或多种防腐剂。防腐剂的典型的非限制性示例包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯酚、苯甲醇、苯扎氯铵(benzylalkonium chloride)、苄索氯铵(benzethnium chloride)等或其组合。
根据本发明的组合物中式(I)化合物或其立体异构体或药学上可接受的衍生物的量可取决于各种因素而变化，包括例如对象的年龄、感染的性质和程度、所需的质量效果等。一些实施方式中，根据本发明的组合物包含约10mg至约2000mg的式(I)的化合物、或其立体异构体或药学上可接受的衍生物。一些实施方式中，根据本发明的组合物包含约100mg至约1500mg的式(I)的化合物、或其立体异构体或药学上可接受的衍生物。
在一些实施方式中，根据本发明的组合物包含一种或多种水溶助剂。本文所用术语“水溶助剂”是指包括能够提高一种或多种其它化合物溶解度的化合物。水溶助剂的典型的非限制性示例包括：甘氨酸、烟酰胺、苯甲酸钠、抗坏血酸钠、柠檬酸钠、或其混合物。
在一些实施方式中，根据本发明的组合物包含：(a)式(I)的化合物、或其立体异构体或药学上可接受的衍生物，(b)烟酰胺或其药学上可接受的衍生物，(c)甘氨酸或其药学上可接受的衍生物，以及(d)柠檬酸或其药学上可接受的衍生物。
在一些其它实施方式中，根据本发明的组合物包含：(a)约100mg至约1500mg的式(I)的化合物、或其立体异构体或药学上可接受的衍生物，(b)约100mg至约1500mg的烟酰胺或其药学上可接受的衍生物，以及(c)约30mg至约600mg的甘氨酸或其药学上可接受的衍生物，(d)约10mg至约300mg的柠檬酸或其药学上可接受的衍生物。然而，如果需要也可以使用超出这些范围的量。
在另一个方面，还提供了制备包含如下物质的组合物的方法：(a)式(I)的化合物、或其立体异构体或其药学上可接受的衍生物，(b)烟酰胺或其药学上可接受的衍生物，(c)甘氨酸或其药学上可接受的衍生物，以及(d)柠檬酸或其药学上可接受的衍生物；所述方法包括如下步骤(i)在约2℃至约25℃的温度下，将式(I)化合物或其立体异构体或药学上可接受的衍生物、烟酰胺或其药学上可接受的衍生物、甘氨酸或其药学上可接受的衍生物、和柠檬酸或其药学上可接受的衍生物溶解于水性溶剂中，以获得本体溶液；(ii)将本体溶液的pH调节至4至7；(iii)在冻干器中将步骤(ii)中的本体溶液冷却至低于约-20℃的温度；(iv)将冻干器抽真空至约400μbar或更低的压力；(v)将冻干器加热至约-20℃或更高，并将温度和压力保持足够时间以从水性溶剂中除去水，从而形成冻干固体；以及(vi)将冻干固体进行干燥，以形成冻干组合物。在一些实施方式中，步骤(ii)中的本体溶液的pH使用缓冲剂进行调整。在一些实施方式中，本体溶液的pH使用柠檬酸盐缓冲剂进行调整。在一些实施方式中，步骤(ii)中的本体溶液的pH使柠檬酸钠二水合物、一水合柠檬酸、或它们的混合物进行调整。在一些实施方式中，本体溶液通过在约2℃至约40℃的温度下溶解成分来获得，并在冻干器中冷却前保持在该温度下。在一些实施方式中，本体溶液通过在约2℃至约30℃的温度下溶解成分来获得，并在冻干器中冷却前保持在该温度下。
在一些实施方式中，根据本发明的组合物在无菌条件下以单位剂量包装至小瓶中，优选玻璃小瓶中。小瓶优选具有足以使组合物原位重建的容量。在一些实施方式中，密封的小瓶用单层纸箱包装。
任何已知的肠胃外可接受的稀释剂可用于重建本发明的冻干粉末组合物。在一些实施方式中，肠胃外可接受的稀释剂包括水。在一些实施方式中，注射用水用作重建稀释剂。在一些其他实施方式中，含有溶质(例如，右旋糖或氯化钠)的水性溶液用于重建。该水性溶液的典型的非限制性示例包括0.9％氯化钠注射液、5％右旋糖注射液、0.45％氯化钠注射液。在一些实施方式中，根据本发明的组合物用肠胃外可接受的稀释剂进行重建，其中，稀释剂的体积按要求进行调整。在一些实施方式中，根据本发明的组合物用1ml至1000ml的肠胃外可接受的稀释剂重建。在一些实施方式中，根据本发明的组合物用250ml至1000ml的肠胃外可接受的稀释剂重建。
在一些实施方式中，根据本发明的组合物以试剂盒形式提供。试剂盒可以包括：具有根据本发明的冻干组合物的第一容器、以及具有相容的重建稀释剂的第二容器。
在一些实施方式中，根据本发明的可重建粉末组合物的水分含量为约0.1重量％至约5重量％。
有利的是，由各种条件下储存后的杂质含量进行评估，根据本发明的组合物在储存时是稳定的。
在一些实施方式中，根据本发明的组合物在一种或多种如下情况后包含低于约5重量/重量％的总杂质：
(i)在40℃(±2℃)的温度和75％(±5％)的相对湿度下储存三个月；
(ii)在40℃(±2℃)的温度和75％(±5％)的相对湿度下储存六个月；
(iii)在25℃(±2℃)的温度和60％(±5％)的相对湿度下储存三个月；
(iv)在25℃(±2℃)的温度和60％(±5％)的相对湿度下储存六个月；或者
(v)在30℃(±2℃)的温度和65％(±5％)的相对湿度下储存六个月。
在一些实施方式中，根据本发明的组合物在一种或多种如下情况后包含约0.1重量/重量％至约5重量/重量％的总杂质：
(i)在40℃(±2℃)的温度和75％(±5％)的相对湿度下储存三个月；
(ii)在40℃(±2℃)的温度和75％(±5％)的相对湿度下储存六个月；
(iii)在25℃(±2℃)的温度和60％(±5％)的相对湿度下储存三个月；
(iv)在25℃(±2℃)的温度和60％(±5％)的相对湿度下储存六个月；或者
(v)在30℃(±2℃)的温度和65％(±5％)的相对湿度下储存六个月。
在一些实施方式中，根据本发明的组合物在一种或多种如下情况后包含低于约5重量/重量％的差向异构体杂质：
(i)在40℃(±2℃)的温度和75％(±5％)的相对湿度下储存三个月；
(ii)在40℃(±2℃)的温度和75％(±5％)的相对湿度下储存六个月；
(iii)在25℃(±2℃)的温度和60％(±5％)的相对湿度下储存三个月；
(iv)在25℃(±2℃)的温度和60％(±5％)的相对湿度下储存六个月；或者
(v)在30℃(±2℃)的温度和65％(±5％)的相对湿度下储存六个月。
在一些实施方式中，根据本发明的组合物在一种或多种如下情况后包含约0.1重量/重量％至约5重量/重量％的差向异构体杂质：
(i)在40℃(±2℃)的温度和75％(±5％)的相对湿度下储存三个月；
(ii)在40℃(±2℃)的温度和75％(±5％)的相对湿度下储存六个月；
(iii)在25℃(±2℃)的温度和60％(±5％)的相对湿度下储存三个月；
(iv)在25℃(±2℃)的温度和60％(±5％)的相对湿度下储存六个月；或者
(v)在30℃(±2℃)的温度和65％(±5％)的相对湿度下储存六个月。
在一些实施方式中，根据本发明的组合物在一种或多种如下情况后包含低于约5重量/重量％的水分：
(i)在40℃(±2℃)的温度和75％(±5％)的相对湿度下储存三个月；
(ii)在40℃(±2℃)的温度和75％(±5％)的相对湿度下储存六个月；
(iii)在25℃(±2℃)的温度和60％(±5％)的相对湿度下储存三个月；
(iv)在25℃(±2℃)的温度和60％(±5％)的相对湿度下储存六个月；或者
(v)在30℃(±2℃)的温度和65％(±5％)的相对湿度下储存六个月。
在一些实施方式中，根据本发明的组合物在一种或多种如下情况后包含约0.1重量/重量％至约5重量/重量％的水分：
(i)在40℃(±2℃)的温度和75％(±5％)的相对湿度下储存三个月；
(ii)在40℃(±2℃)的温度和75％(±5％)的相对湿度下储存六个月；
(iii)在25℃(±2℃)的温度和60％(±5％)的相对湿度下储存三个月；
(iv)在25℃(±2℃)的温度和60％(±5％)的相对湿度下储存六个月；或者
(v)在30℃(±2℃)的温度和65％(±5％)的相对湿度下储存六个月。
在一些实施方式中，根据本发明的组合物在一种或多种如下情况后包含低于约1重量/重量％的N-氧化物杂质：
(i)在40℃(±2℃)的温度和75％(±5％)的相对湿度下储存三个月；
(ii)在40℃(±2℃)的温度和75％(±5％)的相对湿度下储存六个月；
(iii)在25℃(±2℃)的温度和60％(±5％)的相对湿度下储存三个月；
(iv)在25℃(±2℃)的温度和60％(±5％)的相对湿度下储存六个月；或者
(v)在30℃(±2℃)的温度和65％(±5％)的相对湿度下储存六个月。
在一些实施方式中，根据本发明的组合物在一种或多种如下情况后包含约0.01重量/重量％至约1重量/重量％的N-氧化物杂质：
(i)在40℃(±2℃)的温度和75％(±5％)的相对湿度下储存三个月；
(ii)在40℃(±2℃)的温度和75％(±5％)的相对湿度下储存六个月；
(iii)在25℃(±2℃)的温度和60％(±5％)的相对湿度下储存三个月；
(iv)在25℃(±2℃)的温度和60％(±5％)的相对湿度下储存六个月；或者
(v)在30℃(±2℃)的温度和65％(±5％)的相对湿度下储存六个月。
在一些实施方式中，根据本发明的组合物在一种或多种如下情况后包含低于约1重量/重量％的N-去甲基杂质：
(i)在40℃(±2℃)的温度和75％(±5％)的相对湿度下储存三个月；
(ii)在40℃(±2℃)的温度和75％(±5％)的相对湿度下储存六个月；
(iii)在25℃(±2℃)的温度和60％(±5％)的相对湿度下储存三个月；
(iv)在25℃(±2℃)的温度和60％(±5％)的相对湿度下储存六个月；或者
(v)在30℃(±2℃)的温度和65％(±5％)的相对湿度下储存六个月。
在一些实施方式中，根据本发明的组合物在一种或多种如下情况后包含约0.01重量/重量％至约1重量/重量％的N-去甲基杂质：
(i)在40℃(±2℃)的温度和75％(±5％)的相对湿度下储存三个月；
(ii)在40℃(±2℃)的温度和75％(±5％)的相对湿度下储存六个月；
(iii)在25℃(±2℃)的温度和60％(±5％)的相对湿度下储存三个月；
(iv)在25℃(±2℃)的温度和60％(±5％)的相对湿度下储存六个月；或者
(v)在30℃(±2℃)的温度和65％(±5％)的相对湿度下储存六个月。
在一些实施方式中，根据本发明的组合物在一种或多种如下情况后包含低于约1重量/重量％的3-羟基杂质：
(i)在40℃(±2℃)的温度和75％(±5％)的相对湿度下储存三个月；
(ii)在40℃(±2℃)的温度和75％(±5％)的相对湿度下储存六个月；
(iii)在25℃(±2℃)的温度和60％(±5％)的相对湿度下储存三个月；
(iv)在25℃(±2℃)的温度和60％(±5％)的相对湿度下储存六个月；或者
(v)在30℃(±2℃)的温度和65％(±5％)的相对湿度下储存六个月。
在一些实施方式中，根据本发明的组合物在一种或多种如下情况后包含约0.01重量/重量％至约1重量/重量％的3-羟基杂质：
(i)在40℃(±2℃)的温度和75％(±5％)的相对湿度下储存三个月；
(ii)在40℃(±2℃)的温度和75％(±5％)的相对湿度下储存六个月；
(iii)在25℃(±2℃)的温度和60％(±5％)的相对湿度下储存三个月；
(iv)在25℃(±2℃)的温度和60％(±5％)的相对湿度下储存六个月；或者
(v)在30℃(±2℃)的温度和65％(±5％)的相对湿度下储存六个月。
在一些实施方式中，根据本发明的组合物在一种或多种如下情况后包含低于约1重量/重量％的同分异构体杂质：
(i)在40℃(±2℃)的温度和75％(±5％)的相对湿度下储存三个月；
(ii)在40℃(±2℃)的温度和75％(±5％)的相对湿度下储存六个月；
(iii)在25℃(±2℃)的温度和60％(±5％)的相对湿度下储存三个月；
(iv)在25℃(±2℃)的温度和60％(±5％)的相对湿度下储存六个月；或者
(v)在30℃(±2℃)的温度和65％(±5％)的相对湿度下储存六个月。
在一些实施方式中，根据本发明的组合物在一种或多种如下情况后包含约0.01重量/重量％至约1重量/重量％的同分异构体杂质：
(i)在40℃(±2℃)的温度和75％(±5％)的相对湿度下储存三个月；
(ii)在40℃(±2℃)的温度和75％(±5％)的相对湿度下储存六个月；
(iii)在25℃(±2℃)的温度和60％(±5％)的相对湿度下储存三个月；
(iv)在25℃(±2℃)的温度和60％(±5％)的相对湿度下储存六个月；或者
(v)在30℃(±2℃)的温度和65％(±5％)的相对湿度下储存六个月。
根据本发明的组合物可用于治疗各种细菌感染。可以使用根据本发明的组合物进行治疗的感染的典型的非限制性示例包括如下的那些：肺炎、中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、扁桃体炎、乳突炎、咽炎、风湿热、肾小球肾炎、呼吸道感染、皮肤和软组织感染、脓肿和骨髓炎、产褥热、尿路感染、尿道炎、宫颈炎、性传播疾病、毒素疾病(toxin disease)、溃疡、全身性发热综合症、莱姆病、结膜炎、角膜炎、泪囊炎、弥散性鸟分枝杆菌复合症(disseminatedMycobacterium avium complex，MAC)、肠胃炎、与感染有关的肠寄生原虫(intestinalprotozoa related to infections)、牙源性感染、与感染有关的咳嗽、与感染有关的气性坏疽、以及与感染有关的动脉粥样硬化。
使用根据本发明组合物可以治疗的动物感染的典型的非限制性示例包括：与由溶血曼海姆菌(Mannheimia haemolytica)、多杀巴氏杆菌(Pasteurella multocida)、睡眠嗜组织菌(Histophilus somni)、牛支原体(Mycoplasma bovis)或包特氏菌属(Bordetellaspp.)感染有关的牛呼吸道疾病；与大肠杆菌(Escherichia coli)或原生动物(protozoa)(即球虫(coccidia)，隐孢子虫(cryptosporidia)等)感染有关的牛肠道疾病；与金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、乳房链球菌(Streptococcus uberis)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、停乳链球菌(Streptococcus dysgalactiae)、克雷伯氏菌属(Klebsiella spp.)、棒状杆菌(Corynebacterium)、或肠球菌属(Enterococcus spp.)感染有关的奶牛乳腺炎；与胸膜肺炎放线杆菌(Actinobacillus pleuropneumonia)、多杀性巴氏杆菌(Pasteurella multocida)或支原体属(Mycoplasma spp.)感染有关的猪呼吸道疾病；与大肠杆菌(E.coli)、胞内劳森氏菌(Lawsonia intracellularis)、沙门氏菌(Salmonella)或猪痢疾小蛇菌(Serpulinahyodyisinteriae)的感染有关的猪肠道疾病；与由梭杆菌属(Fusobacterium spp.)感染相关的牛腐蹄病；与由大肠杆菌(Escherichiacoli)感染有关的牛子宫炎；与坏死梭杆菌(Fusobacterium necrophorum)或节瘤类杆菌(Bacteroides nodosus)感染有关的牛毛疣；与牛莫拉菌(Moraxella bovis)感染有关的牛红眼病；与原生动物(即新孢子虫(neosporium))感染有关的牛早流产；与大肠杆菌(Escherichia coli)感染有关的狗和猫的泌尿道感染；与由表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、中间葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)、凝固酶阴性葡萄球菌(Coagulase negative Staphylococci)或多杀性巴氏杆菌(Pasteurellamultocida)感染有关的狗和猫的皮肤和软组织感染；以及与产碱杆菌属(Alcaligenesspp.)、拟杆菌属(Bacteroides spp.)、梭状芽孢杆菌属(Clostridium spp.)、肠杆菌属(Enterobacter spp.)、真细菌属(Eubacterium)、消化链球菌属(Peptostreptococcus)、卟啉单胞菌属(Porphyromonas)或普雷沃氏菌属(Prevotella)感染有关的狗和猫的牙齿或口腔感染。
通常，根据本发明的组合物用于治疗各种微生物引起的感染。在一些实施方式中，根据本发明的组合物用于治疗如下微生物引起的感染：葡萄球菌属(Staphylococcusspp.)、链球菌属(Streptococcus spp.)、嗜血杆菌属(Haemophilus spp.)、莫拉克氏菌属(Moracella spp.)、军团菌属(Legionella spp.)、衣原体属(Chlamydia spp.)、梭状芽孢杆菌属(Clostridium spp.)、或支原体属(Mycoplasma spp.)。葡萄球菌属(Staphylococcus spp.)的典型非限制性示例包括金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcussaprophyticus)等。链球菌属(Streptococcus spp.)的典型非限制性示例包括无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、咽峡炎链球菌(Streptococcus anginosus)、牛链球菌(Streptococcus bovis)、犬链球菌(Streptococcus canis)、星群链球菌(Streptococcusconstellatus)、停乳链球菌(Streptococcus dysgalactiae)、马肠链球菌(Streptococcusequinus)、海豚链球菌(Streptococcus iniae)、中间链球菌(Streptococcusintermedius)、米勒链球菌(Streptococcus milleri)、轻型链球菌(Streptococcusmitis)、变异链球菌(Streptococcus mutans)、口腔链球菌(Streptococcus oralis)、副血链球菌(Streptococcus parasanguinis)、泛口腔链球菌(Streptococcus peroris)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、假肺炎链球菌(Streptococcuspseudopneumoniae)、化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)、鼠链球菌(Streptococcusratti)、唾液链球菌(Streptococcus salivarius)、替格涅斯链球菌(Streptococcustigurinus)、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)、血链球菌(Streptococcussanguinis)、表兄链球菌(Streptococcus sobrinus)、猪链球菌(Streptococcus suis)、乳链球菌(Streptococcus uberis)、前庭链球菌(Streptococcus vestibularis)、兽疫链球菌(Streptococcus zooepidemicus)、C组和G组链球菌(Groups C and G streptococci)、绿色链球菌(Viridans streptococci)、A组、B组和C组链球菌(Groups A,B,and Cstreptococci)、C-F组链球菌(Streptococcal groups C-F)(微小菌落链球菌((minute-colony streptococci))等。嗜血杆菌属(Haemophilus spp.)的典型的非限制性示例包括：埃及流感嗜血杆菌(Haemophilus aegyptius)、嗜沫嗜血杆菌(Haemophilusaphrophilus)、鸟分支嗜血杆菌(Haemophilus avium)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilusducreyi)、猫嗜血杆菌(Haemophilus felis)、溶血性嗜血杆菌(Haemophilushaemolyticus)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血杆菌(Haemophilusparainfluenzae)、副兔嗜血杆菌(Haemophilus paracuniculus)、副溶血嗜血菌(Haemophilus parahaemolyticus)、副猪嗜血杆菌(Haemophilus pittmaniae)、惰性嗜血菌(Haemophilus segnis)、睡眠嗜血杆菌(Haemophilus somnus)等。莫拉克氏菌属的典型的非限制性示例包括：亚特兰大莫拉克氏菌(Moracella atlantae)、柏福拉莫拉克氏菌(Moracella boevrei)、牛莫拉克氏菌(Moracella bovis)、波幅库里莫拉克氏菌(Moracella bovoculi)、狗莫拉克氏菌(Moracella canis)、羊莫拉克氏菌(Moracellacaprae)、粘膜炎莫拉克氏菌(Moracella catarrhalis)、豚鼠莫拉克氏菌(Moracellacaviae)、兔莫拉克氏菌(Moracella cuniculi)、马莫拉克氏菌(Moracella equi)、结膜炎莫拉克氏菌(Moracella lacunata)、林肯莫拉克氏菌(Moracella lincolnii)、非液化莫拉克氏菌(Moracella nonliquefaciens)、卵形莫拉克氏菌(Moracella oblonga)、奥斯陆莫拉克氏菌(Moracella osloensis)、多动物莫拉克氏菌(Moracella pluranimalium)、猪莫拉克氏菌(Moracella porci)等。军团菌属(Legionella spp.)的典型的非限制性示例包括：阿德莱德军团菌(Legionella adelaidensis)、茴芹军团菌(Legionella anisa)、贝尔亚德军团菌(Legionella beliardensis)、伯明翰军团菌(Legionella birminghamensis)、兹曼军团菌(Legionella bozemanae)、布尔诺军团菌(Legionella brunensis)、荃山军团菌(Legionella busanensis)、卡迪卡军团菌(Legionella cardiaca)、彻氏军团菌(Legionella cherrii)、辛辛那提军团菌(Legionella cincinnatiensis)、唐纳森军团菌(Legionella donaldsonii)、德朗古军团菌(Legionella drancourtii)、德累斯顿军团菌(Legionella dresdenensis)、德罗氏军团菌(Legionella drozanskii)、杜莫菲军团菌(Legionella dumoffii)、艾里塔拉军团菌(Legionella erythra)、法菲尔德军团菌(Legionella fairfieldensis)、法隆军团菌(Legionella fallonii)、费勒氏军团菌(Legionella feeleii)、吉斯特军团菌(Legionella geestiana)、戈尔曼尼军团菌(Legionella gormanii)、戈拉提阿纳军团菌(Legionella gratiana)、格勒西军团菌(Legionella gresilensis)、哈氏军团菌(Legionella hackeliae)、脓疱病军团菌(Legionella impletisoli)、以色列军团菌(Legionella israelensis)、詹姆斯敦军团菌(Legionella jamestowniensis)、乔尼军团菌(Legionella jeonii)、约旦河军团菌(Legionella jordanis)、兰辛军团菌(Legionella lansingensis)、伦敦军团菌(Legionella londiniensis)、长滩军团菌(Legionella longbeachae)、溶解军团菌(Legionella lytica)、马氏军团菌(Legionella maceachernii)、马赛军团菌(Legionellamassiliensis)、迈克大蒂军团菌(Legionella micdadei)、蒙罗维亚军团菌(Legionellamonrovica)、摩拉维采军团菌(Legionella moravica)、长崎军团菌(Legionellanagasakiensis)、水手军团菌(Legionella nautarum)、橡树岭军团菌(Legionellaoakridgensis)、巴黎军团菌(Legionella parisiensis)、匹兹堡军团菌(Legionellapittsburghensis)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、考特拉军团菌(Legionellaquateirensis)、昆里万军团菌(Legionella quinlivanii)、若波斯军团菌(Legionellarowbothamii)、红光军团菌(Legionella rubrilucens)、赫伦荒原军团菌(Legionellasainthelensi)、圣克鲁伊军团菌(Legionella santicrucis)、沙氏军团菌(Legionellashakespearei)、斯皮里特湖军团菌(Legionella spiritensis)、斯蒂勒军团菌(Legionella steelei)、斯太格尔渥特军团菌(Legionella steigerwaltii)、陶林军团菌(Legionella taurinensis)、图森山军团菌(Legionella tucsonensis)、突尼西亚军团菌(Legionella tunisiensis)、沃兹沃思军团菌(Legionella wadsworthii)、瓦尔特军团菌(Legionella waltersii)、沃斯利军团菌(Legionella worsleiensis)、鞘氨醇(Legionella yabuuchiae)等。衣原体属(Chlamydia spp.)的典型非限制性示例包括鼠衣原体(Chlamydia muridarum)、菲氏衣原体(Chlamydia philapecorum)、猪衣原体(Chlamydia suis)、沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、肺炎衣原体(Chlamydiapneumoniae)等。梭状芽孢杆菌属(Clostridium spp.)的典型的非限制性示例包括白喉梭状芽孢杆菌属(Clostridium diptheriae)、产气荚膜梭状芽孢杆菌(Clostridiumperfringens)等。支原体属(Mycoplasma spp.)的典型非限制性示例包括安付力支原体(Mycoplasma amphoriforme)、口颊支原体(Mycoplasma buccale)、咽支原体(Mycoplasmafaucium)、发酵支原体(Mycoplasma fermentans)、生殖道支原体(Mycoplasmagenitalium)、人型支原体(Mycoplasma hominis)、嗜脂支原体(Mycoplasma lipophilum)、口腔支原体(Mycoplasma orale)、穿透支原体(Mycoplasma penetrans)、梨支原体(Mycoplasma pirum)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、灵长类支原体(Mycoplasmaprimatum)、唾液支原体(Mycoplasma salivarium)、嗜精子支原体(Mycoplasmaspermatophilum)等。
在一些实施方式中，根据本发明的组合物用于治疗如下物质引起的感染：消化链球菌属(Peptostreptococcus spp.)、溶血放线杆菌(Actinobacillus haemolyticum)、微细棒状杆菌(Corynebacterium minutissimum)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、横塞巴尔通体(Bartonella henselae)；肠球菌属(Enterococcus spp.)、梅毒螺旋体(Treponema pallidum)、解脲支原体(Ureaplasma urealyticum)、淋病奈瑟氏菌(Neiserria gonorrheae)；幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)；回归热疏螺旋体菌(Borrelia recurrentis)；伯氏疏螺旋体菌(Borrelia burgdorferi)；李斯特菌属(Listeria spp.)、鸟分枝杆菌复合群(Mycobacterium avium complex)(MAC)鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)；隐孢子虫属(Cryptosporidium spp.)；百日咳鲍特杆菌(Bordetella pertussis)；拟杆菌属(Bacteroides spp.)等。
在一些实施方式中，还提供了用于在对象中治疗细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的根据本发明的药物组合物。
对本领域的普通技术人员而言显而易见的是，可以对本文公开的本发明进行各种取代和修改而不会偏离本发明的范围和精神。例如，本领域技术人员会理解可以用一般性描述内描述的各种不同的化合物实施本发明。
实施例
然而，应该理解，以下内容仅仅是对应用本发明原理的举例或说明。本领域的技术人员可以设想出对组合物、方法和系统作出许多修改和替代而不脱离本发明的精神和范围。因此，尽管以上已经对本发明进行了具体描述，但是以下的实施例提供了有关目前认为是最可行和优选的本发明的实施方式的另外的细节。
实施例1
根据本发明的组合物的典型批料按照如下进行制备。称量式(I)的化合物(5600克)、烟酰胺USP(5600克)、甘氨酸USP(2100克)、一水合柠檬酸USP(840克)。将约77L注射用水分别分配在带夹套的不锈钢制造容器中，用氮气吹扫并保持在2-8℃的温度下。将称重的量的一水合柠檬酸溶解在约35升的早先分配的注射用水中，以获得澄清溶液。将称重的量的烟酰胺加入该溶液中并搅拌，以获得澄清溶液。在搅拌下将所称重的量的式(I)的化合物加入该溶液中，以获得澄清溶液。将称重的量的甘氨酸加入该溶液中，以获得澄清溶液。在二水合柠檬酸钠溶液的帮助下调节本体溶液的pH以达到约5至6。如果需要，使用一水合柠檬酸溶液。用注射用水将本体溶液的体积补足至70L。将本体溶液始终保持在2℃-8℃的温度下。使用PVDF过滤器过滤本体溶液。将适量的本体溶液装入10mL透明玻璃小瓶中，并在用氮气冲洗后开始用20mm氯丁橡胶塞子部分塞住。在预先冷却的架子(5℃)中装入部分塞住的填充小瓶，并开始冷冻干燥循环。在典型的冷冻干燥循环中，将包括部分填充的小瓶的冻干机冷却至低于-20℃的温度并在该温度下保持所需的时间，然后将冷冻干燥机抽真空至约400μbar或更低的压力并保持该真空一段时间。然后将冻干器加热至约-20℃或更高的温度，并将温度和压力保持足够的时间以从水性溶剂中除去水，从而在小瓶中形成冻干的固体。然后，小瓶用20mm的密封铝箔(aluminium flip)进行密封。
通常，小瓶以这样的方式填充：各小瓶含有如表1详情所示的冻干组合物。
Figure GDA0002574809590000171
研究根据权利要求1所制备的组合物在加速条件的温度和相对湿度下的稳定性。表2总结了在不同条件的相对湿度和温度下测试的稳定性的结果。
Figure GDA0002574809590000181

Claims (4)

1.一种冻干固体药物组合物，所述组合物包含：(a)式(I)的化合物:
Figure FDA0002574809580000011
或其立体异构体或其药学上可接受的盐，(b)烟酰胺或其药学上可接受的盐，(c)甘氨酸或其药学上可接受的盐，以及(d)柠檬酸或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的组合物，其包含：(a)100mg至1500mg的式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，(b)100mg至1500mg的烟酰胺或其药学上可接受的盐，以及(c)30mg至600mg的甘氨酸或其药学上可接受的盐，(d)10mg至300mg的柠檬酸或其药学上可接受的盐。
3.一种制备如权利要求1所述组合物的方法，所述方法包括如下步骤：(i)将式(I)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐、烟酰胺或其药学上可接受的盐、甘氨酸或其药学上可接受的盐、和柠檬酸或其药学上可接受的盐溶解于水性溶剂中，以获得本体溶液；(ii)将本体溶液的pH调节至4至7；(iii)在冻干器中将步骤(ii)中的本体溶液冷却至低于-20℃的温度；(iv)将冻干器抽真空至400μbar或更低的压力；(v)将冻干器加热至-20℃或更高，并将温度和压力保持足够时间以从水性溶剂中除去水，从而形成冻干固体；以及(vi)将冻干固体进行干燥，以形成冻干组合物。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(ii)中的本体溶液的pH使用柠檬酸盐缓冲剂进行调整。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007077219A1 (en) * 2006-01-06 2007-07-12 Sandoz Ag Amorphous telithromycin compound
CN102459296A (zh) * 2009-05-27 2012-05-16 沃克哈特研究中心 具有抗微生物活性的酮内酯类化合物
WO2012117357A2 (en) * 2011-03-01 2012-09-07 Wockhardt Limited Process for preparation of ketolide intermediates
CN103384676A (zh) * 2010-12-09 2013-11-06 沃克哈特有限公司 酮内酯化合物
CN103619863A (zh) * 2011-03-22 2014-03-05 沃克哈特有限公司 酮内酯化合物的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007077219A1 (en) * 2006-01-06 2007-07-12 Sandoz Ag Amorphous telithromycin compound
CN102459296A (zh) * 2009-05-27 2012-05-16 沃克哈特研究中心 具有抗微生物活性的酮内酯类化合物
CN103384676A (zh) * 2010-12-09 2013-11-06 沃克哈特有限公司 酮内酯化合物
WO2012117357A2 (en) * 2011-03-01 2012-09-07 Wockhardt Limited Process for preparation of ketolide intermediates
CN103619863A (zh) * 2011-03-22 2014-03-05 沃克哈特有限公司 酮内酯化合物的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A practical guide to pharmaceutical polymorph screening & selection;Eun Hee Lee et al.;《Asian Journal of Pharmaceutical Sciences》;20141231;第9卷;第163-174页 *
Lyophilization/Freeze Drying-An Review;GN.Nireesha et al.;《International Journal of Novel Trends in Pharmaceutical Sciences》;20130710;第3卷(第4期);第87-98页 *

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