CN1543472A - 可用作抗菌剂的红霉素6-o-氨基甲酰基酮内酯衍生物 - Google Patents

可用作抗菌剂的红霉素6-o-氨基甲酰基酮内酯衍生物 Download PDF

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Abstract

式(I)的6－O－氨基甲酰基酮内酯抗菌剂：其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，X，X’，Y，和Y’如本文所述，而且其中的各取代基具有说明书中给出的含义。这些化合物可用作抗菌剂。

Description

可用作抗菌剂的红霉素6-O-氨基甲酰基酮内酯衍生物
                         发明领域
本发明涉及具有抗菌活性的大环内酯化合物领域，包含此类化合物的药物组合物以及使用这些化合物治疗细菌感染的方法。
                         发明背景
红霉素类是广泛用于治疗和预防革兰氏阳性和革兰氏阴性菌所致细菌感染的已知抗菌剂。然而，因在酸性环境中稳定性低，它们常常具有多种副作用如口服吸收性通常较差且不稳定。如同其它抗菌剂的情形一样，现在已经产生了对红霉素具有耐药性或敏感性降低的菌株，并在罹患下述疾病的患者体中鉴定获得：社区获得性肺炎、上下呼吸道感染、皮肤和软组织感染、脑膜炎、医院获得性肺部感染、以及骨骼和关节感染。尤为严重的致病菌包括甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌(MRSA)、万古霉素耐药性肠球菌(VRE)以及耐青霉素和大环内酯的肺炎链球菌。因此，需要继续努力开发具有改进的抗菌活性、和/或对各种不同目标微生物具有非预期选择性的新的红霉素衍生物。
下列文献公开了具有抗菌活性的多种不同红霉素衍生物：
Brain等人的EP 216,169和US 4,826,820公开了据说“具有抗菌性质，特别是既抗革兰氏阳性菌又抗某些革兰氏阴性菌”的抗菌活性5-氨基甲酸酯红霉素衍生物。
Agouridas等人的US 5,444,051，US 5,561,118和US 5,770,579公开了如下式所示的红霉素化合物：
Figure A0182230800191
其中各取代基如相应文献中所定义。这些化合物据说全都可以用作抗生素。
Or等人的US 5,866,549和WO 98/09978(Or等人)公开了一些6-O-取代的酮内酯化合物，据说它们具有高于红霉素A和6-O-甲基红霉素A的酸稳定性，并改善增强了对革兰氏阴性菌和大环内酯耐药性革兰氏阳性菌的活性。
WO 97/17356(Or等)公开了三环红霉素衍生物，据说它们可用于治疗和预防细菌感染。
WO 99/21871(Phan等)公开了下式的2-卤代-6-O-取代的酮内酯衍生物：
其中各取代基如相应文献中所述。据称这些化合物具有抗菌活性。
WO 99/21864(Or等人)公开了具有抗菌活性的6，11-桥连红霉素衍生物。
EP 1146051(Kaneko等)公开了具下式的大环内酯化合物，它们可用作哺乳动物的抗菌剂和抗原生动物剂。
Figure A0182230800202
其中各取代基如文献中所述。
WO 00/75156(Phan等)公开了6-O-氨基甲酸酯酮内酯衍生物，它们可作为抗菌剂用于治疗或预防哺乳动物的感染。
                       发明概述
本发明提供了式1化合物或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物，或它们的可药用盐、酯或前药：
式1
其中
R1和R2独立地选自氢，任选取代的-CRfRg(C1-C8)烷基，任选取代的-CRfRg(C2-C8)链烯基，任选取代的-CRfRg(C2-C8)炔基，任选取代的环烷基，以及任选取代的(C5-C7)-环烯基，条件是R1和R2不能同时为氢，其中的取代基选自卤素，烷基，链烯基，炔基，环烷基，氧代，芳基，杂芳基，杂环基(heterocyclo)，CN，硝基，-COORa，-OCORa，-ORa，-SRa，-SORa，-SO2Ra，-NRaRb，-CONRaRb，-OCONRaRb，-NHCORa，-NHCOORa，和-NHCONRaRb，其中
Ra和Rb独立地选自氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，芳烷基，杂芳烷基和杂环基烷基；和
Rf和Rg独立地选自氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，COORa，和CONRaRb；
或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的含氮杂环，其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COORa、-OCORa、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NHCORa、-NHCOORa、和-NHCONRaRb；R3为氢或-W-V，其中
W选自(a)-NH-(CH2)p-，(b)-(CH2)q-，(c)-O-(CH2)r-，(d)-NH-C1-C6-链烯基-，(e)-C1-C6链烯基-，(f)-O-C1-C6链烯基-，(g)-NH-C1-C6-炔基，(h)-C1-C6-炔基-，和(i)-O-C1-C6-炔基-；
p为0-5；
q为0-5；和
r为0-5；
和
V选自(a)氢，(b)芳基，(c)取代芳基，(d)杂芳基，(e)取代杂芳基，和(f)Ar1-Ar2，其中Ar1和Ar2独立地选自(i)芳基，(ii)取代芳基，(iii)杂芳基，和(iv)取代杂芳基；
R4选自氢，卤素，和羟基；
R5为氢或羟基保护基；
R6选自氢，烷基，C2-C10-链烯基，C2-C10-炔基，芳基，杂芳基，杂环基，芳基(C1-C10)烷基，芳基(C2-C10)链烯基，芳基(C2-C10)炔基，杂环基(C1-C10)烷基，杂环基(C2-C10)链烯基，和杂环基(C2-C10)炔基，C3-C6-环烷基，C5-C8-环烯基，其中烷基或烷氧基各自含1-6个碳原子的烷氧基烷基，以及其中烷基或烷硫基各自含1-6个碳原子的烷硫基烷基；
X和X’与它们所连接的碳原子一起形成C＝O，C＝NRc，或C＝NORc，其中的Rc独立地选自氢，烷基，链烯基和炔基；和
Y和Y’与它们所连接的碳原子一起形成C＝O，-CHOH，C＝NRc，或C＝NORc，
其中Rc独立地选自氢，烷基，链烯基和炔基。
上式化合物可作为抗菌剂用于治疗受治疗者如人和动物的细菌感染。
本发明还涉及治疗患细菌感染所致疾病的受治疗者的方法，该方法包括对所述受治疗者施用治疗有效量的式1化合物。
本发明进一步涉及预防受治疗者患细菌感染所致疾病的方法，该方法包括对所述受治疗者施用预防有效量的式1化合物。
根据下文说明书的描述，本发明的其它目的与优点对本领域技术人员而言是显而易见的。
                       发明祥述
就上面的描述而言，某些定义解释如下。
除另有说明外，在本文公开内容中使用的标准命名法下，首先描述指定侧链的末端部分，随后是连接于连接位点的相邻官能度。
除另有说明外，术语“烷基”、“链烯基”和“炔基”无论是单独使用，还是作为取代基的一部分，均包括具有1-8个碳原子或这一范围内任何数目碳原子的直链和支链。术语“烷基”是指直链或支链烃。“链烯基”是指含至少一个碳-碳双键的直链或支链烃。“炔基”是指含至少一个碳-碳三键的直链或支链烃。例如，烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。“烷氧基”表示由前述直链或支链烷基形成的氧醚。“环烷基”含有3-8个环碳原子，优选含5-7个环碳原子。“环烯基”含有5-8个环碳原子和至少一个碳-碳双键。这些烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基和烷氧基可独立地被一个或多个基团取代，这些基团包括但不限于卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、烷氧基、氧代、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-OCORa、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-COORa、-NRaRb、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NHCORa、-NHCOORa、和-NHCONRaRb；其中Ra和Rb独立地选自H，烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，芳烷基，杂芳烷基，和杂环基烷基。“芳烷基”、“杂芳烷基”和“杂环基烷基”分别是指被芳基、杂芳基、和杂环基取代的烷基。“芳基链烯基”、“杂芳基链烯基”和“杂环基链烯基”分别是指被芳基、杂芳基和杂环基取代的链烯基。“芳基炔基”、“杂芳基炔基”和“杂环基炔基”分别是指被芳基、杂芳基和杂环基取代的炔基。
本文所用术语“酰基”，无论是单独使用还是作为取代基的一部分，是指通过去除羟基而由有机酸形成的具有2-6个碳原子(支链或直链)的有机基团。本文所用术语“Ac”无论是单独使用还是作为取代基的一部分，是指乙酰基。
术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。(单-、二-、三-和全-)卤代-烷基是指其中氢原子通过独立置换被卤素取代的烷基。
“芳基”或“Ar”，无论是单独使用还是作为取代基的一部分，是指碳环芳基，包括但不限于苯基、1-或2-萘基等。碳环芳基中的1-3个氢原子通过独立置换而被以下基团取代：卤素、OH、CN、巯基、硝基、氨基、C1-C8-烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、(单-、二-、三-和全-)卤代的烷基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、C1-C8-烷基-CO-O-、C1-C8-烷基-CO-NH-、或氨甲酰基(carboxamide)。代表性的芳基包括例如苯基、萘基、联苯基、氟苯基、二氟苯基、苄基、苯甲酰氧基苯基、乙氧基羰基苯基、乙酰基苯基、乙氧基苯基、苯氧基苯基、羟基苯基、羧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基乙基苯基、乙酰氨基苯基、甲苯基、二甲苯基、二甲基氨基甲酰基苯基等。“Ph”或“PH”代表苯基。
不管是单独使用还是作为取代基的一部分，“杂芳基”是指具有5-10个环原子的完全不饱和环状基团，其中一个环原子选自S、O和N，0-3个环原子是另外独立选自S，O和N的杂原子，剩余的环原子是碳原子。所述基团可通过任何环原子与分子的剩余部分连接。典型的杂芳基包括例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、三唑基、三嗪基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异噻唑基、N-氧化吡啶基、1，1-二氧化噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、N-氧化喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、吲唑基、中氮茚基、苯并呋喃基、噌啉基、喹喔啉基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、咪唑并吡啶基(如咪唑并[4，5-b]吡啶基或咪唑并[4，5-c]吡啶基)、萘啶基、2，3-二氮杂萘基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基和噻吩并噻吩基。杂芳基可以通过用卤素、OH、CN、巯基、硝基、氨基、C1-C8-烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、(单-、二-、三-和全-)卤代烷基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、C1-C8-烷基-CO-O-、C1-C8-烷基-CO-NH-、或氨甲酰基(carboxamide)独立地置换其上的1-3个氢原子而被取代。杂芳基可被单-氧代基团取代，得到例如4-氧代-1H-喹啉。
术语“杂环”、“杂环的”和“杂环基”是指任选取代的完全饱和、部分饱和或非芳香性的环状基团，例如3-至7-元单环，7-至11-元二环、或10-至15-元三环环系，该环系在含至少一个碳原子的环中含有至少一个杂原子。含杂原子的杂环基中的每个环具有1、2、或3个独立选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中的氮和硫原子可任选被氧化。氮原子可任选季铵化。杂环基可通过杂原子或碳原子发生连接。
典型的单环杂环基包括吡咯烷基；氧杂环丁基；吡唑啉基；咪唑啉基；咪唑烷基；噁唑啉基；噁唑烷基；异噁唑啉基；噻唑烷基；异噻唑烷基；四氢呋喃基；哌啶基；哌嗪基；2-氧代哌嗪基；2-氧代哌啶基；2-氧代吡咯烷基；4-哌啶酮基；四氢吡喃基；四氢噻喃基；四氢噻喃基砜；吗啉基；硫代吗啉基；硫代吗啉基亚砜；硫代吗啉基砜；1，3-二氧戊环基；二噁烷基；硫杂丁环基；硫杂丙环基；2-氧杂卓基；氮杂卓基等。典型的二环杂环基包括奎宁环基；四氢异喹啉基；二氢异吲哚基；二氢喹唑啉基(如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)；二氢苯并呋喃基；二氢苯并噻吩基；苯并噻喃基；二氢苯并噻喃基；二氢苯并噻喃基砜；苯并吡喃基；二氢苯并吡喃基；吲哚啉基；色酮基；香豆素基；异苯并二氢吡喃基；异吲哚啉基；胡椒基；四氢喹啉基等。杂环基可通过用OH、CN、巯基、硝基、氨基、C1-C8-烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、(单-、二-、三-和全-)卤代烷基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、C1-C8-烷基-CO-O-、C1-C8-烷基-CO-NH-、或氨甲酰基(carboxamide)独立置换其上的1-3个氢原子而被取代。
取代芳基、取代杂芳基和取代杂环也可被另一个取代芳基、另一个取代杂芳基或另一个取代杂环取代，形成例如4-吡唑-1-基-苯基或4-吡啶-2-基-苯基。
碳原子的标示数目(例如C1-8)独立地是指烷基或环烷基部分中的碳原子数目或是指其中烷基作为其词头词尾出现的更大取代基中的烷基部分之碳原子数。
除另有说明外，在分子特定位置上的取代基或变量的定义与它在分子中其它位置上的定义是相互独立的。应当理解本发明化合物上的取代基和取代模式可以由本领域技术人员选择，以提供化学上稳定的并通过本领域已知技术以及本文所述方法易于合成的化合物。
术语“羟基保护基”是指用于此目的的本领域已知基团。常用的羟基保护基描述于例如T.H.Greene和P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版，John Wiley & Sons，New York(1991)，其内容在此引入作为参考。说明性的羟基保护基包括但不限于四氢吡喃基；苄基；甲硫基甲基；乙硫基甲基；苯磺酰基；三苯甲基；三取代的甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三-叔丁基甲硅烷基、甲基二苯基甲硅烷基、乙基二苯基甲硅烷基、和叔丁基二苯基甲硅烷基；酰基和芳酰基如乙酰基、新戊酰基，苯甲酰基，4-甲氧基苯甲酰基，和4-硝基苯甲酰基；以及烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、苄氧基羰基。
当本发明化合物具有至少一个立体中心时，它们可相应地作为对映体存在。本发明化合物具有两个或更多个立体中心的，它们还可以以非对映体形式存在。此外，化合物的一些结晶形式可作为多晶形存在，而且这些多晶型也包括在本发明范围内。另外，一些化合物可以与水(即水合物)或常用有机溶剂形成溶剂化物，这些溶剂化物也同样包括在本发明的范围内。
某些本发明化合物可能具有反式和顺式异构体。此外，当按照本发明化合物的制备方法产生立体异构体的混合物时，这些异构体可用常规技术例如制备色谱分离。这些化合物可以制成单一的立体异构体形式或外消旋形式如一些可能的立体异构体的混合物。非外消旋形式可以通过合成或拆分方式获得。例如，这些化合物可以用标准技术如通过成盐形成非对映体对而拆分成不同组分的对映体。这些化合物也可以通过共价键连接于手性助剂上，继而色谱分离和/或结晶分离，随后除去手性助剂的方式拆分。另一方面，这些化合物还可以用手性色谱拆分。
短语“可药用盐”是指一种或多种游离碱的盐，这些盐具有需要的游离碱的药理活性，而且既非生物不良性的也不具有其它不良性质。这些盐可衍生于无机或有机酸。无机酸的实例是盐酸、硝酸、氢溴酸、硫酸、或磷酸。有机酸的实例是乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等。另外，适宜的盐还有无机或有机碱的盐，这些碱如KOH、NaOH、Ca(OH)2、Al(OH)3、哌啶、吗啉、乙胺、三乙胺等。
在本发明范围内还包括含不同数量水的所述化合物的水合物形式，如一水合物、半水合物、和倍半水合物。本发明在其范围内还包括本发明化合物的前药。这种前药通常是所述化合物的功能性衍生物，它们在体内易转化为所需化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”将包括用具体公开的化合物或用未具体公开但在给予患者之后能在体内转化为特定化合物的化合物治疗所述各种疾病。用于选择和制备适宜前药衍生物的常规方法描述于例如《前药设计》(Design of Prodrugs)中(H.Bundgaard，Elsevier，1985)。
术语“受治疗者”包括但不限于任何动物或人工改造动物。作为具体实施方案，受治疗者是人。
术语“抗药性”是指微生物在现有抗微生物剂如抗生素以其常规、有效浓度存在下能够存活的特性。
本发明化合物具有归因于其新结构的抗菌活性，并可用作治疗人和动物细菌感染的抗菌剂。
用于这种用途的本发明实施方案特别涉及这些式I化合物，其中R1和R2独立地选自氢，取代的C1-C8烷基，取代的-CH2C2-C8-链烯基，和取代的-CH2C2-C8-炔基，其中取代基选自CN、硝基、-COORa、-OCORa、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NHCORa、-NHCOORa、和-NHCONRaRb，其中Ra和Rb独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；条件是R1和R2不能同时为氢；
R3为氢；
R4选自氢，卤素，和羟基；
R5为氢或羟基保护基；
R6选自氢，烷基，C2-C10-链烯基，C2-C10-炔基，芳基，杂芳基，杂环基，芳基(C1-C10)烷基，芳基(C2-C10)链烯基，芳基(C2-C10)炔基，杂环基(C1-C10)烷基，杂环基(C2-C10)链烯基，和杂环基(C2-C10)炔基，C3-C6-环烷基，C5-C8-环烯基，其中烷基或烷氧基各自含1-6个碳原子的烷氧基烷基，以及其中烷基或烷硫基各自含1-6个碳原子的烷硫基烷基；
X和X’与它们所连接的碳原子一起形成C＝O，C＝NRc，或C＝NORc，其中Rc独立地选自氢，烷基，链烯基和炔基；和
Y和Y’与它们所连接的碳原子一起形成C＝O，-CHOH，C＝NRc，或C＝NORc，其中Rc独立地选自氢，烷基，链烯基和炔基。
更特别的是R2为氢，R4为氢或氟；X和X’与它们所连接的碳原子一起形成C＝O，且Y和Y’与它们所连接的碳原子一起形成C＝O。
式1’所示的式1化合物也构成本发明的实施方案：
Figure A0182230800281
            式I’
其中R1，R2，R3和R4如上所述。更特别的是R2和R3为氢且R4为氟。
式1”所示的式1化合物进一步构成本发明的实施方案：
Figure A0182230800282
            式I”
其中R1，R2，R3和R4如上所述。更特别的是R2和R3都是氢，且R4为氟。
其中R5选自酰基和芳酰基的式1化合物进一步构成本发明的实施方案。
本发明还提供了制备本发明化合物的方法。
式I化合物可以使用易得原料如本领域公知的红霉素和红霉素衍生物制备。方案1-18描述了制备发明化合物用的代表性方法：
                     方案1
Figure A0182230800291
方案1举例说明本发明化合物的前体2’，4”-二乙酰基-6-氨基甲酰基-11，12-二脱氧-11，12-亚氨基羰氧基红霉素A(VI)和2’-乙酰基-6-氨基甲酰基-11，12-二脱氧-3-O-脱克拉定糖基-11，12-亚氨基羰氧基红霉素A(1a)的合成。
在叔胺碱如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶和酰化催化剂如DMAP存在下，在适当溶剂如二氯甲烷、氯仿或THF中于-20℃至37℃的温度下用乙酐处理红霉素A2-48小时，生成2’，4”，11-三乙酰基红霉素A(I)。在惰性溶剂如THF、二噁烷、DME、或DMF中，于-78℃至80℃的温度下用碱处理I1-24小时，能够很容易地制得10，11-脱水衍生物(II)。用于这种消除反应的适宜碱包括但不限于六甲基二硅烷基氨化钠、六甲基二硅烷基氨化钾、LDA、四甲基哌啶锂、DBU、和四甲基胍。显而易见的是本领域技术人员还可以使用另一种合成2’，4”-二乙酰基-10，11-脱水红霉素A的方法，即包括用碳酸亚乙酯将红霉素A转化为11，12-环状碳酸酯，然后用四甲基胍进行消除反应，该方法见Hauske，J.R.和Kostek，G.在J.Org.Chem.1982，47，1595中所述。然后对2’和4”-羟基基团的选择性保护可以在叔胺碱存在下利用乙酐轻易实现。同样也可以采用另一种保护基团策略。例如，在上述类似条件下，用苯甲酸酐、丙酸酐或甲乙酐处理红霉素A，得到2’，4”，11-三酰化红霉素A衍生物，随后进行消除反应，生成相应的10，11-脱水化合物。
一旦制得适当保护的10，11-脱水衍生物，则可以对两个叔羟基基团进行衍生化，即在惰性溶剂如二氯甲烷、氯仿或THF中，于-20℃至37℃的温度下用三氯乙酰基异氰酸酯处理1-24小时，生成二-(N-三氯乙酰基)氨基甲酸酯衍生物(III)。在20℃-80℃下，在含水溶剂混合物如甲醇/水中用适当碱如三乙胺加以处理，可以将三氯乙酰基氨基甲酸酯官能团水解为相应的伯氨基甲酸酯。同样也可以使用其它碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾来进行这种转化反应。在这种反应条件下，12位上形成的伯氨基甲酸酯与亲电性的α，β-不饱和酮的11-位进行自体迈克尔加成，同时2’-乙酰氧基水解成相应的羟基，从而生成环状氨基甲酸酯衍生物(IV)。化合物IV通常以C10-位甲基差向异构体的混合物形式分离得到，随后在-78℃至80℃的温度下，在适当溶剂如THF、二噁烷、DME、DMF或叔丁醇中用平衡碱如叔丁醇钾、四甲基胍或DBU处理1-24小时，它们可以很容易地转化成需要的C10-β-甲基差向异构体(V)。再保护2’-羟基生成VI的反应可以在叔胺碱如三乙胺、二异丙基乙胺、或吡啶，以及任选的酰化催化剂如DMAP存在下，在适当溶剂如二氯甲烷、氯仿或THF中于-20℃至37℃下用乙酐处理2-48小时完成。应当理解也可以使用糖羟基的正交保护策略，即用替代试剂如苯甲酸酐、氯甲酸苄酯、六甲基二硅氮烷或三烷基氯化硅处理V。最后，克拉定糖的选择性除去可以通过VI与酸(如盐酸、硫酸、氯乙酸和三氟乙酸)在醇和水存在下反应实现，从而生成1a。反应时间通常是在-10℃至37℃下进行0.5-24小时。
                       方案2
Figure A0182230800311
方案2描述了式1b，1c和1d化合物的合成，其中RCHO为醛(R可以是包括但不限于下列基团的组中一员：氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳基链烯基、芳基炔基、芳烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、杂芳基烷基、杂环基链烯基、杂环基炔基和杂环基烷基)。氧化1a的3-羟基生成化合物1b的反应可以使用DMSO和碳二亚胺如EDCI在三氟乙酸吡啶鎓盐存在下在适当溶剂如二氯甲烷进行1-24小时，反应温度为-20℃至37℃。可供选择的氧化方法还包括使用N-氯代琥珀酰亚胺和二甲硫配合物，其后用叔胺碱、Dess-Martin periodinane、或草酰氯/DMSO处理，接着再用叔胺碱处理。化合物1b中2’-乙酰基的除去可以很容易地在-20℃至60℃下用甲醇进行转酯化反应2-48小时完成，结果生成化合物1c。可供选择的脱保护2’-乙酰基的方法还包括在碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐(如氢氧化钠或碳酸钾)存在下水解，或在甲醇中用氨进行氨解。在还原剂和酸存在下，用适当取代的醛选择性烷基化1c伯氨基甲酸酯，可以得到式1d化合物。另一方面，在该反应中也可以使用相应的缩醛来代替适当取代的醛。用于该转化反应的优选试剂是在-20℃至100℃下在适当溶剂如乙腈、二氯甲烷或甲苯中使用三乙基硅烷和三氟乙酸。依据醛或缩醛的反应活性，反应通常进行2-96小时。
                 方案3
Figure A0182230800331
对本领域技术人员显而易见的是，制备本发明化合物合成过程中的步骤次序是可以变化的，但条件是分子中的官能度应和需要的选择性转化是相容的。这可以由方案3举例说明。例如，化合物1a可以在上述还原性烷基化化合物1c(方案2)的相似条件下进行处理，生成式1e化合物。化合物1e中2’-乙酰基基团的除去按化合物1b转化为化合物1c(方案2)所述进行，生成式1g化合物。另一方面，化合物1e中的3-羟基氧化生成化合物1f的酮的反应可以按照方案2中1a转化成为1b的类似反应进行。最后，脱保护1f中的2’-乙酰基的反应可以很容易地如化合物1b转化成化合物1c(方案2)所述进行，从而生成式1d化合物，其中R如上定义。
                  方案4
方案4举例说明制备本发明化合物(1d)的另一条可选择路线。在酸如三氟乙酸存在下，在适当溶剂如乙腈、二氯甲烷或甲苯中使化合物VI与适当取代的醛和还原剂如三乙基硅烷于20℃-100℃下反应2-96小时，结果同时发生克拉定糖的除去和伯氨基甲酸酯的选择性烷基化，生成化合物1e。另一方面，也可以使用适当取代醛的相应缩醛来进行这一转化。化合物1e转化成化合物1f以及化合物1f转化成化合物1d的反应可如上所述进行。
                      方案5
方案5(其中R4a为卤素，R如上定义)举例说明式1b化合物转化为式1j化合物的方法。
化合物1b的氟化可以使用任何一种氟化剂进行，这些氟化剂包括碱存在下的N-氟代苯磺酰乙胺(N-fluorobenzenesulfonimide)，碱存在下的1-(氯甲基)-4-氟-1，4-二氮鎓二环[2.2.2]辛烷双[四氟硼酸盐](SELECTFLUORTM)，10％F2/甲酸，四氟硼酸3，5-二氯-1-氟吡啶鎓，三氟甲磺酸3，5-二氯-1-氟吡啶鎓，(CF3SO2)2NF，碱存在下的N-氟-N-甲基-对甲苯磺酰胺，三氟甲磺酸N-氟吡啶鎓，和碱存在下的N-氟代全氟哌啶，结果生成其中R4a为氟的1h。1b的氯化可以用六氯乙烷/碱，磺酰氯，亚硫酰氯，三氟甲磺酰氯/碱，氯气，或次氯酸钠/乙酸进行，生成其中R4a为Cl的1h。适当的溴化剂包括氢溴酸吡啶鎓全溴化物，溴/乙酸，N-溴代琥珀乙酰胺/碱，1，2-二溴乙烷/碱，或四溴化碳/碱，生成其中R4a为Br的1h。适当的碘化剂包括N-碘代琥珀酰亚胺/碱或碘，生成其中R4a为I的1h。
卤代衍生物1h转化成为相应的式1j化合物的反应可以通过上述类似合成路线完成。1h与适当取代的醛或缩醛在还原剂和酸存在下反应生成化合物1i。用于进行这一转化的试剂组合包括在适当溶剂如乙腈、二氯甲烷或甲苯中的三乙基硅烷和三氟乙酸(反应温度为-20℃至100℃)。典型的反应时间为2-96小时，这取决于醛或缩醛的反应活性。化合物1I然后与甲醇在-20℃至60℃下反应2-48小时转化为相应的式1J化合物。
有机合成领域的技术人员不难理解，上述卤化反应也可以在合成过程的后面阶段进行。例如，卤化化合物1f(方案3)生成相应的2-卤代衍生物，后者同样可以在前述条件下脱保护2’-乙酰基而转化为本发明化合物。
                        方案6A
Figure A0182230800371
                        方案6B
Figure A0182230800372
方案6A和6B举例说明式1b化合物转化成为式1n和1q的2α-和2β-氟代衍生物的方法。化合物1b的氟化可以按本文所述实现。化合物1b转化为2α-氟衍生物1k用的试剂组合包括在DMF中的SELECTFLUOR和六甲基二硅烷基氨化钠以及在THF中的N-氟代苯磺酰亚胺(N-fluorobenzenesulfonimide)和叔丁醇钾。反应通常在-78℃至-60℃下进行5分钟-24小时。化合物1b转化为2β-氟衍生物1o用的试剂组合包括在DMF中的N-氟苯磺酰亚胺(N-flurobenzenesulfonimide)和氢化钠。该反应通常在0-20℃下进行1-24小时。
氟化衍生物1k和1o形成相应的本发明1n和1q化合物的转化反应可按照上述类似合成路线实现。1k或1o在还原剂和酸存在下与适当取代的醛或缩醛反应，分别生成化合物1m和1p。用于进行这一转化反应的试剂组合包括在-20℃至100℃下在适当溶剂如乙腈、二氯甲烷或甲苯中使用三乙基硅烷和三氟乙酸。根据醛或缩醛的反应活性，反应通常进行2-96小时。化合物1m和1p然后可在-20℃至60℃的温度下与甲醇反应2-48小时而分别转化为本发明化合物1n和1q。
有机合成领域的技术人员应该理解，上述氟化反应也可以在合成过程的后面阶段进行。例如，对化合物1f进行氟化(方案3)生成相应的2-氟衍生物，后者同样可在前述条件下脱保护2’-乙酰基而转化为本发明化合物。
本发明的其它化合物也可以作为进一步转化用的适当底物，从而生成其它本发明化合物。这些转化中的一些可由方案7-11举例说明。
                        方案7
方案7说明3-(4-硝基苯基)-2-丙烯基类似物(1r)经其中R4如上定义的中间体3-(4-氨基苯基)-2-丙烯基衍生物(1s)转化成3-[4-(4H-1，2，3-三唑-4-基)苯基]-2-丙烯基类似物(1t)的方法。选择性还原1r的硝基生成1s胺的反应可以在20℃-78℃的温度下在乙醇中利用氯化锡(II)进行，典型的反应时间为1-24小时。也可以使用其它可选择的硝基还原方法，包括铁/盐酸，铁/乙酸，锡/盐酸，锌/氯化铵，或硼氢化钠/氯化镍。1s的氨基转化为1t的1，2，4-三唑的反应可以通过在碱如吡啶存在下缩合胺与N，N-二甲基甲酰胺连氮二盐酸盐(N，N-dimethylformamide azine dihydrochloride)实现。反应时间通常在-20℃至115℃下进行2-72小时。
                        方案8
Figure A0182230800401
方案8描述了3-(4-溴苯基)-2-丙烯基类似物(1u)向其中R4如上定义的3-(1，1’-联苯-4-基)-2-丙烯基类似物(1v)的转化。由芳基溴和芳基硼酸衍生物形成联芳基衍生物的反应在典型的Suzuki偶联条件下进行，亦即在Pd0催化剂(典型的是四(三苯膦)钯)和碱(典型的是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钾或三乙胺)存在下在适当溶剂如甲苯、乙醇、甲醇、DME、或THF中进行。反应时间在20℃-110℃的温度下通常进行2-48小时。芳基碘和三氟甲磺酸芳基酯也是用于这种转化的适当底物。
                       方案9
方案9说明取代的N-丙烯基氨基甲酸酯衍生物(1w)转化为相应的取代的N-丙烯基氨基甲酸酯化合物(1x)的方法，其中R’可以是R基团中除链烯基和炔基之外的定义，且R和R4如上所述。通常，该转化可以经催化转移氢化反应进行，其中烯烃在适当催化剂如钯-碳存在下与甲酸铵反应，该反应在适当溶剂如甲醇或乙醇中于20℃-60℃下进行15分钟-24小时。还原双键用的其它方法也是适用的，例如在贵金属催化剂如钯或铂存在下用氢处理。对本领域技术人员显而易见的是，类似物N-丙烯基氨基甲酸酯在类似条件下同样也可以还原成相应的N-丙基氨基甲酸酯。
                         方案10
Figure A0182230800411
方案10说明仲氨基甲酸酯衍生物(1j)转化成叔氨基甲酸酯衍生物(1y)用的方法，其中R”独立地同R基团中的定义，且R和R4如上所述，该方法通过在酸(典型的是三氟乙酸)存在下在合适溶剂如乙腈、二氯甲烷或甲苯中与醛和合适还原剂(典型的是三乙基硅烷)反应来进行。反应时间通常是在20℃-110℃下进行2-96小时。用于这种转化的其它方法也可以考虑，例如在具有足够强度的碱如氢化钠、六甲基二硅烷基氨化钾或LDA存在下，使适当保护的仲氨基甲酸酯前体与烷基卤反应。
                      方案11
方案11举例说明化合物1d(其中R如前定义)转化成含2-羟基取代基的化合物(1z)的方法。该转化可以在空气存在下，在适当溶剂如甲醇或乙醇中用活性炭处理化合物1d来进行。显然，有机合成领域的技术人员完全可以使用其它方法来实现这种转化，包括例如用碱(例如六甲基二硅烷基氨化钾或LDA)和氧化剂(如樟脑磺酰基氧氮杂丙啶或MoOPh)处理1d。
                         方案12
方案12说明1a’转化成为本发明的1b’，1c’，1d’，1e’，1f’和1g’化合物的方法，这些化合物在6-位的氨基甲酸酯上带有含氮取代基，并且其中的R4和Ra如上所述。1a’与被护氨基醛衍生物如N-(苄氧基羰基)甘氨醛在适当还原剂如三乙基硅烷和适当酸(如三氟乙酸)存在下反应，生成被护胺衍生物(1b’)。通常，该反应是在适当溶剂如乙腈、二氯甲烷或甲苯中于20℃-110℃下反应2-96小时。脱保护1b’生成相应胺衍生物(1c’)的反应可以采用本领域已知的方法很容易地完成，这些方法例如有贵金属催化剂存在下的催化氢化，或在环己二烯或甲酸铵存在下于20℃-60℃的温度下利用钯-碳进行的催化转移氢化。这些反应通常在惰性溶剂如甲醇或乙醇中进行。1c’转化成若干本发明化合物的反应(方案12)可以采用本领域已知的技术进行，例如在适当还原剂如氰基硼氢化钠，以及酸如乙酸存在下与甲醛进行还原烷基化，生成烷基化的胺衍生物(1d’)。另一方面，1c’也可以通过在碱如吡啶存在下，并任选在酰化催化剂如DMAP存在下用适当取代的酰氯或酸酐进行酰化，从而转化为酰胺衍生物(1e’)。胺衍生物(1c’)也可以通过在吡啶存在下用适当取代的氯甲酸酯或焦碳酸酯衍生物处理而转化成氨基甲酸酯(1f’)。最后，在惰性溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中使1c’与适当取代的异氰酸酯反应，生成相应的脲衍生物(1g’)。如化合物1b转化形成化合物1c的反应(方案2)所述，可以很容易地进行1b’，1c’，1d’，1e’，1f’和1g’中2’-乙酰基的任选脱保护反应。
                        方案13
Figure A0182230800451
方案13介绍了一种类似方法，根据该方法，1a’被转化成在6-位的氨基甲酸酯上带有含羰基取代基的本发明1h’，1i’1j’和1k’化合物，其中R4和Ra如上所述。在适当还原剂如三乙基硅烷，和合适酸如三氟乙酸存在下，1a’与例如4-氧代丁酸(Cannon，J.G.和Garst，J.E.，J.Org.Chem.1975，40，182)反应生成苄基酯衍生物(1h’)。通常该反应是在20℃-110℃的温度下在适当溶剂如乙腈、二氯甲烷、或甲苯中反应2-96小时。1h’脱保护生成相应酸衍生物(1i’)的反应可以采用本领域已知的方法很容易地进行，例如在钯-碳存在下在惰性溶剂如甲醇或乙醇中进行的催化氢化方法。1i’转化成本发明其它化合物的反应(方案13)可以用本领域已知的技术完成，例如在偶联剂如二甲基碳二亚胺、BOP、或PyBOP存在下，且任选在碱如二异丙基乙胺以及酰化催化剂如DMAP或HOAt存在下，与适当取代的醇或胺反应，生成相应的酯衍生物(1j’)或酰胺衍生物(1k’)。1h’，1i’，1j’，和1k’中2’-乙酰基的任选脱保护反应可以很容易地如化合物1b转化形成化合物1c的反应所述(方案2)进行。
                             方案14
Figure A0182230800461
方案14说明合成式1l’，1m’，1n’，1o’，1p’，1q’和1r’的9-肟化合物用的方法。化合物V通过两步法转化成化合物1l’。在酸如乙酸或甲酸存在下，在醇类溶剂如甲醇、乙醇、或2-丙醇中，于50℃-100℃的温度下用羟胺处理化合物V，结果生成肟，同时克拉定糖发生部分水解。然后在醇和水存在下用酸如盐酸、硫酸、氯乙酸或三氟乙酸处理，克拉定糖可以完全水解成为化合物1l’。用于肟形成的优选条件是在作为溶剂的2-丙醇中使用乙酸。除去克拉定糖用的优选条件是氢氯酸/含水乙醇。保护2’-羟基和肟羟基，接着氧化3-羟基，生成化合物1m’。将2’和肟羟基保护成其乙酸酯形式的反应可以进行如下：即在叔胺碱(如三乙胺、二异丙基乙胺)或吡啶，以及任选的酰化催化剂如DMAP的存在下，在适当溶剂如二氯甲烷、氯仿或THF中，于-20℃至37℃下用乙酐处理1l’2-48小时。3-羟基的氧化可以在三氟乙酸吡啶鎓存在下，在适当溶剂如二氯甲烷中于-20℃至37℃的温度下用DMSO和碳二亚胺如EDCI处理1-24小时来进行。可选择的氧化方法还包括顺序用N-氯代琥珀酰亚胺与二甲硫的配合物，和叔胺碱(Dess-Martin periodinane)处理，或用氯/DMSO和叔胺碱顺序处理。在DMF中用SELECTFLUOR和六甲基二硅烷基氨化钠氟化化合物1m’，生成化合物1n’。在还原剂和酸存在下，用适当取代的醛分别选择性烷基化伯氨基甲酸酯1m’和1n’，可以得到式1o’和1p’的化合物。另一方面，在这一反应中可以使用相应的缩醛代替适当取代的醛。实现这种转化反应用的优选试剂是在-20℃至100℃下在适当溶剂如乙腈、二氯甲烷或甲苯中使用三乙基硅烷和三氟乙酸。依据所用醛或缩醛的反应活性，该反应通常进行2-96小时。式1o’和1p’化合物中2’-乙酰基和肟乙酰基的除去可以很容易地通过在-20℃至60℃下与甲醇进行酯基转移反应2-48小时实现，结果分别生成式1q’和1r’的化合物。脱保护2’-乙酰基和肟乙酰基用的其它可选择方法包括在碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐如氢氧化钠或碳酸钾存在下进行水解，或者在甲醇中用氨进行氨解。
                      方案15
Figure A0182230800481
方案15说明3，9-二肟化合物的合成方法。在50℃-120℃的温度下，在醇或含水醇类溶剂中用羟胺或烷氧基胺处理3，9-二酮化合物如式1d化合物2-72小时，生成式1s’化合物。羟胺或烷氧基胺任选以酸加成盐形式使用。此反应也可以在酸催化剂如乙酸、甲酸、丙酸或盐酸存在下进行。
                      方案16
方案16举例说明制备本发明式1化合物的另一方法。该方法用于说明由式1c化合物经作为中间体的式1t’化合物制备式1u’化合物的过程。式1t’化合物(其中Rd和Re独立地选自氢，CN，硝基，-C(O)Rh，-C(O)ORh，-C(O)NRhRi，-SO2Rh，任选取代的C1-C8-烷基，任选取代的芳基，以及任选取代的杂芳基，其中Rh和Ri独立地选自氢，烷基，芳基和杂芳基)可以在酸存在下由1c与适当取代的1，4-二醛或其等价物反应制得。1，4-二醛的等价物包括2，5-二烷氧基四氢呋喃，1，4-二醛一缩醛，和1，4-二醛二缩醛。用于进行这种转化的优选酸是在-20℃至100℃下在适当溶剂如乙腈、二氯甲烷或甲苯中使用三氟乙酸。典型的是，反应进行2-96小时。优选的1，4-二醛或其等价物包括2-甲酰基-4，4-二甲氧基丁腈，四氢化-2，5-二甲氧基-3-呋喃甲醛，四氢化-2，5-二甲氧基-3-呋喃羧酸甲酯，和四氢化-2，5-二甲氧基-3-呋喃羧酸乙酯。在-20℃至120℃下，在适当溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、或四氢呋喃中用伯胺或环状仲胺置换式1t’化合物中的吡咯0.5-72小时，转化成为式1u’化合物。用于该转化的优选底物是其中吡咯被吸电子基团(包括但不限于氰基、甲酰基、和烷氧基羰基)取代的那些化合物。特别优选的底物是化合物1t’，其中Rd＝CN和Re＝H。
                              方案17
Figure A0182230800501
显而易见的是，本领域技术人员能够改变生成本发明化合物合成过程中的步骤次序，但条件是分子中存在的官能度要与所需的选择性转化反应相容。这可以由方案17说明。例如，化合物1a在上面化合物1c转化成化合物1t’(方案16)所述的类似条件下可以转化成为式1v’化合物。如化合物1b转化成为化合物1c(方案2)部分所述，除去式1v’化合物的2’-乙酰基基团得到式1w’化合物。式1w’化合物然后按照式1t’化合物转化成为式1u’化合物(方案16)部分所述用伯胺或环状仲胺加以处理，可以转化成为式1x’化合物。另一方面，氧化式1v’化合物的3-羟基生成式1y’酮化合物的反应如方案2中1a转化成为1b所述的类似方法进行。如化合物1b转化成为化合物1c(方案2)部分所述，可以很容易地将式1y’化合物中的2’-乙酰基基团脱保护，生成式1t’化合物。式1t’化合物然后可按上面方案16所述转化成为式1u’化合物。
                       方案18
Figure A0182230800511
方案18说明式1z’化合物的合成方法，其中Rj和Rk与它们所连接的原子一起形成含氮杂环。在还原剂和酸存在下用二醛或二醛等价物处理1c，生成式1z’化合物。二醛等价物包括二醛一缩醛，二醛二缩醛，2，5-二烷氧基四氢呋喃，2，6-二烷氧基四氢吡喃，和2-烷氧基-3，4-二氢-2H-吡喃。用于这一转化的优选试剂是在-20℃至100℃下在合适溶剂如乙腈、二氯甲烷或甲苯中使用三乙基硅烷和三氟乙酸。该反应通常进行2-96小时，这取决于二醛或二醛等价物的反应活性。显然，本领域技术人员也可以在制备类似于式1z’化合物的化合物合成过程的不同阶段进行方案18所述的反应。
在化合物1d，1e，1i，1m，1p和1y的制备中使用的醛或缩醛不能商购获得时，可以依据先前文献，使用标准试剂和反应条件利用常规合成方法由易得原料制得它们。下文以参考实施例的形式提供了一些用于制备1d，1e，1i，1m，1p和1y的醛的代表性合成方法。
在化合物1t’，1v’，和1z’的制备中使用的二醛或二缩醛不能商购获得时，可以依据以前的文献，使用标准试剂和反应条件利用常规合成方法由易得原料制得它们。下文以参考实施例的形式提供了一些在制备1t’，1v’，和1z’中使用的二醛或二醛等价物的代表性合成方法。
在化合物1u’和1x’的制备中使用的胺不能商购获得时，可以依据以前的文献，使用标准试剂和反应条件利用常规合成方法由易得原料制得它们。下文以参考实施例的形式提供了一些制备1u’和1x’用的胺的代表性合成方法。
其中R3不为H的本发明化合物可以用WO 00/75156中描述的方法制备，该文献的内容在此引入作为参考。
其中R5为羟基保护基但非酰基的本发明化合物可以按照上述方案所示的类似方法使用适当试剂制备，其中所述试剂或为市售品，或者可用已知方法制得。
其中R6不为乙基的本发明化合物可以以改造过的红霉素衍生物为原料按文献所述制备，这些文献包括但不限于WO 99/35157，WO00/62783，WO 00/63244，和WO 00/63225，而且它们的内容在此全部并入引作参考。
这些化合物对敏感性或耐药性的革兰氏阳性和革兰氏阴性菌具有抗菌活性。特别是，它们可作为广谱抗菌剂用于治疗人和动物的细菌感染。这些化合物尤其对金黄色葡萄球菌(S.arurus)，表皮葡萄球菌(S.epidermidis)，肺炎链球菌(S.pneumoniae)，化脓链球菌(S.pyogenes)，肠球菌，卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)和流感嗜血杆菌(H.influenzae)具有抗菌活性。这些化合物特别适于治疗社区获得性肺炎、上下呼吸道感染、皮肤和软组织感染、脑膜炎、医院获得性肺部感染、以及骨骼和关节感染。
最低抑菌浓度(MIC)已经是本领域广泛使用的体外抗菌活性指标。按照国际临床实验室标准委员会(NCCLS)的实验方法，使用微量稀释肉汤法测定这些化合物的体外抗菌活性。该方法见NCCLS文件M7-A4，17卷2期，“需氧生长细菌的稀释抗菌敏感性实验方法-第四版”(Methods for Dilution Antimicrobial Susceptiblity Test forBacteria that Grow Aerobically--Fourth Edition)，该文献在此引入作为参考。
在该方法中，将在阳离子调整过的Mueller-Hinton肉汤中作二倍连续稀释的药物加到微量稀释托盘的各孔中。通过调节活性生长肉汤培养物的浊度制备试验微生物，使试验微生物在加入到各孔中后的终浓度为大约5×104CFU/孔。
在微量稀释托盘中接种以后，将托盘在35℃下孵育16-20小时，然后读数。MIC是完全抑制试验微生物生长需要的最低试验化合物浓度。比较含试验化合物各孔中的生长量与每个托盘中使用的生长对照孔(无试验化合物)中的生长量。如表1所示，测试本发明化合物对不同种类的革兰氏阳性和革兰氏阴性致病菌的效力，结果发现它们对不同的受试微生物显示出不同的活性。
下表1给出本发明一些化合物的生物活性(MIC，μg/mL)。
         表1.某些式1化合物的MIC值(μg/mL)
(A：大肠杆菌OC2605；B.金黄色葡萄球菌ATCC29213；
C：粪肠球菌ATCC29212；D：肺炎链球菌ATCC49619；
             E：流感嗜血杆菌TCC49247)
  No.                        MIC(μg/mL)   No.                       MIC(μg/mL)
A B C D E A B C D E
  1   ＞16   4     0.12    0.03   ND   66     ＞16   0.5   0.12   0.06   4
  2   16   1     0.25    0.06   2   67     ＞16   0.25   0.25   0.06   4
  3   ＞16   4     1    0.12   8   68     ＞16   0.25   0.12   0.03   4
  4   ＞16   0.25     0.12    0.03   1   69     ＞16   0.5   0.12   0.03   8
  5   ＞16   0.5     0.25    0.03   ND   70     16   0.25   0.12   0.03   4
  6   ＞16   4     1    0.12   ND   71     ＞16   0.25   0.12   0.06   4
  7   16   0.5     0.06    0.03   4   72     8   0.25   0.06   ≤0.015   2
  8   16   1     0.12    0.03   4   73     16   0.5   0.06   0.03   2
  9   ＞16   1     0.25    0.03   16   74     16   0.06   0.06   ≤0.015   1
  10   16   1     0.25    0.03   4   75     ＞16   0.25   0.12   0.03   4
  11   ＞16   4     2    0.5   ＞16   76     16   0.25   0.06   ≤0.015   2
  12   16   1     0.12    0.06   4   77     16   0.12   0.12   0.03   4
  13   ＞16   1     0.25    0.06   8   78     ＞16   0.25   0.06   0.03   4
  14   ＞16   8     0.5    0.12   ＞16   79     8   0.25   0.06   0.03   2
  15   4   0.12     0.06    0.03   2   80     ＞16   0.12   0.06   0.03   4
  16   8   0.5     0.12    0.03   4   81     ＞16   2   0.12   0.06   8
  17   16   0.5     0.25    0.06   4   82     ＞16   0.25   0.06   0.03   4
  18   16   0.25     0.06    0.03   4   83     ＞16   2   0.25   0.06   8
  19   16   0.12     0.12    0.03   4   84     ＞16   0.25   0.12   0.06   4
  20   16   0.12     0.06    0.03   4   85     ＞16   1   0.25   0.12   ＞16
  21   ＞16   0.5     0.25    0.06   4   86     ＞16   0.5   0.12   0.06   8
  22   8   0.25     0.06    0.03   2   87     16   0.25   0.06   0.03   4
  23   16   0.25     0.12    0.06   2   88     16   0.25   0.06   0.06   8
    24     16   1   0.12   0.06   2   89   16   0.5   0.25     0.06     8
    25     8   0.25   0.06   0.03   4   90   8   0.25   0.06     0.03     4
    26     ＞16   0.5   0.12   0.03   2   91   16   0.25   0.12     0.06     4
    27     16   0.25   0.12   0.06   4   92   16   0.25   0.12     0.03     2
    28     16   0.25   0.06   0.03   4   93   16   0.5   0.06     ≤0.015     1
    29     16   0.5   0.06   0.03   2   94   ＞16   0.25   0.12     0.06     2
    30     16   0.5   0.12   0.03   2   95   ＞16   1   0.25     ND     2
    31     16   0.25   0.06   0.03   2   96   4   0.25   0.12     0.03     1
    32     16   0.12   0.06   0.06   ND   97   16   0.5   0.06     0.03     2
    33     8   0.12   0.06   ≤0.015   ND   98   ＞16   0.5   0.25     0.03     4
    34     8   0.12   0.06   ≤0.015   ND   99   8   0.5   0.12     ND     1
    35     8   0.12   0.03   ≤0.015   ND   100   16   0.5   0.12     ND     2
    36     8   0.12   0.03   ≤0.015   ND   101   8   0.25   0.12     0.03     2
    37     16   0.5   0.12   0.03   ND   107   ＞16   0.25   0.12     0.06     4
    38     8   0.12   0.03   ≤0.015   ND   108   ＞16   0.5   0.25     0.06     4
    39     ＞16   1   0.12   0.06   1   109   ＞16   8   2     0.25     16
    40     16   1   0.5   0.12   ND   110   ＞16   16   8     1     16
    41     16   0.25   0.12   0.03   1   111   ＞16   1   0.5     0.06     4
    42     16   0.5   0.12   0.12   1   112   ＞16   16   2     0.5     16
    43     ＞16   0.25   0.12   0.03   2   113   ＞16   4   1     0.06     8
    44     ＞16   0.25   0.12   0.12   2   114   ＞16   2   0.25     0.06     4
    45     ＞16   1   0.5   0.25   4   115   ＞16   2   0.5     0.06     16
    46     16   0.25   0.06   ND   2   116   ＞16   2   1     0.12     8
    47     16   0.25   0.06   ND   1   117   ＞16   2   0.5     0.06     ＞16
    48     ＞16   0.5   0.12   ND   4   118   ＞16   8   1     0.12     16
    49     16   0.25   0.06   0.06   2   119   ＞16   4   0.25     0.06     8
    50     16   0.25   0.06   ≤0.015   2   123   16   0.25   0.12     0.03     4
    51     ＞16   0.5   0.12   0.06   8   124   16   0.25   0.12     0.03     4
    52     8   0.25   0.12   0.03   2   125   16   0.5   0.25     0.06     2
    53     16   0.25   0.12   0.03   4   126   16   0.5   0.25     0.06     4
    54     ＞16   1   0.5   0.12   2   127   8   0.25   0.12     0.03     2
    55     16   0.5   0.12   0.03   4   128   ＞16   4   2     0.25     8
    56     8   0.25   0.06   ≤0.015   2   129   8   0.25   0.12     0.03     1
    57     16   0.25   0.12   0.03   2   130   8   0.25   0.12     ≤0.015     0.5
    58     ＞16   0.25   0.12   0.06   4   131   8   0.25   0.12     0.03     0.5
    59     ＞16   0.5   ≤0.25   0.03   4   132   16   0.5   0.25     0.03     1
    60     ＞16   1   0.5   0.25   8   133   16   0.25   0.25     0.03     2
    61     16   0.5   0.06   0.03   2   134   ＞16   2   1     0.12     ＞16
    62     ＞16   0.25   0.12   0.06   4   135   ＞16   4   2     0.5     ＞16
    63     ＞16   0.25   0.12   0.06   2   136   ＞16   ND   4     2     ＞16
    64     ＞16   1   0.12   0.03   4   137   ＞16   4   1     0.25     8
    65     ＞16   2   0.25   0.06   8   138   ＞16   16   2     0.5     8
本发明进一步提供了治疗温血动物细菌感染或增强或强化其它抗菌剂在温血动物体中活性的方法，该方法包括以本发明的药物形式对所述动物单独给予本发明化合物或与其它抗菌剂的混合物。
当本发明化合物用于上述用途时，它们可以与一种或多种可药用载体例如溶剂、稀释剂等混合，并以诸如片剂、胶囊剂、分散性粉剂、颗粒剂、或含例如大约0.5％-5％悬浮剂的悬浮液、含例如约10％-50％糖的糖浆剂、以及含例如约20％-50％乙醇的酏剂等形式口服给药，或者以无菌注射溶液或者在等渗介质中含约0.5％-5％悬浮剂的无菌注射混悬剂形式胃肠外给药。这些药物制剂可以含有与载体混合的如约0.5％-约90％的活性成分，更常见的是在5％-60％重量之间。
用于局部给药的组合物可以呈液剂、霜剂或凝胶剂形式，其中含有治疗有效浓度的本发明化合物以及皮肤病学上可接受的载体。
在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何常用的药物介质。固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液体载体包括无菌水、聚乙二醇、非离子表面活性剂和食用油如玉米油、花生油和芝麻油，这些载体符合活性成分的性质和需要的特定给药剂型。常用于制备药物组合物的辅助剂宜包括如矫味剂、着色剂、防腐剂、和抗氧剂，例如维生素E、抗坏血酸、BHT和BHA。
从易于制备和给药的观点来看，优选的药物组合物是固体组合物，尤其是片剂和硬填充或软填充胶囊。优选口服给药本发明化合物。这些活性化合物也可以通过胃肠外或腹膜内途径给药。游离碱或可药用盐形式的这些活性化合物可以在适当混有表面活性剂如羟丙基纤维素的水中制成溶液或混悬剂。分散剂也可以用甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物制备。在常规储存或使用条件下，这些制剂可含有防腐剂用以防止微生物的生长。
适于注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散液以及用于临时制备无菌注射液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，这种剂型都必须是无菌的，并且必须是达到易于注射程度的流体。它在制造和储存的条件下必须是稳定的，必须能抵御微生物如细菌和真菌的沾污作用。载体可以是溶剂或分散介质，其中含有例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)，它们的适当混合物以及植物油。
所用活性成分的有效剂量随使用的具体化合物、给药方式和受治疗症状的严重程度而变化。但一般来讲，当以约0.1mg/kg-400mg/kg动物体重的日剂量给药本发明化合物时能获得满意结果，该日剂量可以以每天2-4次的分剂量给用，或以缓释方式给用。对于大部分大型哺乳动物而言，总日剂量为约0.07-7.0g，优选约100mg-2000mg。适于内用的剂型包含约100mg-1200mg与固态或液态可药用载体致密混合的活性化合物。这种剂量方案可以加以调整，以获得最佳治疗应答。例如，可以每日以数个分剂量的方式给药，或者根据治疗形式的迫切需要，可以按比例减少剂量。
上述药物组合物和药品的制备可以用本领域已知的任何方法进行，例如混合活性成分与稀释剂，形成药物组合物(例如颗粒物)，然后将这种组合物制成药品(例如片剂)。
下列实施例详细说明本发明代表性化合物的化学合成。这些方法是说明性的，不得认为本发明局限于它们所表达的化学反应与条件。其中没有采取任何尝试来优化这些反应获得的收率，而且对本领域技术人员来讲，通过改变反应时间、温度、溶剂和/或试剂的方式提高收率是显而易见的。
实施例1.化合物6(式1’：R1为H，R2为H，R3为H，R4为H)
               式1’
步骤A
向红霉素(36.7g，50mmol)的二氯甲烷(250mL)悬浮液(0℃)中加入三乙胺(42.0mL，301mmol)、DMAP(0.6g，4.9mmol)和乙酐(28.5mL，302mmol)。使混合物温度自然回升至室温，搅拌18小时。加入甲醇(10mL)，继续搅拌5分钟。混合物用乙醚(750mL)稀释，继用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水(各500mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩后得到无色泡沫状标题化合物。该产物无需进一步纯化直接用于下一步骤。MS 860(M+H)+。
步骤B
25分钟内，向步骤A化合物(50.0mmol)在THF(500mL)中的0℃溶液内加入六甲基二硅烷基氨化钠(1.0M的THF溶液，60.0mL，60.00mmol)。在0℃经历2小时后，混合物加水(250mL)和盐水(250mL)稀释，继用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，然后浓缩。所得物质无需进一步纯化直接用于下一步骤。如果需要的话，可以通过层析(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)获得纯净物。MS 800(M+H)+。
步骤C
20分钟内，向步骤B化合物(50mmol)在二氯甲烷(350mL)中的0℃溶液内加入三氯乙酰基异氰酸酯(18.0mL，151mmol)。在0℃经历3小时后，加甲醇(30mL)终止反应，然后浓缩。将残留物溶于甲醇(450mL)、水(45mL)与三乙胺(18mL)组成的混合物中，加热回流2小时，浓缩。然后将残留物溶于乙酸乙酯(500mL)，继用饱和NaHCO3(250mL)和盐水(250mL)洗涤，干燥(MgSO4)、浓缩。0℃下，将所得C-10差向异构体混合物溶于THF(500mL)，在15分钟内加入叔丁醇钾(1.0M THF溶液，60.0mL，60.0mmol)。所得混合物在0℃-15℃下搅拌6小时。加入饱和NaHCO3(250mL)，真空除去大部分THF，所剩溶液用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。盐水(250mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)、浓缩。所得物质无需进一步纯化直接用于下一步骤。如果需要的话，可以通过层析(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)获得纯净物。MS 844(M+H)+。
步骤D
在室温下搅拌步骤C化合物(50mmol)、三乙胺(13.0mL，93.3mmol)和乙酐(8.8mL，93.3mmol)在二氯甲烷(250mL)中形成的溶液共计20小时。然后用饱和NaHCO3(2×250mL)和盐水(250mL)洗涤所得溶液，干燥(MgSO4)、浓缩。所得物质无需进一步纯化直接用于下一步骤。MS 886(M+H)+。
步骤E
将步骤D化合物(50mmol)溶于1.2N HCl(400mL)和乙醇(160mL)中，在室温下搅拌20小时。冷却混合物到0℃，用10％NaOH调成碱性，继用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。合并的有机层用水(300mL)和盐水(300mL)洗涤，干燥(MgSO4)、浓缩。经层析纯化(SiO2，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得10.4g(30％，按红霉素计)标题化合物，为无色固体。MS 686(M+H)+。
步骤F
0℃下，向步骤E化合物(2.00g，2.92mmol)和二甲亚砜(3.70mL，52.14mmol)在(10ml)中的溶液内加入EDCI(3.92g，20.45mmol)。在10分钟内加入三氟乙酸吡啶鎓(3.94g，20.40mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，并在0℃下搅拌所得溶液2小时，之后加水(2mL)猝灭。5分钟后，加二氯甲烷(50mL)稀释混合物，继用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)、浓缩。所得物质无需进一步纯化直接用于下一步骤。如果需要的话，可以通过层析(SiO2，96∶4∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得到纯净物。MS 684(M+H)+。
步骤G
在甲醇(20mL)中放置步骤F的粗产物24小时，然后浓缩。层析纯化(SiO2，94∶6∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得1.39g(74％)标题化合物，为无色固体。MS 642(M+H)+。
实施例2.化合物106(式1’：R1为H，R2为H，R3为H，R4为F)
在-60℃下，向实施例1，步骤F的化合物(520mg，0.76mmol)在DMF(8mL)中的溶液内加入六甲基二硅烷基氨化钠(1.0M THF溶液，1.14mL，1.14mmol)。在-60℃经历30分钟后，加入SELECTFLUORTM(324mg，0.91mmol)。在-60℃搅拌所得混合物10分钟，加乙酸乙酯稀释，继用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)、浓缩。将所得物质在甲醇中放置24小时，然后浓缩。经层析(SiO2，3-5％甲醇/二氯甲烷+0.1％浓NH4OH)和其后的二次层析(SiO2，丙酮)纯化，得201mg(40％)标题化合物。MS 660(M+H)+。
                实施例3.化合物106的2’-乙酸酯
向实施例1，步骤f的化合物(120mg，0.18mmol)在THF(3mL)中的溶液(-78℃)内逐滴加入叔丁醇钾(1.0M THF溶液，0.23mL，0.23mmol)。在-78℃经历30分钟后，加入N-氟代苯磺酰亚胺(N-fluorobenzensulfonimide)，混合物在-78℃搅拌4小时。加入饱和NaHCO3，再搅拌混合物10分钟，然后以乙酸乙酯萃取。盐水洗涤有机萃取物，干燥(MgSO4)，浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得36mg(29％)标题化合物。MS 702(M+H)+。
                        实施例4.化合物1
         (式1’：R1为苯甲基，R2为H，R3为H，R4为H)
步骤A
在室温下搅拌实施例1，步骤E化合物(100mg，0.15mmol)、三乙基硅烷(116μL，0.73mmol)、三氟乙酸(54μL，0.70mmol)以及苯甲醛(74μL，0.73mmol)在CH3CN(0.5mL)中形成的溶液18小时，然后加热到60℃再搅拌22小时。加乙酸乙酯(15mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得72mg(64％)标题化合物。MS 776(M+H)+。
步骤B
向步骤A产物(68mg，0.088mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中加入Dess-Martin试剂(75mg，0.18mmol)，在室温下搅拌混合物8小时。蒸发溶剂，残留物加乙酸乙酯(10mL)稀释，继用1∶1的饱和NaHCO3水溶液/10％Na2S2O3(10mL)、水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。将所得物质在甲醇(3mL)中搅拌24小时，然后浓缩。层析纯化(SiO2，96∶4∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得31mg(48％)标题化合物。MS 732(M+H)+。
                        实施例5.化合物2
       (式1’：R1为3-苯基丙基，R2为H，R3为H，R4为H)
步骤A
将实施例1，步骤E化合物(250mg，0.37mmol)、三乙基硅烷(290μL，1.82mmol)、三氟乙酸(135μL，1.75mmol)以及氢化肉桂醛(240μL，1.82mmol)在CH3CN(1.5mL)中形成的溶液加热到60℃保持3小时，然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(15mL)、10％NaHSO3水溶液(15mL)和盐水(15mL)洗涤，干燥(MgSO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得212mg(74％)标题化合物。MS 804(M+H)+。
步骤B
向步骤A产物(160mg，0.20mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入Dess-Martin试剂(169mg，0.40mmol)，在室温下搅拌混合物24小时。然后蒸发溶剂，加乙酸乙酯(30mL)稀释残留物，继用1∶1的饱和NaHCO3水溶液/10％Na2S2O3(15mL)、水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，干燥(MgSO4)、浓缩。将所得物质在甲醇(6mL)中搅拌24小时，然后浓缩。层析纯化(SiO2，96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得52mg(34％)标题化合物。MS 760(M+H)+。
                         实施例6.化合物3
        (式1’：R1为2-苯基乙基，R2为H，R3为H，R4为H)
步骤A
在室温下搅拌实施例1，步骤E化合物(100mg，0.15mmol)、三乙基硅烷(116μL，0.73mmol)、三氟乙酸(54μL，0.70mmol)以及苯乙醛(74μL，0.73mmol)在CH3CN(0.5mL)中形成的溶液18小时，然后加乙酸乙酯(15mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得93mg(81％)标题化合物。MS 790(M+H)+。
步骤B
向步骤A产物(93mg，0.12mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入Dess-Martin试剂(150mg，0.36mmol)，在室温下搅拌混合物24小时。蒸发溶剂，残留物加乙酸乙酯(30mL)稀释，继用1∶1的饱和NaHCO3水溶液/10％Na2S2O3(15mL)、水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，干燥(MgSO4)、浓缩。将所得物质在甲醇(6mL)中搅拌24小时，然后浓缩。层析纯化(SiO2，96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得42mg(48％)标题化合物。MS 746(M+H)+。
                        实施例7.化合物4
(式1’：R1为(2E)-3-苯基-2-丙烯基，R2为H，R3为H，R4为H)
在室温下搅拌实施例1，步骤F化合物(90mg，0.13mmol)、三乙基硅烷(105μL，0.66mmol)、三氟乙酸(50μL，0.65mmol)以及肉桂醛(85μL，0.67mmol)在CH3CN(0.5mL)中形成的溶液5天。然后加乙酸乙酯(15mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。将所得产物在甲醇(3mL)中放置24小时，之后浓缩。层析纯化(SiO2，97∶3∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得50mg(50％)标题化合物，为无色固体。MS 758(M+H)+。
                       实施例8.化合物5
    (式1’：R1为(4-溴苯基)甲基，R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(500mg，0.78mmol)、三乙基硅烷(0.63mL，3.94mmol)、三氟乙酸(0.30mL，3.89mmol)以及4-溴苯甲醛(720mg，3.89mmol)在CH3CN(2.0mL)中形成的溶液加热到60℃保持48小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得500mg(79％)标题化合物，为无色固体。MS 810(M+H)+。
                        实施例9.化合物7
(式1’：R1为[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基，R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛(134mg，0.78mmol，按J.Med.Chem.1998，41，2390中所述制备)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液加热到62℃保持3小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。经层析纯化(SiO2，97∶3∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得102mg(82％)标题化合物。MS 798(M+H)+。
                        实施例10.化合物8
(式1’：R1为[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]甲基，R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(80mg，0.12mmol)、三乙基硅烷(200μL，1.25mmol)、三氟乙酸(96μL，1.25mmol)以及4-(1H-咪唑-1-基)-苯甲醛(108mg，0.62mmol，按J.Med.Chem.1998，41，2390中所述制备)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液加热到65℃保持4天。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。经层析纯化(SiO2，97∶3∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得8.3mg(8％)标题化合物。MS 798(M+H)+。
                        实施例11.化合物9
(式1’：R1为4-苯基丁基，R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(80mg，0.12mmol)、三乙基硅烷(100μL，0.62mmol)、三氟乙酸(50μL，0.65mmol)以及参考实施例1化合物(93mg，0.62mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液加热到60℃保持2小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。经层析纯化(SiO2，97∶3∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得48mg(50％)标题化合物。MS 774(M+H)+。
                        实施例12.化合物10
(式1’：R1为[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基，R2为H，R3为H，
                        R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(80mg，0.12mmol)、三乙基硅烷(100μL，0.62mmol)、三氟乙酸(48μL，0.62mmol)以及4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-苯甲醛(108mg，0.62mmol，按J.Med.Chem.1998，41，2390中所述制备)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液加热到65℃保持24小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。经层析纯化(SiO2，97∶3∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得78mg(78％)标题化合物。MS 799(M+H)+。
                   实施例13.化合物11
(式1’：R1为3-苯基-2-丙炔基，R2为3-苯基-2-丙炔基，
                   R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(80mg，0.12mmol)、三乙基硅烷(100μL，0.62mmol)、三氟乙酸(48μL，0.62mmol)以及苯基炔丙醛(81mg，0.62mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液加热到60℃保持2小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。经层析纯化(SiO2，97∶3∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得73mg(67％)标题化合物。MS 870(M+H)+。
                  实施例14.化合物12
(式1’：R1为3-(3-吡啶基)丙基，R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(80mg，0.12mmol)、三乙基硅烷(100μL，0.62mmol)、三氟乙酸(50μL，0.65mmol)以及3-吡啶丙醛(84mg，0.62mmol，按Bull.Chem.Soc.Jpn.1997，70，3061中所述制备)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液加热到60℃保持24小时。然后再加入三乙基硅烷(100μL，0.62mmol)和三氟乙酸(50μL，0.65mmol)，在60℃继续加热24小时。之后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，97∶3∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得58mg(61％)标题化合物。MS 761(M+H)+。
                  实施例15.化合物13
(式1’：R1为3-苯基-2-丙炔基，R2为H，R3为H，R4为H)
在室温下搅拌实施例1，步骤G化合物(80mg，0.12mmol)、三乙基硅烷(100μL，0.62mmol)、三氟乙酸(50μL，0.65mmol)以及苯基炔丙醛(81mg，0.62mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液25分钟。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，97∶3∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得18mg(19％)标题化合物。MS 756(M+H)+。
                   实施例16.化合物14
(式1’：R1为3-[4-(二甲氨基)苯基]丙基，R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(80mg，0.12mmol)、三乙基硅烷(100μL，0.62mmol)、三氟乙酸(48μL，0.62mmol)以及4-(二甲氨基)肉桂醛(110mg，0.62mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液加热到60℃保持24小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，97∶3∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得38mg(38％)标题化合物。MS 803(M+H)+。
                        实施例17.化合物15
(式1’：R1为(2E)-3-(4-硝基苯基)-2-丙烯基，R2为H，R3为H，R4为
                             H)
将实施例1，步骤G化合物(80mg，0.12mmol)、三乙基硅烷(100μL，0.62mmol)、三氟乙酸(48μL，0.62mmol)以及4-硝基肉桂醛(111mg，0.62mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在室温下搅拌18小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得62mg(67％)标题化合物。MS 803(M+H)+。
                    实施例18.化合物16
(式1’：R1为(2E)-3-(4-溴苯基)-2-丙烯基，R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(256mg，0.40mmol)、三乙基硅烷(320μL，2.00mmol)、三氟乙酸(160μL，2.08mmol)以及4-溴肉桂醛(442mg，2.00mmol，如Tetrahedron 1998，54，10761中所述制备)在CH3CN(3.0mL)中形成的溶液在室温下搅拌24小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。经层析纯化(SiO2，96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得156mg(47％)标题化合物。MS 836(M+H)+。
                     实施例19.化合物18
(式1’：R1为(2E)-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯基，R2为H，R3
                        为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及参考实施例30化合物(154mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在室温下搅拌24小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得92mg(72％)标题化合物。MS 824(M+H)+。
                    实施例20.化合物19
(式1’：R1为(2E)-3-[4-(2-吡啶基)苯基]-2-丙烯基，R2为H，R3为H，
                           R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及参考实施例32化合物(163mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加热36小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。经层析纯化(SiO2，96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得82mg(63％)标题化合物。MS 835(M+H)+。
                     实施例21.化合物20
(式1’：R1为(2E)-3-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2-丙烯基，R2
                     为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G的化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及参考实施例35化合物(155mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加热24小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得96mg(75％)标题化合物。MS 825(M+H)+。
                     实施例22.化合物21
(式1’：R1为(2E)-2-甲基-3-苯基-2-丙烯基，R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(125μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及α-甲基-反式-肉桂醛(110μL，0.79mmol)在CH3CN(0.5mL)中形成的溶液在室温下搅拌40小时，然后加热到60℃反应48小时。加乙酸乙酯(15mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，96∶4∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得46mg(38％)标题化合物，为灰白色固体。MS 772(M+H)+。
                      实施例23.化合物22
(式1’：R1为(2E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-2-丙烯基，R2为H，R3
                   为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(150mg，0.23mmol)、三乙基硅烷(186μL，1.169mmol)、三氟乙酸(90μL，1.169mmol)以及参考实施例37化合物(232mg，1.169mmol)在CH3CN(1.5mL)中形成的溶液在60℃下加热48小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。经层析纯化(SiO2，96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得28mg(15％)标题化合物。MS 824(M+H)+。
                    实施例24.化合物23
(式1’：R1为(2E)-3-[4-(3-吡啶基)苯基]-2-丙烯基，R2为H，R3为H，
                            R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及参考实施例24化合物(163mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液60℃下加热48小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。经层析纯化(SiO2，96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得39mg(30％)标题化合物。MS 835(M+H)+。
                   实施例25.化合物24
(式1’：R1为3-(4-吡啶基)丙基，R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(250μL，1.56mmol)、三氟乙酸(120μL，1.56mmol)以及参考实施例2化合物(105mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加热48小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得26mg(24％)标题化合物。MS 761(M+H)+。
                    实施例26.化合物25
(式1’：R1为3-(4-喹啉基)丙基，R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(250μL，1.57mmol)、三氟乙酸(120μL，1.56mmol)以及4-喹啉丙醛(145mg，0.78mmol，按J.Med.Chem.1998，41，1660中所述制备)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液加热到60℃保持18小时。然后再加入三氟乙酸(60μL，0.78mmol)，在60℃下继续加热24小时。加乙酸乙酯(15mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得20mg(16％)标题化合物，为棕色固体。MS811(M+H)+。
               实施例27.化合物26
(式1’：R1为(2E)-3-[4-(4-吡啶基)苯基]-2-丙烯基，
              R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及参考实施例33化合物(163mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加热24小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得106mg(82％)标题化合物。MS 835(M+H)+。
                       实施例28.化合物27
(式1’：R1为(2E)-3-[4-(5-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基，R2为H，R3为H，
                            R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(60mg，0.093mmol)、三乙基硅烷(150μL，0.94mmol)、三氟乙酸(72μL，0.94mmol)以及参考实施例34化合物(98mg，0.47mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加热18小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得36mg(46％)标题化合物。MS 836(M+H)+。
                         实施例29.化合物28
(式1’：R1为[4-(5-嘧啶基)苯基]甲基，R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及4-(5-嘧啶基)-苯甲醛(144mg，0.78mmol，按WO9828264所述制备)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加热5天。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得11mg(9％)标题化合物。MS 810(M+H)+。
                         实施例30.化合物29
(式1’：R1为3-(3-喹啉基)-2-丙炔基，R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(80mg，0.12mmol)、三乙基硅烷(100μL，0.62mmol)、三氟乙酸(46μL，0.62mmol)以及参考实施例21化合物(113mg，0.62mmol)在二氯甲烷(1.0mL)中形成的溶液在50℃下加热6小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，97∶3∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得36mg(36％)标题化合物。MS 807(M+H)+。
                          实施例31.化合物30
(式1’：R1为(2E)-3-(4-吡啶基)-2-丙烯基，R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(250μL，1.57mmol)、三氟乙酸(120μL，1.56mmol)以及β-(4-吡啶基)丙烯醛草酸盐(175mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液加热到60℃保持18小时。然后再加入三氟乙酸(60μL，0.78mmol)和三乙基硅烷(125μL，0.78mmol)，在60℃下继续加热24小时。之后加乙酸乙酯(15mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得40mg(34％)标题化合物，为灰白色固体。MS759(M+H)+。
                     实施例32.化合物31
(式1’：R1为[4-(2-嘧啶基)苯基]甲基，R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G的化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及4-(2-嘧啶基)-苯甲醛(144mg，0.78mmol，按WO9828264所述制备)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加热5天。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)后得38mg(30％)标题化合物。MS 810(M+H)+。
                    实施例33.化合物32
     (氨基甲酸，[(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基]-，
  (3aS，4R，7R，9R，10R，11R，13R，15R，15aR)-4-乙基十四氢- 3a，7，9，11，13，15-六甲基-2，6，8，14-四氧代-10-[[3，4，6-三脱氧-3-
(二甲氨基)-β-D-木-吡喃己糖基]氧基]-2H-氧杂十四环并[4，3-d]-
  噁唑-11-基酯(式1’：R1为(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基，
                   R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及参考实施例29化合物(170mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加热18小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)后得62mg(48％)标题化合物。MS 836(M+H)+。
                    实施例34.化合物33
(式1’：R1为(2E)-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-丙烯基，
                    R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL，0.78mmol)、三氟乙酸(120μL，1.56mmol)以及参考实施例36化合物(160mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加热5小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)后得63mg(49％)标题化合物。MS 825(M+H)+。
                     实施例35.化合物34
(式1’：R1为(2E)-3-(4-喹啉基)-2-丙烯基，R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及参考实施例38化合物(143mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加热18小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。经层析纯化(SiO2，96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得62mg(49％)标题化合物。MS 809(M+H)+。
                    实施例36.化合物35
(式1’：R1为[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基，R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及参考实施例3化合物(155mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加热18小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。经层析纯化(SiO2，96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得86mg(67％)标题化合物。MS 824(M+H)+。
                   实施例37.化合物36
     (式1’：R1为(2E)-3-[3-(2-吡啶基)苯基]-2-丙烯基，
                 R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及参考实施例39化合物(163mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加热18小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得46mg(35％)标题化合物。MS 835(M+H)+。
                   实施例38.化合物37
(式1’：R1为[3-(2-吡啶基)苯基]甲基，R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及参考实施例11化合物(146mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加热6天。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得38mg(35％)标题化合物。MS 809(M+H)+。
                      实施例39.化合物38
(式1’：R1为(2E)-3-(6-喹啉基)-2-丙烯基，R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(250μL，1.57mmol)、三氟乙酸(120μL，1.56mmol)以及参考实施例28的化合物(145mg，0.79mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液加热到60℃保持18小时。然后再加入三氟乙酸(60μL，0.78mmol)，在60℃下继续加热24小时。随后加入第三份三氟乙酸(60μL，0.78mmol)，于60℃继续加热24小时。加乙酸乙酯(15mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，94∶6∶0.4二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得49mg(39％)标题化合物，为黄色固体。MS 809(M+H)+。
                     实施例40.化合物39
(式1’：R1为[4-(1H-吡唑-3-基)苯基]甲基，R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及4-(1H-吡唑-3-基)苯甲醛(136mg，0.78mmol，按J.Med.Chem.1998，41，2390中所述制备)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加热48小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得80mg(65％)标题化合物。MS 798(M+H)+。
                     实施例41.化合物41
(式1’：R1为(2E)-3-(6-喹喔啉基)-2-丙烯基，R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(250μL，1.57mmol)、三氟乙酸(120μL，1.56mmol)以及参考实施例27化合物(145mg，0.79mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液加热到60℃保持20小时。然后加乙酸乙酯(15mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，94∶6∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得69mg(55％)标题化合物，为棕色固体。MS 810(M+H)+。
                     实施例42.化合物42
(式1’：R1为[4-(5-硝基-2-吡啶基)苯基]甲基，R2为H，R3为H，R4
                         为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及参考实施例19化合物(178mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加热36小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得40mg(30％)标题化合物。MS 854(M+H)+。
                   实施例43.化合物43
(氨基甲酸，[(2E)-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]-2-丙烯基]-，
   (3aS，4R，7R，9R，10R，11R，13R，15R，15aR)-4-乙基十四氢- 3a，7，9，11，13，15-六甲基-2，6，8，14-四氧代-10-[[3，4，6-三脱氧-3-
  (二甲氨基)-β-D-木-吡喃己糖基]氧基]-2H-氧杂十四环并[4，3-d]
  噁唑-11-基酯：式1’：R1为(2E)-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯
           基]-2-丙烯基，R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(110mg，0.17mmol)、三乙基硅烷(130μL，0.81mmol)、三氟乙酸(70μL，0.91mmol)以及参考实施例43化合物(182mg，0.86mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加热18小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得56mg(39％)标题化合物。MS 838(M+H)+。
                       实施例44.化合物44
(式1’：R1为(2E)-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-丙烯基，
                R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(110mg，0.17mmol)、三乙基硅烷(130μL，0.81mmol)、三氟乙酸(70μL，0.91mmol)以及参考实施例44化合物(182mg，0.86mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加热6小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得82mg(58％)标题化合物。MS 838(M+H)+。
                  实施例45.化合物45
(式1’：R1为(2E)-3-[4-(5-硝基-2-吡啶基)苯基]-2-丙烯基，
                 R3为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(80mg，0.12mmol)、三乙基硅烷(120μL，0.75mmol)、三氟乙酸(100μL，1.30mmol)以及参考实施例45化合物(158mg，0.62mmol)在CH3CN(1.5mL)中形成的溶液加热到60℃保持6小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得62mg(56％)标题化合物。MS 880(M+H)+。
                      实施例46.化合物46
(式1’：R1为(2E)-3-(8-喹啉基)-2-丙烯基，R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及参考实施例46化合物(143mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加热18小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得32mg(25％)标题化合物。MS 809(M+H)+。
                     实施例47.化合物47
(式1’：R1为(2E)-3-(7-喹啉基)-2-丙烯基，R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及参考实施例47化合物(143mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加热48小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得40mg标题化合物(其中混有实施例1，步骤G的化合物)。将这一混合物再置于上述反应条件下进行反应，并按上所述加以纯化，最后得15mg(12％)标题化合物。MS 809(M+H)+。
                  实施例48.化合物48
(式1’：R1为(2E)-3-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-吡啶基]-2-丙烯基，
                 R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及参考实施例48化合物(156mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加热48小时。然后再加入一定量的参考实施例78化合物(78mg，0.39mmol)，在60℃再继续加热48小时。反应混合物加乙酸乙酯(30mL)稀释，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得24mg(19％)标题化合物。MS 825(M+H)+。
                     实施例49.化合物49
(式1’：R1为(2E)-3-[6-(1H-吡唑-1-基)-3-吡啶基]-2-丙烯基，
                   R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(50mg，0.078mmol)、三乙基硅烷(125μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，1.17mmol)以及参考实施例22化合物(78mg，0.39mmol)在CH3CN(0.5mL)中形成的溶液加热到60℃保持18小时。然后加乙酸乙酯(15mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.4二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得44mg(34％)标题化合物。MS 825(M+H)+。
                     实施例50.化合物50和51
(式1’，化合物50：R1为(2E，4E)-5-[6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-吡
                      啶基]-2，4-戊二烯基，
R2为H，R3为H，R4为H；化合物51：R1为(2E)-3-[6-(1H-1，2，4-三唑
                           -1-基-
          2-吡啶基]-2-丙烯基，R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及参考实施例31化合物的混合物(157mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加热48小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，92∶8∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得12mg(9％)化合物50[MS 852(M+H)+]和16mg(12％)化合物51[MS 826(M+H)+]。
                     实施例51.化合物52
(式1’：R1为(2E)-3-(4-[异喹啉基)-2-丙烯基，R2为H，R3为H，R4
                           为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及参考实施例49化合物(143mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加热72小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，94∶6∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得28mg(22％)标题化合物。MS 809(M+H)+。
                   实施例52.化合物53
(式1’：R1为(2E)-3-[3-氟-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2-丙烯基，
                  R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及参考实施例51化合物(170mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加热18小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得102mg(78％)标题化合物。MS 843(M+H)+。
                  实施例53.化合物54
(式1’：R1为3，3-二苯基-2-丙烯基，R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及β-苯基肉桂醛(163mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加热4小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得38mg(29％)标题化合物。MS 834(M+H)+。
                实施例54.化合物55
(式1’：R1为[3-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基，
               R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及参考实施例7化合物(149mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加热36小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，93∶7∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得78mg(61％)标题化合物。MS 817(M+H)+。
               实施例55.化合物56
       (式1’：R1为[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]甲基，
              R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及5-(2-吡啶基)-2-噻吩甲醛(148mg，0.78mmol，按J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2 1998，437中所述制备)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加热72小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得48mg(38％)标题化合物。MS 815(M+H)+。
                 实施例56.化合物57
(式1’：R1为(2E)-3-[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基，
                 R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及参考实施例52化合物(170mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加热12小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得71mg(54％)标题化合物。MS 841(M+H)+。
                     实施例57.化合物58
(式1’：R1为(2E)-2-[3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯基，
               R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及参考实施例50化合物(170mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在室温下搅拌24小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得106mg(81％)标题化合物。MS 842(M+H)+。
                 实施例58.化合物59
      (式1’：R1为[3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基，
                  R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及参考实施例6化合物(150mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加热18小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，94∶6∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得78mg(61％)标题化合物。MS 816(M+H)+。
                    实施例59.化合物60
(式1’：R1为(2E，4E)-5-[4-(1H-吡比唑-1-基)苯基]-2，4-戊二烯基，
                    R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(120mg，0.19mmol)、三乙基硅烷(145μL，0.91mmol)、三氟乙酸(72μL，0.93mmol)以及参考实施例53化合物(210mg，0.94mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃加热4小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得98mg(62％)标题化合物。MS 850(M+H)+。
                  实施例60.化合物61
(式1’：R1为(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基，R2为H，R3为H，R4为H)
室温搅拌由实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及1-苯基-1H-吡唑-4-基甲醛(134mg，0.78mmol，按Synth.Commun.1998，28，1299中所述制备)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液12小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得86mg(69％)标题化合物。MS 798(M+H)+。
                实施例61.化合物62
(式1’：R1为(2E)-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-丙烯基，
                R2为H，R3为H，R4为H)
在室温下搅拌由实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及参考实施例54化合物(155mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液12小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得46mg(36％)标题化合物。MS 824(M+H)+。
                  实施例62.化合物64
    (式1’：R1为[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]甲基，
                R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(110mg，0.17mmol)、三乙基硅烷(124μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及参考实施例4化合物(152mg，0.82mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液加热到60℃保持4小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得70mg(50％)标题化合物。MS 812(M+H)+。
                 实施例63.化合物65
(式1’：R1为[3-(2-嘧啶基)苯基]甲基，R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及参考实施例12化合物(144mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加热72小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得36mg(29％)标题化合物。MS 810(M+H)+。
               实施例64.化合物66
(式1’：R1为(2E)-3-[3-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基，
              R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及参考实施例40化合物(170mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加热3小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得38mg(27％)标题化合物。MS 836(M+H)+。
                  实施例65.化合物67
(式1’：R1为(2E)-3-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯基，
               R2为H，R3为H，R4为H)
在室温下搅拌由实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及参考实施例55化合物(170mg，0.80mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液24小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得98mg(69％)标题化合物。MS 838(M+H)+。
                  实施例66.化合物69
     (式1’：R1为[4-(4-甲基-2-嘧啶基)苯基]甲基，
               R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及参考实施例14化合物(156mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加热72小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，94∶6∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得43mg(33％)标题化合物。MS 824(M+H)+。
                   实施例67.化合物68
(式1’：R1为(2E)-3-[4-(4-甲基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基，
                 R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL，0.78mmoL)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及参考实施例41化合物(175mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加热4小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，94∶6∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得78mg(59％)标题化合物。MS 850(M+H)+。
                 实施例68.化合物70
     (式1’：R1为[4-(4-甲氧基-2-嘧啶基)苯基]甲基，
                R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及参考实施例13化合物(167mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加热36小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得62mg(47％)标题化合物。MS 840(M+H)+。
                    实施例69.化合物71
(式1’：R1为(2E)-[3-[4-(4-甲氧基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基，
                  R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(150mmg，0.23mmol)、三乙基硅烷(180μL，1.17mmol)、三氟乙酸(90μL，1.17mmol)以及参考实施例56化合物(281mg，1.17mmol)在CH3CN(2.0mL)中形成的溶液在60℃下加热5小时。反应混合物然后加乙酸乙酯(30mL)稀释，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得110mg(55％)标题化合物。MS 866(M+H)+。
                  实施例70.化合物72
     (式1’：R1为(2E)-3-(6-溴-3-嘧啶基)-2-丙烯基，
                R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(250μL，1.57mmol)、三氟乙酸(120μL，1.56mmol)以及参考实施例23化合物(165mg，0.79mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液加热到60℃下保持18小时。反应混合物然后加乙酸乙酯(15mL)稀释，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得94mg(72％)标题化合物。MS 837(M+H)+。
                   实施例71.化合物73
       (式1’：R1为[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基，
                  R2为H，R3为H，R4为H)
在室温下搅拌由实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(250μL，1.57mmol)、三氟乙酸(120μL，1.56mmol)以及参考实施例8化合物(148mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液48小时。反应混合物然后加乙酸乙酯(15mL)稀释，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得75mg(59％)标题化合物。MS 816(M+H)+。
                    实施例72.化合物74
(式1’：R1为(2E)-3-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯基，
                  R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(250μL，1.57mmol)、三氟乙酸(120μL，1.56mmol)以及参考实施例25化合物(168mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液加热到60℃保持4小时。然后加乙酸乙酯(15mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得58mg(44％)标题化合物。MS 842(M+H)+。
                实施例73.化合物76
           (式1’：R1为(4-吡嗪基苯基)甲基，
              R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(12μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及参考实施例17化合物(144mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加热4小时。反应混合物然后加乙酸乙酯(30mL)稀释，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，94∶6∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得96mg(76％)标题化合物。MS 810(M+H)1。
                    实施例74.化合物77
        (氨基甲酸，[(2E)-3-(4-吡嗪基苯基)-2-丙烯基]-，
  (3aS，4R，7R，9R，10R，11R，13R，15R，15aR)-4-乙基十四氢- 3a，7，9，11，13，15-六甲基-2，6，8，14-四氧代-10-[[3，4，6-三脱氧-3-
(二甲氨基)-β-D-木-吡喃己糖基]氧基]-2H-氧杂十四环并[4，3-d]噁
     唑-11-基酯；式1’：R1为(2E)-3-(4-吡嗪基苯基)-2-丙烯基，
                     R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及参考实施例57化合物(164mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加热12小时。反应混合物然后加乙酸乙酯(30mL)稀释，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得116mg(89％)标题化合物。MS 836(M+H)+。
                实施例75.化合物78
(式1’：R1为(2E)-3-[4-(4-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基，
               R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及参考实施例58化合物(164mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加热24小时。反应混合物然后加乙酸乙酯(30mL)稀释，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得121mg(92％)标题化合物.MS 836(M+H)+.
                 实施例76.化合物79
         (式1’：R1为[4-(4-嘧啶基)苯基]甲基，
                R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及参考实施例18化合物(144mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加热18小时。然后再三乙基硅烷(250μL，1.56mmol)和三氟乙酸(120μL，1.56mmol)，并在60℃下继续加热24小时。反应混合物加乙酸乙酯(30mL)稀释，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得121mg(92％)标题化合物。MS 810(M+H)+。
                 实施例77.化合物81
(式1’：R1为[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基，
              R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(250μL，1.57mmol)、三氟乙酸(120μL，1.56mmol)以及参考实施例5化合物(158mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液加热到60℃加热18小时。反应混合物然后加乙酸乙酯(15mL)稀释，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得82mg(64％)标题化合物。MS 828(M+H)+。
                 实施例78.化合物82
(式1’：R1为3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙炔基，
              R2为H，R3为H，R4为H)
在室温下搅拌由实施例1，步骤G化合物(50mg，0.078mmol)、三乙基硅烷(75μL，0.47mmol)、三氟乙酸(36μL，0.47mmol)以及参考实施例20化合物(46mg，0.23mmol)在CH3CN(0.5mL)中形成的溶液72小时。反应混合物然后加乙酸乙酯(15mL)稀释，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得22mg(34％)标题化合物。MS 822(M+H)+。
                 实施例79.化合物83
        (式1’：R1为[4-(2-嘧啶氧基)苯基]甲基，
               R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G的化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及参考实施例9化合物(156mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在室温下搅拌24小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得80mg(62％)标题化合物。MS 826(M+H)+。
                     实施例80.化合物84
(式1’：R1为(2E)-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯基，
                    R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(250μL，1.57mmol)、三氟乙酸(120μL，1.56mmol)以及参考实施例26化合物(178mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液加热到60℃保持5小时。反应混合物然后加乙酸乙酯(15mL)稀释，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，96∶4∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得72mg(54％)标题化合物。MS 854(M+H)+。
                实施例81.化合物86
(式1’：R1为(2E)-3-[4-(2-嘧啶氧基)苯基]-2-丙烯基，
             R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及参考实施例59化合物(177mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在室温下搅拌12小时。反应混合物然后加乙酸乙酯(30mL)稀释，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得50mg(38％)标题化合物。MS 852(M+H)+。
                 实施例82.化合物87
      (式1’：R1为[2-氟-4-(2-嘧啶基)苯基]甲基，
               R2为H，R3为H，R4为H)
在室温下搅拌由实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(240μL，1.50mmol)、三氟乙酸(120μL，1.56mmol)以及参考实施例15化合物(158mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液共计18小时。反应混合物然后加乙酸乙酯(30mL)稀释，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)后得96mg(74％)标题化合物。MS 828(M+H)+。
                 实施例83.化合物88(式1’：R1为(2E)-3-[2-氟-4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基，
               R2为H，R3为H，R4为H)
在室温下搅拌由实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(240μL，1.50mmol)、三氟乙酸(120μL，1.56mmol)以及参考实施例60化合物(178mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液共计18小时。反应混合物然后加乙酸乙酯(30mL)稀释，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得106mg(80％)标题化合物。MS 854(M+H)+。
                     实施例84.化合物92
(式1’：R1为(2E)-3-[1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-基]-2-丙烯基，
                   R2为H，R3为H，R4为H)
在室温下搅拌由实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(240μL，1.50mmol)、三氟乙酸(120μL，1.56mmol)以及参考实施例62化合物(156mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液共计36小时。反应混合物然后加乙酸乙酯(30mL)稀释，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得90mg(70％)标题化合物。MS 826(M+H)+。
                      实施例85.化合物93
         (式1’：R1为[1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-基]甲基，
                    R2为H，R3为H，R4为H)
在60℃下搅拌由实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(240μL，1.50mmol)、三氟乙酸(120μL，1.56mmol)以及参考实施例10化合物(136mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液共计18小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得32mg(26％)标题化合物。MS 800(M+H)+。
                  实施例86.化合物96
    (式1’：R1为(2E)-3-[4-(3-哒嗪基)苯基]-2-丙烯基，
                R2为H，R3为H，R4为H)
在室温下搅拌由实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(240μL，1.50mmol)、三氟乙酸(120μL，1.56mmol)以及参考实施例61化合物(164mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液共计120小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得50mg(38％)标题化合物。MS 836(M+H)+。
                 实施例87.化合物97
         (式1’：R1为[4-(3-哒嗪基)苯基]甲基，
               R2为H，R3为H，R4为H)
在60℃下搅拌由实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(240μL，1.50mmol)、三氟乙酸(120μL，1.56mmol)以及参考实施例16化合物(144mg，0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液共计24小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得28mg(22％)标题化合物。MS 810(M+H)+。
         实施例88.化合物63：化合物20的2’-乙酸酯
标题化合物以化合物20为原料按照实施例1，步骤D的类似方法制备。MS 867(M+H)+。
            实施例89.化合物94：化合物32的2’-乙酸酯
(R1为(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基，R2为H，R3为H，R4为
                              H)
在室温下搅拌由实施例1，步骤F化合物(150mg，0.22mmol)、三乙基硅烷(340μL，2.13mmol)、三氟乙酸(170μL，2.21mmol)以及参考实施例29化合物(230mg，1.09mmol)在CH3CN(1.5mL)中形成的溶液共计24小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。层析纯化(SiO2，25-50％丙酮/己烷)得80mg(42％)标题化合物。MS 878(M+H)+。
                     实施例90.化合物40
(式1’：R1为(2E)-3-[4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基]-2-丙烯基，
                    R2为H，R3为H，R4为H)
步骤A
加热回流氯化锡(II)(450mg，2.37mmol)和实施例17化合物(化合物15，375mg，0.47mmol)在乙醇(10mL)中的混合物1小时。冷却反应混合物，加15％NaOH水溶液(15mL)稀释，用二氯甲烷(3×15mL)萃取。合并的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得185mg(5％)胺。MS 773(M+H)+。
步骤B
在吡啶(0.5mL)中加热N，N-二甲基甲酰胺连氮二盐酸盐(N，N-dimethylformamide azine dihydrochloride)(32mg，0.15mmol)和步骤A的胺(75mg，0.097mol)到115℃保持18小时。加水(10mL)稀释冷却后的反应混合物，继用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。经层析(SiO2，94∶6∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)和二次层析(SiO2，97∶3乙腈/三乙胺)纯化得24mg(30％)标题化合物。MS 825(M+H)+。
                  实施例91.化合物17
(式1’：R1为[1，1’-联苯]-4-基甲基，R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例18化合物(化合物16，50mg，0.060mmol)和四(三苯膦)钯(O)(4.0mg，0.0035mmol)在甲苯(1.0mL)中的溶液用2M Na2CO3(1.0mL)和苯硼酸(8.8mg，0.072mmol)的甲醇(1.0mL)溶液处理。加热回流两相混合物4小时。冷却后的反应混合物加二氯甲烷(20mL)稀释，继用饱和NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。层析纯化(SiO2，97∶3∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得36mg(72％)标题化合物。MS 834(M+H)+。
                       实施例92.化合物80
           (氨基甲酸，[3-[4-(2-嘧啶基)苯基]丙基]-
   (3aS，4R，7R，9R，10R，11R，13R，15 R，15aR)-4-乙基十四氢- 3a，7，9，11，13，15-六甲基-2，6，8，14-四氧代-10-[[3，4，6-三脱氧-3-
      (二甲氨基)-β-D-木-吡喃己糖基]氧基]-2H-氧杂十四环并
  (oxacyclotetradecino)[4，3-d]噁 唑-11基酯；式1’：R1为3-[4-(2-
         嘧啶基)苯基]丙基，R2为H，R3为H，R4为H)
向实施例33化合物(化合物32，55mg，0.066mmol)和甲酸铵(21mg，0.33mmol)在甲醇(1mL)中的溶液内加入10％Pd/C(25mg)。30分钟后通过硅藻土(Celite)垫滤除催化剂，滤饼用甲醇(20mL)洗涤。浓缩合并的滤液，残留物经层析纯化(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得32mg(58％)标题化合物。MS 838(M+H)+。
                   实施例93.化合物85
      (式1’：R1是(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基，
                R2为甲基，R3为H，R4为H)
将实施例33的化合物(化合物32，50mg，0.060mmol)、三乙基硅烷(95μL，0.58mmol)、三氟乙酸(45μL，0.58mmol)和低聚甲醛(9mg，0.30mmol)在CH3CN(1.0mL)中的溶液在60℃下加热18小时。然后加乙酸乙酯(15mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得33mg(65％)标题化合物。MS 850(M+H)+。
                     实施例94.化合物75
   (式1”：R1为(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基，
                R2为H，R3为H，R4为F)
Figure A0182230800951
                           式1”
将化合物105(92mg，0.14mmol)、三乙基硅烷(225μL，1.39mmol)、三氟乙酸(110μL，1.43mmol)和参考实施例29化合物(147mg，0.70mmol)在CH3CN(1.0mL)中的溶液在室温下搅拌48小时。然后加乙酸乙酯(15mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得29mg(24％)标题化合物。MS 854(M+H)+。
                    实施例95.化合物89
     (式1’：R1为(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基，
                  R2为H，R3为H，R4为F)
将实施例2化合物(100mg，0.15mmol)、三乙基硅烷(240μL，1.50mmol)、三氟乙酸(120μL，1.56mmol)以及参考实施例29化合物(160mg，0.76mmol)在CH3CN(1.0mL)中的溶液在室温下搅拌6小时。然后加乙酸乙酯(15mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得71mg(55％)标题化合物。MS 854(M+H)+。
                  实施例96.化合物90
         (式1’：R1为(2E)-3-(6-喹啉基)-2-丙烯基，
                  R2为H，R3为H，R4为F)
将实施例2的化合物(100mg，0.15mmol)、三乙基硅烷(240μL，1.50mmol)、三氟乙酸(120μL，1.56mmol)以及参考实施例28化合物(140mg，0.76mmol)在CH3CN(1.0mL)中的溶液在室温下搅拌6小时。然后加乙酸乙酯(15mL)稀释反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得90mg(72％)标题化合物。MS 827(M+H)+。
                  实施例97.化合物91
(式1’：R1为(2E)-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯基，
                R2为H，R3为H，R4为F)
将实施例2化合物(100mg，0.15mmol)、三乙基硅烷(240μL，1.50mmol)、三氟乙酸(120μL，1.56mmol)和参考实施例30化合物(150mg，0.76mmol)在CH3CN(1.0mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。然后加乙酸乙酯(15mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得80mg(63％)标题化合物。MS 842(M+H)+。
                  实施例98.化合物98
        (式1’：R1为(2E)-3-(4-吡嗪基苯基)-2-丙烯基，
               R2为H，R3为H，R4为羟基)
向实施例74的化合物(化合物77，879mg，1.05mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入活性炭(500mg)，将混合物在空气氛围中搅拌18小时。然后通过硅藻土垫过滤反应混合物，滤出的固体物另用甲醇洗涤，之后浓缩合并的滤液。在由二氯甲烷(50mL)和10％NaHSO3(50mL)构成的两相混合物中搅拌所得残留物3小时。分出有机层，干燥(MgSO4)，浓缩。层析纯化(SiO2，5-6％甲醇/二氯甲烷，含0.2％浓NH4OH)得137mg回收原料和334mg(37％)标题化合物。MS 852(M+H)+。
                  实施例99.化合物99
     (式1’：R1为(2E)-3-[4-(3-哒嗪基)苯基]-2-丙烯基，
                 R2为H，R3为H，R4为F)
将实施例2化合物(66mg，0.10mmol)、三乙基硅烷(80μL，0.50mmol)、三氟乙酸(40μL，0.52mmol)和参考实施例61化合物(105mg，0.50mmol)在二氯甲烷(0.8mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。然后加乙酸乙酯(15mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。经层析(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)和二次层析(SiO2，丙酮/三乙胺100∶1)纯化，得34mg(40％)标题化合物。MS 854(M+H)+。
                    实施例100.化合物100
       (式1’：R1为(2E)-3-[4-(4-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基，
                    R2为H，R3为H，R4为F)
将实施例2化合物(50mg，0.076mmol)、三乙基硅烷(120μL，0.75mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)和参考实施例58化合物(80mg，0.38mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。然后加乙酸乙酯(15mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得42mg(65％)标题化合物。MS 854(M+H)+。
                    实施例101.化合物101
       (式1’：R1为(2E)-3-(4-吡嗪基苯基)-2-丙烯基，
                  R2为H，R3为H，R4为F)
将实施例2化合物(50mg，0.076mmo1)、三乙基硅烷(120μL，0.75mmo1)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)和参考实施例57化合物(80mg，0.38mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。然后加乙酸乙酯(15mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得26mg(40％)标题化合物。MS 854(M+H)+。
                   实施例102.化合物102
            (式1’：R1为[4-(4-嘧啶基)苯基]甲基，
                   R2为H，R3为H，R4为F)
将实施例2的化合物(60mg，0.091mmol)、三乙基硅烷(120μL，0.75mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)和参考实施例18的化合物(84mg，0.45mmol)在二氯甲烷(0.6mL)中的溶液在室温下搅拌24小时。然后加乙酸乙酯(15mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得26mg(35％)标题化合物。MS 828(M+H)+。
                    实施例103.化合物103
(式1’：R1为(2E)-3-[1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-基]-2-丙烯基，
                   R2为H，R3为H，R4为F)
将实施例2化合物(50mg，0.076mmol)、三乙基硅烷(120μL，0.75mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)和参考实施例62化合物(77mg，0.45mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液在室温下搅拌5小时。然后加乙酸乙酯(15mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得24mg(38％)标题化合物。MS 844(M+H)+。
                 实施例104.化合物104
         (式1’：R1为[4-(2-吡啶基)苯基]-甲基，
                R2为H，R3为H，R4为F)
将实施例2化合物(50mg，0.076mmol)、三乙基硅烷(120μL，0.75mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)和参考实施例32化合物(80mg，0.38mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。然后加乙酸乙酯(15mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得46mg(73％)标题化合物。MS 853(M+H)+。
                      实施例105.制备化合物100的替代方法
步骤A
按类似于实施例1，步骤D的方法，将实施例73的化合物(化合物76)(38mg，0.045mmol)转化成为其2’-乙酸酯衍生物。
步骤B
在-60℃下，向步骤A产物(0.045mmol)的DMF(1mL)溶液中滴加六甲基二硅烷基氨化钠(1.0M的THF溶液，68μL，0.068mmol)。混合物在-60℃下搅拌20分钟，然后加入SELECTFLUORTM(19mg，0.054mmol)。在-60℃下搅拌所得混合物10分钟，然后加乙酸乙酯稀释，继用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)、浓缩。将所得物质在甲醇中放置24小时，然后浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得22mg(56％)标题化合物。MS 854(M+H)+。
                实施例106：制备化合物58的替代方法
步骤A
在室温下搅拌由实施例1，步骤D的化合物(200mg，0.23mmol)、三乙基硅烷(190μL，1.19mmol)、三氟乙酸(100μL，1.30mmol)和参考实施例50化合物(244mg，123mmol)在CH3CN(1.5mL)中形成的溶液24小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。层析纯化(SiO2，94∶6∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得101mg(50％)标题化合物。MS 886(M+H)+。
步骤B
0℃下，向步骤A化合物(67.5mg，0.076mmol)和二甲亚砜(0.10mL，1.36mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液内加入EDCI(104mg，0.54mmol)。滴加三氟乙酸吡啶鎓(106mg，0.54mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，并在0℃下搅拌所得溶液2小时，然后加水(1mL)终止反应。分钟后，混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，继用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)、浓缩。将所得物质在甲醇中放置24小时，然后浓缩。层析纯化(SiO2，94∶6∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得53mg(83％)标题化合物。MS 842(M+H)+。
               实施例107.制备化合物32的替代方法
标题化合物按类似于实施例106(替代制备)的方法，用参考实施例29化合物替代参考实施例50的化合物制得。
                实施例108.化合物95
Figure A0182230801001
步骤A：
将实施例1，步骤E的化合物(1.00g，1.46mmol)、三乙基硅烷(1.20mL，7.51mmol)、三氟乙酸(0.55mL，7.14mmol)和参考实施例29化合物(1.30g，6.18mmol)在CH3CN(8mL)中的溶液在60℃下加热29小时。反应混合物然后加饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释，继用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，干燥(MgSO4)，浓缩。层析纯化(SiO2，3-5％甲醇/二氯甲烷，含0.3％的浓NH4OH)得0.85g(66％)标题化合物。MS 880(M+H)+。
步骤B：
将步骤A产物(23mg，0.026mmol)在甲醇(2mL)中放置21小时，然后浓缩。层析纯化(SiO2，5-10％甲醇/二氯甲烷，含0.3％的浓NH4OH)得20mg(91％)标题化合物。MS 838(M+H)+。
实施例109.化合物105(式1”：R1为H，R2为H，R3为H，R4为F)
0℃下，向实施例1，步骤f的化合物(1.00g，1.51mmol)的DMF(10mL)溶液中加入氢化钠(60％/矿物油，120mg，3.00mmol)。在0℃下过30分钟后，加入N-氟代苯磺酰亚胺(N-fluorobenzenesulfonimide)(570mg，1.81mmol)，混合物在0℃下搅拌2小时。加乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(100)、水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。然后在甲醇中放置这一物质18小时，继而浓缩。层析纯化(SiO2，94∶4∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得182mg(18％)标题化合物。MS 660(M+H)+。
                 实施例110.化合物107
      (式1’：R1为[2-[[4-(2-嘧啶基)苯基]甲氧基]乙基]，
                R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G的化合物(50mg，0.078mmol)、三乙基硅烷(120μL，0.75mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)和参考实施例63化合物(89mg，0.39mmol)在CH3CN(0.5mL)中的溶液在室温下搅拌24小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得22mg(33％)标题化合物。MS 854(M+H)+。
                    实施例111.化合物108
     (式1’：R1为[2-[[4-(2-嘧啶基)苯基]甲氧基]乙基]，
                    R2为H，R3为H，R4为F)
将实施例2化合物(50mg，0.076mmol)、三乙基硅烷(120μL，0.75mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)和参考实施例63的化合物(87mg，0.38mmol)在CH3CN(0.5mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。然后加乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得50mg(66％)标题化合物。MS 872(M+H)+。
                 实施例112.化合物109
(式1’：R1为2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基，
                  R2为H，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G的化合物(400mg，0.62mmol)、三乙基硅烷(960μL，5.9mmol)、三氟乙酸(480μL，5.9mmol)和参考实施例64化合物(350mg，1.86mmol)在CH3CN(4.0mL)中的溶液在室温下搅拌24小时。然后再加入参考实施例64化合物(100mg)、三氟乙酸(120μL)和三乙基硅烷(240μL)，加热反应混合物到60℃保持48小时。之后加乙酸乙酯(60mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。层析纯化(SiO2，96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得300mg(59％)标题化合物。MS 815(M+H)+。
                  实施例113.化合物110
      (式1’：R1为2-氨基乙基，R2为H，R3为H，R4为H)
加热回流实施例112化合物(300mg，0.37mmol)和肼(25μL，0.81mmol)在乙醇(6mL)中的溶液6小时。冷却反应混合物到室温，蒸发溶剂。残留物加二氯甲烷(40mL)稀释，继用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得110mg(44％)标题化合物。MS 685(M+H)+。
                   实施例114.化合物111
(式1’：R1为2-[([1，1’-联苯]-4-基羰基)氨基]乙基，R2为H，R3
                       为H，R4为H)
在室温下搅拌实施例113化合物(30mg，0.044mmol)、4-联苯碳酰氯(21mg，0.097mmol)和三乙胺(14μL，0.097mmol)在二氯甲烷(1mL)中形成的溶液6小时。然后加二氯甲烷(15mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，蒸发。
将粗产物溶于甲醇(5mL)，加热到60℃持续3小时。浓缩反应混合物。层析纯化(SiO2，96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得20mg(53％)标题化合物。MS 865(M+H)+。
                    实施例115.化合物112
(式1’：R1为2-[(3-吡啶基羰基)氨基]乙基，R2为H，R3为H，R4
                         为H)
在室温下搅拌实施例113化合物(30mg，0.044mmol)、烟酰氯盐酸盐(17mg，0.097mmol)和三乙胺(14μL，0.097mmol)在二氯甲烷(1mL)中形成的溶液1小时。然后加二氯甲烷(15mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，蒸发。
将粗产物溶于甲醇(5mL)，加热到60℃持续3小时。浓缩反应混合物。层析纯化(SiO2，96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得21mg(62％)标题化合物。MS 790(M+H)+。
                    实施例116.化合物113
(式1’：R1为2-[(3-喹啉基羰基)氨基]乙基，R2为H，R3为H，R4
                         为H)
在室温下搅拌实施例113化合物(30mg，0.044mmol)、3-喹啉碳酰氯(19mg，0.097mmol)和三乙胺(14μL，0.097mmol)在二氯甲烷(1mL)中形成的溶液6小时。然后加二氯甲烷(15mL)稀释反应混合物，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，蒸发。
将粗产物溶于甲醇(5mL)，加热到60℃持续3小时。浓缩反应混合物。层析纯化(SiO2，96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得23mg(62％)标题化合物。MS 840(M+H)+。
                     实施例117.化合物114
(式1’：R1为2-[(3-喹啉基甲基)氨基]乙基，R2为H，R3为H，R4
                         为H)
向实施例113化合物(30mg，0.044mmol)、3-喹啉甲醛(42mg，0.26mmol)和乙酸(25μL，0.44mmol)在甲醇(2mL)中形成的溶液内加入NaCNBH3(6mg，0.088mmol)。在室温下搅拌反应混合物10分钟。蒸发甲醇。残留物用EtOAc(15mL)稀释，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，蒸发。层析纯化(SiO2，96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得24mg(67％)标题化合物。MS 826(M+H)+。
                     实施例118.化合物115
     (式1’：R1为2-[[[4-(2-嘧啶基)苯基]甲基]氨基]乙基，
                    R2为H，R3为H，R4为H)
向实施例113化合物(30mg，0.044mmol)、参考实施例29化合物(24mg，0.13mmol)和乙酸(25μL，0.44mmol)在甲醇(2mL)中形成的溶液内加入NaCNBH3(6mg，0.088mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。蒸发甲醇。残留物用EtOAc(15mL)稀释，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，蒸发。层析纯化(SiO2，96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)后得25mg(68％)标题化合物。MS 853(M+H)+。
                  实施例119.化合物116
(式1’：R1为2-[(3-吡啶基甲基)氨基]乙基，R2为H，R3为H，R4
                         为H)
向实施例113化合物(30mg，0.044mmol)、3-吡啶甲醛(14mg，0.13mmol)和乙酸(25μL，0.44mmol)在甲醇(2mL)中形成的溶液内加入NaCNBH3(6mg，0.088mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发甲醇。残留物用EtOAc(15mL)稀释，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，蒸发。层析纯化(SiO2，96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)后得23mg(68％)标题化合物。MS 776(M+H)+。
                    实施例120.化合物117
(式1’：R1为2-[甲基[[4-(2-嘧啶基)苯基]甲基]甲基)氨基]乙基，
                   R2为H，R3为H，R4为H)
向实施例118化合物(18mg，0.021mmol)、低聚甲醛(4mg，0.13mmol)和乙酸(13μL，0.21mmol)在甲醇(1mL)中形成的溶液内加入NaCNBH3(3mg，0.042mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时。蒸发甲醇。残留物用EtOAc(15mL)稀释，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，蒸发。层析纯化(SiO2，96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得9mg(50％)标题化合物。MS 867(M+H)+。
                实施例121.化合物118
       (式1’：R1为2-[甲基(3-吡啶基甲基)氨基]乙基，
                R2为H，R3为H，R4为H)
向实施例119化合物(13mg，0.019mmol)、低聚甲醛(3.4mg，0.11mmol)和乙酸(12μL，0.19mmol)在甲醇(1mL)中形成的溶液内加入NaCNBH3(2mg，0.038mmol)。在室温下搅拌反应混合物12小时。蒸发甲醇。残留物用EtOAc(15mL)稀释，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，蒸发。层析纯化(SiO2，96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得6.5mg(43％)标题化合物。MS 790(M+H)+。
                  实施例122.化合物119
      (式1’：R1为2-[甲基(3-喹啉基甲基)氨基]乙基，
                 R2为H，R3为H，R4为H)
向实施例117化合物(9mg，0.011mmol)、低聚甲醛(1mg，0.03mmol)和乙酸(7μL，0.11mmol)在甲醇(1mL)中形成的溶液内加入NaCNBH3(1.4mg，0.022mmol)。在室温下搅拌反应混合物12小时。蒸发甲醇。残留物用EtOAc(15mL)稀释，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，蒸发。层析纯化(SiO2，96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得4.8mg(52％)标题化合物。MS 840(M+H)+。
                   实施例123.化合物120
                   (方案14中的1l’化合物)
向实施例1，步骤C化合物在异丙醇(7mL)的搅拌混合物中加入50％羟胺水溶液(3.0g)。加入乙酸(1.3mL)，回流反应混合物36小时。冷却混合物到室温，蒸发异丙醇。向残留物中加入饱和NaHCO3(30mL)，用CH2Cl2(3×75mL)萃取混合物。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。
将上述粗产物溶于乙醇(10mL)和10％HCl(20mL)中，在室温下搅拌2小时。混合物用10％NaOH调成碱性，以CH2Cl2(3×75mL)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。层析纯化(SiO2，96∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得508mg(22％)所需化合物。MS 659(M+H)+。
                  实施例124.化合物121
                (方案14中的1m’化合物)
将实施例123的化合物(500mg，0.76mmol)、三乙胺(233μL，1.52mmol)和乙酐(158μL，1.52mmol)在CH2Cl2(10mL)中形成的溶液在室温下搅拌24小时。加CH2Cl2(20mL)稀释所得溶液，继用饱和NaHCO3和盐水洗涤。干燥有机层，然后浓缩。所得产物无需进一步纯化直接使用。
0℃下，向上述化合物(340mg，0.46mmol)和DMSO(0.62mL，8.74mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液内加入EDCI(0.65g，3.23mmol)。逐滴加入三氟乙酸吡啶鎓(0.65g，3.37mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，并在室温下搅所得溶液2小时。混合物用二氯甲烷(30mL)稀释，继用水和盐水洗涤，干燥、浓缩。层析纯化(SiO2，98∶2∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得310mg(55％)所需化合物。MS 741(M+H)+。
                   实施例125.化合物122
                   (方案14中的1n’化合物)
-60℃下，向实施例124产物(98mg，0.13mmol)的DMF(3mL)溶液中逐滴加入六甲基二硅烷基氨化钠(1.0M THF溶液，200μL，0.2mmol)。搅拌混合物20分钟，然后加入SELECTFLUORTM(60mg，0.16mmol)。缓慢温热反应混合物到10℃(约需1.5小时)，加EtOAc稀释，继用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。该物质无需进一步纯化直接用于下一步骤.MS 759(M+H)+。
                 实施例126.化合物123
    (方案14中的式1r’化合物：RCH2-是(2E)-3-[4-(2-
                嘧啶基)苯基]-2-丙烯基)
将实施例125的化合物(50mg，0.066mmol)、三乙基硅烷(120μL，0.75mmol)、三氟乙酸(60μL，0.75mmol)和参考实施例29化合物(69mg，0.33mmol)在CH3CN(0.5mL)中形成的溶液在60℃下搅拌12h。然后加乙酸乙酯(15mL)稀释反应混合物，继用水和盐水洗涤，干燥、浓缩。
向上述粗产物/甲醇(5mL)中加入饱和NaHCO3(0.5mL)。混合物在室温下搅拌过夜。然后浓缩反应混合物，加二氯甲烷稀释，继用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得35mg(61％)所需化合物。MS 869(M+H)+。
                 实施例127.化合物124
   (方案14中的式1r’化合物：RCH2-为(2E)-3-[1-(2-
           嘧啶基)-1H-咪唑-4-基]-2-丙烯基)
将实施例125的化合物(35mg，0.046mmol)、三乙基硅烷(42μL，0.26mmol)、三氟乙酸(42μL，0.53mmol)以及参考实施例62化合物(46mg，0.23mmol)在CH3CN(0.5mL)中形成的溶液在60℃下加热24小时。反应混合物然后加乙酸乙酯(15mL)稀释，继用水和盐水洗涤，干燥、浓缩。
向上述粗产物/甲醇(5mL)中加入饱和NaHCO3(0.5mL)。在室温下搅拌混合物过夜。然后浓缩反应混合物，加二氯甲烷稀释，继用水和盐水洗涤，干燥、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得6.2mg(16％)所需化合物。MS 859(M+H)+。
               实施例128.化合物125
   (方案14中的式1r’化合物：RCH2-为(2E)-3-[4-(3-
              哒嗪基)苯基]-2-丙烯基)
将实施例125的化合物(30mg，0.04mmol)、三乙基硅烷(80μL，0.5mmol)、三氟乙酸(40μL，0.5mmol)以及参考实施例61化合物(42mg，0.20mmol)在CH3CN(0.5mL)中形成的溶液在60℃下加热过夜。反应混合物然后加乙酸乙酯(15mL)稀释，继用水和盐水洗涤，干燥、浓缩。
向上述粗产物/甲醇(5mL)中加入饱和NaHCO3(0.5mL)。在室温下搅拌混合物过夜。浓缩反应混合物，加二氯甲烷稀释，继用水和盐水洗涤，干燥、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得17mg(49％)所需化合物。MS 869(M+H)+。
               实施例129.化合物126
      (方案14中的式1r’化合物：RCH2-为[4-(2-
                嘧啶氧基)苯基]甲基)
将实施例125的化合物(30mg，0.04mmol)、三乙基硅烷(80μL，0.5mmol)、三氟乙酸(40μL，0.5mmol)以及参考实施例9化合物(45mg，0.20mmol)在CH3CN(0.5mL)中形成的溶液在60℃下加热24小时。反应混合物然后加乙酸乙酯(15mL)稀释，继用水和盐水洗涤，干燥、浓缩。
向上述粗产物/甲醇(5mL)中加入饱和NaHCO3(0.5mL)。在室温下搅拌混合物过夜。然后浓缩反应混合物，加二氯甲烷稀释，继用水和盐水洗涤，干燥、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得16mg(46％)所需化合物。MS 887(M+H)+。
                   实施例130.化合物127
(方案14中的式1r’化合物：RCH2-为(2E)-3-(3-喹啉基)-2-
                       丙烯基)
将实施例125化合物(30mg，0.04mmol)、三乙基硅烷(80μL，0.5mmol)、三氟乙酸(40μL，0.5mmol)以及参考实施例69化合物(37mg，0.20mmol)在CH3CN(0.5mL)中形成的溶液在60℃下加热过夜。反应混合物然后加乙酸乙酯(15mL)稀释，继用水和盐水洗涤，干燥、浓缩。
向上述粗产物/甲醇(5mL)中加入饱和NaHCO3(0.5mL)。在室温下搅拌混合物过夜。浓缩反应混合物，加二氯甲烷稀释，继用水和盐水洗涤，干燥、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得17mg(52％)所需化合物.MS 842(M+H)+ 。
               实施例131.化合物128
      (方案14中的式1r’化合物：RCH2-为[4-(2-
                嘧啶基)苯基]甲基)
将实施例125化合物(30mg，0.04mmol)、三乙基硅烷(80μL，0.5mmol)、三氟乙酸(40μL，0.5mmol)以及4-(2-嘧啶基)-苯甲醛(37mg，0.20mmol)在CH3CN(0.5mL)中形成的溶液在60℃下加热24小时。反应混合物然后加乙酸乙酯(15mL)稀释，继用水和盐水洗涤，干燥、浓缩。
向上述粗产物/甲醇(5mL)中加入饱和NaHCO3(0.5mL)。混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，加二氯甲烷稀释，继用水和盐水洗涤，干燥、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得6mg(18％)所需化合物。MS 843(M+H)+。
                  实施例132.化合物129
(方案14中的式1r’化合物：RCH2-为(2E)-3-苯基-2-丙烯基)
将实施例125化合物(30mg，0.04mmol)、三乙基硅烷(80μL，0.5mmol)、三氟乙酸(40μL，0.5mmol)以及肉桂醛(27mg，0.20mmol)在CH3CN(0.5mL)中形成的溶液在60℃下加热18小时。反应混合物然后加乙酸乙酯(15mL)稀释，继用水和盐水洗涤，干燥、浓缩。
向上述粗产物/甲醇(5mL)中加入饱和NaHCO3(0.5mL)。混合物在室温下搅拌过夜。然后浓缩反应混合物，加二氯甲烷稀释，继用水和盐水洗涤，干燥、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得8mg(26％)所需化合物。MS 791(M+H)+。
                  实施例133.化合物130
(方案14中的式1r’化合物：RCH2-为(2E)-4-(2-溴吡啶基)-2-丙烯基)
将实施例125化合物(30mg，0.04mmol)、三乙基硅烷(80μL，0.5mmol)、三氟乙酸(40μL，0.5mmol)以及参考实施例23化合物(45mg，0.20mmol)在CH3CN(0.5mL)中形成的溶液在60℃下加热24小时。反应混合物然后加乙酸乙酯(15mL)稀释，继用水和盐水洗涤，干燥、浓缩。
向上述粗产物/甲醇(5mL)中加入饱和NaHCO3(0.5mL)。混合物在室温下搅拌过夜。然后浓缩反应混合物，加二氯甲烷稀释，继用水和盐水洗涤，干燥、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得16mg(34％)所需化合物。MS 870(M+H)+。
                 实施例134.化合物131
(方案14中的式1p’化合物：RCH2-为(2E)-3-吡啶基-2-丙烯基)
将实施例125化合物(30mg，0.04mmol)、三乙基硅烷(80μL，0.5mmol)、三氟乙酸(40μL，0.5mmol)以及参考实施例70化合物(27mg，0.20mmol)在CH3CN(0.5mL)中形成的溶液在60℃下加热36小时。反应混合物然后加乙酸乙酯(15mL)稀释，继用水和盐水洗涤，干燥、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得16mg(46％)所需化合物。MS 876(M+H)+。
                   实施例135.化合物132
(方案14中的式1r’化合物：RCH2-为(2E)-3-吡啶基-2-丙烯基)
将实施例134化合物(8mg)溶于甲醇(2mL)。在60℃下加热反应混合物2小时。浓缩甲醇得到所需产物(7mg).MS 792(M+H)+。
                 实施例136.化合物133
  (方案14中的式1q’化合物：RCH2-为(2E)-3-[4-(2-
                嘧啶基)苯基]-2-丙烯基)
将实施例124化合物(37mg，0.05mmol)、三乙基硅烷(80μL，0.5mmol)、三氟乙酸(40μL，0.5mmol)以及参考实施例29化合物(53mg，0.25mmol)在CH3CN(1mL)中形成的溶液在60℃下加热24小时。反应混合物然后加乙酸乙酯(15mL)稀释，继用水和盐水洗涤，干燥、浓缩。
向上述粗产物/甲醇(5mL)中加入饱和NaHCO3(0.5mL)。在室温下搅拌混合物过夜。然后浓缩反应混合物，加二氯甲烷稀释，继用水和盐水洗涤，干燥、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得36mg(86％)所需化合物。MS 852(M+H)+。
                实施例137.化合物134
   (方案15中的式1s’化合物：RCH2-为(2E)-3-[4-(2-
               嘧啶基)苯基]-2-丙烯基)
搅拌下向实施例75化合物(200mg，0.24mmol)的乙醇(2mL)混合液中加入50％甲氧基胺水溶液(0.24ml，1.2mmol)。回流反应混合物48小时。冷却混合物到室温，蒸发乙醇。向残留物中加入饱和NaHCO3(10mL)，混合物用CH2Cl2(3×10ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、浓缩。所需化合物经HPLC分离获得。MS 894(M+H)+。
                   实施例138.化合物135
      (式1’：R1为[3-[4-(2-嘧啶基)苯基]环丁基]甲基，
                  R2为H，R3为H，R4为H)
在室温下搅拌由参考实施例67化合物(20mg，0.028mmol)和参考实施例71化合物(8mg，0.033mmol)在DMSO(0.2mL)中形成的溶液过夜。混合物然后加乙酸乙酯稀释，继用水和盐水洗涤，干燥、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得8.0mg(33％)标题化合物。MS 864(M+H)+。
                   实施例139.化合物136
        (式1’：R1为3-[4-(2-嘧啶基)苯基]环丁基，
                 R2为H，R3为H，R4为H)
在室温下搅拌参考实施例67化合物(26mg，0.037mmol)和参考实施例72化合物(10mg，0.044mmol)在DMSO(0.3mL)中的溶液过夜。混合物然后加乙酸乙酯稀释，继用水和盐水洗涤，干燥、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得5.3mg(18％)标题化合物。MS 850(M+H)+。
                    实施例140.化合物137
    (式1’：NR1R2为1-(4-苯基哌啶基)，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(50mg，0.078mmol)、三乙基硅烷(125μL，0.78mmol)、三氟乙酸(60μL，0.78mmol)以及参考实施例66化合物(90mg，0.39mmol)在CH3CN(0.5mL)中形成的溶液在室温下搅拌40小时。反应混合物然后加乙酸乙酯(30mL)稀释，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，96∶4∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得17mg(28％)标题化合物。MS 786(M+H)+。
                    实施例141.化合物138
(式1’：NR1R2为1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基，R3为H，R4为H)
将实施例1，步骤G化合物(100mg，0.16mmol)、三乙基硅烷(250μL，1.57mmol)、三氟乙酸(120μL，0.78mmol)以及邻苯二醛(105mg，0.78mmol)在CH3CN(0.5mL)中形成的溶液在室温下搅拌4小时。反应混合物然后加乙酸乙酯(30mL)稀释，继用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。先后通过层析(SiO2，96∶4∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)和HPLC(C18柱，30-50％CH3CN/H2O+0.1％TFA)纯化，得12mg(10％)标题化合物。MS 744(M+H)+。
参考实施例1
4-苯基丁醛的制备
向Dess-Matrin试剂(2.40g，5.66mmol)的二氯甲烷(35mL)溶液中加入4-苯基丁醇(700mg，4.66mmol)。在RT下30分钟后，溶液用10％Na2S2O3水溶液猝灭，继用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，9∶1己烷/乙酸乙酯)得到标题化合物.MS 149(M+H)+。
参考实施例2
4-吡啶丙醛的制备
向Dess-Matrin试剂(2.37g，5.58mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入4-吡啶丙醇(0.60mL，4.65mmol)。在RT下60分钟后，溶液用10％Na2S2O3水溶液猝灭，继用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，4∶1己烷/乙酸乙酯)得到标题化合物。MS 136(M+H)+。
参考实施例3
3-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛
在空气氛围中搅拌由3-甲酰基苯硼酸(2.00g，13.34mmol)、吡唑(0.46g，6.67mmol)、乙酸铜(II)(1.82g，10.01mmol)、吡啶(1.10mL，13.34mmol)和4A分子筛粉(2.5g)在二氯甲烷(20mL)中形成的混合物24小时。混合物然后通过Celite过滤，滤出固体以MeOH洗涤，并浓缩合并的滤液。层析纯化(SiO2，3∶1己烷/乙酸乙酯)后得到标题化合物。MS 173(M+H)+。
参考实施例4
4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲醛
向氢化钠(60％/油，0.97g，24.25mmol)/DMF(6mL)中加入4-甲基吡唑(1.98g，24.11mmol)的DMF(8mL)溶液，并在RT下搅拌所得混合物2小时。逐滴加入4-氟苯甲醛(1.26g，7.45mmol)，加热所得混合物至80℃保持3小时。之后将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)、浓缩。先后通过层析(SiO2，4∶1己烷/乙酸乙酯)和己烷重结晶纯化，得到标题化合物。MS 187(M+H)+。
参考实施例5
3-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛
加热4-氟-3-甲氧基苯甲醛(2.00g，12.98mmol)、吡唑(1.32g，19.39mmol)和粉状K2CO3(2.68g，19.39mmol)在DMF(20mL)中形成的混合物至120℃反应20小时。冷却后的反应混合物加乙酸乙酯(200mL)稀释，继用水(3×200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，4∶1己烷/乙酸乙酯)得1.52g(58％)标题化合物，为黄色油体。MS203(M+H)+。
参考实施例6
3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛
标题化合物按照参考实施例5的类似方法，使用3，4-二氟苯甲醛代替参考实施例5中的4-氟-3-甲氧基苯甲醛制得。MS 191(M+H)+。
参考实施例7
3-氟-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲醛
标题化合物按照参考实施例5的类似方法，使用3，4-二氟苯甲醛和1，2，4-三唑分别代替参考实施例5中的4-氟-3-甲氧基苯甲醛和吡唑制得。MS 192(M+H)+。
参考实施例8
2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛
步骤A：2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苄腈
加热回流由2-氟-4-肼基苄腈(3.03g，20.05mmol，按US 5,006,148所述制备)、丙二醛缩双(二乙醇)(4.80mL，20.02mmol)和浓HCl(1mL)在乙醇(20mL)中形成的混合物1小时。冷却到RT时反应混合物发生固化。加水(40mL)，冷却混合物到0℃，用10％NaOH调成碱性。滤出固体，用水洗涤，真空干燥得到3.59g(96％)标题化合物，为亮棕色固体。
步骤B：2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛
-78℃下，在10分钟内向剧烈搅拌着的步骤A化合物(1.88g，10.04mmol)的甲苯(100mL)悬浮液中逐滴加入二异丁基氢化铝(1.0M甲苯溶液，11.00mL，11.00mol)。在-78℃下1小时后，加入MeOH(1mL)，搅拌混合物5分钟，然后倒入搅拌着1.2N HCl(100mL)与乙酸乙酯(100mL)的冰冷(0℃)混合物中。在RT下搅拌30分钟后，分层，水层另用乙酸乙酯(100mL)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)、浓缩。以IPA重结晶，其后层析(SiO2，二氯甲烷)，得1.25g(65％)标题化合物，为无色固体。MS191(M+H)+。
参考实施例9
4-(2-嘧啶氧基)苯甲醛
向4-羟基苯甲醛(4.40g，36.03mmol)在DMF(16mL)中的0℃溶液内加入氢化钠(60％/油，1.4g，36.00mmol)。在0℃搅拌20分钟后，使混合物温度回升至室温，加入2-氯嘧啶(4.12g，35.97mmol)的DMF(8mL)溶液。加热所得混合物至100℃保持18小时。蒸发溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯，以水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩后得6.2g(86％)标题化合物。MS 201(M+H)+。
参考实施例10
1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-甲醛
标题化合物按照参考实施例9的类似方法，使用1H-咪唑-4-甲醛替代参考实施例9中的4-羟基苯甲醛制得。MS 175(M+H)+。
参考实施例11
3-(2-吡啶基)苯甲醛
加2M Na2CO3水溶液(5mL)和3-甲酰基苯硼酸(1.14g，7.60mmol)的甲醇(5mL)溶液到2-溴吡啶(1.00g，6.33mmol)和四(三苯膦)钯(O)(0.22g，0.19mmol)在甲苯(10mL)中的溶液内，加热回流所得混合物18小时。冷却后的反应混合物加二氯甲烷稀释，继用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，4∶1己烷/乙酸乙酯)得1.03g(89％)标题化合物。MS 184(M+H)+。
参考实施例12
3-(2-嘧啶基)苯甲醛
向2-溴嘧啶(3.00g，18.87mmol)和四(三苯膦)钯(O)(0.72g，0.62mmol)在DME(30mL)中的溶液内加入由Na2CO3(4.74g，44.72mmol)和3-甲酰基苯硼酸(3.40g，22.67mmol)在水(15mL)中形成的混合物，加热回流所得混合物24小时。冷却后的反应混合物加二氯甲烷稀释，继用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，1∶1己烷/乙酸乙酯)得2.20g(63％)标题化合物。MS 185(M+H)+。
参考实施例13
4-(4-甲氧基-2-嘧啶基)苯甲醛
向2-氯-4-甲氧基嘧啶(2.90g，20.06mmol，按Tetrahedron 1997，53，11595中所述制备)、4-甲酰基苯硼酸(3.90g，26.01mmol)和二氯化[1，4-双(二苯膦基)丁烷]合钯(II)(0.60g，0.99mmol)在甲苯(40mL)中的溶液内加入1M Na2CO3水溶液(20mL)和乙醇(10mL)，加热回流所得混合物18小时。冷却后的反应混合物加乙酸乙酯稀释，继用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，4∶1己烷/乙酸乙酯)得1.80g(42％)标题化合物。MS 215(M+H)+。
参考实施例14
4-(4-甲基-2-嘧啶基)苯甲醛
标题化合物按照参考实施例12的类似方法，通过用4-甲酰基苯硼酸和2-溴-4-甲基嘧啶(按Helv.Chim.Acta 1992，75，1621所述制备)分别代替参考实施例12中的3-甲酰基苯硼酸和2-溴吡啶制得。MS 199(M+H)+。
参考实施例15
2-氟-4-(2-嘧啶基)苯甲醛
步骤A：
向乙酸钾(3.54g，36.07mmol)、二(频哪醇根)合二硼(3.36g，13.23mmol)和二氯·[1，1’-双(二苯膦基)茂]钯(II)(294mg，0.36mmol)组成的混合物中加入二甲亚砜(70mL)和4-溴-2-氟苯甲醛(2.44g，12.02mmol)。加热混合物到80℃保持18小时。冷却后的反应混合物加苯稀释，水洗，干燥(MgSO4)，浓缩。所得物质直接用于下一步骤，无需进一步纯化。
步骤B：
标题化合物按照参考实施例12的类似方法，用步骤A产物替代参考实施例12中的3-甲酰基苯硼酸制得。MS 203(M+H)+。
参考实施例16
4-(3-哒嗪基)苯甲醛
标题化合物按照参考实施例13的类似方法，用3-氯哒嗪(按WO9724124所述制备)替代参考实施例13中的2-氯-4-甲氧基嘧啶制得。MS 185(M+H)+。
参考实施例17
4-吡嗪基苯甲醛
标题化合物按照参考实施例13的类似方法，用氯吡嗪替代参考实施例13中的2-氯-4-甲氧基嘧啶制得。MS 185(M+H)+。
参考实施例18
4-(4-嘧啶基)苯甲醛
标题化合物按照参考实施例13的类似方法，用4-氯嘧啶盐酸盐(按WO9821188所述制备)替代参考实施例13中的2-氯-4-甲氧基嘧啶制得。MS 185(M+H)+。
参考实施例19
4-(5-硝基-2-吡啶基)苯甲醛
标题化合物按照参考实施例11的类似方法，通过用4-甲酰基苯硼酸和2-溴-5-硝基吡啶相应地替代参考实施例11中的3-甲酰基苯硼酸和2-溴吡啶制得。MS 229(M+H)+。
参考实施例20
3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙炔醛
步骤A：3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙炔-1-醇
将1-(4-溴苯基)-1H-吡唑(按Bull.Soc.Chim.Fr.1966，2832中所述制备)(2.24g，10.04mmol)、Pd(Ph3P)2Cl2(180mg，0.26mmol)和碘化铜(I)(95mg，0.50mmol)在TEA(20mL)中形成的混合物搅拌5分钟，加入炔丙醇(0.70mL，12.02mmol)，加热混合物到80℃保持48小时。蒸发挥发物，向残留物中加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，混合物通过硅藻土(Celite)垫过滤。盐水(50mL)洗涤滤液的有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩。层析纯化(SiO2，3∶2己烷/乙酸乙酯)得0.73g(37％)标题化合物，为棕色固体。MS 199(M+H)+。
步骤B：3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙炔醛
加热回流步骤A化合物(0.71g，3.58mmol)和MnO2(3.10g，35.66mmol)在丙酮(40mL)中的混合物3小时。冷却后的反应混合物通过硅藻土(Celite)过滤，浓缩滤液。层析纯化(SiO2，6∶1己烷/乙酸乙酯)得0.19g(27％)标题化合物，为灰白色固体。MS 197(M+H)+。
参考实施例21
3-(3-喹啉基)-2-丙炔醛
在RT下搅拌3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇(按J.Med.Chem.1996，39，3179中所述制备)(360mg，1.96mmol)和Dess-Martin试剂(1.00g，2.36mmol)在二氯甲烷(10mL)的混合物1.5小时。将所得溶液用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。层析纯化(SiO2，1∶4己烷/乙酸乙酯)得258mg(72％)标题化合物。MS 182(M+H)+。
参考实施例22
3-[6-(1H-吡唑-1-基)-3-吡啶基]-2-丙烯醛
步骤A：5-溴-2-(1H-吡唑-1-基)吡啶
将吡唑(2.05g，30.11mol)分数批加到氢化钠(60％/油，1.20g，30.00mmol)/DMF(40mL)中，在RT下搅拌所得混合物1小时。加入2，5-二溴吡啶(4.75g，20.05mmol)，加热混合物到100℃保持2小时。向冷却后的反应混合物中加入冰水(100mL)，滤出析出的固体，风干。以己烷重结晶得3.31g(74％)标题化合物，为褐色固体。MS 224(M+H)+。
步骤B：3-([6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]-2-丙烯酸甲酯
将步骤A化合物(450mg，2.01mmol)和三(甲苯基)膦(123mg，0.40mmol)在DMF(8mL)中的溶液冷却到0℃，通氮气15分钟。加入TEA(0.56mL，4.02mmol)和丙烯酸甲酯(0.36mL，4.00mmol)，继续通气5分钟。加入乙酸钯(45mg，0.20mmol)，用塞子塞住烧瓶，加热到120℃反应24小时。冷却后的反应混合物加乙醚(50mL)稀释，继用水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。层析纯化(SiO2，4∶1己烷/乙酸乙酯)得356mg(77％)标题化合物。MS 230(M+H)+。
步骤C：3-[6-(1H-吡唑-1-基)-3-吡啶基]-2-丙烯-1-醇
-78℃下，向步骤B化合物(350mg，1.53mmol)在甲苯(10mL)和二氯甲烷(4mL)中的悬浮液内滴加DIBAL(1.0M甲苯溶液，3.10mL，3.10mmol)，混合物在室温下搅拌2小时。加入MeOH(1mL)，将混合物倾入乙酸乙酯(20mL)与10％酒石酸钾钠水溶液(20mL)的搅拌混合液中，继而在RT下搅拌1小时。有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。层析纯化(SiO2，1∶1己烷/乙酸乙酯)得185mg(59％)标题化合物。MS 202(M+H)+。
步骤D：3-[6-(1H-吡唑-1-基)-3-吡啶基]-2-丙烯醛
加热回流步骤C化合物(185mg，0.92mmol)和MnO2(1.60g，18.40mmol)在丙酮(15mL)中的混合液1小时。冷却后的反应混合物通过硅藻土(Celite)过滤，浓缩滤液。层析纯化(SiO2，2∶1己烷/乙酸乙酯)得78mg(43％)标题化合物。MS 200(M+H)+。
参考实施例23
3-(6-溴-3-吡啶基)-2-丙烯醛
RT下向2，5-二溴吡啶(2.37g，10.00mmol)的THF(5.0mL)溶液中加入2-丙基氯化镁(2.0M THF溶液，5.00mL，10.00mmol)。搅拌所产生的棕色悬浮液1小时，然后冷却到0℃。加入3-二甲氨基丙烯醛(95％，1.30mL，12.36mmol)，温热混合物到RT，搅拌2小时。加入2N HCl，5分钟后冷却混合物到0℃。滤出析出的固体物，将其分配到乙酸乙酯(75mL)和10％NaOH(25mL)之间。乙酸乙酯层用盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。以乙酸乙酯重结晶得550mg(26％)标题化合物，为有光泽的棕色薄片物。MS 211(M+H)+。
参考实施例24
3-[4-(3-吡啶基)苯基]-2-丙烯醛
向4-溴肉桂醛(211mg，1.00mmol，按Tetrahedron 1998，54，10761中所述制备)和四(三苯膦)钯(O)(35mg，0.030mmol)在甲苯(2mL)中形成的溶液内加入2M Na2CO3水溶液(1mL)以及3-吡啶基硼酸(148mg，1.20mmol)的甲醇(1mL)溶液，加热回流混合物36小时。冷却后的反应混合物加二氯甲烷稀释，继用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，1∶1己烷/乙酸乙酯)得标题化合物。MS 210(M+H)+。
参考实施例25
3-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯醛
将2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛(1.06g，5.57mmol，按参考实施例8所述制备)、(1，3-二氧戊环-2-基甲基)三苯基溴化(3.60g，8.39mmol)，和TDA-1(1.80mL，5.63mmol)在二氯甲烷(30mL)和饱和K2CO3水溶液(30mL)中的混合物加热回流20小时。分离各层，水层用二氯甲烷(2×15mL)萃取。合并的有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。加入THF(15mL)和10％HCl(15mL)，在室温下搅拌所得混合物1小时。冷却混合物到0℃，滤出析出的固体物，水洗、真空干燥。以IPA重结晶得0.84g(70％)标题化合物，为褐色针状物。MS 217(M+H)+。
参考实施例26
3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯醛
将3-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛(1.52g，7.52mmol，按参考实施例5所述制备)、(1，3-二氧戊环-2-基甲基)三苯基溴化(4.85g，11.30mmol)和TDA-1(2.40mL，7.50mmol)在二氯甲烷(35mL)和饱和K2CO3水溶液(35mL)中的混合物加热回流18小时。分层，水层用二氯甲烷(2×20mL)萃取。合并的有机层以水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)、浓缩。加入THF(20mL)和10％HCl(20mL)，室温搅拌混合物1小时。然后冷却反应混合物到0℃，用10％NaOH调成碱性，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机层再以水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。层析纯化(SiO2，2∶1己烷/乙酸乙酯)得1.47g(86％)标题化合物，为黄色固体。MS 229(M+H)+。
参考实施例27
3-(6-喹喔啉基)-2-丙烯醛
将6-喹喔啉甲醛(0.62g，3.92mmol，按Photochem.Photobiol.1991，54，7中所述制备)、(1，3-二氧戊环-2-基甲基)三苯基溴化(2.50g，5.82mmol)，和TDA-1(1.20mL，3.75mmol)在二氯甲烷(20mL)和饱和K2CO3水溶液(20mL)中的混合物加热回流4小时。分层，水层用二氯甲烷(2×20mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。加入THF(10mL)和10％HCl(10mL)，在室温下搅拌所得混合物1小时。然后冷却混合物到0℃，滤出析出的固体物，水洗、真空干燥后得0.47g(65％)标题化合物，为褐色固体物。MS 185(M+H)+。
参考实施例28
3-(6-喹啉基)-2-丙烯醛
将6-喹啉甲醛(1.58g，10.05mmol，按US 5,559,256所述制备)、(1，3-二氧戊环-2-基甲基)三苯基溴化(6.45g，15.02mmol)，和TDA-1(3.20mL，10.00mmol)在二氯甲烷(50mL)和饱和K2CO3水溶液(50mL)中的混合物加热回流5小时。分层，水层用二氯甲烷(2×25mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。加入THF(25mL)和10％HCl(25mL)，在室温下搅拌所得混合物1小时。然后冷却混合物到0℃，用10％NaOH调成碱性，继用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机层再以水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。层析纯化(SiO2，1∶1己烷/乙酸乙酯+0.2％三乙胺)得一黄色固体，进而分配到乙酸乙酯(20mL)和10％HCl(15mL)之间。水层用乙酸乙酯(2×20mL)洗涤，然后用10％NaOH调成碱性。过滤收集析出的固体物，水洗、真空干燥得1.20g(65％)标题化合物，为亮黄色固体。MS 184(M+H)+。
参考实施例29
3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯醛
将4-(2-嘧啶基)苯甲醛(1.83g，9.94mmol，按WO9828264所述制备)、(1，3-二氧戊环-2-基甲基)三苯基溴化(6.45g，15.02mmol)，和TDA-1(3.20mL，10.00mmol)在二氯甲烷(50mL)和饱和K2CO3水溶液(50mL)中的混合物加热回流20小时。分层，水层用二氯甲烷(2×25mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。加入THF(25mL)和10％HCl(25mL)，在室温下搅拌所得混合物1小时。然后冷却混合物到0℃，滤出析出的固体物，水洗、风干。以2-丙醇重结晶得1.20g(57％)标题化合物，为亮黄色固体。MS 211(M+H)+。
参考实施例30
3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯醛
将4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛(按J.Med.Chem.1998，41，2390中所述制备)(1.65g，9.58mmol)、(1，3-二氧戊环-2-基甲基)三苯基溴化(6.45g，15.02mmol)，和TDA-1(3.20mL，10.00mmol)在二氯甲烷(50mL)和饱和K2CO3水溶液(50mL)中的混合物加热回流20小时。分层，水层用二氯甲烷(2×25mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。加入THF(25mL)和10％HCl(25mL)，在室温下搅拌所得混合物1小时。然后冷却混合物到0℃，用10％NaOH调成碱性，再以乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。层析纯化(SiO2，3∶1己烷/乙酸乙酯)得1.69g(89％)标题化合物，为黄色固体。MS 199(M+H)+。
参考实施例31
3-[6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-吡啶基]-2-丙烯醛和5-[6-(1H- 1，2，4-三唑-1-基)-2-吡啶基]-2，4-戊二烯醛
步骤A：
向氢化钠(60％/油，0.90g，22.50mmol)/DMF(7mL)中加入1，2，4-三唑(1.55g，22.35mmol)的DMF(7mL)溶液，在RT下搅拌所得混合物2小时。滴加2-(1，3-二氧戊环-2-基)-6-氟吡啶(1.26g，7.45mmol，按J.Med.Chem.1998，41，5070所述制备)，加热所得混合物至80℃保持3小时。然后将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层以水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。将所得残留物溶于甲酸(12mL)与水(3mL)混合液中，加入CuSO4·5H2O(0.19g，0.76mmol)，加热混合物到65℃反应5小时。浓缩反应混合物，加10％NaOH水溶液稀释至pH＞10，以乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用氢氧化铵稀水溶液和盐水稀释，干燥(MgSO4)，浓缩。所得物质直接用于下一步骤，无需进一步纯化。
步骤B：
将步骤A产物(0.80g，4.59mmol)、(1，3-二氧戊环-2-基甲基)三苯基溴化(3.00g，6.99mmol)，和TDA-1(2.00mL，6.25mmol)在二氯甲烷(20mL)和饱和K2CO3水溶液(20mL)中的混合物加热回流20小时。分层，水层用二氯甲烷(2×20mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。加入THF(10mL)和10％HCl(10mL)，在室温下搅拌所得混合物1小时。冷却混合物到0℃，用10％NaOH调成碱性，以乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。层析纯化(SiO2，2∶1己烷/乙酸乙酯)得0.40g(43％)不可分的3-[6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-吡啶基]-2-丙烯醛[MS 201(M+H)+]和5-[6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-吡啶基]-2，4-戊二烯醛[MS 227(M+H)+]。
参考实施例32
3-[4-(2-吡啶基)苯基1-2-丙烯醛
标题化合物按照参考实施例30的类似方法，使用4-(2-吡啶基)-苯甲醛替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS210(M+H)+。
参考实施例33
3-[4-(4-吡啶基)苯基]-2-丙烯醛
标题化合物按照参考实施例30的类似方法，使用4-(4-吡啶基)-苯甲醛(如WO 9828264所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 210(M+H)+。
参考实施例34
3-[4-(5-嘧啶基)苯基]-2-丙烯醛
标题化合物按照参考实施例30的类似方法，使用4-(5-嘧啶基)-苯甲醛(如WO 9828264所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 211(M+H)+。
参考实施例35
3-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2-丙烯醛
标题化合物按照参考实施例30的类似方法，使用4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-苯甲醛(如J.Med.Chem.1998，41，2390中所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 200(M+H)+。
参考实施例36
3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-丙烯醛
标题化合物按照参考实施例30的类似方法，使用4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-苯甲醛(如J.Med.Chem.1998，41，2390中所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 200(M+H)+。
参考实施例37
3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-2-丙烯醛
标题化合物按照参考实施例30的类似方法，使用4-(1H-咪唑-1-基)-苯甲醛(如J.Med.Chem.1998，41，2390中所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 199(M+H)+。
参考实施例38
3-(4-喹啉基)-2-丙烯醛
标题化合物按照参考实施例30的类似方法，使用4-喹啉甲醛替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 184(M+H)+。
参考实施例39
3-[3-(2-吡啶基)苯基]-2-丙烯醛
标题化合物按照参考实施例30的类似方法，使用3-(2-吡啶基)-苯甲醛(按参考实施例11所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 210(M+H)+。
参考实施例40
3-[3-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯醛
标题化合物按照参考实施例30的类似方法，使用3-(2-嘧啶基)-苯甲醛(如参考实施例12所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 211(M+H)+。
参考实施例41
3-[4-(4-甲基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯醛
标题化合物按照参考实施例30的类似方法，使用4-(4-甲基-2-嘧啶基)-苯甲醛(如参考实施例14所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 225(M+H)+。
参考实施例42
3-[3-(1H-咪唑-1-基)苯基]-2-丙烯醛
标题化合物按照参考实施例30的类似方法，使用3-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛(如参考实施例3所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 199(M+H)+。
参考实施例43
3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]-2-丙烯醛
标题化合物按照参考实施例30的类似方法，使用4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲醛(如J.Med.Chem.1998，41，2390中所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 213(M+H)+。
参考实施例44
3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-丙烯醛
标题化合物按照参考实施例30的类似方法，使用4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醛(如J.Med.Chem.1998，41，2390中所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 213(M+H)+。
参考实施例45
3-[4-(5-硝基-2-吡啶基)苯基]-2-丙烯醛
标题化合物按照参考实施例30的类似方法，使用4-(5-硝基-2-吡啶基)-苯甲醛(如参考实施例19所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 255(M+H)+。
参考实施例46
3-(8-喹啉基)-2-丙烯醛
标题化合物按照参考实施例30的类似方法，使用8-喹啉甲醛(如J.Am.Chem.Soc.1997，119，8891中所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 184(M+H)+。
参考实施例47
3-(7-喹啉基)-2-丙烯醛
标题化合物按照参考实施例30的类似方法，使用7-喹啉甲醛(如J.Med.Chem.1993，36，3308中所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 184(M+H)+。
参考实施例48
3-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-吡啶基]-2-丙烯醛
标题化合物按照参考实施例30的类似方法，使用6-(1H-吡唑-1-基)-2-吡啶甲醛甲醛(如J.Med.Chem.1998，41，5070中所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 200(M+H)+。
参考实施例49
3-(2-异喹啉基)-2-丙烯醛
标题化合物按照参考实施例30的类似方法，使用4-异喹啉甲醛替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 184(M+H)+。
参考实施例50
3-[3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯醛
标题化合物按照参考实施例30的类似方法，使用3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛(如参考实施例6所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 217(M+H)+。
参考实施例51
3-[3-氟-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2-丙烯醛
标题化合物按照参考实施例30的类似方法，使用3-氟-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲醛(如参考实施例7所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 218(M+H)+。
参考实施例52
3-[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯醛
标题化合物按照参考实施例30的类似方法，使用5-(2-吡啶基)-2-噻吩甲醛(如J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2 1998，437中所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 216(M+H)+。
参考实施例53
5-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2，4-戊二烯醛
标题化合物按照参考实施例30的类似方法，使用3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯醛(如参考实施例30所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 225(M+H)+。
参考实施例54
3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-丙烯醛
标题化合物按照参考实施例30的类似方法，使用1-苯基-1H-吡唑-4-基甲醛(如Synth.Commun.1998，28，1299中所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 199(M+H)+。
参考实施例55
3-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯醛
标题化合物按照参考实施例30的类似方法，使用4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯甲醛(如参考实施例4所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 213(M+H)+。
参考实施例56
3-[4-(4-甲氧基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯醛
标题化合物按照参考实施例30的类似方法，使用4-(4-甲氧基-2-嘧啶基)苯甲醛(如参考实施例13所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 241(M+H)+。
参考实施例57
3-(4-吡嗪基苯基)-2-丙烯醛
标题化合物按照参考实施例30的类似方法，使用4-吡嗪基苯甲醛(如参考实施例17所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 211(M+H)+。
参考实施例58
3-[4-(4-嘧啶基)苯基]-2-丙烯醛
标题化合物按照参考实施例30的类似方法，使用4-(4-嘧啶基)苯甲醛(如参考实施例18所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 211(M+H)+。
参考实施例59
3-[4-(2-嘧啶氧基)苯基]-2-丙烯醛
标题化合物按照参考实施例30的类似方法，使用4-(2-嘧啶氧基)苯甲醛(如参考实施例9所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 227(M+H)+。
参考实施例60
3-[2-氟-4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯醛
标题化合物按照参考实施例30的类似方法，使用2-氟-4-(2-嘧啶基)苯甲醛(如参考实施例15所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 229(M+H)+。
参考实施例61
3-[4-(3-哒嗪基)苯基]-2-丙烯醛
标题化合物按照参考实施例30的类似方法，使用4-(3-哒嗪基)苯甲醛(如参考实施例16所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 211(M+H)+。
参考实施例62
3-[1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-基]-2-丙烯醛
标题化合物按照参考实施例30的类似方法，使用1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-甲醛(如参考实施例10所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 201(M+H)+。
参考实施例63
[[4-(2-嘧啶基)苯基]甲氧基]乙醛
步骤A：4-(2-嘧啶基)苯甲醇
标题化合物按照参考实施例12的类似方法，使用4-(羟甲基)苯硼酸替代参考实施例12中的3-甲酰基苯硼酸制得。MS 187(M+H)+。
步骤B：[[4-(2-嘧啶基)苯基]甲氧基]乙醛
0℃下，向氢化钠悬浮液(60％/矿物油，144mg，3.60mmol)中滴加步骤A产物(599mg，3.00mmol)的DMF(4mL)溶液。在0℃下搅拌所生成的溶液30分钟，加入溴乙醛缩二乙醇(0.55mL，3.66mmol)和碘化四丁铵(111mg，0.30mmol)，在70℃下搅拌所得混合物12小时。再加入氢化钠(60％/油，70mg，1.75mmol)和溴乙醛缩二乙醇(0.55mL，3.66mmol)，于70℃继续加热12小时。浓缩反应混合物，残留物加水稀释，继用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)合并的有机层，浓缩。将层析纯化(SiO2，1∶1己烷/乙酸乙酯)得到的物质再溶于乙醇(2mL)和10％HCl水溶液(10mL)中，搅拌12小时。反应混合物用NaOH水溶液调成碱性，用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)，浓缩。层析纯化(SiO2，1∶1己烷/乙酸乙酯)得80mg(12％)标题化合物。MS 229(M+H)+。
参考实施例64
1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-乙醛
向N-(2-羟基乙基)邻苯二甲酰亚胺(1.92g，10mmol)和三乙胺(7mL，50mmol)在DMSO(25mL)中的溶液内分数批加入固体吡啶-三氧化硫(4.8g，30mmol)。在室温下搅拌所得混合物1小时。然后将反应混合物倒入CH2Cl2和0.5N柠檬酸水溶液的混合液中。分层，有机层用水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，真空除去溶剂。所得残留物经快速层析纯化(SiO2，1∶1乙酸乙酯/己烷)，得标题化合物(0.6g，32％)。MS 190(M+H)+。
参考实施例65
3-喹啉碳酰氯
室温下，滴加草酰氯(2M CH2Cl2溶液，3.4mL，6.7mmol)到3-喹啉羧酸(580mg，3.35mmol)的二氯甲烷(25mL)悬浮液中。然后加入DMF(1滴)，立刻有气体产生。室温搅拌反应混合物2小时。蒸发二氯甲烷。向残留物中另加入二氯甲烷(20mL)。浓缩有机溶剂，得到粗产物(640mg，99％)。
参考实施例66
2-丁氧基-3，4-二氢-4-苯基-2H-吡喃
将肉桂醛(0.66g，4.99mmol)、丁基乙烯基醚(1.30mL，10.05mmol)和Yb(fod)3(265mg，0.25mmol)组成的混合物在室温下搅拌72小时，然后加热到50℃保持18小时。层析纯化(SiO2，95∶5己烷/乙酸乙酯)得0.89g(77％)标题化合物。MS 233(M+H)+。
参考实施例67
方案16中的化合物1t’(Rd为CN，Re为H)
将实施例1，步骤G化合物(5.00g，7.79mmol)、2-甲酰基-4，4-二甲氧基丁腈(5.40g，34.36mmol，如参考实施例68所述制备)以及三氟乙酸(6.0mL，77.88mmol)在CH3CN(40mL)中形成的溶液加热到60℃反应24小时。反应混合物然后加乙酸乙酯(250mL)稀释，继用饱和NaHCO3(250mL)、水(250mL)和盐水(250mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得3.00g(54％)标题化合物。MS 717(M+H)+。
参考实施例68
2-甲酰基-4，4-二甲氧基丁腈
在-30℃下，向THF(100mL)中加入二异丙基氨化锂一(四氢呋喃)(1.5M环己烷溶液，22.0mL，33.00mmol)，搅拌所形成的溶液30分钟，然后在5分钟内逐滴加入3-氰基丙醛缩二甲醇(3.90mL，29.90mmol)。15分钟后，加入甲酸甲酯(2.80mmol，45.42mmol)，所得溶液在-20℃至-15℃下搅拌2小时。加水(100mL)猝灭反应混合物，继用乙醚(2×50mL，弃去)洗涤。水层用10％Hcl酸化，继用乙醚(3×50mL)萃取。合并的乙醚萃取物用盐水(3×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。将残留物溶于二氯甲烷，浓缩除去痕量的THF，得到2.28g(49％)标题化合物，为浅黄色油体。
参考实施例69
3-(3-喹啉基)-2-丙烯醛
标题化合物按照参考实施例30的类似方法，使用3-喹啉甲醛替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 184(M+H)+。
参考实施例70
3-(3-吡啶基)-2-丙烯醛
标题化合物按照参考实施例23的类似方法，使用3-溴吡啶替代参考实施例23中的2，5-二溴吡啶制得。MS 134(M+H)+。
参考实施例71
3-[4-(2-嘧啶基)苯基]环丁烷甲胺
步骤A.3-[4-(2-嘧啶基)苯基]环丁烷酮
向2-溴嘧啶(1.1g，6.8mmol)和四(三苯膦)钯(O)(0.24g，0.21mmol)在DME(15mL)中的溶液内加入由Na2CO3(1.58g，14.9mmol)和3-(4-二羟硼基苯基)-环丁烷酮缩乙二醇(1.6g，6.8mmol，按J.Org.Chem.1999，64，8495中所述制备)在水(10mL)中形成的混合物，并加热回流所得混合物24小时。冷却后的反应混合物然后加乙酸乙酯稀释，继用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(MgSO4)、浓缩。
将上述粗产物溶于甲醇(30mL)以及浓HCl(2mL)中。室温搅拌反应混合物24小时。减压蒸发溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯，用10％NaOH和盐水洗涤，干燥(MgSO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，1∶1己烷/乙酸乙酯)得1.1g(72％)标题化合物。MS 225(M+H)+。
步骤B.3-[4-(2-嘧啶基)苯基]环丁醇
向步骤A化合物(370mg，1.65mmol)的THF(10mL)溶液中逐滴加入LiAlH4(1M THF溶液，3.3mL，3.3mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，加入饱和NH4Cl。混合物用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。该产物无需进一步纯化直接用于下一步骤。MS 227(M+H)+。
步骤C.3-[4-(2-嘧啶基)苯基]环丁醇，甲磺酸酯
向步骤A化合物(360mg，1.6mmol)在二氯甲烷(40mL)中的冰冷溶液内逐滴加入三乙胺(0.34mL，2.4mmol)和甲磺酰氯(0.19mL，2.4mmol)。0℃搅拌反应混合物1小时。然后加二氯甲烷(40mL)稀释混合物，继用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。层析纯化(SiO2，2∶1己烷/乙酸乙酯)得330mg(68％)标题化合物。MS 305(M+H)+。
步骤D.3-[4-(2-嘧啶基)苯基]环丁烷甲腈
向步骤C化合物(150mg，0.49mmol)的DMSO(1mL)溶液中加入氰化钾(160mg，2.45mmol)和18-冠-6(130mg，0.49mmol)。在80℃下加热反应混合物72小时。冷却后的反应混合物加乙酸乙酯稀释，继用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。该物质无需进一步纯化直接用于下一步骤。MS 236(M+H)+。
步骤E.3-[4-(2-嘧啶基)苯基]环丁烷甲胺
向步骤D化合物(80mg，0.34mmol)的甲醇(5mL)溶液中顺序加入氯化镍六水合物(82mg，0.35mmol)和硼氢化钠(84mg，2.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物15分钟。滤出产生的沉淀物，并蒸发甲醇。将残留物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。层析纯化(SiO2，93∶7∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得10mg(12％)标题化合物。MS 240(M+H)+。
参考实施例72
3-[4-(2-嘧啶基)苯基]环丁胺
向参考实施例71，步骤C化合物(80mg，0.26mmol)的DMSO(1mL)溶液中加入叠氮化钠(34mg，0.52mmol)。60℃加热反应混合物过夜。冷却后的反应混合物加乙酸乙酯稀释，继用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。该物质无需进一步纯化直接用于下一步骤。
向上述化合物在THF(2mL)中的溶液内逐滴加入氢化铝锂(1M THF溶液，0.52mL，0.52mmol)。室温搅拌反应混合物15分钟，加入饱和NH4Cl。混合物用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，干燥(MgSO4)、浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)得16mg(27％)标题化合物。MS 226(M+H)+。
本发明参照以上特定实施方案已进行了详细说明，但上述实施方案和实施例只是用来举例说明本发明的范围与主题。对本领域技术人员而言，这些实施方案与实施使得其它实施方案与实施例也变得显而易见。这些其它实施方案与实施例也属于本发明的范围之内。应当理解，在本发明的主题与范围之内可以进行各种改进和修饰；因此本发明应仅受附加的权利要求书所限定。

Claims (62)

1.式1化合物或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物，或其可药用的盐、酯或前药：
式1其中R1和R2独立地选自氢，任选取代的-CRfRg(C1-C8)烷基，任选取代的-CRfRg(C2-C8)链烯基，任选取代的-CRfRg(C2-C8)炔基，任选取代的环烷基，以及任选取代的(C5-C7)-环烯基，条件是R1和R2不能同时为氢，其中的取代基选自卤素，烷基，链烯基，炔基，环烷基，氧代，芳基，杂芳基，杂环基，CN，硝基，-COORa，-OCORa，-ORa，-SRa，-SORa，-SO2Ra，-NRaRb，-CONRaRb，-OCONRaRb，-NHCORa，-NHCOORa，和-NHCONRaRb，其中
Ra和Rb独立地选自氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，杂
芳基，杂环基，芳烷基，杂芳烷基和杂环基烷基；和
Rf和Rg独立地选自氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，杂
芳基，杂环基，COORa，和CONRaRb；或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的含氮杂环，其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COORa、-OCORa、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NHCORa、-NHCOORa、和-NHCONRaRb；R3为氢或-W-V，其中
W选自(a)-NH-(CH2)p-，(b)-(CH2)q-，(c)-O-(CH2)r-，(d)
-NH-C1-C6-链烯基-，(e)-C1-C6链烯基-，(f)-O-C1-C6链烯基-，
(g)-NH-C1-C6-炔基，(h)-C1-C6-炔基-，和(i)-O-C1-C6-炔基-；
p为0-5；
q为0-5；和
r为0-5；
和
V选自(a)氢，(b)芳基，(c)取代芳基，(d)杂芳基，(e)取
代杂芳基，和(f)Ar1-Ar2，其中Ar1和Ar2独立地选自(i)芳基，
(ii)取代芳基，(iii)杂芳基，和(iv)取代杂芳基；
R4选自氢，卤素，和羟基；
R5为氢或羟基保护基；
R6选自氢，烷基，C2-C10-链烯基，C2-C10-炔基，芳基，杂芳基，杂环基，芳基(C1-C10)烷基，芳基(C2-C10)链烯基，芳基(C2-C10)炔基，杂环基(C1-C10)烷基，杂环基(C2-C10)链烯基，和杂环基(C2-C10)炔基，C3-C6-环烷基，C5-C8-环烯基，其中烷基或烷氧基各自含1-6个碳原子的烷氧基烷基，以及其中烷基或烷硫基各自含1-6个碳原子的烷硫基烷基；X和X’与它们所连接的碳原子一起形成C＝O，C＝NRc，或C＝NORc，其中Rc独立地选自氢，烷基，链烯基和炔基；和Y和Y’与它们所连接的碳原子一起形成C＝O，-CHOH，C＝NRc，或C＝NORc，其中Rc独立地选自氢，烷基，链烯基和炔基。
2.权利要求1的化合物，其中：R1和R2独立地选自氢，任选取代的C1-C8烷基，任选取代的-CH2C2-C8-链烯基，任选取代的-CH2C2-C8-炔基，其中取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COORa、-OCORa、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NHCORa、-NHCOORa、和-NHCONRaRb，其中Ra和Rb独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；条件是R1和R2不能同时为氢；和R3为氢。
3.权利要求1的化合物，其中R3为氢。
4.权利要求2的化合物，其中：R1和R2独立地选自氢，取代的C1-C8烷基，取代的-CH2C2-C8-链烯基，和取代的-CH2C2-C8-炔基，其中取代基选自CN、硝基、-COORa、-OCORa、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NHCORa、-NHCOORa、和-NHCONRaRb，其中Ra和Rb独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；条件是R1和R2不能同时为氢；
R3为氢；
R4选自氢，卤素，和羟基；
R5为氢或羟基保护基；
R6选自氢，烷基，C2-C10-链烯基，C2-C10-炔基，芳基，杂芳基，杂环基，芳基(C1-C10)烷基，芳基(C2-C10)链烯基，芳基(C2-C10)炔基，杂环基(C1-C10)烷基，杂环基(C2-C10)链烯基，和杂环基(C2-C10)炔基，C3-C6-环烷基，C5-C8-环烯基，其中烷基或烷氧基各自含1-6个碳原子的烷氧基烷基，以及其中烷基或烷硫基各自含1-6个碳原子的烷硫基烷基；X和X’与它们所连接的碳原子一起形成C＝O，C＝NRc，或C＝NORc，其中Rc独立地选自氢，烷基，链烯基和炔基；和Y和Y’与它们所连接的碳原子一起形成C＝O，-CHOH，C＝NRc，或C＝NORc，其中Rc独立地选自氢，烷基，链烯基和炔基。
5.权利要求1的化合物，其中R1和R2选自氢，C1-C8烷基，-CH2C2-C8-链烯基，和-CH2C2-C8-炔基，并且所述C1-C8烷基、-CH2C2-C8-链烯基、和-CH2C2-C8-炔基被一个或多个选自-ORa的基团取代，其中的Ra选自H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基，条件是R1和R2不能同时为氢。
6.权利要求1的化合物，其中R4为氢，X和X’与它们所连接的碳原子一起形成C＝O，并且Y和Y’与它们所连接的碳原子一起形成C＝O。
7.权利要求1的化合物，其中R4为氟。
8.权利要求7的化合物，其中X和X’与它们所连接的碳原子一起形成C＝O，并且Y和Y’与它们所连接的碳原子一起形成C＝O。
9.权利要求7的化合物，其中：R1和R2独立地选自氢，取代的C1-C8烷基，取代的-CH2C2-C8-链烯基，和取代的-CH2C2-C8-炔基，其中取代基选自CN、硝基、-COORa、-OCORa、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NHCORa、-NHCOORa、和-NHCONRaRb，其中Ra和Rb独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；条件是R1和R2不能同时为氢；
R3选自氢；
R5为氢或羟基保护基；
R6选自氢，烷基，C2-C10-链烯基，C2-C10-炔基，芳基，杂芳基，杂环基，芳基(C1-C10)烷基，芳基(C2-C10)链烯基，芳基(C2-C10)炔基，杂环基(C1-C10)烷基，杂环基(C2-C10)链烯基，和杂环基(C2-C10)炔基，C3-C6-环烷基，C5-C8-环烯基，其中烷基或烷氧基各自含1-6个碳原子的烷氧基烷基，以及其中烷基或烷硫基各自含1-6个碳原子的烷硫基烷基。
10.权利要求7的化合物，其中R3为氢。
11.权利要求9的化合物，其中X和X’与它们所连接的碳原子一起形成C＝O，并且Y和Y’与它们所连接的碳原子一起形成C＝O。
12.权利要求10的化合物，其中X和X’与它们所连接的碳原子一起形成C＝O，并且Y和Y’与它们所连接的碳原子一起形成C＝O。
13.权利要求1的化合物，其中R5选自酰基和芳酰基。
14.权利要求1的化合物，其中R6为乙基。
15.权利要求2的化合物，其中R6为乙基。
16.权利要求3的化合物，其中R6为乙基。
17.权利要求4的化合物，其中R6为乙基。
18.权利要求5的化合物，其中R6为乙基。
19.权利要求6的化合物，其中R6为乙基。
20.权利要求7的化合物，其中R6为乙基。
21.权利要求8的化合物，其中R6为乙基。
22.权利要求9的化合物，其中R6为乙基。
23.权利要求10的化合物，其中R6为乙基。
24.权利要求11的化合物，其中R6为乙基。
25.权利要求12的化合物，其中R6为乙基。
26.权利要求13的化合物，其中R6为乙基。
27.选自式1’或1”的化合物或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物，或其可药用的盐、酯或前药：
Figure A018223080006C1
或
式1’                                                                                           式1”其中R1和R2独立地选自氢，任选取代的-CRfRg(C1-C8)烷基，任选取代的-CRfRg(C2-C8)链烯基，任选取代的-CRfRg(C2-C8)炔基，任选取代的环烷基，和任选取代的(C5-C7)-环烯基，条件是R1和R2不能同时为氢，其中的取代基选自CN，硝基，-COORa，-OCORa，-ORa，-SRa，-SORa，-SO2Ra，-NRaRb，-CONRaRb，-OCONRaRb，-NHCORa，-NHCOORa，和-NHCONRaRb，其中
Ra和Rb独立地选自氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，芳烷基，杂芳烷基和杂环基烷基；和
Rf和Rg独立地选自氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，COORa，和CONRaRb；或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的含氮杂环，其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COORa、-OCORa、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NHCORa、-NHCOORa、和-NHCONRaRb；R3为氢或-W-V，其中
W选自(a)-NH-(CH2)p-，(b)-(CH2)q-，(c)-O-(CH2)r-，(d)-NH-C1-C6-链烯基-，(e)-C1-C6链烯基-，(f)-O-C1-C6链烯基-，(g)-NH-C1-C6-炔基，(h)-C1-C6-炔基-，和(i)-O-C1-C6-炔基-；
p为0-5；
q为0-5；和
r为0-5；
和
V选自(a)氢，(b)芳基，(c)取代芳基，(d)杂芳基，(e)取
代杂芳基，和(f)Ar1-Ar2，其中Ar1和Ar2独立地选自(i)芳基，
(ii)取代芳基，(iii)杂芳基，和(iv)取代杂芳基；R4选自氢，卤素，和羟基。
28.权利要求27的化合物或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物，或其可药用的盐、酯或前药，其中：R1和R2独立地选自氢，取代的C1-C8烷基，取代的-CH2C2-C8-链烯基，和取代的-CH2C2-C8-炔基，其中取代基选自CN、硝基、-COORa、-OCORa、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NHCORa、-NHCOORa、和-NHCONRaRb，其中Ra和Rb独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；条件是R1和R2不能同时为氢；R3为氢或-W-V，其中
W选自(a)-NH-(CH2)p-，(b)-(CH2)q-，(c)-O-(CH2)r-，(d)-NH-C1-C6-链烯基-，(e)-C1-C6链烯基-，(f)-O-C1-C6链烯基-，(g)-NH-C1-C6-炔基，(h)-C1-C6-炔基-，和(i)-O-C1-C6-炔基-；
p为0-5；
q为0-5；和
r为0-5；
和
V选自(a)氢，(b)芳基，(c)取代芳基，(d)杂芳基，(e)取代杂芳基，和(f)Ar1-Ar2，其中Ar1和Ar2独立地选自(i)芳基，(ii)取代芳基，(iii)杂芳基，和(iv)取代杂芳基；R4选自氢，卤素，和羟基。
29.权利要求27的化合物，其中R3为氢。
30.权利要求2 8的化合物，其中R3为氢。
31.权利要求30的化合物，其中R1和R2选自C1-C8烷基、-CH2C2-C8-链烯基、和-CH2C2-C8-炔基，并且所述C1-C8烷基、-CH2C2-C8-链烯基、和-CH2C2-C8-炔基被一个或多个选自-ORa的基团取代，其中的Ra选自H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基。
32.权利要求31的化合物，其中R4为氟。
33.权利要求30的化合物，其中R4为氟。
34.权利要求29的化合物，其中R4为氟。
35.权利要求1的化合物或其可药用盐，其为氨基甲酸，[(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基]-，(3aS，4R，7R，9R，10R，11R，13R，15R，15aR)-4-乙基十四氢-3a，7，9，11，13，15-六甲基-2，6，8，14-四氧代-10-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-吡喃己糖基]氧基]-2H-氧杂十四环并[4，3-d]噁唑-11-基酯。
36.权利要求1的化合物或其可药用盐，其为氨基甲酸，[(2E)-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]-2-丙烯基]-，(3aS，4R，7R，9R，10R，11R，13R，15R，15aR)-4-乙基十四氢-3a，7，9，11，13，15-六甲基-2，6，8，14-四氧代-10-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-吡喃己糖基]氧基]-2H-氧杂十四环并[4，3-d]噁唑-11-基酯。
37.权利要求1的化合物或其可药用盐，其为氨基甲酸，[(2E)-3-(4-吡嗪基苯基)-2-丙烯基]-，(3aS，4R，7R，9R，10R，11R，13R，15R，15aR)-4-乙基十四氢-3a，7，9，l1，13，15-六甲基-2，6，8，14-四氧代-10-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-吡喃己糖基]氧基]-2H-氧杂十四环并[4，3-d]噁唑-11-基酯。
38.权利要求1的化合物或其可药用盐，其为氨基甲酸，[3-[4-(2-嘧啶基)苯基]丙基]-，(3aS，4R，7R，9R，10R，11R，13R，15R，15aR)-4-乙基十四氢-3a，7，9，11，13，15-六甲基-2，6，8，14-四氧代-10-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-吡喃己糖基]氧基]-2H-氧杂十四环并[4，3-d]噁唑-11-基酯。
39.一种药物组合物，其包括权利要求1的化合物以及可药用载体。
40.一种治疗患细菌感染所致疾病的受治疗者的方法，该方法包括对所述受治疗者施用治疗有效量的权利要求1中所述的式1化合物。
41.一种预防受治疗者患细菌感染所致疾病的方法，该方法包括对所述受治疗者施用预防有效量的权利要求1中所述的式1化合物。
42.权利要求40的方法，其中所述疾病选自社区获得性肺炎、上下呼吸道感染、皮肤和软组织感染、脑膜炎、医院获得性肺部感染、以及骨骼和关节感染。
43.权利要求40的方法，其中其中所述细菌选自金黄色葡萄球菌(S.arurus)，表皮葡萄球菌(S.epidermidis)，肺炎链球菌(S.pneumoniae)，肠球菌(Enterococcus spp.)，卡他莫拉菌(Moraxellacatarrhalis)和流感嗜血杆菌(H.influenzae)。
44.权利要求40的方法，其中所述细菌是革兰氏阳性球菌。
45.权利要求40的方法，其中所述革兰氏阳性球菌是抗生素耐药菌。
46.权利要求45的方法，其中所述革兰氏球菌是红霉素耐药菌。
47.制备下式化合物的方法：
Figure A018223080009C1
其中
R5为氢或羟基保护基；
R6选自氢，烷基，C2-C10-链烯基，C2-C10-炔基，芳基，杂芳基，杂环基，芳基(C1-C10)烷基，芳基(C2-C10)链烯基，芳基(C2-C10)炔基，杂环基(C1-C10)烷基，杂环基(C2-C10)链烯基，和杂环基(C2-C10)炔基，C3-C6-环烷基，C5-C8-环烯基，其中烷基或烷氧基各自含1-6个碳原子的烷氧基烷基，以及其中烷基或烷硫基各自含1-6个碳原子的烷硫基烷基；
和
R7为羟基保护基；
该方法包括：
a)在惰性溶剂中，用三氯乙酰基异氰酸酯处理下式化合物：
其中R8为羟基保护基，且R6和R7如上定义，
生成下式化合物：
其中R6，R7和R8如上定义；
b)在含水溶剂混合物中，用适当碱处理步骤(a)所得化合物，生成下式化合物：
Figure A018223080011C1
其中R5，R6和R7如上定义；
c)任选用平衡碱处理步骤(b)所得化合物；和
d)当R5为氢时，任选用羟基保护基对2’-羟基加以保护。
48.制备下式化合物的方法：
Figure A018223080011C2
其中
R1选自氢，任选取代的C1-C8烷基，任选取代的-CH2C2-C8-链烯基，和任选取代的-CH2C2-C8-炔基，其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COORa、-OCORa、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NHCORa、-NHCOORa、和-NHCONRaRb，其中Ra和Rb独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；
R5为氢或羟基保护基；和
R6选自氢，烷基，C2-C10-链烯基，C2-C10-炔基，芳基，杂芳基，杂环基，芳基(C1-C10)烷基，芳基(C2-C10)链烯基，芳基(C2-C10)炔基，杂环基(C1-C10)烷基，杂环基(C2-C10)链烯基，和杂环基(C2-C10)炔基，C3-C6-环烷基，C5-C8-环烯基，其中烷基或烷氧基各自含1-6个碳原子的烷氧基烷基，以及其中烷基或烷硫基各自含1-6个碳原子的烷硫基烷基；该方法包括：
a)用适当取代的醛，酸，和硅烷还原剂处理下式化合物：
其中
R7为羟基保护基，且R5和R6如上定义；
b)当R5为氢时，用羟基保护基保护2’-羟基；
c)氧化3-羟基基团；和
d)任选脱保护2’-羟基。
49.制备下式化合物的方法：
Figure A018223080012C2
或
其中
R1选自氢，任选取代的C1-C8烷基，任选取代的-CH2C2-C8-链烯基，和任选取代的-CH2C2-C8-炔基，其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COORa、-OCORa、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NHCORa、-NHCOORa、和-NHCONRaRb，其中Ra和Rb独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；R5为氢或羟基保护基；和R6选自氢，烷基，C2-C10-链烯基，C2-C10-炔基，芳基，杂芳基，杂环基，芳基(C1-C10)烷基，芳基(C2-C10)链烯基，芳基(C2-C10)炔基，杂环基(C1-C10)烷基，杂环基(C2-C10)链烯基，和杂环基(C2-C10)炔基，C3-C6-环烷基，C5-C8-环烯基，其中烷基或烷氧基各自含1-6个碳原子的烷氧基烷基，以及其中烷基或烷硫基各自含1-6个碳原子的烷硫基烷基；该方法包括：
a)在碱存在下用氟化剂处理下式化合物：
其中R8为羟基保护基，且R1和R6如上定义；和
b)任选脱保护2’-羟基基团。
50.权利要求49的方法，其中氟化剂选自在DMF中的1-(氯甲基-4-氟-1，4-二氮鎓二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)和六甲基二硅烷基氨化钠，在THF中的N-氟代苯磺酰亚胺和叔丁醇钾，或在DMF中的N-氟代苯磺酰亚胺和氢化钠。
51.制备下式化合物的方法：
其中Rj和Rk与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的含氮杂环，其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COORa、-OCORa、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NHCORa、-NHCOORa、和-NHCONRaRb，其中
Ra和Rb独立地选自氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，芳烷基，杂芳烷基和杂环基烷基；R5为氢或羟基保护基；和R6选自氢，烷基，C2-C10-链烯基，C2-C10-炔基，芳基，杂芳基，杂环基，芳基(C1-C10)烷基，芳基(C2-C10)链烯基，芳基(C2-C10)炔基，杂环基(C1-C10)烷基，杂环基(C2-C10)链烯基，和杂环基(C2-C10)炔基，C3-C6-环烷基，C5-C8-环烯基，其中烷基或烷氧基各自含1-6个碳原子的烷氧基烷基，以及其中烷基或烷硫基各自含1-6个碳原子的烷硫基烷基；该方法包括：
a)在还原剂存在下，使用适当取代的二醛或二醛等价物处理下式化合物：
Figure A018223080014C2
其中R5和R6如上定义；和
b)当R5为羟基保护基时，任选脱保护2’-羟基基团。
52.制备下式化合物的方法：
其中R1为氢，且R2选自任选取代的-CRfRg(C1-C8)烷基，任选取代的-CRfRg(C2-C8)链烯基，任选取代的-CRfRg(C2-C8)炔基，任选取代的环烷基，和任选取代的(C5-C7)-环烯基，其中的取代基选自卤素，烷基，链烯基，炔基，环烷基，氧代，芳基，杂芳基，杂环基，CN，硝基，-COORa，-OCORa，-ORa，-SRa，-SORa，-SO2Ra，-NRaRb，-CONRaRb，-OCONRaRb，-NHCORa，-NHCOORa，和-NHCONRaRb，其中
Ra和Rb独立地选自氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，杂
芳基，杂环基，芳烷基，杂芳烷基和杂环基烷基；和
Rf和Rg独立地选自氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，杂
芳基，杂环基，COORa，和CONRaRb；或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的含氮杂环，其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COORa、-OCORa、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NHCORa、-NHCOORa、和-NHCONRaRb；R5为氢或羟基保护基；R6选自氢，烷基，C2-C10-链烯基，C2-C10-炔基，芳基，杂芳基，杂环基，芳基(C1-C10)烷基，芳基(C2-C10)链烯基，芳基(C2-C10)炔基，杂环基(C1-C10)烷基，杂环基(C2-C10)链烯基，和杂环基(C2-C10)炔基，C3-C6-环烷基，C5-C8-环烯基，其中烷基或烷氧基各自含1-6个碳原子的烷氧基烷基，以及其中烷基或烷硫基各自含1-6个碳原子的烷硫基烷基；该方法包括：
a)使用适当取代的1，4-二醛或1，4-二醛等价物和酸处理下式化合物：
其中R5和R6如上定义，生成下式化合物：
其中R5和R6如上定义，且Rd和Re独立地选自氢，CN，硝基，-C(O)Rh，-C(O)ORh，-C(O)NRhRi，-SO2Rh，任选取代的C1-C8-烷基，任选取代的芳基，和任选取代的杂芳基，其中Rh和Ri独立地选自氢，烷基，芳基，和杂芳基；
b)用式R1R2NH的胺处理步骤(a)所得化合物，其中的R1和R2如上定义；和
c)当R5为羟基保护基时，任选脱保护2’-羟基基团。
53.制备下式化合物的方法：
其中R1为氢和R2选自任选取代的-CRfRg(C1-C8)烷基，任选取代的-CRfRg(C2-C8)链烯基，任选取代的-CRfRg(C2-C8)炔基，任选取代的环烷基，和任选取代的(C5-C7)-环烯基，其中的取代基选自卤素，烷基，链烯基，炔基，环烷基，氧代，芳基，杂芳基，杂环基，CN，硝基，-COORa，-OCORa，-ORa，-SRa，-SORa，-SO2Ra，-NRaRb，-CONRaRb，-OCONRaRb，-NHCORa，-NHCOORa，和-NHCONRaRb，其中
Ra和Rb独立地选自氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，杂
芳基，杂环基，芳烷基，杂芳烷基和杂环基烷基；和
Rf和Rg独立地选自氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，杂
芳基，杂环基，COORa，和CONRaRb；或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的含氮杂环，其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COORa、-OCORa、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NHCORa、-NHCOORa、和-NHCONRaRb；R5为氢或羟基保护基；R6选自氢，烷基，C2-C10-链烯基，C2-C10-炔基，芳基，杂芳基，杂环基，芳基(C1-C10)烷基，芳基(C2-C10)链烯基，芳基(C2-C10)炔基，杂环基(C1-C10)烷基，杂环基(C2-C10)链烯基，和杂环基(C2-C10)炔基，C3-C6-环烷基，C5-C8-环烯基，其中烷基或烷氧基各自含1-6个碳原子的烷氧基烷基，以及其中烷基或烷硫基各自含1-6个碳原子的烷硫基烷基；该方法包括：
a)使用其中R1和R2如上定义的式R1R2NH的胺处理下式化合物：
Figure A018223080018C1
其中R5和R6如上定义，且Rd和Re独立地选自氢，CN，硝基，-C(O)Rh，-C(O)ORh，-C(O)NRhRi，-SO2Rh，任选取代的C1-C8-烷基，任选取代的芳基，和任选取代的杂芳基，其中Rh和Ri独立地选自氢，烷基，芳基，和杂芳基；和
b)当R5为羟基保护基时，任选脱保护2’-羟基基团。
54.权利要求27的化合物，其中R2为氢。
55.权利要求28的化合物，其中R2为氢。
56.权利要求29的化合物，其中R2为氢。
57.权利要求30的化合物，其中R2为氢。
58.权利要求56的化合物，其中R4为氟。
59.权利要求57的化合物，其中R4为氟。
60.权利要求31的化合物，其中R2为氢。
61.权利要求32的化合物，其中R2为氢。
62.权利要求1的化合物，其中R1选自任选取代的环烷基和任选取代的(C5-C7)-环烯基和R2为氢，其中的取代基选自卤素，烷基，链烯基，炔基，环烷基，氧代，芳基，杂芳基，杂环基，CN，硝基，-COORa，-OCORa，-ORa，-SRa，-SORa，-SO2Ra，-NRaRb，-CONRaRb，-OCONRaRb，-NHCORa，-NHCOORa，和-NHCONRaRb；
或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的含氮杂环，其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COORa、-OCORa、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NHCORa、-NHCOORa、和-NHCONRaRh。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN103242239A (zh) * 2013-05-20 2013-08-14 洛阳师范学院 多取代嘧啶基苯甲醇及其制备方法
CN106928294A (zh) * 2017-03-22 2017-07-07 上海启雁实业有限公司 制备酮内酯大环内酯类抗生素的方法
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6472372B1 (en) * 2000-12-06 2002-10-29 Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. 6-O-Carbamoyl ketolide antibacterials
WO2003050132A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 6-o-acyl ketolide derivatives of erythromycine useful as antibacterials
WO2003090761A1 (en) * 2002-04-25 2003-11-06 Abbott Laboratories 9-oxime macrolide antibacterials
WO2003102010A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-11 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-descladinosyl-6-o-carbamoyl and 6-o-carbonoyl macrolide antibacterial agents
US20050250713A1 (en) * 2004-04-26 2005-11-10 Bin Zhu 11,12-Cyclic thiocarbamate macrolide antibacterial agents
JP2008508322A (ja) * 2004-07-28 2008-03-21 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド 抗菌剤としてのケトライド誘導体
WO2006046112A2 (en) * 2004-10-25 2006-05-04 Ranbaxy Laboratories Limited Ketolide derivatives as antibacterial agents
WO2007060518A2 (en) * 2005-11-23 2007-05-31 Ranbaxy Laboratories Limited Ketolide derivatives as antibacterial agents
US20090130225A1 (en) * 2005-11-23 2009-05-21 Anjan Chakrabarti Macrolides derivatives as antibacterial agents
JP2008044880A (ja) 2006-08-15 2008-02-28 Bayer Cropscience Ag 殺虫性イソオキサゾリン類
CA2662142A1 (en) * 2006-08-30 2008-09-04 Pace University Antimicrobial compositions
US8218847B2 (en) 2008-06-06 2012-07-10 Superdimension, Ltd. Hybrid registration method
GB201105633D0 (en) * 2011-04-01 2011-05-18 Norbrook Lab Ltd Antibotic compounds
US9603668B2 (en) 2014-07-02 2017-03-28 Covidien Lp Dynamic 3D lung map view for tool navigation inside the lung
US9633431B2 (en) 2014-07-02 2017-04-25 Covidien Lp Fluoroscopic pose estimation
US9986983B2 (en) 2014-10-31 2018-06-05 Covidien Lp Computed tomography enhanced fluoroscopic system, device, and method of utilizing the same
US10716525B2 (en) 2015-08-06 2020-07-21 Covidien Lp System and method for navigating to target and performing procedure on target utilizing fluoroscopic-based local three dimensional volume reconstruction
US10674982B2 (en) 2015-08-06 2020-06-09 Covidien Lp System and method for local three dimensional volume reconstruction using a standard fluoroscope
US10702226B2 (en) 2015-08-06 2020-07-07 Covidien Lp System and method for local three dimensional volume reconstruction using a standard fluoroscope
US10575754B2 (en) 2015-09-23 2020-03-03 Covidien Lp Catheter having a sensor and an extended working channel
US11529190B2 (en) 2017-01-30 2022-12-20 Covidien Lp Enhanced ablation and visualization techniques for percutaneous surgical procedures
US11793579B2 (en) 2017-02-22 2023-10-24 Covidien Lp Integration of multiple data sources for localization and navigation
US10699448B2 (en) 2017-06-29 2020-06-30 Covidien Lp System and method for identifying, marking and navigating to a target using real time two dimensional fluoroscopic data
EP3694412A4 (en) 2017-10-10 2021-08-18 Covidien LP SYSTEM AND METHOD FOR IDENTIFYING AND MARKING A TARGET IN A THREE-DIMENSIONAL FLUOROSCOPIC RECONSTRUCTION
US11364004B2 (en) 2018-02-08 2022-06-21 Covidien Lp System and method for pose estimation of an imaging device and for determining the location of a medical device with respect to a target
US10930064B2 (en) 2018-02-08 2021-02-23 Covidien Lp Imaging reconstruction system and method
US10905498B2 (en) 2018-02-08 2021-02-02 Covidien Lp System and method for catheter detection in fluoroscopic images and updating displayed position of catheter
US10872449B2 (en) 2018-05-02 2020-12-22 Covidien Lp System and method for constructing virtual radial ultrasound images from CT data and performing a surgical navigation procedure using virtual ultrasound images
US11705238B2 (en) 2018-07-26 2023-07-18 Covidien Lp Systems and methods for providing assistance during surgery
US11071591B2 (en) 2018-07-26 2021-07-27 Covidien Lp Modeling a collapsed lung using CT data
US11944388B2 (en) 2018-09-28 2024-04-02 Covidien Lp Systems and methods for magnetic interference correction
US11877806B2 (en) 2018-12-06 2024-01-23 Covidien Lp Deformable registration of computer-generated airway models to airway trees
US11045075B2 (en) 2018-12-10 2021-06-29 Covidien Lp System and method for generating a three-dimensional model of a surgical site
US11617493B2 (en) 2018-12-13 2023-04-04 Covidien Lp Thoracic imaging, distance measuring, surgical awareness, and notification system and method
US11801113B2 (en) 2018-12-13 2023-10-31 Covidien Lp Thoracic imaging, distance measuring, and notification system and method
US11357593B2 (en) 2019-01-10 2022-06-14 Covidien Lp Endoscopic imaging with augmented parallax
US11625825B2 (en) 2019-01-30 2023-04-11 Covidien Lp Method for displaying tumor location within endoscopic images
US11925333B2 (en) 2019-02-01 2024-03-12 Covidien Lp System for fluoroscopic tracking of a catheter to update the relative position of a target and the catheter in a 3D model of a luminal network
US11564751B2 (en) 2019-02-01 2023-01-31 Covidien Lp Systems and methods for visualizing navigation of medical devices relative to targets
US11744643B2 (en) 2019-02-04 2023-09-05 Covidien Lp Systems and methods facilitating pre-operative prediction of post-operative tissue function
US11819285B2 (en) 2019-04-05 2023-11-21 Covidien Lp Magnetic interference detection systems and methods
US11975157B2 (en) 2019-04-12 2024-05-07 Covidien Lp Method of manufacturing an elongated catheter having multiple sensors for three-dimensional location of the catheter
US12089902B2 (en) 2019-07-30 2024-09-17 Coviden Lp Cone beam and 3D fluoroscope lung navigation
US11269173B2 (en) 2019-08-19 2022-03-08 Covidien Lp Systems and methods for displaying medical video images and/or medical 3D models
US12059281B2 (en) 2019-08-19 2024-08-13 Covidien Lp Systems and methods of fluoro-CT imaging for initial registration
US11864935B2 (en) 2019-09-09 2024-01-09 Covidien Lp Systems and methods for pose estimation of a fluoroscopic imaging device and for three-dimensional imaging of body structures
US11931111B2 (en) 2019-09-09 2024-03-19 Covidien Lp Systems and methods for providing surgical guidance
US11627924B2 (en) 2019-09-24 2023-04-18 Covidien Lp Systems and methods for image-guided navigation of percutaneously-inserted devices
US11380060B2 (en) 2020-01-24 2022-07-05 Covidien Lp System and method for linking a segmentation graph to volumetric data
US11847730B2 (en) 2020-01-24 2023-12-19 Covidien Lp Orientation detection in fluoroscopic images
US11922581B2 (en) 2020-05-08 2024-03-05 Coviden Lp Systems and methods of controlling an operating room display using an augmented reality headset
US12064191B2 (en) 2020-06-03 2024-08-20 Covidien Lp Surgical tool navigation using sensor fusion
US11701492B2 (en) 2020-06-04 2023-07-18 Covidien Lp Active distal tip drive
US12008760B2 (en) 2020-07-24 2024-06-11 Covidien Lp Systems and methods for estimating the movement of a target using a universal deformation model for anatomic tissue
US11950950B2 (en) 2020-07-24 2024-04-09 Covidien Lp Zoom detection and fluoroscope movement detection for target overlay

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8521402D0 (en) * 1985-08-28 1985-10-02 Beecham Group Plc Chemical compounds
IL99995A (en) * 1990-11-21 1997-11-20 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
IL123551A0 (en) 1995-11-08 1998-10-30 Abbott Lab Tricyclic erythromycin derivatives
CN1209063A (zh) * 1995-12-29 1999-02-24 史密丝克莱恩比彻姆公司 玻连蛋白受体拮抗剂
UA51730C2 (uk) * 1996-09-04 2002-12-16 Ебботт Лабораторіз 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців
PL188173B1 (pl) 1996-09-04 2004-12-31 Abbott Lab Pochodne erytromycyny, sposób wytwarzania pochodnych erytromycyny i środek o działaniu przeciwbakteryjnym
WO1998009976A1 (fr) * 1996-09-06 1998-03-12 The Nisshin Oil Mills, Ltd. Derives de glycolipides sulfates et compositions medicinales obtenues a partir de ces derniers
CZ180799A3 (cs) 1996-11-27 1999-09-15 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Deriváty erythromycinu A
FR2757168B1 (fr) * 1996-12-12 1999-06-11 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
UA59384C2 (uk) * 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
CO4990960A1 (es) * 1997-10-29 2000-12-26 Abbott Lab Derivados de cetolidos 2-halo-6-o sustituidos
CO4990972A1 (es) * 1997-10-29 2000-12-26 Abbott Lab Derivados de eritromicina en puente 6,11
AP1060A (en) 1998-01-02 2002-04-23 Pfizer Prod Inc Novel erythromycin derivatives.
JP2002542197A (ja) 1999-04-16 2002-12-10 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド ケトライド抗菌剤
DE60030847T2 (de) 1999-04-16 2007-04-19 Kosan Biosciences, Inc., Hayward Antiinfektiöse makrolidderivate
EP1181300B1 (en) 1999-06-07 2003-09-17 Abbott Laboratories 6-o-carbamate ketolide derivatives
ATE397615T1 (de) 1999-12-02 2008-06-15 Abbott Lab 6-o-alkyl-2-nor-2-substituierte ketolidderivate
EP1146051A3 (en) 2000-04-10 2001-10-31 Pfizer Products Inc. Erythromycin A derivatives
US6472372B1 (en) * 2000-12-06 2002-10-29 Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. 6-O-Carbamoyl ketolide antibacterials

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103242239A (zh) * 2013-05-20 2013-08-14 洛阳师范学院 多取代嘧啶基苯甲醇及其制备方法
CN103242239B (zh) * 2013-05-20 2015-09-23 洛阳师范学院 多取代嘧啶基苯甲醇及其制备方法
CN106928294A (zh) * 2017-03-22 2017-07-07 上海启雁实业有限公司 制备酮内酯大环内酯类抗生素的方法
CN112300221A (zh) * 2020-11-11 2021-02-02 艾美科健（中国）生物医药有限公司 一种加米霉素的合成方法

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Publication number Publication date
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AU2002230708A1 (en) 2002-06-18

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