JP2004520315A - エリスロマイシン誘導体の合成におけるアリールチオイミン類の利用方法 - Google Patents
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Abstract
アリールチオイミン中間体が介在するエリスロマイシン誘導体の合成で使用される効果的な脱オキシム化法が開示されている。そのアリールチオイミン中間体は、ケトン含有エリスロマイシン誘導体のケトンをチオイミンとして保護する方法；オキシム含有エリスロマイシン誘導体を脱オキシム化する方法；あるいは６−Ｏ−アルキルエリスロマイシン誘導体を製造する方法で用いることができる。現在好ましいエリスロマイシン誘導体は、Ｃ−９オキシムまたはＣ−９ケトンを有する。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリールチオイミン中間体が関与する、エリスロマイシン誘導体の合成における使用に有効な脱オキシム化法に関する。アリールチオイミン中間体は、ケトン含有エリスロマイシン誘導体のケトンをチオイミンとして保護する方法；オキシム含有エリスロマイシン誘導体を脱オキシム化する方法；あるいは６−Ｏ−アルキルエリスロマイシン誘導体を調製する方法において利用することができる。現在好ましいエリスロマイシン誘導体は、Ｃ−９オキシムまたはＣ−９ケトンを有する。
【背景技術】
【０００２】
下記の式Ｉおよび下記の表１によって表されるエリスロマイシンＡ〜Ｄは公知であり、細菌感染の治療および予防に広く使用される強力な抗菌剤である。
【０００３】
【化１】
【０００４】
【表１】
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
一方、他の抗菌剤と同様、エリスロマイシンに対する耐性または不十分な感受性を有する菌株が確認されている。さらに、エリスロマイシンＡはグラム陰性菌に対して弱い活性しか持たない。従って、改善された抗菌活性を有し；耐性発達の可能性が比較的低く；所望のグラム陰性活性を有し；あるいは標的微生物に対する予想以上の選択性を有する新たなエリスロマイシン誘導体化合物を確認および合成することが、現在もなお必要とされている。
【０００６】
一般にエリスロマイシンの６−Ｏ−アルキル誘導体が、抗菌剤として知られている。６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（米国特許第４３３１８０３号に開示のクラリスロマイシンＡ）および６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＢ（米国特許第４４９６７１７号に開示のクラリスロマイシンＢ）は強力なマクロライド系抗生物質である。
【０００７】
さらに最近では、改善された抗菌活性を有するエリスロマイシンの６−Ｏ−置換誘導体が、特に米国特許第５８６６５４９号；同５８７２２２９号；同５９１９９１６号；同５９３２７１０号；同６０４０４４０号；同６０７５０１１号および同６１２４２６９号に開示されている。
【０００８】
６−Ｏ−置換エリスロマイシン誘導体の合成方法では一般に、Ｃ−９ケトンのオキシムとしての保護を行い、次に２′−および４′−水酸基を保護してから、６−Ｏ−アルキル化を行う。６−Ｏ−アルキル化後、保護基を脱離させる。
【０００９】
脱オキシム化反応は、グリーンらの著作（Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley & Son, Inc, 1991）および他の文献に記載の方法に従って行われている。脱オキシム化剤の例としては、特に硫酸水素ナトリウム、ピロ硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ジチオン酸ナトリウム、チオ硫酸カリウムおよびメタ重亜硫酸カリウムなどの無機酸化硫黄化合物がある。脱オキシム化は、酸存在下に亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウムなどの無機亜硝酸塩で処理することで行うこともできる。使用される溶媒の例としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、トリメチルシラノールまたはそれら溶媒の１以上の混合物などのプロトン性溶媒がある。脱オキシム化反応は、ギ酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸などの有機酸存在下に行われているが、塩酸を用いて行うこともできる。
【００１０】
しかしながら上記従来の方法には、ある一定の欠点がある。例えば、重亜硫酸ナトリウムを用いるエリスロマイシンオキシムでの代表的な脱オキシム化では、反応条件が比較的過酷であるために、生成物の約３０〜４０％が分解の結果失われる可能性がある。従って、より有効な脱オキシム化のためのより温和な方法が有利であると考えられ、そのようなより有効な脱オキシム化方法は、ケトン含有エリスロマイシン誘導体でのケトン保護方法または６−Ｏ−アルキル置換エリスロマイシン誘導体の製造方法において有利に利用可能であると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、ケトン含有エリスロマイシン誘導体のケトンをチオイミンとして保護する方法であって、
ケトン含有エリスロマイシン誘導体のケトンを、ヒドロキサメート化剤と反応させてオキシムを形成する段階；ならびに次に
前記オキシムをトリアルキルホスフィンおよびアリールジスルフィドと反応させて、アリールチオイミンを形成する段階
を含むことを特徴とする方法に関する。
【００１２】
この方法において、前記ケトンはＣ−９ケトンであることができ、前記アリールチオイミンはＣ−９アリールチオイミンであることができる。この方法はまた、水系酸性溶液中で前記アリールチオイミンを脱保護してケトン含有エリスロマイシン誘導体を形成する段階を含むこともできる。前記Ｃ−９ケトン含有エリスロマイシン誘導体は、Ｃ−６に水酸基を有することができる。さらに、Ｃ−９ケトンをアルキル化剤でＣ−６をアルキル化することにより保護する。現在好ましいケトン含有エリスロマイシン誘導体はエリスロマイシンＡであり、現在好ましいアリールチオイミンは９−フェニルチオイミノエリスロマイシンである。さらに前記アリールチオイミンは、加水分解剤で加水分解してイミンとすることができる。
【００１３】
本発明はまた、６−Ｏ−置換オキシム含有エリスロマイシン誘導体の脱オキシム化方法であって、
６−Ｏ−置換オキシム含有エリスロマイシン誘導体のオキシムをトリアルキルホスフィンおよびアリールジスルフィドと反応させてアリールチオイミンを形成する段階；ならびに次に、
前記アリールチオイミンを水系酸性溶液中で加水分解してケトン含有６−Ｏ−置換エリスロマイシン誘導体を形成する段階
を含むことを特徴とする方法に関するものでもある。
【００１４】
前記６−Ｏ−置換オキシム含有エリスロマイシン誘導体は、Ｃ−９オキシム含有、２′−水酸基含有、４″−水酸基含有、Ｃ−６−水酸基含有エリスロマイシン誘導体であることができる。この方法を行う場合、アリールチオイミン形成後に、Ｃ−９オキシム含有、２′−水酸基含有、４″−水酸基含有、Ｃ−６−水酸基含有エリスロマイシン誘導体の前記２′−水酸基および４″−水酸基を、少なくとも１種類の水酸基保護剤で保護して、２′−および４″−水酸基保護アリールチオイミンを形成することができる。さらにそのような保護後、前記２′−および４″−水酸基保護アリールチオイミンをアルキル化剤でアルキル化して、２′−および４″−水酸基保護、Ｃ−６−Ｏ−アルキル化アリールチオイミンを形成することができる。現在好ましい２′−および４″−水酸基保護、Ｃ−６−Ｏ−アルキル化アリールチオイミンは９−フェニルチオイミノ−６−Ｏ−プロペニルキノリニルエリスロマイシン−２′，４″−ジベンゾエートであり、現在好ましいケトン含有６−Ｏ−置換エリスロマイシン誘導体は６−Ｏ−プロペニルキノリニルエリスロマイシン−２′，４″−ジベンゾエートである。
【００１５】
本発明は、Ｃ−９ケトン含有、Ｃ−６水酸基含有、２′−水酸基含有、４″−水酸基含有エリスロマイシン誘導体の６−Ｏ−アルキル誘導体の製造方法であって、
Ｃ−９ケトン含有、Ｃ−６水酸基含有、２′−水酸基含有、４″−水酸基含有エリスロマイシン誘導体の前記Ｃ−９ケトンをヒドロキサメート化剤と反応させて、Ｃ−９オキシムを形成する段階；
前記Ｃ−９オキシムをトリアルキルホスフィンおよびアリールジスルフィドで誘導体化してＣ−９アリールチオイミンを形成する段階；
前記Ｃ−９アリールチオイミンの前記２′−水酸基および前記４″−水酸基を少なくとも１種類の水酸基保護剤で保護して、２′および４″−水酸基保護Ｃ−９アリールチオイミンを形成する段階；
前記２′および４″−水酸基保護Ｃ−９アリールチオイミンの前記Ｃ−６−水酸基をアルキル化剤でアルキル化することで、Ｃ−６−Ｏ−アルキル化２′および４″−水酸基保護Ｃ−９アリールチオイミンを形成する段階；
前記２′および４″−水酸基保護Ｃ−６−Ｏ−アルキル化Ｃ−９アリールチオイミンを水系酸性溶液中で脱オキシム化することで、２′および４″−水酸基保護Ｃ−６−Ｏ−アルキル化Ｃ−９ケト−エリスロマイシン誘導体を形成する段階；ならびに次に、
前記所望の生成物を単離する段階
を含むことを特徴とする方法に関するものでもある。
【００１６】
この方法の実施においては、前記２′および４″−水酸基保護Ｃ−６−Ｏ−アルキル化Ｃ−９ケト−エリスロマイシン誘導体を脱保護して、２′および４″−水酸基、Ｃ−６−Ｏ−アルキル化Ｃ−９ケト−エリスロマイシン誘導体を形成することができる。現在好ましい２′および４″−水酸基保護Ｃ−６−Ｏ−アルキル化Ｃ−９ケト−エリスロマイシン誘導体は６−Ｏ−プロペニルキノリニルエリスロマイシン−２′，４″−ジベンゾエートである。
【００１７】
本発明の方法の実施においては、前記トリアルキルホスフィンはトリブチルホスフィンであることができ、前記アリールジスルフィドはジフェニルジスルフィドであることができ、前記ヒドロキサメート化剤はヒドロキシルアミンであることができ、前記水酸基保護剤は無水安息香酸であることができ、前記アルキル化剤はアルケニルアルキル化剤であることができる。現在好ましいアルケニルアルキル化剤はプロペニルキノリンｔ−ブチルカーボネートおよびパラジウム触媒である。
【００１８】
本発明はまた、エリスロマイシンＡのケトンをチオイミンとして保護する方法であって、
エリスロマイシンＡの前記ケトンをヒドロキシルアミンと反応させてオキシムを形成する段階；ならびに次に、
前記オキシムをトリブチルホスフィンおよびフェニルジスルフィドと反応させて９−フェニルチオイミノエリスロマイシンを形成する段階
を含むことを特徴とする方法に関するものでもある。
【００１９】
本発明はさらに、６−Ｏ−プロペニルキノリニルエリスロマイシン−２′，４″−ジベンゾエートの製造方法であって、
エリスロマイシンＡのＣ−９ケトンをヒドロキシルアミンと反応させてエリスロマイシンオキシムを形成する段階；
前記オキシムをトリブチルホスフィンおよびフェニルジスルフィドで誘導体化して９−フェニルチオイミノエリスロマイシンを形成する段階；
９−フェニルチオイミノエリスロマイシンの前記２′−水酸基および前記４″−水酸基を無水安息香酸で保護して９−フェニルチオイミノエリスロマイシン２′，４″ジベンゾエートを形成する段階；
９−フェニルチオイミノエリスロマイシン２′，４″ジベンゾエートの前記Ｃ−６−水酸基をプロペニルキノリンｔ−ブチルカーボネートおよびパラジウム触媒でアルキル化して、６−Ｏ−プロペニルキノリニル−９−フェニルチオイミノエリスロマイシン２′，４″ジベンゾエートを形成する段階；
６−Ｏ−プロペニルキノリニル−９−フェニルチオイミノエリスロマイシン２′，４″ジベンゾエートをＨＣｌ水溶液中で６−Ｏ−プロペニルキノリニルエリスロマイシン２′，４″ジベンゾエートに変換する段階；ならびに次に、
前記所望の生成物を単離する段階
を含むことを特徴とする方法に関するものでもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
用語の定義
本明細書で使用される「アルキル」という用語は単独または組み合わせて、そのアルキルという用語がＣｘ〜Ｃｙの名称の前にある場合を除き、１個の水素原子の脱離によって飽和炭化水素から誘導されるＣ１〜C１２の直鎖もしくは分岐鎖で置換もしくは未置換の飽和鎖基を指す。アルキル基の代表例には、特にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどがある。
【００２１】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は単独または組み合わせて、炭素原子数２〜１０個の置換もしくは未置換で直鎖の、または置換もしくは未置換で分岐鎖のアルケニル基を指す。そのような基の例には、エテニル、Ｅ−およびＺ−ペンテニル、デセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」または「アルコキシ」を修飾する「低級」という用語は、特定の官能基におけるＣ１〜Ｃ６単位を指す。例えば低級アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを意味する。
【００２３】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は単独または組み合わせて、「アルキル」という用語が上記で定義の通りであるアルキルエーテル基を指す。好適なアルキルエーテル基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
本明細書で使用される「アリール」または「芳香族」という用語は単独または組み合わせて、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、フルオレニルおよびアントラセニルなどの炭素原子数約６〜１２個の置換もしくは未置換の炭素環系芳香族基；あるいはフリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキザリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル（pteridinyl）、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキシアジニル、ピラゾロ［１，５−ｃ］トリアジニルなどの少なくとも１個の環内Ｎ、ＯまたはＳ原子を有する芳香環である複素環系芳香族基を指す。「アリールアルキル」および「アルキルアリール」は、上記で定義の「アルキル」という用語を用いる。環は複数置換されていても良い。
【００２５】
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦを指す。
【００２６】
本明細書で使用される「複素環」という用語は単独または組み合わせて、少なくとも１個の環内Ｎ、ＯまたはＳ原子を有する非芳香族３〜１０員環を指す。複素環はアリール縮合していても良い。複素環はまた、特に水素、ハロゲン、水酸基、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、オキソ、アリールスルホニルおよびアラルキルアミノカルボニルからなる群から独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い。
【００２７】
本明細書で使用される「水酸基」という用語は、−ＯＨを指す。
【００２８】
上記用語の使用は、置換部分および未置換部分を包含するものとする。置換は、アルコール類、エーテル類、エステル類、アミド類、スルホン類、スルフィド類、水酸基、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミン類、ヘテロ原子、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン類、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、アルキル複素環、複素環アルキル、オキソ、アリールスルホニルおよびアラルキルアミノカルボニルあるいは前述の置換基のいずれか、または直接結合しているか、もしくは好適な連結基によって結合した前記置換基のいずれか１以上の基で行われていても良い。連結基は代表的には、−Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）Ｏ−のいずれかの組み合わせを含む原子１〜３個の短い鎖である。環は複数箇所で置換されていても良い。
【００２９】
「エリスロマイシン誘導体」または「エリスロマイシン誘導体類」という用語は、エリスロマイシンＡ〜Ｄ（式Ｉおよび表１に示したもの）およびそれの誘導体を指す。誘導体は、エリスロマイシンＡ〜ＤのＣ−２〜Ｃ−１３の水素、水酸基、アルキルまたはアルコキシ置換基が、異なる水素、水酸基、アルキルまたはアルコキシ置換基で置き換わったものを含む。有用なエリスロマイシン誘導体の他の例は、米国特許第５８６６５４９号；同５８７２２２９号；同５９１９９１６号；同５９３２７１０号；同６０４０４４０号；同６０７５０１１号；および同６１２４２６９号に開示されており、それらの開示内容は参照によって本明細書に組み込まれる。
【００３０】
略称
以下の図式および実施例で使用されている略称は以下の通りである。すなわち、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール；Ｂｚ＝ベンゾイル；Ｍｅ＝メチル；ｃｏｎｃ．＝濃；ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン；ＩＰＡＣ＝酢酸イソプロピル；ＰＱＣ＝プロペニルキノリンｔ−ブチルカーボネート；ＤＭＡＰ＝４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン；ＤＰＰＢ＝１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン；およびＭＴＢＥ＝メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。
【００３１】
本発明の方法の態様を、以下の図式に示してある。図式１には、本発明の方法による６−Ｏ−アルキル化エリスロマイシン誘導体の高収率の脱オキシム化を示してある。
【００３２】
【化２】
【００３３】
以下の図式２は、本発明の方法による、水酸基保護およびＣ−６アルキル化後の脱オキシム化を説明するものである。
【００３４】
【化３】
【００３５】
以下の図式３は、実施例１の手順、すなわちオキシムのチオイミンへの変換を説明するものである。
【００３６】
【化４】
【００３７】
以下の図式４は、実施例３の手順、すなわち脱オキシム化によるケトン形成を説明するものである。
【００３８】
【化５】
【００３９】
以下の図式５は、実施例５の手順、すなわちチオイミンのイミンへの変換を説明するものである。
【００４０】
【化６】
【００４１】
本発明の代表的な方法の詳細な説明を実施例に示してある。本発明の方法で使用することができる各種段階（水酸基の保護／脱保護、６−Ｏ−アルキル化、ヒドロキサメート化およびアリールチオイミンの形成／加水分解）の説明は、以下の通りである。
【００４２】
２′−および４″−水酸基保護／脱保護
エリスロマイシン誘導体の２′および４″水酸基は、非プロトン性溶媒中での好適な水酸基保護剤との反応によって保護することができる。代表的な水酸基保護基には、特にはアセチル化剤、シリル化剤および酸無水物などがあるが、これらに限定されるものではない。例えば、無水酢酸、無水安息香酸、クロルギ酸ベンジルまたはトリアルキルシリルクロライドが、好適な水酸基保護剤である。
【００４３】
非プロトン性溶媒の例には、特には塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリジノンおよびジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、それらの混合物または上記溶媒のいずれか一種とエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチルおよびアセトンとの混合物がある。
【００４４】
エリスロマイシン誘導体の２′−および４″−水酸基の保護は、同一または２種類の異なる試薬で順次または同時に行うことができる。水酸基を保護する上で特に好ましい基は、ベンゾエート保護基である。水酸基のベンゾイル化は代表的には、ベンゾイルハライドまたはベンゾイル無水物などのベンゾイル化剤でエリスロマイシン誘導体を処理することで行う。
【００４５】
２′−および４″−水酸基の脱保護は、文献に記載の方法、例えばグリーンらの著作（Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Son, Inc, 1991）に記載の方法に従って行う。保護基がアセトートまたはベンゾエートなどのエステルである場合、その化合物はエタノールまたはメタノールで処理することで脱保護することができる。脱離させる基がトリアルキルシリル基である場合、その化合物はテトラヒドロフランまたはアセトニトリル中にてフッ素源で処理することで脱保護することができる。
【００４６】
本明細書に記載の「水酸基保護基」とは、合成手順時に望ましくない反応に対して水酸基を保護する当業界で公知の容易に脱離可能な基を指し、それはその後選択的に脱離させることができる。水酸基保護基の使用は当業界で公知であり、グリーンらの著作（Protective Groups in Organic Synthesis, T. Greene and P. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 1991）に詳細に記載されている。水酸基保護基の例には、特にメチルチオメチル、ｔｅｒｔ−ジメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００４７】
「保護水酸基」という用語は、特にベンゾイル基、アセチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基またはメトキシメチル基などの上記で定義の水酸基保護基で保護された水酸基を指す。
【００４８】
Ｃ−６−Ｏ−アルキル化
Ｃ−６−水酸基含有エリスロマイシン誘導体のアルキル化は、約−１５℃〜約５０℃の温度で、塩基存在下、溶媒中にてアルキル化剤で行うことができる。アルキル化剤には、塩化アルキル類、臭化アルキル類、ヨウ化アルキル類またはスルホン酸アルキル類などがある。アルキル化剤の具体例には、特には臭化アリル、臭化プロパルギル、臭化ベンジル、２−フルオロエチルブロマイド、４−ニトロベンジルブロマイド、４−クロロベンジルブロマイド、４−メトキシベンジルブロマイド、α−ブロモ−ｐ−トルニトリル、臭化シンナミル、４−ブロモクロトン酸メチル、クロチルブロマイド、１−ブロモ−２−ペンテン、３−ブロモ−１−プロペニルフェニルスルホン、３−ブロモ−１−トリメチルシリル−１−プロピン、３−ブロモ−２−オクチン、１−ブロモ−２−ブチン、２−ピコリルクロライド、３−ピコリルクロライド、４−ピコリルクロライド、４−ブロモメチルキノリン、ブロモアセトニトリル、エピクロロヒドリン、ブロモフルオロメタン、ブロモニトロメタン、ブロモ酢酸メチル、メトキシメチルクロライド、ブロモアセトアミド、２−ブロモアセトフェノン、１−ブロモ−２−ブタノン、ブロモクロロメタン、ブロモメチルフェニルスルホンおよび１，３−ジブロモ−１−プロペンなどがある。
【００４９】
スルホン酸アルキル類の例には、特にはアリル−Ｏ−トシレート、３−フェニルプロピル−Ｏ−トリフルオロメタンスルホネートおよびｎ−ブチル−Ｏ−メタンスルホネートがある。
【００５０】
アルキル化されるエリスロマイシン誘導体に対して１〜４モル当量のアルキル化剤を用いれば足りる。
【００５１】
水酸基保護について前述した非プロトン性溶媒が、アルキル化にも有用である。
【００５２】
アルキル化で利用することができる塩基の例には、特には水酸化カリウム、水酸化セシウム、テトラアルキルアンモニウムハイドロキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびカリウムイソブトキシドなどがある。塩基の量は通常、アルキル化対象化合物に対して１〜４当量である。
【００５３】
別法において前記エリスロマイシン誘導体は、パラジウム触媒およびホスフィン促進剤の存在下にアルケニルアルキル化剤でアルキル化することができる。ほとんどのパラジウム（０）触媒が、この方法で使える。ホスフィンとのin situ反応によってパラジウム（０）化学種に変換される酢酸パラジウム（ＩＩ）などの一部のパラジウム（ＩＩ）触媒も同様に使える。パラジウム触媒は、特に酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムおよび（テトラジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（これらに限定されるものではない）から選択することができる。パラジウム触媒のホスフィンに対する比は通常、約２：１〜１：８の範囲である。好適なホスフィンには、特にはトリフェニルホスフィン、ビス（ジフェニルホスフィン）メタン、ビス（ジフェニルホスフィン）エタン、ビス（ジフェニルホスフィン）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィン）ブタン、ビス（ジフェニルホスフィン）ペンタンおよびトリ（ｏ−トリル）ホスフィンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５４】
この反応は、非プロトン性溶媒中、好ましくは高温で、好ましくは５０℃または５０℃以上で行う。有用な非プロトン性溶媒には、特にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ヘプタン、アセトニトリル、酢酸イソプロピルおよび酢酸エチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。最も好ましい溶媒はテトラヒドロフランまたはトルエンである。
【００５５】
有用なアルケニルアルキル化剤は、炭酸アリル類およびアリルカーバメート類などのアリル系炭化水素の炭酸エステル類およびカーバメート類である。現在好ましい有用なアルケニルアルキル化剤は、下記に示した式ＩＩの構造を有する。
【００５６】
【化７】
式中、
ＸはＯまたはＮＲ５であり；Ｒ５はアルキルまたはアリールであり；あるいはＲ３がＲ４と一体となって芳香環または非芳香環を形成することができ：
Ｒ４は各場合において独立に、水素、アルキル、ハロゲン、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ３はアルキルである。現在好ましいアルケニルアルキル化剤には、Ｒ３基がｔ−ブチル、イソプロピルまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルであるものなどがある。アルケニルアルキル化剤には、炭酸アリルイソプロピル、炭酸アリル−ｔ−ブチル、カルバミン酸アリルＮ，Ｎ−ジイソプロピル、炭酸３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルおよび炭酸１−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルなどがある。アルケニルアルキル化剤は、アルコールを非常に多様な化合物と反応させて炭酸エステル部分またはカーバメート部分を組み込むことで得ることができる。その化合物には、クロルギ酸ｔ−ブチル、２−（ｔ−ブトキシカルボニル−オキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル、−ｔ−ブトキシカルボニルオキシコハク酸イミド、ジ−ｔ−ブチル−ジカーボネートおよび１−（ｔ−ブトキシ−カルボニル）イミダゾールなどがあり（これらに限定されるものではない）、その反応は有機塩基もしくは無機塩基の存在下で行う。反応温度は約−３０℃〜約３０℃で変動する。
【００５７】
ヒドロキサメート化
オキシムは、米国特許第５２７４０８５号に記載の方法に従って、塩基存在下でのヒドロキシルアミン塩酸塩または酸存在下でのヒドロキシルアミンなどのヒドロキサメート化剤で誘導体化を行う反応によって、ケトン含有エリスロマイシン誘導体から製造することができる。有用なヒドロキサメート化剤には、ヒドロキシルアミン塩酸塩またはそれの塩、例えば塩酸塩または酢酸塩などがある。合成手順の代表例は以下の通りである。エリスロマイシン、塩基、イソプロパノール、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（５〜１０当量）および酢酸（ｐＨを７未満に調節するため）を混合する。混合物を撹拌しながら、反応が完結するまで２０時間以内にわたり５０℃で加熱する。混合物を冷却して４０℃以下とし、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを９より高い値に調節し、生成物を酢酸イソプロピルで抽出し、濃縮し、濾過し、脱水する。
【００５８】
アリールチオイミン類：形成および加水分解
Ｃ−９オキシムエリスロマイシン誘導体のアリールチオイミンは、約０℃〜約３０℃の温度で有機溶媒中、オキシムをトリアルキルホスフィンおよびジアリールジスルフィドと反応させることで得ることができる。その反応は、約１５分〜約４８時間の期間で行うことができる。好ましくは反応は、１０〜２０℃で２〜４時間行う。現在好ましい有機溶媒には、テトラヒドロフラン、トルエン、ピリジン、酢酸エチルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどがある。有用なトリアルキルホスフィン類には、特にトリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリオクチルホスフィンおよびトリシクロヘキシルホスフィンなどがある。現在好ましいアリールジスルフィドはフェニルジスルフィドであり、現在好ましいトリアルキルホスフィンはトリブチルホスフィンである。オキシム：ホスフィン：スルフィドの比は、１：１〜２：１．５〜３とすることができる。好ましくはオキシム：ホスフィン：スルフィドの比は、１：１．１：２である。
【００５９】
アリールチオイミンのイミンへの加水分解の代表的手順は以下の通りである。イミンをＴＨＦに溶かし、ｐＨを２〜３に調節するのに十分な量の濃塩酸などの酸を加える。イミンは、濾過または水への抽出によって、相当する塩酸塩として単離することができる。遊離塩基は、炭酸ナトリウム水溶液でのｐＨ調節と酢酸エチルもしくはＩＰＡＣなどの有機溶媒への逆抽出によって得ることができる。
【００６０】
アリールチオイミンのケトンへの加水分解の手順は、下記の実施例２に示したように、アリールチオイミンのイミンへの加水分解と、それに続くイミンのケトンへの加水分解によるものである。別法として、この２段階をイミンの単離を行わずにワンポット法で行うことができる。
【００６１】
一般的方法
本明細書に詳細に説明するように、本発明の方法の反応を単一ポットで行うことが可能である。ただし、記載の方法は複数ポットで実行可能であることは明らかであろう。「単一ポット」方法とは、１個の反応容器で行うことができる方法である。当業者であれば、単一ポット法が複数ポット法に勝る一定の利点を提供することは理解できよう。例えば単一ポット法では、成分の取り扱いおよび／または移動が少なくて済むことで、偶発事象や誤りの危険性が低くなる。単一ポット法はまた、反応成分の取り扱いおよび移動が減少する結果として、複数ポット法より安価になる傾向がある。
【００６２】
本方法の反応は、非常に広い範囲の温度、例えば０℃〜１５０℃、より好ましくは２０℃〜１００℃で行うことができる。選択される温度は、各種要素によって決まり得るものである。例えば加熱は、反応を４〜１０のｐＨ範囲で行う場合に好ましいことがあり得る。他方、１０以上のｐＨで室温にて反応は通常十分に進行する。
【００６３】
本発明の方法の反応に要する時間は、多くの要素、特には基質の性質、反応温度ならびに使用する緩衝液その他の媒体のｐＨおよび性質、特には温度およびｐＨに応じて広く変動し得る。しかしながら、上記で示した好ましい範囲内では、５分〜５０時間の期間で通常は十分である。
【００６４】
本発明の方法の反応が完結した後、従来の手段、例えば反応混合物のｐＨ調節；反応混合物の濃縮（例：減圧下での溶媒留去）；反応残留物の分離（例：濾過）；または結晶沈殿が生成しない場合には、水非混和性溶媒による混合物の抽出とそれに続く抽出液からの溶媒留去という段階のいずれかまたは適切な組み合わせによって、所望の化合物を反応混合物から回収することができる。必要に応じて得られた生成物を、例えば再結晶あるいはカラムクロマトグラフィーもしくは分取薄層クロマトグラフィーなどの各種クロマトグラフィー法などの常套的な方法によってさらに精製することができる。
【００６５】
添加される外部材料が上記の反応の性質をほとんど変化させず、加えることで反応を促し、副反応を抑制し、または合成の精製段階を改善する限りにおいて、必要に応じて溶媒、触媒、希釈剤および他の材料などの他の成分を反応混合物中に存在させることもできる。
【００６６】
本発明の方法によって製造することができる化合物には、免疫抑制活性、抗微生物活性、抗真菌活性、抗ウィルス活性、抗炎症活性および抗増殖活性を有し、化学療法薬耐性を改善する能力を有する化合物などがある。
【００６７】
本発明の方法によって合成される化合物は、慢性関節リウマチ、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎などの自己免疫疾患の治療でも用いることができると考えられる。
【００６８】
さらに別の用途には、乾癬、アトピー性皮膚炎および表皮水疱症などの、炎症性および過増殖性皮膚疾患および免疫介在病の皮膚発現の治療および予防などがある。本発明の化合物が有用であると考えられるさらに別の例には、眼天疱瘡、強膜炎およびグレーブス眼症などの各種眼球疾患（自己免疫疾患およびその他疾患）などがある。
【００６９】
下記の実施例は、本発明の方法の好ましい実施形態および用途を説明することを目的として提供されるものであって、本明細書に添付の特許請求の範囲に別断の記載がない限り、本発明を制限するものではない。
【実施例１】
【００７０】
９−フェニルチオイミノエリスロマイシン−２′，４″−ジベンゾエートを以下の手順に従って合成した。
【００７１】
最初に、９−フェニルチオイミノエリスロマイシンを以下のように合成した。エリスロマイシン９−オキシム（７．５ｇ、１０ｍｍｏｌ、米国特許第５２７４０８５号に開示の手順に従ってエリスロマイシンＡをオキシム化することで得たもの）およびジフェニルジスルフィド（４．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で５〜８℃にて、トリブチルホスフィン（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、反応混合物を５％炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）に投入することで反応停止した。沈殿を濾過した。フィルターケーキを酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）および塩化メチレン（５０ｍＬ）の混合液に溶解させ、硫酸マグネシウムで脱水した。乾燥剤を濾去し、溶液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸イソプロピル（７ｍＬ）に溶かし、ヘプタン（７０ｍＬ）を加えることで生成物を沈殿させた。濾過および乾燥によって、フェニルチオイミノエリスロマイシン４．４３ｇ（収率５２％に相当）を得た。
【００７２】
次に、９−フェニルチオイミノエリスロマイシン−２′，４″−ジベンゾエートを次のように製造した。９−フェニルチオイミノエリスロマイシン（１．２５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、無水安息香酸（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（０．１８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中で室温にて約１５時間混合した。混合物に水０．２ｍＬを加えて反応停止した。０．５時間後、それを酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分液し、１０％炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層を減圧下に濃縮し、アセトニトリル（５ｍＬ）でさらに濃縮した。アセトニトリルからの再結晶および乾燥によって、所望のジベンゾエート１．１ｇ（収率７１％に相当）を得た。これらの反応は、中間体のフェニルチオイミノエリスロマイシンを単離せずに行うこともできる。
【実施例２】
【００７３】
エリスロマイシンＡ９−オキシム２′，４″，９−トリベンゾエートを以下のように合成した。
【００７４】
固体のエリスロマイシンＡオキシム（２．００６ｋｇ、２．６７７ｍｏｌ）を５０リットル丸底フラスコ（撹拌パドル、温度計および窒素導入管を取り付けたもの）に入れ、酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ、１５．５ｋｇ）に溶かした。定期的にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、４５．６ｋｇ）を加えながらＩＰＡＣを濃縮して、最終容量を２２リットル（Ｋ．Ｆ．＝５．３ｍｏｌ％）とした。ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、０．３２８２ｋｇ、２．６７ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１９８ｋｇ、１１．８４ｍｏｌ）および無水安息香酸（２．５４７ｋｇ、１１．２６９ｍｏｌ）をフラスコに一気に加え、２５℃で４０時間撹拌した。反応混合物を冷却して０〜５℃とし、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．４２７ｋｇ、定量したＢｚ２Ｏに対して１．５当量）を内部温度が＜１０℃に維持されるような速度で加えた（代表的には約４０分間）。添加終了後、未反応の無水安息香酸がなくなるまで、混合物を＋５℃で約１時間撹拌した。反応混合物を１００リットル容器に移し、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、２０リットル）で希釈した。有機層を５％ＫＨ２ＰＯ４溶液（２０ｋｇで２回）で洗浄した。有機層を７％ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｋｇ）および２７％ＮａＣｌ溶液（１０ｋｇ）で洗浄した。定期的にＩＰＡ（１６リットル）を加えながら、有機層を減圧下に濃縮してＴＨＦを除去して、最終容量を１２リットル（ＮＭＲでＴＨＦがないことが示された）とした。十分に撹拌しながらスラリーを昇温させて４５℃とし、１．５時間撹拌した。スラリーを冷却して−５℃とし、１．５時間撹拌した。生成物を濾過し、ＩＰＡ（−１０℃まで予め冷却したもの１リットルで３回）で洗浄した。トリベンゾエートをトレーに移し、窒素を送り込みながら５０℃で真空乾燥した。収量は２．３２３ｋｇ（８２％）であった。
【００７５】
次に、エリスロマイシンＡオキシムトリベンゾエートを炭酸３−（３−キノリニル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルで次のようにアルキル化した。
【００７６】
固体のエリスロマイシンＡオキシムトリベンゾエート（１０００．１ｇ、０．９４２ｍｏｌ）を１０リットルのロータリーエバポレータフラスコに入れ、ＴＨＦ（４．０６６ｋｇ）に溶かした。ＴＨＦを減圧下に留去して泡状油状物を得た。その泡状物をＴＨＦ（３．４２７ｋｇ）に溶かし、再度留去を行った。得られた物質をＴＨＦ（３．５００ｋｇ）に溶かし、冷却管、窒素導入管、マントルヒーターおよび撹拌機を取り付けた１２リットル丸底フラスコに移し入れた。容器の脱酸素を行った。固体の炭酸３−（３−キノリニル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチル（３０８．９ｇ、１．０８ｍｏｌ、１．１５当量）を一気に加え、次にＰｄ２（ｄｂａ）３（８．６１ｇ、０．００９４ｍｏｌ、０．０１当量）およびｄｐｐｂ（８．０２ｇ、０．０１８ｍｏｌ、０．０２当量）を加えた。反応混合物を、出発原料が消費されるまで約３０分間加熱還流（６５℃）した。
【００７７】
反応混合物を冷却して１５℃とした。イソプロピルアルコール（４．０リットル）を加え、直ちに２Ｎ ＮａＯＨ（２３４ｍＬ、０．２３４ｍｏｌ、０．５当量）を加えた。追加の水酸化ナトリウム溶液を必要に応じて加えて、加水分解を完了させた。反応混合物をＭＴＢＥ（１２リットル）および７％ＮａＨＣＯ３水溶液（８リットル）に投入し、４分間撹拌した。層分離したら黒色の界面が形成した。層を分離し、その界面を水層とともに除去した。有機層を２３％ＮａＣｌ水溶液（８リットル）で洗浄し、黒色界面を水層とともに再度除去しながら分液を行った。加熱浴を４５℃としながら、溶媒をロータリーエバポレータで除去した。残った泡状物をＴＨＦ（４リットル）に溶かし、ロータリーエバポレータで濃縮した。その手順を繰り返して、所望の生成物を重量１２６２．１ｇの乾燥泡状物として得た。
【実施例３】
【００７８】
６−Ｏ−プロペニルキノリニルエリスロマイシン−２′，４″−ジベンゾエートを、以下の合成手順に従って製造した。
【００７９】
最初に、９−イミノ−６−Ｏ−プロペニルキノリニルエリスロマイシン−２′，４″−ジベンゾエートを以下のように製造した。６−Ｏ−プロペニルキノリニルエリスロマイシンオキシム２′，４″−ジベンゾエート（４０ｇ、３６ｍｍｏｌ、実施例２の手順に従って合成したもの）およびジフェニルジスルフィド（１６ｇ、７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で、トリブチルホスフィン（３１ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１５時間後、濃ＨＣｌ（３．５ｍＬ）を滴下して添加することで混合物の反応停止を行った。２時間後、沈殿を濾過した。フィルターケーキをＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、塩酸塩としてのイミン３３ｇ（収率８０％に相当）を得た。
【００８０】
次に、６−Ｏ−プロペニルキノリニルエリスロマイシン−２′，４″−ジベンゾエートを次のように製造した。９−イミノ−６−Ｏ−プロペニルキノリニルエリスロマイシン−２′，４″−ジベンゾエート（２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および酒石酸（０．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）および水（８ｍＬ）を室温で混合した。混合物を、ＨＰＬＣで未反応原料が２％以下となるまで６０〜６５℃で加熱した。水酸化ナトリウム水溶液（４Ｎ）を加えることで、混合物のｐＨを７〜８に調節した。水層を分液し、有機層を減圧下に濃縮し、ＩＰＡでさらに濃縮し、ＩＰＡ（８ｍＬ）中でスラリーとした。濾過および乾燥によって、ケトン１．８２ｇ（収率９１％に相当）を得た。これらの反応は、イミン単離を行わずに単一ポットで行って、ケトンを収率７５〜８０％で得ることもできる。
【実施例４】
【００８１】
炭酸３−（３−キノリニル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルを以下のように製造した。オーバーヘッド撹拌機を取り付けた５００ｍＬ三頸丸底フラスコに、シスおよびトランス異性体の混合物としての３−（３−キノリニル）−２−プロペン−１−オール（１３．０３ｇ、７０．４３ｍｍｏｌ）（シス８１％およびトランス１９％）、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１６．９１ｇ、７７．４８ｍｍｏｌ、１．１１当量）、硫酸水素テトラｎ−ブチルアンモニウム（７４２ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（１３５ｍＬ）を入れた。撹拌混合物を冷却して０〜５℃とし、その時点で内部温度が２０℃を超えないように４５分間かけて２５％水酸化ナトリウム水溶液（３３．３ｍＬ）を加えた。反応完了後（１〜４時間）、反応混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、水（１２５ｍＬで２回）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して炭酸３−（３−キノリニル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチル１８．３５ｇ（９１．４％）を油状物として得た。この物質は、シリカゲルでのクロマトグラフィーによってさらに精製され、最初のシス異性体およびトランス異性体の比を維持した無色油状物としての精製炭酸エステルとすることができる（１７．５０ｇ、８７．２％）。
【実施例５】
【００８２】
９−イミノ−６−Ｏ−プロペニルキノリニルエリスロマイシン−２′，４″−ジベンゾエートを、以下の手順に従って合成した。
【００８３】
最初に、９−フェニルチオイミノ−６−Ｏ−プロペニルキノリニルエリスロマイシン−２′，４″−ジベンゾエートを以下のように製造した。プロペニルキノリンｔ−ブチルカーボネート（ＰＱＣ、０．５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ、実施例４の手順に従って合成したもの）、９−フェニルチオイミノエリスロマイシン−２′，４″−ジベンゾエート（１．０５ｇ、１ｍｍｏｌ、実施例１の手順によって得たもの）、酢酸パラジウム（５ｍｇ）およびビス−（ジフェニルホスフィノ）ブタン（１６ｍｇ）を、窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした。混合物を加熱還流した。３時間後、混合物を冷却して室温とし、ＦＩＬＴＲＯＬ（０．２ｇ）層で濾過した。溶媒を留去し、残留物を酢酸イソプロピル（５ｍＬ）で濃縮し、酢酸イソプロピル−ヘプタン（１：４、５ｍＬ）中でスラリーとした。次に、固体を濾過し、乾燥して、生成物０．９ｇ（収率７５％に相当）を得た。
【００８４】
次に、９−イミノ−６−Ｏ−プロペニルキノリニルエリスロマイシン−２′，４″−ジベンゾエート塩酸塩を、以下のように製造した。９−フェニルチオイミノ−６−Ｏ−プロペニルキノリニルエリスロマイシン−２′，４″−ジベンゾエート（０．９ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に室温で、出発原料がすべて消費されるまで塩酸を滴下して加えた。得られた混合物をＭＴＢＥ（５ｍＬ）で希釈し、濾過した。フィルターケーキをアセトニトリル（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、生成物０．７４ｇ（収率８８％に相当）を得た。
【００８５】
引用した参考文献はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００８６】
以上の説明および実施例によって本発明を説明している。上記の説明を考慮すれば当業者には多くの変形形態が明らかになることから、上記の説明は本発明を限定するものではない。添付の特許請求の範囲およびその精神の範囲内でのそのような変形形態はいずれも、本発明に包含されるものである。
【００８７】
添付の特許請求の範囲で定義される本発明の概念および範囲から逸脱しない限りにおいて、本明細書に記載の本発明の方法の構成、操作および順序に関して変更を行うことができる。
【０００１】
本発明は、アリールチオイミン中間体が関与する、エリスロマイシン誘導体の合成における使用に有効な脱オキシム化法に関する。アリールチオイミン中間体は、ケトン含有エリスロマイシン誘導体のケトンをチオイミンとして保護する方法；オキシム含有エリスロマイシン誘導体を脱オキシム化する方法；あるいは６−Ｏ−アルキルエリスロマイシン誘導体を調製する方法において利用することができる。現在好ましいエリスロマイシン誘導体は、Ｃ−９オキシムまたはＣ−９ケトンを有する。
【背景技術】
【０００２】
下記の式Ｉおよび下記の表１によって表されるエリスロマイシンＡ〜Ｄは公知であり、細菌感染の治療および予防に広く使用される強力な抗菌剤である。
【０００３】
【化１】
【０００４】
【表１】
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
一方、他の抗菌剤と同様、エリスロマイシンに対する耐性または不十分な感受性を有する菌株が確認されている。さらに、エリスロマイシンＡはグラム陰性菌に対して弱い活性しか持たない。従って、改善された抗菌活性を有し；耐性発達の可能性が比較的低く；所望のグラム陰性活性を有し；あるいは標的微生物に対する予想以上の選択性を有する新たなエリスロマイシン誘導体化合物を確認および合成することが、現在もなお必要とされている。
【０００６】
一般にエリスロマイシンの６−Ｏ−アルキル誘導体が、抗菌剤として知られている。６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（米国特許第４３３１８０３号に開示のクラリスロマイシンＡ）および６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＢ（米国特許第４４９６７１７号に開示のクラリスロマイシンＢ）は強力なマクロライド系抗生物質である。
【０００７】
さらに最近では、改善された抗菌活性を有するエリスロマイシンの６−Ｏ−置換誘導体が、特に米国特許第５８６６５４９号；同５８７２２２９号；同５９１９９１６号；同５９３２７１０号；同６０４０４４０号；同６０７５０１１号および同６１２４２６９号に開示されている。
【０００８】
６−Ｏ−置換エリスロマイシン誘導体の合成方法では一般に、Ｃ−９ケトンのオキシムとしての保護を行い、次に２′−および４′−水酸基を保護してから、６−Ｏ−アルキル化を行う。６−Ｏ−アルキル化後、保護基を脱離させる。
【０００９】
脱オキシム化反応は、グリーンらの著作（Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley & Son, Inc, 1991）および他の文献に記載の方法に従って行われている。脱オキシム化剤の例としては、特に硫酸水素ナトリウム、ピロ硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ジチオン酸ナトリウム、チオ硫酸カリウムおよびメタ重亜硫酸カリウムなどの無機酸化硫黄化合物がある。脱オキシム化は、酸存在下に亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウムなどの無機亜硝酸塩で処理することで行うこともできる。使用される溶媒の例としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、トリメチルシラノールまたはそれら溶媒の１以上の混合物などのプロトン性溶媒がある。脱オキシム化反応は、ギ酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸などの有機酸存在下に行われているが、塩酸を用いて行うこともできる。
【００１０】
しかしながら上記従来の方法には、ある一定の欠点がある。例えば、重亜硫酸ナトリウムを用いるエリスロマイシンオキシムでの代表的な脱オキシム化では、反応条件が比較的過酷であるために、生成物の約３０〜４０％が分解の結果失われる可能性がある。従って、より有効な脱オキシム化のためのより温和な方法が有利であると考えられ、そのようなより有効な脱オキシム化方法は、ケトン含有エリスロマイシン誘導体でのケトン保護方法または６−Ｏ−アルキル置換エリスロマイシン誘導体の製造方法において有利に利用可能であると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、ケトン含有エリスロマイシン誘導体のケトンをチオイミンとして保護する方法であって、
ケトン含有エリスロマイシン誘導体のケトンを、ヒドロキサメート化剤と反応させてオキシムを形成する段階；ならびに次に
前記オキシムをトリアルキルホスフィンおよびアリールジスルフィドと反応させて、アリールチオイミンを形成する段階
を含むことを特徴とする方法に関する。
【００１２】
この方法において、前記ケトンはＣ−９ケトンであることができ、前記アリールチオイミンはＣ−９アリールチオイミンであることができる。この方法はまた、水系酸性溶液中で前記アリールチオイミンを脱保護してケトン含有エリスロマイシン誘導体を形成する段階を含むこともできる。前記Ｃ−９ケトン含有エリスロマイシン誘導体は、Ｃ−６に水酸基を有することができる。さらに、Ｃ−９ケトンをアルキル化剤でＣ−６をアルキル化することにより保護する。現在好ましいケトン含有エリスロマイシン誘導体はエリスロマイシンＡであり、現在好ましいアリールチオイミンは９−フェニルチオイミノエリスロマイシンである。さらに前記アリールチオイミンは、加水分解剤で加水分解してイミンとすることができる。
【００１３】
本発明はまた、６−Ｏ−置換オキシム含有エリスロマイシン誘導体の脱オキシム化方法であって、
６−Ｏ−置換オキシム含有エリスロマイシン誘導体のオキシムをトリアルキルホスフィンおよびアリールジスルフィドと反応させてアリールチオイミンを形成する段階；ならびに次に、
前記アリールチオイミンを水系酸性溶液中で加水分解してケトン含有６−Ｏ−置換エリスロマイシン誘導体を形成する段階
を含むことを特徴とする方法に関するものでもある。
【００１４】
前記６−Ｏ−置換オキシム含有エリスロマイシン誘導体は、Ｃ−９オキシム含有、２′−水酸基含有、４″−水酸基含有、Ｃ−６−水酸基含有エリスロマイシン誘導体であることができる。この方法を行う場合、アリールチオイミン形成後に、Ｃ−９オキシム含有、２′−水酸基含有、４″−水酸基含有、Ｃ−６−水酸基含有エリスロマイシン誘導体の前記２′−水酸基および４″−水酸基を、少なくとも１種類の水酸基保護剤で保護して、２′−および４″−水酸基保護アリールチオイミンを形成することができる。さらにそのような保護後、前記２′−および４″−水酸基保護アリールチオイミンをアルキル化剤でアルキル化して、２′−および４″−水酸基保護、Ｃ−６−Ｏ−アルキル化アリールチオイミンを形成することができる。現在好ましい２′−および４″−水酸基保護、Ｃ−６−Ｏ−アルキル化アリールチオイミンは９−フェニルチオイミノ−６−Ｏ−プロペニルキノリニルエリスロマイシン−２′，４″−ジベンゾエートであり、現在好ましいケトン含有６−Ｏ−置換エリスロマイシン誘導体は６−Ｏ−プロペニルキノリニルエリスロマイシン−２′，４″−ジベンゾエートである。
【００１５】
本発明は、Ｃ−９ケトン含有、Ｃ−６水酸基含有、２′−水酸基含有、４″−水酸基含有エリスロマイシン誘導体の６−Ｏ−アルキル誘導体の製造方法であって、
Ｃ−９ケトン含有、Ｃ−６水酸基含有、２′−水酸基含有、４″−水酸基含有エリスロマイシン誘導体の前記Ｃ−９ケトンをヒドロキサメート化剤と反応させて、Ｃ−９オキシムを形成する段階；
前記Ｃ−９オキシムをトリアルキルホスフィンおよびアリールジスルフィドで誘導体化してＣ−９アリールチオイミンを形成する段階；
前記Ｃ−９アリールチオイミンの前記２′−水酸基および前記４″−水酸基を少なくとも１種類の水酸基保護剤で保護して、２′および４″−水酸基保護Ｃ−９アリールチオイミンを形成する段階；
前記２′および４″−水酸基保護Ｃ−９アリールチオイミンの前記Ｃ−６−水酸基をアルキル化剤でアルキル化することで、Ｃ−６−Ｏ−アルキル化２′および４″−水酸基保護Ｃ−９アリールチオイミンを形成する段階；
前記２′および４″−水酸基保護Ｃ−６−Ｏ−アルキル化Ｃ−９アリールチオイミンを水系酸性溶液中で脱オキシム化することで、２′および４″−水酸基保護Ｃ−６−Ｏ−アルキル化Ｃ−９ケト−エリスロマイシン誘導体を形成する段階；ならびに次に、
前記所望の生成物を単離する段階
を含むことを特徴とする方法に関するものでもある。
【００１６】
この方法の実施においては、前記２′および４″−水酸基保護Ｃ−６−Ｏ−アルキル化Ｃ−９ケト−エリスロマイシン誘導体を脱保護して、２′および４″−水酸基、Ｃ−６−Ｏ−アルキル化Ｃ−９ケト−エリスロマイシン誘導体を形成することができる。現在好ましい２′および４″−水酸基保護Ｃ−６−Ｏ−アルキル化Ｃ−９ケト−エリスロマイシン誘導体は６−Ｏ−プロペニルキノリニルエリスロマイシン−２′，４″−ジベンゾエートである。
【００１７】
本発明の方法の実施においては、前記トリアルキルホスフィンはトリブチルホスフィンであることができ、前記アリールジスルフィドはジフェニルジスルフィドであることができ、前記ヒドロキサメート化剤はヒドロキシルアミンであることができ、前記水酸基保護剤は無水安息香酸であることができ、前記アルキル化剤はアルケニルアルキル化剤であることができる。現在好ましいアルケニルアルキル化剤はプロペニルキノリンｔ−ブチルカーボネートおよびパラジウム触媒である。
【００１８】
本発明はまた、エリスロマイシンＡのケトンをチオイミンとして保護する方法であって、
エリスロマイシンＡの前記ケトンをヒドロキシルアミンと反応させてオキシムを形成する段階；ならびに次に、
前記オキシムをトリブチルホスフィンおよびフェニルジスルフィドと反応させて９−フェニルチオイミノエリスロマイシンを形成する段階
を含むことを特徴とする方法に関するものでもある。
【００１９】
本発明はさらに、６−Ｏ−プロペニルキノリニルエリスロマイシン−２′，４″−ジベンゾエートの製造方法であって、
エリスロマイシンＡのＣ−９ケトンをヒドロキシルアミンと反応させてエリスロマイシンオキシムを形成する段階；
前記オキシムをトリブチルホスフィンおよびフェニルジスルフィドで誘導体化して９−フェニルチオイミノエリスロマイシンを形成する段階；
９−フェニルチオイミノエリスロマイシンの前記２′−水酸基および前記４″−水酸基を無水安息香酸で保護して９−フェニルチオイミノエリスロマイシン２′，４″ジベンゾエートを形成する段階；
９−フェニルチオイミノエリスロマイシン２′，４″ジベンゾエートの前記Ｃ−６−水酸基をプロペニルキノリンｔ−ブチルカーボネートおよびパラジウム触媒でアルキル化して、６−Ｏ−プロペニルキノリニル−９−フェニルチオイミノエリスロマイシン２′，４″ジベンゾエートを形成する段階；
６−Ｏ−プロペニルキノリニル−９−フェニルチオイミノエリスロマイシン２′，４″ジベンゾエートをＨＣｌ水溶液中で６−Ｏ−プロペニルキノリニルエリスロマイシン２′，４″ジベンゾエートに変換する段階；ならびに次に、
前記所望の生成物を単離する段階
を含むことを特徴とする方法に関するものでもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
用語の定義
本明細書で使用される「アルキル」という用語は単独または組み合わせて、そのアルキルという用語がＣｘ〜Ｃｙの名称の前にある場合を除き、１個の水素原子の脱離によって飽和炭化水素から誘導されるＣ１〜C１２の直鎖もしくは分岐鎖で置換もしくは未置換の飽和鎖基を指す。アルキル基の代表例には、特にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどがある。
【００２１】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は単独または組み合わせて、炭素原子数２〜１０個の置換もしくは未置換で直鎖の、または置換もしくは未置換で分岐鎖のアルケニル基を指す。そのような基の例には、エテニル、Ｅ−およびＺ−ペンテニル、デセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」または「アルコキシ」を修飾する「低級」という用語は、特定の官能基におけるＣ１〜Ｃ６単位を指す。例えば低級アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを意味する。
【００２３】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は単独または組み合わせて、「アルキル」という用語が上記で定義の通りであるアルキルエーテル基を指す。好適なアルキルエーテル基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
本明細書で使用される「アリール」または「芳香族」という用語は単独または組み合わせて、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、フルオレニルおよびアントラセニルなどの炭素原子数約６〜１２個の置換もしくは未置換の炭素環系芳香族基；あるいはフリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキザリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル（pteridinyl）、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキシアジニル、ピラゾロ［１，５−ｃ］トリアジニルなどの少なくとも１個の環内Ｎ、ＯまたはＳ原子を有する芳香環である複素環系芳香族基を指す。「アリールアルキル」および「アルキルアリール」は、上記で定義の「アルキル」という用語を用いる。環は複数置換されていても良い。
【００２５】
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦを指す。
【００２６】
本明細書で使用される「複素環」という用語は単独または組み合わせて、少なくとも１個の環内Ｎ、ＯまたはＳ原子を有する非芳香族３〜１０員環を指す。複素環はアリール縮合していても良い。複素環はまた、特に水素、ハロゲン、水酸基、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、オキソ、アリールスルホニルおよびアラルキルアミノカルボニルからなる群から独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い。
【００２７】
本明細書で使用される「水酸基」という用語は、−ＯＨを指す。
【００２８】
上記用語の使用は、置換部分および未置換部分を包含するものとする。置換は、アルコール類、エーテル類、エステル類、アミド類、スルホン類、スルフィド類、水酸基、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミン類、ヘテロ原子、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン類、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、アルキル複素環、複素環アルキル、オキソ、アリールスルホニルおよびアラルキルアミノカルボニルあるいは前述の置換基のいずれか、または直接結合しているか、もしくは好適な連結基によって結合した前記置換基のいずれか１以上の基で行われていても良い。連結基は代表的には、−Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）Ｏ−のいずれかの組み合わせを含む原子１〜３個の短い鎖である。環は複数箇所で置換されていても良い。
【００２９】
「エリスロマイシン誘導体」または「エリスロマイシン誘導体類」という用語は、エリスロマイシンＡ〜Ｄ（式Ｉおよび表１に示したもの）およびそれの誘導体を指す。誘導体は、エリスロマイシンＡ〜ＤのＣ−２〜Ｃ−１３の水素、水酸基、アルキルまたはアルコキシ置換基が、異なる水素、水酸基、アルキルまたはアルコキシ置換基で置き換わったものを含む。有用なエリスロマイシン誘導体の他の例は、米国特許第５８６６５４９号；同５８７２２２９号；同５９１９９１６号；同５９３２７１０号；同６０４０４４０号；同６０７５０１１号；および同６１２４２６９号に開示されており、それらの開示内容は参照によって本明細書に組み込まれる。
【００３０】
略称
以下の図式および実施例で使用されている略称は以下の通りである。すなわち、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール；Ｂｚ＝ベンゾイル；Ｍｅ＝メチル；ｃｏｎｃ．＝濃；ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン；ＩＰＡＣ＝酢酸イソプロピル；ＰＱＣ＝プロペニルキノリンｔ−ブチルカーボネート；ＤＭＡＰ＝４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン；ＤＰＰＢ＝１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン；およびＭＴＢＥ＝メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。
【００３１】
本発明の方法の態様を、以下の図式に示してある。図式１には、本発明の方法による６−Ｏ−アルキル化エリスロマイシン誘導体の高収率の脱オキシム化を示してある。
【００３２】
【化２】
【００３３】
以下の図式２は、本発明の方法による、水酸基保護およびＣ−６アルキル化後の脱オキシム化を説明するものである。
【００３４】
【化３】
【００３５】
以下の図式３は、実施例１の手順、すなわちオキシムのチオイミンへの変換を説明するものである。
【００３６】
【化４】
【００３７】
以下の図式４は、実施例３の手順、すなわち脱オキシム化によるケトン形成を説明するものである。
【００３８】
【化５】
【００３９】
以下の図式５は、実施例５の手順、すなわちチオイミンのイミンへの変換を説明するものである。
【００４０】
【化６】
【００４１】
本発明の代表的な方法の詳細な説明を実施例に示してある。本発明の方法で使用することができる各種段階（水酸基の保護／脱保護、６−Ｏ−アルキル化、ヒドロキサメート化およびアリールチオイミンの形成／加水分解）の説明は、以下の通りである。
【００４２】
２′−および４″−水酸基保護／脱保護
エリスロマイシン誘導体の２′および４″水酸基は、非プロトン性溶媒中での好適な水酸基保護剤との反応によって保護することができる。代表的な水酸基保護基には、特にはアセチル化剤、シリル化剤および酸無水物などがあるが、これらに限定されるものではない。例えば、無水酢酸、無水安息香酸、クロルギ酸ベンジルまたはトリアルキルシリルクロライドが、好適な水酸基保護剤である。
【００４３】
非プロトン性溶媒の例には、特には塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリジノンおよびジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、それらの混合物または上記溶媒のいずれか一種とエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチルおよびアセトンとの混合物がある。
【００４４】
エリスロマイシン誘導体の２′−および４″−水酸基の保護は、同一または２種類の異なる試薬で順次または同時に行うことができる。水酸基を保護する上で特に好ましい基は、ベンゾエート保護基である。水酸基のベンゾイル化は代表的には、ベンゾイルハライドまたはベンゾイル無水物などのベンゾイル化剤でエリスロマイシン誘導体を処理することで行う。
【００４５】
２′−および４″−水酸基の脱保護は、文献に記載の方法、例えばグリーンらの著作（Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Son, Inc, 1991）に記載の方法に従って行う。保護基がアセトートまたはベンゾエートなどのエステルである場合、その化合物はエタノールまたはメタノールで処理することで脱保護することができる。脱離させる基がトリアルキルシリル基である場合、その化合物はテトラヒドロフランまたはアセトニトリル中にてフッ素源で処理することで脱保護することができる。
【００４６】
本明細書に記載の「水酸基保護基」とは、合成手順時に望ましくない反応に対して水酸基を保護する当業界で公知の容易に脱離可能な基を指し、それはその後選択的に脱離させることができる。水酸基保護基の使用は当業界で公知であり、グリーンらの著作（Protective Groups in Organic Synthesis, T. Greene and P. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 1991）に詳細に記載されている。水酸基保護基の例には、特にメチルチオメチル、ｔｅｒｔ−ジメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００４７】
「保護水酸基」という用語は、特にベンゾイル基、アセチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基またはメトキシメチル基などの上記で定義の水酸基保護基で保護された水酸基を指す。
【００４８】
Ｃ−６−Ｏ−アルキル化
Ｃ−６−水酸基含有エリスロマイシン誘導体のアルキル化は、約−１５℃〜約５０℃の温度で、塩基存在下、溶媒中にてアルキル化剤で行うことができる。アルキル化剤には、塩化アルキル類、臭化アルキル類、ヨウ化アルキル類またはスルホン酸アルキル類などがある。アルキル化剤の具体例には、特には臭化アリル、臭化プロパルギル、臭化ベンジル、２−フルオロエチルブロマイド、４−ニトロベンジルブロマイド、４−クロロベンジルブロマイド、４−メトキシベンジルブロマイド、α−ブロモ−ｐ−トルニトリル、臭化シンナミル、４−ブロモクロトン酸メチル、クロチルブロマイド、１−ブロモ−２−ペンテン、３−ブロモ−１−プロペニルフェニルスルホン、３−ブロモ−１−トリメチルシリル−１−プロピン、３−ブロモ−２−オクチン、１−ブロモ−２−ブチン、２−ピコリルクロライド、３−ピコリルクロライド、４−ピコリルクロライド、４−ブロモメチルキノリン、ブロモアセトニトリル、エピクロロヒドリン、ブロモフルオロメタン、ブロモニトロメタン、ブロモ酢酸メチル、メトキシメチルクロライド、ブロモアセトアミド、２−ブロモアセトフェノン、１−ブロモ−２−ブタノン、ブロモクロロメタン、ブロモメチルフェニルスルホンおよび１，３−ジブロモ−１−プロペンなどがある。
【００４９】
スルホン酸アルキル類の例には、特にはアリル−Ｏ−トシレート、３−フェニルプロピル−Ｏ−トリフルオロメタンスルホネートおよびｎ−ブチル−Ｏ−メタンスルホネートがある。
【００５０】
アルキル化されるエリスロマイシン誘導体に対して１〜４モル当量のアルキル化剤を用いれば足りる。
【００５１】
水酸基保護について前述した非プロトン性溶媒が、アルキル化にも有用である。
【００５２】
アルキル化で利用することができる塩基の例には、特には水酸化カリウム、水酸化セシウム、テトラアルキルアンモニウムハイドロキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびカリウムイソブトキシドなどがある。塩基の量は通常、アルキル化対象化合物に対して１〜４当量である。
【００５３】
別法において前記エリスロマイシン誘導体は、パラジウム触媒およびホスフィン促進剤の存在下にアルケニルアルキル化剤でアルキル化することができる。ほとんどのパラジウム（０）触媒が、この方法で使える。ホスフィンとのin situ反応によってパラジウム（０）化学種に変換される酢酸パラジウム（ＩＩ）などの一部のパラジウム（ＩＩ）触媒も同様に使える。パラジウム触媒は、特に酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムおよび（テトラジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（これらに限定されるものではない）から選択することができる。パラジウム触媒のホスフィンに対する比は通常、約２：１〜１：８の範囲である。好適なホスフィンには、特にはトリフェニルホスフィン、ビス（ジフェニルホスフィン）メタン、ビス（ジフェニルホスフィン）エタン、ビス（ジフェニルホスフィン）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィン）ブタン、ビス（ジフェニルホスフィン）ペンタンおよびトリ（ｏ−トリル）ホスフィンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５４】
この反応は、非プロトン性溶媒中、好ましくは高温で、好ましくは５０℃または５０℃以上で行う。有用な非プロトン性溶媒には、特にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ヘプタン、アセトニトリル、酢酸イソプロピルおよび酢酸エチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。最も好ましい溶媒はテトラヒドロフランまたはトルエンである。
【００５５】
有用なアルケニルアルキル化剤は、炭酸アリル類およびアリルカーバメート類などのアリル系炭化水素の炭酸エステル類およびカーバメート類である。現在好ましい有用なアルケニルアルキル化剤は、下記に示した式ＩＩの構造を有する。
【００５６】
【化７】
式中、
ＸはＯまたはＮＲ５であり；Ｒ５はアルキルまたはアリールであり；あるいはＲ３がＲ４と一体となって芳香環または非芳香環を形成することができ：
Ｒ４は各場合において独立に、水素、アルキル、ハロゲン、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ３はアルキルである。現在好ましいアルケニルアルキル化剤には、Ｒ３基がｔ−ブチル、イソプロピルまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルであるものなどがある。アルケニルアルキル化剤には、炭酸アリルイソプロピル、炭酸アリル−ｔ−ブチル、カルバミン酸アリルＮ，Ｎ−ジイソプロピル、炭酸３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルおよび炭酸１−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルなどがある。アルケニルアルキル化剤は、アルコールを非常に多様な化合物と反応させて炭酸エステル部分またはカーバメート部分を組み込むことで得ることができる。その化合物には、クロルギ酸ｔ−ブチル、２−（ｔ−ブトキシカルボニル−オキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル、−ｔ−ブトキシカルボニルオキシコハク酸イミド、ジ−ｔ−ブチル−ジカーボネートおよび１−（ｔ−ブトキシ−カルボニル）イミダゾールなどがあり（これらに限定されるものではない）、その反応は有機塩基もしくは無機塩基の存在下で行う。反応温度は約−３０℃〜約３０℃で変動する。
【００５７】
ヒドロキサメート化
オキシムは、米国特許第５２７４０８５号に記載の方法に従って、塩基存在下でのヒドロキシルアミン塩酸塩または酸存在下でのヒドロキシルアミンなどのヒドロキサメート化剤で誘導体化を行う反応によって、ケトン含有エリスロマイシン誘導体から製造することができる。有用なヒドロキサメート化剤には、ヒドロキシルアミン塩酸塩またはそれの塩、例えば塩酸塩または酢酸塩などがある。合成手順の代表例は以下の通りである。エリスロマイシン、塩基、イソプロパノール、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（５〜１０当量）および酢酸（ｐＨを７未満に調節するため）を混合する。混合物を撹拌しながら、反応が完結するまで２０時間以内にわたり５０℃で加熱する。混合物を冷却して４０℃以下とし、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを９より高い値に調節し、生成物を酢酸イソプロピルで抽出し、濃縮し、濾過し、脱水する。
【００５８】
アリールチオイミン類：形成および加水分解
Ｃ−９オキシムエリスロマイシン誘導体のアリールチオイミンは、約０℃〜約３０℃の温度で有機溶媒中、オキシムをトリアルキルホスフィンおよびジアリールジスルフィドと反応させることで得ることができる。その反応は、約１５分〜約４８時間の期間で行うことができる。好ましくは反応は、１０〜２０℃で２〜４時間行う。現在好ましい有機溶媒には、テトラヒドロフラン、トルエン、ピリジン、酢酸エチルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどがある。有用なトリアルキルホスフィン類には、特にトリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリオクチルホスフィンおよびトリシクロヘキシルホスフィンなどがある。現在好ましいアリールジスルフィドはフェニルジスルフィドであり、現在好ましいトリアルキルホスフィンはトリブチルホスフィンである。オキシム：ホスフィン：スルフィドの比は、１：１〜２：１．５〜３とすることができる。好ましくはオキシム：ホスフィン：スルフィドの比は、１：１．１：２である。
【００５９】
アリールチオイミンのイミンへの加水分解の代表的手順は以下の通りである。イミンをＴＨＦに溶かし、ｐＨを２〜３に調節するのに十分な量の濃塩酸などの酸を加える。イミンは、濾過または水への抽出によって、相当する塩酸塩として単離することができる。遊離塩基は、炭酸ナトリウム水溶液でのｐＨ調節と酢酸エチルもしくはＩＰＡＣなどの有機溶媒への逆抽出によって得ることができる。
【００６０】
アリールチオイミンのケトンへの加水分解の手順は、下記の実施例２に示したように、アリールチオイミンのイミンへの加水分解と、それに続くイミンのケトンへの加水分解によるものである。別法として、この２段階をイミンの単離を行わずにワンポット法で行うことができる。
【００６１】
一般的方法
本明細書に詳細に説明するように、本発明の方法の反応を単一ポットで行うことが可能である。ただし、記載の方法は複数ポットで実行可能であることは明らかであろう。「単一ポット」方法とは、１個の反応容器で行うことができる方法である。当業者であれば、単一ポット法が複数ポット法に勝る一定の利点を提供することは理解できよう。例えば単一ポット法では、成分の取り扱いおよび／または移動が少なくて済むことで、偶発事象や誤りの危険性が低くなる。単一ポット法はまた、反応成分の取り扱いおよび移動が減少する結果として、複数ポット法より安価になる傾向がある。
【００６２】
本方法の反応は、非常に広い範囲の温度、例えば０℃〜１５０℃、より好ましくは２０℃〜１００℃で行うことができる。選択される温度は、各種要素によって決まり得るものである。例えば加熱は、反応を４〜１０のｐＨ範囲で行う場合に好ましいことがあり得る。他方、１０以上のｐＨで室温にて反応は通常十分に進行する。
【００６３】
本発明の方法の反応に要する時間は、多くの要素、特には基質の性質、反応温度ならびに使用する緩衝液その他の媒体のｐＨおよび性質、特には温度およびｐＨに応じて広く変動し得る。しかしながら、上記で示した好ましい範囲内では、５分〜５０時間の期間で通常は十分である。
【００６４】
本発明の方法の反応が完結した後、従来の手段、例えば反応混合物のｐＨ調節；反応混合物の濃縮（例：減圧下での溶媒留去）；反応残留物の分離（例：濾過）；または結晶沈殿が生成しない場合には、水非混和性溶媒による混合物の抽出とそれに続く抽出液からの溶媒留去という段階のいずれかまたは適切な組み合わせによって、所望の化合物を反応混合物から回収することができる。必要に応じて得られた生成物を、例えば再結晶あるいはカラムクロマトグラフィーもしくは分取薄層クロマトグラフィーなどの各種クロマトグラフィー法などの常套的な方法によってさらに精製することができる。
【００６５】
添加される外部材料が上記の反応の性質をほとんど変化させず、加えることで反応を促し、副反応を抑制し、または合成の精製段階を改善する限りにおいて、必要に応じて溶媒、触媒、希釈剤および他の材料などの他の成分を反応混合物中に存在させることもできる。
【００６６】
本発明の方法によって製造することができる化合物には、免疫抑制活性、抗微生物活性、抗真菌活性、抗ウィルス活性、抗炎症活性および抗増殖活性を有し、化学療法薬耐性を改善する能力を有する化合物などがある。
【００６７】
本発明の方法によって合成される化合物は、慢性関節リウマチ、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎などの自己免疫疾患の治療でも用いることができると考えられる。
【００６８】
さらに別の用途には、乾癬、アトピー性皮膚炎および表皮水疱症などの、炎症性および過増殖性皮膚疾患および免疫介在病の皮膚発現の治療および予防などがある。本発明の化合物が有用であると考えられるさらに別の例には、眼天疱瘡、強膜炎およびグレーブス眼症などの各種眼球疾患（自己免疫疾患およびその他疾患）などがある。
【００６９】
下記の実施例は、本発明の方法の好ましい実施形態および用途を説明することを目的として提供されるものであって、本明細書に添付の特許請求の範囲に別断の記載がない限り、本発明を制限するものではない。
【実施例１】
【００７０】
９−フェニルチオイミノエリスロマイシン−２′，４″−ジベンゾエートを以下の手順に従って合成した。
【００７１】
最初に、９−フェニルチオイミノエリスロマイシンを以下のように合成した。エリスロマイシン９−オキシム（７．５ｇ、１０ｍｍｏｌ、米国特許第５２７４０８５号に開示の手順に従ってエリスロマイシンＡをオキシム化することで得たもの）およびジフェニルジスルフィド（４．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で５〜８℃にて、トリブチルホスフィン（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、反応混合物を５％炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）に投入することで反応停止した。沈殿を濾過した。フィルターケーキを酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）および塩化メチレン（５０ｍＬ）の混合液に溶解させ、硫酸マグネシウムで脱水した。乾燥剤を濾去し、溶液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸イソプロピル（７ｍＬ）に溶かし、ヘプタン（７０ｍＬ）を加えることで生成物を沈殿させた。濾過および乾燥によって、フェニルチオイミノエリスロマイシン４．４３ｇ（収率５２％に相当）を得た。
【００７２】
次に、９−フェニルチオイミノエリスロマイシン−２′，４″−ジベンゾエートを次のように製造した。９−フェニルチオイミノエリスロマイシン（１．２５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、無水安息香酸（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（０．１８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中で室温にて約１５時間混合した。混合物に水０．２ｍＬを加えて反応停止した。０．５時間後、それを酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分液し、１０％炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層を減圧下に濃縮し、アセトニトリル（５ｍＬ）でさらに濃縮した。アセトニトリルからの再結晶および乾燥によって、所望のジベンゾエート１．１ｇ（収率７１％に相当）を得た。これらの反応は、中間体のフェニルチオイミノエリスロマイシンを単離せずに行うこともできる。
【実施例２】
【００７３】
エリスロマイシンＡ９−オキシム２′，４″，９−トリベンゾエートを以下のように合成した。
【００７４】
固体のエリスロマイシンＡオキシム（２．００６ｋｇ、２．６７７ｍｏｌ）を５０リットル丸底フラスコ（撹拌パドル、温度計および窒素導入管を取り付けたもの）に入れ、酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ、１５．５ｋｇ）に溶かした。定期的にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、４５．６ｋｇ）を加えながらＩＰＡＣを濃縮して、最終容量を２２リットル（Ｋ．Ｆ．＝５．３ｍｏｌ％）とした。ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、０．３２８２ｋｇ、２．６７ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１９８ｋｇ、１１．８４ｍｏｌ）および無水安息香酸（２．５４７ｋｇ、１１．２６９ｍｏｌ）をフラスコに一気に加え、２５℃で４０時間撹拌した。反応混合物を冷却して０〜５℃とし、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．４２７ｋｇ、定量したＢｚ２Ｏに対して１．５当量）を内部温度が＜１０℃に維持されるような速度で加えた（代表的には約４０分間）。添加終了後、未反応の無水安息香酸がなくなるまで、混合物を＋５℃で約１時間撹拌した。反応混合物を１００リットル容器に移し、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、２０リットル）で希釈した。有機層を５％ＫＨ２ＰＯ４溶液（２０ｋｇで２回）で洗浄した。有機層を７％ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｋｇ）および２７％ＮａＣｌ溶液（１０ｋｇ）で洗浄した。定期的にＩＰＡ（１６リットル）を加えながら、有機層を減圧下に濃縮してＴＨＦを除去して、最終容量を１２リットル（ＮＭＲでＴＨＦがないことが示された）とした。十分に撹拌しながらスラリーを昇温させて４５℃とし、１．５時間撹拌した。スラリーを冷却して−５℃とし、１．５時間撹拌した。生成物を濾過し、ＩＰＡ（−１０℃まで予め冷却したもの１リットルで３回）で洗浄した。トリベンゾエートをトレーに移し、窒素を送り込みながら５０℃で真空乾燥した。収量は２．３２３ｋｇ（８２％）であった。
【００７５】
次に、エリスロマイシンＡオキシムトリベンゾエートを炭酸３−（３−キノリニル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルで次のようにアルキル化した。
【００７６】
固体のエリスロマイシンＡオキシムトリベンゾエート（１０００．１ｇ、０．９４２ｍｏｌ）を１０リットルのロータリーエバポレータフラスコに入れ、ＴＨＦ（４．０６６ｋｇ）に溶かした。ＴＨＦを減圧下に留去して泡状油状物を得た。その泡状物をＴＨＦ（３．４２７ｋｇ）に溶かし、再度留去を行った。得られた物質をＴＨＦ（３．５００ｋｇ）に溶かし、冷却管、窒素導入管、マントルヒーターおよび撹拌機を取り付けた１２リットル丸底フラスコに移し入れた。容器の脱酸素を行った。固体の炭酸３−（３−キノリニル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチル（３０８．９ｇ、１．０８ｍｏｌ、１．１５当量）を一気に加え、次にＰｄ２（ｄｂａ）３（８．６１ｇ、０．００９４ｍｏｌ、０．０１当量）およびｄｐｐｂ（８．０２ｇ、０．０１８ｍｏｌ、０．０２当量）を加えた。反応混合物を、出発原料が消費されるまで約３０分間加熱還流（６５℃）した。
【００７７】
反応混合物を冷却して１５℃とした。イソプロピルアルコール（４．０リットル）を加え、直ちに２Ｎ ＮａＯＨ（２３４ｍＬ、０．２３４ｍｏｌ、０．５当量）を加えた。追加の水酸化ナトリウム溶液を必要に応じて加えて、加水分解を完了させた。反応混合物をＭＴＢＥ（１２リットル）および７％ＮａＨＣＯ３水溶液（８リットル）に投入し、４分間撹拌した。層分離したら黒色の界面が形成した。層を分離し、その界面を水層とともに除去した。有機層を２３％ＮａＣｌ水溶液（８リットル）で洗浄し、黒色界面を水層とともに再度除去しながら分液を行った。加熱浴を４５℃としながら、溶媒をロータリーエバポレータで除去した。残った泡状物をＴＨＦ（４リットル）に溶かし、ロータリーエバポレータで濃縮した。その手順を繰り返して、所望の生成物を重量１２６２．１ｇの乾燥泡状物として得た。
【実施例３】
【００７８】
６−Ｏ−プロペニルキノリニルエリスロマイシン−２′，４″−ジベンゾエートを、以下の合成手順に従って製造した。
【００７９】
最初に、９−イミノ−６−Ｏ−プロペニルキノリニルエリスロマイシン−２′，４″−ジベンゾエートを以下のように製造した。６−Ｏ−プロペニルキノリニルエリスロマイシンオキシム２′，４″−ジベンゾエート（４０ｇ、３６ｍｍｏｌ、実施例２の手順に従って合成したもの）およびジフェニルジスルフィド（１６ｇ、７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で、トリブチルホスフィン（３１ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１５時間後、濃ＨＣｌ（３．５ｍＬ）を滴下して添加することで混合物の反応停止を行った。２時間後、沈殿を濾過した。フィルターケーキをＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、塩酸塩としてのイミン３３ｇ（収率８０％に相当）を得た。
【００８０】
次に、６−Ｏ−プロペニルキノリニルエリスロマイシン−２′，４″−ジベンゾエートを次のように製造した。９−イミノ−６−Ｏ−プロペニルキノリニルエリスロマイシン−２′，４″−ジベンゾエート（２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および酒石酸（０．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）および水（８ｍＬ）を室温で混合した。混合物を、ＨＰＬＣで未反応原料が２％以下となるまで６０〜６５℃で加熱した。水酸化ナトリウム水溶液（４Ｎ）を加えることで、混合物のｐＨを７〜８に調節した。水層を分液し、有機層を減圧下に濃縮し、ＩＰＡでさらに濃縮し、ＩＰＡ（８ｍＬ）中でスラリーとした。濾過および乾燥によって、ケトン１．８２ｇ（収率９１％に相当）を得た。これらの反応は、イミン単離を行わずに単一ポットで行って、ケトンを収率７５〜８０％で得ることもできる。
【実施例４】
【００８１】
炭酸３−（３−キノリニル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルを以下のように製造した。オーバーヘッド撹拌機を取り付けた５００ｍＬ三頸丸底フラスコに、シスおよびトランス異性体の混合物としての３−（３−キノリニル）−２−プロペン−１−オール（１３．０３ｇ、７０．４３ｍｍｏｌ）（シス８１％およびトランス１９％）、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１６．９１ｇ、７７．４８ｍｍｏｌ、１．１１当量）、硫酸水素テトラｎ−ブチルアンモニウム（７４２ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（１３５ｍＬ）を入れた。撹拌混合物を冷却して０〜５℃とし、その時点で内部温度が２０℃を超えないように４５分間かけて２５％水酸化ナトリウム水溶液（３３．３ｍＬ）を加えた。反応完了後（１〜４時間）、反応混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、水（１２５ｍＬで２回）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して炭酸３−（３−キノリニル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチル１８．３５ｇ（９１．４％）を油状物として得た。この物質は、シリカゲルでのクロマトグラフィーによってさらに精製され、最初のシス異性体およびトランス異性体の比を維持した無色油状物としての精製炭酸エステルとすることができる（１７．５０ｇ、８７．２％）。
【実施例５】
【００８２】
９−イミノ−６−Ｏ−プロペニルキノリニルエリスロマイシン−２′，４″−ジベンゾエートを、以下の手順に従って合成した。
【００８３】
最初に、９−フェニルチオイミノ−６−Ｏ−プロペニルキノリニルエリスロマイシン−２′，４″−ジベンゾエートを以下のように製造した。プロペニルキノリンｔ−ブチルカーボネート（ＰＱＣ、０．５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ、実施例４の手順に従って合成したもの）、９−フェニルチオイミノエリスロマイシン−２′，４″−ジベンゾエート（１．０５ｇ、１ｍｍｏｌ、実施例１の手順によって得たもの）、酢酸パラジウム（５ｍｇ）およびビス−（ジフェニルホスフィノ）ブタン（１６ｍｇ）を、窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした。混合物を加熱還流した。３時間後、混合物を冷却して室温とし、ＦＩＬＴＲＯＬ（０．２ｇ）層で濾過した。溶媒を留去し、残留物を酢酸イソプロピル（５ｍＬ）で濃縮し、酢酸イソプロピル−ヘプタン（１：４、５ｍＬ）中でスラリーとした。次に、固体を濾過し、乾燥して、生成物０．９ｇ（収率７５％に相当）を得た。
【００８４】
次に、９−イミノ−６−Ｏ−プロペニルキノリニルエリスロマイシン−２′，４″−ジベンゾエート塩酸塩を、以下のように製造した。９−フェニルチオイミノ−６−Ｏ−プロペニルキノリニルエリスロマイシン−２′，４″−ジベンゾエート（０．９ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に室温で、出発原料がすべて消費されるまで塩酸を滴下して加えた。得られた混合物をＭＴＢＥ（５ｍＬ）で希釈し、濾過した。フィルターケーキをアセトニトリル（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、生成物０．７４ｇ（収率８８％に相当）を得た。
【００８５】
引用した参考文献はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００８６】
以上の説明および実施例によって本発明を説明している。上記の説明を考慮すれば当業者には多くの変形形態が明らかになることから、上記の説明は本発明を限定するものではない。添付の特許請求の範囲およびその精神の範囲内でのそのような変形形態はいずれも、本発明に包含されるものである。
【００８７】
添付の特許請求の範囲で定義される本発明の概念および範囲から逸脱しない限りにおいて、本明細書に記載の本発明の方法の構成、操作および順序に関して変更を行うことができる。
Claims (28)
- ケトン含有エリスロマイシン誘導体のケトンをチオイミンとして保護する方法であって、
ケトン含有エリスロマイシン誘導体のケトンを、ヒドロキサメート化剤と反応させてオキシムを形成する段階；ならびに次に
前記オキシムをトリアルキルホスフィンおよびアリールジスルフィドと反応させて、アリールチオイミンを形成する段階
を含むことを特徴とする方法。 - 前記ケトンがＣ−９ケトンであり；前記アリールチオイミンがＣ−９アリールチオイミンである請求項１に記載の方法。
- 前記トリアルキルホスフィンがトリブチルホスフィンである請求項１に記載の方法。
- 前記アリールジスルフィドがジフェニルジスルフィドである請求項１に記載の方法。
- 前記ヒドロキサメート化剤がヒドロキシルアミンである請求項１に記載の方法。
- 水系酸性溶液中で前記アリールチオイミンを脱保護してケトン含有エリスロマイシン誘導体を形成する段階をさらに含む請求項１に記載の方法。
- 前記Ｃ−９ケトン含有エリスロマイシン誘導体がＣ−６に水酸基を有する請求項２に記載の方法。
- 前記Ｃ−９ケトンをアルキル化剤で保護してＣ−６をアルキル化する請求項７に記載の方法。
- 前記アルキル化剤がアルケニルアルキル化剤である請求項８に記載の方法。
- 前記ケトン含有エリスロマイシン誘導体がエリスロマイシンＡであり；前記アリールチオイミンが９−フェニルチオイミノエリスロマイシンである請求項１に記載の方法。
- 前記アリールチオイミンを加水分解剤で加水分解してイミンとする段階をさらに含む請求項１に記載の方法。
- ６−Ｏ−置換オキシム含有エリスロマイシン誘導体の脱オキシム化方法であって、
６−Ｏ−置換オキシム含有エリスロマイシン誘導体のオキシムをトリアルキルホスフィンおよびアリールジスルフィドと反応させてアリールチオイミンを形成する段階；ならびに次に、
前記アリールチオイミンを水系酸性溶液中で加水分解してケトン含有６−Ｏ−置換エリスロマイシン誘導体を形成する段階
を含むことを特徴とする方法。 - 前記トリアルキルホスフィンがトリブチルホスフィンである請求項１２に記載の方法。
- 前記アリールジスルフィドがジフェニルジスルフィドである請求項１２に記載の方法。
- 前記６−Ｏ−置換オキシム含有エリスロマイシン誘導体が、Ｃ−９オキシム含有、２′−水酸基含有、４″−水酸基含有、Ｃ−６−水酸基含有エリスロマイシン誘導体である請求項１２に記載の方法。
- アリールチオイミン形成後に、前記Ｃ−９オキシム含有、２′−水酸基含有、４″−水酸基含有、Ｃ−６−水酸基含有エリスロマイシン誘導体の前記２′−水酸基および前記４″−水酸基を、少なくとも１種類の水酸基保護剤で保護して、２′−および４″−水酸基保護アリールチオイミンを形成する段階をさらに含む請求項１５に記載の方法。
- 前記２′−および４″−水酸基保護アリールチオイミンをアルキル化剤でアルキル化して、２′−および４″−水酸基保護、Ｃ−６−Ｏ−アルキル化アリールチオイミンを形成する段階をさらに含む請求項１６に記載の方法。
- 前記２′−および４″−水酸基保護、Ｃ−６−Ｏ−アルキル化アリールチオイミンが９−フェニルチオイミノ−６−Ｏ−プロペニルキノリニルエリスロマイシン−２′，４″−ジベンゾエートであり；前記ケトン含有６−Ｏ−置換エリスロマイシン誘導体が６−Ｏ−プロペニルキノリニルエリスロマイシン−２′，４″−ジベンゾエートである請求項１７に記載の方法。
- Ｃ−９ケトン含有、Ｃ−６水酸基含有、２′−水酸基含有、４″−水酸基含有エリスロマイシン誘導体の６−Ｏ−アルキル誘導体を製造する方法であって、
Ｃ−９ケトン含有、Ｃ−６水酸基含有、２′−水酸基含有、４″−水酸基含有エリスロマイシン誘導体の前記Ｃ−９ケトンをヒドロキサメート化剤と反応させて、Ｃ−９オキシムを形成する段階；
前記Ｃ−９オキシムをトリアルキルホスフィンおよびアリールジスルフィドで誘導体化してＣ−９アリールチオイミンを形成する段階；
前記Ｃ−９アリールチオイミンの前記２′−水酸基および前記４″−水酸基を少なくとも１種類の水酸基保護剤で保護して、２′および４″−水酸基保護Ｃ−９アリールチオイミンを形成する段階；
前記２′および４″−水酸基保護Ｃ−９アリールチオイミンの前記Ｃ−６−水酸基をアルキル化剤でアルキル化して、Ｃ−６−Ｏ−アルキル化２′および４″−水酸基保護Ｃ−９アリールチオイミンを形成する段階；
前記２′および４″−水酸基保護Ｃ−６−Ｏ−アルキル化Ｃ−９アリールチオイミンを水系酸性溶液中で脱オキシム化することで、２′および４″−水酸基保護Ｃ−６−Ｏ−アルキル化Ｃ−９ケト−エリスロマイシン誘導体を形成する段階；ならびに次に、
前記所望の生成物を単離する段階
を含むことを特徴とする方法。 - 前記トリアルキルホスフィンがトリブチルホスフィンである請求項１９に記載の方法。
- 前記アリールジスルフィドがジフェニルジスルフィドである請求項１９に記載の方法。
- 少なくとも１種類の水酸基保護剤が無水安息香酸である請求項１９に記載の方法。
- 前記アルキル化剤がアルケニルアルキル化剤である請求項１９に記載の方法。
- 前記アルケニルアルキル化剤がプロペニルキノリンｔ−ブチルカーボネートおよびパラジウム触媒である請求項２３に記載の方法。
- 前記２′および４″−水酸基保護Ｃ−６−Ｏ−アルキル化Ｃ−９ケト−エリスロマイシン誘導体を脱保護して、２′および４″−水酸基、Ｃ−６−Ｏ−アルキル化Ｃ−９ケト−エリスロマイシン誘導体を形成する段階をさらに含む請求項１９に記載の方法。
- 前記２′および４″−水酸基保護Ｃ−６−Ｏ−アルキル化Ｃ−９ケト−エリスロマイシン誘導体が６−Ｏ−プロペニルキノリニルエリスロマイシン−２′，４″−ジベンゾエートである請求項１９に記載の方法。
- エリスロマイシンＡのケトンをチオイミンとして保護する方法であって、
エリスロマイシンＡの前記ケトンをヒドロキシルアミンと反応させてオキシムを形成する段階；ならびに次に、
前記オキシムをトリブチルホスフィンおよびフェニルジスルフィドと反応させて９−フェニルチオイミノエリスロマイシンを形成する段階
を含むことを特徴とする方法。 - ６−Ｏ−プロペニルキノリニルエリスロマイシン−２′，４″−ジベンゾエートを製造する方法であって、
エリスロマイシンＡのＣ−９ケトンをヒドロキシルアミンと反応させてエリスロマイシンオキシムを形成する段階；
前記オキシムをトリブチルホスフィンおよびフェニルジスルフィドで誘導体化して９−フェニルチオイミノエリスロマイシンを形成する段階；
９−フェニルチオイミノエリスロマイシンの前記２′−水酸基および前記４″−水酸基を無水安息香酸で保護して９−フェニルチオイミノエリスロマイシン２′，４″ジベンゾエートを形成する段階；
９−フェニルチオイミノエリスロマイシン２′，４″ジベンゾエートの前記Ｃ−６−水酸基をプロペニルキノリンｔ−ブチルカーボネートおよびパラジウム触媒でアルキル化して、６−Ｏ−プロペニルキノリニル−９−フェニルチオイミノエリスロマイシン２′，４″ジベンゾエートを形成する段階；
６−Ｏ−プロペニルキノリニル−９−フェニルチオイミノエリスロマイシン２′，４″ジベンゾエートをＨＣｌ水溶液中で６−Ｏ−プロペニルキノリニルエリスロマイシン２′，４″ジベンゾエートに変換する段階；ならびに次に、
前記所望の生成物を単離する段階
を含むことを特徴とする方法。
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