JP2004515504A - 抗菌物質として有用なエリスロマイシンの6−o−カルバモイルケトライド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
発明の分野
本発明は、抗細菌活性を有するマクロライド化合物、化合物を含有する製薬組成物、および化合物を用いる細菌感染症の治療方法の分野に関する。
【0002】
発明の背景
エリスロマイシンは、グラム陽性およびグラム陰性細菌によって惹起される細菌感染症を治療および予防するために広く使用される周知の抗菌剤である。しかしながら、それらの酸性環境下での低い安定性のために、それらは、しばしば、副作用、例えば寡少の、そして随伴性の経口吸収(erratic oral absorption)を有する。他の抗菌剤と同様に、エリスロマイシンに対する耐性または不十分な感受性を有する細菌菌株が、時間の経過とともに発生し、そして市中肺炎(community−acquired pneumonia)、上下気道感染症、皮膚および軟組織感染症、髄膜炎、院内肺感染症ならびに骨および関節感染症のような病気にかかっている患者において同定されている。特に問題になる病原菌は、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)(MRSA)、バンコマイシン耐性腸球菌(VRE)およびペニシリンとマクロライド耐性のスタフィロコッカス・ニューモ(Staphylococcus pneumoniae)を含む。したがって、改良された抗菌活性を有し、そして/または種々の標的微生物、特にエリスロマイシン耐性株に対する予期せぬ選択性を有する新しいエリスロマイシン誘導化合物を同定するために継続的な努力が求められる。
【0003】
次の引用文献は、抗菌活性を有するとして開示された種々のエリスロマイシン誘導体に関する:
Brainらの欧州特許第216,169号および米国特許第4,826,820号は、「特にグラム陽性細菌に対するだけでなく、また若干のグラム陰性細菌に対する抗細菌性を有する」と述べられた抗細菌活性6−カルバメートエリスロマイシン誘導体を開示している。
【0004】
すべてAgouridasらの米国特許第5,444,051号、同第5,561,118号および同第5,770,579号は、式
【0005】
【化18】
【0006】
[式中、置換基はそれぞれの引用文献において記述されているとおりである]
のようなエリスロマイシン化合物を開示しており、これらはすべて抗生物質として有用であると記述されている。
【0007】
Orらの米国特許第5,866,549号およびWO98/09978(Orら)は、エリスロマイシンAおよび6−O−メチルエリスロマイシンAに較べて増強された酸安定性ならびにグラム陰性細菌とマクロライド耐性グラム陽性細菌に対する増進された活性を有すると記述されている6−O−置換ケトライドを開示している。
【0008】
WO97/17356(Orら)は、細菌感染症の治療および予防において有用であると記述されている三環式エリスロマイシン誘導体を開示している。
【0009】
WO99/21871(Phanら)は、式
【0010】
【化19】
【0011】
[式中、置換基はそれぞれの引用文献において記述されているとおりである]
の2−ハロ−6−O−置換ケトライド誘導体を開示しており、これらは抗菌活性を保持すると記述されている。
【0012】
WO99/21864(Orら)は、抗菌活性を有する6,11−架橋エリスロマイシン誘導体を開示している。
【0013】
Kanekoらの欧州特許第1146051号は、哺乳類において抗細菌および抗原虫剤として有用である次の式のマクロライド化合物を開示している。
【0014】
【化20】
【0015】
[式中、置換基はそれぞれの引用文献において記述されているとおりである]
WO00/75156(Phanら)は、哺乳類における感染症の治療および予防のための抗菌物質として有用である6−O−カルバメートケトライド誘導体を開示している。
【0016】
発明の概要
本発明は、式1:
【0017】
【化21】
【0018】
{式中、
R1およびR2は、独立して、水素、場合によっては置換される−CRfRg(C1−C8)アルキル、場合によっては置換される−CRfRg(C2−C8)アルケニル、場合によっては置換される−CRfRg(C2−C8)アルキニル、場合によっては置換されるシクロアルキル、および場合によっては置換される(C5−C7)−シクロアルケニルから選ばれるが、R1およびR2はともに水素ではなく、この場合、置換基は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、CN、ニトロ、−COORa、−OCORa、−ORa、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−CONRaRb、−OCONRaRb、−NHCORa、−NHCOORa、および−NHCONRaRbから選ばれ、この場合
RaおよびRbは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ばれ;そして
RfおよびRgは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、COORaおよびCONRaRbからなる群から選ばれ;
あるいは、R1およびR2は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、場合によっては置換される窒素を含有する複素環を形成し、この場合、置換基は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、CN、ニトロ、−COORa、−OCORa、−ORa、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−CONRaRb、−OCONRaRb、−NHCORa、−NHCOORa、および−NHCONRaRbから選ばれ;
R3は、水素または−W−Vであり、この場合
Wは、(a)−NH−(CH2)p−、(b)−(CH2)q−、(c)−O−(CH2)r−、(d)−NH−C1−C6アルケニル−、(e)−C1−C6アルケニル−、(f)−O−C1−C6アルケニル−、(g)−NH−C1−C6アルキニル−、(h)−C1−C6アルキニル−、および(i)−O−C1−C6アルキニル−からなる群から選ばれ;
pは0〜5であり;
qは0〜5であり;そして
rは0〜5であり;
そして
Vは、(a)水素、(b)アリール、(c)置換アリール、(d)ヘテロアリール、(e)置換ヘテロアリール、および(f)Ar1−Ar2[式中、Ar1およびAr2は、独立して(i)アリール、(ii)置換アリール、(iii)ヘテロアリール、および(iv)置換ヘテロアリールからなる群から選ばれる]からなる群から選ばれ;
R4は、水素、ハロゲンおよびヒドロキシから選ばれ;
R5は、水素またはヒドロキシ保護基であり;
R6は、水素、アルキル、C2−C10−アルケニル、C2−C10−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリール(C1−C10)アルキル、アリール(C2−C10)アルケニル、アリール(C2−C10)アルキニル、ヘテロシクロ(C1−C10)アルキル、ヘテロシクロ(C2−C10)アルケニル、およびヘテロシクロ(C2−C10)アルキニル、C3−C6−シクロアルキル、C5−C8−シクロアルケニル、各アルキルもしくはアルコキシ基に炭素原子1〜6個を含有するアルコキシアルキル、および各アルキルもしくはチオアルキル基に炭素原子1〜6個を含有するアルキルチオアルキルから選ばれ;
XおよびX’は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、C=O、C=NRcもしくはC=NORc[式中、Rcは、独立して、水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選ばれる]を形成し;そして
YおよびY’は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、C=O、−CHOH、C=NRcもしくはC=NORc[式中、Rcは、独立して、水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選ばれる]を形成する}
の化合物またはその光学異性体、鏡像異性体(enantiomer)、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくはラセミ混合物、またはその製薬的に許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
【0019】
上式の化合物は、ヒトおよび動物のような被験者における細菌感染症の治療のための抗菌剤として有用である。
【0020】
また本発明は、式1の化合物の治療上の有効量を該被験者に投与することを含む、細菌感染によって惹起されるか、またはそれが一因となる症状を有する被験者を治療する方法に対向される。
【0021】
さらに本発明は、式1の化合物の予防的に有効量を被験者に投与することを含む、細菌感染によって惹起されるか、またはそれが一因となる症状の罹患から被験者を予防する方法に対向される。
【0022】
他の目的および利点は、この後の明細書の精査から当業者には明らかになるなるであろう。
【0023】
詳細な記述
先の記述に関して、ある種の定義が以下のとおり適合する。
【0024】
別に記されない限り、この開示を通して使用される標準的命名の下では、指定される側鎖の末端部分が最初に記述され、そして結合点に向かって隣接する官能基が続いて記述される。
【0025】
別に指定しなければ、用語「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、単独でも置換基の一部として使用されても、炭素原子1〜8個、またはこの範囲内のいずれかの数をもつ直鎖もしくは分枝鎖を含む。用語「アルキル」は直鎖もしくは分枝鎖炭化水素を指す。「アルケニル」は、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合をもつ直鎖もしくは分枝鎖炭化水素を指す。「アルキニル」は、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合をもつ直鎖もしくは分枝鎖炭化水素を指す。例えば、アルキル基は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、3−(2−メチル)ブチル、2−ペンチル、2−メチルブチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、2−ヘキシルおよび2−メチルペンチルを含む。「アルコキシ」基は、前記直鎖もしくは分枝鎖アルキル基から形成される酸素エーテルである。「シクロアルキル」基は、環炭素3〜8個、好ましくは環炭素5〜7個を含有する。「シクロアルケニル」基は、環炭素5〜8個と少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含有する。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアルコキシ基は、限定されるものではないが、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、CN、ニトロ、−OCORa、−ORa、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−COORa、−NRaRb、−CONRaRb、−OCONRaRb、−NHCORa、−NHCOORaおよび−NHCONRaRb[式中、RaおよびRbは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ばれる]を含む基の1種以上のメンバーにより独立して置換されてもよい。「アラルキル」、「ヘテロアラルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、それぞれアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロにより置換されているアルキル基である。「アリールアルケニル」、「ヘテロアリールアルケニル」および「ヘテロシクロアルケニル」は、それぞれアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロにより置換されているアルケニル基である。「アリールアルキニル」、「ヘテロアリールアルキニル」および「ヘテロシクロアルキニル」は、それぞれアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロにより置換されているアルキニル基である。
【0026】
本明細書で使用される用語「アシル」は、単独でも置換基の一部として使用されても、ヒドロキシル基の除去によって有機酸から誘導される炭素原子2〜6個(分枝鎖もしくは直鎖)をもつ有機基を意味する。本明細書で使用される用語「Ac」は、単独でも置換基の一部として使用されても、アセチルを意味する。
【0027】
用語「ハロ」もしくは「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。(モノ−、ジ−、トリ−およびペル−)ハロ−アルキルは、そこの水素原子の、ハロゲンによる独立の置換によって置換されているアルキル基である。
【0028】
単独でも置換基の一部として使用されても、「アリール」もしくは「Ar」は、限定されるものではないが、フェニル、1−もしくは2−ナフチルなどを含む、炭素環式芳香族基である。炭素環式芳香族基は、ハロゲン、OH,CN,メルカプト、ニトロ、アミノ、C1−C8−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルチオ、C1−C8−アルキル−アミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、(モノ−、ジ−、トリ−およびペル−)ハロ−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、C1−C8−アルキル−CO−O−、C1−C8−アルキル−CO−NH−もしくはカルボキサミドにより、そこの水素原子1〜3個の独立の置換によって置換されていてもよい。代表的なアリール基は、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、ベンジル、ベンゾイルオキシフェニル、カルボエトキシフェニル、アセチルフェニル、エトキシフェニル、フェノキシフェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシエチルフェニル、アセトアミドフェニル、トリル、キシリル、ジメチルカルバミルフェニルなどを含む。「Ph」もしくは「PH」はフェニルを指す。
【0029】
単独でも置換基の一部として使用されても、「ヘテロアリール」は、1個の環原子がS,OおよびNから選ばれる環原子5〜10個をもつ環式の完全に不飽和な基を指し;環原子0〜3個はS,OおよびNから独立して選ばれるさらなるヘテロ原子であり;そして残りの環原子は炭素である。この基は、環原子のいずれを介して分子の残りの部分に結合されていてもよい。代表的なヘテロアリール基は、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソチアゾリル、N−オキソ−ピリジル、1,1−ジオキソチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチエニル、キノリニル−N−オキシド、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフリル、シノリニル、キノキサリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル(例えばフロ[2,3−c]ピリジニル、フロ[3,2−b]ピリジニルもしくはフロ[2,3−b]ピリジニル)、イミダゾピリジニル(例えばイミダゾ[4,5−b]ピリジニルもしくはイミダゾ[4,5−c]ピリジニル)、ナフチリジニル、フタラジニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、チエノフリル、チエノピリジルおよびチエノチエニルを含む。ヘテロアリール基は、ハロゲン、OH,CN,メルカプト、ニトロ、アミノ、C1−C8−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルチオ、C1−C8−アルキル−アミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、(モノ−、ジ−、トリ−およびペル−)ハロ−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、C1−C8−アルキル−CO−O−、C1−C8−アルキル−CO−NH−もしくはカルボキサミドにより、そこの水素原子1〜3個の独立の置換によって置換されていてもよい。ヘテロアリールはモノ−オキソにより置換されて、例えば4−オキソ−1H−キノリンを生成してもよい。
【0030】
用語「複素環(heterocycle)」、「複素環式(heterocyclic)」および「ヘテロシクロ」は、例えば、少なくとも1個の炭素原子を含有する環中に少なくとも1個のヘテロ原子を有する、3〜7員の単環式、7〜11員の二環式、または10〜15員の三環式環系である、場合によっては置換されている、完全に飽和、部分的に飽和、または非−芳香族環式基を指す。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子1,2もしくは3個を有してもよく、この場合、窒素および硫黄ヘテロ原子はまた場合によっては酸化されていてもよい。窒素原子は場合によっては第4級化されてもよい。複素環式基は、いかなるヘテロ原子もしくは炭素原子に結合されていてもよい。
【0031】
代表的な単環式複素環式基は、ピロリジニル;オキセタニル;ピラゾリニル;イミダゾリニル;イミダゾリジニル;オキサゾリニル;オキサゾリジニル;イソオキサゾリニル;チアゾリジニル;イソチアゾリジニル;テトラヒドロフリル;ピペリジニル;ピペラジニル;2−オキソピペラジニル;2−オキソピペリジニル;2−オキソピロリジニル;4−ピペリドニル;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロチオピラニル;テトラヒドロチオピラニルスルホン;モルホリニル;チオモルホリニル;チオモルホリニルスルホキシド;チオモルホリニルスルホン;1,3−ジオキソラン;ジオキサニル;チエンタニル;チイラニル;2−オキシアゼピニル;アゼピニルなどを含む。代表的な二環式複素環式基は、キヌクリジニル;テトラヒドロイソキノリニル;ジヒドロイソインドリル;ジヒドロキナゾリニル(例えば3,4−ジヒドロ−4−オキソ−キナゾリニル);ジヒドロベンゾフラニル;ジヒドロベンゾチエニル;ベンゾチオピラニル;ジヒドロベンゾチオピラニル;ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン;ベンゾピラニル;ジヒドロベンゾピラニル;インドリニル;クロモニル;クマリニル;イソクロマニル;イソインドリニル;ピペロニル;テトラヒドロキノリニルなどを含む。複素環式基は、OH,CN,メルカプト、ニトロ、アミノ、C1−C8−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルチオ、C1−C8−アルキル−アミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、(モノ−、ジ−、トリ−およびペル−)ハロ−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、C1−C8−アルキル−CO−O−、C1−C8−アルキル−CO−NH−もしくはカルボキサミドにより、そこの水素原子1〜3個の独立の置換によって置換されていてもよい。
【0032】
置換アリール、置換ヘテロアリールおよび置換複素環は、また第2の置換アリール、第2の置換ヘテロアリールもしくは第2の渡韓複素環により置換されて、例えば4−ピラゾル−1−イル−フェニルもしくは4−ピリジン−2−イル−フェニルを生成してもよい。
【0033】
指示される炭素原子の数(例えば、C1−8)は、独立して、アルキルもしくはシクロアルキル部分における炭素原子数、またはアルキルがそのプレフィックスルート(prefix root)として現れるより大きい置換基のアルキル部分を指すであろう。
【0034】
特に指示しない限り、分子中の特定の場所におけるいかなる置換または変更の定義も、その分子における他の場所での定義とは独立していることが意図される。本発明の化合物における置換基および置換パターンは、化学的に安定であり、そして当該技術分野において既知の技術ならびに本明細書に記述される方法によって容易に合成できる化合物を提供するために、当業者によって選択することができる。
【0035】
用語「ヒドロキシ保護基」は、そのような目的のための当該技術分野において既知の基を指す。通常使用される保護基は、例えば、T.H.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic synthesis,2nd edition,John Wiley & Sons,New York(1991)において開示されており、これは引用によって本明細書に組み入れられている。具体的なヒドロキシル保護基は、限定されるものではないが、テトラヒドロピラニル;ベンジル;メチルチオメチル;エチルチオメチル;フェニルスルホニル;トリフェニルメチル;三置換シリル、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、トリ−イソプロピルシリル、t−ブチルジメチルシリル、トリ−t−ブチルシリル、メチルジフェニルシリル、エチルジフェニルシリルおよびt−ブチルジフェニルシリル;アシルおよびアロイル、例えばアセチル、ピバロイルベンゾイル、4−メトキシベンゾイルおよび4−ニトロベンゾイル;およびアルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルを含む。
【0036】
本発明による化合物が少なくとも1つの立体形成(stereogenic)中心を有している場合、それらはそれに応じて鏡像異性体として存在してもよい。化合物が2つ以上の立体形成中心を保持している場合、それらはそれに応じてジアステレオマーとして存在してもよい。さらにまた、化合物の結晶型のあるものは多形として存在してもよく、そしてそれ自体本発明に包含されることを意図する。さらに、若干の化合物は水と溶媒和物(すなわち水和物)または通常の有機溶媒と溶媒和物を形成してもよく、そしてそのような溶媒和物は本発明の範囲内に包含されることをまた意図する。
【0037】
本発明による化合物のあるものは、トランスおよびシス異性体を有してもよい。さらに、本発明による化合物の製造のための方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、慣用技術、例えば調製用クロマトグラフィーによって分離することができる。化合物は、単一の立体異性体として、または若干の可能な立体異性体の混合物のようなラセミ型において調製されてもよい。非ラセミ型は合成または分割いずれによっても得ることができる。化合物は、例えば、標準技術、例えば塩形成によるジアステレオマー対の形成によってそれらの構成成分鏡像異性体に分割されてもよい。また、化合物は、キラル補助剤への共有結合に続く、クロマトグラフィー分離および/または結晶学的分離、そしてキラル補助剤の除去によって分割されてもよい。あるいはまた、化合物はキラルクロマトグラフィーを用いて分割されてもよい。
【0038】
語句「製薬的に許容しうる塩」は、遊離塩基の所望の薬理学的活性を保有し、そして生物学的にも、またその他にも不所望ではない、遊離塩基の1種以上の塩を指す。これらの塩は、無機または有機酸から誘導されてもよい。無機酸の例は、塩酸、硝酸、臭化水素酸、硫酸もしくはリン酸である。有機酸の例は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸。リンゴ酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸などである。さらにまた、適当な塩は、無機または有機塩基、例えばKOH,NaOH,Ca(OH)2,Al(OH)3,ピペリジン、モルホリン、エチルアミン、トリエチルアミンなどの塩である。
【0039】
種々の量の水を含有する化合物の水和型、例えば水和、半水和およびセスキ水和型は本発明の範囲内に包含される。また本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、イン・ビボにおいて要求される化合物に容易に変換される化合物の機能性誘導体である。かくして、本発明の治療方法では、用語「投与する」は、具体的に開示される化合物または具体的には開示されないが患者への投与後にイン・ビボで特定の化合物に変換する化合物による、既述の種々の障害の治療を包含する。適当なプロドラッグ誘導体の選択および製造のための慣例的操作は、例えば、”Design of Prodrug”,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985において記述されている。
【0040】
用語「被験者」は、限定するものではないが、すべての動物または人為的に改変された動物を含む。特定の実施態様としては、被験者はヒトである。
【0041】
用語「薬物耐性の」もしくは「薬物耐性」は、日常的に、有効濃度において現時点で利用できる抗微生物剤、例えば抗生物質の存在下で生き残る微生物の特性を指す。
【0042】
本発明において記述される化合物は、それらの新規な構造による抗細菌活性を保持し、そしてヒトおよび動物における細菌感染症の治療のための抗菌剤として有用である。
【0043】
特に、そのような目的のための本発明の実施態様は、R1およびR2が、独立して、水素、置換C1−C8−アルキル、置換−CH2C2−C8−アルケニルおよび置換−CH2C2−C8−アルキニルから選ばれ、この場合、置換基は、CN、ニトロ、−COORa、−OCORa、−ORa、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−CONRaRb、−OCONRaRb、−NHCORa、−NHCOORaおよび−NHCONRaRb[式中、RaおよびRbは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ばれる]から選ばれるが、R1およびR2が、ともに水素ではなく;
R3が水素であり;
R4が、水素、ハロゲンおよびヒドロキシから選ばれ;
R5が、水素またはヒドロキシ保護基であり;
R6が、水素、アルキル、C2−C10−アルケニル、C2−C10−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリール(C1−C10)アルキル、アリール(C2−C10)アルケニル、アリール(C2−C10)アルキニル、ヘテロシクロ(C1−C10)アルキル、ヘテロシクロ(C2−C10)アルケニル、およびヘテロシクロ(C2−C10)アルキニル、C3−C6−シクロアルキル、C5−C8−シクロアルケニル、各アルキルもしくはアルコキシ基に炭素原子1〜6個を含有するアルコキシアルキル、および各アルキルもしくはチオアルキル基に炭素原子1〜6個を含有するアルキルチオアルキルから選ばれ;
XおよびX’が、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、C=O、C=NRcもしくはC=NORc[式中、Rcは、独立して、水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選ばれる]を形成し;そして
YおよびY’が、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、C=O、−CHOH、C=NRcもしくはC=NORc[式中、Rcは、独立して、水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選ばれる]を形成する、
式1の化合物である。より特別には、R2は水素であり、R4は水素もしくはフッ素であり、XおよびX’は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、C=Oを形成し、そしてYおよびY’は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、C=Oを形成する。
【0044】
また、本発明の実施態様は、式1’
【0045】
【化22】
【0046】
[式中、R1,R2,R3およびR4は前記のとおりである]
によって表される式1の化合物である。より特別には、R2およびR3は水素であり、そしてR4はフッ素である。
【0047】
さらなる本発明の実施態様は、式1”
【0048】
【化23】
【0049】
[式中、R1,R2,R3およびR4は前記のとおりである]
によって表される式1の化合物である。より特別には、R2およびR3は水素であり、そしてR4はフッ素である。
【0050】
さらなる本発明の実施態様は、R5がアシルおよびアロイルから選ばれてもよい式1の化合物である。
【0051】
また本発明は、本化合物を製造する方法を提供する。
【0052】
式Iの化合物は、容易に得られる出発材料、例えば当該技術分野において周知のエリスロマイシンおよびエリスロマイシン誘導体から製造することができる。本発明の化合物を製造する代表的工程が、スキーム1〜18において概説される:
【0053】
【化24】
【0054】
スキーム1は、本発明の化合物に対する2’,4”−ジアセチル−6−カルバミル−11,12,−ジデオキシ−11,12,−イミノカルボニルオキシエリスロマイシンA(VI)および2’−アセチル−6−カルバミル−11,12,−ジデオキシ−3−O−デスクラジノシル−11,12,−イミノカルボニルオキシエリスロマイシンA(1a)前駆物質の合成方法を具体的に説明している。
【0055】
エリスロマイシンAは、第3級アミン塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジンおよびアシル化触媒、例えばDMAPの存在下、適当な溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムもしくはTHF中で温度範囲−20℃〜37℃で2〜48時間無水酢酸と処理されて、2’,4”,11−トリアセチルエリスロマイシンA(I)を生成する。10,11−アンヒドロ誘導体(II)は、不活性溶媒、例えばTHF、ジオキサン、DMEもしくはDMF中で温度範囲−78℃〜80℃で1〜24時間、塩基によるIの処理によって容易に得ることができる。脱離反応を実施するための適当な塩基は、限定されるものではないが、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、LDA、リチウムテトラメチルピペリジド、DBUおよびテトラメチルグアニジンを含む。Hauske,J.R.and Kostek,G.,J.Org.Chem.1982,47,1595において記述されるように、エチレンカーボネートによる11,12,−環式カーボネート誘導体へのエリスロマイシンAの転化、続くテトラメチルグアニジンによる脱離を含む、2’,4”−ジアセチル−10,11−アンヒドロエリスロマイシンAの合成のための代替方法が利用できることは当業者には明らかである。次いで、2’および4”−ヒドロキシル基の選択的保護が、第3級アミン塩基の存在下無水酢酸によって容易に達成できる。同様に、代替保護基戦略が用いられてもよい。例えば、エリスロマイシンAは、前記と類似の条件下で無水安息香酸、無水プロピオン酸もしくは無水ギ酸酢酸(formic acetic anhydride)により処理されて2’,4”,11−トリアセチル化エリスロマイシンA誘導体を得て、続いて脱離によって対応する10,11−アンヒドロ化合物を生成してもよい。
【0056】
適当に保護された10,11−アンヒドロ誘導体が得られた時点で、両第3級ヒドロキシル基の誘導体化は、不活性溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムもしくはTHF中で温度範囲−20℃〜37℃で1〜24時間トリクロロアセチルイソシアネートによる処理によって実施されて、ジ−(N−トリクロロアセチル)カルバメート誘導体(III)を生成できる。N−トリクロロアセチルカルバメート官能基は、水性溶媒混合液、例えばメタノール/水中で1−24時間、温度範囲20℃〜80℃において、適当な塩基、例えばトリエチルアミンによる処理によって対応する第1級カルバメートに加水分解できる。代替塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムが、この転化を実施するために同様に使用されてもよい。反応条件下で、12位に形成される第1級カルバメートは、α,β−不飽和ケトンの求電子性11位への自然のMichael付加反応を受け、そして2’−アセトキシ基が対応するヒドロキシルに加水分解されて、環式カルバメート誘導体(IV)を生成する。化合物IVは、一般に、C10位におけるメチルエピマーの混合物として単離され、これが、適当な溶媒、例えばTHF、ジオキサン、DME、DMFもしくはt−ブタノール中で温度範囲−78℃〜80℃で1〜24時間、平衡化塩基、例えばカリウムt−ブトキシド、テトラメチルグアニジンもしくはDBUによる処理によって容易に所望のC10−β−メチルエピマー(V)に転化することができる。VIを生成するための2’−ヒドロキシル基の再保護は、適当な溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムもしくはTHF中第3級アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジン、および場合によってはアシル化触媒、例えばDMAPの存在下で、温度範囲−20℃〜37℃で2〜48時間、無水酢酸による処理によって実施することができる。また、糖ヒドロキシルの直角(orthogonal)保護手法が、代替試薬、例えば無水安息香酸、クロロギ酸ベンジル、ヘキサメチルジシラザンもしくは塩化トリアルキルシリルによるVの処理によって使用できることは理解される。最後に、クラジノース糖(cladinose sugar)の選択的除去は、アルコールおよび水の存在下、酸、例えば塩酸、硫酸、クロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸によるVIの反応によって達成できて1aを生成する。反応時間は、典型的には、温度範囲−10℃〜37℃において0.5−24時間である。
【0057】
【化25】
【0058】
スキーム2は、式1b,1cおよび1d[式中、RCHOはアルデヒド(Rは、限定されるものではないが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニルおよびヘテロシクロアルキルを含む群のメンバーであってもよい)である]の化合物の合成を図示している。化合物1bを生成するための3−ヒドロキシ基の酸化は、適当な溶媒、例えば塩化メチレン中、トリフルオロ酢酸ピリジニウムの存在下で、温度範囲−20℃〜37℃で1〜24時間、DMSOおよびカルボジイミド、例えばEDClを用いて実施できる。酸化の代替方法は、N−クロロスクシンイミドとジメチルスルフィド複合体、続く第3級アミン塩基、Dess−Matinペルイオジナン(periodinane)もしくは塩化オキサリル/DMSOによる処理、続く第3級アミン塩基による処理を含む。化合物1bの2’−アセチル基の除去は、温度範囲−20℃〜60℃において2−48時間、メタノールによるエステル交換反応によって容易に実施されて化合物1cを生成する。2’−アセチル基の脱保護の代替法は、アルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ金属炭酸塩、例えば水酸化ナトリウムもしくは炭酸カリウムの存在下での加水分解、またはメタノール中アンモニアによるアンモノリシスを含む。式1dの化合物は、還元剤および酸の存在下で適当な置換アルデヒドによる1cの第1級カルバメートの選択的アルキル化によって得ることができる。あるいはまた、対応するアセタールが、この反応における適当に置換されたアルデヒドの代わりに使用されてもよい。この変換を実施する好適な試薬は、−20℃〜100℃における適当な溶媒、例えばアセトニトリル、塩化メチレンもしくはトルエン中トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸である。典型的には、反応は、アルデヒドもしくはアセタールの反応性に応じて2−96時間実施される。
【0059】
【化26】
【0060】
本発明の化合物へと導く合成配列における段階の順序は、分子中に存在する官能基が所望の選択的変換に適合できるならば、変えることができることは当業者にとって明らかである。このことはスキーム3において具体的に示される。例えば、化合物1aは、化合物1cの還元的アルキル化のための前記(スキーム2)と同様な条件下で処理されて式1eの化合物を生成することができる。化合物1bの化合物1cへの転化(スキーム2)のための前記化合物1eの2’−アセチル基の除去は、式1gの化合物を提供する。あるいはまた、化合物1fのケトンへの化合物1eの3−ヒドロキシルの酸化は、スキーム2における1aの1bへの類似の変換のための前記のように実施することができる。最後に、1fの2’−アセチル基の脱保護は、化合物1cへの化合物1bの変換(スキーム2)のための前記のように容易に実施されて、Rが先に定義されたような式1dの化合物を提供する。
【0061】
【化27】
【0062】
スキーム4は、本発明の化合物(1d)の製造のための代替経路を具体的に説明している。適当な溶媒、例えばアセトニトリル、塩化メチレンもしくはトルエン中、酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在下で、温度範囲−20℃〜100℃で2−96時間の適当な置換アルデヒドおよび還元剤、例えばトリエチルシランによる化合物VIの反応が、クラジノース糖の同時除去と第1級カルバメートの選択的アルキル化をもたらして、化合物1eを生成する。あるいはまた、適当な置換アルデヒドの対応するアセタールがこの変換を実施するために使用されてもよい。化合物1eの化合物1fへの変換および化合物1fの化合物1dへの転化は前記のように実施できる。
【0063】
【化28】
【0064】
R4aがハロゲンであり、そしてRが前記のとおりであるスキーム5は、式1bの化合物が式1jの化合物に転化できる操作を具体的に説明している。
【0065】
化合物1bのフッ素化は、塩基の存在下のN−フルオロベンゼンスルホンイミド、塩基の存在下の1−(クロロメチル)−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス[テトラフルオロボレート](SELECTFLUORTM),ギ酸中10%F2、3,5−ジクロロ−1−フルオロピリジニウムテトラフルオロボレート、3,5−ジクロロ−1−フルオロピリジニウムトリフレート、(CF3SO2)2NF、塩基の存在下のN−フルオロ−N−メチル−p−トルエンスルホンアミド、N−フルオロピリジニウムトリフレート、および塩基の存在下のN−フルオロペルフルオロピペリジンを含む、多数のフッ素化試薬のいずれか1種を用いて達成されて、R4aがFである1hを生成できる。化合物1bの塩素化は、塩基の存在下のヘキサクロロエタン、塩化スルフリル、塩化チオニル、塩基の存在下の塩化トリフルオロメタンスルホニル、酢酸の存在下の塩素もしくは次亜塩素酸ナトリウムを用いて実施されて、R4aがClである1hを生成できる。R4aがBrである1hを生成するための適当な臭素化試薬は、ピリジニウムヒドロブロミドペルブロミド、酢酸中臭素、塩基の存在下のN−ブロモスクシンイミド、塩基の存在下の1,2−ジブロモエタン、もしくは塩基の存在下の四臭化炭素を含む。R4aがIである1hを生成するための適当なヨウ素化試薬は、塩基の存在下のN−ヨードスクシンイミドまたはヨウ素を含む。
【0066】
ハロゲン化誘導体の、対応する式1jの化合物への変換は、前記の類似合成経路をとおして達成できる。還元剤および酸の存在下の適当な置換アルデヒドもしくはアセタールとの1hの反応は、化合物1iを生成する。この変換を実施するための試薬組み合わせ物は、−20℃〜100℃における適当な溶媒、例えばアセトニトリル、塩化メチレンもしくはトルエン中トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸を含む。典型的には、反応は、アルデヒドもしくはアセタールの反応性に応じて2−96時間実施される。次いで、化合物1iは、温度範囲−20℃〜60℃において2−48時間、メタノールとの反応によって対応する式1jの化合物に転化される。
【0067】
またハロゲン化反応が合成配列における後期段階においても実施できることは有機合成の熟達者によっては理解できる。例えば、化合物1fのハロゲン化(スキーム3)は、対応する2−ハロ誘導体を生成し、これが同様に、前記条件下で2’−アセチル基の脱保護によって本発明の化合物に転化することができる。
【0068】
【化29】
【0069】
スキーム6Aおよび6Bは、式1bの化合物が、式1nおよび1qの2α−および2β−フルオロ誘導体に転化できる操作を具体的に説明している。化合物1bの2α−フルオロ誘導体1kへの転化のための試薬組み合わせ物は、DMF中SELECTFLUORとヘキサメチルジシラジド、およびTHF中N−フルオロベンゼンスルホンイミドとカリウムt−ブトキシドを含む。典型的には、反応は−78℃〜−60℃において5分〜24時間実施される。化合物1bの2β−フルオロ誘導体1oへの転化のための試薬組み合わせ物は、DMF中N−フルオロベンゼンスルホンイミドと水素化ナトリウムを含む。典型的には、この反応は0℃〜20℃において1〜24時間実施される。
【0070】
フッ素化誘導体1kおよび1oの、それぞれ対応する本発明の化合物1nおよび1qへの変換は、前記の類似合成経路をとおして達成できる。還元剤と酸の存在下の適当な置換アルデヒドもしくはアセタールとの1kもしくは1oの反応が、それぞれ化合物1mおよび1pを生成する。この変換を実施するための試薬組み合わせ物は、−20℃〜100℃における適当な溶媒、例えばアセトニトリル、塩化メチレンもしくはトルエン中トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸を含む。典型的には、反応は、アルデヒドもしくはアセタールの反応性に応じて2−96時間実施される。次いで、化合物1mおよび1pは、温度範囲−20℃〜60℃において2−48時間、メタノールとの反応によってそれぞれ対応する本発明の化合物1nおよび1qに転化される。
【0071】
またフッ素化反応が合成配列における後期段階においても実施できることは有機合成の熟達者によっては理解できる。例えば、化合物1fのフッ素化(スキーム3)は、対応する2−フルオロ誘導体を生成し、これが同様に、前記条件下で2’−アセチル基の脱保護によって本発明の化合物に転化することができる。
【0072】
また、本発明の他の化合物も、さらなる変換のための適当な基質になることができ、本発明の他の化合物を生成する。若干のこれらの変換がスキーム7−11において具体的に説明される。
【0073】
【化30】
【0074】
スキーム7は、R4が前記のとおりである3−(4−アミノフェニル)−2−プロペニル誘導体(1s)の中間体を介して3−[4−(4H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)フェニル]−2−プロペニル類似体(1t)への3−(4−ニトロフェニル)−2−プロペニル類似体(1r)の転化を具体的に説明している。1sのアミンへの1rのニトロ基の選択的還元は、温度範囲20℃〜78℃で典型的には1〜24時間、エタノール中塩化スズ(II)を用いて実施することができる。また、鉄/塩化水素酸、鉄/酢酸、スズ/塩化水素酸、亜鉛/塩化アンモニウムもしくはホウ水素化ナトリウム/塩化ニッケルを含む、ニトロ基の還元のための代替法が用いられてもよい。1tの1,2,4−トリアゾールへの1sのアミノ基の転化は、塩基、例えばピリジンの存在下N,N−ジメチルホルムアミドアジン二塩酸塩によるアミンの転化によって実施される。反応時間は、典型的には、温度範囲−20℃〜115℃において2〜72時間である。
【0075】
【化31】
【0076】
スキーム8は、R4が前記のとおりである3−(1,1’−ビフェニル−4−イル)−2−プロペニル類似体(1v)への3−(4−ブロモフェニル)−2−プロペニル類似体(1u)の転化を図示している。ビアリール誘導体を生成するための臭化アリールとアリールボロン酸誘導体との反応は、典型的なSuzukiカップリング条件下で、すなわちPd0触媒、典型的にはパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン、および塩基、典型的には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、リン酸カリウムもしくはトリエチルアミンの存在下の、適当な溶媒、例えばトルエン、エタノール、メタノール、DMEもしくはTHF中で実施される。反応時間は、典型的には、温度範囲20℃〜110℃において2〜48時間である。ヨウ化アリールおよびアリールトリフレートもまたこの転化のための適当な基質である。
【0077】
【化32】
【0078】
スキーム9は、R’がアルケニルおよびアルキニルを除くR基のメンバーであってもよく、そしてRとR4が前記のとおりである対応する置換N−プロピルカルバメート化合物(1x)への置換N−プロペニルカルバメート誘導体(1w)の転化を具体的に説明している。典型的には、この変換は、接触転移水素化反応を介して実施され、この場合、オレフィンは、適当な溶媒、例えばメタノールもしくはエタノール中、適当な触媒、例えば炭素に担持されるパラジウムの存在下で、温度範囲20℃〜60℃で15分〜24時間、ギ酸アンモニウムと反応される。また、二重結合の還元の他の方法は、例えば、貴金属触媒、例えばパラジウムもしくは白金の存在下の水素による処理が応用可能である。類似のN−プロピニルカルバメートが、同様に、類似の条件下で対応するN−プロピルカルバメートに還元されてもよい。
【0079】
【化33】
【0080】
スキーム10は、R”がR基の独立したメンバーであり、そしてRおよびR4が前記のとおりである第3級カルバメート誘導体(1y)への第2級カルバメート誘導体(1j)の転化の方法であって、適当な溶媒、対応するアセトニトリル、塩化メチレンもしくはトルエン中、酸、典型的にはトリフルオロ酢酸の存在下、アルデヒドおよび適当な還元剤、典型的にはトリエチルシランと反応させる方法を具体的に説明している。反応時間は、典型的には、温度範囲20℃〜110℃において2〜96時間である。また、この転化を実施するための代替法は、十分に強力な塩基、例えば水素化ナトリウム、ヘキサメチルジシラジドもしくはLDAの存在下で、適当に保護された第2級カルバメート前駆物質とハロゲン化アルキルとの反応を考慮してもよい。この変換は、適当な溶媒、例えばメタノールもしくはエタノール中空気の存在下で、化合物1dの木炭による処理によって実施されてもよい。
【0081】
【化34】
【0082】
スキーム11は、Rが前記のとおりである化合物1dの、2−ヒドロキシ置換基を含有する化合物(1z)への転化を具体的に説明している。この転化を実施するために、例えば塩基、例えばカリウムヘキサメチルジシラジドもしくはLDA、および酸化剤、例えばショウノウスルホニルオキサジリジンもしくはMoOPhによる1dの処理を含む他の方法が使用されてもよいことは、有機合成の熟達者にとっては明らかである。
【0083】
【化35】
【0084】
スキーム12は、R4およびRaが前記のとおりである、6位におけるカルバメートに窒素含有置換基を有する本発明の化合物1b’,1c’,1d’,1e’,1f’および1g’への1a’の転化が具体的に説明している。適当な還元剤、例えばトリエチルシラン、および適当な酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在下で、保護されたアミノアルデヒド誘導体、例えばN−(ベンジルオキシカルボニル)グリシナルと1a’の反応は、保護されたアミン誘導体(1b’)を生成する。典型的には、この反応は、適当な溶媒、例えばアセトニトリル、塩化メチレンもしくはトルエン中、温度範囲20℃〜110℃において2〜96時間実施される。対応するアミン誘導体(1c’)を生成する1b’の脱保護は、当該技術分野において既知の操作、例えば、温度範囲20℃〜60℃において、貴金属触媒の存在下の接触水素化、またはシクロヘキサジエンもしくはギ酸アンモニウムの存在下炭素に担持されるパラジウムによる接触転移水素化によって容易に実施することができる。典型的には、これらの反応は、不活性溶媒、例えばメタノールもしくはエタノール中で実施される。数種の本発明の化合物への1c’の転化(スキーム12)は、当該技術分野において既知の技術、例えば、適当な還元剤、例えばホウ水素化シアノナトリウム、および酸、酢酸の存在下でホルムアルデヒドによる還元的アルキル化を用いて実施されて、アルキル化アミン誘導体(1d’)を生成する。あるいはまた、1c’は、塩基、例えばピリジンの存在下、場合によってはアシル化触媒、例えばDMAPの存在下で、適当な置換酸塩化物もしくは酸無水物によるアシル化によってアミド誘導体(1e’)に転化されてもよい。また、アミン誘導体(1c’)は、ピリジンの存在下で適当な置換クロロホルメートもしくはピロカルボネート誘導体による処理によって、カルバメート(1f’)に転化されてもよい。最後に、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフランもしくは塩化メチレン中、適当な置換イソシアネートと1c’の反応は、対応する尿素誘導体(1g’)へのアプローチを提供する。1b’,1c’,1d’,1e’,1f’および1g’の2’−アセチル基の任意の脱保護は、化合物1bの化合物1cへの転化についての記述(スキーム2)のとおり容易に実施できる。
【0085】
【化36】
【0086】
スキーム13は、1a’が、R4およびRaが前記のとおりである、6位におけるカルバメートにカルボニル含有置換基を有する本発明の化合物1h’,1i’,1j’および1k’に転化される類似の操作を具体的に説明している。例えば、適当な還元剤、例えばトリエチルシラン、および適当な酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在下の、4−オキソブタン酸(Canon,J.G.and Garst,J.E.,J.Org.Chem.1975,40,182)による1a’の反応は、ベンジルエステル誘導体(1h’)を生成する。典型的には、この反応は、適当な溶媒、例えばアセトニトリル、塩化メチレンもしくはトルエン中、温度範囲20℃〜110℃において2〜96時間実施される。対応する酸誘導体(1i’)を生成する1h’の脱保護は、当該技術分野において既知の操作、例えば、不活性溶媒、例えばメタノールもしくはエタノール中で、炭素に担持されるパラジウムによる接触水素化によって容易に実施することができる。本発明の他の化合物への1i’の転化(スキーム13)は、当該技術分野において既知の技術、例えば、カップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、BOPもしくはPyBOPの存在下、場合によっては塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、およびアシル化触媒、例えばDMAPもしくはHOAtの存在下で、適当な置換アルコールもしくはアミンとの反応を用いて実施されて、対応するエステル誘導体(1j’)もしくはアミド誘導体(1k’)を生成することができる。1h’,1i’,1j’および1k’の2’−アセチル基の任意の脱保護は、化合物1bの化合物1cへの転化についての記述(スキーム2)のとおり容易に実施できる。
【0087】
【化37】
【0088】
式1l’,1m’,1n’,1o’,1p’,1q’および1r’の9−オキシム化合物の合成方法がスキーム14において具体的に説明されている。化合物Vは、2段階工程によって化合物1l’に転化される。温度範囲50℃〜100℃において、アルコール性溶媒、例えばメタノール、エタノールもしくは2−プロパノール中、酸、例えば酢酸もしくはギ酸の存在下でヒドロキシルアミンによる化合物Vの処理は、オキシム形成とクラジノース糖の部分加水分解をもたらす。次いで、化合物1l’を与えるクラジノースの完全加水分解が、アルコールおよび水の存在下で、酸、例えば塩酸、硫酸、クロロ酢酸もしくはトリフルオロ酢酸による処理によって実施される。オキシム形成の好適な条件は、溶媒として2−プロパノール中酢酸の使用である。クラジノース除去の好適な条件は、水性アルコールにおける塩酸である。2’−ヒドロキシル基およびオキシムヒドロキシル基の保護と、続く3−ヒドロキシルの酸化が化合物1m’を提供する。2’およびオキシムヒドロキシル基のそれらのアセテートとしての保護は、適当な溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムもしくはTHF中、第3級アミン塩基(例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン)もしくはピリジン、および場合によってはアシル化触媒、例えばDMAPの存在下で、温度範囲−20℃〜37℃において2〜48時間、無水酢酸による1l’の処理によって実施できる。3−ヒドロキシル基の酸化は、適当な溶媒、例えば塩化メチレン中トリフルオロ酢酸ピリジニウムの存在下で、温度範囲−20℃〜37℃において1〜24時間、DMSOおよびカルボジイミド、例えばEDClによって実施できる。酸化の代替法は、N−クロロスクシンイミドとジメチルスルフィド複合体、続く第3級アミン塩基、Dess−Matinペルイオジナンもしくは塩化オキサリル/DMSOによる処理、続く第3級アミン塩基による処理を含む。DMF中SELECTFLUORおよびナトリウムヘキサメチルジシラジドによる化合物1m’のフッ素化は化合物1n’を与える。式1o’および1q’の化合物は、還元剤および酸の存在下で適当な置換アルデヒドによる、それぞれ1m’および1n’の第1級カルバメートの選択的アルキル化によって得ることができる。あるいはまた、対応するアセタールが、この反応における適当に置換されたアルデヒドの代わりに使用されてもよい。この変換を実施する好適な試薬は、−20℃〜100℃における適当な溶媒、例えばアセトニトリル、塩化メチレンもしくはトルエン中トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸である。典型的には、反応は、アルデヒドもしくはアセタールの反応性に応じて2−96時間実施される。式1o’および1p’の化合物の2’−アセチルおよびオキシムアセチル基の除去は、温度範囲−20℃〜60℃において2−48時間、メタノールによるエステル交換反応によって容易に実施されて式1q’および1r’の化合物を生成する。2’−アセチルおよびオキシムアセチル基の脱保護の代替法は、アルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ金属炭酸塩、例えば水酸化ナトリウムもしくは炭酸カリウムの存在下での加水分解、またはメタノール中アンモニアによるアンモノリシスを含む。
【0089】
【化38】
【0090】
スキーム15は、3,9−ジオキシム化合物の合成方法を具体的に説明している。温度範囲50℃〜120℃で2〜72時間、アルコール性もしくは水性アルコール溶媒中でヒドロキシルアミンもしくはアルコキシルアミンによる、式1dの化合物のような3,9−ジケト化合物の処理は、式1s’の化合物を提供する。ヒドロキシルアミンもしくはアルコキシルアミンは、場合によっては、酸付加塩の形態で使用されてもよい。また反応は、酸触媒、例えば酢酸、ギ酸、プロピオン酸もしくは塩酸の存在下で行われてもよい。
【0091】
【化39】
【0092】
スキーム16は、式1の本発明の化合物のさらなる製造方法を具体的に説明している。その方法は、中間体としての式1t’の化合物を介する式1cの化合物から式1u’の化合物の製造について具体的に説明されている。式1t’[式中、RdおよびReは、水素、CN、ニトロ、−C(O)Rh、−C(O)ORh、−C(O)NRhRi、−SO2Rh,場合によっては置換されるC1−C8−アルキル、場合によっては置換されるアリールおよび場合によっては置換されるヘテロアリール(この場合、RhおよびRiは、水素、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選ばれる)からなる群から独立して選ばれる]の化合物は、酸の存在下、適当な置換1,4−ジアルデヒドもしくはその等価物と1cの反応によって得ることができる。1,4−ジアルデヒドの等価物は、2,5−ジアルコキシテトラヒドロフラン、1,4−ジアルデヒドモノアセタールおよび1,4−ジアルデヒドジアセタールを含む。この変換を実施するための好適な酸は、−20℃〜100℃における適当な溶媒、例えばアセトニトリル、塩化メチレンもしくはトルエン中トリフルオロ酢酸である。典型的には、反応は2−96時間実施される。好適な1,4−ジアルデヒドもしくはそれらの等価物は、2−ホルミル−4,4−ジメトキシブタンニトリル、テトラヒドロ−2,5−ジメトキシ−3−フランカルボキシアルデヒド、テトラヒドロ−2,5−ジメトキシ−3−フランカルボン酸メチルエステルおよびテトラヒドロ−2,5−ジメトキシ−3−フランカルボン酸エチルエステルを含む。式1t’の化合物は、適当な溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはテトラヒドロフラン中で、温度範囲−20℃〜120℃で0.5〜72時間、第1級アミンもしくは環式第2級アミンによるピロールの置換によって、式1u’の化合物に転化できる。この転化の好適な基質は、限定されるものではないが、シアノ、ホルミルおよびアルコキシカルボニルを含む、電子求引基によりピロールが置換されるそれらの基質である。特に好適な基質は、Rd=CNおよびRe=Hである化合物1t’である。
【0093】
【化40】
【0094】
本発明の化合物へと導く合成配列における段階の順序は、分子中に存在する官能基が所望の選択的変換に適合できるならば、変えることができることは当業者にとって明らかである。このことはスキーム17において具体的に示される。例えば、化合物1aは、化合物1cの化合物1t’への転化(スキーム16)のための前記と類似する条件下で式1v’の化合物に転化することができる。化合物1bの化合物1cへの転化(スキーム2)のための前記式1v’の化合物の2’−アセチル基の除去は、式1w’の化合物を提供する。次いで、式1w’の化合物は、式1t’の化合物の式1u’の化合物への転化(スキーム16)のために、前記のように第1級アミンもしくは環式第2級アミンによる処理によって、式1x’の化合物に転化されてもよい(スキーム16)。あるいはまた、式1y’の化合物のケトンへの式1v’の化合物の3−ヒドロキシルの酸化は、スキーム2における1aの1bへの類似の変換のための前記のように実施することができる。式1y’の化合物の2’−アセチル基の脱保護は、化合物1cへの化合物1bの変換(スキーム2)のための前記のように容易に実施されて、式1t’の化合物を提供する。次いで、式1t’の化合物は、スキーム16において前記のように式1u’の化合物に転化されてもよい。
【0095】
【化41】
【0096】
スキーム18は、RjおよびRkが、それらが結合されている原子と一緒になって窒素を含有する複素環を形成している、式1z’の化合物の合成方法を具体的に説明している。還元剤および酸の存在下でジアルデヒドもしくはジアルデヒド等価物による1cの処理は、式1z’の化合物を与える。ジアルデヒド等価物は、ジアルデヒドモノアセタール、ジアルデヒドジアセタール、2,5−ジアルコキシテトラヒドロフラン、2,6−ジアルコキシテトラヒドロピランおよび2−アルコキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピランを含む。この変換を実施するための好適な試薬は、−20℃〜100℃において適当な溶媒、例えばアセトニトリル、塩化メチレンもしくはトルエン中トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸である。典型的には、反応は、ジアルデヒドもしくはジアルデヒド等価物の反応性に応じて2−96時間実施される。スキーム18において具体的に説明される反応が、式1z’の化合物に類似する化合物に接近するための合成配列における種々の段階において実施できることは当業者にとっては明らかである。
【0097】
化合物1d,1e,1i,1m,1pおよび1yの製造において使用されるアルデヒドもしくはアセタールは市販されていない場合、それらは、標準の試薬および反応条件を用いて容易に得られる出発材料から、文献の先例にしたがって慣用の合成操作によって得ることができる。1d,1e,1i,1m,1pおよび1yの製造において使用される数種のアルデヒドの代表的合成は、引用実施例として以後に示される。
【0098】
化合物1t’,1v’および1z’の製造において使用されるジアルデヒドもしくはジアルデヒド等価物が市販されていない場合、それらは、標準の試薬および反応条件を用いて容易に得られる出発材料から、文献の先例にしたがって慣用の合成操作によって得ることができる。化合物1t’,1v’および1z’の製造において使用される数種のジアルデヒドおよびジアルデヒド等価物の代表的合成は、引用実施例として以後に示される。
【0099】
化合物1u’および1x’の製造において使用されるアミンが市販されていない場合、それらは、標準の試薬および反応条件を用いて容易に得られる出発材料から、文献の先例にしたがって慣用の合成操作によって得ることができる。化合物1u’および1x’の製造において使用される数種のアミンの代表的合成は、引用実施例として以後に示される。
【0100】
R3がH以外の基である本発明の化合物は、WO00/75156において記述される方法によって製造されてもよく、これは引用によって本明細書に組み入れられている。
【0101】
R5がアシル以外のヒドロキシ保護基である本発明の化合物は、市販品を得ても、または既知の方法によって作成されてもよい適当な試薬を用いて、前記スキームに示される方法と類似の方法によって製造されてもよい。
【0102】
R6がエチル以外の基である本発明の化合物は、限定されるものではないが、WO99/35157、WO00/62783、WO00/63224およびWO00/63225を含む、種々の公表物において記述されるように、出発材料として改変エリスロマイシン誘導体を用いて出発して製造されてもよく、これらは引用によって本明細書に完全に組み入れられている。
【0103】
これらの化合物は、感受性および薬物耐性のグラム陽性およびグラム陰性細菌に対する抗微生物活性を有する。特に、それらは、ヒトおよび動物における細菌感染症の治療のための広スペクトル抗菌剤として有用である。これらの化合物は、S.アウレウス(S,aureus)、S.エピデルミヂス(S.epidermidis)、S.ニューモ(S.pneumoniae)、S.ピオゲネス(S.pyogenes)、腸球菌(Enterococci)、モラキセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)およびH.インフルエンザ(H.influenzae)に対して特に効果がある。これらの化合物は、市中肺炎、上下気道感染症、皮膚および軟組織感染症、髄膜炎、院内肺感染症ならびに骨および関節感染症の治療において特に有用である。
【0104】
最小阻止濃度(MIC)は、当該技術分野において広く使用されるイン・ビトロの抗菌活性の指標であった。化合物のイン・ビトロの抗微生物活性は、National Committee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS)からの方法にしたがって微小ブロス希釈法によって決定された。この方法は、NCCLS Document M7−A4,Vol.17,No.2,”Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically−−Fourth Edition”に記述されており、これは引用によって本明細書に組み入れられている。
【0105】
この方法では、陽イオン調節したMueller−Hintonブロスにおける薬物の2倍連続希釈液が、微小希釈トレイのウェルに添加される。試験微生物は、それがウェルに添加された後に試験微生物の最終濃度が約5x105CFU/ウェルになるように、活発に増殖しているブロス培養液の濁度を調節することによって調製される。
【0106】
ミクロ希釈トレイの植菌後、トレイは16−20時間35℃において培養され、そして測定される。MICは、試験微生物の増殖を完全に阻止する試験化合物の最低濃度である。試験化合物を含有するウェルにおける増殖量が各トレイにおいて使用される増殖対照ウェル(試験化合物無添加)における増殖量と比較される。表1において示されるように、本発明の化合物は、種々のグラム陽性およびグラム陰性病原菌に対して試験され、試験された微生物に応じる活性範囲において結果を得た。
【0107】
以下の表1は、若干の本発明の化合物の生物活性(MIC,μg/ml)を示している。
【0108】
【表1】
【0109】
【表2】
【0110】
さらに本発明は、本発明の化合物単独で、または本発明による薬剤の形態におけるその他の抗菌剤との混合物において動物に投与することを含む、温血動物において、細菌感染症治療する方法、または他の抗菌剤の活性を増進もしくは強化する方法を提供する。
【0111】
化合物が上記用途のために使用される場合、それらは、1種以上の製薬的に許容しうるキャリヤー、例えば溶媒、希釈剤およびそれに類するものと組み合わされてもよく、そして錠剤、カプセル剤、分散性散剤、顆粒剤、または例えば懸濁化剤約0.5〜5%を含有する懸濁剤、例えば糖約10〜50%を含有するシロップ剤、および例えばエタノール約20〜50%を含有するエリキシル剤、およびそれに類するような形態において経口的に、あるいは等張媒質中に懸濁化剤約0.5〜5%を含有する無菌注射用液剤もしくは懸濁剤の形態において非経口的に投与されてもよい。これらの製薬調製物は、例えば、キャリヤーとの組み合わせにおいて有効成分約0.5%〜約90重量%、より普通には約5%〜60重量%を含有してもよい。
【0112】
局所適用用組成物は、皮膚科学的に許容しうるキャリヤーと混合された治療的に有効濃度の本発明の化合物を含有する、液剤、クリーム剤もしくはゲル剤の形態をとってもよい。
【0113】
経口投与形態における組成物を製造するには、通常の製薬媒質のいずれが使用されてもよい。有効成分の性質および所望される特定の投与形態に適するように、固形キャリヤーは、澱粉、乳糖、リン酸二カルシウム、微結晶セルロース、スクロースおよびカオリンを含み、一方、液状キャリヤーは、無菌水、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤および食用油、例えばコーン、ピーナッツおよびゴマ油を含む。製薬組成物の製造において慣用的に使用される補助剤は、有利には、例えば着香剤、着色剤、保存剤、および抗酸化剤、例えばビタミンE、アスコルビン酸、BHTおよびBHAを含んでもよい。
【0114】
製造および投与の容易さの観点から好適な製薬組成物は、固形組成物、特に錠剤および硬、軟カプセル剤である。化合物の経口投与が好適である。また、これらの活性化合物は非経口的もしくは腹腔内に投与されてもよい。遊離塩基もしくは薬理学的に許容しうる塩としてのこれらの活性化合物の液剤もしくは懸濁剤は、ヒドロキシプロピル−セルロースのような界面活性剤を適当に混合された水において製造することができる。また、分散剤は、油中グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物において製造することができる。通常の貯蔵および使用条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐために保存剤を含有してもよい。
【0115】
注射用途に適当な剤形は、無菌の水性液剤もしくは分散剤、および無菌注射用液剤もしくは分散剤の即席調製のための無菌散剤を含む。すべての場合、製剤は無菌でなければならず、そして容易に注射できる程度に流体でなければならない。それは製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、そして細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して保護されねばならない。キャリヤーは、例えば水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)、それらの適当な混合物および植物油を含有する溶媒もしくは分散媒であってもよい。
【0116】
使用される有効成分の有効用量は、使用される特定の化合物、投与方式および治療されている症状の重篤度に非常に依存する。しかしながら、本発明の化合物は、動物の体重1kg当たり約0.1mg〜約400mgの1日用量において投与される場合、一般に満足できる結果が得られ、この用量は1日に2〜4回の分割用量で、または徐放性形態において投与されてもよい。もっとも大きな哺乳動物では、総1日用量は、約0.07g〜7.0g、好ましくは約100mg〜2000mgである。内部使用に適当な製剤は、固形もしくは液状の製薬的に許容しうるキャリヤーとの直接混合物中に活性化合物約100mg〜1200mgを含有する。この投薬処方は、最適な治療応答を提供するよう調節することができる。例えば、治療状況の危急性によって指示されるように、数回に分割された用量が1日に投与されてもよく、または用量が比例的に減少されてもよい。
【0117】
前記製薬組成物および薬剤の製造は、当該技術分野において既知のすべての方法によって、例えば、有効成分を希釈剤と混合して、製薬組成物(例えば顆粒)を形成させ、次いでその組成物を薬剤(例えば錠剤)に形成させることによって実施される。
【0118】
次の実施例は、本発明の代表的化合物の化学合成を詳細に記述している。操作は例示であり、そして本発明は、それらが表す化学反応および条件によって限定されると考えるべきではない。これらの反応によって得られる収量を最適化する試みはなされてなく、そして反応時間、温度、溶媒および/または試薬における変更が収量を増加できることは当業者にとっては明白である。
【0119】
実施例1.化合物6(式1’:R 1 はHであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
【0120】
【化42】
【0121】
段階A
トリエチルアミン(42.0ml,301mmol)、DMAP(0.6g,4.9mmol)および無水酢酸(28.5ml,302mmol)を、ジクロロメタン(250ml)中エリスロマイシン(36.7g,50mmol)の0℃懸濁液に添加した。混合液を室温まで暖め、そして18時間撹拌する。メタノール(10ml)を添加し、そして撹拌を5分間継続する。混合液をエーテル(750ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液、水およびブライン(各500ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮して、無色泡状物として表題の化合物を得る。この物質をさらなる精製なしに次の段階において使用した。MS 860(M+H)+。
【0122】
段階B
ナトリウムヘキサメチルジシラジド(THF中1.0M,60.0ml,60.00mmol)を、THF(500ml)中段階Aからの化合物(50.0mmol)の0℃溶液に25分間かけて添加した。0℃で2時間後、混合液を水(250ml)およびブライン(250ml)で希釈し、そして酢酸エチル(3x250ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。この物質をさらなる精製なしに次の段階において使用した。所望ならば、純粋な物質をクロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.2ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)によって得ることができる。MS 800(M+H)+。
【0123】
段階C
トリクロロアセチルイソシアネート(18.0ml,151mmol)を、ジクロロメタン(350ml)中段階Bからの化合物(50mmol)の0℃溶液に20分間かけて添加した。0℃で3時間後、反応をメタノール(30ml)の添加によって停止し、そして濃縮した。残渣をメタノール(450ml)、水(45ml)およびトリエチルアミン(18ml)の混合液中に溶解し、2時間加熱還流し、そして濃縮した。残渣を酢酸エチル(500ml)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(250ml)およびブライン(250ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。得られるC−10エピマーの混合物を0℃においてTHF(500ml)に溶解し、そしてカリウムt−ブトキシド(THF中1.0M,60.0ml、60.0mmol)を5分間かけて添加した。得られる混合液を0℃〜15℃において6時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(250ml)を添加し、THFの大部分を真空除去し、そして得られる溶液を酢酸エチル(3x250ml)で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン(250ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。この物質をさらなる精製なしに次の段階において使用した。所望ならば、純粋な物質をクロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.2ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)によって得ることができる。MS 844(M+H)+。
【0124】
段階D
ジクロロメタン(250ml)中段階Cからの化合物(50mmol)、トリエチルアミン(13.0ml,93.3mmol)および無水酢酸(8.8ml,93.3mmol)の溶液を、室温で20時間撹拌した。溶液を飽和NaHCO3水溶液(2x250ml)およびブライン(250ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。この物質をさらなる精製なしに次の段階において使用した。MS 886(M+H)+。
【0125】
段階E
段階Dからの化合物(50mmol)を、1.2NHCl(400ml)およびエタノール(160ml)に溶解し、そして室温で20時間撹拌した。混合液を0℃に冷却し、10%NaOHで塩基性にして、酢酸エチル(3x300ml)で抽出した。合わせた有機層を水(300ml)およびブライン(300ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,94:6:0.5ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製により無色固形物として表題の化合物10.4g(エリスロマイシンに基づいて30%)を得る。MS 686(M+H)+。
【0126】
段階F
EDCl(3.92g,20.45mmol)を、0℃においてジクロロメタン(10ml)中段階Eからの化合物(2.00g,2.92mmol)およびジメチルスルホキシド(3.70ml.52.14mmol)の溶液に添加した。ジクロロメタン(10ml)中トリフルオロ酢酸ピリジニウム(3.94g,20.40mmol)溶液を10分間かけて添加し、そして得られる溶液を0℃で2時間撹拌し、その後水(2ml)で反応停止した。5分後、混合液をジクロロメタン(50ml)で希釈し、水(50ml)およびブラインで(50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。この物質をさらなる精製なしに次の段階において使用した。所望ならば、純粋な物質をクロマトグラフィー(SiO2,96:4:0.2ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)によって得ることができる。MS 684(M+H)+。
【0127】
段階G
段階Fからの粗生成物をメタノール(20ml)中で24時間放置させ、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,96:4:0.2ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、無色固形物として表題の化合物1.39g(74%)を得る。MS 642(M+H)+。
【0128】
実施例2.化合物106(式1’:R 1 はHであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はFである)
ナトリウムヘキサメチルジシラジド(THF中1.0M,1.14ml,1.14mmol)を、−60℃におけるDMF(8ml)中実施例1段階Fからの化合物(520mg,0.76mmol)の溶液に添加した。−60℃で30分後、SELECTFLUORTM(324mg,0.91mmol)を添加した。得られる混合液を−60℃で10分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。この物質をメタノール中で24時間放置し、次いで濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,ジクロロメタン+0.1%濃度NH4OH中3−5%メタノール)による精製、続く第2のクロマトグラフィー(SiO2,アセトン)によって表題の化合物201mg(40%)を得た。MS 660(M+H)+。
【0129】
実施例3.化合物106の2’−アセテート
カリウムt−ブトキシド(THF中1.0M,0.23ml、0.23mmol)を、THF(3ml)中実施例1段階Fからの化合物(120mg,0.18mmol)の−78℃溶液に滴下した。−78℃で30分後、N−フルオロベンゼンスルホンイミド(72mg,0.23mmol)を添加し、そして混合液を−78℃において4時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を添加し、混合液を10分間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製により、表題の化合物36mg(29%)を得た。MS 702(M+H)+。
【0130】
実施例4.化合物1
(式1’:R 1 はフェニルメチルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
段階A
CH3CN(0.5ml)中実施例1段階Eからの化合物(100mg,0.15mmol)、トリエチルシラン(116μl,0.73mmol)、トリフルオロ酢酸(54μl,0.70mmol)およびベンズアルデヒド(74μl,0.73mmol)の溶液を室温で18時間撹拌し、次いで60℃で22時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル(15ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(5ml)およびブライン(5ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.2 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物72mg(64%)を得た。MS 776(M+H)+。
【0131】
段階B
Dess−Martin試薬(75mg,0.18mmol)を、ジクロロメタン(0.5ml)中段階Aからの生成物(68mg,0.088mmol)溶液に添加し、そして混合液を室温で8時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル(10ml)で希釈し、1:1飽和NaHCO3水溶液/10%Na2S2O3(10ml)、水(5ml)およびブライン(5ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。得られる物質をメタノール(3ml)中で24時間撹拌し、次いで濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,96:4:0.2 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物31mg(48%)を得た。MS 732(M+H)+。
【0132】
実施例5.化合物2
(式1’:R 1 は3−フェニルプロピルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
段階A
CH3CN(1.5ml)中実施例1段階Eからの化合物(250mg,0.37mmol)、トリエチルシラン(290μl,1.82mmol)、トリフルオロ酢酸(135μl,1.75mmol)およびヒドロシナムアルデヒド(240μl,1.82mmol)の溶液を3時間60℃に加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(15ml)、10%NaHSO3水溶液(15ml)およびブライン(15ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物212mg(74%)を得た。MS 804(M+H)+。
【0133】
段階B
Dess−Martin試薬(169mg,0.40mmol)を、ジクロロメタン(2ml)中段階Aからの生成物(160mg,0.20mmol)溶液に添加し、そして混合液を室温で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル(30ml)で希釈し、1:1飽和NaHCO3水溶液/10%Na2S2O3(15ml)、水(15ml)およびブライン(15ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。得られる物質をメタノール(6ml)中で24時間撹拌し、次いで濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,96:4:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物52mg(34%)を得た。MS 760(M+H)+。
【0134】
実施例6.化合物3
(式1’:R 1 は2−フェニルエチルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、 R 4 はHである)
段階A
CH3CN(0.5ml)中実施例1段階Eからの化合物(100mg,0.15mmol)、トリエチルシラン(116μl,0.73mmol)、トリフルオロ酢酸(54μl,0.70mmol)およびフェニルアセトアルデヒド(74μl,0.73mmol)の溶液を室温で18時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル(15ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(5ml)およびブライン(5ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.2 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物93mg(81%)を得た。MS 790(M+H)+。
【0135】
段階B
Dess−Martin試薬(150mg,0.36mmol)を、ジクロロメタン(2ml)中段階Aからの生成物(93mg,0.12mmol)溶液に添加し、そして混合液を室温で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル(30ml)で希釈し、1:1飽和NaHCO3水溶液/10%Na2S2O3(15ml)、水(15ml)およびブライン(15ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。得られる物質をメタノール(6ml)中で24時間撹拌し、次いで濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,96:4:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物42mg(48%)を得た。MS 746(M+H)+。
【0136】
実施例7.化合物4
(式1’:R 1 は(2E)−3−フェニル−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(0.5ml)中実施例1段階Fからの化合物(90mg,0.13mmol)、トリエチルシラン(105μl,0.66mmol)、トリフルオロ酢酸(50μl,0.65mmol)およびシナムアルデヒド(85μl,0.67mmol)の溶液を室温で5日間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル(15ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。生成物をメタノール(3ml)中で24時間静置させ、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,97:3:0.2 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、無色固形物として表題の化合物50mg(50%)を得た。MS 758(M+H)+。
【0137】
実施例8.化合物5
(式1’:R 1 は(4−ブロモフェニル)メチルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(2.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(500mg,0.78mmol)、トリエチルシラン(0.63ml,3.94mmol)、トリフルオロ酢酸(0.30ml,3.89mmol)および4−ブロモベンズアルデヒド(720mg,3.89mmol)の溶液を60℃に48時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(30ml)およびブライン(30ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,94:6:0.5 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、無色固形物として表題の化合物500mg(79%)を得た。MS 810(M+H)+。
【0138】
実施例9.化合物7
(式1’:R 1 は[4−(1H−ピラゾル−1−イル)フェニル]メチルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および4−(1H−ピラゾル−1−イル)−ベンズアルデヒド(134mg,0.78mmol,J.Med.Chem.1998,41,2390に記載のように製造した)の溶液を60℃に3時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,97:3:0.2 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物102mg(82%)を得た。MS 798(M+H)+。
【0139】
実施例10.化合物8
(式1’:R 1 は[4−(1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]メチルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(80mg,0.12mmol)、トリエチルシラン(200μl,1.25mmol)、トリフルオロ酢酸(96μl,1.25mmol)および4−(1H−イミダゾル−1−イル)−ベンズアルデヒド(108mg,0.62mmol,J.Med.Chem.1998,41,2390に記載のように製造した)の溶液を65℃に4日間加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,97:3:0.2 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物8.3mg(8%)を得た。MS 798(M+H)+。
【0140】
実施例11.化合物9
(式1’:R 1 は4−フェニルブチルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(80mg,0.12mmol)、トリエチルシラン(100μl,0.62mmol)、トリフルオロ酢酸(50μl,0.65mmol)および参考実施例1からの化合物(93mg,0.62mmol)の溶液を60℃に2時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,97:3:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物48mg(50%)を得た。MS 774(M+H)+。
【0141】
実施例12.化合物10
(式1’:R 1 は[4−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)フェニル]メチルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(80mg,0.12mmol)、トリエチルシラン(100μl,0.62mmol)、トリフルオロ酢酸(48μl,0.62mmol)および4−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)−ベンズアルデヒド(108mg,0.62mmol,J.Med.Chem.1998,41,2390に記載のように製造した)の溶液を65℃に24時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,97:3:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物78mg(78%)を得た。MS 799(M+H)+。
【0142】
実施例13.化合物11
(式1’:R 1 は3−フェニル−2−プロピニルであり、R 2 は3−フェニル−2−プロピニルであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(80mg,0.12mmol)、トリエチルシラン(100μl,0.62mmol)、トリフルオロ酢酸(48μl,0.62mmol)およびフェニルプロパルギルアルデヒド(81mg,0.62mmol)の溶液を60℃に2時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,97:3:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物73mg(67%)を得た。MS 870(M+H)+。
【0143】
実施例14.化合物12
(式1’:R 1 は3−(3−ピリジニル)プロピルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(80mg,0.12mmol)、トリエチルシラン(100μl,0.62mmol)、トリフルオロ酢酸(50μl,0.65mmol)および3−ピリジンプロパナル(84mg,0.62mmol,Bull.Chem.Soc.Jpn.1997,70,3061の記載のように製造した)の溶液を60℃に24時間加熱した。さらなるトリエチルシラン(100μl,0.62mmol)およびトリフルオロ酢酸(50μl,0.65mmol)を添加し、そして60℃における加熱を24時間継続した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,97:3:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物58mg(61%)を得た。MS 761(M+H)+。
【0144】
実施例15.化合物13
(式1’:R 1 は3−フェニル−2−プロピニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(80mg,0.12mmol)、トリエチルシラン(100μl,0.62mmol)、トリフルオロ酢酸(50μl,0.65mmol)およびフェニルプロパルギルアルデヒド(81mg,0.62mmol)の溶液を室温で25分間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,97:3:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物18mg(19%)を得た。MS 756(M+H)+。
【0145】
実施例16.化合物14
(式1’:R 1 は3−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]プロピルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(80mg,0.12mmol)、トリエチルシラン(100μl,0.62mmol)、トリフルオロ酢酸(48μl,0.62mmol)および4−(ジメチルアミノ)シナムアルデヒド(110mg,0.62mmol)の溶液を24時間60℃に撹拌した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,97:3:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物38mg(38%)を得た。MS 803(M+H)+。
【0146】
実施例17.化合物15
(式1’:R 1 は(2E)−3−(4−ニトロフェニル)−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(80mg,0.12mmol)、トリエチルシラン(100μl,0.62mmol)、トリフルオロ酢酸(48μl,0.62mmol)および4−ニトロシナムアルデヒド(111mg,0.62mmol)の溶液を室温で18時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,96:4:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物62mg(67%)を得た。MS 803(M+H)+。
【0147】
実施例18.化合物16
(式1’:R 1 は(2E)−3−(4−ブロモフェニル)−2−プロペニルであ り、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(3.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(256mg,0.40mmol)、トリエチルシラン(320μl,2.00mmol)、トリフルオロ酢酸(160μl,2.08mmol)および4−ブロモシナムアルデヒド(422mg,2.00mmol,Tetrahedron 1998,54,10761)の溶液を室温で24時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,96:4:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物156mg(47%)を得た。MS 836(M+H)+。
【0148】
実施例19.化合物18
(式1’:R 1 は(2E)−3−[4−(1H−ピラゾル−1−イル)フェニル]−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および参考実施例30からの化合物(154mg,0.78mmol)の溶液を室温で24時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,96:4:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物92mg(72%)を得た。MS 824(M+H)+。
【0149】
実施例20.化合物19
(式1’:R 1 は(2E)−3−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および参考実施例32からの化合物(163mg,0.78mmol)の溶液を36時間60℃に加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,96:4:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物82mg(63%)を得た。MS 835(M+H)+。
【0150】
実施例21.化合物20
(式1’:R 1 は(2E)−3−[4−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)フェニル]−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および参考実施例35からの化合物(155mg,0.78mmol)の溶液を60℃で24時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,96:4:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物96mg(75%)を得た。MS 825(M+H)+。
【0151】
実施例22.化合物21
(式1’:R 1 は(2E)−2−メチル−3−フェニル−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(0.5ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)およびα−メチル−トランス−シナムアルデヒド(110μl,0.79mmol)の溶液を室温で40時間撹拌し、次いで48時間60℃に加熱した。反応混合液を酢酸エチル(15ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,96:4:0.2 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、オフホワイト固形物として表題の化合物46mg(38%)を得た。MS 772(M+H)+。
【0152】
実施例23.化合物22
(式1’:R 1 は(2E)−3−[4−(1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.5ml)中実施例1段階Gからの化合物(150mg,0.23mmol)、トリエチルシラン(186μl,1.169mmol)、トリフルオロ酢酸(90μl,1.169mmol)および参考実施例37からの化合物(232mg,1.169mmol)の溶液を60℃で48時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,96:4:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物28mg(15%)を得た。MS 824(M+H)+。
【0153】
実施例24.化合物23
(式1’:R 1 は(2E)−3−[4−(3−ピリジニル)フェニル]−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および参考実施例24からの化合物(163mg,0.78mmol)の溶液を48時間60℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,96:4:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物39mg(30%)を得た。MS 835(M+H)+。
【0154】
実施例25.化合物24
(式1’:R 1 は3−(4−ピリジニル)プロピルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(250μl,1.56mmol)、トリフルオロ酢酸(120μl,1.56mmol)および参考実施例2からの化合物(105mg,0.78mmol)の溶液を48時間60℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,96:4:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物26mg(24%)を得た。MS 761(M+H)+。
【0155】
実施例26.化合物25
(式1’:R 1 は3−(4−キノリニル)プロピルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(250μl,1.57mmol)、トリフルオロ酢酸(120μl,1.56mmol)および4−キノリンプロパナル(145mg,0.78mmol,J.Med.Chem.1998,41,1660に記載のように製造した)の溶液を18時間60℃に加熱した。さらなるトリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)を添加し、そして60℃での加熱を24時間継続した。反応混合液を酢酸エチル(15ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.2 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、褐色固形物として表題の化合物20mg(16%)を得た。MS 811(M+H)+。
【0156】
実施例27.化合物26
(式1’:R 1 は(2E)−3−[4−(4−ピリジニル)フェニル]−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および参考実施例33からの化合物(163mg,0.78mmol)の溶液を24時間60℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,96:4:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物106mg(82%)を得た。MS 835(M+H)+。
【0157】
実施例28.化合物27
(式1’:R 1 は(2E)−3−[4−(5−ピリミジニル)フェニル]−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(60mg,0.093mmol)、トリエチルシラン(150μl,0.94mmol)、トリフルオロ酢酸(72μl,0.94mmol)および参考実施例34からの化合物(98mg,0.47mmol)の溶液を18時間60℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,96:4:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物36mg(46%)を得た。MS 836(M+H)+。
【0158】
実施例29.化合物28
(式1’:R 1 は[4−(5−ピリミジニル)フェニル]メチルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および4−(5−ピリミジニル)−ベンズアルデヒド(144mg,0.78mmol,WO9828264の記載のように製造した)の溶液を5日間60℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,96:4:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物11mg(9%)を得た。MS 810(M+H)+。
【0159】
実施例30.化合物29
(式1’:R 1 は3−(3−キノリニル)−2−プロピニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
ジクロロメタン(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(80mg,0.12mmol)、トリエチルシラン(100μl,0.62mmol)、トリフルオロ酢酸(46μl,0.62mmol)および参考実施例21からの化合物(113mg,0.62mmol)の溶液を6時間50℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,97:3:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物36mg(36%)を得た。MS 807(M+H)+。
【0160】
実施例31.化合物30
(式1’:R 1 は(2E)−3−(4−ピリジニル)−2−プロペニルであり、 R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(250μl,1.57mmol)、トリフルオロ酢酸(120μl,1.56mmol)およびシュウ酸β−(4−ピリジル)アクロレイン(175mg,0.78mmol)の溶液を18時間60℃で加熱した。さらなるトリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)およびトリエチルシラン(125μl,0.78mmol)を添加し、そして60℃での加熱を24時間継続した。反応混合液を酢酸エチル(15ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.2 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、オフホワイト固形物として表題の化合物40mg(34%)を得た。MS 759(M+H)+。
【0161】
実施例32.化合物31
(式1’:R 1 は[4−(2−ピリミジニル)フェニル]メチルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および4−(2−ピリミジニル)−ベンズアルデヒド(144mg,0.78mmol,WO9828264の記載のように製造した)の溶液を5日間60℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,96:4:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物38mg(30%)を得た。MS 810(M+H)+。
【0162】
実施例33.化合物32
(カルバミン酸、[(2E)−3−[4−(2−ピリミジニル)フェニル]−2−プロペニル]−,(3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)−4−エチルテトラデカヒドロ−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−10−[[3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル]オキシ]−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d]オキサゾル−11−イル エステル(式1’:R 1 は(2E)−3−[4−(2−ピリミジニル)フェニル]−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)]
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および参考実施例29からの化合物(170mg,0.78mmol)の溶液を18時間60℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,96:4:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物62mg(48%)を得た。MS 836(M+H)+。
【0163】
実施例34.化合物33
(式1’:R 1 は(2E)−3−[4−(1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(120μl,1.56mmol)および参考実施例36からの化合物(160mg,0.78mmol)の溶液を60℃で5時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,96:4:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物63mg(49%)を得た。MS 825(M+H)+。
【0164】
実施例35.化合物34
(式1’:R 1 は(2E)−3−(4−キノリニル)−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および参考実施例38からの化合物(143mg,0.78mmol)の溶液を18時間60℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,96:4:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物62mg(49%)を得た。MS 809(M+H)+。
【0165】
実施例36.化合物35
(式1’:R 1 は[3−(1H−ピラゾル−1−イル)フェニル]メチルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および参考実施例3からの化合物(155mg,0.78mmol)の溶液を60℃で18時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,96:4:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物86mg(67%)を得た。MS 824(M+H)+。
【0166】
実施例37.化合物36
(式1’:R 1 は(2E)−3−[3−(2−ピリジニル)フェニル]−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および参考実施例39からの化合物(163mg,0.78mmol)の溶液を18時間60℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,96:4:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物46mg(35%)を得た。MS 835(M+H)+。
【0167】
実施例38.化合物37
(式1’:R 1 は[3−(2−ピリジニル)フェニル]メチルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および参考実施例11からの化合物(146mg,0.78mmol)の溶液を6日間60℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物38mg(35%)を得た。MS 809(M+H)+。
【0168】
実施例39.化合物38
(式1’:R 1 は(2E)−3−(6−キノリニル)−2−プロペニルであり、 R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(250μl,1.57mmol)、トリフルオロ酢酸(120μl,1.56mmol)および参考実施例28からの化合物(145mg,0.79mmol)の溶液を18時間60℃に加熱した。さらなるトリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)を添加し、そして60℃における加熱を24時間継続した。第3回分のトリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)を添加し、そして60℃における加熱を24時間継続した。反応混合液を酢酸エチル(15ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,94:6:0.4 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、黄色固形物として表題の化合物49mg(39%)を得た。MS 809(M+H)+。
【0169】
実施例40.化合物39
(式1’:R 1 は[4−(1H−ピラゾル−3−イル)フェニル]メチルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および4−(1H−ピラゾル−3−イル)ベンズアルデヒド(136mg,0.78mmol,J.Med.Chem.1998,41,2390に記載のように製造した)の溶液を60℃で48時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,96:4:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物80mg(65%)を得た。MS 798(M+H)+。
【0170】
実施例41.化合物41
(式1’:R 1 は(2E)−3−(6−キノキサリニル)−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(250μl,1.57mmol)、トリフルオロ酢酸(120μl,1.56mmol)および参考実施例27からの化合物(145mg,0.79mmol)の溶液を20時間60℃に加熱した。反応混合液を酢酸エチル(15ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,94:6:0.2 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、褐色固形物として表題の化合物69mg(55%)を得た。MS 810(M+H)+。
【0171】
実施例42.化合物42
(式1’:R 1 は[4−(5−ニトロ−2−ピリジニル)フェニル]メチルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および参考実施例19からの化合物(178mg,0.78mmol)の溶液を60℃で36時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物40mg(30%)を得た。MS 854(M+H)+。
【0172】
実施例43.化合物43
(カルバミン酸、[(2E)−3−[4−(1−メチル−1H−ピラゾル−3−イル)フェニル]−2−プロペニル]−,(3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)− 4−エチルテトラデカヒドロ−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−10−[[3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル]オキシ]−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d]オキサゾル−11−イル エステル,式1’:R 1 は(2E)−3−[4−(1−メチル−1H−ピラゾル−3−イル)フェニル]−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(110mg,0.17mmol)、トリエチルシラン(130μl,0.81mmol)、トリフルオロ酢酸(70μl,0.91mmol)および参考実施例43からの化合物(182mg,0.86mmol)の溶液を18時間60℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物56mg(39%)を得た。MS 838(M+H)+。
【0173】
実施例44.化合物44
(式1’:R 1 は(2E)−3−[4−(1−メチル−1H−ピラゾル−5−イル)フェニル]−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(110mg,0.17mmol)、トリエチルシラン(130μl,0.81mmol)、トリフルオロ酢酸(70μl,0.91mmol)および参考実施例44からの化合物(182mg,0.86mmol)の溶液を60℃で6時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物82mg(58%)を得た。MS 838(M+H)+。
【0174】
実施例45.化合物45
(式1’:R 1 は(2E)−3−[4−(5−ニトロ−2−ピリジニル)フェニル]−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.5ml)中実施例1段階Gからの化合物(80mg,0.12mmol)、トリエチルシラン(120μl,0.75mmol)、トリフルオロ酢酸(100μl,1.30mmol)および参考実施例45からの化合物(158mg,0.62mmol)の溶液を60℃で6時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,96:4:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物62mg(56%)を得た。MS 880(M+H)+。
【0175】
実施例46.化合物46
(式1’:R 1 は(2E)−3−(8−キノリニル)−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および参考実施例46からの化合物(143mg,0.78mmol)の溶液を18時間60℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物32mg(25%)を得た。MS 809(M+H)+。
【0176】
実施例47.化合物47
(式1’:R 1 は(2E)−3−(7−キノリニル)−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および参考実施例47からの化合物(143mg,0.78mmol)の溶液を48時間60℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、実施例1段階Gからの化合物と混合した表題の化合物40mgを得た。この混合物を再び上記反応条件にかけ、そして上記のように精製して表題の化合物15mg(12%)を得た。MS 809(M+H)+。
【0177】
実施例48.化合物48
(式1’:R 1 は(2E)−3−[6−(1H−ピラゾル−1−イル)−2−ピリジニル]−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および参考実施例48からの化合物(156mg,0.78mmol)の溶液を48時間60℃で加熱した。参考実施例からの化合物のさらなる量(78mg,0.39mmol)を添加し、そしてさらに48時間60℃での加熱を継続した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物24mg(19%)を得た。MS 825(M+H)+。
【0178】
実施例49.化合物49
(式1’:R 1 は(2E)−3−[6−(1H−ピラゾル−1−イル)−3−ピリジニル]−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(0.5ml)中実施例1段階Gからの化合物(50mg,0.078mmol)、トリエチルシラン(125μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,1.17mmol)および参考実施例22からの化合物(78mg,0.39mmol)の溶液を18時間60℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル(15ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.4 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物44mg(34%)を得た。MS 825(M+H)+。
【0179】
実施例50.化合物50および51
(式1’,化合物50:R 1 は(2E,4E)−5−[6−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)−2−ピリジニル]−2,4−ペンタジエニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである;化合物51:R 1 は(2E)−3−[6−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)−2−ピリジニル]−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および参考実施例31からの化合物の混合物(157mg,0.78mmol)の溶液を48時間60℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,92:8:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、化合物50の12mg(9%)[MS 852(M+H)+]および化合物51の16mg(12%)[MS 826(M+H)+]を得た。
【0180】
実施例51.化合物52
(式1’:R 1 は(2E)−3−(4−イソキノリニル)−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および参考実施例49からの化合物(143mg,0.78mmol)の溶液を72時間60℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,94:6:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物28mg(22%)を得た。MS 809(M+H)+。
【0181】
実施例52.化合物53
(式1’:R 1 は(2E)−3−[3−フルオロ−4−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)フェニル]−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および参考実施例51からの化合物(170mg,0.78mmol)の溶液を18時間60℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物102mg(78%)を得た。MS 843(M+H)+。
【0182】
実施例53.化合物54
(式1’:R 1 は3,3−ジフェニル−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)およびβ−フェニルシナムアルデヒド(163mg,0.78mmol)の溶液を4時間60℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物38mg(29%)を得た。MS 834(M+H)+。
【0183】
実施例54.化合物55
(式1’:R 1 は[3−フルオロ−4−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)フェニル]メチルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および参考実施例7からの化合物(149mg,0.78mmol)の溶液を36時間60℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,93:7:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物78mg(61%)を得た。MS 817(M+H)+。
【0184】
実施例55.化合物56
(式1’:R 1 は[5−(2−ピリジニル)−2−チオフェニル]メチルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および5−(2−ピリジニル)−2−チオフェンカルボキシアルデヒド(148mg,0.78mmol,J.Chem Soc.,Perkin Trans.2 1998,437に記載のように製造した)の溶液を72時間60℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物48mg(38%)を得た。MS 815(M+H)+。
【0185】
実施例56.化合物57
(式1’:R 1 は(2E)−3−[5−(2−ピリジニル)−2−チエニル]−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および参考実施例52からの化合物(170mg,0.78mmol)の溶液を12時間60℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物71mg(54%)を得た。MS 841(M+H)+。
【0186】
実施例57.化合物58
(式1’:R 1 は(2E)−3−[3−フルオロ−4−(1H−ピラゾル−1− イル)フェニル]−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および参考実施例50からの化合物(170mg,0.78mmol)の溶液を室温で24時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物106mg(81%)を得た。MS 842(M+H)+。
【0187】
実施例58.化合物59
(式1’:R 1 は[3−フルオロ−4−(1H−ピラゾル−1−イル)フェニル]メチルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および参考実施例6からの化合物(150mg,0.78mmol)の溶液を18時間60℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,94:6:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物78mg(61%)を得た。MS 816(M+H)+。
【0188】
実施例59.化合物60
(式1’:R 1 は(2E,4E)−5−[4−(1H−ピラゾル−1−イル)フェニル]−2,4−ペンタジエニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(120mg,0.19mmol)、トリエチルシラン(145μl,0.91mmol)、トリフルオロ酢酸(72μl,0.93mmol)および参考実施例53からの化合物(210mg,0.94mmol)の溶液を4時間60℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物98mg(62%)を得た。MS 850(M+H)+。
【0189】
実施例60.化合物61
(式1’:R 1 は(1−フェニル−1H−ピラゾル−4−イル)メチルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および1−フェニル−1H−ピラゾル−4−イルカルボキシアルデヒド(134mg,0.78mmol,Synth.Commun.1998,28,1299に記載のように製造した)の溶液を室温で12時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物86mg(69%)を得た。MS 798(M+H)+。
【0190】
実施例61.化合物62
(式1’:R 1 は(2E)−3−(1−フェニル−1H−ピラゾル−4−イル)−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および参考実施例54からの化合物(155mg,0.78mmol)の溶液を室温で12時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物46mg(36%)を得た。MS 824(M+H)+。
【0191】
実施例62.化合物64
(式1’:R 1 は[4−(4−メチル−1H−ピラゾル−1−イル)フェニル]メチルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(110mg,0.17mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および参考実施例4からの化合物(152mg,0.82mmol)の溶液を4時間60℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,96:4:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物70mg(50%)を得た。MS 812(M+H)+。
【0192】
実施例63.化合物65
(式1’:R 1 は[3−(2−ピリミジニル)フェニル]メチルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および参考実施例12からの化合物(144mg,0.78mmol)の溶液を72時間60℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物36mg(29%)を得た。MS 810(M+H)+。
【0193】
実施例64.化合物66
(式1’:R 1 は(2E)−3−[3−(2−ピリミジニル)フェニル]−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および参考実施例40からの化合物(170mg,0.78mmol)の溶液を60℃で3時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物38mg(27%)を得た。MS 836(M+H)+。
【0194】
実施例65.化合物67
(式1’:R 1 は(2E)−3−[4−(4−メチル−1H−ピラゾル−1−イル)フェニル]−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および参考実施例55からの化合物(170mg,0.80mmol)の溶液を室温で24時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物98mg(69%)を得た。MS 838(M+H)+。
【0195】
実施例66.化合物69
(式1’:R 1 は[4−(4−メチル−2−ピリミジニル)フェニル]メチルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および参考実施例14からの化合物(156mg,0.78mmol)の溶液を60℃で72時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,94:6:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物43mg(33%)を得た。MS 824(M+H)+。
【0196】
実施例67.化合物68
(式1’:R 1 は(2E)−3−[4−(4−メチル−2−ピリミジニル)フェニル]−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および参考実施例41からの化合物(175mg,0.78mmol)の溶液を60℃で4時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,94:6:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物78mg(59%)を得た。MS 850(M+H)+。
【0197】
実施例68.化合物70
(式1’:R 1 は[4−(4−メトキシ−2−ピリミジニル)フェニル]メチルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および参考実施例13からの化合物(167mg,0.78mmol)の溶液を60℃で36時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物62mg(47%)を得た。MS 840(M+H)+。
【0198】
実施例69.化合物71
(式1’:R 1 は(2E)−3−[4−(4−メトキシ−2−ピリミジニル)フェニル]−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(2.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(150mg,0.23mmol)、トリエチルシラン(180μl,1.17mmol)、トリフルオロ酢酸(90μl,1.17mmol)および参考実施例56からの化合物(281mg,1.17mmol)の溶液を60℃で5時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物110mg(55%)を得た。MS 866(M+H)+。
【0199】
実施例70.化合物72
(式1’:R 1 は(2E)−3−[6−ブロモ−3−ピリジニル)−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(250μl,1.57mmol)、トリフルオロ酢酸(120μl,1.56mmol)および参考実施例23からの化合物(165mg,0.79mmol)の溶液を60℃で18時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル(15ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.5 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物94mg(72%)を得た。MS 837(M+H)+。
【0200】
実施例71.化合物73
(式1’:R 1 は[2−フルオロ−4−(1H−ピラゾル−1−イル)フェニル]メチルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(250μl,1.57mmol)、トリフルオロ酢酸(120μl,1.56mmol)および参考実施例8からの化合物(148mg,0.78mmol)の溶液を室温で48時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル(15ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.5 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物75mg(59%)を得た。MS 816(M+H)+。
【0201】
実施例72.化合物74
(式1’:R 1 は(2E)−3−[2−フルオロ−4−(1H−ピラゾル−1−イル)フェニル]−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(250μl,1.57mmol)、トリフルオロ酢酸(120μl,1.56mmol)および参考実施例25からの化合物(168mg,0.78mmol)の溶液を4時間60℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル(15ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.2 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物58mg(44%)を得た。MS 842(M+H)+。
【0202】
実施例73.化合物76
(式1’:R 1 は(4−ピラジニルフェニル)メチルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および参考実施例17からの化合物(144mg,0.78mmol)の溶液を60℃で4時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,94:6:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物96mg(76%)を得た。MS 810(M+H)+。
【0203】
実施例74.化合物77
(カルバミン酸、[(2E)−3−(4−ピラジニルフェニル)−2−プロペニル]−,
(3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)−4−エチルテトラデカヒドロ−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−10−[[3,4,6−トリデオキシ−3 −(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル]オキシ]−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d]オキサゾル−11−イル エステル,式1’:R 1 は(2E)−3−(4−ピラジニルフェニル)−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および参考実施例57からの化合物(164mg,0.78mmol)の溶液を12時間60℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物116mg(89%)を得た。MS 836(M+H)+。
【0204】
実施例75.化合物78
(式1’:R 1 は(2E)−3−[4−(4−ピリミジニル)フェニル]−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および参考実施例58からの化合物(164mg,0.78mmol)の溶液を24時間60℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,96:4:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物121mg(92%)を得た。MS 836(M+H)+。
【0205】
実施例76.化合物79
(式1’:R 1 は[4−(4−ピリミジニル)フェニル]メチルであり、R 2 はH であり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および参考実施例18からの化合物(144mg,0.78mmol)の溶液を18時間60℃で加熱した。さらなるトリエチルシラン(250μl,1.56mmol)およびトリフルオロ酢酸(120μl,1.56mmol)を添加し、そして60℃における加熱を24時間継続した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,96:4:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物121mg(92%)を得た。MS 810(M+H)+。
【0206】
実施例77.化合物81
(式1’:R 1 は[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾル−1−イル)フェニル]メチルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(250μl,1.57mmol)、トリフルオロ酢酸(120μl,1.56mmol)および参考実施例5からの化合物(158mg,0.78mmol)の溶液を60℃に18時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル(15ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.2 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物82mg(64%)を得た。MS 828(M+H)+。
【0207】
実施例78.化合物82
(式1’:R 1 は3−[4−(1H−ピラゾル−1−イル)フェニル]−2−プロピニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
ジクロロメタン(0.5ml)中実施例1段階Gからの化合物(50mg,0.078mmol)、トリエチルシラン(75μl,0.47mmol)、トリフルオロ酢酸(36μl,0.47mmol)および参考実施例20からの化合物(46mg,0.23mmol)の溶液を室温で72時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル(15ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.2 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物22mg(34%)を得た。MS 822(M+H)+。
【0208】
実施例79.化合物83
(式1’:R 1 は[4−(2−ピリミジニルオキシ)フェニル]メチルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および参考実施例9からの化合物(156mg,0.78mmol)の溶液を室温で24時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物80mg(62%)を得た。MS 826(M+H)+。
【0209】
実施例80.化合物84
(式1’:R 1 は(2E)−3−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾル−1−イル)フェニル]−2−プロピニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
ジクロロメタン(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(250μl,1.57mmol)、トリフルオロ酢酸(120μl,1.56mmol)および参考実施例26からの化合物(178mg,0.78mmol)の溶液を60℃に5時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル(15ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,96:4:0.5 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物72mg(54%)を得た。MS 854(M+H)+。
【0210】
実施例81.化合物86
(式1’:R 1 は(2E)−3−[4−(2−ピリミジニルオキシ)フェニル]−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(124μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および参考実施例59からの化合物(177mg,0.78mmol)の溶液を室温で12時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物50mg(38%)を得た。MS 852(M+H)+。
【0211】
実施例82.化合物87
(式1’:R 1 は[2−フルオロ−4−(2−ピリミジニル)フェニル]メチルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(240μl,1.50mmol)、トリフルオロ酢酸(120μl,1.56mmol)および参考実施例15からの化合物(158mg,0.78mmol)の溶液を室温で18時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物96mg(74%)を得た。MS 828(M+H)+。
【0212】
実施例83.化合物88
(式1’:R 1 は(2E)−3−[2−フルオロ−4−(2−ピリミジニル)フェニル]−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(240μl,1.50mmol)、トリフルオロ酢酸(120μl,1.56mmol)および参考実施例60からの化合物(178mg,0.78mmol)の溶液を室温で18時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物106mg(80%)を得た。MS 854(M+H)+。
【0213】
実施例84.化合物92
(式1’:R 1 は(2E)−3−[1−(2−ピリミジニル)−1H−イミダゾル−4−イル]−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(240μl,1.50mmol)、トリフルオロ酢酸(120μl,1.56mmol)および参考実施例62からの化合物(156mg,0.78mmol)の溶液を室温で36時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物90mg(70%)を得た。MS 826(M+H)+。
【0214】
実施例85.化合物93
(式1’:R 1 は[1−(2−ピリミジニル)−1H−イミダゾル−4−イル]メチルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(240μl,1.50mmol)、トリフルオロ酢酸(120μl,1.56mmol)および参考実施例10からの化合物(136mg,0.78mmol)の溶液を60℃で18時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物32mg(26%)を得た。MS 800(M+H)+。
【0215】
実施例86.化合物96
(式1’:R 1 は(2E)−3−[4−(3−ピリダジニル)フェニル]−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(240μl,1.50mmol)、トリフルオロ酢酸(120μl,1.56mmol)および参考実施例61からの化合物(164mg,0.78mmol)の溶液を室温で120時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物50mg(38%)を得た。MS 836(M+H)+。
【0216】
実施例87.化合物97
(式1’:R 1 は[4−(3−ピリダジニル)フェニル]メチルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(240μl,1.50mmol)、トリフルオロ酢酸(120μl,1.56mmol)および参考実施例16からの化合物(144mg,0.78mmol)の溶液を60℃で24時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物28mg(22%)を得た。MS 810(M+H)+。
【0217】
実施例88.化合物63:化合物20の2’−アセテート
表題の化合物を実施例1段階Dに類似の操作によって化合物20から製造した。MS 867(M+H)+。
【0218】
実施例89.化合物94:化合物32の2’−アセテート
(式1’:R 1 は(2E)−3−[4−(2−ピリミジニル)フェニル]−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.5ml)中実施例1段階Fからの化合物(150mg,0.22mmol)、トリエチルシラン(340μl,2.13mmol)、トリフルオロ酢酸(170μl,2.21mmol)および参考実施例29からの化合物(230mg,1.09mmol)の溶液を室温で24時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,25−50% アセトン/ヘキサン)による精製では、表題の化合物80mg(42%)を得た。MS 878(M+H)+。
【0219】
実施例90.化合物40
(式1’:R 1 は(2E)−3−[4−(4H−1,2,4−トリアゾル−4−イル)フェニル]−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
段階A
エタノール(10ml)中塩化スズ(II)(450mg,2.37mmol)および実施例17からの化合物(化合物15,375mg,0.47mmol)の混合液を1時間加熱還流した。冷却した反応混合液を15%NaOH水溶液(15ml)で希釈し、そしてジクロロメタン(3x15ml)で抽出した。合わせた有機層を水(20ml)およびブライン(20ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.2 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、アミン185mg(5%)を得た。MS 773(M+H)+。
【0220】
段階B
ピリジン(0.5ml)中N,N−ジメチルホルムアミドアジン2塩酸塩(32mg,0.15mmol)および段階Aからのアミン(75mg,0.097mmol)を18時間115℃に加熱した。冷却した反応混合液を水(10ml)で希釈し、そして酢酸エチル(3x10ml)で抽出した。合わせた有機層を水(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,94:6:0.2 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)と、2回目のクロマトグラフィー(SiO2,97:3 アセトニトリル/トリエチルアミン)による精製では、表題の化合物24mg(30%)を得た。MS 825(M+H)+。
【0221】
実施例91.化合物17
(式1’:R 1 は[1,1’−ビフェニル]−4−イルメチルであり、R 2 はHで あり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
トルエン(1.0ml)中実施例18からの化合物(化合物16,50mg,0.060mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(4.0mg,0.0035mmol)の溶液を、2MNa2CO3(1.0ml)およびメタノール(1.0ml)中フェニルボロン酸(8.8mg,0.072mmol)溶液と処理した。2相混合液を4時間加熱還流した。冷却した反応混合液をジクロロメタン(20ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,97:3:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物36mg(72%)を得た。MS 834(M+H)+。
【0222】
実施例92.化合物80
(カルバミン酸、[3−[4−(2−ピリミジニル)フェニル]プロピル]−,(3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)−4−エチルテトラデカヒドロ−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−10−[[3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル]オキシ]−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d]オキサゾル−11−イル エステル;式1’:R 1 は3−[4−(2−ピリミジニル)フェニル]プロピルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
10%Pd/C(25mg)をメタノール(1ml)中実施例33からの化合物(化合物32,55mg,0.066mmol)およびギ酸アンモニウム(21mg,0.33mmol)の溶液に添加した。30分後、触媒をセライトのパッドで濾過して除き、濾過ケーキをメタノール(30ml)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、そして残渣をクロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.2 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)により精製して、表題の化合物32mg(58%)を得た。MS 838(M+H)+。
【0223】
実施例93.化合物85
(式1’:R 1 は(2E)−3−[4−(2−ピリミジニル)フェニル)−2−プロペニルであり、R 2 はメチルであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(1.0ml)中実施例33からの化合物(化合物32,50mg,0.060mmol)、トリエチルシラン(95μl,0.59mmol)、トリフルオロ酢酸(45μl,0.58mmol)およびパラホルムアルデヒド(9mg,0.30mmol)の溶液を18時間60℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル(15ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物33mg(65%)を得た。MS 850(M+H)+。
【0224】
実施例94.化合物75
(式1”:R 1 は(2E)−3−[4−(2−ピリミジニル)フェニル)−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はFである)
【0225】
【化43】
【0226】
CH3CN(1.0ml)中化合物105(92mg,0.14mmol)、トリエチルシラン(225μl,1.39mmol)、トリフルオロ酢酸(110μl,1.43mmol)および参考実施例29からの化合物(147mg,0.70mmol)の溶液を室温で48時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル(15ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.2 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物29mg(24%)を得た。MS 854(M+H)+。
【0227】
実施例95.化合物89
(式1’:R 1 は(2E)−3−[4−(2−ピリミジニル)フェニル)−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はFである)
CH3CN(1.0ml)中実施例2からの化合物(100mg,0.15mmol)、トリエチルシラン(240μl,1.50mmol)、トリフルオロ酢酸(120μl,1.56mmol)および参考実施例29からの化合物(160mg,0.76mmol)の溶液を室温で6時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル(15ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物71mg(55%)を得た。MS 854(M+H)+。
【0228】
実施例96.化合物90
(式1’:R 1 は(2E)−3−(6−キノリニル)−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はFである)
CH3CN(1.0ml)中実施例2からの化合物(100mg,0.15mmol)、トリエチルシラン(240μl,1.50mmol)、トリフルオロ酢酸(120μl,1.56mmol)および参考実施例28からの化合物(140mg,0.76mmol)の溶液を48時間室温で撹拌した。反応混合液を酢酸エチル(15ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物90mg(72%)を得た。MS 827(M+H)+。
【0229】
実施例97.化合物91
(式1’:R 1 は(2E)−3−[4−(1H−ピラゾル−1−イル)フェニル]−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はFである)
CH3CN(1.0ml)中実施例2からの化合物(100mg,0.15mmol)、トリエチルシラン(240μl,1.50mmol)、トリフルオロ酢酸(120μl,1.56mmol)および参考実施例30からの化合物(150mg,0.76mmol)の溶液を3時間室温で撹拌した。反応混合液を酢酸エチル(15ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物80mg(63%)を得た。MS 842(M+H)+。
【0230】
実施例98.化合物98
(式1’:R 1 は(2E)−3−(4−ピラジニルフェニル)−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はヒドロキシルである)
木炭(500mg)をメタノール(15ml)中実施例74からの化合物(化合物77,879mg,1.05mmol)の溶液に添加し、そして混合液を大気下で18時間撹拌した。反応混合液をセライトのパッドをとおして濾過し、濾過した固形物をさらなるメタノールで洗浄し、そして合わせた濾液を濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン(50ml)および10%NaHSO4水溶液(50ml)の2相混合液中で3時間撹拌した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,0.2%濃NH4OHを含有するジクロロメタン中5−6%メタノール)により精製して、回収した出発材料137mgと表題の化合物334mg(37%)を得た。MS 852(M+H)+。
【0231】
実施例99.化合物99
(式1’:R 1 は(2E)−3−[4−(3−ピリダジニル)フェニル]−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はFである)
ジクロロメタン(0.8ml)中実施例2からの化合物(66mg,0.10mmol)、トリエチルシラン(80μl,0.50mmol)、トリフルオロ酢酸(40μl,0.52mmol)および参考実施例61からの化合物(105mg,0.50mmol)の溶液を18時間室温で撹拌した。反応混合液を酢酸エチル(15ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物34mg(40%)を得た。MS 854(M+H)+。
【0232】
実施例100.化合物100
(式1’:R 1 は(2E)−3−[4−(4−ピリミジニル)フェニル]−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はFである)
ジクロロメタン(0.5ml)中実施例2からの化合物(50mg,0.076mmol)、トリエチルシラン(120μl,0.75mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および参考実施例58からの化合物(80mg,0.38mmol)の溶液を4時間室温で撹拌した。反応混合液を酢酸エチル(15ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物42mg(65%)を得た。MS 854(M+H)+。
【0233】
実施例101.化合物101
(式1’:R 1 は(2E)−3−(4−ピラジニルフェニル)−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はFである)
ジクロロメタン(0.5ml)中実施例2からの化合物(50mg,0.076mmol)、トリエチルシラン(120μl,0.75mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および参考実施例57からの化合物(80mg,0.38mmol)の溶液を4時間室温で撹拌した。反応混合液を酢酸エチル(15ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物26mg(40%)を得た。MS 854(M+H)+。
【0234】
実施例102.化合物102
(式1’:R 1 は[4−(4−ピリミジニル)フェニル]メチルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はFである)
ジクロロメタン(0.6ml)中実施例2からの化合物(60mg,0.091mmol)、トリエチルシラン(120μl,0.75mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および参考実施例18からの化合物(84mg,0.45mmol)の溶液を24時間室温で撹拌した。反応混合液を酢酸エチル(15ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物26mg(35%)を得た。MS 828(M+H)+。
【0235】
実施例103.化合物103
(式1’:R 1 は(2E)−3−[1−(2−ピリミジニル)−1H−イミダゾルー4−イル]−2−プロペニルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はFである)
ジクロロメタン(0.5ml)中実施例2からの化合物(50mg,0.076mmol)、トリエチルシラン(120μl,0.75mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および参考実施例62からの化合物(77mg,0.45mmol)の溶液を5時間室温で撹拌した。反応混合液を酢酸エチル(15ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物24mg(38%)を得た。MS 844(M+H)+。
【0236】
実施例104.化合物104
(式1’:R 1 は[4−(2−ピリジニル)フェニル]メチルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はFである)
ジクロロメタン(0.5ml)中実施例2からの化合物(50mg,0.076mmol)、トリエチルシラン(120μl,0.75mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および参考実施例32からの化合物(80mg,0.38mmol)の溶液を4時間室温で撹拌した。反応混合液を酢酸エチル(15ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物46mg(73%)を得た。MS 853(M+H)+。
【0237】
実施例105.化合物100の代替製造
段階A
実施例73の化合物(化合物76)(38mg,0.045mmol)を、実施例1段階Dに類似の操作によって2’−アセテート誘導体に転化した。
【0238】
段階B
ナトリウムヘキサメチルジシラジド(THF中1.0M,68μl,0.068mmol)を、−60℃においてDMF(1ml)中段階Aからの生成物(0.045mmol)溶液に滴下した。混合液を−60℃で20分間撹拌し、次いでSELECTFLUORTM(19mg,0.054mmol)を添加した。得られる混合液を−60℃で10分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。この物質をメタノール中で24時間静置させ、次いで濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物22mg(56%)を得た。MS 854(M+H)+。
【0239】
実施例106.化合物58の代替製造
段階A
CH3CN(1.5ml)中実施例1段階Dからの化合物(200mg,0.23mmol)、トリエチルシラン(190μl,1.19mmol)、トリフルオロ酢酸(100μl,1.30mmol)および参考実施例50からの化合物(244mg,1.23mmol)の溶液を室温で24時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,94:6:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物101mg(50%)を得た。MS 886(M+H)+。
【0240】
段階B
EDCl(104mg,0.54mmol)を、0℃においてジクロロメタン(1ml)中段階Aからの化合物(67.5mg,0.076mmol)およびジメチルスルホキシド(0.10ml,1.36mmol)溶液に添加した。ジクロロメタン(1ml)中トリフルオロ酢酸ピリジニウム(106μl,0.54mmol)溶液を滴下し、そして得られる溶液を2時間0℃で撹拌し、その後水(1ml)で反応停止した。5分後、混合液をジクロロメタン(20ml)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。この物質をメタノール中で24時間静置させ、次いで濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,94:6:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物53mg(83%)を得た。MS 842(M+H)+。
【0241】
実施例107.化合物32の代替製造
表題の化合物を、参考実施例29の化合物を参考実施例50の化合物の代わりに用いて実施例106(代替製造)に類似する操作によって製造した。
【0242】
実施例108,化合物95
【0243】
【化44】
【0244】
段階A:
CH3CN(8ml)中実施例1段階Eからの化合物(1.00g,1.46mmol)、トリエチルシラン(1.20ml,7.51mmol)、トリフルオロ酢酸(0.55ml,7.14mmol)および参考実施例29からの化合物(1.30g,6.18mmol)の溶液を29時間60℃に加熱した。反応混合液を飽和NaHCO3水溶液(10ml)で希釈し、酢酸エチル(2x50ml)で抽出し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,0.3%濃NH4OHを含有する3−5%メタノール/ジクロロメタン)による精製では、表題の化合物0.85g(66%)を得た。MS 880(M+H)+。
【0245】
段階B
段階Aからの生成物(23mg,0.026mmol)をメタノール(2ml)中で21時間静置した。クロマトグラフィー(SiO2,0.3%濃NH4OHを含有する5−10%メタノール/ジクロロメタン)による精製では、表題の化合物20mg(91%)を得た。MS 838(M+H)+。
【0246】
実施例109,化合物105
(式1”:R 1 はHであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はFである)
水素化ナトリウム(鉱油中60%,120mg,3.00mmol)を、0℃においてDMF(10ml)中実施例1段階Fからの化合物(1.00g,1.51mmol)溶液に添加した。0℃で30分後、N−フルオロベンゼンスルホンイミド(570mg,1.81mmol)を添加し、そして混合液を2時間0℃で撹拌した。反応混合液を酢酸エチル(100ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(100ml)、水(2x100ml)およびブライン(100ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。この物質をメタノール中で18時間静置させ、次いで濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,96:4:0.2 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物182mg(18%)を得た。MS 660(M+H)+。
【0247】
実施例110.化合物107
(式1’:R 1 は[2−[[4−(2−ピリミジニル)フェニル]メトキシ]エチル]であり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(0.5ml)中実施例1段階Gからの化合物(50mg,0.078mmol)、トリエチルシラン(120μl,0.75mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および参考実施例63からの化合物(89mg,0.39mmol)の溶液を室温で24時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物22mg(33%)を得た。MS 854(M+H)+。
【0248】
実施例111.化合物108
(式1’:R 1 は[2−[[4−(2−ピリミジニル)フェニル]メトキシ]エチル]であり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はFである)
CH3CN(0.5ml)中実施例2からの化合物(50mg,0.076mmol)、トリエチルシラン(120μl,0.75mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および参考実施例63からの化合物(87mg,0.38mmol)の溶液を室温で4時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物50mg(66%)を得た。MS 872(M+H)+。
【0249】
実施例112.化合物109
(式1’:R 1 は2−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキシ−2H−イソインドル−2−イル)エチルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(4.0ml)中実施例1段階Gからの化合物(400mg,0.62mmol)、トリエチルシラン(960μl,5.9mmol)、トリフルオロ酢酸(480μl,5.9mmol)および参考実施例64からの化合物(350mg,1.86mmol)の溶液を室温で24時間撹拌した。さらなる参考実施例64からの化合物(100mg)、トリフルオロ酢酸(120μl)およびトリエチルシラン(240μl)を添加し、そして反応混合液を48時間60℃に加熱した。反応混合液を酢酸エチル(60ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(20ml)およびブライン(20ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,96:4:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物300mg(59%)を得た。MS 815(M+H)+。
【0250】
実施例113.化合物110
(式1’:R 1 は2−アミノエチルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
エタノール(6ml)中実施例112からの化合物(300mg,0.37mmol)およびヒドラジン(25μl,0.81mmol)溶液を6時間還流加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン(40ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(20ml)およびブライン(20ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物110mg(44%)を得た。MS 685(M+H)+。
【0251】
実施例114.化合物111
(式1’:R 1 は2−[([1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボニル)アミノ]エチルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
ジクロロメタン(1ml)中実施例113からの化合物(30mg,0.044mmol)、塩化4−ビフェニルカルボニル(21mg,0.097mmol)およびトリエチルアミン(14μl,0.097mmol)の溶液を室温で6時間撹拌した。反応混合液をジクロロメタン(15ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)、水(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、そして蒸発した。
【0252】
粗生成物をメタノール(5ml)に溶解し、そして3時間60℃に加熱した。反応混合液を濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,96:4:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物20mg(53%)を得た。MS 865(M+H)+。
【0253】
実施例115.化合物112
(式1’:R 1 は2−[(3−ピリジニルカルボニル)アミノ]エチルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
ジクロロメタン(1ml)中実施例113からの化合物(30mg,0.044mmol)、塩化ニコチニル塩酸塩(17mg,0.097mmol)およびトリエチルアミン(14μl,0.097mmol)の溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合液をジクロロメタン(15ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)、水(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、そして蒸発した。
【0254】
粗生成物をメタノール(5ml)に溶解し、そして3時間60℃に加熱した。反応混合液を濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,96:4:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物21mg(62%)を得た。MS 790(M+H)+。
【0255】
実施例116.化合物113
(式1’:R 1 は2−[(3−キノリニルカルボニル)アミノ]エチルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
ジクロロメタン(1ml)中実施例113からの化合物(30mg,0.044mmol)、塩化3−キノリンカルボニル(19mg,0.097mmol)およびトリエチルアミン(14μl,0.097mmol)の溶液を室温で6時間撹拌した。反応混合液をジクロロメタン(15ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)、水(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、そして蒸発した。
【0256】
粗生成物をメタノール(5ml)に溶解し、そして3時間60℃に加熱した。反応混合液を濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,96:4:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物23mg(62%)を得た。MS 840(M+H)+。
【0257】
実施例117.化合物114
(式1’:R 1 は2−[(3−キノリニルメチル)アミノ]エチルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
メタノール(2ml)中実施例113からの化合物(30mg,0.044mmol)、3−キノリンカルボキシアルデヒド(42mg,0.26mmol)および酢酸(25μl,0.44mmol)の溶液にNaCNBH3(6mg,0.088mmol)を添加した。反応混合液を室温で10分間撹拌した。メタノールを蒸発させた。残渣をEtOAc(15ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)、水(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、そして蒸発した。クロマトグラフィー(SiO2,96:4:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物24mg(67%)を得た。MS 826(M+H)+。
【0258】
実施例118.化合物115
(式1’:R 1 は2−[[[4−(2−ピリミジニル)フェニル]メチル]アミノ]エチルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
メタノール(2ml)中実施例113からの化合物(30mg,0.044mmol)、参考実施例29からの化合物(24mg,0.13mmol)および酢酸(25μl,0.44mmol)の溶液にNaCNBH3(6mg,0.088mmol)を添加した。反応混合液を室温で1時間撹拌した。メタノールを蒸発させた。残渣をEtOAc(15ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)、水(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、そして蒸発した。クロマトグラフィー(SiO2,96:4:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物25mg(68%)を得た。MS 853(M+H)+。
【0259】
実施例119.化合物116
(式1’:R 1 は2−[(3−ピリジニルメチル)アミノ]エチルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
メタノール(2ml)中実施例113からの化合物(30mg,0.044mmol)、3−ピリジンカルボキシアルデヒド(14mg,0.13mmol)および酢酸(25μl,0.44mmol)の溶液にNaCNBH3(6mg,0.088mmol)を添加した。反応混合液を室温で一夜撹拌した。メタノールを蒸発させた。残渣をEtOAc(15ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)、水(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、そして蒸発した。クロマトグラフィー(SiO2,96:4:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物23mg(68%)を得た。MS 776(M+H)+。
【0260】
実施例120.化合物117
(式1’:R 1 は2−[メチル[[4−(2−ピリミジニル)フェニル]メチル]アミノ]エチルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
メタノール(1ml)中実施例118からの化合物(18mg,0.021mmol)、パラホルムアルデヒド(4mg,0.13mmol)および酢酸(13μl,0.21mmol)の溶液にNaCNBH3(3mg,0.042mmol)を添加した。反応混合液を室温で3時間撹拌した。メタノールを蒸発させた。残渣をEtOAc(15ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)、水(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、そして蒸発した。クロマトグラフィー(SiO2,96:4:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物9mg(50%)を得た。MS 867(M+H)+。
【0261】
実施例121.化合物118
(式1’:R 1 は2−[メチル(3−ピリジルメチル)アミノ]エチルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
メタノール(1ml)中実施例119からの化合物(13mg,0.019mmol)、パラホルムアルデヒド(3.4mg,0.11mmol)および酢酸(12μl,0.19mmol)の溶液にNaCNBH3(2mg,0.038mmol)を添加した。反応混合液を室温で12時間撹拌した。メタノールを蒸発させた。残渣をEtOAc(15ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)、水(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、そして蒸発した。クロマトグラフィー(SiO2,96:4:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物6.5mg(43%)を得た。MS 790(M+H)+。
【0262】
実施例122.化合物119
(式1’:R 1 は2−[メチル(3−キノリニルメチル)アミノ]エチルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
メタノール(1ml)中実施例117からの化合物(9mg,0.011mmol)、パラホルムアルデヒド(1mg,0.03mmol)および酢酸(7μl,0.11mmol)の溶液にNaCNBH3(1.4mg,0.022mmol)を添加した。反応混合液を室温で12時間撹拌した。メタノールを蒸発させた。残渣をEtOAc(15ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)、水(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、そして蒸発した。クロマトグラフィー(SiO2,96:4:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物4.8mg(52%)を得た。MS 840(M+H)+。
【0263】
実施例123.化合物120
(スキーム14からの化合物1l’)
50%ヒドロキシルアミン水溶液(3.0g)をイソプロパノール(7ml)中実施例1段階Cからの化合物の撹拌混合液に添加した。酢酸(1.3ml)を添加し、そして反応混合液を36時間還流した。混合液を室温まで冷却し、そしてイソプロパノールを蒸発させた。飽和NaHCO3水溶液(30ml)を残渣に添加し、そして混合液をCH2Cl2(3x75ml)で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。
【0264】
上記粗化合物をエタノール(10ml)および10%HCl(20ml)に溶解し、そして室温で2時間撹拌した。混合液を10%NaOHで塩基性にして、CH2Cl2(3x75ml)で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,94:6:0.5 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、所望の化合物508mg(22%)を得た。MS 659(M+H)+。
【0265】
実施例124.化合物121
(スキーム14からの化合物1m’)
CH2Cl2(10ml)中実施例123からの化合物(500mg,0.76mmol)、トリエチルアミン(233μl,1.52mmol)および無水酢酸(158μl,1.52mmol)の溶液を室温で24時間撹拌した。溶液をCH2Cl2(20ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、そして濃縮した。この物質をさらなる精製なしに使用した。
【0266】
EDCl(0.65g,3.23mmol)を、0℃においてジクロロメタン(2ml)中上記化合物(340mg,0.46mmol)およびDMSO(0.62ml,8.74mmol)溶液に添加した。ジクロロメタン(2ml)中トリフルオロ酢酸ピリジニウム(0.65g,3.37mmol)溶液を滴下し、そして得られる溶液を室温で2時間撹拌した。混合液をジクロロメタン(30ml)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,98:2:0.5 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、所望の化合物310mg(55%)を得た。MS 741(M+H)+。
【0267】
実施例125.化合物122
(スキーム14からの化合物1n’)
ナトリウムヘキサメチルジシラジド(THF中1.0M,200μl,0.2mmol)を、−60℃においてDMF(3ml)中実施例124からの生成物(98mg、0.13mmol)溶液に滴下した。混合液を20分間撹拌し、次いでSELECTFLUORTM(60mg,0.16mmol)を添加した。反応混合液を10℃まで徐々に(約1.5時間)加温し、EtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。この物質をさらなる精製なしに次の段階において直接使用した。MS 759(M+H)+。
【0268】
実施例126.化合物123
(スキーム14からの式1r’の化合物:RCH 2 −は(2E)−3−[4−(2−ピリミジニル)フェニル]−2−プロペニルである)
CH3CN(0.5ml)中実施例125からの化合物(50mg,0.066mmol)、トリエチルシラン(120μl,0.75mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.75mmol)および参考実施例29からの化合物(69mg,0.33mmol)の溶液を60℃で12時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル(15ml)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。
【0269】
メタノール(5ml)中上記粗生成物に飽和NaHCO3水溶液(0.5ml)を添加した。混合液を室温で一夜撹拌した。反応混合液を濃縮し、塩化メチレンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.5 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、所望の化合物35mg(61%)を得た。MS 869(M+H)+。
【0270】
実施例127.化合物124
(スキーム14からの式1r’の化合物:RCH 2 −は(2E)−3−[1−(2−ピリミジニル)−1H−イミダゾル−4−イル]−2−プロペニルである)
CH3CN(0.5ml)中実施例125からの化合物(35mg,0.046mmol)、トリエチルシラン(42μl,0.26mmol)、トリフルオロ酢酸(42μl,0.53mmol)および参考実施例62からの化合物(46mg,0.23mmol)の溶液を60℃で24時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル(15ml)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。
【0271】
メタノール(5ml)中上記粗生成物に飽和NaHCO3水溶液(0.5ml)を添加した。混合液を室温で一夜撹拌した。反応混合液を濃縮し、塩化メチレンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.5 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、所望の化合物6.2mg(16%)を得た。MS 859(M+H)+。
【0272】
実施例128.化合物125
(スキーム14からの式1r’の化合物:RCH 2 −は(2E)−3−[4−(3−ピリダジニル)フェニル]−2−プロペニルである)
CH3CN(0.5ml)中実施例125からの化合物(30mg,0.04mmol)、トリエチルシラン(80μl,0.5mmol)、トリフルオロ酢酸(40μl,0.5mmol)および参考実施例61からの化合物(42mg,0.20mmol)の溶液を60℃で一夜加熱した。反応混合液を酢酸エチル(15ml)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。
【0273】
メタノール(5ml)中上記粗生成物に飽和NaHCO3水溶液(0.5ml)を添加した。混合液を室温で一夜撹拌した。反応混合液を濃縮し、塩化メチレンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.5 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、所望の化合物17mg(49%)を得た。MS 869(M+H)+。
【0274】
実施例129.化合物126
(スキーム14からの式1r’の化合物:RCH 2 −は[4−(2−ピリミジニルオキシ)フェニル]メチルである)
CH3CN(0.5ml)中実施例125からの化合物(30mg,0.04mmol)、トリエチルシラン(80μl,0.5mmol)、トリフルオロ酢酸(40μl,0.5mmol)および参考実施例9からの化合物(45mg,0.20mmol)の溶液を室温で24時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル(15ml)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。
【0275】
メタノール(5ml)中上記粗生成物に飽和NaHCO3水溶液(0.5ml)を添加した。混合液を室温で一夜撹拌した。反応混合液を濃縮し、塩化メチレンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.5 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、所望の化合物16mg(46%)を得た。MS 887(M+H)+。
【0276】
実施例130.化合物127
(スキーム14からの式1r’の化合物:RCH 2 −は(2E)−3−(3−キノリニル)−2−プロペニルである)
CH3CN(0.5ml)中実施例125からの化合物(30mg,0.04mmol)、トリエチルシラン(80μl,0.5mmol)、トリフルオロ酢酸(40μl,0.5mmol)および参考実施例69からの化合物(37mg,0.20mmol)の溶液を60℃で一夜加熱した。反応混合液を酢酸エチル(15ml)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。
【0277】
メタノール(5ml)中上記粗生成物に飽和NaHCO3水溶液(0.5ml)を添加した。混合液を室温で一夜撹拌した。反応混合液を濃縮し、塩化メチレンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.5 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、所望の化合物17mg(52%)を得た。MS 842(M+H)+。
【0278】
実施例131.化合物128
(スキーム14からの式1r’の化合物:RCH 2 −は[4−(2−ピリミジニル)フェニル]メチルである)
CH3CN(0.5ml)中実施例125からの化合物(30mg,0.04mmol)、トリエチルシラン(80μl,0.5mmol)、トリフルオロ酢酸(40μl,0.5mmol)および4−(2−ピリミジニル)−ベンズアルデヒド(37mg,0.20mmol)の溶液を60℃で24時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル(15ml)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。
【0279】
メタノール(5ml)中上記粗生成物に飽和NaHCO3水溶液(0.5ml)を添加した。混合液を室温で一夜撹拌した。反応混合液を濃縮し、塩化メチレンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.5 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、所望の化合物6mg(18%)を得た。MS 843(M+H)+。
【0280】
実施例132.化合物129
(スキーム14からの式1r’の化合物:RCH 2 −は(2E)−3−フェニル −2−プロペニルである)
CH3CN(0.5ml)中実施例125からの化合物(30mg,0.04mmol)、トリエチルシラン(80μl,0.5mmol)、トリフルオロ酢酸(40μl,0.5mmol)およびシナムアルデヒド(27mg,0.20mmol)の溶液を60℃で18時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル(15ml)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。
【0281】
メタノール(5ml)中上記粗生成物に飽和NaHCO3水溶液(0.5ml)を添加した。混合液を室温で一夜撹拌した。反応混合液を濃縮し、塩化メチレンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.5 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、所望の化合物8mg(26%)を得た。MS 791(M+H)+。
【0282】
実施例133.化合物130
(スキーム14からの式1r’の化合物:RCH 2 −は(2E)−4−(2−ブロモピリジニル)−2−プロペニルである)
CH3CN(0.5ml)中実施例125からの化合物(30mg,0.04mmol)、トリエチルシラン(80μl,0.5mmol)、トリフルオロ酢酸(40μl,0.5mmol)および参考実施例23からの化合物(45mg,0.20mmol)の溶液を60℃で24時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル(15ml)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。
メタノール(5ml)中上記粗生成物に飽和NaHCO3水溶液(0.5ml)を添加した。混合液を室温で一夜撹拌した。反応混合液を濃縮し、塩化メチレンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.5 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、所望の化合物16mg(34%)を得た。MS 870(M+H)+。
【0283】
実施例134.化合物131
(スキーム14からの式1p’の化合物:RCH 2 −は(2E)−3−ピリジニル−2−プロペニルである)
CH3CN(0.5ml)中実施例125からの化合物(30mg,0.04mmol)、トリエチルシラン(80μl,0.5mmol)、トリフルオロ酢酸(40μl,0.5mmol)および参考実施例70からの化合物(27mg,0.20mmol)の溶液を60℃で36時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル(15ml)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.5 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、所望の化合物16mg(46%)を得た。MS 876(M+H)+。
【0284】
実施例135.化合物132
(スキーム14からの式1r’の化合物:RCH 2 −は(2E)−3−ピリジニル−2−プロペニルである)
実施例134からの化合物(8mg)をメタノール(2ml)に溶解した。反応混合液を60℃で2時間加熱した。メタノールを濃縮して所望の生成物(7mg)を得た。MS 792(M+H)+。
【0285】
実施例136.化合物133
(スキーム14からの式1q’の化合物:RCH 2 −は(2E)−3−[4−(2−ピリミジニル)フェニル]−2−プロペニルである)
CH3CN(1ml)中実施例124からの化合物(37mg,0.05mmol)、トリエチルシラン(80μl,0.5mmol)、トリフルオロ酢酸(40μl,0.5mmol)および参考実施例29からの化合物(53mg,0.25mmol)の溶液を60℃で24時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル(15ml)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。
【0286】
メタノール(5ml)中上記粗生成物に飽和NaHCO3水溶液(0.5ml)を添加した。混合液を室温で一夜撹拌した。反応混合液を濃縮し、塩化メチレンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.5 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、所望の化合物36mg(86%)を得た。MS 852(M+H)+。
【0287】
実施例137.化合物134
(スキーム15からの式1s’の化合物:RCH 2 −は(2E)−3−[4−(2−ピリミジニル)フェニル]−2−プロペニルである)
50%メトキシラミン(0.24ml,1.2mmol)をエタノール(2ml)中実施例75からの化合物(200mg,0.24mmol)の撹拌混合液に添加した。反応混合液を48時間還流した。混合液を室温まで冷却し、そしてエタノールを蒸発させた。飽和NaHCO3水溶液(10ml)を残渣に添加し、そして混合液をCH2Cl2(3x10ml)で抽出した。あわせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。所望の化合物をHPLC分離によって得た。MS 894(M+H)+。
【0288】
実施例138.化合物135
(式1’:R 1 −は[3−[4−(2−ピリミジニル)フェニル]シクロブチル]メチルであり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
DMSO(0.2ml)中参考実施例67からの化合物(20mg,0.028mmol)および参考実施例71からの化合物(8mg,0.033mmol)の溶液を室温で一夜撹拌した。混合液を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.5 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物8.0mg(33%)を得た。MS 864(M+H)+。
【0289】
実施例139.化合物136
(式1’:R 1 −は3−[4−(2−ピリミジニル)フェニル]シクロブチルで あり、R 2 はHであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
DMSO(0.3ml)中実施例67からの化合物(26mg,0.037mmol)および参考実施例72からの化合物(10mg,0.044mmol)の溶液を室温で一夜撹拌した。混合液を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.5 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物5.3mg(18%)を得た。MS 850(M+H)+。
【0290】
実施例140.化合物137
(式1’:NR 1 R 2 は1−(4−フェニルピペリジニル)であり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(0.5ml)中実施例1段階Gからの化合物(50mg,0.078mmol)、トリエチルシラン(125μl,0.78mmol)、トリフルオロ酢酸(60μl,0.78mmol)および参考実施例66からの化合物(90mg,0.39mmol)の溶液を室温で40時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,96:4:0.2 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物17mg(28%)を得た。MS 786(M+H)+。
【0291】
実施例141.化合物138
(式1’:NR 1 R 2 は1,3−ジヒドロ−2H−イソインドル−2−イルであり、R 3 はHであり、R 4 はHである)
CH3CN(0.5ml)中実施例1段階Gからの化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(250μl,1.57mmol)、トリフルオロ酢酸(120μl,0.78mmol)およびフタルアルデヒド(105mg,0.78mmol)の溶液を室温で4時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,96:4:0.2 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)と、それに続くHPLC(C18カラム,30−50%CH3CN/H2O+0.1%TFA)による精製で、表題の化合物12mg(10%)を得た。MS 744(M+H)+。
【0292】
参考実施例1
4−フェニルブタナールの製造
4−フェニルブタノール(700mg,4.66mmol)を、ジクロロメタン(35ml)中Dess−Martin試薬(2.40g,5.66mol)溶液に添加した。RTで30分後、溶液を10%Na2S2O3で反応停止し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,9:1 ヘキサン/酢酸エチル)による精製で、表題の化合物を得た。MS 149(M+H)+。
【0293】
参考実施例2
4−ピリジンプロパナールの製造
4−ピリジンプロパノール(0.60ml,4.65mmol)を、ジクロロメタン(30ml)中Dess−Martin試薬(2.37g,5.58mol)溶液に添加した。RTで60分後、溶液を10%Na2S2O3で反応停止し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,4:1 ヘキサン/酢酸エチル)による精製で、表題の化合物を得た。MS 136(M+H)+。
【0294】
参考実施例3
3−(1H−ピラゾル−1−イル)ベンズアルデヒド
ジクロロメタン(20ml)中3−ホルミルフェニルボロン酸(2.00g,13.34mmol)、ピラゾール(0.46g,6.67mmol)、酢酸銅(II)(1.82g,10.01mmol)、ピリジン(1.10ml,13.34mmol)および粉末4Aモレキュラーシーブ(2.5g)の混合液を大気下24時間撹拌した。次いで、混合液をセライトを通して濾過し、濾取した固形物をMeOHで洗浄し、そして合わせた濾液を濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,3:1 ヘキサン/酢酸エチル)による精製で、表題の化合物を得た。MS 173(M+H)+。
【0295】
参考実施例4
4−(4−メチル−1H−ピラゾル−1−イル)ベンズアルデヒド
DMF(8ml)中4−メチルピラゾール(1.98g,24.11mmol)を、DMF(6ml)中水素化ナトリウム(油中60%,0.97g,24.25mmol)に添加し、そして得られる混合液をRTで2時間撹拌した。4−フルオロベンズアルデヒド(1.26g,7.45mmol)を滴下し、そして得られる混合液を3時間80℃に加熱した。反応混合液を氷水中に注入し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,4:1 ヘキサン/酢酸エチル)と、続くヘキサンからの再結晶化による精製で、表題の化合物を得た。MS 187(M+H)+。
【0296】
参考実施例5
3−メトキシ−4−(1H−ピラゾル−1−イル)ベンズアルデヒド
DMF(20ml)中4−フルオロ−3−メトキシベンズアルデヒド(2.00g,12.98mmol)、ピラゾール(1.32g,19.39mmol)およびK2CO3(2.68g,19.38mmol)の混合液を20時間120℃に加熱した。冷却した反応混合液を酢酸エチル(200ml)で希釈し、水(3x200ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,4:1 ヘキサン/酢酸エチル)による精製で、黄色オイルとして表題の化合物1.52g(58%)を得た。MS 203(M+H)+。
【0297】
参考実施例6
3−フルオロ−4−(1H−ピラゾル−1−イル)ベンズアルデヒド
表題の化合物を、参考実施例5の4−フルオロ−3−メトキシベンズアルデヒドの代わりに3,4−ジフルオロベンズアルデヒドを用いて参考実施例5に類似する操作によって製造した。MS 191(M+H)+。
【0298】
参考実施例7
3−フルオロ−4−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)ベンズアルデヒド
表題の化合物を、参考実施例5の4−フルオロ−3−メトキシベンズアルデヒドとピラゾールの代わりにそれぞれ3,4−ジフルオロベンズアルデヒドと1,2,4−トリアゾールを用いて参考実施例5に類似する操作によって製造した。MS 192(M+H)+。
【0299】
参考実施例8
2−フルオロ−4−(1H−ピラゾル−1−イル)ベンズアルデヒド
段階A:2−フルオロ−4−(1H−ピラゾル−1−イル)ベンゾニトリル
エタノール(20ml)中2−フルオロ−4−ヒドラジノベンゾニトリル(3.03g,20.05mmol,US 5,006,148に記載のように製造した)、モノアルデヒドビス(ジエチル)アセタール(4.80ml,20.02mmol)および濃HCl(1ml)の混合液を1時間加熱還流した。RTまで冷却して反応混合液を酸性にした。水(40ml)を添加し、そして混合液を0℃に冷却し、そして10%NaOHで塩基性にした。固形物を濾過によって除去し、水で洗浄し、そして真空乾燥して、薄茶色の固形物として表題の化合物3.59g(96%)を得た。
【0300】
段階B:2−フルオロ−4−(1H−ピラゾル−1−イル)ベンズアルデヒド
水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中1.0M,11.00ml,11.00mol)を、−78℃においてトルエン(100ml)中段階Aからの化合物(1.88g,10.04mmol)の強く撹拌した懸濁液に10分間かけて滴下した。−78℃で1時間後、MeOH(1ml)を添加し、混合液を5分間撹拌し、次いで1.2NHCl(100ml)と酢酸エチル(100ml)の撹拌冷却(0℃)混合液中に注入した。RTで30分間撹拌後、層を分離し、そしてさらなる酢酸エチル(100ml)により水層を抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液(100ml)およびブライン(100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。IPAからの再結晶化と、続くクロマトグラフィー(SiO2,ジクロロメタン)によって、無色固形物として表題の化合物1.25g(65%)を得た。MS 191(M+H)+。
【0301】
参考実施例9
4−(2−ピリミジニルオキシ)ベンズアルデヒド
水素化ナトリウム(油中60%,1.44g,36.00mmol)をDMF(16ml)中4−ヒドロキシベンズアルデヒド(4.40g,36.03mmol)の0℃溶液に添加した。0℃で20分間撹拌後、混合液RTまで暖め、そしてDMF(8ml)中2−クロロピリミジン(4.12g,35.97mmol)溶液を添加した。得られる混合液を18時間100℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮して、表題の化合物6.20g(86%)を得た。MS 201(M+H)+。
【0302】
参考実施例10
1−(2−ピリミジニル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシアルデヒド
表題の化合物を、参考実施例9の4−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに1H−イミダゾール−4−カルボキシアルデヒドを用いて参考実施例9に類似する操作によって製造した。MS 175(M+H)+。
【0303】
参考実施例11
3−(2−ピリジニル)ベンズアルデヒド
2MNa2CO3水溶液(5ml)およびメタノール(5ml)中3−ホルミルフェニルボロン酸(1.14g,7.60mmol)溶液を、トルエン(10ml)中2−ブロモピリジン(1.00g,6.33mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.22g,0.19mmol)溶液に添加し、そして混合液を18時間加熱還流した。冷却した反応混合液をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,4:1 ヘキサン/酢酸エチル)による精製で、表題の化合物1.03g(89%)を得た。MS 184(M+H)+。
【0304】
参考実施例12
3−(2−ピリミジニル)ベンズアルデヒド
水(15ml)中Na2CO3(4.74g,44.72mmol)および3−ホルミルフェニルボロン酸(3.40g,22.67mmol)の混合液を、DMF(30ml)中2−ブロモピリミジン(3.00g,18.87mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.72g,0.62mmol)溶液に添加し、そして混合液を24時間加熱還流した。冷却した反応混合液をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,1:1 ヘキサン/酢酸エチル)による精製で、表題の化合物2.20g(63%)を得た。MS 185(M+H)+。
【0305】
参考実施例13
4−(4−メトキシ−2−ピリミジニル)ベンズアルデヒド
1MNa2CO3水溶液(20ml)およびエタノール(10ml)を、トルエン(40ml)中2−クロロ−4−メトキシピリミジン(2.90g,20.06mmol,Tetrahedron 1997,53,11595の記載のとおり製造)、4−ホルミルフェニルボロン酸(3.90g,26.01mmol)および[1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン]パラジウム(II)ジクロリド(0.60g,0.99mmol)溶液に添加し、そして混合液を18時間加熱還流した。冷却した反応混合液を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,4:1 ヘキサン/酢酸エチル)による精製で、表題の化合物1.80g(42%)を得た。MS 215(M+H)+。
【0306】
参考実施例14
4−(4−メチル−2−ピリミジニル)ベンズアルデヒド
表題の化合物を、参考実施例12のそれぞれ3−ホルミルフェニルボロン酸と2−ブロモピリジンの代わりに4−ホルミルフェニルボロン酸と2−ブロモ−4−メチルピリミジン(Helv.Chim.Acta 1992,75,1621に記載のとおり製造)を用いて参考実施例12に類似する操作によって製造した。MS 199(M+H)+。
【0307】
参考実施例15
2−フルオロ−4−(2−ピリミジニル)ベンズアルデヒド
段階A:
ジメチルスルホキシド(70ml)および4−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(2.44g,12.02mmol)を、酢酸カリウム(3.54g,36.07mmol)、ビス(ピナコラト)2ホウ素(3.36g,13.23mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(294mg,0.36mmol)の混合液に添加した。混合液を18時間80℃に加熱した。冷却した反応混合液をベンゼンで希釈し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。この物質をさらなる精製なしに次の段階において使用した。
【0308】
段階B:
表題の化合物を、参考実施例12の3−ホルミルフェニルボロン酸の代わりに段階Aの生成物を用いて参考実施例12に類似する操作によって製造した。MS 203(M+H)+。
【0309】
参考実施例16
4−(3−ピリダジニル)ベンズアルデヒド
表題の化合物を、参考実施例13の2−クロロ−4−メトキシピリミジンの代わりに3−クロロピリダジン(WO9724124に記載のとおり製造)を用いて参考実施例13に類似する操作によって製造した。MS 185(M+H)+。
【0310】
参考実施例17
4−ピラジニルベンズアルデヒド
表題の化合物を、参考実施例13の2−クロロ−4−メトキシピリミジンの代わりにクロロピラジンを用いて参考実施例13に類似する操作によって製造した。MS 185(M+H)+。
【0311】
参考実施例18
4−(4−ピリミジニル)ベンズアルデヒド
表題の化合物を、参考実施例13の2−クロロ−4−メトキシピリミジンの代わりに4−クロロピリミジン塩酸塩(WO9821188に記載のとおり製造)を用いて参考実施例13に類似する操作によって製造した。MS 185(M+H)+。
【0312】
参考実施例19
4−(5−ニトロ−2−ピリジニル)ベンズアルデヒド
表題の化合物を、参考実施例11のそれぞれ3−ホルミルフェニルボロン酸と2−ブロモピリジンの代わりに4−ホルミルフェニルボロン酸と2−ブロモ−5−ニトロピリジンを用いて参考実施例11に類似する操作によって製造した。MS 229(M+H)+。
【0313】
参考実施例20
3−[4−(1H−ピラゾル−1−イル)フェニル]−2−プロピナール
段階A:3−[4−(1H−ピラゾル−1−イル)フェニル]−2−プロピン−1−オール
TEA(20ml)中1−(4−ブロモフェニル)−1H−ピラゾール(Bull.Soc.Chim.Fr.1966,2832に記載のとおり製造)(2.24g,10.04mmol)、Pd(Ph3P)2Cl2(180mg,0.26mmol)およびヨウ化銅(I)(95mg,0.50mmol)の混合液を5分間撹拌し、プロパルギルアルコール(0.70ml,12.02mmol)を添加し、そして混合液を48時間80℃に加熱した。揮発成分を蒸発させ、酢酸エチル(50ml)および水(50ml)を残渣に添加し、そして混合液をセライトのパッドをとおして濾過した。濾液からの有機層をブライン(50ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,3:2 ヘキサン/酢酸エチル)による精製で、褐色固形物として表題の化合物0.73g(37%)を得た。MS 199(M+H)+。
【0314】
段階B:3−[4−(1H−ピラゾル−1−イル)フェニル]−2−プロピナール
アセトン(40ml)中段階Aからの化合物(0.71g,3.58mmol)およびMnO2(3.10g,35.66mmol)の混合液を3時間加熱還流した。冷却した反応混合液をセライトをとおして濾過し、そして濾液を濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,6:1 ヘキサン/酢酸エチル)による精製で、オフホワイト固形物として表題の化合物0.19g(27%)を得た。MS 197(M+H)+。
【0315】
参考実施例21
3−(3−キノリニル)−2−プロピナール
ジクロロメタン(10ml)中3−(3−キノリニル)−2−プロピン−1−オール(J.Med.Chem.1996,39,3179の記載のように製造)(360mg,1.96mmol)およびDess−Martin試薬(1.00g,2.36mmol)の混合液をRTで1.5時間撹拌した。溶液を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,1:4 ヘキサン/酢酸エチル)による精製で、表題の化合物258mg(72%)を得た。MS 182(M+H)+。
【0316】
参考実施例22
3−[6−(1H−ピラゾル−1−イル)−3−ピリジニル]−2−プロペナール
段階A:5−ブロモ−2−(1H−ピラゾル−1−イル)ピリジン
ピラゾール(2.05g,30.11mmol)を、DMF(40ml)中水素化ナトリウム(油中60%,1.20g,30.00mmol)に少量ずつ添加し、そして得られる混合液をRTで1時間撹拌した。2,5−ジブロモピリジン(4.75g,20.05mmol)を添加し、そして混合液を2時間100℃に加熱した。冷却した反応混合液に氷水(100ml)を添加し、そして沈殿した固形物を濾過によって除去し、そして風乾させた。ヘキサンからの再結晶化により、黄褐色固形物として表題の化合物3.31g(74%)を得た。MS 224(M+H)+。
【0317】
段階B:3−([6−(1H−ピラゾル−1−イル)ピリジン−3−イル]−2−プロペン酸メチル
DMF(8ml)中段階Aからの化合物(450mg,2.01mmol)およびトリ(o−トリル)ホスフィン(123mg,0.40mol)の溶液を0℃に冷却し、そして15分間窒素をパージした。TEA(0.56ml,4.02mmol)およびアクリル酸メチル(0.36ml,4.00mmol)を添加し、そして5分間パージし続けた。酢酸パラジウム(45mg,0.20mmol)を添加し、そしてフラスコに栓をして24時間120℃に加熱した。冷却した反応混合液をエーテル(50ml)で希釈し、そして水(2x25ml)およびブライン(25ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,4:1 ヘキサン/酢酸エチル)による精製で、表題の化合物356mg(77%)を得た。MS 230(M+H)+。
【0318】
段階C:3−[6−(1H−ピラゾル−1−イル)−3−ピリジニル]−2−プロペン−1−オール
DIBAL(トルエン中1.0M溶液,3.10ml,3.10mmol)を、−78℃においてトルエン(10ml)およびジクロロメタン(4ml)中段階Bからの化合物(350mg,1.53mmol)の懸濁液に滴下し、そして混合液をその温度で2時間撹拌した。MeOH(1ml)を添加し、そして混合液を、酢酸エチル(20ml)および10%酒石酸カリウムナトリウム水溶液(20ml)の撹拌混合液中に注入し、そしてRTで1時間撹拌した。有機層をブライン(20ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,1:1 ヘキサン/酢酸エチル)による精製で、表題の化合物185mg(59%)を得た。MS 202(M+H)+。
【0319】
段階D:3−[6−(1H−ピラゾル−1−イル)−3−ピリジニル]−2−プロペナール
アセトン(15ml)中段階Cからの化合物(185mg,0.92mmol)およびMnO2(1.60g,18.40mmol)の混合液を1時間加熱還流した。冷却した反応混合液をセライトをとおして濾過し、そして濾液を濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,2:1 ヘキサン/酢酸エチル)による精製で、表題の化合物78mg(43%)を得た。MS 200(M+H)+。
【0320】
参考実施例23
3−(6−ブロモ−3−ピリジニル)−2−プロペナール
塩化2−プロピルマグネシウム(THF中2.0M,5.00ml,10.00mmol)を、RTにおいてTHF(5.0ml)中2,5−ジブロモピリジン(2.37g,10.00mmol)の溶液に添加した。得られる褐色懸濁液を1時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。3−ジメチルアミノアクロレイン(95%、1.30ml,12.36mmol)を添加し、そして混合液をRTまで加温し、そして2時間撹拌した。2NHClを添加し、そして5分後混合液を0℃に冷却した。沈殿した固形物を濾過によって除去し、そして酢酸エチル(75ml)および10%NaOH(25ml)間に分配した。酢酸エチル層をブライン(25ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。酢酸エチルからの再結晶化により、輝褐色フレークとして表題の化合物550mg(26%)を得た。MS 211(M+H)+。
【0321】
参考実施例24
3−[4−(3−ピリジニル)フェニル]−2−プロペナール
2MNa2CO3水溶液(1ml)およびメタノール(1ml)中3−ピリジニルボロン酸(148mg,1.20mmol)溶液を、トルエン(2ml)中4−ブロモシナムアルデヒド(211mg,1.00mmol,Tetrahedron 1998,54,10761に記載のように製造)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(35mg,0.030mmol)溶液に添加し、そして混合液を36時間加熱還流した。冷却した反応混合液をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,1:1 ヘキサン/酢酸エチル)による精製で、表題の化合物を得た。MS 210(M+H)+。
【0322】
参考実施例25
3−[2−フルオロ−4−(1H−ピラゾル−1−イル)フェニル]−2−プロペナール
ジクロロメタン(30ml)および飽和K2CO3水溶液(30ml)中2−フルオロ−4−(1H−ピラゾル−1−イル)ベンズアルデヒド(1.06g,5.57mmol,参考実施例8に記載のように製造)、臭化(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)トリフェニルホスホニウム(3.60g,8.39mmol)およびTDA−1(1.80ml,18.5.63mmol)の混合液を20時間加熱還流した。層を分離し、そして水層をジクロロメタン(2x15ml)で抽出した。合わせた有機層を水(30ml)およびブライン(30ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。THF(15ml)および10%HCl(15ml)を添加し、そして混合液をRTで1時間撹拌した。混合液を0℃に冷却し、沈殿した固形物を濾過によって除去し、水で洗浄し、そして真空乾燥した。IPAからの再結晶化により、黄褐色針状物として表題の化合物0.84g(70%)を得た。MS 217(M+H)+。
【0323】
参考実施例26
3−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾル−1−イル)フェニル]−2−プロペナール
ジクロロメタン(35ml)および飽和K2CO3水溶液(35ml)中3−メトキシ−4−(1H−ピラゾル−1−イル)ベンズアルデヒド(1.52g,7.52mmol,参考実施例5に記載のように製造)、臭化(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)トリフェニルホスホニウム(4.85g,11.30mmol)およびTDA−1(2.40ml,7.50mmol)の混合液を18時間加熱還流した。層を分離し、そして水層をジクロロメタン(2x20ml)で抽出した。合わせた有機層を水(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。THF(20ml)および10%HCl(20ml)を添加し、そして混合液をRTで1時間撹拌した。反応混合液を0℃に冷却し、10%NaOHで塩基性にし、そして酢酸エチル(3x25ml)で抽出した。合わせた有機層を水(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、そして乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,2:1 ヘキサン/酢酸エチル)による精製で、黄色固形物として表題の化合物1.47g(86%)を得た。MS 229(M+H)+。
【0324】
参考実施例27
3−(6−キノキサリニル)−2−プロペナール
ジクロロメタン(20ml)および飽和K2CO3水溶液(20ml)中6−キノキサリンカルボキシアルデヒド(0.62g,3.92mmol,Photochem.Photobiol.1991,54,7に記載のように製造)、臭化(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)トリフェニルホスホニウム(2.50g,5.82mmol)およびTDA−1(1.20ml,3.75mmol)の混合液を4時間加熱還流した。層を分離し、そして水層をジクロロメタン(2x20ml)で抽出した。合わせた有機層を水(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。THF(10ml)および10%HCl(10ml)を添加し、そして混合液をRTで1時間撹拌した。混合液を0℃に冷却し、沈殿した固形物を濾過によって除去し、水で洗浄し、そして真空乾燥して、黄褐色固形物として表題の化合物0.47g(65%)を得た。MS 185(M+H)+。
【0325】
参考実施例28
3−(6−キノリニル)−2−プロペナール
ジクロロメタン(50ml)および飽和K2CO3水溶液(50ml)中6−キノリンカルボキシアルデヒド(1.58g,10.05mmol,米国特許第5,559,256号に記載のように製造)、臭化(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)トリフェニルホスホニウム(6.45g,15.02mmol)およびTDA−1(3.20ml,10.00mmol)の混合液を5時間加熱還流した。層を分離し、そして水層をジクロロメタン(2x25ml)で抽出した。合わせた有機層を水(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。THF(25ml)および10%HCl(25ml)を添加し、そして混合液をRTで1時間撹拌した。反応混合液を0℃に冷却し、10%NaOHで塩基性にし、そして酢酸エチル(3x25ml)で抽出した。合わせた有機層を水(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、そして乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,1:1 ヘキサン/酢酸エチル+0.2%トリエチルアミン)による精製で黄色固形物を得て、これを酢酸エチル(20ml)および10%HCl(15ml)間に分配した。水層を酢酸エチル(2x20ml)で洗浄し、次いで10%NaOHで塩基性にした。沈殿した固形物を濾過によって回収し、水で洗浄し、そして真空乾燥して、淡褐色固形物として表題の化合物1.20g(65%)を得た。MS 184(M+H)+。
【0326】
参考実施例29
3−[4−(2−ピリミジニル)フェニル]−2−プロペナール
ジクロロメタン(50ml)および飽和K2CO3水溶液(50ml)中4−(2−ピリミジニル)−ベンズアルデヒド(1.83g,9.94mmol,WO9828264に記載のように製造)、臭化(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)トリフェニルホスホニウム(6.45g,15.02mmol)およびTDA−1(3.20ml,10.00mmol)の混合液を20時間加熱還流した。層を分離し、そして水層をジクロロメタン(2x25ml)で抽出した。合わせた有機層を水(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。THF(25ml)および10%HCl(25ml)を添加し、そして混合液をRTで1時間撹拌した。混合液を0℃に冷却し、沈殿した固形物を濾過によって除去し、水で洗浄し、そして風乾した。2−プロパノールからの再結晶化により、淡黄色固形物として表題の化合物1.20g(57%)を得た。MS 211(M+H)+。
【0327】
参考実施例30
3−[4−(1H−ピラゾル−1−イル)フェニル]−2−プロペナール
ジクロロメタン(50ml)および飽和K2CO3水溶液(50ml)中4−(1H−ピラゾル−1−イル)−ベンズアルデヒド(J.Med.Chem.1998,41,2390に記載のように製造)(1.65g,9.58mmol),臭化(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)トリフェニルホスホニウム(6.45g,15.02mmol)およびTDA−1(3.20ml,10.00mmol)の混合液を20時間加熱還流した。層を分離し、そして水層をジクロロメタン(2x25ml)で抽出した。合わせた有機層を水(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。THF(25ml)および10%HCl(25ml)を添加し、そして混合液をRTで1時間撹拌した。反応混合液を0℃に冷却し、10%NaOHで塩基性にし、そして酢酸エチル(3x25ml)で抽出した。合わせた有機層を水(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、そして乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,3:1 ヘキサン/酢酸エチル)による精製で、黄色固形物として表題の化合物1.69g(89%)を得た。MS 199(M+H)+。
【0328】
参考実施例31
3−[6−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)−2−ピリジニル]−2−プロペナールおよび5−[6−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)−2−ピリジニル]−2,4−ペンタジエナール
段階A:
DMF(7ml)中1,2,4−トリアゾール(1.55g,22.35mmol)溶液を、DMF(7ml)中水素化ナトリウム(油中60%,0.90g,22.50mmol)に添加し、そして得られる混合液をRTで2時間撹拌した。2−(1.3−ジオキソラン−2−イル)−6−フルオロピリジン(1.26g,7.45mmol,J.Med.Chem.1998,41,5070に記載のように製造)を滴下し、そして得られる混合液を3時間80℃に加熱した。反応混合液を氷水中に注入し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。得られた残渣をギ酸(12ml)および水(3ml)に溶解し、CuSO4・5H2O(0.19g,0.76mmol)を添加し、そして混合液を5時間65℃に加熱した。反応混合液を濃縮し、10%NaOH水溶液を用いてpH>10に希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を希水酸化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。この物質をさらなる精製なしに次の段階において使用した。
【0329】
段階B:
ジクロロメタン(20ml)および飽和K2CO3水溶液(20ml)中段階Aからの生成物(0.80g,4.59mmol),臭化(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)トリフェニルホスホニウム(3.00g,6.99mmol)およびTDA−1(2.00ml,6.25mmol)の混合液を20時間加熱還流した。層を分離し、そして水層をジクロロメタン(2x20ml)で抽出した。合わせた有機層を水(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。THF(10ml)および10%HCl(10ml)を添加し、そして混合液をRTで1時間撹拌した。反応混合液を0℃に冷却し、10%NaOHで塩基性にし、そして酢酸エチル(3x15ml)で抽出した。合わせた有機層を水(20ml)およびブライン(20ml)で洗浄し、そして乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,2:1 ヘキサン/酢酸エチル)による精製で、3−[6−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)−2−ピリジニル]−2−プロペナール[MS 201(M+H)+]および5−[6−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)−2−ピリジニル]−2,4−ペンタジエナール[MS 227(M+H)+]の分離不能な混合物0.40g(43%)を得た。
【0330】
参考実施例32
3−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−2−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例30の4−(1H−ピラゾル−1−イル)−ベンズアルデヒドの代わりに4−(2−ピリジニル)−ベンズアルデヒドを用いて参考実施例30に類似する操作によって製造した。MS 210(M+H)+。
【0331】
参考実施例33
3−[4−(4−ピリジニル)フェニル]−2−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例30の4−(1H−ピラゾル−1−イル)−ベンズアルデヒドの代わりに4−(4−ピリジニル)−ベンズアルデヒド(WO9828264に記載のように製造)を用いて参考実施例30に類似する操作によって製造した。MS 210(M+H)+。
【0332】
参考実施例34
3−[4−(5−ピリミジニル)フェニル]−2−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例30の4−(1H−ピラゾル−1−イル)−ベンズアルデヒドの代わりに4−(5−ピリミジニル)−ベンズアルデヒド(WO9828264に記載のように製造)を用いて参考実施例30に類似する操作によって製造した。MS 211(M+H)+。
【0333】
参考実施例35
3−[4−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)フェニル]−2−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例30の4−(1H−ピラゾル−1−イル)−ベンズアルデヒドの代わりに4−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)−ベンズアルデヒド(J.Med.Chem.1998,41,2390に記載のように製造)を用いて参考実施例30に類似する操作によって製造した。MS 200(M+H)+。
【0334】
参考実施例36
3−[4−(1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル]−2−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例30の4−(1H−ピラゾル−1−イル)−ベンズアルデヒドの代わりに4−(1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)−ベンズアルデヒド(J.Med.Chem.1998,41,2390に記載のように製造)を用いて参考実施例30に類似する操作によって製造した。MS 200(M+H)+。
【0335】
参考実施例37
3−[4−(1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−2−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例30の4−(1H−ピラゾル−1−イル)−ベンズアルデヒドの代わりに4−(1H−イミダゾル−1−イル)−ベンズアルデヒド(J.Med.Chem.1998,41,2390に記載のように製造)を用いて参考実施例30に類似する操作によって製造した。MS 199(M+H)+。
【0336】
参考実施例38
3−(4−キノリニル)−2−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例30の4−(1H−ピラゾル−1−イル)−ベンズアルデヒドの代わりに4−キノリンカルボキシアルデヒドを用いて参考実施例30に類似する操作によって製造した。MS 184(M+H)+。
【0337】
参考実施例39
3−[3−(2−ピリジニル)フェニル]−2−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例30の4−(1H−ピラゾル−1−イル)−ベンズアルデヒドの代わりに3−(2−ピリジニル)ベンズアルデヒド(参考実施例11に記載のように製造)を用いて参考実施例30に類似する操作によって製造した。MS 210(M+H)+。
【0338】
参考実施例40
3−[3−(2−ピリミジニル)フェニル]−2−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例30の4−(1H−ピラゾル−1−イル)−ベンズアルデヒドの代わりに3−(2−ピリミジニル)ベンズアルデヒド(参考実施例12に記載のように製造)を用いて参考実施例30に類似する操作によって製造した。MS 211(M+H)+。
【0339】
参考実施例41
3−[4−(4−メチル−2−ピリミジニル)フェニル]−2−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例30の4−(1H−ピラゾル−1−イル)−ベンズアルデヒドの代わりに4−(4−メチル−2−ピリミジニル)ベンズアルデヒド(参考実施例14に記載のように製造)を用いて参考実施例30に類似する操作によって製造した。MS 225(M+H)+。
【0340】
参考実施例42
3−[3−(1H−ピラゾル−1−イル)フェニル]−2−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例30の4−(1H−ピラゾル−1−イル)−ベンズアルデヒドの代わりに3−(1H−ピラゾル−1−イル)−ベンズアルデヒド(参考実施例3に記載のように製造)を用いて参考実施例30に類似する操作によって製造した。MS 199(M+H)+。
【0341】
参考実施例43
3−[4−(1−メチル−1H−ピラゾル−3−イル)フェニル]−2−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例30の4−(1H−ピラゾル−1−イル)−ベンズアルデヒドの代わりに4−(1−メチル−1H−ピラゾル−3−イル)ベンズアルデヒド(J.Med.Chem.1998,41,2390に記載のように製造)を用いて参考実施例30に類似する操作によって製造した。MS 213(M+H)+。
【0342】
参考実施例44
3−[4−(1−メチル−1H−ピラゾル−5−イル)フェニル]−2−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例30の4−(1H−ピラゾル−1−イル)−ベンズアルデヒドの代わりに4−(1−メチル−1H−ピラゾル−5−イル)ベンズアルデヒド(J.Med.Chem.1998,41,2390に記載のように製造)を用いて参考実施例30に類似する操作によって製造した。MS 213(M+H)+。
【0343】
参考実施例45
3−[4−(5−ニトロ−2−ピリジニル)フェニル]−2−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例30の4−(1H−ピラゾル−1−イル)−ベンズアルデヒドの代わりに4−(5−ニトロ−2−ピリジニル)ベンズアルデヒド(参考実施例19に記載のように製造)を用いて参考実施例30に類似する操作によって製造した。MS 255(M+H)+。
【0344】
参考実施例46
3−(8−キノリニル)−2−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例30の4−(1H−ピラゾル−1−イル)−ベンズアルデヒドの代わりに8−キノリンカルボキシアルデヒド(J.Am.Chem.Soc.1997,119,8891に記載のように製造)を用いて参考実施例30に類似する操作によって製造した。MS 184(M+H)+。
【0345】
参考実施例47
3−(7−キノリニル)−2−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例30の4−(1H−ピラゾル−1−イル)−ベンズアルデヒドの代わりに7−キノリンカルボキシアルデヒド(J.Med.Chem.1993,36,3308に記載のように製造)を用いて参考実施例30に類似する操作によって製造した。MS 184(M+H)+。
【0346】
参考実施例48
3−[6−(1H−ピラゾル−1−イル)−2−ピリジニル]−2−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例30の4−(1H−ピラゾル−1−イル)−ベンズアルデヒドの代わりに6−(1H−ピラゾル−1−イル)−ピリジニンカルボキシアルデヒド(J.Med.Chem.1998,41,5070に記載のように製造)を用いて参考実施例30に類似する操作によって製造した。MS 200(M+H)+。
【0347】
参考実施例49
3−(4−イソキノリニル)−2−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例30の4−(1H−ピラゾル−1−イル)−ベンズアルデヒドの代わりに4−イソキノリンカルボキシアルデヒドを用いて参考実施例30に類似する操作によって製造した。MS 184(M+H)+。
【0348】
参考実施例50
3−[3−フルオロ−4−(1H−ピラゾル−1−イル)フェニル]−2−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例30の4−(1H−ピラゾル−1−イル)−ベンズアルデヒドの代わりに3−フルオロ−4−(1H−ピラゾル−1−イル)ベンズアルデヒド(参考実施例6に記載のように製造)を用いて参考実施例30に類似する操作によって製造した。MS 217(M+H)+。
【0349】
参考実施例51
3−[3−フルオロ−4−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)フェニル]−2−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例30の4−(1H−ピラゾル−1−イル)−ベンズアルデヒドの代わりに3−フルオロ−4−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)ベンズアルデヒド(参考実施例7に記載のように製造)を用いて参考実施例30に類似する操作によって製造した。MS 218(M+H)+。
【0350】
参考実施例52
3−[5−(2−ピリジニル)−2−チエニル]−2−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例30の4−(1H−ピラゾル−1−イル)−ベンズアルデヒドの代わりに5−(2−ピリジニル)−2−チオフェンカルボキシアルデヒド(J.Chem.Soc.,Perkin Trans.2 1998、437に記載のように製造)を用いて参考実施例30に類似する操作によって製造した。MS 216(M+H)+。
【0351】
参考実施例53
5−[4−(1H−ピラゾル−1−イル)フェニル]−2,4−ペンタジエナール
表題の化合物を、参考実施例30の4−(1H−ピラゾル−1−イル)−ベンズアルデヒドの代わりに3−[4−(1H−ピラゾル−1−イル)フェニル]−2−プロペナール(参考実施例30に記載のように製造)を用いて参考実施例30に類似する操作によって製造した。MS 225(M+H)+。
【0352】
参考実施例54
3−(1−フェニル−1H−ピラゾル−4−イル)−2−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例30の4−(1H−ピラゾル−1−イル)−ベンズアルデヒドの代わりに1−フェニル−1H−ピラゾル−4−イルカルボキシアルデヒド(Synth.Commun.1998,28,1299に記載のように製造)を用いて参考実施例30に類似する操作によって製造した。MS 199(M+H)+。
【0353】
参考実施例55
3−[4−(4−メチル−1H−ピラゾル−1−イル)フェニル]−2−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例30の4−(1H−ピラゾル−1−イル)−ベンズアルデヒドの代わりに4−(4−メチル−1H−ピラゾル−1−イル)ベンズアルデヒド(参考実施例4に記載のように製造)を用いて参考実施例30に類似する操作によって製造した。MS 213(M+H)+。
【0354】
参考実施例56
3−[4−(4−メトキシ−2−ピリミジニル)フェニル]−2−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例30の4−(1H−ピラゾル−1−イル)−ベンズアルデヒドの代わりに4−(4−メトキシ−2−ピリミジニル)ベンズアルデヒド(参考実施例13に記載のように製造)を用いて参考実施例30に類似する操作によって製造した。MS 241(M+H)+。
【0355】
参考実施例57
3−(4−ピラジニルフェニル)−2−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例30の4−(1H−ピラゾル−1−イル)−ベンズアルデヒドの代わりに4−ピラジニルベンズアルデヒド(参考実施例17に記載のように製造)を用いて参考実施例30に類似する操作によって製造した。MS 211(M+H)+。
【0356】
参考実施例58
3−[4−(4−ピリミジニル)フェニル]−2−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例30の4−(1H−ピラゾル−1−イル)−ベンズアルデヒドの代わりに4−(4−ピリミジニル)ベンズアルデヒド(参考実施例18に記載のように製造)を用いて参考実施例30に類似する操作によって製造した。MS 211(M+H)+。
【0357】
参考実施例59
3−[4−(2−ピリミジニルオキシ)フェニル]−2−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例30の4−(1H−ピラゾル−1−イル)−ベンズアルデヒドの代わりに4−(2−ピリミジニルオキシ)ベンズアルデヒド(参考実施例9に記載のように製造)を用いて参考実施例30に類似する操作によって製造した。MS 227(M+H)+。
【0358】
参考実施例60
3−[2−フルオロ−4−(2−ピリミジニル)フェニル]−2−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例30の4−(1H−ピラゾル−1−イル)−ベンズアルデヒドの代わりに2−フルオロ−4−(2−ピリミジニル)ベンズアルデヒド(参考実施例15に記載のように製造)を用いて参考実施例30に類似する操作によって製造した。MS 229(M+H)+。
【0359】
参考実施例61
3−[4−(3−ピリダジニル)フェニル]−2−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例30の4−(1H−ピラゾル−1−イル)−ベンズアルデヒドの代わりに4−(3−ピリダジニル)ベンズアルデヒド(参考実施例16に記載のように製造)を用いて参考実施例30に類似する操作によって製造した。MS 211(M+H)+。
【0360】
参考実施例62
3−[1−(2−ピリミジニル)−1H−イミダゾル−4−イル]−2−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例30の4−(1H−ピラゾル−1−イル)−ベンズアルデヒドの代わりに1−(2−ピリミジニル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシアルデヒド(参考実施例10に記載のように製造)を用いて参考実施例30に類似する操作によって製造した。MS 201(M+H)+。
【0361】
参考実施例63
[[4−(2−ピリミジニル)フェニル]メトキシ]アセトアルデヒド
段階A:4−(2−ピリミジニル)ベンゼンメタノール
表題の化合物を、参考実施例12の3−ホルミルフェニルボロン酸の代わりに4−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸を用いて参考実施例12に類似する操作によって製造した。MS 187(M+H)+。
【0362】
段階B:[[4−(2−ピリミジニル)フェニル]メトキシ]アセトアルデヒド
DMF(4ml)中段階Aからの生成物(559mg,3.00mmol)溶液を、0℃において水素化ナトリウム(鉱油中60%,144mg,3.60mmol)の懸濁液に滴下した。溶液を0℃で30分間撹拌し、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(0.55ml,3.66mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(111mg,0.30mmol)を添加し、そして得られる混合液を70℃で12時間撹拌した。さらなる水素化ナトリウム(鉱油中60%,70mg,1.75mmol)およびブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(0.55ml,3.66mmol)を添加し、そして70℃での加熱を12時間継続した。反応混合液を濃縮し、残渣を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,1:1 ヘキサン/酢酸エチル)による精製で物質を得て、これをエタノール(2ml)および10%HCl水溶液(10ml)中に取り上げ、そして12時間撹拌した。反応混合液をNaOH水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,1:1 ヘキサン/酢酸エチル)による精製で表題の化合物80mg(12%)を得た。MS 229(M+H)+。
【0363】
参考実施例64
1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキシ−2H−イソインドール−2−アセトアルデヒド
DMSO(25ml)中N−(2−ヒドロキシエチル)フタルイミド(1.92g,10mmol)およびトリエチルアミン(7ml,50mmol)溶液に、固形のピリジン三酸化硫黄(4.8g,30mmol)を少量ずつ添加した。得られる混合液を室温で1時間撹拌した。反応混合液をCH2Cl2および0.5Nクエン酸水溶液の混合液に注入した。層を分離し、そして有機層を水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、そして溶媒を真空下で除去した。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,1:1 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して表題の化合物(0.6g,32%)を得た。MS 190(M+H)+。
【0364】
参考実施例65
塩化3−キノリンカルボニル
ジクロロメタン(25ml)中3−キノリンカルボン酸(580mg,3.35mmol)の懸濁液に、室温で塩化オキサリル(CH2Cl2中2M,3.4ml)を滴下した。DMF(1滴)を添加し、直ちにガスの形成をもたらした。反応混合液を室温で2時間撹拌した。ジクロロメタンを蒸発させた。さらなるジクロロメタン(20ml)を残渣に添加した。有機溶媒の濃縮により粗生成物を得た。(340mg,99%)。
【0365】
参考実施例66
2−ブトキシ−3,4−ジヒドロ−4−フェニル−2H−ピラン
シナムアルデヒド(0.66g,4.99mmol)、ブチルビニルエーテル(1.30ml,10.05mmol)およびYb(fod)3(265mg,0.25mmol)の生混合液をRTで72時間撹拌し、次いで18時間50℃に加熱した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5 ヘキサン/酢酸エチル)による精製で、表題の化合物0.89g(77%)を得た。MS 233(M+H)+。
【0366】
参考実施例67
スキーム16の化合物1t’(R d がCNであり、R e がHである)
CH3CN(40l)中実施例1段階Gからの化合物(5.00g,7.79mmol)、2−ホルミル−4,4−ジメトキシブタンニトリル(5.40g,34.36mmol,参考実施例68に記載のように製造)およびトリフルオロ酢酸(6.0ml,77.88mmol)の溶液を60℃で24時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル(250ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(250ml)水(250ml)およびブライン(250ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.5 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製では、表題の化合物3.00g(54%)を得た。MS 717(M+H)+。
【0367】
参考実施例68
2−ホルミル−4,4−ジメトキシブタンニトリル
リチウムジイソプロピルアミドモノ(テトラヒドロフラン)(シクロヘキサン中1.5M,22.0ml,33.00mmol)を−30℃においてTHF(100ml)に添加し、そして得られる溶液を10分間撹拌後、3−シアノプロピオンアルデヒドジメチルアセタール(3.90ml,29.90mmol)を5分かけて滴下した。15分後、ギ酸メチル(2.80mmol,45.42mmol)を添加し、そして得られる溶液を−20℃〜−15℃で2時間撹拌した。反応混合液を水(100ml)で停止し、そしてエーテル(2x50ml,廃棄)で洗浄した。水層を10%HClで酸性化し、エーテル(3x50ml)で抽出した。合わせたエーテル抽出液をブライン(3x50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、そして濃縮して微量のTHFを除去し、そして淡黄色オイルとして表題の化合物2.28g(49%)を得た。
【0368】
参考実施例69
3−(3−キノリニル)−2−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例30の4−(1H−ピラゾル−1−イル)−ベンズアルデヒドの代わりに3−キノリンカルボキシアルデヒドを用いて参考実施例30に類似する操作によって製造した。MS 184(M+H)+。
【0369】
参考実施例70
3−(3−ピリジニル)−2−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例23の2,5−ジブロモピリジンの代わりに3−ブロモピリジンを用いて参考実施例23に類似する操作によって製造した。MS 134(M+H)+。
【0370】
参考実施例71
3−[4−(2−ピリミジニル)フェニル]シクロブタンメタンアミン
段階A:3−[4−(2−ピリミジニル)フェニル]シクロブタノン
水(10ml)中Na2CO3(1.58g,14.9mmol)および3−(4−ブロモフェニル)シクロブタノンエチレンケタール(1.6g,6.8mmol,J.Org.Chem.1999,64,8495に記載のように製造)の混合液を、DME(15ml)中2−ブロモピリミジン(1.1g,6.8mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.24g,0.21mmol)溶液に添加し、そして混合液を24時間加熱還流した。冷却した反応混合液を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。
【0371】
上記粗生成物を濃HCl(2ml)を含むメタノール(30ml)に溶解した。反応混合液を室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を酢酸エチルに溶解し、そして10%NaOHおよびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,1:1 ヘキサン/酢酸エチル)による精製で、表題の化合物1.1g(72%)を得た。MS 225(M+H)+。
【0372】
段階B:3−[4−(2−ピリミジニル)フェニル]シクロブタノール
THF(10ml)中段階Aからの化合物(370mg,1.65mmol)溶液にLiAlH4(THF中1M,3.3ml,3.3mmol)を滴下した。反応混合液を室温で30分間撹拌し、そして飽和NH4Clを添加した。混合液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。この物質をさらなる精製なしに次の段階において直接使用した。MS 227(M+H)+。
【0373】
段階C:3−[4−(2−ピリミジニル)フェニル]シクロブタノール,メタンスルホン酸エステル
塩化メチレン(40ml)中段階Bからの化合物(360mg,1.6mmol)の氷冷溶液に、トリエチルアミン(0.34ml,2.4mmol)および塩化メタンスルホニル(0.19ml,2.4mmol)を滴下した。反応混合液を0℃で1時間撹拌した。混合液をジクロロメタン(40ml)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,2:1 ヘキサン/酢酸エチル)による精製で、表題の化合物330mg(68%)を得た。MS 305(M+H)+。
【0374】
段階D:3−[4−(2−ピリミジニル)フェニル]シクロブタンカルボニトリル
DMSO(1ml)中段階Cからの化合物(150mg,0.49mmol)の溶液に、シアン化カリウム(160mg,2.45mmol)および18−crown−6(130mg,0.49mmol)を添加した。反応混合液を80℃で72時間加熱した。冷却した反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。この物質をさらなる精製なしに次の段階において直接使用した。MS 236(M+H)+。
【0375】
段階E:3−[4−(2−ピリミジニル)フェニル]シクロブタンメタンアミン
メタノール(5ml)中段階Dからの化合物(80mg,0.34mmol)の溶液に、塩化ニッケル6水和物(82mg,0.35mmol)と、続いてホウ水素化ナトリウム(84mg,2.2mmol)を添加した。反応混合液を室温で15分間撹拌した。沈殿を濾別し、そしてメタノールを蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,93:7:0.5 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製で、表題の化合物10mg(12%)を得た。MS 240(M+H)+。
【0376】
参考実施例72
3−[4−(2−ピリミジニル)フェニル]シクロブタンアミン
DMSO(1ml)中参考実施例71段階Cからの化合物(80mg,0.26mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(34mg,0.52mmol)を添加した。反応混合液を80℃で一夜加熱した。冷却した反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。この物質をさらなる精製なしに次の段階において直接使用した。
【0377】
THF(2ml)中上記化合物の溶液に水素化リチウムアルミニウム(THF中1M,0.52ml,0.52mmol)を滴下した。反応混合液を室温で15分間撹拌し、そして飽和NH4Clを添加した。混合液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2,95:5:0.5 ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH)による精製で、表題の化合物16mg(27%)を得た。MS 226(M+H)+。
【0378】
本発明は、特定のその前記実施態様に関して詳細に記述された。上記実施態様および実施例は、本発明の範囲および精神を具体的に説明するために記述されている。これらの実施態様および実施例は、当業者にとって他の実施態様および実施例を明白にさせることができる。これらの他の実施態様および実施例は本発明の意図の内にある。本発明の精神および範囲内で、改変および修飾が実施できることは理解できる;本発明は付随する請求項によってのみ限定されるべきである。
Claims (62)
- 式1:
R1およびR2は、独立して、水素、場合によっては置換される−CRfRg(C1−C8)アルキル、場合によっては置換される−CRfRg(C2−C8)アルケニル、場合によっては置換される−CRfRg(C2−C8)アルキニル、場合によっては置換されるシクロアルキル、および場合によっては置換される(C5−C7)−シクロアルケニルから選ばれるが、R1およびR2はともに水素ではなく、この場合、置換基は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、CN、ニトロ、−COORa、−OCORa、−ORa、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−CONRaRb、−OCONRaRb、−NHCORa、−NHCOORa、および−NHCONRaRbから選ばれ、この場合
RaおよびRbは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ばれ;そして
RfおよびRgは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、COORaおよびCONRaRbからなる群から選ばれ;
あるいは、R1およびR2は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、場合によっては置換される窒素を含有する複素環を形成し、この場合、置換基は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、CN、ニトロ、−COORa、−OCORa、−ORa、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−CONRaRb、−OCONRaRb、−NHCORa、−NHCOORa、および−NHCONRaRbから選ばれ;
R3は、水素または−W−Vであり、この場合
Wは、(a)−NH−(CH2)p−、(b)−(CH2)q−、(c)−O−(CH2)r−、(d)−NH−C1−C6アルケニル−、(e)−C1−C6アルケニル−、(f)−O−C1−C6アルケニル−、(g)−NH−C1−C6アルキニル−、(h)−C1−C6アルキニル−、および(i)−O−C1−C6アルキニル−からなる群から選ばれ;
pは0〜5であり;
qは0〜5であり;そして
rは0〜5であり;
そして
Vは、(a)水素、(b)アリール、(c)置換アリール、(d)ヘテロアリール、(e)置換ヘテロアリール、および(f)Ar1−Ar2[式中、Ar1およびAr2は、独立して(i)アリール、(ii)置換アリール、(iii)ヘテロアリール、および(iv)置換ヘテロアリールからなる群から選ばれる]からなる群から選ばれ;
R4は、水素、ハロゲンおよびヒドロキシから選ばれ;
R5は、水素またはヒドロキシ保護基であり;
R6は、水素、アルキル、C2−C10−アルケニル、C2−C10−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリール(C1−C10)アルキル、アリール(C2−C10)アルケニル、アリール(C2−C10)アルキニル、ヘテロシクロ(C1−C10)アルキル、ヘテロシクロ(C2−C10)アルケニル、およびヘテロシクロ(C2−C10)アルキニル、C3−C6−シクロアルキル、C5−C8−シクロアルケニル、各アルキルもしくはアルコキシ基に炭素原子1〜6個を含有するアルコキシアルキル、および各アルキルもしくはチオアルキル基に炭素原子1〜6個を含有するアルキルチオアルキルから選ばれ;
XおよびX’は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、C=O、C=NRcもしくはC=NORc[式中、Rcは、独立して、水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選ばれる]を形成し;そして
YおよびY’は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、C=O、−CHOH、C=NRcもしくはC=NORc[式中、Rcは、独立して、水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選ばれる]を形成する}
の化合物またはその光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくはラセミ混合物、またはその製薬的に許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - R1およびR2が、独立して、水素、場合によっては置換されるC1−C8−アルキル、場合によっては置換される−CH2C2−C8−アルケニル、場合によっては置換される−CH2C2−C8−アルキニルから選ばれ、この場合、置換基は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、CN、ニトロ、−COORa、−OCORa、−ORa、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−CONRaRb、−OCONRaRb、−NHCORa、−NHCOORaおよび−NHCONRaRb[式中、RaおよびRbは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ばれる]から選ばれるが、R1およびR2が、ともに水素ではなく;そして
R3が水素である、請求項1の化合物。 - R3が水素である、請求項1の化合物。
- R1およびR2が、独立して、水素、置換C1−C8−アルキル、置換−CH2C2−C8−アルケニルおよび置換−CH2C2−C8−アルキニルから選ばれ、この場合、置換基は、CN、ニトロ、−COORa、−OCORa、−ORa、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−CONRaRb、−OCONRaRb、−NHCORa、−NHCOORaおよび−NHCONRaRb[式中、RaおよびRbは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ばれる]から選ばれるが、R1およびR2が、ともに水素ではなく;
R3が水素であり;
R4が、水素、ハロゲンおよびヒドロキシから選ばれ;
R5が、水素またはヒドロキシ保護基であり;
R6が、水素、アルキル、C2−C10−アルケニル、C2−C10−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリール(C1−C10)アルキル、アリール(C2−C10)アルケニル、アリール(C2−C10)アルキニル、ヘテロシクロ(C1−C10)アルキル、ヘテロシクロ(C2−C10)アルケニルおよびヘテロシクロ(C2−C10)アルキニル、C3−C6−シクロアルキル、C5−C8−シクロアルケニル、各アルキルもしくはアルコキシ基に炭素原子1〜6個を含有するアルコキシアルキル、および各アルキルもしくはチオアルキル基に炭素原子1〜6個を含有するアルキルチオアルキルから選ばれ;
XおよびX’が、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、C=O、C=NRcもしくはC=NORc[式中、Rcは、独立して、水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選ばれる]を形成し;そして
YおよびY’が、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、C=O、−CHOH、C=NRcもしくはC=NORc[式中、Rcは、独立して、水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選ばれる]を形成する、
請求項2の化合物。 - R1およびR2が、水素、C1−C8−アルキル、−CH2C2−C8−アルケニルおよび−CH2C2−C8−アルキニルからなる群から選ばれ、該C1−C8−アルキル、−CH2C2−C8−アルケニルおよび−CH2C2−C8−アルキニルが、−ORa[式中、Raは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ばれる]からなる群から選ばれる1つ以上のメンバーにより置換されているが、R1およびR2が、ともに水素ではない、請求項1の化合物。
- R4が水素であり、XおよびX’が、それらが結合されている炭素原子と一緒になってC=Oを形成し、そしてYおよびY’が、それらが結合されている炭素原子と一緒になってC=Oを形成する、請求項1の化合物。
- R4がフッ素である、請求項1の化合物。
- XおよびX’が、それらが結合されている炭素原子と一緒になってC=Oを形成し、そしてYおよびY’が、それらが結合されている炭素原子と一緒になってC=Oを形成する、請求項7の化合物。
- R1およびR2が、独立して、水素、置換C1−C8−アルキル、置換−CH2C2−C8−アルケニルおよび置換−CH2C2−C8−アルキニルから選ばれ、この場合、置換基は、CN、ニトロ、−COORa、−OCORa、−ORa、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−CONRaRb、−OCONRaRb、−NHCORa、−NHCOORaおよび−NHCONRaRb[式中、RaおよびRbは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ばれる]から選ばれるが、R1およびR2が、ともに水素ではなく;
R3が、水素から選ばれ;
R5が、水素またはヒドロキシ保護基であり;
R6が、水素、アルキル、C2−C10−アルケニル、C2−C10−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリール(C1−C10)アルキル、アリール(C2−C10)アルケニル、アリール(C2−C10)アルキニル、ヘテロシクロ(C1−C10)アルキル、ヘテロシクロ(C2−C10)アルケニルおよびヘテロシクロ(C2−C10)アルキニル、C3−C6−シクロアルキル、C5−C8−シクロアルケニル、各アルキルもしくはアルコキシ基に炭素原子1〜6個を含有するアルコキシアルキル、および各アルキルもしくはチオアルキル基に炭素原子1〜6個を含有するアルキルチオアルキルから選ばれる、請求項7の化合物。 - R3が水素である、請求項7の化合物。
- XおよびX’が、それらが結合されている炭素原子と一緒になってC=Oを形成し、そしてYおよびY’が、それらが結合されている炭素原子と一緒になってC=Oを形成する、請求項9の化合物。
- XおよびX’が、それらが結合されている炭素原子と一緒になってC=Oを形成し、そしてYおよびY’が、それらが結合されている炭素原子と一緒になってC=Oを形成する、請求項10の化合物。
- R5が、アシルおよびアロイルから選ばれる、請求項1の化合物。
- R6がエチルである、請求項1の化合物。
- R6がエチルである、請求項2の化合物。
- R6がエチルである、請求項3の化合物。
- R6がエチルである、請求項4の化合物。
- R6がエチルである、請求項5の化合物。
- R6がエチルである、請求項6の化合物。
- R6がエチルである、請求項7の化合物。
- R6がエチルである、請求項8の化合物。
- R6がエチルである、請求項9の化合物。
- R6がエチルである、請求項10の化合物。
- R6がエチルである、請求項11の化合物。
- R6がエチルである、請求項12の化合物。
- R6がエチルである、請求項13の化合物。
- 式1’または式1”:
R1およびR2は、独立して、水素、場合によっては置換される−CRfRg(C1−C8)アルキル、場合によっては置換される−CRfRg(C2−C8)アルケニル、場合によっては置換される−CRfRg(C2−C8)アルキニル、場合によっては置換されるシクロアルキル、および場合によっては置換される(C5−C7)−シクロアルケニルから選ばれるが、R1およびR2はともに水素ではなく、この場合、置換基は、CN、ニトロ、−COORa、−OCORa、−ORa、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−CONRaRb、−OCONRaRb、−NHCORa、−NHCOORa、および−NHCONRaRbから選ばれ、この場合
RaおよびRbは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ばれ;
RfおよびRgは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、COORaおよびCONRaRbからなる群から選ばれ;
あるいは、R1およびR2は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、場合によっては置換される窒素を含有する複素環を形成し、この場合、置換基は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、CN、ニトロ、−COORa、−OCORa、−ORa、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−CONRaRb、−OCONRaRb、−NHCORa、−NHCOORa、および−NHCONRaRbから選ばれ;
R3は、水素または−W−Vであり、この場合
Wは、(a)−NH−(CH2)p−、(b)−(CH2)q−、(c)−O−(CH2)r−、(d)−NH−C1−C6アルケニル−、(e)−C1−C6アルケニル−、(f)−O−C1−C6アルケニル−、(g)−NH−C1−C6アルキニル−、(h)−C1−C6アルキニル−および(i)−O−C1−C6アルキニル−からなる群から選ばれ;
pは0〜5であり;
qは0〜5であり;そして
rは0〜5であり;
そして
Vは、(a)水素、(b)アリール、(c)置換アリール、(d)ヘテロアリール、(e)置換ヘテロアリール、および(f)Ar1−Ar2[式中、Ar1およびAr2は、独立して(i)アリール、(ii)置換アリール、(iii)ヘテロアリールおよび(iv)置換ヘテロアリールからなる群から選ばれる]からなる群から選ばれ;
R4は、水素、ハロゲンおよびヒドロキシから選ばれる}
のそれらから選ばれる化合物、またはその光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくはラセミ混合物、またはその製薬的に許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - R1およびR2が、独立して、水素、置換C1−C8−アルキル、置換−CH2C2−C8−アルケニルおよび置換−CH2C2−C8−アルキニルから選ばれ、この場合、置換基は、CN、ニトロ、−COORa、−OCORa、−ORa、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−CONRaRb、−OCONRaRb、−NHCORa、−NHCOORaおよび−NHCONRaRb[式中、RaおよびRbは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ばれる]から選ばれるが、R1およびR2が、ともに水素ではなく;
R3が水素または−W−Vであり、この場合
Wは、(a)−NH−(CH2)p−、(b)−(CH2)q−、(c)−O−(CH2)r−、(d)−NH−C1−C6アルケニル−、(e)−C1−C6アルケニル−、(f)−O−C1−C6アルケニル−、(g)−NH−C1−C6アルキニル−、(h)−C1−C6アルキニル−および(i)−O−C1−C6アルキニル−からなる群から選ばれ;
pは0〜5であり;
qは0〜5であり;そして
rは0〜5であり;
そして
Vは、(a)水素、(b)アリール、(c)置換アリール、(d)ヘテロアリール、(e)置換ヘテロアリールおよび(f)Ar1−Ar2[式中、Ar1およびAr2は、独立して(i)アリール、(ii)置換アリール、(iii)ヘテロアリールおよび(iv)置換ヘテロアリールからなる群から選ばれる]からなる群から選ばれ;
R4が、水素、ハロゲンおよびヒドロキシから選ばれる、請求項27の化合物、またはその光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくはラセミ混合物、またはその製薬的に許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - R3が水素である、請求項27の化合物。
- R3が水素である、請求項28の化合物。
- R1およびR2が、C1−C8−アルキル、−CH2C2−C8−アルケニルおよび−CH2C2−C8−アルキニルからなる群から選ばれ、該C1−C8−アルキル、−CH2C2−C8−アルケニルおよび−CH2C2−C8−アルキニルが、−ORa[式中、Raは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ばれる]からなる群から選ばれる1つ以上のメンバーにより場合によっては置換されている、請求項30の化合物。
- R4がフルオロである、請求項31の化合物。
- R4がフルオロである、請求項30の化合物。
- R4がフルオロである、請求項29の化合物。
- カルバミン酸、[(2E)−3−[4−(2−ピリミジニル)フェニル]−2−プロペニル]−,(3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)−4−エチルテトラデカヒドロ−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−10−[[3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル]オキシ]−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d]オキサゾル−11−イル エステルである、請求項1の化合物またはその製薬的に許容しうる塩。
- カルバミン酸、[(2E)−3−[4−(1−メチル−1H−ピラゾル−3−イル)フェニル]−2−プロペニル]−,(3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)−4−エチルテトラデカヒドロ−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−10−[[3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル]オキシ]−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d]オキサゾル−11−イル エステルである、請求項1の化合物またはその製薬的に許容しうる塩。
- カルバミン酸、[(2E)−3−(4−ピラジニルフェニル)−2−プロペニル]−,(3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)−4−エチルテトラデカヒドロ−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−10−[[3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル]オキシ]−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d]オキサゾル−11−イル エステルである、請求項1の化合物またはその製薬的に許容しうる塩。
- カルバミン酸、[3−[4−(2−ピリミジニル)フェニル]プロピル]−,(3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)−4−エチルテトラデカヒドロ−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−10−[[3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル]オキシ]−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d]オキサゾル−11−イル エステルである、請求項1の化合物またはその製薬的に許容しうる塩。
- 請求項1の化合物および製薬的に許容しうるキャリヤーを含んでなる、製薬組成物。
- 請求項1において定義されるような式1の化合物の治療上の有効量を被験者に投与することを含む、細菌感染によって惹起されるか、またはそれが一因となる症状を有する該被験者を治療する方法。
- 請求項1において定義されるような式1の化合物の予防的に有効量を被験者に投与することを含む、細菌感染によって惹起されるか、またはそれが一因となる症状の罹患から被験者を予防する方法。
- 該症状が、市中肺炎、上下気道感染症、皮膚および軟組織感染症、髄膜炎、院内肺感染症ならびに骨および関節感染症から選ばれる、請求項40の方法。
- 該細菌が、S.アウレウス(S,aureus)、S.エピデルミヂス(S.epidermidis)、S.ニューモ(S.pneumoniae)、エンテロコッカス種(Enterococcus spp.)、モラキセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)およびH.インフルエンザ(H.influenzae)から選ばれる、請求項40の方法。
- 該細菌がグラム陽性球菌である、請求項40の方法。
- 該グラム陽性球菌が抗生物質耐性である、請求項40の方法。
- 該グラム陽性球菌がエリスロマイシン耐性である、請求項45の方法。
- 式:
R5は、水素またはヒドロキシ保護基であり;
R6は、水素、アルキル、C2−C10−アルケニル、C2−C10−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリール(C1−C10)アルキル、アリール(C2−C10)アルケニル、アリール(C2−C10)アルキニル、ヘテロシクロ(C1−C10)アルキル、ヘテロシクロ(C2−C10)アルケニルおよびヘテロシクロ(C2−C10)アルキニル、C3−C6−シクロアルキル、C5−C8−シクロアルケニル、各アルキルもしくはアルコキシ基に炭素原子1〜6個を含有するアルコキシアルキル、および各アルキルもしくはチオアルキル基に炭素原子1〜6個を含有するアルキルチオアルキルから選ばれ;そして
R7が、ヒドロキシ保護基である]
を有する化合物の製造方法であって、
該方法が、
a)式
不活性溶媒中でトリクロロアセチルイソシアネートにより処理して、式
b)段階(a)で得られた化合物を、水性溶媒混合液中で適当な塩基により処理して、式
c)場合によっては、段階(b)で得られた化合物を、平衡化(equilibrating)塩基により処理し;そして
d)R5が水素である場合、場合によっては、2’−ヒドロキシをヒドロキシ保護基により保護すること:
を含む、方法。 - 式:
R1は、水素、場合によっては置換されるC1−C8−アルキル、場合によっては置換される−CH2C2−C8−アルケニル、場合によっては置換される−CH2C2−C8−アルキニルから選ばれ、この場合、置換基は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、CN、ニトロ、−COORa、−OCORa、−ORa、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−CONRaRb、−OCONRaRb、−NHCORa、−NHCOORaおよび−NHCONRaRb[式中、RaおよびRbは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ばれる]から選ばれ;
R5は、水素またはヒドロキシ保護基であり;そして
R6は、水素、アルキル、C2−C10−アルケニル、C2−C10−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリール(C1−C10)アルキル、アリール(C2−C10)アルケニル、アリール(C2−C10)アルキニル、ヘテロシクロ(C1−C10)アルキル、ヘテロシクロ(C2−C10)アルケニルおよびヘテロシクロ(C2−C10)アルキニル、C3−C6−シクロアルキル、C5−C8−シクロアルケニル、各アルキルもしくはアルコキシ基に炭素原子1〜6個を含有するアルコキシアルキル、および各アルキルもしくはチオアルキル基に炭素原子1〜6個を含有するアルキルチオアルキルから選ばれる}
を有する化合物の製造方法であって、
該方法が、
a)式
適当に置換されているアルデヒド、酸およびシラン還元剤により処理し;
b)R5が水素である場合、2’−ヒドロキシをヒドロキシ保護基により保護し;
c)3−ヒドロキシ基を酸化し;そして
d)場合によっては2’ヒドロキシ基を脱保護すること:
を含む、方法。 - 式:
R1は、水素、場合によっては置換されるC1−C8−アルキル、場合によっては置換される−CH2C2−C8−アルケニル、場合によっては置換される−CH2C2−C8−アルキニルから選ばれ、この場合、置換基は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、CN、ニトロ、−COORa、−OCORa、−ORa、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−CONRaRb、−OCONRaRb、−NHCORa、−NHCOORaおよび−NHCONRaRb[式中、RaおよびRbは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ばれる]から選ばれ;
R5は、水素またはヒドロキシ保護基であり;そして
R6は、水素、アルキル、C2−C10−アルケニル、C2−C10−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリール(C1−C10)アルキル、アリール(C2−C10)アルケニル、アリール(C2−C10)アルキニル、ヘテロシクロ(C1−C10)アルキル、ヘテロシクロ(C2−C10)アルケニルおよびヘテロシクロ(C2−C10)アルキニル、C3−C6−シクロアルキル、C5−C8−シクロアルケニル、各アルキルもしくはアルコキシ基に炭素原子1〜6個を含有するアルコキシアルキル、および各アルキルもしくはチオアルキル基に炭素原子1〜6個を含有するアルキルチオアルキルから選ばれる}
を有する化合物の製造方法であって、
該方法が、
a)式
塩基の存在下で、フッ素化剤により処理し;そして
b)場合によっては、2’ヒドロキシ基を脱保護すること:
を含む、方法。 - フッ素化剤が、DMF中1−(クロロメチル)−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)およびナトリウムヘキサメチルジシラジド、THF中N−フルオロベンゼンスルホンイミドおよびカリウムt−ブトキシド、またはDMF中N−フルオロベンゼンスルホンイミドおよび水素化ナトリウムから選ばれる、請求項49の方法。
- 式:
RjおよびRkは、それらが結合されている原子と一緒になって、場合によっては置換される窒素を含有する複素環を形成し、この場合、置換基は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、CN、ニトロ、−COORa、−OCORa、−ORa、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−CONRaRb、−OCONRaRb、−NHCORa、−NHCOORa、および−NHCONRaRb[式中、RaおよびRbは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ばれる]から選ばれ;
R5は、水素またはヒドロキシ保護基であり;そして
R6は、水素、アルキル、C2−C10−アルケニル、C2−C10−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリール(C1−C10)アルキル、アリール(C2−C10)アルケニル、アリール(C2−C10)アルキニル、ヘテロシクロ(C1−C10)アルキル、ヘテロシクロ(C2−C10)アルケニルおよびヘテロシクロ(C2−C10)アルキニル、C3−C6−シクロアルキル、C5−C8−シクロアルケニル、各アルキルもしくはアルコキシ基に炭素原子1〜6個を含有するアルコキシアルキル、および各アルキルもしくはチオアルキル基に炭素原子1〜6個を含有するアルキルチオアルキルから選ばれる}
を有する化合物の製造方法であって、
該方法が、
a)式
還元剤および酸の存在下で、適当に置換されているジアルデヒドもしくはジアルデヒド等価物により処理し;そして
b)R5がヒドロキシ保護基である場合、場合によっては、2’ヒドロキシ基を脱保護すること:
を含む、方法。 - 式:
R1は水素であり、そしてR2は、場合によっては置換される−CRfRg(C1−C8)アルキル、場合によっては置換される−CRfRg(C2−C8)アルケニル、場合によっては置換される−CRfRg(C2−C8)アルキニル、場合によっては置換されるシクロアルキル、および場合によっては置換される(C5−C7)−シクロアルケニルから選ばれ、この場合、置換基は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、CN、ニトロ、−COORa、−OCORa、−ORa、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−CONRaRb、−OCONRaRb、−NHCORa、−NHCOORa、および−NHCONRaRbから選ばれ、この場合
RaおよびRbは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ばれ;そして
RfおよびRgは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、COORaおよびCONRaRbからなる群から選ばれ;
あるいは、R1およびR2は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、場合によっては置換される窒素を含有する複素環を形成し、この場合、置換基は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、CN、ニトロ、−COORa、−OCORa、−ORa、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−CONRaRb、−OCONRaRb、−NHCORa、−NHCOORa、および−NHCONRaRbから選ばれ;
R5は、水素またはヒドロキシ保護基であり;そして
R6は、水素、アルキル、C2−C10−アルケニル、C2−C10−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリール(C1−C10)アルキル、アリール(C2−C10)アルケニル、アリール(C2−C10)アルキニル、ヘテロシクロ(C1−C10)アルキル、ヘテロシクロ(C2−C10)アルケニルおよびヘテロシクロ(C2−C10)アルキニル、C3−C6−シクロアルキル、C5−C8−シクロアルケニル、各アルキルもしくはアルコキシ基に炭素原子1〜6個を含有するアルコキシアルキル、および各アルキルもしくはチオアルキル基に炭素原子1〜6個を含有するアルキルチオアルキルから選ばれる}
を有する化合物の製造方法であって、
該方法が、
a)式
適当に置換されている1,4−ジアルデヒドもしくは1,4−ジアルデヒド等価物および酸により処理して、式
を有する化合物を生成し;
b)段階(a)から得られる化合物を、式R1R2NH[式中、R1およびR2は既に定義されたとおりである]のアミンにより処理し;そして
c)R5がヒドロキシ保護基である場合、場合によっては、2’ヒドロキシ基を脱保護すること:
を含む、方法。 - 式:
R1は水素であり、そしてR2は、場合によっては置換される−CRfRg(C1−C8)アルキル、場合によっては置換される−CRfRg(C2−C8)アルケニル、場合によっては置換される−CRfRg(C2−C8)アルキニル、場合によっては置換されるシクロアルキル、および場合によっては置換される(C5−C7)−シクロアルケニルから選ばれ、この場合、置換基は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、CN、ニトロ、−COORa、−OCORa、−ORa、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−CONRaRb、−OCONRaRb、−NHCORa、−NHCOORa、および−NHCONRaRbから選ばれ、この場合
RaおよびRbは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ばれ;そして
RfおよびRgは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、COORaおよびCONRaRbからなる群から選ばれ;
あるいは、R1およびR2は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、場合によっては置換される窒素を含有する複素環を形成し、この場合、置換基は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、CN、ニトロ、−COORa、−OCORa、−ORa、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−CONRaRb、−OCONRaRb、−NHCORa、−NHCOORa、および−NHCONRaRbから選ばれ;
R5は、水素またはヒドロキシ保護基であり;そして
R6は、水素、アルキル、C2−C10−アルケニル、C2−C10−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリール(C1−C10)アルキル、アリール(C2−C10)アルケニル、アリール(C2−C10)アルキニル、ヘテロシクロ(C1−C10)アルキル、ヘテロシクロ(C2−C10)アルケニルおよびヘテロシクロ(C2−C10)アルキニル、C3−C6−シクロアルキル、C5−C8−シクロアルケニル、各アルキルもしくはアルコキシ基に炭素原子1〜6個を含有するアルコキシアルキル、および各アルキルもしくはチオアルキル基に炭素原子1〜6個を含有するアルキルチオアルキルから選ばれる}
を有する化合物の製造方法であって、
該方法が、
a)式
式R1R2NH[式中、R1およびR2は既に定義されたとおりである]のアミンにより処理し;そして
b)R5がヒドロキシ保護基である場合、場合によっては、2’ヒドロキシ基を脱保護すること:
を含む、方法。 - R2が水素である、請求項27の化合物。
- R2が水素である、請求項28の化合物。
- R2が水素である、請求項29の化合物。
- R2が水素である、請求項30の化合物。
- R4がフルオロである、請求項56の化合物。
- R4がフルオロである、請求項57の化合物。
- R2が水素である、請求項31の化合物。
- R2が水素である、請求項32の化合物。
- R1が、場合によっては置換されるシクロアルキルおよび場合によっては置換される(C5−C7)−シクロアルケニルから選ばれ、そしてR2が水素であり、この場合、置換基は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、CN、ニトロ、−COORa、−OCORa、−ORa、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−CONRaRb、−OCONRaRb、−NHCORa、−NHCOORa、および−NHCONRaRbから選ばれるか;
あるいは、R1およびR2が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、場合によっては置換される窒素を含有する複素環を形成し、この場合、置換基は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、CN、ニトロ、−COORa、−OCORa、−ORa、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−CONRaRb、−OCONRaRb、−NHCORa、−NHCOORa、および−NHCONRaRbから選ばれる、
請求項1の化合物。
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