KR20040008115A - 항박테리아제로 유용한 에리스로마이신의 6-ｏ-카바모일케톨라이드 유도체 - Google Patents

항박테리아제로 유용한 에리스로마이신의 6-ｏ-카바모일케톨라이드 유도체 Download PDF

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KR20040008115A
KR20040008115A KR10-2003-7007629A KR20037007629A KR20040008115A KR 20040008115 A KR20040008115 A KR 20040008115A KR 20037007629 A KR20037007629 A KR 20037007629A KR 20040008115 A KR20040008115 A KR 20040008115A
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헨닝어토드씨.
슈시아오동씨.
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오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드
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Abstract

일반식 (I)의 6-Ｏ-카바모일 케톨라이드 항박테리아제가 제공된다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, X', Y, Y' 및 여기에서의 치환체는 명세서에 언급된 바와 같다. 이들 화합물은 항박테리아제로 유용하다.

Description

항박테리아제로 유용한 에리스로마이신의 6-Ｏ-카바모일 케톨라이드 유도체{6-O-Carbamoyl ketolide derivatives of erythromycin useful as antibacterials}
에리스로마이신은 그람-양성 및 그람-음성 박테리아에 의해 야기된 박테리아 감염을 치료하고 예방하는데 널리 사용되는 잘알려진 항박테리아제이다. 그러나, 이들의 산성 환경에서의 낮은 안정성으로, 때로 열악하고 불규칙적인 경구 흡수와 같은 부작용을 가지고 있다. 에리스로마이신에 대한 내성 또는 불충분한 감수성(susceptiblilty)를 가진 박테리아 균주가 시간 경과에 따라 발현되어 왔고 공중에서 획득된(community-acquired) 폐렴, 상하부 호흡 기관 감염, 피부 및 연조직 감염, 수막염, 원내 폐 감염, 및 골과 관절 감염과 같은 질병에 걸린 환자로부터 확인되고 있다. 특히 문제의 병원체는 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus, MRSA), 반코마이신-내성 에테로코키(VRE) 및 페니실린- 및 마크롤라이드-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae)를 포함한다. 따라서, 항박테리아 활성, 및/또는 다양한 표적 미생물, 특히 에리스로마이신-내성 균주에 대해 의외의 선택성을 개선한 새로운 에리스로아미신 유도체 화합물을 확인하는데 계속적인 노력이 요구되고 있다.
다음 문헌은 항박테리아 활성을 가진 것으로 개시된 다양한 에리스로마이신 유도체에 관한 것이다:
브레인(Brain) 외의 EP 216,169 호 및 US 4,826,820 호에서는 특히 그람-양성 박테리아 그러나 일부 그람-음성 박테리아에 대해 항박테리아 특성을 가진 것으로 언급된 항박테리아 활성 6-카바메이트 에리스로마이신 유도체를 개시하고 있다.
모두 아고우리다스(Agouridas) 외의 US 5,444,051, US 5,561,118, 및 US 5,770,579 호에서는 다음 식의 화합물들과 같은 에리스로마이신 화합물을 개시하고 있다.
상기 식에서, 치환체는 각 문헌에 기재된 것과 같으며, 모두 항생제로서 유용하다고 알려져 있다.
오(Or) 외의 US 5,866,549 호와 WO 98/09978 호(Or et al.)에서는 에리스로마이신 A와 6-O-메틸 에리스로마이신 A에 대해 증가된 산 안정성과 그람 음성 박테리아와 마크롤라이드 내성 그람 양성 박테리아에 대한 향상된 활성을 가진 것으로 언급된 6-O-치환된 케톨라이드를 개시하고 있다.
WO 97/17365 호(Or et al.)에서는 박테리아 감염의 치료 및 예방에 유용하다고 언급된 트라사이클릭 에티르토라미신 유도체를 개시하고 있다.
WO 99/21871 호(Phan et al.)에서는 다음 식의 2-할로-6-O-치환된 케톨라이드 유도체를 개시하고 있다:
상기 식에서, 치환체는 각 문헌에 기재된 것과 같으며, 항박테리아 활성을 갖고 있는 것으로 언급되어 있다.
WO 99/21864 호(Or et al.)에서는 항박테리아 활성을 가진 6,11-브릿지된 에리스로마이신을 개시하고 있다.
가네코(Kaneko) 외의 EP 1146051 호에서는 포유류의 항박테리아 항원생동물 약품으로서 유용한 다음 화학식의 마크롤라이드 화합물을 개시하고 있다.
상기 식에서, 치환체는 문헌에 기재된 것과 같다.
WO 00/75156 호(Phan et al.)에서는 포유류의 감염 치료 및 예방용 항박테리아제로서 유용한 6-O-카바메이트 케톨라이드 유도체를 개시하고 있다.
[발명의 요약]
본 발명은 다음 화학식 1의 화합물, 또는 그의 광학 이성체, 에난시오머, 디아스테레오머, 라세메이트 또는 라세믹 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로-드럭을 제공한다:
상기 식에서,
R1과 R2는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 CRfRg(C1-C8)알킬, 임의로 치환된 -CRfRg(C2-C8)알켄일, 임의로 치환된 -CRfRg(C2-C8)알킨일, 임의로 치환된 사이클로알킬, 및 임의로 치환된 (C5-C7)-사이클로알켄일 중에서 선택되며, 단 R1과 R2는 둘 다 수소가 아니며, 여기서 치환체는 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, CN, 니트로, -COORa, -OCORa, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa, 및 -NHCONRaRb중에서 선택되며,
여기서, Ra및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로사이클로알킬 중에서 선택되며;
Rf와 Rg는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, COORa및 CONRaRb로 구성된 그룹 중에서 선택되거나;
R1과 R2는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 질소-함유 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 치환체는 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, CN, 니트로, -COORa, -OCORa, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa, 및 -NHCONRaRb중에서 선택되고;
R3는 수소 또는 -W-V이며,
여기서
W는 (a) -NH-(CH2)p-, (b) -(CH2)q-, (c) -O-(CH2)r-, (d) -NH-C1-C6-알켄일-, (e) -C1-C6-알켄일-, (f) -O-C1-C6알켄일-, (g) -NH-C1-C6알킨일-, (h) -C1-C6알킨일-, 및 (i) -O-C1-C6알킨일- 로 구성된 그룹 중에서 선택되고;
p는 0 내지 5이며;
q는 0 내지 5이고;
r은 0 내지 5이며;
V는 (a) 수소, (b) 아릴, (c) 치환된 아릴, (d) 헤테로아릴, (e) 치환된 헤테로아릴, 및 (f) Ar1-Ar2로 구성된 그룹 중에서 선택되고, 여기서 Ar1과 Ar2는 독립적으로 (i) 아릴, (ii) 치환된 아릴, (iii) 헤테로아릴, 및 (iv) 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹 중에서 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, 및 하이드록시 중에서 선택되며;
R5는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고;
R6는 수소, 알킬, C2-C10-알켄일, C2-C10-알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, 아릴(C1-C10)알킬, 아릴(C2-C10)알켄일, 아릴(C2-C10)알킨일, 헤테로사이클로(C1-C10)알킬, 헤테로사이클로(C2-C10)알켄일, 및 헤테로사이클로(C2-C10)알킨일, C3-C6-사이클로알킬, C5-C8-사이클로알켄일, 알킬 또는 알콕시 그룹 각각에 1-6 탄소 원자를 함유한 알콕시알킬, 및 알킬 또는 티오알킬 그룹 각각에 1-6 탄소 원자를 함유한 알킬티오알킬 중에서 선택되며;
X와 X'은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, C=O, C=NRc, 또는 C=NORc,를 형성하며, 여기서 Rc는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일 및 알킨일 중에서 선택되고;
Y와 Y'은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, C=O, -CHOH, C=NRc, 또는 C=NORc를 형성하며, 여기서 Rc는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일 및 알킨일 중에서 선택된다.
상기 화학식의 화합물은 인간 및 동물과 같은 환자의 박테리아 감염의 치료용 항박테리아제로서 유용하다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화하물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 박테리아 감염에 의해 야기되거나 원인이 된 증상을 가진 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 화학식 1의 화합물의 예방 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 박테리아 감염에 의해 야기되거나 원인이 된 증상에 걸리는 것으로부터 환자를 예방하는 방법에 관한 것이다.
다른 목적과 장점은 다음 명세서를 리뷰함으로써 본 기술의 숙련자에게 명백해 질 것이다.
본 발명은 항박테리아 활성을 가진 마크롤라이드 화합물, 이 화합물을 함유한 약제 조성물, 및 이 화합물로 박테리아 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기 설명과 관련하여, 확실한 정의는 다음과 같이 적용된다.
달리 언급되지 않는다면, 본 명세서 전반을 통해 사용된 표준 명명법하에 지정된 측쇄의 말단부를 처음에 기술하고, 이어서 결합 지점에 대한 인접 작용성을 기술한다.
달리 특정되지 않는다면, "알킬", "알켄일" 및 "알킨일"이란 단독으로 사용되거나 치환체 그룹의 일부로서 사용되든지 1-8개 또는 이 범위내의 어떤 수의 탄소 원자를 가진 직쇄 및 측쇄를 포함한다. "알킬"은 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 뜻한다. "알켄일"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 가진 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 뜻한다. "알킨일"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 가진 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 뜩한다. 예를 들어, 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-(2-메틸)부틸, 2-펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-헥실 및 2-메틸펜틸을 포함한다. "알콕시" 라디칼은 이전에 설명된 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로부터 형성된 산소 에테르이다. "사이클로알킬" 그룹은 3 내지 8개 환 탄소 및 바람직하게는 5 내지 7개 환 탄소를 함유한다. "사이클로알켄일" 그룹은 5 내지 8개 환 탄소와 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유한다. 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 및 알콕시 그룹은 독립적으로 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬,알콕시, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, CN, 니트로, -OCORa, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -COORa, -NRaRb, -CONRaRv, -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa, 및 -NHCONRaRb를 포함하나, 이들에 한정되지 않는 그룹의 하나 이상의 멤버로 치환될 수 있으며, 여기서 Ra와 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. "아르알킬", "헤테로아르알킬", 및 "헤테로사이클로알킬"은 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로 각각 치환된 알킬 그룹이다. "아릴알켄일", "헤테로아릴알켄일",및 "헤테로사이클로알켄일"은 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로로 각각 치환된 알켄일 그룹이다. "아릴알킨일", "헤테로아릴알킨일" 및 "헤테로사이클로알킨일"은 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로로 각각 치환된 알킨일 그룹이다.
본 발명에서 사용된 "아실"은 단독으로 사용되거나 치환체 그룹의 일부로서 사용되든가 하이드록실 그룹의 제거에 의해 유기산으로부터 유래된 2 내지 6개 탄소 원자를 가진 유기 라디칼을 의미한다. 본 발명에서 사용된 "Ac"란 단독으로 사용되거나 치환체 그룹의 일부로서 사용되든가 아세틸을 의미한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다. (모노-, 디-, 트리-, 및 퍼-)할로-알킬은 할로겐에 의해 수소원자 대신 독립적인 대체에 의해 치환된 알킬 라디칼이다.
"아릴" 또는 "Ar"은 단독으로 사용되거나 치환체 그룹의 일부로서 사용되든가, 페닐, 1- 또는 2-나프틸 등을 포함하나, 이들에 한정되지 않는 카보사이클릭 방향족 라디칼이다. 카보사이클릭 방향족 라디칼은 1 내지 3개의 수소 원자 위에서 할로겐, OH, CN, 머캅토, 니트로, 아미노, C1-C8-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, C1-C8-알콕실, C1-C8-알킬티오, C1-C8-알킬-아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, (모노-, 디-, 트리-, 및 퍼-)할로-알킬, 포르밀, 카복시, 알콕시카보닐, C1-C8-알킬-CO-O-, C1-C8-알킬-CO-NH-, 또는 카복사미드로서 독립적 대체에 의해 치환될 수 있다. 일예의 아릴 라디칼은 예를 들어 페닐, 나프틸, 비페닐, 플루오로페닐, 디플루오로페닐, 벤질, 벤조일옥시페닐, 카보에톡시페닐, 아세틸페닐, 에톡시페닐,페녹시페닐, 하이드록시페닐, 카복시페닐, 트리플루오로메틸페닐, 메톡시에틸페닐, 아세트아미도페닐, 톨일, 자일일, 디메틸카바밀페닐 등을 포함한다. "Ph" 또는 "PH"는 페닐을 의미한다.
단독으로 사용되거나 치환체 그룹의 일부로서 사용되든가, "헤테로아릴"은 하나의 환 원자가 S, O, 및 N 중에서 선택되고; 0-3개의 환 원자가 S, O, 및 N 중에서 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자이며 나머지 환 원자가 탄소인 5 내지 10개 환 원자를 가진 사이클의 완전 불포화 라디칼을 뜻한다. 라디칼은 환 원자에 의해 나머지 분자에 결합될 수 있다. 일예의 헤테로아릴 그룹은 예를 들어 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 티아졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아디아졸일, 트리아졸일, 트리아진일, 옥사디아졸일, 티엔일, 푸란일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 인돌일, 이소티아졸일, N-옥소-피리딜, 1,1-디옥소티엔일, 벤조티아졸일, 벤족사졸일, 벤조티엔일, 퀴놀린일-N-옥사이드, 벤즈이미다졸일, 벤조피란일, 벤즈이소티아졸일, 벤즈이속하졸일, 벤조디아진일, 벤조푸라잔일, 인다졸일, 인돌리진일, 벤즈이속사졸일, 벤조디아진일, 벤조푸라잔일, 인다졸일, 인돌리진일, 벤조푸릴, 신놀린일, 퀴녹살린일, 피롤로피리딘일, 푸로피리딘일(이를테면 푸로[2,3-c]피리딘일, 푸로[3,2-b]피리딘일, 또는 푸로[2,3-b]피리딘일), 이미다조피리딘일(이를테면 이미다조[4,5-b]피리딘일 또는 이미다조[4,5-c]피리딘일), 나프티리딘일, 프탈라진일, 푸린일, 피리도피리딜, 퀴나졸린일, 티에노푸릴, 티에노피리딜, 및 티에노티엔일을 포함한다. 헤테로아릴그룹은 할로겐, OH, CN, 머캅토, 니트로, 아미노, C1-C8-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬티오, C1-C8-알킬-아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, (모노-, 디-, 트리- 및 퍼-)할로-알킬, 포르밀, 카복시, 알콕시카보닐, C1-C8-알킬-CO-O-, C1-C8-알킬-CO-NH-, 또는 카복사미드에 의해 1 내지 3개의 수소 원자 위에서 독립적인 대체에 의해 치환될 수 있다. 헤테로아릴은 모노-옥소에 의해 치환되어 예를 들어 4-옥소-1H-퀴놀린을 제공할 수 있다.
"헤테로사이클", "헤테로사이클릭" 및 "헤테로사이클로"는 적어도 하나의 탄소 원자 함유 환에 적어도 하나의 헤테로원자를 가진, 임의로 치환된, 완전 포화, 부분 포화, 또는 비방향족 사이클릭 그룹, 예를 들어 3- 내지 7-원 모노사이클릭, 7- 내지 11-원 비사이클릭, 또는 10- 내지 15-원 트리사이클릭 환 시스템을 뜻한다. 헤테로원자를 함유한 헤테로사이클릭 그룹의 각 환은 질소원자, 산소 원자, 및 황 원자 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 환원자를 가질 수 있으며, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 또한 임의로 산화될 수 있다. 질소 원자는 임의로 사차화될 수 있다. 헤테로사이클릭 그룹은 헤테로원자 또는 탄소 원자에 결합될 수 있다.
일예의 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹은 피롤리딘일; 옥세탄일; 피라졸린일; 이미다졸린일; 이미다졸리딘일; 옥사졸린일; 옥사졸리딘일; 이속사졸린일; 티아졸리딘일; 이소티아졸리딘일; 테트라하이드로푸릴; 피페리딘일; 피페라진일; 2-옥소피페라진일; 2-옥소피페리딘일; 2-옥소필롤리딘일; 4-피페리돈일; 테트라하이드로피란일; 테트라하이드로티오피란일; 테트라하이드로티오피란일 설폰; 모폴린일; 티오모폴린일; 티오모폴린일 설폭시드; 티오모폴린일 설폰; 1,3-디옥솔란; 디옥산일; 티에탄일; 티이란일; 2-옥사제핀일; 아제핀일; 등을 포함한다. 일예의 비사이클릭 헤테로사이클릭 그룹은퀴누클리딘일; 테트라하이드로이소퀴놀린일; 디하이드로이소인돌일; 디하이드로퀴나졸린일(이를테면 3,4-디하이드로-4-옥소-퀴나졸린일); 디하이드로벤조푸릴; 디하이드로벤조티엔일; 벤조티오피란일; 디하이드로벤조티오피란일; 디하이드로벤조티오피란일 설폰; 벤조피란일; 디하이드로벤조피란일; 인돌린일; 크로몬일; 쿠마린일; 이소크로만일; 이소인돌린일; 피페론일; 테트라하이드로퀴놀린일; 등을 포함한다. 헤테로사이클릭 그룹은 OH, CN, 머캅토, 니트로, 아미노, C1-C8-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬티오, C1-C8-알킬-아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, (모노-, 디-, 트리- 및 퍼-)할로-알킬, 포르밀, 카복시, 알콕시카보닐, C1-C8-알킬-CO-O-, C1-C8-알킬-CO-NH-, 또는 카복사미드에 의해 1 내지 3개의 수소 원자 위에서 독립적인 대체에 의해 치환될 수 있다.
치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로사이클은 또한 제 2의 치환된 아릴, 제 2의 치환된 헤테로아릴, 또는 제 2의 치환된 헤테로사이클에 의해 치환되어 예를 들어 4-피라졸-1-일-페닐 또는 4-피리딘-2-일-페닐을 제공할 수 있다.
탄소 원자의 지정된 숫자(예, C1-8)는 독립적으로 알킬 또는 사이클로알킬 부분에서 탄소 원자의 수를 뜻하거나 알킬이 그의 앞 뿌리로서 나타나는 보다 큰 치환체의 알킬 부분을 뜻할 것이다.
달리 특별한 언급이 없으면, 분자내 특정 위치에서의 가변체 또는 치환체의 정의는 분자내 어떤 위치의 정의와도 독립적이다. 본 발명의 화합물상의 치환체 및 치환체 패턴은 화학적으로 안정하고 본 원에 기술된 방법 및 당업계에 공지된 기술에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하도록 당업자들에 의해 선택될 수 있다.
용어 "하이드록시 보호 그룹"은 이러한 목적을 위해 당업계에 공지된 그룹을 의미한다. 일반적으로 사용되는 하이드록시 보호 그룹은 예를 들어 본 원에 참고로 인용되는 T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991)에 기술되어 있다. 예시적인 하이드록시 보호 그룹으로는 테트라하이드로피라니; 벤질; 메틸티오메틸; 에틸티오메틸; 페닐설포닐; 트리페닐메틸; 삼치환된 실릴, 예컨대 트리메틸 실릴, 트리에틸 실릴, 트리부틸 실릴, 트리이소프로필 실릴, t-부틸디메틸 실릴, 크리-t-부틸 실릴, 메틸디페닐실릴, 에틸디페닐실릴 및 t-부틸디페닐 실릴; 아실 및 아로일, 예를 들어 아세틸, 피발로일벤조일, 4-메톡시벤조일 및 4-니트로벤조일; 및 알콕시카보닐, 예를 들어 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐을 포함하나, 이들로만 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 화합물은 적어도 하나의 스테레오제닉 중심을 가지며, 따라서 이들은 에난티오머로 존재할 수 있다. 화합물이 두개 이상의 스테레오제닉 중심을 가지는 경우, 이들은 또한 디아스테레오머로 존재할 수 있다. 또한, 화합물에 대한 결정 형태의 일부는 동질이상체로 존재할 수 있으며, 그 자체로 본 발명내에 포함시키고자 한다. 또한, 일부 화합물은 물(즉, 하이드레이트) 또는 통상적인 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있으며, 이 용매화물도 또한 본 발명의 영역내에 포함시키고자 한다.
본 발명의 일부 화합물은 트랜스 및 시스 이성체를 가질 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 방법이 입체이성체의 혼합물을 형성하는 경우, 이들 이성체는 분취용 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술로 분리할 수 있다. 화합물은 일부 가능한 입체이성체의 혼합물로서 라세미 형태 또는 단일 입체이성체로서 제조될 수 있다. 비라세미 형태는 합성 또는 분할에 의해 수득될 수 있다. 예를 들면, 예로서 염 형성에 의한 디아스테레오머의 형성과 같은 표준 기술에 의해 화합물을 그의 성분 에난티오머로 분할할 수 있다. 또한, 키랄 보조제에 대한 공유 결합, 연속하여 크로마토그래피 분리 및/또는 크리스탈로그래피 분리, 및 키랄 보조제의 제거에 의해 화합물을 분할할 수 있다. 다르게는, 화합물을 키랄 크로마토그래피를 사용하여 분할할 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 유리 염기의 바람직한 약물학적 활성을 갖고 비생물학적이고 다른게는 바람직하지 않을 수 있는 하나 이상의 유리 염기 염을 언급한다. 이들 염은 무기 또는 유기산으로부터 유도될 수 있다. 무기산의 예는 염산, 질산, 브롬산, 황산, 또는 인산이다. 유기산의 예는 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 시남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리사이클릭산 등이다. 적절한 염은 추가로 우기 또는 유기 염기의 것, 예로서, KOH, NaOH, Ca(OH)2, Al(OH)3, 피페리딘, 모르폴린, 에틸아민, 트리에틸아민 등이다.
다양한 양의 물을 포함하는 본 화합물의 수화된 형태, 예를 들면, 수화물, 헤미하이드레이트, 및 세스퀴하이드레이트(sesquihydreate) 형태가 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 그의 범위의 프로드럭을 포함한다. 일반적으로, 상기 프로드럭은 생체내에서 요구되는 바람직한 화합물로 용이하게 전환될 수 있는 화합물의 작용성 유도체일 수 있다. 따라서, 본 발명의 치료방법에서, 용어 "투여"는 구체적으로 개시된 화합물 또는 구체적으로 개시할 수 없으나 환자에 투여후 생체내에서 특정 화합물로 전환되는 화합물과 관련된 각종 질환의 치료을 포괄할 것이다. 적합한 약물 유도체의 선택 및 제조에 대한 통상적인 방법은 예를 들어 "Design of Prodrugs", ed. H. Bunsgaard, Elsevier, 1985에 기술되어 있다.
용어 "대상"은 동물 또는 인위적으로 변형된 동물을 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 특정 구체예의 경우, 대상은 인간이다.
용어 "약물-내성(resistant)" 또는 "약물-저항(resistance)"은 루틴한 유효 농도에서 손쉽게 입수할 수 있는 항미생물제, 예를 들어 항생물질의 존재하에서 살아남는 미생물 특성을 말한다.
본 발명에 기술된 화합물은 그의 신규한 구조에 기인한 항미생물 활성을 지니며, 인간 및 동물에서 박테리아 감염 치료에 대한 항미생물제로서 유용하다.
특히, R1과 R2가 독립적으로 수소, 치환된 (C1-C8)알킬, 치환된 -CH2C2-C8-알켄일, 및 치환된 -CH2C2-C8-알킨일 중에서 선택되며, 여기서 치환체가 CN, 니트로, -COORa, -OCORa, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa및 -NHCONRaRb중에서 선택되고, 여기서 Ra및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, 아르알킬, 헤테로아르알킬 및 헤테로사이클로알킬 중에서 선택되며; 단 R1및 R2는 둘 다 수소가 아니고;
R3가 수소이며;
R4가 수소, 할로겐, 및 하이드록시 중에서 선택되며;
R5가 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고;
R6이 수소, 알킬, C2-C10-알켄일, C2-C10-알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, 아릴(C1-C10)알킬, 아릴(C2-C10)알켄일, 아릴(C2-C10)알킨일, 헤테로사이클로(C1-C10)알킬, 헤테로사이클로(C2-C10)알켄일 및 헤테로사이클로(C2-C10)알킨일, C3-C6-사이클로알킬, C5-C8-사이클로알켄일, 알킬 또는 알콕시 그룹 각각에 1-6 탄소 원자를 함유한 알콕시알킬, 및 알킬 또는 티오알킬 그룹 각각에 1-6 탄소 원자를 함유한 알킬티오알킬 중에서 선택되며;
X와 X'가 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, C=O, C=NRc, 또는 C=NORc를 형성하며, 여기서 Rc는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일 및 알킨일 중에서 선택되고;
Y와 Y'가 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, C=O, -CHOH, C=NRc, 또는 C=NORc를 형성하며, 여기서 Rc는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일 및 알킨일 중에서 선택되는 식 1의 화합물이 이러한 목적의 위한 본 발명의 구체예이다. 보다 특히는, R2가 수소이고, R4가 수소 또는 불소이며, X와 X'가 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O를 형성하며, Y와 Y'이 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O를 형성한다.
R1, R2, R3및 R4가 상술된 바와 같은 식 1'로 표시되는 식 1의 화합물이 또한 본 발명의 구체예이다. 보다 특히는, R2및 R3이 수소이고, R4가 불소이다.
R1, R2, R3및 R4가 상술된 바와 같은 식 1"로 표시되는 식 1의 화합물이 또한 본 발명의 구체예이다. 보다 특히는, R2및 R3이 수소이고, R4가 불소이다.
R5가 아실 및 아로일로부터 선택될 수 있는 식 1의 화합물이 본 발명의 추가의 구체예이다.
본 발명은 또한 본 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다.
화학식 1의 화합물은 당업계에 널리 알려진 에리스로마이신 및 에리스로마이신 유도체와 같은 순쉽게 구입가능한 출발물질로부터 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 대표적인 과정들이 반응식 1 부터 11까지에 개략적으로 제공된다.
반응식 1
반응식 1은 본 발명의 화합물로의, 2',4''-디아세틸-6-카바밀-11,12-디데옥시-11,12-이미노카보닐옥시에리스로마이신 A (VI) 및 2'-아세틸-6-카바밀-11,12-디데옥시-3-O-데스클라디노실-11,12-이미노카보닐옥시에리스로마이신 A (1a) 전구체의 합성 방법을 예시한다.
에리스로마이신 A는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘, 및 DMAP 등의 아실화 촉매의 존재하에 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 THF 등의 적당한 용매 내에서 -20 ℃ 내지 37 ℃의 온도에서 2 내지 48 시간 동안 아세트산 무수물로 처리하여 2',4'',11-트리아세틸에리스로마이신 A (I)을 제공한다. 10,11-무수물 유도체 (II)는 화합물 (I)을 1 내지 24 시간 동안 -78 ℃ 내지 80 ℃의 온도에서 THF, 디옥산, DME, 또는 DMF 등의 불황성 용매하에서 염기로 처리하여 용이하게 수득될 수 있다. 제거 반응에 영향을 주는 적당한 염기는 소듐 헥사메틸디실아지드, 포타슘 헥사메틸디실아지드, LDA, 리튬 테트라메틸피페리디드, DBU 및 테트라메틸구아니딘 등의 염기를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 당업계의 숙련가에는 문헌 [Hauske, J. R. 및 Kostek, G., J. Org. Chem. 1982, 47, 1595]에 기술된 것과 같이, 에틸렌 카보네이트를 사용한 2',4"-디아세틸-10,11-언하이드로에리스로마이신 A의 11,12-사이클릭 카보네이트 유도체로의 전환후 테테르메틸구아니딘을 사용한 제거반응을 포함한, 2',4"-디아세틸-10,11-언하이드로에리스로마이신 A의 합성을 위한 별도의 방법이 이용가능하리라는 것이 명백할 것이다. 그 후, 2' 및 4"-하이드록시 기들의 선택적 보호는 3급 아민 염기의 존재하에 아세트산 무수물을 사용하여 쉽게 달성될 수 있다. 마찬가지로, 별법의 보호기 전략이 이용될 수 있다. 예를 들면, 에리스로마이신 A가 전술한 바와 같은 유사한 조건하에서 벤조산 무수물, 프로피온산 무수물, 또는 포름 아세트산 무수물로 처리되어2',4",11-트리아실화 에리스로마이신 A 유도체를 얻은 후, 제거하여 상응하는 10,11-언하이드로 화합물을 제공할 수 있다.
일단 적절하게 보호된 10,11-유도체가 얻어진 후, 두개의 3급 하이드록시 그룹의 유도체화가 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 또는 THF 등의 불황성 용매 중에서 -20 ℃ 내지 37 ℃의 온도에서 1-24 시간 동안 트리클로로아세틸이소시아네이트로의 처리에 의해 수행되어 디-(N-트리클로로아세틸)카바메이트 유도체 (III)를 수득할 수 있다. N-트리클로로아세틸카바메이트 관능기를 메탄올/물 등의 수성 용매 혼합물 중에서 20 내지 80 ℃의 온도에서 1-24 시간 동안 트리에틸아민 등의 적당한 염기로 처리하여 상응하는 1급 카바메이트로 가수분해될 수 있다. 마찬가지로, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨 등의 택일적인 염기가 상기 전환을 초래하기 위하여 사용될 수 있다. 반응 조건하에, 12-위치에서 형성된 1급 카바메이트는 α,β-불포화 케톤의 전자친화적 11-위치로의 자발적인 미셀 부가 반응을 진행하고 2'-아세톡시기가 상응하는 하디록시기로 가수분해되어 사이클릭 카바메이트 유도체 (IV)를 제공한다. 화합물 (IV)는 일반적으로 C10-위치에서 메틸 에피머의 혼합물로서 단리되며, 이는 THF, 디옥산, DME, DMF 또는 t-부톡시드 등의 적당한 용매에서 -78 ℃ 내지 80 ℃의 온도에서 1 내지 24 시간 동안 포타슘 t-부톡사이드, 테트라메틸구아니딘, 또는 DBU 등의 평형화 염기를 사용한 처리에 의해 목적하는 C10-β-메틸 에피머 (V)로 용이하게 전환될 수 있다. 화합물 (VI)를 제공하기 위한 2'-하이드록시기의 재보호화는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 또는 피리딘 등의 3급 아민 염기의 존재하, 및 임의로는 DMAP 등의 아실화 촉매의존재하에 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 THF 등의 적당한 용매에서 -20 ℃ 내지 37 ℃의 온도에서 2 내지 48 시간 동안 아세트산 무수물의 처리에 의해 수행될 수 있다. 당 히드록실물의 오르토고날 보호 전략이 또한 화합물 (V)를 벤조산 무수물, 벤질 클로로포름메이트, 헥사메틸디실라잔 또는 트리알킬실릴 클로라이드 등의 별도의 시약으로 처리하여 이용될 수 있다. 마지막으로, 클라디노즈 당의 선택적인 제거가, 알코올 및 물의 존재하여 염산, 황산, 클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산 등의 산과 화합물 (VI)의 반응에 의해 실행되어 화합물 (1a)를 제공할 수 있다. 반응 시간은 전형적으로 -10 내지 37 ℃의 온도에서 0.5 내지 24 시간이다.
반응식 2
반응식 2는 화학식 1b, 1c 및 1d의 화합물의 합성을 도시하며, 여기에서 RCHO는 알데히드 (R은 수소, 알킬, 알케닐, 알케닐, 시아클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴알케닐, 아랄킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알케닐, 헤테로사이클로알키닐, 및 헤테로사이클로알킬을 비롯한 그룹의 멤버일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다)이다. 화합물 (1b)를 제공하기 위한 화합물 (1a)의 3-하이드록시 그룹의 산화는 메틸렌 클로라이드 등의 적당한 용매하에서 피리디늄 트리플루오로아세테이트의 존재하에 -20 ℃ 내지 37 ℃의 온도에서 1 내지 24 시간 동안 DMSO 및 EDCl 등의 카보디이미드를 사용하여 수행될 수 있다. 산화의 별도의 방법은, 3급 아민 염기, 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난, 옥살릴 클로라이드/DMSO로의 처리 후, 3급 아민 염기로의 처리가 뒤따르는, N-클로로숙신이미드 및 디메틸설피드 컴플렉스를 포함한다. 화합물 (1b)의 2'-아세틸 그룹의 제거는 -20 내지 60 ℃의 온도에서 2 내지 48 시간 동안 메탄올을 사용한 트랜스에스테르화에 의해 용이하게 수행되어 화합물 (1c)를 제공한다. 2'-아세틸 그룹의 탈보호를 위한 별도의 방법은 수산화나트륨 또는 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 탄산염의 존재하의 가수분해, 또는 메탄올 중의 암모니아를 사용한 암모니아화(ammonolysis)를 포함한다. 화학식 1d의 화합물은 환원제 및 산의 존재하에 적당하게 치환된 알데히드를 사용한 화합물 (1c)의 1급 카바메이트의 선택적 알킬화에 의해 얻어질 수 있다. 별법으로, 상응하는 아세탈이 상기 반응에서 적당하게 치환된 알데히드 대신에 사용될 수 있다. 상기 전환을 일으키는 바람직한 시약은 -20 내지 100 ℃의 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드 또는 톨루엔과 같은 적당한 용매에서의 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산이다. 전형적으로, 본 반응은 알데히드 또는 아세탈의 반응성에 의존하여 2-96 시간 동안 수행된다.
반응식 3
당업계의 숙련가에게는, 분자 내에 존재하는 반응성이 목적하는 선택적 전환에 적합하다는 것을 조건으로, 본 발명의 화합물에 이르는 합성 순서에서의 단계들의 순서가 변할 수 있다는 것은 분명할 것이다. 이것은 반응식 3에 예시되어 있다. 예를 들면, 화합물 (1a)는 화합물 (1c)의 환원성 알킬화를 위해 전술한 유사한 조건하에서 처리되어 화학식 1e의 화합물을 제공할 수 있다. 화합물 (1b)의 화합물 (1c)로의 전환에 대해 기술된 바와 같은 화합물 (1e)의 2'-아세틸 그룹의 제거는 화학식 1g의 화합물을 제공한다. 택일적으로, 화합물 (1f)의 케톤으로의 3-히드록실의 산화는 반응식 2에서 화합물 (1a)의 화합물 (1b)로의 유사한 전환에 대해 기술된 바와 같이 실행될 수 있다. 마지막으로, 화합물 (1f)의 2'-아세틸 기의 탈보호는 화합물 (1b)의 화합물 (1c)로의 전환에 대해 기술된 바와 같이 용이하게 수행되어 화학식 1d의 화합물을 제공하며, 여기에서 R은 이전에 정의한 바와 같다.
반응식 4
반응식 4는 본 발명의 화합물 (1d)의 제조에 대한 벌법의 경로를 예시한다. 트리플루오로아세트산과 같은 산의 존재하에서 아세토니트릴, 메틸 클로라이드, 또는 톨루엔 등의 적당한 용매 중에서 -20 내지 100 ℃의 온도에서 2-96 시간 동안의적당하게 치환된 알데히드, 및 트리에틸실란 등의 환원제와의 화합물 (VI)의 반응은 클라디노즈 당의 동시 제거 및 1급 카바메이트의 선택적 알킬화에 이르러 화합물 (1e)를 제공한다. 별법으로, 적당하게 치환된 알데히드의 상응하는 아세탈은 상기 전환을 수행하기 위하여 사용될 수 있다. 화합물 (1e)의 화합물 (1f)로의 및 화합물 (1f)의 화합물 (1d)로의 전환은 전술한 바와 같이 수행될 수 있다.
반응식 5
R4a가 할로겐이고, R이 전술한 바와 같은 반응식 5는 화학식 1b의 화합물이 화학식 1j의 화합물로 전환될 수 있는 과정을 예시한다.
염기 존재하의 1-플루오로벤젠설폰이미드, 염기 존재하의 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니마비시클로[2.2.2]옥탄비스[테트라플루오로보레이트](SELECTFLUORTM), 포름산 중의 10% F2, 3,5-디클로로-1-플루오로피리디늄 테트라플루오로보레이트, 3,5-디클로로-1-플루오로피리디늄 트리플레이트, (CF3SO2)2NF, 염기 존재하의 N-플루오로-N-메틸-p-토루엔설폰아미드, N-플루오로피리디늄 트리플레이트, 및 염기 존재하의 N-플루오로퍼플루오로피페리딘을 비롯한 수많은 불소화 시약 중의 어느 하나로 화합물 (1b)의 불소화를 수행하여 R4a가 F인 화합물 (1h)를 수득한다. 화합물 (1b)의 염소화는 염기 존재하의 헥사클로로에탄, 설푸릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 염기 존재하의 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드, 염소, 또는 아세트산 존재하의 소듐 하이포클로라이트를 사용하여 수행되어 R4a가 Cl인 화합물 (1h)를 얻을 수 있다. 적당한 브롬화 시약은 피리디늄 하이드로브로마이드 퍼브로미드, 아세트산의 브롬, 염기 존재하의 N-브롬석신이미드, 염기 존재하의 1,2-디브로모에탄, 또는 염기 존재하의 카본 테트라브로마이드를 포함하여 R4a가 Br인 화합물 (1h)를 제공할 수 있다. 적당한 요오드화 시약은 염기 존재하의 N-요오도숙신이미드, 또는 요도딘을 포함하여 R4a가 I인 화합물 (1h)를 제공할 수 있다.
화학식 1j의 상응하는 화합물로의 할로겐화 유도체 (1h)의 변환은 상기와 같은 유사한 합성 경로를 통하여 수행될 수 있다. 환원제 및 산 존재하의 적당하게 치환된 알데히드 또는 아세탈과 화합물 (1h)의 반응은 화합물 (1i)을 제공한다. 상기 변환을 수행하기 위한 시약 조합은 -20 ℃ 내지 100 ℃에서 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 또는 톨루엔과 같은 적당한 용매중에서 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산을 포함한다. 전형적으로, 반응은 알데히드 또는 아세탈의 반응성에 의존하여 2-96 시간 동안 수행된다. 화합물 (1i)는 그후 -20 내지 60 ℃의 온도에서 2-40 시간 동안 메탄올과의 반응에 의해 화학식 (1j)의 상응하는 화합물로 전환된다.
할로겐화 반응이 또한 합성 순서의 후 단계에서 수행될수 있다는 것은 유기 합성 분야의 숙련가에게 이해될 것이다. 예를 들면, 화합물 (1f)의 할로겐화 (반응식 3)는 상응하는 2-할로 유도체를 제공하며, 마찬가지로, 이는 전술한 조건하에서 2'-아세틸 그룹의 탈보호화에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
반응식 6a
반응식 6b
반응식 6a 및 6b는 화학식 1b의 화합물이 화학식 1n 및 1q의 2α- 및 2β-플루오로 유도체로 전환될 수 있는 과정을 예시한다. 화합물 (1b)의 불소화는 전술한 바와 같이 수행될 수 있다. 2α-플루오로 유도체로의 화합물 (1b)의 전환을 위한 시약 조합은 SELECTFLUOR 및 DMF 중의 소듐 헥사메틸디실아지드 및 N-플루오로벤젠설폰이미드 및 THF 중의 포타슘 t-부톡시드를 포함한다. 전형적으로, 반응은 5 분 내지 24시간 동안 -78 내지 -60 ℃에서 수행된다.
각각 본 발명의 상응하는 화합물 (1n) 및 (1q)로의 불소화 유도체(1k) 및 (1o)의 변환은 상기와 같은 유사한 합성 경로를 통하여 수행될 수 있다. 환원제 및 산의 존재하에 적당하게 치환된 알데히드 또는 아세탈과의 화합물 (1k) 또는 (1o)의 반응은 각각 화합물 (1m) 및 (1p)를 제공한다. 본 변환을 초래하기 위한 시약 조합은 -20 내지 100 ℃에서의 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드 또는 톨루엔등의 적당한 용매 중에서의 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산을 포함한다. 전형적으로, 반응은 알데히드 또는 아세탈의 반응성에 의존하여 2 내지 96 시간 동안 수행된다. 그후, 화합물 (1m) 및 (1p)은 -20 내지 60 ℃의 온도에서 2-48 시간 동안 메탄올과의 반응에 의해 각각 상응하는 본 발명의 화합물 (1n) 및 (1q)로 전환된다.
불소화 반응이 또한 합성 순서의 후 단계에서 수행될수 있다는 것은 유기 합성 분야의 숙련가에게 이해될 것이다. 예를 들면, 화합물 (1f)의 불소화 (반응식 3)는 상응하는 2-플루오로 유도체를 제공하며, 마찬가지로, 이는 전술한 조건하에서 2'-아세틸 그룹의 탈보호화에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 다른 화합물은 또한 본 발명의 다른 화합물을 제공하기 위하여 추가의 변환을 위한 적당한 물질일 수 있다. 이들 변환의 일부는 반응식 7-11에서 예시된다.
반응식 7
반응식 7은 R4가 전술한 바와 같은 3-(4-아미노페닐)-2-프로페닐 유도체 (1s)의 중간체화(intermediacy)를 통하여 3-[4-(4H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐]-2-프로페닐 유사체 (1t)로의 3-(4-니트로페닐)-2-프로페닐 유사체 (1r)의 변환을 예시한다. 화합물 (1s)의 아민으로의 화합물 (1r)의 니트로 그룹의 선택적 환원은 에탄올 중의 틴(II) 클로라이드를 사용하여 20 내지 78 ℃의 온도에서 저형적으로 1 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다. 니트로 그룹의 환원에 대한 별도의 방법은 또한 철/염산, 철/아세트산, 주석/염산, 아연/암모늄 클로라이드, 또는 소듐 보로하이드라이드/니켈 클로라이드를 비롯하여 수행될 수 있다. 화합물 (1t)의 1,2,4-트리아졸로의 화합물 (1s)의 아미노기의 전환은 피리딘 등의 염기 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 아진과 아민의 축합에 의해 수행된다. 반응 시간은 -20 내지 115 ℃의 온도에서 전형적으로 2 내지 72 시간이다.
반응식 8
반응식 8은 R4가 전술한 바와 같은 3-(1,1'-비펜-4-일)-2-프로페닐 유사체 (1v)로의 3-(4-브로모페닐)-2-프로페닐 유사체 (1u)의 전환을 도시힌다. 비아릴 유도체를 제공하기 위한 아릴 브로마이드와 아릴 보론산의 반응은 전형적인 수주키 커플링 조건, 즉 톨루엔, 에탄올, 메탄올, DME 또는 THF 등의 적당한 용매 중에서 Pd0촉매, 전형적으로 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 및 염기, 전형적으로 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 포타슘 포스페이트 또는 트리에틸아민의 존재하에 수행된다. 반응 시간은 20 내지 110 ℃의 온도에서 전형적으로 2 내지 48 시간이다. 아릴 요도다이드 및 아릴 트리플레이트는 또한 본 전환을 위한 적당한 물질이다.
반응식 9
반응식 9는 R'가 알케닐 및 알키넬을 제외한 R의 멤버일 있고, R 및 R4는 전술한 바와 같은, 상응하는 치환된 N-프로필카바메이트 화합물 (1x)로의 치환된 N-프로페닐카바메이트 유도체 (1w)의 전환을 예시한다. 전형적으로 이 변환은 촉매 전이 수소화반응을 통하여 수행되며, 여기에서, 올레틴은 촉매 상의 팔라듐 등의 적당한 촉매의 존재하에 메탄올 또는 에탄올 등의 적당한 용매 중에서 20 내지 60 ℃의 온도에서 15 분 내지 24 시간 동안 암모늄 포메이트와 반응된다. 이중 결합의 환원에 대한 다른 방법이 또한 적용될 수 있는데, 예를 들면, 신규한 금속 촉매, 예컨대 팔라듐 또는 백금의 존재하에 수소로 처리하는 것이다. 유사한 N-프로피닐카바메이트가 마찬가지로 유가한 조건하에서 상응하는 N-프로필카바메이트로 환원될수 있는 것은 당업계의 숙련가에게 명백할 것이다.
반응식 10
반응식 10은, 전형적으로 트리플루오로아세트산인 산의 존재하에, 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 또는 톨루엔 등의 적합한 용매 중에서 알데히드 및 적당한 환원제, 전형적으로 트리에틸실란과의 반응에 의해, R"가 R 그룹의 독립적인 멤버이고, R 및 R4는 전술한 바와 같은, 3급 카바메이트 유도체 (1y)로의 2급 카바메이트 유도체 (1j)의 전환에 대한 방법을 예시한다. 반응 시간은 20 내지 110 ℃의 온도에서 전형적으로 2 내지 96 시간이다. 본 전환을 수행하기 위한 별도의 방법은 또한, 예를 들면, 수소화나트륨, 포타슘 헥사메틸디실아지드 또는 LDA 등의 적당하게 강한 염기의 존재하에 알킬 할라이드와의 적당하게 보호된 2차 카바메이트 전구체의 반응으로 기도될 수 있다.
반응식 11
반응식 11은 2-하이드록시 치환물 (1z)를 함유한 화합물로의 R이 전기에서 정의된 바인 화합물 (1d)의 전환을 예시한다. 이 변환은 메탄올 또는 에탄올 등의 적당한 용매 중에서 공기의 존재하에 카코알(charcoal)로의 화합물 (1d)의 처리에 의해 수행될 수 있다. 예를 들면, 포타슘 헥사메틸디실아지드 또는 LDA 등의 염기, 및 캄포설포닐옥사지리딘 또는 MoOPh 등의 산화제를 사용하여 화합물 (1d)의 처리를 비롯한, 본 변환을 수행하기 위하여 다른 방법이 사용될 수 있다는 것은 유기 합성의 분야에서의 숙련가에게 명백할 것이다.
반응식 12
반응식 12는 6-위치에 카바메이트 상의 질소 함유 치환체를 사용하여 본 발명의 화합물 (1b'), (1c'), (1d'), (1e'), (1f') 및 (1g')로의 화합물 (1a')의 전환을 예시하며, 여기에서 R4및 Ra는 전술한 바와 같다. 트리에틸실란 등의 적당한 환원제, 및 트리플루오로아세트산 등의 적당한 산의 존재하에 N-(벤질옥시카보닐)글리시날 등의 보호된 아미노알데히드 유도체와 화합물 (1a')의 반응은 보호된 아민 유도체 (1b')를 제공한다. 전형적으로 이 반응은 20 내지 110 ℃의 온도에서 2 내지 96 시간 동안 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드 등의 적합한 용매 중에서 수행된다. 상응하는 아민 유도체 (1c')를 제공하기 위한 화합물 (1b')의 탈보호는 20 내지 60 ℃의 온도에서 사이클로헥사디엔 또는 암모늄 포메이트의 존재하에 신규한 금속 촉매의 존재하에서 촉매접촉 수소화반응, 또는 탄소 상의 팔라듐을 사용한 촉매 전이 수소화반응 등의 당업계에서 공지된 과정에 의해 용이하게 실행될 수 있다. 전형적으로 이런 반응들은 메탄올 또는 에탄올 등의 불활성 용매 중에서 수행된다. 본 발명의 여러 화합물로의 화합물 (1c')의 전환은 소듐 시아노보로하이드라이드 등의 적당한 환원제, 및 아세트산 등의 산의 존재하에 포름알데히드와의 완원 알킬화와 같은 당업계에서 공지된 기술을 사용하여 수행되어 알킬화 아민 유도체 (1d')를 제공할 수 있다. 별법으로, 화합물 (1c')는 피리딘 등의 염기의 존재하에, 임의로는 DMAP 등의 아실화 촉매의 존재하에 적당하게 치환된 산 클로라이드 또는 산 무수물와의 아실화에 의해 아미드 유도체 (1e')로 전환될 수 있다. 아민 유도체 (1c')는 또한 피리딘의 존재하에서 적당하게 치환된 클로로포메이트 또는 파이로카보네이트 유도체로 처리함에 의해 카바메이트 (1f')로 전환될 수 있다. 마지막으로, 테트라하이드로푸란 또는 메틸렌 클로라이드 등의 불활성 용매 중에서 적당하게 치환된 이소시아네이트와의 화합물 (1c')의 반응은 상응하는 우레아 유도체 (1g')로의 접근을 제공한다. 화합물 (1b'), (1c'), (1d'), (1e'), (1f') 및 (1g')의 2'-아세틸 그룹의 선택적 탈보호는 화합물 (1b)의 화합물 (1c)로의 전환에 대해 기술한 바와 같이 용이하게 실행된다 (반응식 2).
반응식 13
반응식 13은 화합물 (1a')가 6-위치에서 카바메이트 상의 카보닐 함유 치환체를 사용하여 본 발명의 화합물 (1h'), (1i'), (1j') 및 (1k')로 전환되는 유사한 과정을 예시하며, R4및 Ra는 전술한 바와 같다. 예를 들면, 트리에틸실란 등의 적당한 환원제, 및 트리플루오로아세트산 등의 적당한 산의 존재하의 벤질 4-옥소부탄과 화합물 (1a')의 반응(Cannon, J. G. and Garst, J. E., J. Org. Chem. 1975, 40, 182)은 벤질 에스테르 유도체 (1h')를 제공한다. 전형적으로 상기 반응은 20 내지 110 ℃의 온도에서 2 내지 96 시간 동안 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드,또는 톨루엔 등의 적합한 용매 중에서 수행된다. 상응하는 산 유도체 (1i')를 제공하기 위한 화합물 (1h')의 탈보호화는 메탄올 또는 에탄올 등의 불활성 용매 중에서 탄소 상의 팔라듐의 존재하에 촉매접촉 수소화반응 등의 당업계에 공지된 과정에 의해 용이하게 수행될 수 있다. 본 발명의 다른 화합물로의 화합물 (1i')의 전환 (반응식 13)은 디사이클로헥실카보디이미드, BOP, 또는 PyBOP 등의 커플링제의 존재하에, 임의로는 디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재하에 및 DMAP 또는 HOAt 등의 아실화 촉매의 존재하에 적당하게 치환된 알코올 또는 아민과의 반응 등의 당업계에 공지된 기술로 실행되어 상응하는 에스테르 유도체 (1j') 또는 아미드 유도체 (1k')를 제공할 수 있다. 화합물 (1h'), (1i'), (1j') 및 (1k')의 2'-아세틸 그룹의 선택적 탈보호화는 화합물 (1b)의 화합물 (1c)로의 전환에 대해 기술된 바와 같이 수행된다 (반응식 2).
반응식 14
화학식 (1l'), (1m'), (1n'), (1o'), (1p'), (1q') 및 (1r')의 9-옥심 화합물의 합성 방법은 반응식 14에 예시된다. 화합물 (V)는 2단계 과정에 의해 화합물 (1l')로 전환된다. 50 내지 100 ℃의 온도에서 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올등의 알코올성 용매 중에서 아세트산 또는 포름산 등의 산의 존재하에 하이드록시아민으로 화합물 (V)를 처리하면 옥심 형성 및 클라디노즈 당의 부분 가수분해에 이른다. 그 후, 화합물 (1l')로의 클라디노즈의 완전한 가수분해는 알코올 및 물의 존재하에 염산, 황산, 클로로아세트산, 또는 트리플루오로아세트산 등의 산으로 처리함에 의해 수행된다. 옥심 형성에 대한 바람직한 조건은 용매로서 2-프로판올 중의 아세트산의 사용에 있다. 클라디노즈 제거에 대한 바람직한 조건은 수성 에탄올 중의 염산이다. 2'-히드록실 기 및 옥심 히드록실 기의 보호 후 3-히드록실의 산화에 의해 화합물 (1m')가 제공된다. 그의 아세테이트로서 2'- 및 옥심 히드록실 기의 보호는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 THF 등의 적당한 용매 중에서 -20 내지 37 ℃의 온도에서 2 내지 48 시간 동안 3급 아민 염기 (트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등) 또는 피리딘의 존재하에, 임의로는 DMAP 등의 아실화 촉매의 존재하에 아세트산 무수물로 화합물 (1l')를 처리하여 수행될 수 있다. 3-하이드록시 그룹의 산화는 메틸렌 클로라이드 등의 적당한 용매 중에서 피리디늄 트리플루오로아세테이트의 존재하에 -20 내지 37 ℃의 온도에서 1 내지 24 시간 동안 DMSO, 및 EDCl 등의 카보디이미드를 사용하여 실행될 수 있다. 산화의 별도의 방법은 3급 아민 염기, 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난 또는 옥살릴 클로라이드/DMSO로 처리한 후, 3급 아민 염기로 처리에 의해 뒤따른 N-클로로석신이미드 및 디메틸설파이드 컴플렉스를 포함한다. DMF 중의 SELECTFLUOR 및 소듐 헥사메틸디실아지드를 사용한 화합물 (1m')의 불소화는 화합물 (1n')를 제공한다. 화학식 (1o') 및 (1p')의 화합물은 환원제 및 산의 존재하에 적당하게 치환된 알데히드를 사용하여 각각 화합물 (1m') 및 (1n')의 1급 카바메이트의 선택적 알킬화에 의해 수득될 수 있다. 별법으로, 상응하는 아세탈이 본 반응에서 적당하게 치환된 알데히드 대신에 사용될 수 있다. 본 변환을 실행하기 위한 바람직한 시약은 20 내지 100 ℃에서의 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 또는 톨루엔과 같은 적당한 용매 중의 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산이다. 전형적으로, 반응은 알데히드 또는 아세탈의 반응성에 따라 2-96 시간 동안 수행된다. 화학식 1o' 및 1p'의 화합물의 2'-아세틸 및 옥심 아세틸 그룹의 제거는 2-48 시간 동안 -20 내지 60 ℃의 온도에서 메탄올을 사용한 트랜스에스테르화에 의해 용이하게 수행되어 각각 화학식 (1q') 및 (1r')의 화합물을 제공할 수 있다. 2'-아세틸 및 옥심 아세틸 그룹의 탈보호에 대한 별도의 방법은 수산화나트륨 또는 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 카보네이트의 존재하의 가수분해, 또는 메탄올 중의 암모니아를 사용한 암모니아화를 포함한다.
반응식 15
반응식 15는 3,9-디옥심 화합물의 합성 방법을 예시한다. 50 내지 120 ℃의온도에서 2 내지 72 시간 동안 알코올성 또는 수성 알코올성 용매 중에서 하이드록시아민 또는 알콕시아민을 사용한 화학식 (1d)의 화합물 등의 3,9-디케토 화합물의 처리는 화학식 (1s')의 화합물을 제공한다. 하이드록시아민 또는 알콕시아민은 임의로는 산 부가염의 형태로 사용될 수 있다. 반응은 또한 아세트산, 포름산, 프로피온산, 또는 염산 등의 산 촉매의 존재하에서 실행될 수 있다.
반응식 16
반응식 16은 일반식 1의 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 또 다른 방법을 설명한다. 이 방법은 중간체로서 식 1u'의 화합물을 거쳐 식 1c의 화합물로부터 식 1u'의 화합물을 제조하는 방법을 설명한다. 식 1t'의 화합물(여기에서, Ra및 Rb는 독립적으로 수소, CN, 니트로, -C(O)Rh, -C(O)ORh, -C(O)NRhRi, -SO2Rh, 임의로 치환된 C1-C8-알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹중에서 선택되고, Rh및 Ri는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴중에서 선택된다)은 1c를 적절히 치환된 1,4-디알데하이드, 또는 그의 등가물과 산의 존재하에서 반응시켜 수득된다. 1,4-디알데하이드의 등가물은 2,5-디알콕시테트라하이드로푸란, 1,4-디알데하이드 모노아세탈 및 1,4-디알데하이드 디아세탈을 포함한다. 이러한 변형을 실시하기에 바람직한 산은 -20 내지 100℃에서 적절한 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드 또는 톨루엔중의 트리플루오로아세트산이다. 전형적으로, 반응은 2 내지 96 시간동안 수행된다. 바람직한 1,4-디알데하이드 또는 그의 등가물은 2-포르밀-4,4-디메톡시부탄니트릴, 테트라하이드로-2,5-디메톡시-3-푸란카복스알데하이드, 테트라하이드로-2,5-디메톡시-3-푸란카복실산 메틸 에스테르 및 테트라하이드로-2,5-디메톡시-3-푸란카복실산 에틸 에스테를ㄹ 포함한다. 식 1t'의 화합물은 피롤을 -20 내지 120 ℃에서 0.5 내지 72 시간동안 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드 또는 테트라하이드로푸란중에서 일차 아민 또는 사이클릭 이차 아민으로 대체시켜 식 1u'의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이러한 전환을 위해 바람직한 치환물은 피롤이 시아노, 포르밀, 알콕시카보닐이 예시되나, 이들로만 한정되지 않는 전자-흡인 그룹에 의해 치환되는 것이다. 특히 바람직한 치환물은 Rd= CN이고 Re는 H인 화합물 1t'이다
반응식 17
당업자들에게는 분자내에 존재하는 작용기가 목적하는 선택적 변형과 부합된다면 본 발명의 화합물을 제공하는 합성 과정의 단계 순서가 변경될 수 있음이 명백할 것이다. 이는 반응식 17에 예시된다. 예를 들어, 화합물 1a는 화합물 1c를화합물 1t'로 전환시키기 위해 상술된 것(반응식 16)과 유사한 조건하에서 식 1v'의 화합물로 전환될 수 있다. 화합물 1b를 화합물 1c(반응식 2)로 전환시키는 바와 같이 식 1v' 화합물의 2'-아세틸 그룹의 제거는 식 1w'의 화합물을 제공한다. 그후, 식 1w'의 화합물은 화합물 1t'를 화합물 1u'(반응식 16)로 전환시키는 상술된 설명과 같이 일차 아민 또는 사이클릭 이차 아민으로 처리하여 식 1x'의 화합물로 전환시킬 수 있다. 또한, 식 1v'의 3-하이드록실을 산화시켜 식 1y'의 케톤 화합물로 전환시키는 것은 반응식 2의 1a를 1b로 전환시키는 유사한 변환방식으로 수행될 수 있다. 식 1y' 화합물의 2'-아세틸 그룹의 탈보호는 화합물 1b를 화합물 1c(반응식 2)로 전환시키는 바와 같이 용이하게 실시하여 식 1t'의 화합물을 제공한다. 식 1t'의 화합물은 반응식 16에 기술된 바와 같이 식 1u'의 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응 식 18
반응식 18은 RJ및 RK가 이들이 결합된 원자와 함께, 질소-함유 헤테로사이클을 형성하는 식 1z'의 화합물을 합성하는 방법을 설명한다. 1c를 환원제 및 산의 존재하에 디알데하이드 또는 디알데하이드 등가물로 처리하여 식 1z'의 화합물을 제공한다. 디알데하이드 등가물은 디알데하이드 모노아세탈, 2,5-디알콕시테트라하이드로푸란, 2,6-디알콕시테트라하이드로피란 및 2-알콕시-3,4-디하이드로-2H-피란을 포함한다. 이러한 변형을 수행하기에 바람직한 시약은 -20 내지 100℃에서 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드 또는 톨루엔중의 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산이다. 전형적으로, 반응은 디알데하이드 또는 디알데하이드 등가물의 반응성에 따라 2 내지 96 시간동안 수행된다. 당업자들이라면 반응식 18에 도시된 반응이 또한 식 1z'의 화합물과 유사한 화합물을 제공하기 위한 합성 과정의 상이한 단계에서 수행될 수 있음을 알 수 있을 것이다.
화합물 1d, 1e, 1i, 1m, 1p 및 1y의 제조에 사용된 알데하이드 또는 아세탈은 상업적으로 입수할 수 없으며, 선행 문헌에 기술된 방법에 따라 표준 시약 및 반응 조건을 이용하여 용이하게 입수할 수 있는 출발물질로부터 통상적인 합성법으로 수득될 수 있다. 화합물 1d, 1e, 1i, 1m, 1p 및 1y의 제조에 사용된 수개의 알데하이드에 대한 예시적인 합성이 이후 참고예로 예시된다.
화합물 1t', 1v' 및 1z'의 제조에 사용된 디알데하이드 또는 디알데하이드 등가물은 상업적으로 입수할 수 없으며, 선행 문헌에 기술된 방법에 따라 표준 시약 및 반응 조건을 이용하여 용이하게 입수할 수 있는 출발물질로부터 통상적인 합성법으로 수득될 수 있다. 화합물 1t', 1v' 및 1z'의 제조에 사용된 디알데하이드 또는 디알데하이드 등가물은 수개의 디알데하이드 또는 디알데하이드 등가물에 대한 예시적인 합성이 이후 참고예로 예시된다.
화합물 1u' 및 1x'의 제조에 사용된 디알데하이드 또는 디알데하이드 등가물은 상업적으로 입수할 수 없으며, 선행 문헌에 기술된 방법에 따라 표준 시약 및반응 조건을 이용하여 용이하게 입수할 수 있는 출발물질로부터 통상적인 합성법으로 수득될 수 있다. 화합물 1u' 및 1x'의 제조에 사용된 디알데하이드 또는 디알데하이드 등가물은 수개의 디알데하이드 또는 디알데하이드 등가물에 대한 예시적인 합성이 이후 참고예로 예시된다.
R3가 H 이외의 것인 본 발명의 화합물은 본 원에 참고로 인용된 WO00/75156에 기술된 방법으로 제조될 수 있다.
R5가 아실 이외의 하이드록시 보호 그룹인 본 발명의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 공지된 방법으로 제조될 수 있는 적합한 시약을 사용하여 상기 제시된 반응식과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
R6이 에틸 이외의 그룹인 본 발명의 화합물은 본 원에 참고로 인용되는 WO99/35157, WO00/62783, WO00/63224 및 WO00/63225가 예시되나 이들에 한정되지 않는 각종 문헌에 기술된 출발물질로서 변형된 에리스로마이신 유도체로 제조될 수 있다.
이들 화합물은 감수성 및 약물 내성 그람 양성 및 그람 음성 박테리아에 대해 항미생물 활성을 나타낸다. 특히, 이들은 인간 및 동물의 박테리아 감염을 치료하기 위한 광범위 항박테리아제로 유용하다. 이들 화합물은 특히 에스. 아우레우스(S. aureus) 에스. 에피더미스(S. epidermis), 에스. 뉴모니아(S. pneumoniae), 에스. 피오게네스(S. pyogenes), 엔테로콕시(Enterococci), 모락셀라 카타할리스(Moraxella catarrhalis) 및 에이치. 인플루엔자(H. influenzae)에 활성적이다. 이들 화합물은 지역 감염 뉴모니아, 상부 및 하부 호흡관 감염, 피부 및 연조직 감염, 수막염, 원내 감염 폐 감염 및 골 및 관절 감염 치료에 특히 유용하다.
최소 억제 농도(MIC)는 당업계에 널리 사용되는 시험관내 항박테리아 활성의 지표이다. 화합물의 시험관내 항미생물 활성은 NCCLS(National Committee for Clinical Laboratory Standards)로부터의 시험법에 따라 미량 액체 배지 희석법에 의해 결정하였다. 이 방법은 본 원에 참고로 인용되는 NCCLS Document M7-A4, Vol. 17, No. 2, "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacteria that Grow Aerobically-Fourth Edition"에 기술되어 있다.
이 방법에서는 양이온 조정 뮬러-힌톤(Mueller-Hinton) 액체 배지중 약물의 일련의 2배 희석물을 미량희석 트래이 웰에 첨가하였다. 시험 유기체는 활동적으로 증식하는 액체 배지 배양물의 혼탁도를 웰에 첨가후 시험 유기체의 최종 농도가 약 5 x 104CFU/웰가 되도록 조절하여 제조하였다.
미량 희석 트레이의 접종후, 트레이를 35℃에서 16 내지 20 시간동안 인큐베이션하고 판족하였다. MIC는 시험 유기체의 증식을 완전히 억제하는 시험 화합물의 최저 농도이다. 시험 화합물을 함유하는 웰내 증식의 양을 각 트레이에 사용된 증식-제어 웰(시험 화합물을 함유하지 않음)에서의 증식의 양과 비교하였다. 표 1에 수록된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 각종 그람 양성 및 그람 음성 병원성 박테리아에 대해 시험되었으며, 활성 범위는 시험된 유기체에 따라 다양하였다.
표 1은 본 발명의 일부 화합물의 생물학적 활성(MIC, ㎍/mL)을 예시한다.
표 1
일반식 (I)의 일부 화합물의 MIC 값(㎍/mL)
(A: 대장균 OC2605; B: 에스. 아우레우스 ATCC29213; C: 이. 페칼리스 ATCC29212; D: 에스. 뉴모니아 ATCC49619; E: 에이치. 인플루엔자 ATCC49247)
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 단독으로 본 발명에 따른 약제의 형태중에 다른 항박테리아제와 함께, 투여하는 것을 특징으로 하여, 온혈동물에서 박테리아 감염을 치료하거나, 다른 항박테리아제의 활성을 증가 또는 보강하는 방법을 제공한다.
화합물이 상기 용도로 사용될 경우, 이들 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들어, 용매, 희석제 등과 혼합될 수 있고, 정제, 캡슐제, 분산성 분제, 과립제, 또는 예를 들어 약 0.5 내지 5%의 현탁화제를 함유하는 현탁제, 예를 들어 약 10 내지 50%의 당을 함유하는 시럽, 및 예를 들어 약 20 내지 50% 에탄올을 함유하는 에릭시르제 등의 형태로 경구투여될 수 있거나, 등장 매질중에 약 0.5 내지 5%의 현탁화제를 함유하는 현탁제 또는 멸균 주사 용액의 형태로 비경구 투여될 수 있다. 이들 약제학적 제제는 예를 들어 담체와 조합하여 0.5 내지 약 90%, 더욱 통상적으로는 5 내지 60 중량%의 활성 성분을 함유할 수 있다.
국소 적용용 조성물은 피부학적으로 허용되는 담체와 혼합된 치료 유효 농도의 본 발명의 화합물을 함유하는 액체, 크림 또는 겔의 형태를 취할 수 있다.
경구 투여형 조성물을 제조하는 경우, 임의의 통상의 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 고형 담체로는 전분, 락토즈, 디칼슘 포스페이트, 미세결정 셀룰로오즈, 슈크로즈 및 카올린이 포함되고, 반면에 액체 담체로는 멸균수, 폴리에틸렌 글리콜, 비이온성 계면활성제, 식용 오일, 예를 들어 옥수수유, 낙화생유 및 참깨유가 포함되며, 이들 담체는 활성 성분의 성질 및 목적하는 특정 투여형에 따라 적절히 선택된다. 약제학적 조성물의 제조에 사용되는 통상의 보조제, 예를 들어 향미제, 착색제, 방부제 및 항산화제, 예를 들어 비타민 E, 아스코르브산, BHT 및 BHA가 유리하게 포함될 수 있다.
제조 및 투여의 용이성의 관점으로부터 바람직한 약제학적 조성물은 고형 조성물, 특히 정제 및 경질-충전되거나 또는 액체-충전된 캡슐제이다. 화합물의 경구 투여가 바람직하다. 이들 활성 화합물은 또한 비경구 또는 복강내 투여될 수 있다.
이들 활성 화합물의 용액제 및 현탁제는 유기 염기 또는 약물학적으로 허용되는 염으로서 하이드록시프로필 셀룰로오즈와 같은 계면활성제와 적합하게 혼합된 물로 제조될 수 있다. 분산제는 또한 오일중 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물로 제조될 수 있다. 통상의 저장 및 사용 조건하에, 이들 제제;는 미생물의 성장을 방지하기 위해 방부제를 함유할 수 있다.
주사용으로 적합한 약제학적 형태로는 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제제용 멸균 분말이 포함된다. 모든 경우에 있어서, 형태는 멸균되어야 하고 주사가 용이한 정도로 유동성이어야 한다. 제조 및 저장 조건하에 안정해야 하며, 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염된 작용에 대하여 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜, 이들의 적합한 혼합물, 및 야채유를 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
사용되는 활성 성분의 유효 투여량은 사용되는 특정 화합물, 투여 모드 및 치료할 증상의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 일반적으로 만족스러운 결과는 본 발명이 화합물이 동물 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 400 mg의 일일 투여량으로 투여될 경우 수득되며, 여기서 일일 2 내지 4 회로 분할된 투여량으로 또는 서방성 제제로 투여될 수 있다. 대부분의 대형 포유동물의 경우, 일일 총 투여량은 약 0.07 내지 7.0 g, 바람직하게는 약 100 내지 2000 mg이다. 내복용으로 적합한 투여형은 고형 또는 액상의 약제학적으로 허용되는 담체와의 밀접한 혼합물로 약 100 내지 1200 mg으 활성 화합물을 포함한다. 이러한 투여 요법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 몇몇 분리된 투여량으로 매일투여될 수 있거나, 투여량은 위급한 치료 상황에 지시된 대로 비례적으로 감소될 수 있다.
상술한 약제학적 조성물 및 약제는 예를 들어 활성 성분(들)을 희석제(들)과 혼합하여 약제학적 조성물을 형성하고(예, 과립화), 그 후 조성물을 약제(예, 정제)로 형성하는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 대표적인 화합물의 화학적 합성을 상세히 설명한다. 공정은 예시이며, 이들이 나타내는 화학 반응 및 조건에 의해 한정되는 것으로서 해석되어서는 아니된다. 이들 반응에서 수득된 수율을 최적하기 위한 시도는 이루어지지 않았으며, 반응 시간, 온도, 용매 및/또는 시약의 변화가 수율을 증가시킬 수 있음이 당업자들에게 명백할 것이다.
실시예 1. 화합물 6 (식 1': R 1 은 H, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
단계 A
트리에틸아민(42.0 mL, 301 mmol), DMAP(0.6 g, 4.9 mmol) 및 아세트산 무수물(28.5 mL, 302 mmol)을 디클로로메탄(250 mL)중 에리스로마이신(36.7 g, 50 mmol)의 0 ℃ 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 가온시키고 18 시간동안 교반하였다. 메탄올(10 mL)을 첨가하고 15 분간 계속 교반하였다. 이 혼합물을 에테르(750 mL)로 희석하고 NaHCO3포화 수용액 및 염수(500 mL)로 세척하여 건조시키고(MgSO4) 농축하여 무색 포움으로서 표제 화합물을 제공하였다. 이 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS 860 (M+H)+.
단계 B
THF(500 mL)중 단계 A로부터의 화합물의 0 ℃ 용액(50.0 mmol)에 25 분에 걸쳐 소듐 헥사메틸디실라지드(THF중 1.0M, 60.0 mL, 60.00 mmol)을 첨가하였다. 0 ℃에서 2 시간후, 이 혼합물을 물(250 mL) 및 염수(250 mL)로 희석하고, 에틸아세테이트(3x250 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아 건조시키고(MgSO4) 농축하였다. 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 필요에 따라, 순수한 물질이 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.2 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 수득될 수 있었다. MS 800 (M+H)+.
단계 C
디클로로메탄(250 mL)중 단계 B로부터의 화합물의 0 ℃ 용액(50 mmol)에 25 분에 걸쳐 트리클로로아세틸이소시아네이트(18.0 mL, 151 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 3 시간후, 메탄올(30 mL)을 첨가하여 반응을 퀀치하고 농축하였다. 잔류물을 메탄올(450 mL), 물(45 mL) 및 트리에틸아민(18 mL)의 혼합물에 용해시키고, 2 시간동안 가열환류시키고 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트(500 mL)에 용해시키고 NaHCO3포화수용액(250 mL) 및 염수(250 mL)로 세척한 다음 건조시키고 (MgSO4) 농축하였다. 생성된 C-10 에피머의 혼합물을 0 ℃에서 THF(500 mL)에 용해시키고 포타슘 t-부톡시드(THF중 1.0 M, 60.0 mL, 60.0 mmol)를 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃ 내지 15℃ㅇ서 6 시간동안 교반하였다. NaHCO3포화 수용액(250 mL)를 첨가하고 THF의 벌크를 진공하에 제거하여 생성된 용액을 에틸아세테이트(3x250 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 염수(250 mL)로 세척하고 건조시킨 다음(MgSO4) 농축하였다. 이 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 필요에 따라, 순수한 물질이 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.2 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 수득될 수 있었다. MS 844 (M+H)+.
단계 D
디클로로메탄(250 mL)중 아세트산 무수물(8.8 mL, 93.3 mmol), 리에틸아민 (13.0 mL, 93.3 mmol) 및 단계 C로부터의 화합물(50 mmol)의 용액을 실온에서 20 시간 교반하였다. 이 용액을 NaHCO3포화 수용액(2x250 mL) 및 염수(250 mL)로 세척하고 건조시킨 다음(MgSO4) 농축하였다. 이 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS 886 (M+H)+.
단계 E
단계 D로부터의 화합물(50 mmol)을 1.2 N HCl(400 mL) 및 에탄올(160 mL)에 용해시키고 실온에서 20 시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 10% NaOH로 염기화하고 에틸아세테이트(3x300 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아 물(300 mL) 및 염수(300 mL)로 세척하여 건조시키고(MgSO4) 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 94:6:0.5 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물 10.4 g(에리스로마이신을 기준으로 30%)을 수득하였다. MS 686 (M+H)+.
단계 F
EDCl(3.92 g, 20.45 mmol)을 0℃에서 디클로메탄(10 ml)중 디메틸 설폭시드(3.70 mL, 52.14 mmol) 및 단계 E로부터의 화합물(2.00 g, 2.92 mmol)의 용액에 첨가하였다. 디클로로메탄(10 mL)중 피리디늄 트리플루오로아세테이트 ((3.94 g, 20.40 mmol)의 용액을 10 분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 용액을 물(2 mL)로 퀀치하기 전에 0 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 5 분후, 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석시키고 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하여 건조시키고(MgSO4) 농축하였다. 이 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 필요에 따라, 순수한 물질이 크로마토그래피(SiO2, 96:4:0.2 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 수득될 수 있었다. MS 684 (M+H)+.
단계 G
단계 F로부터의 조 생성물을 메탄올(20 mL)중에서 24 시간동안 방치한 다음 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 94:6:0.2 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물 1.39 g(74%)을 수득하였다. MS 642 (M+H)+.
실시예 2. 화합물 106 (식 1': R 1 은 H, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 F임)
소듐 헥사메틸디실라지드(THF중 1.0M, 1.14 mL, 1.14 mmol)을 -60 ℃에서 DMF(8 mL)중 실시예 1 단계 F로부터의 화합물(520 mg, 0.76 mmol)의 용액에 첨가하였다. -60 ℃에서 30 분후, SELECTFLUORTM(324 mg, 0.91 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -60 ℃에서 10 분간 교반하고 에틸아세테이트로 희석한 다음 물 및 염수로 세척하여 건조시키고(MgSO4) 농축하엿다. 이 물질을 메탄올에서 24 시간동안 방치한 다음 농축하엿다. 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄중 3-5% 메탄올+0.1% 농축 NH4OH), 이어 이차 크로마토그래피(SiO2, 아세톤)에 의해 정제하여 표제 화합물 201 mg(40%)을 수득하였다. MS 660 (M+H)+.
실시예 3. 화합물 106의 2'-아세테이트
포타슘 t-부톡시드 (THF중 1.0 M, 0.23 mL, 0.23 mmol)을 THF(3 mL)중 실시예 1 단계 f의 화합물(120 mg, 0.18 mmol)의 -78 ℃ 용액에 적가하엿다. -78 ℃에서 30 분후, N-플루오로 벤젠설폰이미드(72 mg, 0.23 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 -78 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. NaHCO3포화수용액을 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반한 다음 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하여 건조시키고(MgSO4) 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 36 mg(29%)을 수득하였다. MS 702 (M+H)+.
실시예 4. 화합물 1
(식 1': R 1 은 페닐메틸, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
단계 A
CH3CN(0.5 mL)중의 벤즈알데하이드(74 ㎕, 0.73 mmol), 트리플루오로아세트산 (54 ㎕, 0.70 mmol), 트리에틸실나(116 ㎕, 0.73 mmol) 및 실시예 1 단계 E의 화합물(100 mg, 0.15 mmol)의 용액을 실온에서 18 시간동안 교반한 다음 60 ℃에서 22 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(15 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.2 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 72 mg(64%)을 수득하였다. MS 776 (M+H)+.
단계 B
Dess-Martin 시약(75 mg, 0.18 mmol)을 디클로로메탄(0.5 mL)중 단계 A로부터의 생성물(68 mg, 0.088 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 8 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸아세테이트(10 mL)로 희석하고 1:1 NaHCO3포화수용액/10% Na2S2O3(10 mL), 물(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 수득된 물질을 메탄올(3 mL)에서 24 시간동안 교반한 다음 농축하엿다. 크로마토그래피(SiO2, 96:4:0.2 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 31 mg(48%)을 수득하였다. MS 732 (M+H)+.
실시예 5. 화합물 2
(식 1': R 1 은 3-페닐프로필, R 2 는 H, R 3 는 H, R 4 는 H임)
단계 A
CH3CN(1.5 mL)중 하이드로신남알데하이드(240 ㎕, 1.82 mmol), 트리플루오로아세트산(135 ㎕, 1.75 mmol), 트리에틸실란(290 ㎕, 1.82 mmol) 및 실시예 1 단계 E로부터의 화합물(250 mg, 0.37 mmol)의 용액을 60 ℃에서 3 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액(15 mL), 10% NaHSO3수용액(15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하여 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 212 mg (74%)을 수득하였다. MS 804 (M+H)+.
단계 B
Dess-Martin 시약(169 mg, 0.40 mmol)을 디클로로메탄(2 mL)중 단계 A로부터의 생성물(160 mg, 0.20 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 24 시간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고, 1:1 NaHCO3포화수용액/10% Na2S2O3(15 mL), 물(15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하여 농축하였다. 수득된 이 물질을 메탄올(6 mL)중에서 24 시간동안 교반한 다음 농축하엿다. 크로마토그래피(SiO2,96:4:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 52 mg (34%)을 수득하였다. MS 760 (M+H)+.
실시예 6. 화합물 3
(식 1': R 1 은 2-페닐에틸, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
단계 A
CH3CN(0.5 mL)중 페닐아세트알데하이드 (74 ㎕, 0.73 mmol), 트리플루오로아세트산(54 ㎕, 0.70 mmol), 트리에틸실란 (116 ㎕, 0.73 mmol) 및 실시예 1 단계 E로부터의 화합물(100 mg, 0.15 mmol)의 용액을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(15 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.2 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 93 mg(81%)을 수득하였다. MS 790 (M+H)+.
단계 B
Dess-Martin 시약(150 mg, 0.36 mmol)을 디클로로메탄(2 mL)중 단계 A로부터의 생성물(93 mg, 0.12 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 24 시간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고,1:1 NaHCO3포화수용액/10% Na2S2O3(15 mL), 물(15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하여 농축하였다. 수득된 이 물질을 메탄올(6 mL)중에서 24 시간동안 교반한 다음 농축하엿다. 크로마토그래피(SiO2,96:4:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 42 mg (48%)을 수득하였다. MS 746 (M+H)+.
실시예 7. 화합물 4
(식 1': R 1 은 (2E)-3-페닐-2-프로페닐, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(0.5 mL)중 신남알데하이드(85 ㎕, 0.67 mmol), 트리플루오로아세트산(50 ㎕, 0.65 mmol), 트리에틸실란 (105 ㎕, 0.66 mmol) 및 실시예 1 단계 F로부터의 화합물(90 mg, 0.13 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(15 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 생성물을 메탄올(3 mL)중에서 24 시간 방치하고 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 97:3:0.2 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물 50 mg(50%)을 수득하였다. MS 758 (M+H)+.
실시예 8. 화합물 5
(식 1': R 1 은 (4-브로모페닐)메틸, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(2.0 mL)중 4-브로모벤즈알데하이드(720 mg, 3.89 mmol), 트리플루오로아세트산(0.30 mL, 3.89 mmol), 트리에틸실란(0.63 mL, 3.94 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(500 mg, 0.78 mmol)의 용액을 60 ℃에서 48 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 94:6:0.5 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물 500 mg(79%)을 수득하였다. MS 810 (M+H)+.
실시예 9. 화합물 7
(식 1': R 1 은 [4-(1H-피라졸-1-일)페닐]메틸, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(1.0 mL)중 4-(1H-피라졸-1-일)-벤즈알데하이드(134 mg, 0.78 mmol, 문헌[J. Med Chem. 1998, 41, 2390]에 기술된 바와 같이 제조됨), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol), 트리에틸실란 (124 ㎕, 0.78 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol)의 용액을 62 ℃에서 3 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2,97:3:0.2 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 102 mg (82%)을 수득하였다. MS 798 (M+H)+.
실시예 10. 화합물 8
(식 1': R 1 은 [4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸, R 2 은 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(1.0 mL)중 4-(1H-피라졸-1-일)-벤즈알데하이드(108 mg, 0.62 mmol, 문헌 [J. Med Chem. 1998, 41, 2390]에 기술된 바와 같이 제조됨), 트리플루오로아세트산(96 ㎕, 1.25 mmol), 트리에틸실란(200 ㎕, 1.25 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(80 mg, 0.12 mmol)의 용액을 65 ℃에서 4 일간 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 97:3:0.2 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 8.3 mg(8%)을 수득하였다. MS 798 (M+H)+.
실시예 11. 화합물 9
(식 1': R 1 은 4-페닐부틸, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(1.0 mL)중 참고예 1로부터의 화합물(93 mg, 0.62 mmol), 트리플루오로아세트산(50 ㎕, 0.65 mmol), 트리에틸실란(100 ㎕, 0.62 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(80 mg, 0.12 mmol)의 용액을 60 ℃에서 2 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 97:3:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 48 mg(50%)을 수득하였다. MS 774 (M+H)+.
실시예 12. 화합물 10
(식 1': R 1 은 [4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]메틸, R 2 은 H, R 3 는 H, R 4 는 H임)
CH3CN(1.0 mL)중 4-(1H-피라졸-1-일)-벤즈알데하이드(108 mg, 0.62 mmol, 문헌 [J. Med Chem. 1998, 41, 2390]에 기술된 바와 같이 제조됨), 트리플루오로아세트산(48 ㎕, 0.62 mmol), 트리에틸실란(100 ㎕, 0.62 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(80 mg, 0.12 mmol)의 용액을 65 ℃에서 24 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 97:3:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 78 mg(78%)을 수득하였다. MS 799 (M+H)+.
실시예 13. 화합물 11
(식 1': R 1 은 3-페닐-2-프로피닐, R 2 는 3-페닐-2-프로피닐, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(1.0 mL)중 페닐프로파길 알데하이드(81 mg, 0.62 mmol), 트리플루오로아세트산(48 ㎕, 0.62 mmol), 트리에틸실란(210 ㎕, 0.62 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(80 mg, 0.12 mmol)의 용액을 65 ℃에서 2 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 97:3:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 73 mg (67%)을 수득하였다. MS 870 (M+H)+.
실시예 14. 화합물 12
(식 1': R 1 은 3-(3-피리디닐)프로필, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(1.0 mL)중 3-피리딘프로파날(84 mg, 0.62 mmol, 문헌[Bull. Chem. Soc. Jpn. 1997, 70, 3061]에 기술된 바와 같이 제조됨), 트리플루오로아세트산(50㎕, 0.65 mmol), 트리에틸실란(100 ㎕, 0.62 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(80 mg, 0.12 mmol)의 용액을 65 ℃에서 24 시간동안 가열하였다. 추가의 트리에틸실란(100 ㎕, 0.62 mmol) 및 트리플루오로아세트산(50 ㎕, 0.65 mmol)을 첨가하고 60 ℃에서 24 시간동안 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (30 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 97:3:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 58 mg(61%)을 수득하였다. MS 761 (M+H)+.
실시예 15. 화합물 13
(식 1': R 1 은 3-페닐-2-프로피닐, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(1.0 mL)중 페닐프로파길 알데하이드(81 mg, 0.62 mmol), 트리플루오로아세트산(50 ㎕, 0.65 mmol), 트리에틸실란(100 ㎕, 0.62 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(80 mg, 0.12 mmol)의 용액을 실온에서 25 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 97:3:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 18 mg(19%)을 수득하였다. MS 756 (M+H)+.
실시예 16. 화합물 14
(식 1': R 1 은 3-[4-(디메틸아미노)페닐]프로필, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(1.0 mL)중 4-(디메틸아미노)신남알데하이드(110 mg, 0.62 mmol), 트리플루오로아세트산(48 ㎕, 0.62 mmol), 트리에틸실란(100 ㎕, 0.62 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(80 mg, 0.12 mmol)의 용액을 60 ℃에서 24 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 97:3:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 38 mg(38%)을 수득하였다. MS 803 (M+H)+.
실시예 17. 화합물 15
(식 1': R 1 은 (2E)-3-(4-니트로페닐)-2-프로페닐, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(1.0 mL)중 4-니트로신남알데하이드(111 mg, 0.62 mmol), 트리플루오로아세트산(48 ㎕, 0.62 mmol), 트리에틸실란(100 ㎕, 0.62 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(80 mg, 0.12 mmol)의 용액을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 96:4:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 62 mg (67%)을 수득하였다. MS 803 (M+H)+.
실시예 18. 화합물 16
(식 1': R 1 은 (2E)-3-(4-브로모페닐)-2-프로페닐, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(3.0 mL)중 4-브로모신남알데하이드(422 mg, 2.00 mmol, 문헌[Tetra-hedron 1998, 54, 10761]에 기술된 바와 같이 제조됨), 트리플루오로아세트산(160 ㎕, 2.08 mmol), 트리에틸실란(320 ㎕, 2.00 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(256 mg, 0.40 mmol)의 용액을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 96:4:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 156 mg (47%)을 수득하였다. MS 836 (M+H)+.
실시예 19. 화합물 18
(식 1': R 1 은 (2E)-3-[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-2-프로페닐, R 2 은 H, R 3 은 H,R 4 는 H임)
CH3CN(1.0 mL)중 참고 실시예 30으로부터의 화합물(154 mg, 0.78 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol), 트리에틸실란(124 ㎕, 0.78 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol)의 용액을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액 (10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 96:4:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 92 mg (72%)을 수득하였다. MS 824 (M+H)+.
실시예 20. 화합물 19
(식 1': R 1 은 (2E)-3-[4-(2-피리디닐)페닐]-2-프로페닐, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(1.0 mL)중 참고 실시예 32로부터의 화합물(163 mg, 0.78 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol), 트리에틸실란(124 ㎕, 0.78 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol)의 용액을 60 ℃에서 36 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액 (10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 96:4:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 82 mg(63%)을 수득하였다. MS 835 (M+H)+.
실시예 21. 화합물 20
(식 1': R 1 은 (2E)-3-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2-프로페닐, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(1.0 mL)중 참고 실시예 35로부터의 화합물(155 mg, 0.78 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol), 트리에틸실란(124 ㎕, 0.78 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol)의 용액을 60 ℃에서 24 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액 (10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 96:4:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 96 mg(75%)을 수득하였다. MS 825 (M+H)+.
실시예 22. 화합물 21
(식 1': R 1 은 (2E)-2-메틸-3-페닐-2-프로페닐, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(0.5 mL)중 α-메틸-트란스-신남알데하이드(110 ㎕, 0.79 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol), 트리에틸실란(125 ㎕, 0.78 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol)의 용액을 실온에서 40 시간 교반한 다음 60 ℃에서 40 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(15 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 96:4:0.2 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물 46 mg(38%)을 수득하였다. MS 772 (M+H)+.
실시예 23. 화합물 22
(식 1': R 1 은 (2E)-3-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-프로페닐, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(1.5 mL)중 참고 실시예 37로부터의 화합물(232 mg, 1.169 mmol), 트리플루오로아세트산(90 ㎕, 1.169 mmol), 트리에틸실란(186 ㎕, 1.169 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(150 mg, 0.23 mmol)의 용액을 60 ℃에서 48 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액 (10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 96:4:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물28 mg(15%)을 수득하였다. MS 824 (M+H)+.
실시예 24. 화합물 23
(식 1': R 1 은 (2E)-3-[4-(3-피리디닐)페닐]-2-프로페닐, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(1.0 mL)중 참고 실시예 24로부터의 화합물(163 mg, 0.78 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol), 트리에틸실란(154 ㎕, 0.78 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol)의 용액을 60 ℃에서 48 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액 (10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 96:4:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 39 mg(30%)을 수득하였다. MS 835 (M+H)+.
실시예 25. 화합물 24
(식 1': R 1 은 3-(4-피리디닐)프로필, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(1.0 mL)중 참고 실시예 2로부터의 화합물(105 mg, 0.78 mmol), 트리플루오로아세트산(120 ㎕, 1.56 mmol), 트리에틸실란(250 ㎕, 1.56 mmol) 및 실시예1 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol)의 용액을 60 ℃에서 48 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액 (10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 96:4:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 26 mg(24%)을 수득하였다. MS 761 (M+H)+.
실시예 26. 화합물 25
(식 1': R 1 은 3-(4-퀴놀리닐)프로필, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(1.0 mL)중 4-퀴놀린프로파날(145 mg, 0.78 mmol, 문헌[J. Med Chem. 1998, 41, 1660]에 기술된 바와 같이 제조됨), 트리플루오로아세트산(120 ㎕, 1.56 mmol), 트리에틸실란(250 ㎕, 1.57 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol)의 용액을 60 ℃에서 18 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(15 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.2 디클로로메탄 /메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 갈색 고체로서 표제 화합물 20 mg(16%)을 수득하였다. MS 811 (M+H)+.
실시예 27. 화합물 26
(식 1': R 1 은 (2E)-3-[4-(4-피리디닐)페닐]-2-프로페닐, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(1.0 mL)중 참고 실시예 33으로부터의 화합물(163 mg, 0.78 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol), 트리에틸실란(124 ㎕, 0.78 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol)의 용액을 60 ℃에서 24 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액 (10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 96:4:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 26 mg(24%)을 수득하였다. MS 835 (M+H)+.
실시예 28. 화합물 27
(식 1': R 1 은 (2E)-3-[4-(5-피리미디닐)페닐]-2-프로페닐, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(1.0 mL)중 참고 실시예 34로부터의 화합물(98 mg, 0.47 mmol), 트리플루오로아세트산(72 ㎕, 0.94 mmol), 트리에틸실란(150 ㎕, 0.94 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(60 mg, 0.093 mmol)의 용액을 60 ℃에서 18 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 96:4:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 36 mg(46%)을 수득하였다. MS 836 (M+H)+.
실시예 29. 화합물 28
(식 1': R 1 은 [4-(5-피리미디닐)페닐]메틸, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(1.0 mL)중 4-(5-피리미디닐)-벤즈알데하이드(144 mg, 0.78 mmol, WO 9828264에 기술된 바와 같이 제조됨), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol), 트리에틸실란(124 ㎕, 0.78 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol)의 용액을 60 ℃에서 5 일간 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 96:4:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 11 mg(9%)을 수득하였다. MS 810 (M+H)+.
실시예 30. 화합물 29
(식 1': R 1 은 3-(3-퀴놀리닐)-2-프로피닐, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(1.0 mL)중 참고 실시예 31로부터의 화합물(113 mg, 0.62 mmol), 트리플루오로아세트산(46 ㎕, 0.62 mmol), 트리에틸실란(100 ㎕, 0.62 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(80 mg, 0.12 mmol)의 용액을 50 ℃에서 6 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 97:3:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 36 mg(36%)을 수득하였다. MS 807 (M+H)+.
실시예 31. 화합물 30
(식 1': R 1 은 (2E)-3-(4-피리디닐)-2-프로페닐, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(1.0 mL)중 β-(4-피리딜)아크롤레인 옥살레이트(175 mg, 0.78 mmol), 트리플루오로아세트산(120 ㎕, 1.56 mmol), 트리에틸실란(250 ㎕, 1.57 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol)의 용액을 60 ℃에서 18 시간동안 가열하였다. 추가의 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol) 및 트리에틸실란 (125 ㎕, 0.78 mmol)을 첨가하고 60 ℃에서 24 시간동안 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(15 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2,95:5:0.2 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물 40 mg(34%)을 수득하였다. MS 759 (M+H)+.
실시예 32. 화합물 31
(식 1': R 1 은 [4-(2-피리미디닐)페닐]메틸, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(1.0 mL)중 2-(2-피리미디닐)-벤즈알데하이드(144 mg, 0.78 mmol, WO9828264에 기술된 바와 같이 제조됨), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol), 트리에틸실란(124 ㎕, 0.78 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol)의 용액을 60 ℃에서 5 일간 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 96:4:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 28 mg(30%)을 수득하였다. MS 810 (M+H)+.
실시예 33. 화합물 32
(카밤산,[(2E)-3-[4-(2-피리미디닐)페닐]-2-프로페닐]-(3aS,4R,7R,9R,10R, 11R,13R,15R,15aR)-4-에틸테트라데카하이드로-3a,7,9,11,13,15-헥사메틸-2,6,8,14-테트라옥소-10-[[3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-2H-옥사사이클로테트라데시노[4,3-d]옥사졸-11-일 에스테르;(식 1': R 1 은 (2E)-3-[4-(2-피리미디닐)페닐]-2-프로페닐, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(1.0 mL)중 참고 실시예 29로부터의 화합물(170 mg, 0.78 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol), 트리에틸실란(124 ㎕, 0.78 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol)의 용액을 60 ℃에서 18 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 96:4:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 62 mg(48%)을 수득하였다. MS 836 (M+H)+.
실시예 34. 화합물 33
(식 1': R 1 은 (2E)-3-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2-프로페닐, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(1.0 mL)중 참고 실시예 36으로부터의 화합물(160 mg, 0.78 mmol), 트리플루오로아세트산(120 ㎕, 1.56 mmol), 트리에틸실란(124 ㎕, 0.78 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol)의 용액을 60 ℃에서 5 시간동안가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액 (10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 96:4:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 63 mg(49%)을 수득하였다. MS 825 (M+H)+.
실시예 35. 화합물 34
(식 1': R 1 은 (2E)-3-(4-퀴놀리닐)-2-프로페닐, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(1.0 mL)중 참고 실시예 38로부터의 화합물(143 mg, 0.78 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol), 트리에틸실란(124 ㎕, 0.78 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol)의 용액을 60 ℃에서 18 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 96:4:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 62 mg(49%)을 수득하였다. MS 809 (M+H)+.
실시예 36. 화합물 35
(식 1': R 1 은 [3-(1H-피라졸-1-일)페닐]메틸, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(1.0 mL)중 참고 실시예 3으로부터의 화합물(155 mg, 0.78 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol), 트리에틸실란(124 ㎕, 0.78 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol)의 용액을 60 ℃에서 18 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 96:4:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 86 mg(67%)을 수득하였다. MS 824 (M+H)+.
실시예 37. 화합물 36
(식 1': R 1 은 (2E)-3-[3-(2-피리디닐)페닐]-2-프로페닐, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(1.0 mL)중 참고 실시예 39로부터의 화합물(163 mg, 0.78 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol), 트리에틸실란(124 ㎕, 0.78 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol)의 용액을 60 ℃에서 18 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 96:4:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 46mg(35%)을 수득하였다. MS 835 (M+H)+.
실시예 38. 화합물 37
(식 1': R 1 은 [3-(2-피리디닐)페닐]메틸, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(1.0 mL)중 참고 실시예 11로부터의 화합물(146 mg, 0.78 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol), 트리에틸실란(124 ㎕, 0.78 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol)의 용액을 60 ℃에서 6 일간 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 38 mg(35%)을 수득하였다. MS 809 (M+H)+.
실시예 39. 화합물 38
(식 1': R 1 은 (2E)-3-(6-퀴놀리닐)-2-프로페닐, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(1.0 mL)중 참고 실시예 28로부터의 화합물(145 mg, 0.79 mmol), 트리플루오로아세트산(120 ㎕, 1.56 mmol), 트리에틸실란(250 ㎕, 1.57 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol)의 용액을 60 ℃에서 18 시간동안가열하였다. 추가의 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol)을 첨가하고 60 ℃에서 24 시간동안 계속 가열하였다. 세 번째 부분의 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol)을 첨가하고 60 ℃에서 24 시간동안 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(15 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 94:6:0.4 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 49 mg(39%)을 수득하였다. MS 809 (M+H)+.
실시예 40. 화합물 39
(식 1': R 1 은 [4-(1H-피라졸-3-일)페닐]메틸, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(1.0 mL)중 4-(1H-피라졸-1-일)-벤즈알데하이드(136 mg, 0.78 mmol, 문헌[J. Med Chem. 1998, 41, 2390]에 기술된 바와 같이 제조됨), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol), 트리에틸실란 (124 ㎕, 0.78 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol)의 용액을 60 ℃에서 48 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 96:4:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 80mg(65%)을 수득하였다. MS 798 (M+H)+.
실시예 41. 화합물 41
(식 1': R 1 은 (2E)-3-(6-퀴녹살리닐)-2-프로페닐, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(1.0 mL)중 참고 실시예 27로부터의 화합물(145 mg, 0.79 mmol), 트리플루오로아세트산(120 ㎕, 1.56 mmol), 트리에틸실란(250 ㎕, 1.57 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol)의 용액을 60 ℃에서 20 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(15 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액 (10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 94:6:0.2 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 갈색 고체로서 표제 화합물 69 mg(55%)을 수득하였다. MS 810 (M+H)+.
실시예 42. 화합물 42
(식 1': R 1 은 [4-(5-니트로-2-피리디닐)페닐]메틸, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(1.0 mL)중 참고 실시예 19로부터의 화합물(178 mg, 0.78 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol), 트리에틸실란(124 ㎕, 0.78 mmol) 및 실시예1 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol)의 용액을 60 ℃에서 36 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 40 mg(30%)을 수득하였다. MS 854 (M+H)+.
실시예 43. 화합물 43
(카밤산,[(2E)-3-[4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐]-2-프로페닐]-(3aS,4R,7R, 9R,10R,11R,13R,15R,15aR)-4-에틸테트라데카하이드로-3a,7,9,11,13,15-헥사메틸-2,6,8,14-테트라옥소-10-[[3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-[β]-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-2H-옥사사이클로테트라데시노[4,3-d]옥사졸-11-일 에스테르;식 1': R 1 은 (2E)-3-[4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐]-2-프로페닐, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(1.0 mL)중 참고 실시예 43으로부터의 화합물(182 mg, 0.86 mmol), 트리플루오로아세트산(70 ㎕, 0.91 mmol), 트리에틸실란(130 ㎕, 0.81 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(110 mg, 0.17 mmol)의 용액을 60 ℃에서 18 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 56 mg(39%)을 수득하였다. MS 838 (M+H)+.
실시예 44. 화합물 44
(식 1': R 1 은 (2E)-3-[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐]-2-프로페닐, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(1.0 mL)중 참고 실시예 44로부터의 화합물(182 mg, 0.86 mmol), 트리플루오로아세트산(70 ㎕, 0.91 mmol), 트리에틸실란(130 ㎕, 0.81 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(110 mg, 0.17 mmol)의 용액을 60 ℃에서 6 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 82 mg(58%)을 수득하였다. MS 838 (M+H)+.
실시예 45. 화합물 45
(식 1': R 1 은 (2E)-3-[4-(5-니트로-2-피리디닐)페닐]-2-프로페닐, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(1.5 mL)중 참고 실시예 45로부터의 화합물(158 mg, 0.62 mmol), 트리플루오로아세트산(100 ㎕, 1.30 mmol), 트리에틸실란(120 ㎕, 0.75 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(80 mg, 0.12 mmol)의 용액을 60 ℃에서 6 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 96:4:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 62 mg(56%)을 수득하였다. MS 880 (M+H)+.
실시예 46. 화합물 46
(식 1': R 1 은 (2E)-3-(8-퀴놀리닐)-2-프로페닐, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(1.0 mL)중 참고 실시예 46으로부터의 화합물(143 mg, 0.78 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol), 트리에틸실란(124 ㎕, 0.78 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol)의 용액을 60 ℃에서 18 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액 (10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물32 mg(25%)을 수득하였다. MS 809 (M+H)+.
실시예 47. 화합물 47
(식 1': R 1 은 (2E)-3-(7-퀴놀리닐)-2-프로페닐, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(1.0 mL)중 참고 실시예 47로부터의 화합물(143 mg, 0.78 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol), 트리에틸실란(124 ㎕, 0.78 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol)의 용액을 60 ℃에서 48 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 15 mg(12%)을 수득하였다. MS 809 (M+H)+.
실시예 48. 화합물 48
(식 1': R 1 은 (2E)-3-[6-(1H-피라졸-1-일)-2-피리디닐]-2-프로페닐, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(1.0 mL)중 참고 실시예 48로부터의 화합물(156 mg, 0.78 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol), 트리에틸실란(124 ㎕, 0.78 mmol) 및 실시예1 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol)의 용액을 60 ℃에서 48 시간동안 가열하였다. 추가량의 참고 실시예로부터의 화합물(78 mg, 0.39 mmol)을 첨가하고 60 ℃에서 48 시간동안 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 24 mg(12%)을 수득하였다. MS 825 (M+H)+.
실시예 49. 화합물 49
(식 1': R 1 은 (2E)-3-[6-(1H-피라졸-1-일)-3-피리디닐]-2-프로페닐, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(0.5 mL)중 참고 실시예 22로부터의 화합물(78 mg, 0.39 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 1.17 mmol), 트리에틸실란(125 ㎕, 0.78 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(50 mg, 0.078 mmol)의 용액을 60 ℃에서 18 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(15 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 95:5:0.4 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 44 mg(34%)을 수득하였다. MS 825 (M+H)+.
실시예 50. 화합물 50 및 51
(식 1', 화합물 50: R 1 은 (2E,4E)-5-[6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-피리디닐]-2,4-펜타디에닐, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임: 화합물 51: R 1 은 (2E)-3-[6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-피리디닐]-2-프로페닐, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(1.0 mL)중 참고 실시예 31로부터의 화합물(157 mg, 0.78 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol), 트리에틸실란(124 ㎕, 0.78 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol)의 용액을 60 ℃에서 48 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 92:580.1 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 화합물 50[MS 852 (M+H)+] 12 mg(9%) 및 화합물 51[MS 826 (M+H)+] 16 mg(12%)을 수득하였다.
실시예 51. 화합물 52
(식 1': R 1 은 (2E)-3-(4-이소퀴놀리닐)-2-프로페닐, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(1.0 mL)중 참고 실시예 49로부터의 화합물(143 mg, 0.78 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol), 트리에틸실란(124 ㎕, 0.78 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol)의 용액을 60 ℃에서 72 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 94:6:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 28 mg(22%)을 수득하였다. MS 809 (M+H)+.
실시예 52. 화합물 53
(식 1': R 1 은 (2E)-3-[3-플루오로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2-프로페닐, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(1.0 mL)중 참고 실시예 51로부터의 화합물(170 mg, 0.78 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol), 트리에틸실란(124 ㎕, 0.78 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol)의 용액을 60 ℃에서 18 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 102 mg(78%)을 수득하였다. MS 843 (M+H)+.
실시예 53. 화합물 54
(식 1': R 1 은 3,3-디페닐-2-프로페닐, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(1.0 mL)중 β-페닐신남알데하이드(163 mg, 0.78 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol), 트리에틸실란(124 ㎕, 0.78 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol)의 용액을 60 ℃에서 4 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 38 mg (29%)을 수득하였다. MS 834 (M+H)+.
실시예 54. 화합물 55
(식 1': R 1 은 [3-플루오로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]메틸, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(1.0 mL)중 참고 실시예 7로부터의 화합물(149 mg, 0.78 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol), 트리에틸실란(124 ㎕, 0.78 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol)의 용액을 60 ℃에서 36 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 93:7:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 78 mg(61%)을 수득하였다. MS 817 (M+H)+.
실시예 55. 화합물 56
(식 1': R 1 은 [5-(2-피리디닐)-2-티오페닐]메틸, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H임)
CH3CN(1.0 mL)중 5-(2-피리디닐)-2-티오펜카복스알데하이드(148 mg, 0.78 mmol, 문헌[J. Chem. Soc., Perkin Trans.2 1998, 437]에 기술된 바와 같이 제조됨), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol), 트리에틸실란(124 ㎕, 0.78 mmol) 및 실시예 1 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol)의 용액을 60 ℃에서 72 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고 NaHCO3포화수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 48 mg(38%)을 수득하였다. MS 815 (M+H)+.
실시예 56. 화합물 57
(식 1': R 1 은 (2E)-3-[5-(2-피리디닐)-2-티에닐]-2-프로페닐, R 2 는 H, R 3 은 H, R 4 는 H)
CH3CN(1.0 mL)중의 실시예 1, 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol), 트리에틸실란(124 ㎕, 0.78 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol) 및 참고예 52로부터의 화합물(170 mg, 0.78 mmol)의 용액을 60℃에서 12 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 71 mg(54%)을 수득하였다. MS 841 (M+H)+.
실시예 57
화합물 58(식 1': (R1은 (2E)-3-[3-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-2-프로페닐, R2은 H, R3는 H, R4는 H)
CH3CN(1.0 mL)중의 실시예 1, 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol), 트리에틸실란(124 ㎕, 0.78 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol) 및 참고예 50으로부터의 화합물(170 mg, 0.78 mmol)의 용액을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10mL) 및 염수 (10 mL)로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 106 mg(81%)을 수득하였다. MS 842 (M+H)+.
실시예 58
화합물 59(식 1': R1은 [3-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]메틸, R2는 H, R3는 H, R4는 H)
CH3CN(1.0 mL)중의 실시예 1, 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol), 트리에틸실란(124 ㎕, 0.78 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol) 및 참고예 6으로부터의 화합물(150 mg, 0.78 mmol)의 용액을 60℃에서 18 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 94:6:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 78 mg(61%)을 수득하였다. MS 816 (M+H)+.
실시예 59
화합물 60(식 1': R1은 (2E,4E)-5-[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-2,4-펜타디에닐, R2는 H, R3는 H, R4는 H)
CH3CN(1.0 mL)중의 실시예 1, 단계 G로부터의 화합물 (120 mg, 0.19 mmol), 트리에틸실란(145 ㎕, 0.91 mmol), 트리플루오로아세트산(72 ㎕, 0.93 mmol) 및 참고예 53으로부터의 화합물(210 mg, 0.94 mmol)의 용액을 60℃에서 4 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 98 mg(62%)을 수득하였다. MS 850 (M+H)+.
실시예 60
화합물 61(식 1': R1은 (1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸, R2는 H, R3은 H, R4는 H)
CH3CN(1.0 mL)중의 실시예 1, 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol), 트리에틸실란(124 ㎕, 0.78 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol) 및 1-페닐-1H-피라졸-4-일카복스알데하이드(134 mg, 0.78 mmol, Synth. Commun. 1998, 28, 1299에 기술된 바와 같이 제조)의 용액을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 세척하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 86 mg (69%)을 수득하였다. MS 798 (M+H)+.
실시예 61
화합물 62(식 1': R1은 (2E)-3-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-2-프로페닐, R2는 H, R3은 H, R4는 H)
CH3CN(1.0 mL)중의 실시예 1, 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol), 트리에틸실란(124 ㎕, 0.78 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol) 및 참고예 54로부터의 화합물(155 mg, 0.78 mmol)의 용액을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 46 mg(36%)을 수득하였다. MS 824 (M+H)+.
실시예 62
화합물 64(식 1': R1은 [4-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]메틸, R2는 H, R3은H, R4는 H)
CH3CN(1.0 mL)중의 실시예 1, 단계 G로부터의 화합물(110 mg, 0.17 mmol), 트리에틸실란(124 ㎕, 0.78 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol) 및 참고예 4로부터의 화합물(152 mg, 0.82 mmol)의 용액을 60℃에서 4 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 96:4:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 70 mg(50%)을 수득하였다. MS 812 (M+H)+.
실시예 63
화합물 65(식 1': R1은 [3-(2-피리미디닐)페닐]메틸, R2는 H, R3은 H, R4는 H)
CH3CN(1.0 mL)중의 실시예 1, 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol), 트리에틸실란(124 ㎕, 0.78 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol) 및 참고예 12로부터의 화합물(144 mg, 0.78 mmol)의 용액을 60℃에서 72 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 36 mg(29%)을 수득하였다. MS 810 (M+H)+.
실시예 64
화합물 66(식 1': R1은 (2E)-3-[3-(2-피리미디닐)페닐]-2-프로페닐, R2는 H, R3은 H, R4는 H)
CH3CN(1.0 mL)중의 실시예 1, 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol), 트리에틸실란(124 ㎕, 0.78 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol) 및 참고예 40으로부터의 화합물(170 mg, 0.78 mmol)의 용액을 60℃에서 3 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 38 mg(27%)을 수득하였다. MS 836 (M+H)+.
실시예 65
화합물 67(식 1': R1은 (2E)-3-[4-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-프로페닐, R2는 H, R3은 H, R4는 H)
CH3CN(1.0 mL)중의 실시예 1, 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol), 트리에틸실란(124 ㎕, 0.78 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol) 및 참고예 55로부터의 화합물(170 mg, 0.80 mmol)의 용액을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 98 mg(69%)을 수득하였다. MS 838 (M+H)+.
실시예 66
화합물 69(식 1': R1은 [4-(4-메틸-2-피리미디닐)페닐]메틸, R2는 H, R3은 H, R4는 H)
CH3CN(1.0 mL)중의 실시예 1, 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol), 트리에틸실란(124 ㎕, 0.78 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol) 및 참고예 14로부터의 화합물(156 mg, 0.78 mmol)의 용액을 60℃에서 72 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 94:6:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물43 mg(33%)을 수득하였다. MS 824 (M+H)+.
실시예 67
화합물 68(식 1': R1은 (2E)-3-[4-(4-메틸-2-피리미디닐)페닐]-2-프로페닐, R2는 H, R3은 H, R4는 H)
CH3CN(1.0 mL)중의 실시예 1, 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol), 트리에틸실란(124 ㎕, 0.78 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol) 및 참고예 41로부터의 화합물(175 mg, 0.78 mmol)의 용액을 60℃에서 4 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 94:6:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 78 mg(59%)을 수득하였다. MS 850 (M+H)+.
실시예 68
화합물 70(식 1': R1은 [4-(4-메톡시-2-피리미디닐)페닐]메틸, R2는 H, R3은 H, R4는 H)
CH3CN(1.0 mL)중의 실시예 1, 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol),트리에틸실란(124 ㎕, 0.78 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol) 및 참고예 13으로부터의 화합물(167 mg, 0.78 mmol)의 용액을 60℃에서 36 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 62 mg(47%)을 수득하였다. MS 840 (M+H)+.
실시예 69
화합물 71(식 1': R1은 (2E)-3-[4-(4-메톡시-피리미디닐)페닐]-2-프로페닐, R2는 H, R3은 H, R4는 H)
CH3CN(1.0 mL)중의 실시예 1, 단계 G로부터의 화합물(150 mg, 0.23 mmol), 트리에틸실란(180 ㎕, 1.17 mmol), 트리플루오로아세트산(90 ㎕, 1.17 mmol) 및 참고예 56으로부터의 화합물(281 mg, 1.17 mmol)의 용액을 60℃에서 5 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 110 mg(55%)을 수득하였다. MS 866 (M+H)+.
실시예 70
화합물 72(식 1': R1은 (2E)-3-(6-브로모-3-피리디닐)-2-프로페닐, R2는 H, R3은 H, R4는 H)
CH3CN(1.0 mL)중의 실시예 1, 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol), 트리에틸실란(250 ㎕, 1.57 mmol), 트리플루오로아세트산(120 ㎕, 1.56 mmol) 및 참고예 23으로부터의 화합물(165 mg, 0.79 mmol)의 용액을 60℃에서 18 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.5 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 94 mg(72%)을 수득하였다. MS 837 (M+H)+.
실시예 71
화합물 73(식 1': R1은 [2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]메틸, R2는 H, R3은 H, R4는 H)
CH3CN(1.0 mL)중의 실시예 1, 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol),트리에틸실란(250 ㎕, 1.57 mmol), 트리플루오로아세트산(120 ㎕, 1.56 mmol) 및 참고예 8로부터의 화합물(148 mg, 0.78 mmol)의 용액을 실온에서 48 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.5 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 75 mg(59%)을 수득하였다. MS 816 (M+H)+.
실시예 72
화합물 74(식 1': R1은 (2E)-3-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-2-프로페닐, R2는 H, R3은 H, R4는 H)
CH3CN(1.0 mL)중의 실시예 1, 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol), 트리에틸실란(250 ㎕, 1.57 mmol), 트리플루오로아세트산(120 ㎕, 1.56 mmol) 및 참고예 25로부터의 화합물(168 mg, 0.78 mmol)의 용액을 60℃에서 4 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.2 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 58 mg(44%)을 수득하였다. MS 842 (M+H)+.
실시예 73
화합물 76(식 1': R1은 (4-피라지닐페닐)메틸, R2는 H, R3은 H, R4는 H)
CH3CN(1.0 mL)중의 실시예 1, 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol), 트리에틸실란(124 ㎕, 0.787 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol) 및 참고예 17로부터의 화합물(144 mg, 0.78 mmol)의 용액을 60℃에서 4 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 94:6:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 96 mg(76%)을 수득하였다. MS 810 (M+H)+.
실시예 74
화합물 77(카밤산, [(2E)-3-(4-피라지닐페닐)-2-프로페닐]-(3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)-4-에틸테트라데카하이드로-3a,7,9,11,13,15-헥사메틸-2,6,8,14-테트라옥소-10-[[3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-[베타]-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-2H-옥사사이클로테트라데시노[4,3-d]옥사졸-11-일 에스테르; 식 1': R1은 (2E)-3-(4-피라지닐페닐)-2-프로페닐, R2는 H, R3은 H, R4는 H)
CH3CN(1.0 mL)중의 실시예 1, 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol), 트리에틸실란(124 ㎕, 0.78 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol) 및 참고예 57로부터의 화합물(164 mg, 0.78 mmol)의 용액을 60℃에서 12 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 116 mg(89%)을 수득하였다. MS 836 (M+H)+.
실시예 75
화합물 78(식 1': R1은 (2E)-3-[4-(4-피리미디닐)페닐]-2-프로페닐, R2는 H, R3은 H, R4는 H)
CH3CN(1.0 mL)중의 실시예 1, 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol), 트리에틸실란(124 ㎕, 0.78 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol) 및 참고예 58로부터의 화합물(164 mg, 0.78 mmol)의 용액을 60℃에서 24 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:6:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물121 mg(92%)을 수득하였다. MS 836 (M+H)+.
실시예 76
화합물 79(식 1': R1은 [4-(4-피리미디닐)페닐]메틸, R2는 H, R3은 H, R4는 H)
CH3CN(1.0 mL)중의 실시예 1, 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol), 트리에틸실란(124 ㎕, 0.78 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol) 및 참고예 18로부터의 화합물(144 mg, 0.78 mmol)의 용액을 60℃에서 18 시간동안 가열하였다. 추가의 트리에틸실란(250 ㎕, 1.56 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (120 ㎕, 1.56 mmol)을 가하고, 60℃에서 24 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 96:4:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 121 mg(92%)을 수득하였다. MS 810 (M+H)+.
실시예 77
화합물 81(식 1': R1은 [3-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]메틸, R2는 H, R3은 H, R4는 H)
CH3CN(1.0 mL)중의 실시예 1, 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol), 트리에틸실란(250 ㎕, 1.57 mmol), 트리플루오로아세트산(120 ㎕, 1.56 mmol) 및 참고예 5로부터의 화합물(158 mg, 0.78 mmol)의 용액을 60℃에서 18 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.2 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 82 mg(64%)을 수득하였다. MS 828 (M+H)+.
실시예 78
화합물 82(식 1': R1은 3-[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-2-프로페닐, R2는 H, R3은 H, R4는 H)
CH3CN(0.5 mL)중의 실시예 1, 단계 G로부터의 화합물(50 mg, 0.078 mmol), 트리에틸실란(75 ㎕, 0.47 mmol), 트리플루오로아세트산(36 ㎕, 0.47 mmol) 및 참고예 20으로부터의 화합물(46 mg, 0.23 mmol)의 용액을 실온에서 72 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.2 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 22 mg(34%)을 수득하였다. MS 822 (M+H)+.
실시예 79
화합물 83(식 1': R1은 [4-(2-피리미디닐옥시)페닐]메틸, R2는 H, R3은 H, R4는 H)
CH3CN(1.0 mL)중의 실시예 1, 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol), 트리에틸실란(124 ㎕, 0.78 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol) 및 참고예 9로부터의 화합물(156 mg, 0.78 mmol)의 용액을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 80 mg(62%)을 수득하였다. MS 826 (M+H)+.
실시예 80
화합물 84(식 1': R1은 (2E)-3-[3-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-2-프로페닐, R2는 H, R3은 H, R4는 H)
CH3CN(1.0 mL)중의 실시예 1, 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol), 트리에틸실란(250 ㎕, 1.57 mmol), 트리플루오로아세트산(120 ㎕, 1.56 mmol) 및 참고예 26으로부터의 화합물(178 mg, 0.78 mmol)의 용액을 60℃에서 5 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 96:4:0.5 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 72 mg(54%)을 수득하였다. MS 854 (M+H)+.
실시예 81
화합물 86(식 1': R1은 (2E)-3-[4-(2-피리미디닐옥시)페닐]-2-프로페닐, R2는 H, R3은 H, R4는 H)
CH3CN(1.0 mL)중의 실시예 1, 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol), 트리에틸실란(124 ㎕, 0.78 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol) 및 참고예 59로부터의 화합물(177 mg, 0.78 mmol)의 용액을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물50 mg(38%)을 수득하였다. MS 852 (M+H)+.
실시예 82
화합물 87(식 1': R1은 [2-플루오로-4-(2-피리미디닐)페닐]메틸, R2는 H, R3은 H, R4는 H)
CH3CN(1.0 mL)중의 실시예 1, 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol), 트리에틸실란(240 ㎕, 1.50 mmol), 트리플루오로아세트산(120 ㎕, 1.56 mmol) 및 참고예 15로부터의 화합물(158 mg, 0.78 mmol)의 용액을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 96 mg(74%)을 수득하였다. MS 828 (M+H)+.
실시예 83
화합물 88(식 1': R1은 (2E)-3-[2-플루오로-4-(2-피리미디닐)페닐]-2-프로페닐, R2는 H, R3은 H, R4는 H)
CH3CN(1.0 mL)중의 실시예 1, 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol),트리에틸실란(240 ㎕, 1.50 mmol), 트리플루오로아세트산(120 ㎕, 1.56 mmol) 및 참고예 60으로부터의 화합물(178 mg, 0.78 mmol)의 용액을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 106 mg(80%)을 수득하였다. MS 854 (M+H)+.
실시예 84
화합물 92(식 1': R1은 (2E)-3-[1-(2-피리미디닐)-1H-이미다졸-4-일]-2-프로페닐, R2는 H, R3은 H, R4는 H)
CH3CN(1.0 mL)중의 실시예 1, 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol), 트리에틸실란(240 ㎕, 1.50 mmol), 트리플루오로아세트산(120 ㎕, 1.56 mmol) 및 참고예 62로부터의 화합물(156 mg, 0.78 mmol)의 용액을 실온에서 36 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 90 mg(70%)을 수득하였다. MS 826 (M+H)+.
실시예 85
화합물 93(식 1': R1은 [1-(2-피리미디닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸, R2는 H, R3은 H, R4는 H)
CH3CN(1.0 mL)중의 실시예 1, 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol), 트리에틸실란(240 ㎕, 1.50 mmol), 트리플루오로아세트산(120 ㎕, 1.56 mmol) 및 참고예 10으로부터의 화합물(136 mg, 0.78 mmol)의 용액을 60℃에서 18 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 32 mg(26%)을 수득하였다. MS 800 (M+H)+.
실시예 86
화합물 96(식 1': R1은 (2E)-3-[4-(3-피라지닐)페닐]-2-프로페닐, R2는 H, R3은 H, R4는 H)
CH3CN(1.0 mL)중의 실시예 1, 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol), 트리에틸실란(240 ㎕, 1.50 mmol), 트리플루오로아세트산(120 ㎕, 1.56 mmol) 및참고예 61로부터의 화합물(164 mg, 0.78 mmol)의 용액을 실온에서 120 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 50 mg(38%)을 수득하였다. MS 836 (M+H)+.
실시예 87
화합물 97(식 1': R1은 [4-(3-피라지닐)페닐]메틸, R2는 H, R3은 H, R4는 H)
CH3CN(1.0 mL)중의 실시예 1, 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol), 트리에틸실란(240 ㎕, 1.50 mmol), 트리플루오로아세트산(120 ㎕, 1.56 mmol) 및 참고예 16으로부터의 화합물(144 mg, 0.78 mmol)의 용액을 60℃에서 24 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 28 mg(22%)을 수득하였다. MS 810 (M+H)+.
실시예 88
화합물 63: 화합물 20의 2'-아세테이트
화합물 20을 사용하여 실시예 1, 단계 D와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. MS 867 (M+H)+.
실시예 89
화합물 94: 화합물 32의 2'-아세테이트
(R1은 (2E)-3-[4-(2-피리미디닐)페닐]-2-프로페닐, R2는 H, R3은 H, R4는 H)
CH3CN(1.5 mL)중의 실시예 1, 단계 F로부터의 화합물(150 mg, 0.22 mmol), 트리에틸실란(340 ㎕, 2.13 mmol), 트리플루오로아세트산(170 ㎕, 2.21 mmol) 및 참고예 29로부터의 화합물(230 mg, 11.09 mmol)의 용액을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 25-50% 아세톤/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 80 mg(42%)을 수득하였다. MS 878 (M+H)+.
실시예 90
화합물 40(식 1': R1은 (2E)-3-[4-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐-2-프로페닐, R2는 H, R3은 H, R4는 H)
단계 A
에탄올(10 mL)중의 염화주석(II)(450 mg, 2.37 mmol) 및 실시예 17로부터의 화합물(화합물 15, 375 mg, 0.47 mmol)의 혼합물을 1 시간동안 가열환류시켰다. 냉각 반응 혼합물을 15% 수성 NaOH(15 mL)로 희석하여 디클로로메탄(3 x 15 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합해 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(MgSO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.2 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 185 mg(5%)을 수득하였다. MS 773 (M+H)+.
단계 B
피리딘(0.5 mL)중의 N,N-디메틸포름아미드 아진 디하이드로클로라이드(32 mg, 0.15 mmol) 및 단계 A로부터의 아민(75 mg, 0.097 mmol)을 18 시간동안 111115 ℃로 가열하였다. 냉각 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하여 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합해 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 97:3 아세토니트릴/트리에틸아민)에 의해 정제하여 표제 화합물 24 mg(30%)을 수득하였다. MS 825 (M+H)+.
실시예 91
화합물 17(식 1': R1은 [1,1'-비페닐]-4-일메틸, R2는 H, R3은 H, R4는 H)
톨루엔(1.0 mL)중의 실시예 18로부터의 화합물(화합물 16, 50 mg, 0.060 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(4.0 mg, 0.0035 mmol)을 2M Na2CO3(1.0 mL) 및 메탄올(1.0 mL)중의 페닐보론산(8.8 mg, 0.072 mmol)으로 처리하였다. 이상 혼합물을 4 시간동안 가열환류시켰다. 냉각 반응 혼합물을 디클로로메탄(20 mL)으로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(MgSO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 97:3:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 36 mg(72%)을 수득하였다. MS 834 (M+H)+.
실시예 92
화합물 80(카밤산, [3-[4-(2-피리미디닐)페닐]프로필]-, (3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)-4-에틸테트라데카하이드로-3a,7,9,11,13,15-헥사메틸-2,6,8,14-테트라옥소-10-[[3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-[베타]-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-2H-옥사사이클로테트라데시노[4,3-d]옥사졸-11-일 에스테르; 식 1': R1은 3-[4-(2-피리미디닐)페닐]프로필, R2는 H, R3은 H, R4는 H)
10% Pd/C(25 mg)를 메탄올(1 mL)중의 실시예 33으로부터의 화합물(화합물 32, 55 mg, 0.066 mmol) 및 암모늄 포르메이트(21 mg, 0.33 mmol)의 용액에 가하였다. 30 분후, 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 메탄올(20 mL)로 세척하였다. 여액을 합해 농축한 후, 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.2디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 32 mg(58%)을 수득하였다. MS 838 (M+H)+.
실시예 93
화합물 85(식 1': R1은 (2E)-3-[4-(2-피리미디닐)페닐]-2-프로페닐, R2는 메틸, R3은 H, R4는 H)
CH3CN(1.0 mL)중의 실시예 33으부터의 화합물(화합물 32, 50 mg, 0.060 mmol), 트리에틸실란(95 ㎕, 0.59 mmol), 트리플루오로아세트산(45 ㎕, 0.58 mmol) 및 파라포름알데하이드(9 mg, 0.30 mmol)의 용액을 60℃에서 18 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 33 mg(65%)을 수득하였다. MS 850 (M+H)+.
실시예 94
화합물 75(식 1': R1은 (2E)-3-[4-(2-피리미디닐)페닐]-2-프로페닐, R2는 H, R3은 H, R4는 F)
CH3CN(1.0 mL)중의 화합물 105(92 mg, 0.14 mmol), 트리에틸실란(225 ㎕, 1.39 mmol), 트리플루오로아세트산(110 ㎕, 1.43 mmol) 및 참고예 29로부터의 화합물(147 mg, 0.70 mmol)의 용액을 실온에서 48 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.2 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 29 mg(24%)을 수득하였다. MS 854 (M+H)+.
실시예 95
화합물 89(식 1': R1은 (2E)-3-[4-(2-피리미디닐)페닐]-2-프로페닐, R2는 H, R3은 H, R4는 F)
CH3CN(1.0 mL)중의 실시예 2로부터의 화합물(100 mg, 0.15 mmol), 트리에틸실란(240 ㎕, 1.50 mmol), 트리플루오로아세트산(120 ㎕, 1.56 mmol) 및 참고예 29로부터의 화합물(160 mg, 0.76 mmol)의 용액을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 71 mg(55%)을 수득하였다. MS 854 (M+H)+.
실시예 96
화합물 90(식 1': R1은 (2E)-3-(6-퀴놀리닐)-2-프로페닐, R2는 H, R3은 H, R4는 F)
CH3CN(1.0 mL)중의 실시예 2로부터의 화합물(100 mg, 0.15 mmol), 트리에틸실란(240 ㎕, 1.50 mmol), 트리플루오로아세트산(120 ㎕, 1.56 mmol) 및 참고예 28로부터의 화합물(140 mg, 0.76 mmol)의 용액을 실온에서 6 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 90 mg(72%)을 수득하였다. MS 827 (M+H)+.
실시예 97
화합물 91(식 1': R1은 (2E)-3-[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-2-프로페닐, R2는 H, R3은 H, R4는 F)
CH3CN(1.0 mL)중의 실시예 2로부터의 화합물(100 mg, 0.15 mmol), 트리에틸실란(240 ㎕, 1.50 mmol), 트리플루오로아세트산(120 ㎕, 1.56 mmol) 및 참고예 30으로부터의 화합물(150 mg, 0.76 mmol)의 용액을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 80 mg(63%)을 수득하였다. MS 842 (M+H)+.
실시예 98
화합물 98(식 1': R1은 (2E)-3-(4-피라지닐페닐)-2-프로페닐, R2는 H, R3은 H, R4는 하이드록시)
차콜(500 mg)을 메탄올(15 mL)중의 실시예 74로부터의 화합물(화합물 77, 879 mg, 1.05 mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 공기 분위기하에 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과 고체를 추가의 메탄올로 헹군 후, 여액을 합해 농축하였다. 수득한 잔사를 디클로로메탄(50 mL)과 10% 수성 NaHSO3(50 mL)의 이상 혼합물에서 3 시간동안 교반하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 0.2% 진한 NH4OH를 함유하는 디클로로메탄중의 5-6% 메탄올)에 의해 정제하여 출발 물질 137 mg을 회수하고, 표제 화합물 334 mg(37%)을 수득하였다. MS 852 (M+H)+.
실시예 99
화합물 99(식 1': R1은 (2E)-3-[4-(3-피리다지닐)페닐]-2-프로페닐, R2는 H, R3은 H, R4는 F)
디클로로메탄(0.8 mL)중의 실시예 2로부터의 화합물(66 mg, 0.10 mmol), 트리에틸실란(80 ㎕, 0.50 mmol), 트리플루오로아세트산(40 ㎕, 0.52 mmol) 및 참고예 61로부터의 화합물(105 mg, 0.50 mmol)의 용액을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 1차 크로마토그래피 (SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 이어 2차 크로마토그래피 (SiO2, 아세톤/트리에틸실란 100:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 34 mg(40%)을 수득하였다.
실시예 100
화합물 100(식 1': R1은 (2E)-3-[4-(4-피리미디닐)페닐]-2-프로페닐, R2는 H, R3은 H, R4는 F)
디클로로메탄(0.5 mL)중의 실시예 2로부터의 화합물(50 mg, 0.076 mmol), 트리에틸실란(120 ㎕, 0.75 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol) 및 참고예 58로부터의 화합물(80 mg, 0.38 mmol)의 용액을 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 42 mg(65%)을 수득하였다. MS 854 (M+H)+.
실시예 101
화합물 101(식 1': R1은 (2E)-3-(4-피라지닐페닐)-2-프로페닐, R2는 H, R3은 H, R4는 F)
디클로로메탄(0.5 mL)중의 실시예 2로부터의 화합물(50 mg, 0.076 mmol), 트리에틸실란(120 ㎕, 0.75 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol) 및 참고예 57로부터의 화합물(80 mg, 0.38 mmol)의 용액을 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 26 mg(40%)을 수득하였다. MS 854 (M+H)+.
실시예 102
화합물 102(식 1': R1은 [4-(4-피리미디닐)페닐]메틸, R2는 H, R3은 H, R4는 F)
디클로로메탄(0.6 mL)중의 실시예 2로부터의 화합물(60 mg, 0.091 mmol), 트리에틸실란(120 ㎕, 0.75 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol) 및 참고예 18로부터의 화합물(84 mg, 0.45 mmol)의 용액을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 26 mg(35%)을 수득하였다. MS 828 (M+H)+.
실시예 103
화합물 103(식 1': R1은 (2E)-3-[1-(2-피리미디닐)-1H-이미다졸-4-일]-2-프로페닐, R2는 H, R3은 H, R4는 F)
디클로로메탄(0.5 mL)중의 실시예 2로부터의 화합물(50 mg, 0.076 mmol), 트리에틸실란(120 ㎕, 0.75 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol) 및 참고예 62로부터의 화합물(77 mg, 0.45 mmol)의 용액을 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 24 mg(38%)을 수득하였다. MS 844 (M+H)+.
실시예 104
화합물 104(식 1': R1은 [4-(2-피리디닐)페닐]메틸, R2는 H, R3은 H, R4는 F)
디클로로메탄(0.5 mL)중의 실시예 2로부터의 화합물(50 mg, 0.076 mmol), 트리에틸실란(120 ㎕, 0.75 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol) 및 참고예 32로부터의 화합물(80 mg, 0.38 mmol)의 용액을 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 46 mg(73%)을 수득하였다. MS 853 (M+H)+.
실시예 105: 화합물 100의 또 다른 제조
단계 A
실시예 73의 화합물(화합물 76)(38 mg, 0.045 mmol)을 실시예 1의 단계 D와 유사한 방식으로 그의 2'-아세테이트 유도체로 전환시켰다.
단계 B
소듐 헥사메틸디실라졸(THF중 1.0 M, 68 ㎕, 0.068 mmol)을 at -60℃에서 DMF(1 mL)중의 단계 A로부터의 생성물(0.045 mmol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 -60℃에서 20 분간 교반하고, SELECTFLUORTM(19 mg, 0.054 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -60℃에서 10 분동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물 및 염수로 세척하고, 건조시킨 후(MgSO4), 농축하였다. 이 물질을 메탄올중에서 24 시간동안 정치시킨 후, 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 22 mg(56%)을 수득하였다. MS854 (M+H)+.
실시예 106: 화합물 58의 또 다른 제조방법
단계 A
CH3CN(1.5 mL)중의 실시예 1, 단계 D로부터의 화합물(200 mg, 0.23 mmol), 트리에틸실란(190 ㎕, 1.19 mmol), 트리플루오로아세트산(100 ㎕, 1.30 mmol) 및 참고예 50으로부터의 화합물(244 mg, 1.23 mmol)의 용액을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 94:6:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 101 mg(50%)을 수득하였다. MS 886 (M+H)+.
단계 B
EDCl(104 mg, 0.54 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄(1 mL)중의 단계 A로부터의 화합물(67.5 mg, 0.076 mmol) 및 디메틸 설폭사이드(0.10 mL, 1.36 mmol)의 용액에 가하였다. 디클로로메탄(1 mL)중의 피리디늄 트리플루오로아세테이트(106 mg, 0.54 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 용액을 물(1 mL)로 퀀치하기 전에 0℃에서 2 시간동안 교반하였다. 5 분후, 혼합물을 디클로로메탄(20 mL)으로 희석하여 물 및 염수 (10 mL)로 세척한 후, 건조시킨 후(MgSO4), 농축하였다. 미 물질을 메탄올중에서 24 시간동안 정치시킨 후, 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 94:6:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 53 mg(83%)을 수득하였다. MS 842 (M+H)+.
실시예 107: 화합물 32의 또 다른 제조방법
참고예 50의 화합물 대신 참고예 29의 화합물을 사용하여 실시예 106(별법 제조)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 108: 화합물 95
단계 A
CH3CN(8 mL)중의 실시예 1, 단계 E로부터의 화합물(1.00 g, 1.46 mmol), 트리에틸실란(1.20 mL, 7.51 mmol), 트리플루오로아세트산(0.55 mL, 7.140 mmol) 및 참고예 29로부터의 화합물(1.30 g, 6.18 mmol)의 용액을 60℃에서 29 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(10 mL)로 희석하여 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 0.3% 진한 NH4OH를 함유하는 3-5% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.85 g(66%)을 수득하였다. MS 880 (M+H)+.
단계 B
단계 A로부터의 생성물(23 mg, 0.026 mmol)을 메탄올(2 mL)중에서 21 시간동안 정치시킨 후, 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 0.3% 진한 NH4OH를 함유하는 3-5% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 표제 화합물 20 mg(91%)을 수득하였다. MS 838 (M+H)+.
실시예 109
화합물 105 (식 1'': R1은 H, R2는 H, R3은 H, R4는 F)
수소화나트륨(메탄올중 60%, 120 mg, 3.00 mmol)을 0℃에서 DMF(10 mL) 중의 실시예 1, 단계 f로부터의 화합물(1.00 g, 1.51 mmol) 용액에 가하였다. 0℃에서 30 분후, N-플루오로벤젠설폰이미드(570 mg, 1.81 mmol)를 가하고, 혼합물을 0℃에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(100 mL), 물(2 x 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시킨후(Na2SO4), 농축하였다. 이 물질을 메탄올에서 18 시간동안 정시시킨 후, 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 96:4:0.2 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 182 mg(18%)을 수득하였다. MS 660 (M+H)+.
실시예 110
화합물 107(식 1': R1은 [2-[[4-(2-피리미디닐)페닐]메톡시]에틸], R2는 H, R3은 H, R4는 H)
CH3CN(0.5 mL)중의 실시예 1, 단계 G로부터의 화합물(50 mg, 0.078 mmol), 트리에틸실란(120 ㎕, 0.75 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol) 및 참고예 63으로부터의 화합물(89 mg, 0.39 mmol)의 용액을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 22 mg(33%)을 수득하였다. MS 854 (M+H)+.
실시예 111
화합물 108(식 1': R1은 [2-[[4-(2-피리미디닐)페닐]메톡시]에틸], R2는 H,R3은 H, R4는 F)
CH3CN(0.5 mL)중의 실시예 2로부터의 화합물(50 mg, 0.076 mmol), 트리에틸실란(120 ㎕, 0.75 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol) 및 참고예 63으로부터의 화합물(87 mg, 0.38 mmol)의 용액을 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 50 mg(66%)을 수득하였다. MS 872 (M+H)+.
실시예 112
화합물 107(식 1': R1은 2-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)에틸, R2는 H, R3은 H, R4는 H)
CH3CN(4.0 mL)중의 실시예 1, 단계 G로부터의 화합물(400 mg, 0.62 mmol), 트리에틸실란(960 ㎕, 5.9 mmol), 트리플루오로아세트산(480 ㎕, 5.9 mmol) 및 참고예 64로부터의 화합물(350 mg, 1.86 mmol)의 용액을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 참고예 64로부터의 화합물(100), 트리플루오로아세트산(120 ㎕) 및 트리에틸실란(240 ㎕)을 추가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 48 시간동안 가열하였다.반응 혼합물을 에틸 아세테이트(60 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 96:4:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 300 mg(59%)을 수득하였다. MS 854 (M+H)+.
실시예 113
화합물 110(식 1': R1은 2-아미노에틸, R2는 H, R3은 H, R4는 H)
에탄올(6 mL)중의 실시예 112로부터의 화합물(300 mg, 0.37 mmol) 및 하이드라진(25 ㎕, 0.81 mmol)의 용액을 6 시간동안 가열환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄(40 mL)으로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(MgSO4), 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 110 mg(44%)을 수득하였다. MS 685 (M+H)+.
실시예 114
화합물 111(식 1': R1은 2-[{[1,1'-비페닐-4-일카보닐)아미노]에틸, R2는 H, R3은 H, R4는 H)
디클로로메탄(1 mL)중의 실시예 113으로부터의 화합물(30 mg, 0.044 mmol), 4-비페닐카보닐 클로라이드(21 mg, 0.097 mmol) 및 트리에틸실란(14 ㎕, 0.097 mmol)의 용액을 실온에서 6 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(15 mL)으로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL), 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시킨 후(MgSO4), 증발시켰다.
조 생성물을 메탄올(5 mL)에 용해시키고, 60 ℃에서 3 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 96:4:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 20 mg(53%)을 수득하였다. MS 865 (M+H)+.
실시예 115
화합물 112(식 1': R1은 2-[(피리디닐카보닐)아미노]에틸, R2는 H, R3은 H, R4는 H)
디클로로메탄(1 mL)중의 실시예 113으로부터의 화합물(30 mg, 0.044 mmol), 니코티닐 클로라이드 하이드로클로라이드(17 mg, 0.097 mmol) 및 트리에틸실란(14 ㎕, 0.097 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(15 mL)으로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL), 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시킨 후(MgSO4), 증발시켰다.
조 생성물을 메탄올(5 mL)에 용해시키고, 60 ℃에서 3 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 96:4:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 21 mg(62%)을 수득하였다. MS 790 (M+H)+.
실시예 116
화합물 113(식 1': R1은 2-[(3-퀴놀리닐카보닐)아미노]에틸, R2는 H, R3은 H, R4는 H)
디클로로메탄(1 mL)중의 실시예 113으로부터의 화합물(30 mg, 0.044 mmol), 4-퀴놀린카보닐 클로라이드(19 mg, 0.097 mmol) 및 트리에틸실란(14 ㎕, 0.097 mmol)의 용액을 실온에서 6 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(15 mL)으로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL), 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시킨 후(MgSO4), 증발시켰다.
조 생성물을 메탄올(5 mL)에 용해시키고, 60 ℃에서 3 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 96:4:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 23 mg(62%)을 수득하였다. MS 840(M+H)+.
실시예 117
화합물 114(식 1': R1은 2-[(3-퀴놀리닐메틸)아미노]에틸, R2는 H, R3은 H, R4는 H)
메탄올(2 mL)중의 실시예 113으로부터의 화합물(30 mg, 0.044 mmol), 3-퀴놀린카복스알데하이드(42 mg, 0.26 mmol) 및 아세트산(25 ㎕, 0.44 mmol)의 용액에 NaCNBH3(6 mg, 0.088 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분동안 교반하였다. 메탄올을 증발시켰다. 잔사를 EtOAc(15 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL), 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시킨 후(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 96:4:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 24 mg(67%)을 수득하였다. MS 826 (M+H)+.
실시예 118
화합물 115(식 1': R1은 2-[[[4-(2-피리디닐)페닐]메틸]아미노]에틸, R2는 H, R3은 H, R4는 H)
메탄올(2 mL)중의 실시예 113으로부터의 화합물(30 mg, 0.044 mmol), 참고예29로부터의 화합물(24 mg, 0.13 mmol) 및 아세트산(25 ㎕, 0.44 mmol)의 용액에 NaCNBH3(6 mg, 0.088 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 메탄올을 증발시켰다. 잔사를 EtOAc(15 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL), 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시킨 후(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 96:4:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 25 mg(68%)을 수득하였다. MS 853 (M+H)+.
실시예 119
화합물 116(식 1': R1은 2-[(3-피리딜메틸)아미노]에틸, R2는 H, R3은 H, R4는 H)
메탄올(2 mL)중의 실시예 113으로부터의 화합물(30 mg, 0.044 mmol), 2-피리딘카복스알데하이드(14 mg, 0.13 mmol) 및 아세트산(25 ㎕, 0.44 mmol)의 용액에 NaCNBH3(6 mg, 0.088 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 증발시켰다. 잔사를 EtOAc(15 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL), 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시킨 후(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 96:4:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 23 mg(68%)을 수득하였다. MS 776 (M+H)+.
실시예 120
화합물 117(식 1': R1은 2-[메틸[[4-(2-피리미디닐)페닐]메틸]ㄴㄴ아미노]에틸, R2는 H, R3은 H, R4는 H)
메탄올(1 mL)중의 실시예 118로부터의 화합물(18 mg, 0.021 mmol), 파라포름알데하이드(4 mg, 0.13 mmol) 및 아세트산(13 ㎕, 0.21 mmol)의 용액에 NaCNBH3(3 mg, 0.042 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 메탄올을 증발시켰다. 잔사를 EtOAc(15 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL), 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시킨 후(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 96:4:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 9 mg(50%)을 수득하였다. MS 867 (M+H)+.
실시예 121
화합물 118(식 1': R1은 2-[메틸(3-피리딜메틸)아미노]에틸, R2는 H, R3은 H, R4는 H)
메탄올(1 mL)중의 실시예 119로부터의 화합물(13 mg, 0.019 mmol), 파라포름알데하이드(3.4 mg, 0.11 mmol)및 아세트산(12 ㎕, 0.19 mmol)의 용액에 NaCNBH3(2mg, 0.038 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 메탄올을 증발시켰다. 잔사를 EtOAc(15 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL), 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시킨 후(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 96:4:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 6.5 mg(43%)을 수득하였다. MS 790 (M+H)+.
실시예 122
화합물 119(식 1': R1은 2-[메틸(3-퀴놀리닐메틸)아미노]에틸, R2는 H, R3은 H, R4는 H)
메탄올(1 mL)중의 실시예 117로부터의 화합물(9 mg, 0.01111 mmol), 파라포름알데하이드(1 mg, 0.03 mmol)및 아세트산(7 ㎕, 0.11 mmol)의 용액에 NaCNBH3(1.4 mg, 0.022 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 메탄올을 증발시켰다. 잔사를 EtOAc(15 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL), 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시킨 후(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 96:4:0.1 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 4.8 mg(52%)을 수득하였다. MS 840 (M+H)+.
실시예 123
화합물 120(반응식 14로부터의 화합물1l')
이소프로판올(7 mL)중의 실시예 1, 단계 C로부터의 화합물의 교반 용액에 50% 수성 하이드록실아민(3.0 g)을 가하였다. 아세트산(1.3 mL)을 가하고, 반응 혼합물을 36 시간동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이소프로판올을 증발시켰다. 포화 NaCNBH3(30 mL)를 잔사에 가하고, 혼합물을 CH2Cl2(3 x 75 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합해 염수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 농축하였다.
상기 조 화합물을 에탄올(10 mL) 및 10% HCl(20 mL)에 용해시키고, 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 혼합물을 10% NaOH로 염기화시키고, CH2Cl2(3 x 75 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합해 물 및 염수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 96:4:0.5 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 508 mg(22%)을 수득하였다. MS 659 (M+H)+.
실시예 124
화합물 121(반응식 14로부터의 화합물 1m')
CH2Cl2(10 mL)중의 실시예 123으로부터의 화합물(500 mg, 0.76 mmol), 트리에틸아민(233 ㎕, 1.52 mmol) 및 아세트산(158 ㎕, 1.52 mmol)의 용액을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 용액을 CH2Cl2(20 mL)로 희석하여 포화 NaHCO3및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시킨 후, 농축하였다. 이 물질은 추가의 정제없이 사용되었다.
EDCl(0.65 g, 3.23 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄(2 mL)중의 상기 화합물(340 mg, 0.46 mmol) 및 DMSO(0.62 mL, 8.74 mmol)의 용액에 가하였다. 디클로로메탄(2 mL)중의 피리디늄 트리플루오로아세테이트(0.65 g, 3.37 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 용액을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(30 mL)으로 희석하여 물 및 염수로 세척하고, 건조시킨 후, 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 98:2:0.5 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 310 mg(55%)을 수득하였다. MS 741 (M+H)+.
실시예 125
화합물 122(반응식 14로부터의 화합물 1n')
소듐 헥사메틸디실라졸(THF중 1.0 M, 200 ㎕, 0.2 mmol)을 at -60℃에서 DMF(3 mL)중의 실시예 124로부터의 생성물(98 mg, 0.13 mmol) 용액에 적가하였다. 혼합물 20 분간 교반하고, SELECTFLUORTM(60 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃로 가온하고(약 15 시간), EtOAc로 희석한 후, 물 및 염수로 세척하고, 건조시킨 다음, 농축하였다. 이 물질은 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용되었다. MS 759 (M+H)+.
실시예 126
화합물 123(반응식 14로부터의 식 1r'의 화합물: RCH2-는 (2E)-3-[4-(2-피리미디닐)페닐]-2-프로페닐이다)
CH3CN(0.5 mL)중의 실시예 125로부터의 화합물(50 mg, 0.066 mmol), 트리에틸실란(120 ㎕, 0.75 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol) 및 참고예 29으로부터의 화합물(69 mg, 0.33 mmol)의 용액을 60℃에서 12 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하여 물 및 염수로 세척한 후, 건조시킨 다음, 농축하였다.
메탄올(5 mL)중의 상기 조 생성물에 포화 NaHCO3(0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 메틸렌 클로라이드로 희석한 후, 물 및 염수로 세척하고, 건조시켜 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.2 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 35 mg(61%)을 수득하였다. MS 869 (M+H)+.
실시예 127
화합물 124(반응식 14로부터의 식 1r'의 화합물: RCH2-는 (2E)-3-[1-(2-피리미디닐)-1H-이미다졸-4-일]-2-프로페닐이다)
CH3CN(0.5 mL)중의 실시예 125로부터의 화합물(35 mg, 0.046 mmol), 트리에틸실란(42 ㎕, 0.26 mmol), 트리플루오로아세트산(42 ㎕, 0.53 mmol) 및 참고예 62로부터의 화합물(46 mg, 0.23 mmol)의 용액을 60℃에서 24 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하여 물 및 염수로 세척한 후, 건조시킨 다음, 농축하였다.
메탄올(5 mL)중의 상기 조 생성물에 포화 NaHCO3(0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 메틸렌 클로라이드로 희석한 후, 물 및 염수로 세척하고, 건조시켜 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.5 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 6.2 mg(16%)을 수득하였다. MS 859 (M+H)+.
실시예 128
화합물 125(반응식 14로부터의 식 1r'의 화합물: RCH2-는 (2E)-3-[4-(3-피리다지닐)페닐]-2-프로페닐이다)
CH3CN(0.5 mL)중의 실시예 125로부터의 화합물(30 mg, 0.04 mmol), 트리에틸실란(80 ㎕, 0.5 mmol), 트리플루오로아세트산(40 ㎕, 0.5 mmol) 및 참고예 61로부터의 화합물(42 mg, 0.20 mmol)의 용액을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하여 물 및 염수로 세척한 후, 건조시킨 다음, 농축하였다.
메탄올(5 mL)중의 상기 조 생성물에 포화 NaHCO3(0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 메틸렌 클로라이드로 희석한 후, 물 및 염수로 세척하고, 건조시켜 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.5 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 17 mg(49%)을 수득하였다. MS 869 (M+H)+.
실시예 129
화합물 126(반응식 14로부터의 식 1r'의 화합물: RCH2-는 [4-(2-피리미디닐옥시)페닐]메틸이다)
CH3CN(0.5 mL)중의 실시예 125로부터의 화합물(30 mg, 0.04 mmol), 트리에틸실란(80 ㎕, 0.5 mmol), 트리플루오로아세트산(40 ㎕, 0.5 mmol) 및 참고예 9로부터의 화합물(45 mg, 0.20 mmol)의 용액을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하여 물 및 염수로 세척한 후, 건조시킨 다음, 농축하였다.
메탄올(5 mL)중의 상기 조 생성물에 포화 NaHCO3(0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 메틸렌 클로라이드로 희석한 후, 물 및 염수로 세척하고, 건조시켜 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.5 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 16 mg(46%)을 수득하였다. MS 887 (M+H)+.
실시예 130
화합물 127(반응식 14로부터의 식 1r'의 화합물: RCH2-는 (2E)-3-(3-퀴놀리닐)-2-프로페닐이다)
CH3CN(0.5 mL)중의 실시예 125로부터의 화합물(30 mg, 0.04 mmol), 트리에틸실란(80 ㎕, 0.5 mmol), 트리플루오로아세트산(40 ㎕, 0.5 mmol) 및 참고예 69로부터의 화합물(37 mg, 0.20 mmol)의 용액을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하여 물 및 염수로 세척한 후, 건조시킨 다음, 농축하였다.
메탄올(5 mL)중의 상기 조 생성물에 포화 NaHCO3(0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 메틸렌 클로라이드로 희석한 후, 물 및 염수로 세척하고, 건조시켜 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2,95:5:0.5 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 17 mg(52%)을 수득하였다. MS 887 (M+H)+.
실시예 131
화합물 128(반응식 14로부터의 식 1r'의 화합물: RCH2-는 [4-(2-피리미디닐)페닐]메틸이다)
CH3CN(0.5 mL)중의 실시예 125로부터의 화합물(30 mg, 0.04 mmol), 트리에틸실란(80 ㎕, 0.5 mmol), 트리플루오로아세트산(40 ㎕, 0.5 mmol) 및 4-(2-피리미디닐)벤즈알데하이드(37 mg, 0.20 mmol)의 용액을 60℃에서 24 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하여 물 및 염수로 세척한 후, 건조시킨 다음, 농축하였다.
메탄올(5 mL)중의 상기 조 생성물에 포화 NaHCO3(0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 메틸렌 클로라이드로 희석한 후, 물 및 염수로 세척하고, 건조시켜 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.5 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 6 mg(18%)을 수득하였다. MS 887 (M+H)+.
실시예 132
화합물 129(반응식 14로부터의 식 1r'의 화합물: RCH2-는 (2E)-3-페닐-2-프로페닐이다)
CH3CN(0.5 mL)중의 실시예 125로부터의 화합물(30 mg, 0.04 mmol), 트리에틸실란(80 ㎕, 0.5 mmol), 트리플루오로아세트산(40 ㎕, 0.5 mmol) 및 신남알데하이드(27 mg, 0.20 mmol)의 용액을 60℃에서 18 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하여 물 및 염수로 세척한 후, 건조시킨 다음, 농축하였다.
메탄올(5 mL)중의 상기 조 생성물에 포화 NaHCO3(0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 메틸렌 클로라이드로 희석한 후, 물 및 염수로 세척하고, 건조시켜 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.5 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 8 mg(26%)을 수득하였다. MS 887 (M+H)+.
실시예 133
화합물 130(반응식 14로부터의 식 1r'의 화합물: RCH2-는 (2E)-4-(2-브로모피리디닐)-2-프로페닐이다)
CH3CN(0.5 mL)중의 실시예 125로부터의 화합물(30 mg, 0.04 mmol), 트리에틸실란(80 ㎕, 0.5 mmol), 트리플루오로아세트산(40 ㎕, 0.5 mmol) 및 참고예 23으로부터의 화합물(45 mg, 0.20 mmol)의 용액을 60℃에서 24 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하여 물 및 염수로 세척한 후, 건조시킨 다음, 농축하였다.
메탄올(5 mL)중의 상기 조 생성물에 포화 NaHCO3(0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 메틸렌 클로라이드로 희석한 후, 물 및 염수로 세척하고, 건조시켜 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.5 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 16 mg(34%)을 수득하였다. MS 870 (M+H)+.
실시예 134
화합물 131(반응식 14로부터의 식 1p'의 화합물: RCH2-는 (2E)-3-피리디닐-2-프로페닐이다)
CH3CN(0.5 mL)중의 실시예 125로부터의 화합물(30 mg, 0.04 mmol), 트리에틸실란(80 ㎕, 0.5 mmol), 트리플루오로아세트산(40 ㎕, 0.5 mmol) 및 참고예 70으로부터의 화합물(27 mg, 0.20 mmol)의 용액을 60℃에서 36 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하여 물 및 염수로 세척한 후, 건조시킨 다음, 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.5 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 16 mg(46%)을 수득하였다. MS 876 (M+H)+.
실시예 135
화합물 132(반응식 14로부터의 식 1r'의 화합물: RCH2-는 (2E)-3-피리디닐-2-프로페닐이다)
실시예 134로부터의 화합물(8 mg)을 메탄올(2 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 2 시간동안 가열하였다. 메탄올을 농축하여 목적하는 생성물 7 mg을 수득하였다. MS 792 (M+H)+.
실시예 136
화합물 126(반응식 14로부터의 식 1q'의 화합물: RCH2-는 (2E)-3-[4-(2-피리미디닐)페닐]-2-프로페닐이다)
CH3CN(1 mL)중의 실시예 124로부터의 화합물(37 mg, 0.05 mmol), 트리에틸실란(80 ㎕, 0.5 mmol), 트리플루오로아세트산(40 ㎕, 0.5 mmol) 및 참고예 29로부터의 화합물(53 mg, 0.25 mmol)의 용액을 60℃에서 24 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하여 물 및 염수로 세척한 후, 건조시킨 다음, 농축하였다.
메탄올(5 mL)중의 상기 조 생성물에 포화 NaHCO3(0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 메틸렌 클로라이드로 희석한 후, 물 및 염수로 세척하고, 건조시켜 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.5 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 36 mg(86%)을 수득하였다. MS 852 (M+H)+.
실시예 137
화합물 134(반응식 15로부터의 식 1s'의 화합물: RCH2-는 (2E)-3-[4-(2-피리미디닐)페닐]-2-프로페닐이다)
50% 수성 메톡실아민(0.25 mL, 1.2 mmol)을 에탄올(2 mL)중의 실시예 75로부터의 화합물(200 mg, 0.24 mmol)의 교반 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 48 시간동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에탄올을 증발시켰다. 포화 NaHCO3(10 mL)를 잔사에 가하고, 혼합물을 CH2Cl2(3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합해 염수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. HPLC 분리에 의해 목적하는 화합물을 수득하였다. MS 894 (M+H)+.
실시예 138
화합물 135(식 1': R1은 [3-[4-(2-피리미디닐)페닐]사이클로부틸]메틸, R2는 H, R3는 H, R4는 H)
DMSO(0.2 mL)중의 참고예 67로부터의 화합물(20 mg, 0.028 mmol) 및 참고예 71로부터의 화합물(8 mg, 0.033 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척한 후, 건조시키고, 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.5 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 8.0 mg(33%)을 수득하였다. MS 864 (M+H)+.
실시예 139
화합물 136(식 1': R1은 3-[4-(2-피리미디닐)페닐]사이클로부틸, R2는 H, R3는 H, R4는 H)
DMSO(0.3 mL)중의 참고예 67로부터의 화합물(20 mg, 0.028 mmol) 및 참고예 72로부터의 화합물(10 mg, 0.044 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척한 후, 건조시키고, 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.5 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 5.3 mg(18%)을 수득하였다. MS 850 (M+H)+.
실시예 140
화합물 137(식 1': NR1R2는 1-(4-페닐피페리디닐), R3는 H, R4는 H)
CH3CN(0.5 mL)중의 실시예 1, 단계 G로부터의 화합물(50 mg, 0.078 mmol), 트리에틸실란(125 ㎕, 0.78 mmol), 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 0.78 mmol) 및 참고예 66으로부터의 화합물(90 mg, 0.39 mmol)의 용액을 실온에서 40 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 96:4:0.2 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 17 mg(28%)을 수득하였다. MS 786 (M+H)+.
실시예 141
화합물 137(식 1': NR1R2는 1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일, R3는 H, R4는 H)
CH3CN(0.5 mL)중의 실시예 1, 단계 G로부터의 화합물(100 mg, 0.16 mmol), 트리에틸실란(250 ㎕, 1.57 mmol), 트리플루오로아세트산(120 ㎕, 0.78 mmol) 및 프탈알데하이드(105 mg, 0.78 mmol)의 용액을 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 96:4:0.2 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 이어 HPLC(C18 칼럼, 30-50% CH3CN/H2O + 0.1% TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 12 mg(10%)을 수득하였다. MS 744 (M+H)+.
참고예 1
4-페닐부탄알의 제조
4-페닐부탄올(700 mg, 4.66 mmol)을 디클로로메탄(35 mL)중의 Dess-Martin 시약(2.40 g, 5.66 mol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 30 분후, 용액을 10% 수성 Na2S2O3로 퀀치하고, 포화 수성 NaHCO3및 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 9:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS 149 (M+H)+.
참고예 2
4-피리딘프로판알의 제조
4-피리딘프로판올(0.60 mL, 4.65 mmol)을 디클로로메탄(35 mL)중의 Dess-Martin 시약(2.37 g, 5.58 mol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 60 분후, 용액을10% 수성 Na2S2O3로 퀀치하고, 포화 수성 NaHCO3및 염수로 세척한 후, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 4:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS 136 (M+H)+.
참고예 3
3-(1H-피라졸-1-일)벤즈알데하이드
디클로로메탄(20 mL)중의 3-포르밀페닐보론산(2.00 g, 13.34 mmol), 피라졸(0.46 g, 6.67 mmol), 구리(II) 아세테이트(1.82 g, 10.01 mmol), 피리딘(1.10 mL, 13.34 mmol) 및 분말화된 4A 분자체(2.5 g)를 공기 분위기하에서 24 시간동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과된 고체를 MeOH로 세척한 후, 여액을 합해 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 3:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS 173 (M+H)+.
참고예 4
4-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)벤즈알데하이드
DMF(8 mL)중의 4-메틸피라졸(1.98 g, 24.11 mmol)의 용액을 DMF(6 mL)중의 수소화나트륨(오일중 60%, 0.97 g, 24.25 mmol)에 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 4-플루오로벤즈알데하이드(1.26 g, 7.45 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 3 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합해 물 및 염수로 세척하고, 건조시킨 후(MgSO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 4:1 헥산/에틸 아세테이트)에 이어서 헥산으로부터 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS 187 (M+H)+.
참고예 5
3-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈알데하이드
DMF(20 mL)중의 4-플루오로-3-메톡시벤즈알데하이드(2.00 g, 12.98 mmol), 피라졸(1.32 g, 19.39 mmol) 및 분말화된 K2CO3(2.68 g, 19.39 mmol)의 혼합물을 120℃에서 20 시간동안 가열하였다. 냉각 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하여 물(3 x 200 mL)로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 4:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.52 g(58%)을 황색 오일로 수득하였다. MS 203 (M+H)+.
참고예 6
3-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈알데하이드
참고예 5의 4-플루오로-3-메톡시벤즈알데하이드를 3,4-디플루오로벤즈알데하이드로 대체하여 참고예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS 191 (M+H)+.
참고예 7
3-플루오로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤즈알데하이드
참고예 5의 4-플루오로-3-메톡시벤즈알데하이드 및 피라졸을 3,4-디플루오로벤즈알데하이드 및 1,2,4-트리아졸로 대체하여 참고예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS 192 (M+H)+.
참고예 8
2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈알데하이드
단계 A: 2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤조니트릴
에탄올(20 mL)중의 2-플루오로-4-하이드라지노벤조니트릴(3.03 g, 20.05 mmol, 미국 특허 제 5,006,148호에 따라 제조), 말론알데하이드 비스(디에틸)아세탈(4.80 mL, 20.02 mmol) 및 진한 HCl(1 mL)의 혼합물을 1 시간동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시키면, 반응 혼합물이 고체화된다. 물(40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각한 후, 10% NaOH로 염기화시켰다. 고체를 여과 제거하고, 물로 세척한 후, 진공중에서 건조시켜 표제 화합물 3.59 g(96%)을 밝은 갈색 고체로 수득하였다.
단계 B: 2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈알데하이드
디이소부틸알루미늄 하이드라이드(톨루엔중 10.M, 11.00 mL, 11.00 mol)를 -78℃에서 톨루엔(100 mL)중의 단계 A로부터의 화합물(1.88 g, 10.0 mmol)의 격렬한 교반 현탁액에 10 분간 적가하였다. -78℃에서 1 시간후, MeOH(1 mL)를 가하고, 혼합물을 5 분간 교반한 후, 1.2 N HCl(100 mL) 및 에틸 아세테이트(100mL)의 교반 냉각(0℃) 혼합물에 부었다. 실온에서 30 분동안 교반한 후, 층을 분리하여 수성층을 추가의 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해 포화 수성 NaHCO3(100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. IPA로부터의 재결정화후 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄)를 수행하여 표제 화합물 1.25 g(65%)을 무색 고체로 수득하였다. MS 191 (M+H)+.
참고예 9
4-(2-피리미딘일옥시)벤즈알데하이드
소듐 하이드라이드(60% 오일 내, 1.44 g, 36.00 mmol)을 0℃의 DMF (16 mL)내 4-하이드록시벤즈알데하이드 (4.40 g, 36.03 mmol)수용액에 부가하였다. 0℃.에서 20분간 교반 후, 혼합물이 상온에 이르도록 하고, DMF (8 mL)내의 2-클로로피리미딘 (4.12 g, 35.97 mmol) 수용액을 부가하였다. 생성 혼합물은 18 시간동안 100℃.dptj 가열하였다. 용매는 증발시키고, 잔류물은 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여, 6.20 g (86%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS 201 (M+H).
참고예 10
1-(2-피리미딘일)-1H-이미다졸4-카르복살데히드
표제 화합물은 참고예 9의 4-하이드록시벤즈알데하이드를 1H-이미다졸4-카르복살데히드로 치환하여 참고예 9와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 175 (M+H).
참고예 11
3-(2-피리미딜)벤즈알데하이드
2M의 수성 Na2CO3 (5 mL) 및 메탄올(5 mL)내 3-포르밀페닐보로닉 산(1.14 g, 7.60 mmol)의 수용액을 2-브로모피리딘(1.00 g, 6.33 mmol) 및 톨루엔 (10 mL)내 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0)(0.22 g, 0.19 mmol)의 수용액 에 부가하고, 혼합물은 18시간 동안 환류하여 가열시켰다. 냉각된 반응 혼합물은 디클로로메탄으로 희석화하고, 농축, 수성 NaHCO3과 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 4:1 헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 1.03 g (89%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS 184 (M+H).
참고예 12
3-(2-피리미디닐)벤즈알데하이드
물(15 mL)내의 Na2CO3 (4.74 g, 44.72 mmol) 및 3-포르밀페닐보로닉 산(3.40g, 22.67 mmol)의 혼합물을 2-브로모피리미딘(3.00 g, 18.87 mmol)및 DME (30 mL)내의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0)(0.72 g, 0.62 mmol)의 수용액에 부가하고, 혼합물을 24시간동안 환류하여 가열시켰다. 냉각된 반응 혼합물은 디클로로메탄으로 희석화하고, 농축, 수성 NaHCO3과 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 1:1 헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 2.20g (63%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS 185 (M+H).
참고예 13
4-(4-메톡시-2-피리미디닐)벤즈알데하이드
1 M의 수성 Na2CO3 (20 mL) 및 에탄올 (10 mL)을 톨루엔 (40 mL)내의 2-클로로-4-메톡시피리미딘 (2.90 g, 20.06 mmol, Tetrahedron 1997, 53, 11595에 기재된 것으로 제조됨), 4-포르밀페닐보로닉 산(3.90 g, 26.01 mmol) 및 [1,4-비스(디페닐포스피노)부탄]팔라디움(II) 디클로라이드(0.60 g, 0.99 mmol)의 수용액에 부가시키고, 혼합물은 18 시간동안 환류하여 가열시켰다. 냉각된 반응 혼합물은 디클로로메탄으로 희석화하고, 농축, 수성 NaHCO3과 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 4:1 헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 1.80g (42%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS 215 (M+H).
참고예 14
4-(4-메틸-2-피리미디닐)벤즈알데하이드
표제 화합물은 참고예 12의 3-포르밀페닐보로닉 산 및 2-브로모피리미딘을 각각, 4-포르밀페닐보로닉 산 및 2-브로모-4-메틸피리미딘(Helv. Chim. Acta 1992, 75, 1621에 기재된 것으로 제조함)으로 치환하여 참고예 12와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 199 (M+H).
참고예 15
2-플루오로-4-(2-피리미디닐)벤즈알데하이드
단계 A
디메틸 설폭사이드 (70 mL) 및 4-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드 (2.44 g, 12.02 mmol)을 포타슘 아세테이트 (3.54 g, 36.07 mmol), 비스(피타콜라토)디보론(3.36 g, 13.23 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노))페로세네]디클로로팔라디움(II) (294 mg, 0.36 mmol)의 혼합물에 부가하였다. 혼합물은 80℃.에서 18시간동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물은 벤젠으로 희석화하고, 물로로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축시켰다. 이 물질은 더 이상의 정제없이 다은 단계에 사용 되었다.
단계 B
표제 화합물은 참고예 12의 3-포르밀페닐보로닉 산을 단계 A의 생성물로 대체하여 참고예 12와 유사한 방법으로 제조하였다. MS 203 (M+H).
참고예 16
4-(3-피리다지닐)벤즈알데하이드
표제 화합물은 참고예 13의 2-클로로-4-메톡시피리미딘을 3-클로로피리다진(WO 9724124에 기술된 내용으로 제조함)으로 대체하여 참고예 13과 유사한 방법으로 제조하였다. MS 185 (M+H).
참고예 17
4-피라지닐벤즈알데하이드
표제 화합물은 참고예 13의 2-클로로-4-메톡시피리미딘을 클로로피라진으로 대체하여 참고예 13과 유사한 방법으로 제조하였다. MS 185 (M+H).
참고예 18
4-(4-피리미디닐)벤즈알데하이드
표제 화합물은 참고예 13의 2-클로로-4-메톡시피리미딘을 4-클로로피리미딘 히드로클로라이드(WO 9821188에 기술된 내용으로 제조함)로 대체하여 참고예 13과 유사한 방법으로 제조하였다. MS 185 (M+H).
참고예 19
4-(5-니트로-2-피리디닐)벤즈알데하이드
표제 화합물은 참고예 11의 3-포르밀페닐보로닉 산 및 2-브로모피리딘을 각각 4-포르밀페닐보로닉 산 및 2-브로모-5-니드로피리딘으로 대체하여 참고예 11과유사한 방법으로 제조하였다. MS 229 (M+H).
참고예 20
3-[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-2-프로피날
단계 A 3-[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-2-프로핀-1-올
TEA (20 mL)내의 1-(4-브로모페닐)-1H-피라졸 (Bull. Soc. Chim. Fr. 1966, 2832에 기재된 내용으로 제조됨) (2.24 g, 10.04 mmol), Pd(Ph3P)2Cl2 (180 mg, 0.26 mmol), 및 쿠퍼(I) 이오디데 (95 mg, 0.50 mmol)의 혼합물을 5분 동안 교반하고, 프로파길 알코올 (0.70 mL, 12.02 mmol)을 부가하고, 그 후 혼합물을 80℃.에서 48 시간 동안 가열하였다.휘발성분은 증발하고, 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물(50 mL)을 잔류물에 부가하고, 그 후 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 여과된 유기층은 염수(50 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 3:2 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 0.73 g (37%)의 갈색 고체의 표제 화합물을 수득하였다. MS 199 (M+H).
단계 B 3-[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-2-프로피날
단계 A (0.71 g, 3.58 mmol)의 화합물 및 아세톤(40 mL)내의 MnO2 (3.10 g, 35.66 mmol)의 혼합물을 3 시간 동안 환류하여 가열시켰다. 냉각된 반응 혼합물은 셀라이트를 통하여 여과되었고, 여과물은 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 6:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 0.19 g (27%))의 회색이 도는 힌색의 고체의 표제 화합물을 수득하였다. MS 197 (M+H).
참고예 21
3-(3-퀴놀리닐)-2-피로피날
디클로로메탄 (10 mL)내의 3-(3-퀴놀리닐)-2-프로핀-1-올 (J. Med Chem. 1996, 39, 3179에 기재된 내용으로 제조함)) (360 mg, 1.96 mmol) 및 데스-마틴 시약 (1.00 g, 2.36 mmol)의 혼합물을 상온에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 용액은 포화, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였고, 건조하고(MgSO4), 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 1:4 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여, 258 mg (72%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS 182 (M+H).
참고예 22
3-[6-(1H-피라졸-1-일)-3-피리디닐]-2-프로페날
단계 A 5-브로모-2-(1H-피라졸-1-일)피리딘
피라졸(2.05 g, 30.11 mol)은 DMF (40 mL)내의 소듐 하이드라이드 (60% 오일 내, 1.20 g, 30.00 mmol)의 비율에 따라 부가하였고, 생성 혼합물은 1 시간 동안 상온에서 교반시켰다. 2,5-디브로모피리딘 (4.75 g, 20.05 mmol)을 부가하였고, 혼합물은 100℃.에서 2 시간 동안 가열하였다. 얼음 물 (100 mL)을 냉각된 혼합물 에 부가하여 침전된 고체는 여과에 의해 제거하고, 이어서 공기에 의해 건조시켰다.. 핵산으로 재결정시켜 3.31 g (74%)의 황갈색의 표제 화합물을 수득하였다. MS 224 (M+H).
단계 B 메틸 3-([6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]-2-프로페노에이트
DMF (8 mL)내의 단계 A의 화합물(450 mg, 2.01 mmol) 및 트리(오-토닐)포스핀 (123 mg, 0.40 mmol)의 용액을 0 ℃.로 냉각시키고, 질소로 15분 동안 정화시켰다. TEA (0.56 mL, 4.02 mmol) 및 메틸 아클릴레이트 (0.36 mL, 4.00 mmol)을 부가시키고, 5분 동안 연이어 정화를 하였다. 팔라디움 아세테이트 (45 mg, 0.20 mmol)을 부가시키고, 플라스크에 마개를 막아 24시간 동안 120℃.에서 가열시켰다. 냉각된 혼합물은 에테르(50 mL)로 희석하고, 물(2*25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 4:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 356 mg (77%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS 230 (M+H).
단계 C 3-[6-(1H-피라졸-1-일)-3-피리디닐]-2-프로펜-1-올
DIBAL (톨루엔 내의 1.0 M 용액, 3.10 mL, 3.10 mmol)을 톨루엔 (10 mL)내의 단계 B의 화합물 (350 mg, 1.53 mmol) 및 78℃.의 디클로로메탄 (4 mL) 의 현탁액에 한 방울씩 부가하고, 혼합물 2시간 동안 그 온도에서 교반시켰다. MeOH (1 mL)을 부가하고, 혼합물을 교반하고 있는 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 10% 수성 포타슘 소듐 타트레이트(20 mL)의 혼합물에 붓고 상온에서 한시간 동안 교반하였다. 유기층은 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시켜(Na2SO4), 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 1:1 핵산/에틸 아세테이트)로 정제하여 185 mg (59%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS 202 (M+H).
단계 D 3-[6-(1H-피라졸-1-일)-3-피리디닐]-2-프로페날
단계 C의 화합물(185 mg, 0.92 mmol) 및 아세톤 (15 mL)내의 MnO2 (1.60 g,18.40 mmol)의 혼합물은 1 시간 동안 환류하여 가열시켰다. 냉각된 반응 혼합물은 셀라이트를 통하여 여과시키고 여과물은 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 2:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 78 mg (43%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS 200 (M+H).
참고예 23
3-(6-브로모-3-피리디닐)-2-프로페날
2-프로필마크네슘 클로라이드클로라이드 (THF내의 2.0 M, 5.00 mL 10.00 mmol)을 THF (5.0 mL)내의 2,5-디브로모피리딘 (2.37 g, 10.00 mmol)의 용액에 상온에서 부가하였다. 생성된 갈색의 현탁액은 1 시간동안 교반하고, 그 후 0℃.까지 냉각시켰다. 3-디메틸아미노마크로레인(95%, 1.30 mL, 12.36 mmol)을 부가하고 혼합물을 상온까지 덥혀서 2시간 동안 교반하였다. 2 N HCl을 부가하고 5분 후에 혼합물을 0℃.까지 냉각시켰다. 침전된 고체는 여과에 의하여 제거하고 ,에틸 아세테이트 (75 mL) 및 10% NaOH (25 mL)사이에서 분할하였다. 에틸 아세테이트층은 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 에틸 아세테이트로 부터 재결정하여 550 mg (26%) 빛나는 갈색 분말의 표제 화합물을 수득하였다. MS 211 (M+H).
참고예 24
3-[4-(3-피리디닐)페닐]-2-프로페날
2M의 수성 Na2CO3 (1 mL) 및 메탄올(1 mL)내의 3-피리디닐보로닉 산 (148 mg, 1.20 mmol)의 용액을 4-브로모시나말데하이드 (211 mg, 1.00 mmol, Tetrahedron 1998, 54, 10761에 기재된 내용으로 제조함) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0) (35 mg, 0.030 mmol)의 톨루엔(2 mL)내의 용액에 부가하고, 혼합물을 36시간동안 환류하여 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물은 디클로로메탄으로 희석하고, 포화, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시켜(MgSO4), 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 1:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS 210 (M+H).
참고예 25
3-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-2-프로페날
2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈알데하이드 (1.06 g, 5.57 mmol, 참고예 8에 기재된 내용으로 제조 됨), (1,3-디옥솔란-2-일메틸)트리페닐포스포니움 브로마이드 (3.60 g, 8.39 mmol), 및 TDA-1 (1.80 mL, 5.63 mmol)의 디클로로메탄 (30 mL)내의 혼합물 및 농축, 수성 K2CO3 (30 mL)을 20시간 동안 환류하여 가열하였다. 층 들이 분리되고 수층은 디클로로메탄 (2*15 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층은 물(30 mL)과 염수(30 mL)로 세척하고, 건조하여(Na2SO4), 농축시켰다. THF (15 mL) 및 10% HCl (15 mL)을 부가하고, 혼합물을 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 0℃.까지 냉각시키고, 침전된 고체는 여과에 의해 제거하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. IPA로 부터 재결정화시켜 0.84 g (70%)의 황갈색의 표제 화합물을 수득하였다. MS 217 (M+H).
참고예 26
3-[3-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-2-프로페날
3-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈알데하이드 (1.52 g, 7.52 mmol, 참고예 5에 개재된 내용으로 제조함), (1,3-디옥솔란-2-일메틸)트리페닐포스포니움 브로마이드 (4.85 g, 11.30 mmol), 및 TDA-1 (2.40 mL, 7.50 mmol)의 디클로로메탄 (35 mL) 내의 혼합물 및 포화, 수성 K2CO3 (35 mL)은 18시간 동안 환류하여 가열하였다. 층 들이 분리되고 수층은 디클로로메탄 (2*20 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층은 물(50 mL)과 염수(50 mL)로 세척하고, 건조하여(MgSO4), 농축시켰다. THF (20 mL) 및 10% HCl (20 mL)을 부가하고, 혼합물을 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 0℃.까지 냉각시키고, 10% NaOH로 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트 (3*25 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 층은 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 2:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 1.47 g (86%)의 노란색 고체의 표제 화합물을 수득하였다. MS 229 (M+H).
참고예 27
3-(6-퀴노살리닐)-2-프로페날
6-퀴노살린카르복살데히드(0.62 g, 3.92 mmol, Photochem. Photobiol. 1991,54, 7에 기재된 내용으로 제조 됨), (1,3-디옥소란-2-일메틸)트리페닐포스포니움 브로마이드 (2.50 g, 5.82 mmol), 및 TDA-1 (1.20 mL, 3.75 mmol) 디클로로메탄 (20 mL)내의 혼합물 및 포화, 수성 K2CO3 (20 mL)을 4시간 동안 환류하여 가열시켰다. 층 들이 분리되고 수층은 디클로로메탄 (2*20 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층은 물(50 mL)과 염수(50 mL)로 세척하고, 건조하여(Na2SO4), 농축시켰다. THF (10 mL) 및 10% HCl (10 mL)을 부가하고, 혼합물을 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 0℃.까지 냉각시키고, 침전된 고체는 여과에 의해 제거하고, 물로 세척하고 진공에서 건조하여 0.47 g (65%)의 황갈색 고체의 표제 화합물을 수득하였다. MS 185 (M+H).
참고예 28
3-(6-퀴놀리닐)-2-프로페날
6-퀴놀리닌카르복살데히드 (1.58 g, 10.05 mmol, U.S. Pat. No. 5,559,256에 기재된 내용으로 제조 됨), (1,3-디옥소란-2-일메틸)트리페닐포스포니움 브로마이드 (6.45 g, 15.02 mmol), 및 TDA-1 (3.20 mL, 10.00 mmol)의 디클로로메탄 (50 mL)내의 혼합물, 및 포화, 농축 K2CO3 (50 mL)을 5시간 동안 환류하여 가열시켰다. 층 들이 분리되고 수층은 디클로로메탄 (2*25 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층은 물(50 mL)과 염수(50 mL)로 세척하고, 건조하여(MgSO4), 농축시켰다. THF (25 mL) 및 10% HCl (25 mL)을 부가하고, 혼합물을 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 0℃.까지 냉각시키고, 10% NaOH로 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트(3*25 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 층은 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 1:1 헥산/에틸 아세테이트+0.2% 트리에틸아민)에 의해 얻어진 노란 고체는 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 10% HCl (15 mL)로 분할되었다. 수층은 에틸 아세테이트 (2*20 mL)로 세척하고, 그 후 10% NaOH로 염기화 하였다. 침전된 고체는 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공하여 건조시켜, 1.20 g (65%)의 밝은 노란 고체의 표제 화합물을 수득하였다. MS 184 (M+H).
참고예 29
3-[4-(2-피리미디닐)페닐]-2-프로페날
4-(2-피리미디닐)-벤즈알데하이드 (1.83 g, 9.94 mmol, WO 9828264에 기재된 내용으로 제조 됨), (1,3-디옥소란-2-일메틸)트리페닐포스포니움 브로마이드 (6.45 g, 15.02 mmol), 및 TDA-1 (3.20 mL, 10.00 mmol)의 디클로로메탄 (50 mL)내의 혼합물 및 포화, 수성 K2CO3 (50 mL)을 20시간 동안 환류하여 가열시켰다. 층 들이 분리되고 수층은 디클로로메탄 (2*25 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층은 물(50 mL)과 염수(50 mL)로 세척하고, 건조하여(MgSO4), 농축시켰다. THF (25 mL) 및 10% HCl (25 mL)을 부가하고, 혼합물을 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 0℃.까지 냉각시키고, 침전된 고체는 여과에 의해 제거하고, 물로 세척하고, 공기로 건조하였다. 2-propanol로 부터 재결정화시켜 1.20 g (57%)의 밝은 노란색의 표제 화합물을 수득하였다. MS 211 (M+H).
참고예 30
3-[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-2-프로페날
4-(1H-피라졸-1-일)-벤즈알데하이드 (J. Med Chem. 1998, 41, 2390에 기재된 내용으로 제조 됨) (1.65 g, 9.58 mmol), (1,3-디옥소란-2-일메틸)트리페닐포스포니움 브로마이드 (6.45 g, 15.02 mmol), 및 TDA-1 (3.20 mL, 10.00 mmol)의 디클로로메탄 (50 mL)내의 혼합물 및 포화, 수성 K2CO3 (50 mL)은 20 시간동안 환류하여 가열시켰다. 층 들이 분리되고 수층은 디클로로메탄 (2*25 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층은 물(50 mL)과 염수(50 mL)로 세척하고, 건조하여(MgSO4), 농축시켰다. THF (25 mL) 및 10% HCl (25 mL)을 부가하고, 혼합물을 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 0℃.까지 냉각시키고, 10% NaOH로 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트 (3*25 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 층은 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 3:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 1.69 g (89%) 노란 고체의 표제 화합물을 수득하였다. MS 199 (M+H).
참고예 31
3-[6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-피리디닐]-2-프로페날 및 5-[6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-피리디닐]-2,4-펜타디에날
단계 A
1,2,4-트리아졸 (1.55 g, 22.35 mmol)의 DMF (7 mL)내의 용액을 DMF (7 mL)내의 소듐 하이드라이드 (60% in oil, 0.90 g, 22.50 mmol)에 부가하고, 생성 혼합물 을 2 시간 동안 상온에서 교반하였다. 2-(1,3-디옥소란-2-일)-6-플루오로피리딘 (1.26 g, 7.45 mmol, J. Med. Chem. 1998, 41, 5070에 기재된 내용으로 제조 됨) 을 한 방울씩 부가하고 생성 혼합물을 80℃.까지 3 시간동안 가열하였다. 생성 혼합물을 얼음 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 층은 물과 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축시켰다. 얻어지 잔류물은 포르믹 산 (12 mL) 및 물(3 mL)의 혼합물에 용해시키고, CuSO45H2O (0.19 g, 0.76 mmol)을 부가하고, 혼합물을 5 시간동안 65℃.에서 가열하였다. 반응 혼합물은 농축되고, 10% aq. NaOH로 pH1>0까지 희석시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 결합된 유기추출물은 묽은 암모니움 히드록사이드 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축시켰다. 이 물질은 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 B
단계 A의 생성물 (0.80 g, 4.59 mmol), (1,3-디옥소란-2-일메틸)트리페닐포스포니움 브로마이드 (3.00 g, 6.99 mmol), 및 TDA-1 (2.00 mL, 6.25 mmol)의 디클로로메탄 (20 mL) 내의 혼합물 및 포화, 수성 K2CO3 (20 mL)은 20 시간동안 환류하여 가열하였다. 층 들이 분리되고 수층은 디클로로메탄 (2*20mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층은 물(50 mL)과 염수(50 mL)로 세척하고, 건조하여(Na2SO4), 농축시켰다. THF (10 mL) 및 10% HCl (10 mL)을 부가하고, 혼합물을 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 0℃.까지 냉각시키고, 10% NaOH로 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트 (3*15 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 층은 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 2:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 0.40 g (43%)의 분리할 수 없는 3-[6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-피리디닐]-2-프로페날 [MS 201 (M+H)] 및 5-[6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-피리디닐]-2,4-펜타디에날 [MS 227 (M+H)]의 혼합물을 얻었다.
참고예 32
3-[4-(2-피리디닐)페닐]-2-프로페날
표제 화합물은 참고예 30의 4-(1H-피라졸-1-일)-벤즈알데하이드를 4-(4-피리디닐)-벤즈알데하이드로 대처하여 참고예 30과 유사한 방법으로 제조하였다. MS 210 (M+H).
참고예 33
3-[4-(4-피리디닐)페닐]-2-프로페날
표제 화합물은 참고예 30의 4-(1H-피라졸-1-일)-벤즈알데하이드를 4-(2-피리디닐)-벤즈알데하이드로 대처하여 참고예 30과 유사한 방법으로 제조하였다. MS 210 (M+H).
참고예 34
3-[4-(5-피리미디닐)페닐]-2-프로페날
표제 화합물은 참고예 30의 4-(1H-피라졸-1-일)-벤즈알데하이드를 4-(5-피리미디닐)-벤즈알데하이드(WO 9828264에 기재된 내용으로 제조 함)로 대처하여 참고예 30과 유사한 방법으로 제조하였다. MS 211 (M+H).
참고예 35
3-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2-프로페날
표제 화합물은 참고예 30의 4-(1H-피라졸-1-일)-벤즈알데하이드를 4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-벤즈알데하이드(J. Med Chem. 1998, 41, 2390에 기재된 내용으로 제조 함)로 대처하여 참고예 30과 유사한 방법으로 제조하였다. MS 200 (M+H).
참고예 36
3-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2-프로페날
표제 화합물은 참고예 30의 4-(1H-피라졸-1-일)-벤즈알데하이드를 4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-벤즈알데하이드(J. Med Chem. 1998, 41, 2390에 기재된 내용으로 제조 함)로 대처하여 참고예 30과 유사한 방법으로 제조하였다. MS 200 (M+H).
참고예 37
3-[4-(1H-이미드아졸-1-일)페닐]-2-프로페날
표제 화합물은 참고예 30의 4-(1H-피라졸-1-일)-벤즈알데하이드를 4-(1H-이미드아졸-1-일)-벤즈알데하이드(J. Med Chem. 1998, 41, 2390에 기재된 내용으로 제조 함)로 대처하여 참고예 30과 유사한 방법으로 제조하였다. MS 199 (M+H).
참고예 38
3-(4-퀴놀리닐)-2-프로페날
표제 화합물은 참고예 30의 4-(1H-피라졸-1-일)-벤즈알데하이드를 4-퀴놀리닌카르복살데히드로 대처하여 참고예 30과 유사한 방법으로 제조하였다. MS 184 (M+H).
참고예 39
3-[3-(2-피리디닐)페닐]-2-프로페날
표제 화합물은 참고예 30의 4-(1H-피라졸-1-일)-벤즈알데하이드를 3-(2-피리디닐)벤즈알데하이드(참고예 11에 기재된 내용으로 제조 함)로 대처하여 참고예 30과 유사한 방법으로 제조하였다. MS 210 (M+H).
참고예 40
3-[3-(2-피리미디닐)페닐]-2-프로페날
표제 화합물은 참고예 30의 4-(1H-피라졸-1-일)-벤즈알데하이드를 3-(2-피리미디닐)벤즈알데하이드(참고예 12에 기재된 내용으로 제조 함)로 대처하여 참고예30과 유사한 방법으로 제조하였다. MS 211 (M+H).
참고예 41
3-[4-(4-메틸-2-피리미디닐)페닐]-2-프로페날
표제 화합물은 참고예 30의 4-(1H-피라졸-1-일)-벤즈알데하이드를 4-(4-메틸-2-피리미디닐)벤즈알데하이드(참고예 14에 기재된 내용으로 제조 함)로 대처하여 참고예 30과 유사한 방법으로 제조하였다. MS 225 (M+H).
참고예 42
3-[3-(1H-피라졸-1-일)페닐]-2-프로페날
표제 화합물은 참고예 30의 4-(1H-피라졸-1-일)-벤즈알데하이드를 3-(1H-피라졸-1-일)-벤즈알데하이드(참고예 3에 기재된 내용으로 제조 함)로 대처하여 참고예 30과 유사한 방법으로 제조하였다. MS 199 (M+H).
참고예 43
3-[4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐]-2-프로페날
표제 화합물은 참고예 30의 4-(1H-피라졸-1-일)-벤즈알데하이드를 4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈알데하이드(J. Med. Chem. 1998, 41, 2390에 기재된 내용으로 제조 함)로 대처하여 참고예 30과 유사한 방법으로 제조하였다. MS 213 (M+H).
참고예 44
3-[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐]-2-프로페날
표제 화합물은 참고예 30의 4-(1H-피라졸-1-일)-벤즈알데하이드를 4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈알데하이드(J. Med. Chem. 1998, 41, 2390에 기재된 내용으로 제조 함)로 대처하여 참고예 30과 유사한 방법으로 제조하였다. MS 213 (M+H).
참고예 45
3-[4-(5-니트로-2-피리디닐)페닐]-2-프로페날
표제 화합물은 참고예 30의 4-(1H-피라졸-1-일)-벤즈알데하이드를 4-(5-니트로-2-피리디닐)벤즈알데하이드(참고예 19에 기재된 내용으로 제조 함)로 대처하여 참고예 30과 유사한 방법으로 제조하였다. MS 255 (M+H).
참고예 46
3-(8-퀴놀리닐)-2-프로페날
표제 화합물은 참고예 30의 4-(1H-피라졸-1-일)-벤즈알데하이드를 8-퀴놀리닌카르복살데히드(J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 8891에 기재된 내용으로 제조 함)로 대처하여 참고예 30과 유사한 방법으로 제조하였다. MS 184 (M+H).
참고예 47
3-(7-퀴놀리닐)-2-프로페날
표제 화합물은 참고예 30의 4-(1H-피라졸-1-일)-벤즈알데하이드를 7-퀴놀리닌카르복살데히드(J. Med. Chem. 1993, 36, 3308에 기재된 내용으로 제조 함)로 대처하여 참고예 30과 유사한 방법으로 제조하였다. MS 184 (M+H).
참고예 48
3-[6-(1H-피라졸-1-일)-2-피리디닐]-2-프로페날
표제 화합물은 참고예 30의 4-(1H-피라졸-1-일)-벤즈알데하이드를 6-(1H-피라졸-1-일)-2-피리딘카르복살데하이드(J. Med. Chem. 1998, 41, 5070에 기재된 내용으로 제조 함)로 대처하여 참고예 30과 유사한 방법으로 제조하였다. MS 200 (M+H).
참고예 49
3-(4-Iso퀴놀리닐)-2-프로페날
표제 화합물은 참고예 30의 4-(1H-피라졸-1-일)-벤즈알데하이드를 4-이소퀴놀리닌카르복살데히드로 대처하여 참고예 30과 유사한 방법으로 제조하였다. MS 184 (M+H).
참고예 50
3-[3-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-2-프로페날
표제 화합물은 참고예 30의 4-(1H-피라졸-1-일)-벤즈알데하이드를 3-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈알데하이드(참고예 6에 기재된 내용으로 제조 함)로 대처하여 참고예 30과 유사한 방법으로 제조하였다. MS 217 (M+H).
참고예 51
3-[3-플루오로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2-프로페날
표제 화합물은 참고예 30의 4-(1H-피라졸-1-일)-벤즈알데하이드를 3-플루오로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤즈알데하이드(참고예 7에 기재된 내용으로 제조 함)로 대처하여 참고예 30과 유사한 방법으로 제조하였다. MS 218 (M+H).
참고예 52
3-[5-(2-피리디닐 )-2-디에닐]-2-프로페날
표제 화합물은 참고예 30의 4-(1H-피라졸-1-일)-벤즈알데하이드를 5-(2-피리디닐)-2-티오펜카르복살데히드(J. Chem Soc., Perkin Trans. 2 1998, 437에 기재된 내용으로 제조 함)로 대처하여 참고예 30과 유사한 방법으로 제조하였다. MS 216 (M+H).
참고예 53
5-[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-2,4-pentadienal
표제 화합물은 참고예 30의 4-(1H-피라졸-1-일)-벤즈알데하이드를 3-[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-2-프로페날(참고예 30에 기재된 내용으로 제조 함)로 대처하여 참고예 30과 유사한 방법으로 제조하였다. MS 225(M+H).
참고예 54
3-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-2-프로페날
표제 화합물은 참고예 30의 4-(1H-피라졸-1-일)-벤즈알데하이드를 1-페닐-1H-피라졸-4-일카르복살데히드(Synth. Commun. 1998, 28, 1299에 기재된 내용으로 제조 함)로 대처하여 참고예 30과 유사한 방법으로 제조하였다. MS 199 (M+H).
참고예 55
3-[4-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-프로페날
표제 화합물은 참고예 30의 4-(1H-피라졸-1-일)-벤즈알데하이드를 4-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-벤즈알데하이드(참고예 4에 기재된 내용으로 제조 함)로 대처하여 참고예 30과 유사한 방법으로 제조하였다. MS 213(M+H).
참고예 56
3-[4-(4-메톡시-2-피리미디닐)페닐]-2-프로페날
표제 화합물은 참고예 30의 4-(1H-피라졸-1-일)-벤즈알데하이드를 4-(4-메톡시-2-피리미디닐)벤즈알데하이드(참고예 13에 기재된 내용으로 제조 함)로 대처하여 참고예 30과 유사한 방법으로 제조하였다. MS 241(M+H).
참고예 57
3-(4-피라지닐페닐)-2-프로페날
참고예 30의 4-(1H-피라졸-1-일)벤즈알데하이드 대신 4-피라진벤즈알데하이드(참고예 17에 기술된 바와 같이 제조)를 사용하여 참고예 30과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS 211 (M+H)+.
참고예 58
3-[4-(4-피리미디닐)페닐]-2-프로펜알
참고예 30의 4-(1H-피라졸-1-일)벤즈알데하이드 대신 4-(4-피리미디닐)벤즈알데하이드(참고예 18에 기술된 바와 같이 제조)를 사용하여 참고예 30과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS 211 (M+H)+.
참고예 59
3-[4-(2-피리미디닐옥시)페닐]-2-프로펜알
참고예 30의 4-(1H-피라졸-1-일)벤즈알데하이드 대신 4-(2-피리미디닐옥시)벤즈알데하이드(참고예 9에 기술된 바와 같이 제조)를 사용하여 참고예 30과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS 227 (M+H)+.
참고예 60
3-[2-플루오로-4-(2-피리미디닐)페닐]-2-프로펜알
참고예 30의 4-(1H-피라졸-1-일)벤즈알데하이드 대신 2-플루오로-4-(2-피리미디닐)벤즈알데하이드(참고예 15에 기술된 바와 같이 제조)를 사용하여 참고예 30과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS 229 (M+H)+.
참고예 61
3-[4-(3-피리다지닐)페닐]-2-프로펜알
참고예 30의 4-(1H-피라졸-1-일)벤즈알데하이드 대신 4-(3-피리다지닐)벤즈알데하이드(참고예 16에 기술된 바와 같이 제조)를 사용하여 참고예 30과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS 211 (M+H)+.
참고예 62
3-[1-(2-피리미디닐)-1H-이미다졸-4-일]-2-프로펜알
참고예 30의 4-(1H-피라졸-1-일)벤즈알데하이드 대신 1-(2-피리미디닐)-1H-이미다졸-4-카복스알데하이드(참고예 10에 기술된 바와 같이 제조)를 사용하여 참고예 30과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS 201 (M+H)+.
참고예 63
[[4-(2-피리미디닐)페닐]메톡시]아세트알데하이드
단계 A: 4-(2-피리미디닐)벤젠메탄올
참고예 12의 3-포르밀페닐보론산 대신 4-(하이드록시메틸)페닐보론산을 을 사용하여 참고예 12과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS 187 (M+H)+.
단계 B: [[4-(2-피리미디닐)페닐]메톡시]아세트알데하이드
DMF(4 mL)중의 단계 A로부터의 생성물(559 mg, 3.00 mmol)의 용액을 0℃에서 수소화나트륨 현탁액(광유중 60%, 144 mg, 3.60 mmol)에 적가하였다. 용액을 0℃에서 30 분동안 교반하고, 브로모아세트알데하이드 디에틸 아세탈(0.55 mL, 3.66 mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(111 mg, 0.30 mmol)를 가한 후, 생성된 혼합물을 70℃에서 12 시간동안 교반하였다. 추가의 수소화나트륨(광유중 60%, 70 mg, 1.75 mmol) 및 브로모아세트알데하이드 디에틸 아세탈(0.55 mL, 3.66 mmol)를 가하고, 70℃에서 12 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔사를 물로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합해 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 1:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 물질을 얻고, 이를 에탄올(2 mL) 및 10% 수성 HCl(10 mL)에 용해시킨 후 12 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaOH로 염기화시키고, 에틸 아세테이트로 추출 한 다음, 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 1:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 80 mg(12%)을 수득하였다. MS 229 (M+H)+.
참고예 64
1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-아세트알데하이드
DMSO(25 mL)중의 N-(2-하이드록시에틸)프탈이미드(1.92 g, 10 mmol) 및 트리에틸아민(7 mL, 50 mmol)의 용액에 고체 피리딘 삼산화황(4.8 g, 30 mmol)을 소량씩 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2및 0.5N 수성 시트르산의 혼합물에 부었다. 층을 분리하여 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공중에서 제거하였다. 생성된 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 1:1 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.6 g, 32%)을 수득하였다. MS 190 (M+H)+.
참고예 65
3-퀴놀린카보닐 클로라이드
디클로로메탄(25 mL)중의 3-퀴놀린카복실산(580 mg, 3.35 mmol)의 현탁액에 실온에서 옥살릴 클로라이드(CH2Cl2중 2M, 3.4 mL, 6.7 mmol)를 적가하였다. DMF(1 적)를 가하였더니 즉시 가스가 발생하였다. 디클로로메탄을 증발시켰다. 추가의 디클로로메탄(20 mL)을 잔사에 가하였다. 유기 용매를 농축하여 조 생성물(640mg, 99%)을 수득하였다.
참고예 66
2-부톡시-3,4-디하이드로-4-페닐-2H-피란
신남알데하이드(0.66 g, 4.99 mmol), 부틸 비닐 에테르(1.30 mL, 10.05 mmol) 및 Yb(fod)3(265 mg, 0.25 mmol)의 니트 혼합물을 실온에서 72 시간동안 교반한 후, 50℃에서 18 시간동안 가열하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.89 g, 77%)을 수득하였다. MS 233 (M+H)+.
참고예 67
반응식 16의 화합물 1t'(Rd는 CN, Re는 H)
CH3CN(40 mL)중의 실시예 1, 단계 G로부터의 화합물(5.00 g, 7.79 mmol), 2-포르밀-4,4-디메톡시부탄니트릴(5.40 g, 34.36 mmol, 참고예 68에 기술된 바와 같이 제조) 및 트리플루오로아세트산(6.0 mL, 77.88 mmol)의 용액을 60℃에서 24 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(250 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3(250 mL) 및 염수(250 mL)로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.5 디클로로메탄/메탄올/진한 NH4OH)에 의해 정제하여표제 화합물 3.00 g(54%)을 수득하였다. MS 717 (M+H)+.
참고예 68
2-포르밀-4,4-디메톡시부탄니트릴
리튬 디이소프로필아미드 모노(테트라하이드로푸란)(사이클로헥산중 1.5M, 22.0 mL, 33.00 mmol)을 -30℃에서 THF(100 mL)에 가하고, 3-시아노프로피온알데하이드 디메틸 아세탈(3.90 mL, 29.90 mmol)을 5 분간 적가하기 전에 생성된 용액을 10 분동안 교반하였다. 15 분후, 메틸 포르메이트(2.80 mmol, 45.42 mmol)를 가하고, 생성된 용액을 -20 내지 -15℃에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 퀀치하고, 에테르(2 x 50 mL, 버린다)로 세척하였다. 수성층을 10% HCl로 산성화시키고, 에테르(3 x 50 mL)로 추출하였다. 에테르 추출물을 합해 염수(3 x 50 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(MgSO4), 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 농축하여 미량의 THF를 제거한 후, 표제 화합물 2.28 g(49%)를 담황색 오일로 수득하였다.
참고예 69
3-(3-퀴놀리닐)-2-프로페날
표제 화합물은 참고예 30의 4-(1H-피라졸-1-일)-벤즈알데하이드를 3-퀴놀린카르복살알데하이드로 대처하여 참고예 30과 유사한 방법으로 제조하였다. MS 184(M+H).
참고예70
3-(3-피리디닐)-2-프로페날
표제 화합물은 참고예 23의 2,5-디브로모피리딘을 3-브로모피리딘으로 대처하여 참고예 23과 유사한 방법으로 제조하였다. MS 134 (M+H).
참고예 71
3-[4-(2-피리미디닐)페닐]사이클로부탄메탄아민
단계 A 3-[4-(2-피리미디닐)페닐]사이클로부탄온
NA2CO3(1.58g, 14.9mmol) 및 3-(4-보로노페닐)-사이클로부탄온 에틸렌 케탈(1.6g, 6.8mmol, J. Org. Chem. 1999, 64, 8495)의 물(10 mL)내의 혼합물을 2-브로모피리딘(1.1g, 6.8mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0)(0.24g, 0.21 mmol)의 DME(15mL)내의 용액에 부가하고 혼합물을 24 시간동안 환류하여 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물은 에틸 아세테이트에의해 희석하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조하여(MgSO4) 농축시켰다.
상기의 조 생산물은 농축된 HCl(2 mL)과 함께 메탄올(30 ML)에 용해시켰다. 반응 혼합물은 24시간 동안 상온에서 교반시켰다. 용매는 감암하에서 제거하였고 잔류물은 에틸 아세테이트에 용해시키고 10% NaOH 및 염수로 세척하고, 건조하여(MgSO4) 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 1:1 헥산/에틸 아세테이트)로정제하여 1.1g(72%)의 표제화합물을 수득하였다. MS 225 (M+H)
단계 B. 3-[4-(2-피리미디닐)페닐]사이클로부탄올
단계 A의 화합물(370mg, 1.65mmol)의 THF(10 mL)내의 용액에 LiAlH4(THF내의 1M, 3.3mL, 3.3mmol)을 한방울씩 부가하였따. 반응 혼합물은 상온에서 30분간 교반되었고 포화 NH4Cl이 부가되었다. 혼합물은 에틸 아세테이트에 의해 추출되었고, 염수로 세정하고, 건조하고(MgSO4) 농축되었다. 이 물질은 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 C 3-[4-(2-피리미디닐)페닐]사이클로부탄올, 메탄설포네이트(에스터)
B 단계의 화합물(360mg, 1.6mmol)의 메틸렌 클로라이드(40 mL)내의 얼음으로 냉각된 용액에, 트리에틸아민(0.34 mL, 2.4 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.19 mL, 2.4 mmol)을 한 방울씩 부가하였다. 반응 혼합물은 0℃에서 1시간 동안 교반되었다. 혼합물은 디클로로메탄( 40 mL)로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, 건조하여 농축시켰다.크로마토그래피(SiO2, 2:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 330mg(68%)dml 표제 화합물을 수득하였다. MS 305( M+H)
단계 D 3-[4-(2-피리미디닐)페닐]사이클로부탄카보니트릴
단계 C의 화합물(150mg, 2.45mmol)의 DMSO(1 mL)내의 용액에 포타슘 시아나이드(160mg, 2.45 mmol) 및 18-크라운-6(130mg, 0.49mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물은 72 시간동안 80 ℃에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물은 에틸 아세테이트에 의해 희석하고, 물과 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4) 농축하였다. 이 물질은 더이상의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 E 3-[4-(2-피리미디닐)페닐]사이클로부탄메탄아민
단계 D의 화합물(80 mg, 0.34mmol)의 메탄올(5 mL)내의 용액에 니켈 클로라이트 헥사히드레이트(82mg, 0.35 mmol)을 부가하고 연이어 소듐 보로하이드라이드(84mg, 2.2 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 15분간 교반하였다. 침점눌은 여과시키고 메탄올은 증발시켰다. 잔류물은 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물과 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4) 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 93:7:0.5 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)로 정제하여 10mg(12%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS 240 (M+H)
참고예 72
3-[4-2-피리미디닐)페닐]사이클로부탄아민
참고예 71, 단계 C의 화합물(80mg, 0.26mmol)의 DMSO(1 mL)내의 용액에 소듐 아지드(34 mg, 0.52mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물은 밤새 60℃에서 가열 되었다. 냉각된 혼합물은 에틸 아세테이트에 의해 희석하고, 물과 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4) 농축시켰다. 이 물질은 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
상기물질의 THF(2 mL)내의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(THF내의 1M, 0.52mL, 0.52 mmol)을 한 방울씩 부가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 15분간 교반하고 농축 NH4Cl을 부가하였다. 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하고, 건조하여(MgSO4) 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 95:5:0.5 디클로로메탄/메탄올/농축 NH4OH)로 정제하여 16mg(27%) 표제 화합물을 수득하였다. MS 226 (M+H)
발명은 그에 대한 상기의 구체화에 대한 특정 인용문헌과 함께 상세히 설명되어 있다. 상기 구체화 및 실시예 등은 본원 발명의 범위와 사상을 예시하기 위하여 주어진 것이다. 이러한 구체화 및 실시예 등은 당업자에게 다른 구체화 및 실시예를 명백하게 할 것이다. 이러한 다른 구체화 및 실시예 등은 본 발명의 사상에 속하는 것이다. 본 발명의 사상과 범위 내에서 변화와 개선이 영향을 받을 수 있다는 것이 이해되어지며, 따라서 이 발명은 첨부된 청구항에 의하여만 제한되어야 한다.

Claims (62)

  1. 다음 화학식 1의 화합물, 또는 그의 광학 이성체, 에난시오머, 디아스테레오머, 라세메이트 또는 라세믹 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로-드럭:
    상기 식에서,
    R1과 R2는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 CRfRg(C1-C8)알킬, 임의로 치환된 -CRfRg(C2-C8)알켄일, 임의로 치환된 -CRfRg(C2-C8)알킨일, 임의로 치환된 사이클로알킬, 및 임의로 치환된 (C5-C7)-사이클로알켄일 중에서 선택되며, 단 R1과 R2는 둘 다 수소가 아니며, 여기서 치환체는 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, CN, 니트로, -COORa, -OCORa, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa, 및 -NHCONRaRb중에서 선택되며,
    여기서, Ra및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로사이클로알킬 중에서 선택되며;
    Rf와 Rg는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, COORa및 CONRaRb로 구성된 그룹 중에서 선택되거나;
    R1과 R2는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 질소-함유 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 치환체는 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, CN, 니트로, -COORa, -OCORa, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa, 및 -NHCONRaRb중에서 선택되고;
    R3는 수소 또는 -W-V이며,
    여기서
    W는 (a) -NH-(CH2)p-, (b) -(CH2)q-, (c) -O-(CH2)r-, (d) -NH-C1-C6-알켄일-, (e) -C1-C6-알켄일-, (f) -O-C1-C6알켄일-, (g) -NH-C1-C6알킨일-, (h) -C1-C6알킨일-, 및 (i) -O-C1-C6알킨일- 로 구성된 그룹 중에서 선택되고;
    p는 0 내지 5이며;
    q는 0 내지 5이고;
    r은 0 내지 5이며;
    V는 (a) 수소, (b) 아릴, (c) 치환된 아릴, (d) 헤테로아릴, (e) 치환된 헤테로아릴, 및 (f) Ar1-Ar2로 구성된 그룹 중에서 선택되고, 여기서 Ar1과 Ar2는 독립적으로 (i) 아릴, (ii) 치환된 아릴, (iii) 헤테로아릴, 및 (iv) 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹 중에서 선택되고;
    R4는 수소, 할로겐, 및 하이드록시 중에서 선택되며;
    R5는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고;
    R6는 수소, 알킬, C2-C10-알켄일, C2-C10-알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, 아릴(C1-C10)알킬, 아릴(C2-C10)알켄일, 아릴(C2-C10)알킨일, 헤테로사이클로(C1-C10)알킬, 헤테로사이클로(C2-C10)알켄일, 및 헤테로사이클로(C2-C10)알킨일, C3-C6-사이클로알킬, C5-C8-사이클로알켄일, 알킬 또는 알콕시 그룹 각각에 1-6 탄소 원자를 함유한 알콕시알킬, 및 알킬 또는 티오알킬 그룹 각각에 1-6 탄소 원자를 함유한 알킬티오알킬 중에서 선택되며;
    X와 X'은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, C=O, C=NRc, 또는 C=NORc,를 형성하며, 여기서 Rc는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일 및 알킨일 중에서 선택되고;
    Y와 Y'은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, C=O, -CHOH, C=NRc, 또는 C=NORc를 형성하며, 여기서 Rc는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일 및 알킨일 중에서 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1과 R2가 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C8-알킬, 임의로 치환된 -CH2C2-C8-알켄일, 및 임의로 치환된 -CH2C2-C8-알킨일 중에서 선택되며, 여기서 치환체가 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, CN, 니트로, -COORa, -OCORa, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa, 및 -NHCONRaRb중에서 선택되고, 여기서 Ra및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로사이클로알킬 중에서 선택되며; 단 R1및 R2는 둘 다 수소가 아니고;
    R3는 수소인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R3가 수소인 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    R1과 R2가 독립적으로 수소, 치환된 C1-C8-알킬, 치환된 -CH2C2-C8-알켄일, 및 치환된 -CH2C2-C8-알킨일 중에서 선택되며, 여기서 치환체가 CN, 니트로, -COORa, -OCORa, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa, 및 -NHCONRaRb중에서 선택되고, 여기서 Ra및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로사이클로알킬 중에서 선택되며; 단 R1및 R2는 둘 다 수소가 아니고;
    R3는 수소이며;
    R4는 수소, 할로겐, 및 하이드록시 중에서 선택되며;
    R5는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고;
    R6는 수소, 알킬, C2-C10-알켄일, C2-C10-알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, 아릴(C1-C10)알킬, 아릴(C2-C10)알켄일, 아릴(C2-C10)알킨일, 헤테로사이클로(C1-C10)알킬, 헤테로사이클로(C2-C10)알켄일, 및 헤테로사이클로(C2-C10)알킨일, C3-C6-사이클로알킬, C5-C8-사이클로알켄일, 알킬 또는 알콕시 그룹 각각에 1-6 탄소 원자를 함유한 알콕시알킬, 및 알킬 또는 티오알킬 그룹 각각에 1-6 탄소 원자를 함유한 알킬티오알킬 중에서 선택되며;
    X와 X'은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, C=O, C=NRc, 또는 C=NORc를 형성하며, 여기서 Rc는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일 및 알킨일 중에서 선택되고;
    Y와 Y'은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, C=O, -CHOH, C=NRc, 또는 C=NORc를 형성하며, 여기서 Rc는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일 및 알킨일 중에서 선택되는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R1과 R2가 수소, C1-C8-알킬, -CH2C2-C8-알켄일, 및 -CH2C2-C8-알킨일로 구성된 그룹 중에서 선택되며, C1-C8-알킬, -CH2C2-C8-알켄일, 및 -CH2C2-C8-알킨일이 ORa로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 멤버로 치환되고, Ra가 H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로사이클로알킬 중에서 선택되며, 단 R1과 R2가 둘 다 수소가 아닌 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, R4가 수소이고, X와 X'이 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O를 형성하며, Y와 Y'이 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O를 형성하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, R4가 불소인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, X와 X'이 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O를 형성하고, Y와 Y'이 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O를 형성하는 화합물.
  9. 제 7 항에 있어서,
    R1과 R2가 독립적으로 수소, 치환된 C1-C8-알킬, 치환된 -CH2C2-C8-알켄일, 및 치환된 -CH2C2-C8-알킨일 중에서 선택되며, 여기서 치환체가 CN, 니트로, -COORa, -OCORa, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa, 및 -NHCONRaRb중에서 선택되고, 여기서 Ra및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로사이클로알킬 중에서 선택되며; 단 R1및 R2는 둘 다 수소가 아니고;
    R3가 수소 중에서 선택되며;
    R5가 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고;
    R6가 수소, 알킬, C2-C10-알켄일, C2-C10-알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, 아릴(C1-C10)알킬, 아릴(C2-C10)알켄일, 아릴(C2-C10)알킨일, 헤테로사이클로(C1-C10)알킬, 헤테로사이클로(C2-C10)알켄일, 및 헤테로사이클로(C2-C10)알킨일, C3-C6-사이클로알킬, C5-C8-사이클로알켄일, 알킬 또는 알콕시 그룹 각각에 1-6 탄소 원자를 함유한 알콕시알킬, 및 알킬 또는 티오알킬 그룹 각각에 1-6 탄소 원자를 함유한 알킬티오알킬 중에서 선택되는 화합물.
  10. 제 7 항에 있어서, R3가 수소인 화합물.
  11. 제 9 항에 있어서, X와 X'이 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O를 형성하고, Y와 Y'이 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O를 형성하는 화합물.
  12. 제 10 항에 있어서, X와 X'이 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O를형성하고, Y와 Y'이 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O를 형성하는 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, R5가 아실 및 아로일 중에서 선택되는 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서, R6가 에틸인 화합물.
  15. 제 2 항에 있어서, R6가 에틸인 화합물.
  16. 제 3 항에 있어서, R6가 에틸인 화합물.
  17. 제 4 항에 있어서, R6가 에틸인 화합물.
  18. 제 5 항에 있어서, R6가 에틸인 화합물.
  19. 제 6 항에 있어서, R6가 에틸인 화합물.
  20. 제 7 항에 있어서, R6가 에틸인 화합물.
  21. 제 8 항에 있어서, R6가 에틸인 화합물.
  22. 제 9 항에 있어서, R6가 에틸인 화합물.
  23. 제 10 항에 있어서, R6가 에틸인 화합물.
  24. 제 11 항에 있어서, R6가 에틸인 화합물.
  25. 제 12 항에 있어서, R6가 에틸인 화합물.
  26. 제 13 항에 있어서, R6가 에틸인 화합물.
  27. 다음 화학식 1' 또는 1"의 화합물 중에서 선택된 화합물, 또는 그의 광학 이성체, 에난시오머, 디아스테레오머, 라세메이트 또는 라세믹 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로-드럭:
    상기 식에서,
    R1과 R2는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 CRfRg(C1-C8)알킬, 임의로 치환된 -CRfRg(C2-C8)알켄일, 임의로 치환된 -CRfRg(C2-C8)알킨일, 임의로 치환된 사이클로알킬, 및 임의로 치환된 (C5-C7)-사이클로알켄일 중에서 선택되며, 단 R1과 R2는 둘 다 수소가 아니며, 여기서 치환체는 CN, 니트로, -COORa, -OCORa, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa, 및 -NHCONRaRb중에서 선택되며,
    여기서, Ra및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬,아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로사이클로알킬 중에서 선택되며;
    Rf와 Rg는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, COORa및 CONRaRb로 구성된 그룹 중에서 선택되거나;
    R1과 R2는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 질소-함유 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 치환체는 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, CN, 니트로, -COORa, -OCORa, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa, 및 -NHCONRaRb중에서 선택되고;
    R3는 수소 또는 -W-V이며,
    여기서
    W는 (a) -NH-(CH2)p-, (b) -(CH2)q-, (c) -O-(CH2)r-, (d) -NH-C1-C6-알켄일-, (e) -C1-C6-알켄일-, (f) -O-C1-C6알켄일-, (g) -NH-C1-C6알킨일-, (h) -C1-C6알킨일-, 및 (i) -O-C1-C6알킨일- 로 구성된 그룹 중에서 선택되고;
    p는 0 내지 5이며;
    q는 0 내지 5이고;
    r은 0 내지 5이며;
    V는 (a) 수소, (b) 아릴, (c) 치환된 아릴, (d) 헤테로아릴, (e) 치환된 헤테로아릴, 및 (f) Ar1-Ar2로 구성된 그룹 중에서 선택되고, 여기서 Ar1과 Ar2는 독립적으로 (i) 아릴, (ii) 치환된 아릴, (iii) 헤테로아릴, 및 (iv) 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹 중에서 선택되고;
    R4는 수소, 할로겐, 및 하이드록시 중에서 선택된다.
  28. 제 27 항에 있어서,
    R1과 R2는 독립적으로 수소, 치환된 C1-C8-알킬, 치환된 -CH2C2-C8-알켄일, 및 치환된 -CH2C2-C8-알킨일 중에서 선택되며, 여기서 치환체는 CN, 니트로, -COORa, -OCORa, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa, 및 -NHCONRaRb중에서 선택되며, 여기서, Ra및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로사이클로알킬 중에서 선택되며;
    R3는 수소 또는 -W-V이며,
    여기서
    W는 (a) -NH-(CH2)p-, (b) -(CH2)q-, (c) -O-(CH2)r-, (d) -NH-C1-C6-알켄일-, (e) -C1-C6-알켄일-, (f) -O-C1-C6알켄일-, (g) -NH-C1-C6알킨일-, (h) -C1-C6알킨일-, 및 (i) -O-C1-C6알킨일- 로 구성된 그룹 중에서 선택되고;
    p는 0 내지 5이며;
    q는 0 내지 5이고;
    r은 0 내지 5이며;
    V는 (a) 수소, (b) 아릴, (c) 치환된 아릴, (d) 헤테로아릴, (e) 치환된 헤테로아릴, 및 (f) Ar1-Ar2로 구성된 그룹 중에서 선택되고, 여기서 Ar1과 Ar2는 독립적으로 (i) 아릴, (ii) 치환된 아릴, (iii) 헤테로아릴, 및 (iv) 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹 중에서 선택되고;
    R4는 수소, 할로겐, 및 하이드록시 중에서 선택되는 화합물, 또는 그의 광학 이성체, 에난시오머, 디아스테레오머, 라세메이트 또는 라세믹 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로-드럭.
  29. 제 27 항에 있어서, R3가 수소인 화합물.
  30. 제 28 항에 있어서, R3가 수소인 화합물.
  31. 제 30 항에 있어서, R1과 R2가 수소, C1-C8-알킬, -CH2C2-C8-알켄일, 및 -CH2C2-C8-알킨일로 구성된 그룹 중에서 선택되며, C1-C8-알킬, -CH2C2-C8-알켄일, 및 -CH2C2-C8-알킨일이 ORa로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 멤버로 임의로 치환되고, Ra가 H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로사이클로알킬 중에서 선택되는 화합물.
  32. 제 31 항에 있어서, R4가 플루오로인 화합물.
  33. 제 30 항에 있어서, R4가 플루오로인 화합물.
  34. 제 29 항에 있어서, R4가 플루오로인 화합물.
  35. 제 1 항에 있어서, 카밤산, [(2E)-3-[4-(2-피리미딘일)페닐]-2-프로펜일]-, (3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)-4-에틸테트라데카하이드로-3a,7,9,11,13,15-헥사메틸-2,6,8,14-테트라옥소-10-[[3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-베타-D-자일로-헥소피라노실]옥시]-2H-옥사사이클로테트라데신오[4,3-d]옥사졸-11-일 에스테르인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  36. 제 1 항에 있어서, 카밤산, [(2E)-3-[4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐]-2-프로펜일]-, (3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)-4-에틸테트라데카하이드로-3a,7, 9,11,13,15-헥사메틸-2,6,8,14-테트라옥소-10-[[3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-베타-D-자일로-헥소피라노실]옥시]-2H-옥사사이클로테트라데신오[4,3-d]옥사졸-11-일 에스테르인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  37. 제 1 항에 있어서, 카밤산, [(2E)-3-(4-피라진일페닐)-2-프로펜일]-, (3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)-4-에틸테트라데카하이드로-3a,7, 9,11,13,15-헥사메틸-2,6,8,14-테트라옥소-10-[[3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-베타-D-자일로-헥소피라노실]옥시]-2H-옥사사이클로테트라데신오[4,3-d]옥사졸-11-일 에스테르인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  38. 제 1 항에 있어서, 카밤산, [3-[4-(2-피리미딘일)페닐]프로필]-, (3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)-4-에틸테트라데카하이드로-3a,7, 9,11,13,15-헥사메틸-2,6,8,14-테트라옥소-10-[[3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-베타-D-자일로-헥소피라노실]옥시]-2H-옥사사이클로테트라데신오[4,3-d]옥사졸-11-일 에스테르인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  39. 제 1 항의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물.
  40. 제 1 항에 정의된 화학식 1의 화합물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하여 박테리아 감염에 의해 야기되거나 원인이 된 증상을 가진 환자를 치료하는 방법.
  41. 제 1 항에 정의된 화학식 1의 화합물의 예방 유효량을 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하여 박테리아 감염에 의해 야기되거나 원인이 된 증상에 걸리는 것으로부터 환자를 예방하는 방법.
  42. 제 40 항에 있어서, 증상이 공중에서 획득된(community-acquired) 폐렴, 상하부 호흡 기관 감염, 피부 및 연조직 감염, 수막염, 원내 폐 감염, 및 골과 관절 감염 중에서 선택되는 방법.
  43. 제 40 항에 있어서, 박테리아가 에스. 아우레우스(S. aureus), 에스. 에피더미디스(S. epidermidis), 에스. 뉴모니아에(S. pneumoniae), 엔테로코쿠스 종(Enterococcus spp.), 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis) 및 에이치. 인플루엔자에(H. influenzae) 중에서 선택되는 방법.
  44. 제 40 항에 있어서, 박테리아가 그람-양성 코쿠스인 방법.
  45. 제 40 항에 있어서, 그람-양성 코쿠스가 항생제 내성이 있는 방법.
  46. 제 45 항에 있어서, 그람-양성 코쿠스가 에리스로마이신-내성이 있는 방법.
  47. a) 다음 화학식 b를 가진 화합물을 불활성 용매 중에서 트리클로로아세틸이소시아네이트로 처리하여 다음 화학식 c를 가진 화합물을 제공하고;
    b) 단계 (a)에서 얻어진 화합물을 수성 용매 혼합물 중에서 적합한 염기로 처리하여 다음 화학식 d를 가진 화합물을 제공하고;
    c) 임의로 단계 (b)에서 얻어진 화합물을 평형화 염기로 처리한 다음;
    d) R5가 수소일 때, 임의로 2'-하이드록시를 하이드록시 보호 그룹으로 보호하는 것을 특징으로 하여 다음 화학식 a를 가진 화합물을 제조하는 방법:
    식 a
    식 b
    식 c
    식 d
    상기 식에서,
    R5는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이며;
    R6는 수소, 알킬, C2-C10-알켄일, C2-C10-알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, 아릴(C1-C10)알킬, 아릴(C2-C10)알켄일, 아릴(C2-C10)알킨일, 헤테로사이클로(C1-C10)알킬, 헤테로사이클로(C2-C10)알켄일, 및 헤테로사이클로(C2-C10)알킨일, C3-C6-사이클로알킬, C5-C8-사이클로알켄일, 알킬 또는 알콕시 그룹 각각에 1-6 탄소 원자를 함유한 알콕시알킬, 및 알킬 또는 티오알킬 그룹 각각에 1-6 탄소 원자를 함유한 알킬티오알킬 중에서 선택되고
    R7은 하이드록시 보호 그룹이며;
    R8은 하이드록시 보호 그룹이다.
  48. a) 다음 화학식 f를 가진 화합물을 적합하게 치환된 알데하이드, 산, 및 실란 환원제로 처리하고;
    b) R5가 수소일 때, 2'-하이드록시를 하이드록시 보호 그룹으로 보호하며;
    c) 3-하이드록시 그룹을 산화한 다음;
    d) 임의로 2'-하이드록시 그룹을 탈보호하는 것을 포함하여 다음 화학식 e를 가진 화합물을 제조하는 방법:
    식 e
    식 f
    R1이 수소, 임의로 치환된 C1-C8-알킬, 임의로 치환된 -CH2C2-C8-알켄일, 및 임의로 치환된 -CH2C2-C8-알킨일 중에서 선택되며, 여기서 치환체가 할로겐, 알킬,알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, CN, 니트로, -COORa, -OCORa, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa, 및 -NHCONRaRb중에서 선택되고, 여기서 Ra및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로사이클로알킬 중에서 선택되며;
    R5는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고;
    R6는 수소, 알킬, C2-C10-알켄일, C2-C10-알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, 아릴(C1-C10)알킬, 아릴(C2-C10)알켄일, 아릴(C2-C10)알킨일, 헤테로사이클로(C1-C10)알킬, 헤테로사이클로(C2-C10)알켄일, 및 헤테로사이클로(C2-C10)알킨일, C3-C6-사이클로알킬, C5-C8-사이클로알켄일, 알킬 또는 알콕시 그룹 각각에 1-6 탄소 원자를 함유한 알콕시알킬, 및 알킬 또는 티오알킬 그룹 각각에 1-6 탄소 원자를 함유한 알킬티오알킬 중에서 선택되며;
    R7은 하이드록시 보호 그룹이다.
  49. a) 다음 화학식 h을 가진 화합물을 염기 존재하에 플루오르화제로 처리한 다음;
    b) 임의로 2'-하이드록시 그룹을 탈보호하는 것을 특징으로 하여 다음 화학식 g을 가진 화합물을 제조하는 방법:
    식 g
    식 h
    상기 식에서,
    R1이 수소, 임의로 치환된 C1-C8-알킬, 임의로 치환된 -CH2C2-C8-알켄일, 및 임의로 치환된 -CH2C2-C8-알킨일 중에서 선택되며, 여기서 치환체가 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, CN, 니트로, -COORa, -OCORa, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa, 및 -NHCONRaRb중에서 선택되고, 여기서 Ra및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로사이클로알킬 중에서 선택되며;
    R5는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고;
    R6는 수소, 알킬, C2-C10-알켄일, C2-C10-알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, 아릴(C1-C10)알킬, 아릴(C2-C10)알켄일, 아릴(C2-C10)알킨일, 헤테로사이클로(C1-C10)알킬, 헤테로사이클로(C2-C10)알켄일, 및 헤테로사이클로(C2-C10)알킨일, C3-C6-사이클로알킬, C5-C8-사이클로알켄일, 알킬 또는 알콕시 그룹 각각에 1-6 탄소 원자를 함유한 알콕시알킬, 및 알킬 또는 티오알킬 그룹 각각에 1-6 탄소 원자를 함유한 알킬티오알킬 중에서 선택되며;
    R8은 하이드록시 보호 그룹이다.
  50. 제 49 항에 있어서, 플루오르화제가 DMF내의 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)와 소듐 헥사메틸디실라지드, THF내의 N-플루오로벤젠술폰이미드와 포타슘 t-부톡시드, 또는 DMF내의 N-플루오로벤젠술폰이미드와 소듐 하이드라이드 중에서 선택되는 방법.
  51. a) 다음 화학식 j를 가진 화합물을 환원제와 산의 존재하에 적절하게 치환된 디알데하이드 또는 디알데하이드 대등물로 처리한 다음;
    b) R5가 하이드록시 보호 그룹일 때, 임의로 2'-하이드록시 그룹을 탈보호하는 것을 특징으로 하여 다음 화학식 i을 가진 화합물을 제조하는 방법:
    식 i
    식 j
    상기 식에서,
    Rj와 Rk는 이들이 결합되는 원자와 함께, 임의로 치환된 질소-함유 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 치환체는 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, CN, 니트로, -COORa, -OCORa, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa, 및 -NHCONRaRb중에서 선택되고, 여기서
    Ra와 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로사이클로알킬 중에서 선택되며;
    R5는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고;
    R6는 수소, 알킬, C2-C10-알켄일, C2-C10-알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, 아릴(C1-C10)알킬, 아릴(C2-C10)알켄일, 아릴(C2-C10)알킨일, 헤테로사이클로(C1-C10)알킬, 헤테로사이클로(C2-C10)알켄일, 및 헤테로사이클로(C2-C10)알킨일, C3-C6-사이클로알킬, C5-C8-사이클로알켄일, 알킬 또는 알콕시 그룹 각각에 1-6 탄소 원자를 함유한 알콕시알킬, 및 알킬 또는 티오알킬 그룹 각각에 1-6 탄소 원자를 함유한 알킬티오알킬 중에서 선택된다.
  52. a) 다음 화학식 l을 가진 화합물을 적절하게 치환된 1,4-디알데하이드 또는 1,4-디알데하이드 대등물 및 산으로 처리하여 다음 화학식 m을 가진 화합물을 제공하고;
    b) 단계 (a)에서 얻어진 화합물을 식 R1R2NH의 아민으로 처리한 다음;
    c) R5가 하이드록시 보호 그룹일 때, 임의로 2'-하이드록시 그룹을 탈보호하는 것을 특징으로 하여 다음 화학식 k을 가진 화합물을 제조하는 방법:
    식 k
    식 l
    식 m
    상기 식에서,
    R1이 수소이고 R2는 임의로 치환된 CRfRg(C1-C8)알킬, 임의로 치환된 -CRfRg(C2-C8)알켄일, 임의로 치환된 -CRfRg(C2-C8)알킨일, 임의로 치환된 사이클로알킬, 및 임의로 치환된 (C5-C7)-사이클로알켄일 중에서 선택되며, 여기서 치환체는 할로겐, 아킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, CN, 니트로, -COORa, -OCORa, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa, 및 -NHCONRaRb중에서 선택되며,
    여기서, Ra및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로사이클로알킬 중에서 선택되며;
    Rf와 Rg는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, COORa및 CONRaRb로 구성된 그룹 중에서 선택되거나;
    R1과 R2는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 질소-함유 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 치환체는 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, CN, 니트로, -COORa, -OCORa, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa, 및 -NHCONRaRb중에서 선택되고;
    R5는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이며;
    R6는 수소, 알킬, C2-C10-알켄일, C2-C10-알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, 아릴(C1-C10)알킬, 아릴(C2-C10)알켄일, 아릴(C2-C10)알킨일, 헤테로사이클로(C1-C10)알킬, 헤테로사이클로(C2-C10)알켄일, 및 헤테로사이클로(C2-C10)알킨일, C3-C6-사이클로알킬, C5-C8-사이클로알켄일, 알킬 또는 알콕시 그룹 각각에 1-6 탄소 원자를 함유한 알콕시알킬, 및 알킬 또는 티오알킬 그룹 각각에 1-6 탄소 원자를 함유한 알킬티오알킬 중에서 선택되고;
    Rd와 Re는 독립적으로 수소, CN, 니트로, -C(O)Rh, -C(O)ORh, -C(O)NRhRj, -SO2Rh, 임의로 치환된 C1-C8-알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴이며, 여기서 Rh와 Rj는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
  53. a) 다음 화학식 o를 가진 화합물을 식 R1R2NH의 아민으로 처리한 다음;
    b) R5가 하이드록시 보호 그룹일 때, 임의로 2'-하이드록시 그룹을 탈보호하는 것을 특징으로 하여 다음 화학식 n을 가진 화합물을 제조하는 방법:
    식 n
    식 o
    상기 식에서,
    R1이 수소이고 R2는 임의로 치환된 CRfRg(C1-C8)알킬, 임의로 치환된 -CRfRg(C2-C8)알켄일, 임의로 치환된 -CRfRg(C2-C8)알킨일, 임의로 치환된 사이클로알킬, 및 임의로 치환된 (C5-C7)-사이클로알켄일 중에서 선택되며, 여기서 치환체는할로겐, 아킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, CN, 니트로, -COORa, -OCORa, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa, 및 -NHCONRaRb중에서 선택되며,
    여기서, Ra및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로사이클로알킬 중에서 선택되며;
    Rf와 Rg는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, COORa및 CONRaRb로 구성된 그룹 중에서 선택되거나;
    R1과 R2는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 질소-함유 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 치환체는 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, CN, 니트로, -COORa, -OCORa, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa, 및 -NHCONRaRb중에서 선택되고;
    R5는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이며;
    R6는 수소, 알킬, C2-C10-알켄일, C2-C10-알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, 아릴(C1-C10)알킬, 아릴(C2-C10)알켄일, 아릴(C2-C10)알킨일,헤테로사이클로(C1-C10)알킬, 헤테로사이클로(C2-C10)알켄일, 및 헤테로사이클로(C2-C10)알킨일, C3-C6-사이클로알킬, C5-C8-사이클로알켄일, 알킬 또는 알콕시 그룹 각각에 1-6 탄소 원자를 함유한 알콕시알킬, 및 알킬 또는 티오알킬 그룹 각각에 1-6 탄소 원자를 함유한 알킬티오알킬 중에서 선택되고;
    Rd와 Re는 독립적으로 수소, CN, 니트로, -C(O)Rh, -C(O)ORh, -C(O)NRhRj, -SO2Rh, 임의로 치환된 C1-C8-알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴이며, 여기서 Rh와 Rj는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
  54. 제 27 항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  55. 제 28 항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  56. 제 29 항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  57. 제 30 항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  58. 제 56 항에 있어서, R4가 플루오로인 화합물.
  59. 제 57 항에 있어서, R4가 플루오로인 화합물.
  60. 제 31 항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  61. 제 32 항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  62. 제 1 항에 있어서,
    R1이 임의로 치환된 사이클로알킬 및 임의로 치환된 (C5-C7)-사이클로알켄일 중에서 선택되고 R2가 수소이며, 여기서 치환체는 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, CN, 니트로, -COORa, -OCORa, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa, 및 -NHCONRaRb중에서 선택되거나;
    R1과 R2가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 질소-함유 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 치환체는 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, CN, 니트로, -COORa, -OCORa, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa, 및 -NHCONRaRb중에서 선택되는 화합물.
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