HRP20030468A2

HRP20030468A2 - 6-0-carbamoyl ketolide derivatives of erythromycinuseful as antibacterials

Info

Publication number: HRP20030468A2
Application number: HR20030468A
Authority: HR
Inventors: Henninger Todd; C. Xu Xinaodong
Original assignee: Ortho-Mcneil Pharmaceutical
Priority date: 2000-12-06
Filing date: 2003-06-06
Publication date: 2005-04-30
Also published as: JP2004515504A; CN1310934C; WO2002046204A1; CA2431032A1; BR0116004A; KR20040008115A; CN1543472A; MXPA03005028A; US6472372B1; AU2002230708A1; US20030013663A1; US20020115620A1; RU2003117027A; YU46303A; US6613747B2; IL156329A0; EP1343798A1

Description

Predloženi izum odnosi se na područje makrolidnih spojeva koji imaju antibakterijsko djelovanje, farmaceutske pripravke koji ih sadrže, i metode liječenja bakterijskih infekcija sa spojevima.

Pozadina izuma

Eritromicini su dobro poznata antibakterijska sredstva čija je uporaba široko rasprostranjena za liječenje ili sprječavanje bakterijskih infekcija uzrokovanih gram-pozitivnim ili gram-negativnim bakterijama. Međutim, zbog njihove male stabilnosti u kiselom okolišu, često izazivaju nuspojave kao što je mala ili nepravilna oralna apsorpcija. Kao i u slučaju ostalih antibakterijskih sredstava, s vremenom su sojevi bakterija razvili otpornost ili nedovoljnu osjetljivost prema eritromicinu i pronađeni su u pacijenata koji pate od takvih oboljenja kao što je društveno stečena upala pluća, infekcije gornjih i donjih dišnih puteva, infekcije kože i mekanog tkiva, meningitis, bolnički stečene infekcije pluća, infekcije kostiju i zglobova. Naročito problematični patogeni uključuju Staphylococcus aureus (MRSA) rezistentne na meticilin, Enterococci (VRE) rezistentne na vankomicin i Streptococcus pneumoniae rezistentne na penicilin i makrolide. Prema tome, postoji stalna potreba za prepoznavanjem novih spojeva, eritromicinskih derivata, s poboljšanom antibakterijskim djelovanjem, i/ili neočekivanom selektivnošću prema ciljnim mikroorganizmima, posebno sojevima rezistentnim na eritromicin.

Sljedeće reference odnose se na razne derivate eritromicina koji imaju antibakterijsko djelovanje:

EP 216,169 i US 4,826,820 od Brain et al. iznose antibakterijski aktivne derivate 6-karbamat eritromicina za koje je navedeno da «imaju antibakterijska svojstva», posebno prema Gram-pozitivnim bakterijama, ali također i prema nekim Gram-negativnim bakterijama.

US 5,444,051, US 5,561,118 i US 5,770,579, svi od Agouridas et al., iznose eritromicinske spojeve kao što su oni formule

X

[image]

u kojoj su supstituenti kako su opisani u pojedinim referencama, a za sve je navedeno da su korisni kao antibiotici.

US 5,866,549 od Or et al. i WO 98/09978 (Or et al.) iznose 6-O-supstituirane ketolide za koje je navedeno da imaju povećanu stabilnost u kiselini u odnosu na eritromicin A i 6-O-metil eritromiin A i poboljšano djelovanje prema gram-negativnim bakterijama i gram-pozitivnim bakterijama rezistentnim na makrolide.

WO 97/17356 (Or et al.) iznosi tricikličke derivate eritromicina za koje se navodi da su korisni u liječenju i sprječavanju bakterijskih infekcija.

WO 99/21871 (Phan et al.) iznose 2-halo-6-O-supstituirane derivate ketolida formule

[image]

u kojoj su supstituenti kako su opisani u pojedinim referencama, za koje se navodi da imaju antibakterijsko djelovanje.

WO 99/21864 (Or et al.) iznosi 6,11-premošćeni derivat eritromicina koji imaju antibakterijsko djelovanje.

EP 1146051 od Kaneko et al. iznosi makrolidne spojeve sljedeće formule koji su korisni kao antibakterijska i antiprotozoična sredstva u sisavaca,

[image]

u kojoj su supstituenti kako su opisani u referenci.

WO 00/75156 (Phan et al.) iznosi 6-O-karbamat ketolidne spojeve koji su korisni kao antibakterijska sredstva za liječenje ili sprječavanje infekcija u sisavaca.

Sažetak izuma

Izum donosi spojeve formule 1:

[image]

u kojima

R1 i R2su nezavisno izabrani između vodika, moguće supstituiranog –CRfRg(C1-C8)alkila, moguće supstituiranog –CRfRg(C2-C8)alkenila, moguće supstituiranog –CRfRg(C2-C9)alkinila, moguće supstituiranog cikloalkila, i moguće supstituiranog (C5-C7)-cikloalkenila, uz uvjet da R1 i R2 nisu oba vodik, pri čemu su supstituenti izabrani između halogena, alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, okso, arila, heteroarila, heterociklo, CN, nitro, -COORa, -OCORa, ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, NRaRb, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NHCORa, i –NHCONRaRb, pri čemu su

Ra i Rbnezavisno izabrani između vodika, alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, arila, heteroarila, heterociklo, aralkila, heteroaralkila i heterocikloalkila; i

Rf i Rg su nezavisno izabrani iz skupine koja obuhvaća vodik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklo, COORa, i CONRaRb;

ili

R1 i R2 zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, oblikuju moguće supstituirani heterocikl koji sadrži dušik, pri čemu su supstituenti izabrani između halogena, alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, okso, arila, heteroarila, heterociklo, CN, nitro, -COORa, -OCORa, -ORa, -SORa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa i -NHCONRaRb;

R3 je vodik ili W-V, pri čemu je

W izabran iz skupine koja uključuje

(a) -NH-(CH2)p-,

(b) -(CH2)q-,

(c) -O-(CH2)r-,

(d) -NH-C1-C6alkenil-,

(e) -C1-C6alkenil-,

(f) -O-C1-C6alkenil-,

(g) -NH-C1-C6alkinil-,

(h) -C1-C6alkinil-, i

(i) -O-C1-C6alkinil-;

p je 0 do 5;

q je 0 do 5; i

r je 0 do 5; i

V je izabran iz skupine koja uključuje

(a) vodik,

(b) aril,

(c) supstituirani aril,

(d) heteroaril,

(e) supstituirani heteroaril, i

(f) Ar1-Ar2, pri čemu su

Ar1 i Ar2 nezavisno izabrani iz skupine koja obuhvaća

(i) aril,

(ii) supstituirani aril,

(iii) heteroaril, i

(iv) supstituirani heteroaril;

R4 je izabran između vodika, halogena, i hidroksi;

R5 je vodik ili hidroksi zaštitna skupina;

R6 je izabran između vodika, alkila, C2-C10-alkenila, C2-C10-alkinila, arila, heteroarila, heterociklo, aril(C1-C10)alkila, aril (C2-C10) alkenila, aril (C2-C10) alkinila, heterociklo (C1-C10) alkila, heterociklo (C2-C10) alkenila, i heterociklo (C2-C10) alkinila, C3-C6-cikloalkila, C5-C8-cikloalkenila, alkoksialkila koji sadrži 1-6 ugljikovih atoma u svakoj alkilnoj ili alkoksi skupini, i alkiltioalkila koji sadrži 1-6 ugljikovih atoma u svakoj alkilnoj ili tioalkilnoj skupini;

X i X' zajedno s ugljikovim atomom na koji su vezani, oblikuju C=O, C=NRC, ili C=NORc, pri čemu je Rc nezavisno izabran između vodika, alkila, alkenila i alkinila; i

Y i Y' zajedno s ugljikovim atomom na koji su vezani, oblikuju C=O, -CHOH, C=NRc, ili C=NORc, pri čemu je Rc nezavisno izabran između vodika, alkila, alkenila i alkinila;

ili njihov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili racemsku smjesu, ili farmaceutski prihvatljivu sol, estere ili predlijekove.

Spojevi iz gornje formule korisni su kao antibakterijska sredstva za liječenje bakterijskih infekcija subjekta kao što je čovjek i životinja.

Predloženi izum također je usmjeren prema metodi liječenja subjekta koji se nalazi u stanju uzrokovanom ili potpomognutom bakterijskom infekcijom, koja uključuje davanje spomenutom subjektu terapeutski djelotvorne količine spoja formule 1.

Predloženi izum dalje je usmjeren prema metodi sprječavanja patnje subjekta koji se nalazi u stanju uzrokovanom ili potpomognutom bakterijskom infekcijom, koja uključuje davanje subjektu profilaktički djelotvorne količine spoja formule 1.

Ostali predmeti i prednosti izuma postat će očiti osobama vičnim struci iz pregleda sljedeće specifikacije.

Detaljan opis

U vezi s gornjim opisom, određene definicije primjenjuju se kako slijedi.

Ako drugačije nije navedeno, prema standardnoj nomenklaturi koja je upotrijebljena u ovom podnesku, terminalni dio označenog sporednog lanca opisan je prvi, a zatim susjedna funkcionalnost prema točki vezanja.

Ako nije drugačije navedeno, pojmovi «alkil», «alkenil», i «alkinil», bilo da se rabe sami ili kao dio supstituentske skupine, uključuju ravne i razgranate lance koji imaju 1 do 8 ugljikovih atoma, ili bilo koji broj unutar tog raspona. Pojam «alkil» odnosi se na ugljikovodike ravnog ili razgranatog lanca. «Alkenil» se odnosi na ugljikovodike ravnog ili razgranatog lanca koji imaju najmanje jednu dvostruku vezu ugljik-ugljik. «Alkinil» odnosi se na ugljikovodike ravnog ili razgranatog lanca koji imaju najmanje jednu trostruku vezu ugljik-ugljik. Na primjer, alkilni radikali uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, t-butil, n-pentil, 3-(2-metil)butil, 2-pentil, 2-metilbutil, neopentil, n-heksil, 2-heksil i 2-metilpentil. «Alkoksi» radikali su kisikovi eteri oblikovani iz prethodno opisanih alkilnih skupina ravnog ili razgranatog lanca. «Cikloalkilne» skupine sadrže 3 do 8 ugljika u prstenu, a poželjno 5 do 7 ugljika u prstenu. «Cikloalkenilne» skupine sadrže 5 do 8 ugljikovih atoma u prstenu i barem jednu dvostruku vezu ugljik-ugljik. Alkilna, alkenilna, alkinilna, cikloalkilna, cikloalkenilna i alkoksi skupina može se nezavisno supstituirati s jednim ili više članova skupine uključujući, ali ne ograničujući na, halogen, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, alkoksi, okso, aril, heteroaril, heterociklo, CN, nitro, -OCORa, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -COORa, -NRaRb, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa, i -NHCONRaRb, pri čemu su Ra i Rb nezavisno izabrani između H, alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, arila, heteroarila, heterociklo, aralkila, heteroaralkila i heterocikloalkila. «Aralkil», «heteroaralkil», i «heterocikloalkil» su alkilne skupine supstituirane s arilom, heteroarilom, i heterociklo, redom. «Aralkenil», «heteroarilalkenil», i «heterocikloalkenil» su alkenilne skupine supstituirane s arilom, heteroarilom, i heterociklo, redom. «Arilalkinil», «heteroarilalkinil» i «heterocikloalkinil» su alkinilne skupine supstituirane s arilom, heteroarilom, i heterociklo, redom.

Pojam «acil» kako se ovdje rabi, bilo da se rabi pojedinačno ili kao dio supstituentske skupine, znači organski radikal koji ima 2 do 6 ugljikovih atoma (ravnog ili razgranatog lanca) dobiven iz organske kiseline uklanjanjem hidroksilne skupine. Pojam «Ac» kako se ovdje rabi, bilo da se rabi pojedinačno ili kao dio supstituentske skupine, znači acetil.

Pojam «halo» ili «halogen» znači fluoro, kloro, bromo i jodo. (Mono-, di-, tri-, i per-)halo-alkil je alkilni radikal supstituiran nezavisnom zamjenom vodikovih atoma u njemu s halogenim.

«Aril» ili «Ar», bilo da se rabi pojedinačno ili kao dio supstituentske skupine, je karbociklički aromatski radikal uključujući, ali ne ograničujući na, fenil, 1- ili 2-naftil i slično. Karbociklički aromatski radikal može biti supstituiran nezavisnom zamjenom 1 do 3 vodikova atoma u njemu s halogenim, OH, CN, merkapto, nitro, amino, C1-C8-alkilom, arilom, heteroarilom, heterociklo, C1-C8-alkoksilom, C1-C8-alkiltio, C1-C8-alkil-amino, di (C1-C8-alkil) amino, (mono-, di-, tri- i per-)halo-alkilom, formilom, karboksi, alkoksikarbonilom, C1-C8-alkil-CO-O-, C1-C8-alkil-CO-NH-, ili karboksamidom. Ilustrativni arilni radikali uključuju, primjerice, fenil, naftil, bifenil, fluorfenil, difluorfenil, benzil, benziloksifenil, karboetoksifenil, acetilfenil, etoksifenil, fenoksifenil, hidroksifenil, karboksifenil, trifluormetilfenil, metoksietilfenil, acetamidofenil, tolil, ksilil, dimetilkarbamilfenil i slično. «Ph» ili «PH» označava fenil.

Bilo da se rabi pojedinačno ili kao dio supstituentske skupine, «heteroaril» odnosi se na ciklički, potpuno nezasićeni radikal koji ima pet do deset atoma u prstenu, od kojih je jedan atom iz prstena izabran između S, O, i N; 0-3 atoma iz prstena su dodatni heteroatomi nezavisno izabrani između S, O, i N; a preostali atomi u prstenu su ugljikovi. Radikal može biti pridružen ostatku molekule preko bilo kojeg atoma iz prstena. Reprezentativne heteroarilne skupine uključuju, primjerice, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazolil, triazolil, triazinil, oksadiazolil, tienil, furanil, kinolinil, izokinolinil, indolil, izotiazolil, N-okso-piridil, 1,1-dioksotienil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzotienil, kinolinil-N-oksid, benzimidazolil, benzopiranil, benzizotiazolil, benzizoksazolil, benzodiazinil, benzofurazinil, indazolil, indolizinil, benzofuril, cinolinil, kinoksalinil, pirolopiridinil, furopiridinil (kao što je furo[2,3-c]piridinil, furo[3,2-b]piridinil, ili furo[2,3-b]piridinil), imidazopiridinil (kao što je imidazo[4,5-b]piridinil ili imidazo[4,5-c]piridinil), naftiridinil, ftalazinil, purinil, piridopiridil, kinazolinil, tienofuril, tienopiridil, i tienotienil. Heteroarilna skupina može biti supstituirana nezavisnom zamjenom 1 do 3 vodikova atoma u njemu s halogenim, OH, CN, merkapto, nitro, amino, C1-C8-alkilom, arilom, heteroarilom, heterociklo, C1-C8-alkoksilom, C1-C8-alkiltio, C1-C8-alkil-amino, di (C1-C8-alkil) amino, (mono-, di-, tri- i per-)halo-alkilom, formilom, karboksi, alkoksikarbonilom, C1-C8-alkil-CO-O-, C1-C8-alkil-CO-NH-, ili karboksamidom. Heteroaril može biti supstituiran s mono-okso kako bi se primjerice dobio 4-okso-1H-kinolin.

Pojmovi «heterocikl», «heterociklički», i «heterociklo» odnose se na moguće supstituiranu, potpuno zasićenu, djelomično zasićenu, ili nearomatsku cikličku skupinu koja je, na primjer, 3- do 7-eročlani monociklički, 7- do 11-eročlani biciklički, ili 10- do 15-eročlani triciklički prstenasti sistem, koji ima barem jedan heteroatom u barem jednom prstenu koji sadrži ugljikov atom. Svaki prsten iz heterocikličke skupine koja sadrži heteroatom može imati 1, 2, ili 3 heteroatoma izabrana između dušikovih atoma, kisikovih atoma, i atoma sumpora, pri čemu dušikovi i sumporovi heteroatomi također mogu biti oksidirani. Dušikovi atomi mogu biti kvaternizirani. Heterociklička skupina može biti vezana na bilo koji heteroatom ili ugljikov atom.

Reprezentativne monocikličke heterocikličke skupine uključuju pirolidinil; oksetanil; pirazolinil; imidazolinil; imidazolidinil; oksazolinil; oksazolidinil; izoksazolinil; tiazolidinil; izotiazolidinil; tetrahidrofuril; piperidinil; piperazinil; 2-oksopiperazinil; 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolidinil; 4-piperidonil; tetrahidropiranil; tetrahidrotiopiranil; tetrahidrotiopiranil sulfon; morfolinil; tiomorfolinil; tiomorfolinil sulfoksid; tiomorfolinil sulfon; 1,3-dioksolan; dioksanil; tietanil; tiiranil; 2-oksazepinil; azepinil; i slično. Reprezentativne bicikličke heterocikličke skupine uključuju kinuclidinil; tetrahidroizokinolinil; dihidroizoindolil; dihidrokinazolinil (kao što je 3,4-dihidro-4-okso-kinazolinil); dihidrobenzofuril; dihidrobenzotienil; benzotiopiranil; dihidrobenzotiopiranil; dihidrobenzotiopiranil sulfon; benzopiranil; dihidrobenzopiranil; indolinil; kromonil; kumarinil; izokromanil; izoindolil; piperonil; tetrahidrokinolinil; i slično. Heterociklička skupina može biti supstituirana nezavisnom zamjenom 1 do 3 vodikova atoma u njemu s OH, CN, merkapto, nitro, amino, C1-C8-alkilom, arilom, heteroarilom, heterociklo, C1-C8-alkoksilom, C1-C8-alkiltio, C1-C8-alkil-amino, di (C1-C8-alkil) amino, (mono-, di-, tri- i per-)halo-alkilom, formilom, karboksi, alkoksikarbonilom, C1-C8-alkil-CO-O-, C1-C8-alkil-CO-NH-, ili karboksamidom.

Supstituirani aril, supstituirani heteroaril, i supstituirani heterocikl također može biti supstituiran s drugim supstituiranim-arilom, drugim supstituiranim-heteroarilom, ili drugim supstituiranim-heterociklom kako bi se dobio, na primjer, 4-pirazol-1-il-fenil ili 4-piridin-2-il-fenil.

Brojevi napisani uz ugljikove atome (npr. C1-β) odnosit će se nezavisno na broj ugljikovih atoma u alkilnoj ili cikloalkilnoj skupini ili na alkilni dio većeg supstituenta u kojem se alkil pojavljuje kao njegov prefiksni korijen.

Ako drugačije nije navedeno, podrazumijeva se da je definicija bilo kojeg supstituenta ili varijable na određenoj lokaciji u molekuli nezavisna od njezinih definicija na nekom drugom mjestu u toj molekuli. Podrazumijeva se da supstituente ili supstitucijske obrasce spojeva iz ovog izuma može odabrati prosječan stručnjak kako bi se dobili spojevi koji su kemijski stabilni i koji se mogu jednostavno sintetizirati tehnikama koje su poznate u struci kao i ovdje iznešenim metodama.

Pojam «hidroksi zaštitna skupina» odnosi se na skupine koje su u struci poznate za .tu svrhu. Iznesene su hidroksi zaštitne skupine koje se uobičajeno koriste, primjerice, u T.H. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. izdanje, John Wiley & Sons, New York (1991), koja je ovdje uključena referencom. Ilustrativne hidroksil zaštitne skupine uključuju, ali nisu ograničene na tetrahidropiranil; benzil; metiltiometil; etiltiometil; fenilsulfonil; trifenilmetil; trisupstituirani silil kao što je trimetilsilil, trietilsilil, tributilsilil, tri-izopropilsilil, t-butildimetilsilil, tri-t-butilsilil, metildifenilsilil, etildifenilsilil, i t-butildifenilsilil; acil i aroil kao što je acetil, pivaloilbenzoil, 4-metoksibenzoil, i 4-nitrobenzoil; i alkoksikarbonil kao što je metoksikarbonil, etoksikarbonil, benziloksikarbonil.

Gdje spojevi prema ovom izumu imaju barem jedan stereogenski centar, u skladu s tim mogu postojati kao enantiomeri. Gdje spojevi imaju dva ili više stereogenskih centara, dodatno mogu postojati kao dijastereomeri. Nadalje, neki od kristalnih oblika spojeva mogu postojati kao polimorfi i kao takvi su uključeni u predloženi izum. Dodatno, neki od spojeva mogu oblikovati solvate s vodom (tj. hidrate) ili uobičajena organska otapala, i takvi solvati se također smatraju uključenima u doseg ovog izuma. Neki od spojeva iz predloženog izuma mogu imati trans i cis izomere. Dodatno, gdje procesi pripravljanja spojeva u skladu s izumom dovode do smjese stereoizomera, ti izomeri mogu se razdvojiti uobičajenim tehnikama kao što je preparativna kromatografija. Spojevi se mogu pripraviti kao pojedinačni stereoizomeri ili u racemskom obliku kao smjesa nekih mogućih stereoizomera. Neracemski oblici mogu se dobiti bilo sintezom ili razlučivanjem. Spojevi se mogu, primjerice, razlučiti na svoje sastavne enantiomere standardnim tehnikama, kao što je oblikovanje dijastereomernih parova oblikovanjem soli. Spojevi se mogu razlučiti kovalentnim vezanjem pomoću kiralne pomoćne tvari, a zatim kromatografskim razdvajanjem i/ili kristalografskim razdvajanjem, i uklanjanjem kiralne pomoćne tvari. Alternativno, spojevi se mogu razlučiti kiralnom kromatografijom.

Fraza «farmaceutski prihvatljiva sol» označava jednu ili više soli slobodne baze koja ima željeno farmakološko djelovanje slobodne baze i koja nije niti biološki niti drugačije nepoželjena. Te se soli mogu dobiti iz anorganskih ili organskih kiselina. Primjeri anorganskih kiselina su klorovodična kiselina, nitratna kiselina, bromovodična kiselina, sulfatna kiselina, ili fosfatna kiselina. Primjeri organskih kiselina su octena kiselina, propan-kiselina, glikolna kiselina, mliječna kiselina, piruvinska kiselina, malonska kiselina, jantarna kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, cinaminska kiselina, mandelična kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina i slično. Prikladne soli su nadalje one anorganskih i organskih baza, kao što je KOH, NaOH, Ca(OH)2, Al(OH)3, piperidin, morfolin, etilamin, trietilamin i slično.

Unutar dosega izuma su hidratni oblici spojeva koji sadrže različite količine vode, na primjer, hidratni, poluhidratni, i seskvihidratni oblici. Predloženi izum unutar dosega također uključuje predlijekove spojeva iz izuma. Općenito, takvi predlijekovi bit će funkcionalni derivati spojeva koji se jednostavno mogu pretvoriti in vivo u željeni spoj. Prema tome, u metodama liječenja iz predloženog izuma, pojam «davanje» uključit će liječenje različitih poremećaja opisanih sa posebno iznesenim spojem ili sa spojem koji ne mora biti posebno iznesen, ali koji se in vivo pretvara u određeni spoj nakon davanja pacijentu. Uobičajene procedure odabira i pripravljanja prikladnih derivata predlijeka opisane su, primjerice, u «Design of Prodrugs», izd. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Pojam «subjekt» uključuje, bez ograničenja, bilo koju životinju ili umjetno modificiranu životinju. Kao posebno ostvarenje, subjekt je čovjek.

Pojam «rezistentan na lijek» ili «rezistencija na lijek» odnosi se na svojstva mikroba da prežive u prisutnosti trenutno dostupnog antimikrobnog sredstva kao što je antibiotik, u svojoj uobičajenoj, djelotvornoj koncentraciji.

Spojevi opisani u predloženom izumu imaju antibakterijsko djelovanje zbog svoje nove strukture, i korisni su kao antibakterijska sredstva za liječenje bakterijskih infekcija u ljudi i životinja.

Posebno, spojevi formule 1 u kojoj su

R1 i R2 nezavisno izabrani između vodika, supstituiranog C1-C8-alkila, supstituiranog -CH2C2-C8-alkenila, i supstituiranog –CH2C2-C8-alkinila, pri čemu su supstituenti izabrani između CN, nitro, -COORa, -OCORa, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa, i -NHCONRaRb, pri čemu su

Ra i Rb nezavisno izabrani između vodika, alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, arila, heteroarila, heterociklo, aralkila, heteroaralkila i heterocikloalkila; uz uvjet da R1 i R2 nisu oba vodik;

R3 je vodik;

R4 je izabran između vodika, halogena, i hidroksi;

R5 je vodik ili hidroksi zaštitna skupina;

R6 je izabran između vodika, alkila, C2-C10-alkenila, C2-C10-alkinila, arila, heteroarila, heterociklo, aril(C1-C10)alkila, aril(C2-C10)alkenila, aril(C2-C10)alkinila, heterociklo(C1-C10)alkila, heterociklo(C2-C10)alkenila, i heterociklo(C2-C10)alkinila, C3-C6-cikloalkila, C5-C8-cikloalkenila, alkoksialkila koji sadrži 1-6 ugljikovih atoma u svakoj alkilnoj ili alkoksi skupini, i alkiltioalkila koji sadrži 1-6 ugljikovih atoma u svakoj alkilnoj ili tioalkilnoj skupini;

ostvarenja su predloženog izuma za takve namjene.

Posebno, R2 je vodik, R4 je vodik ili fluor, X i X' oblikuju C=O zajedno s ugljikovim atomom na koji su vezani, i Y i Y' oblikuju C=O zajedno s ugljikovim atomom na koji su vezani.

Spojevi formule 1, koji su prikazani formulom 1'

[image]

u kojoj su R1, R2, R3 i R4 kako su gore opisani također su ostvarenja ovog izuma. Posebno, R2 i R3 su vodik, a R4 je fluor.

Spojevi formule 1, koji su prikazani formulom 1''

[image]

u kojoj su R1, R2, R i R4 kako su gore opisani su daljnja ostvarenja ovog izuma. Posebno, R2 i R3 su vodik, a R4 je fluor.

Spojevi formule 1, u kojoj se R5 može birati između acila i aroila su daljnja ostvarenja iz ovog izuma.

Ovaj izum također donosi procese pripravljanja tih spojeva.

Spojevi formule I mogu se pripraviti iz lako dostupnih početnih materijala kao što je eritromicin i u struci dobro poznati derivati eritromicina. Prikazane u shemama 1 do 18 su reprezentativne procedure pripravljanja spojeva iz ovog izuma:

[image]

Shema 1 ilustrira metodu sinteze 2',4''-diacetil-6-karbamil-11,12-dideoksi-11,12-iminokarboniloksieritromicina A (VI) i 2'-acetil-6-karbamil-11,12-dideoksi-3-O-deskladinosil-11,12-iminokarboniloksieritromicina A (1a) prethodnika spojevima iz izuma.

Eritromicin A obrađen je s octenim anhidridom u prisutnosti tercijarne aminske baze, kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, ili piridin, i katalizatora aciliranja, kao što je DMAP, u prikladnom otapalu kao što je metilen-klorid, kloroform ili THF na temperaturi u rasponu od -20°C do 37°C 2 do 48 sati čime je dobiven 2',4'',11-triacetileritro micin A (I). 10,11-anhidro derivat (II) može se jednostavno dobiti obradom I s bazom u inertnom otapalu kao što je THF, dioksan, DME, ili DMF na temperaturi u rasponu od -78°C do 80°C 1-24 sata. Baze prikladne za izazivanje reakcije uklanjanja uključuju, ali nisu ograničene na, natrijev heksametildisilazid, kalijev heksametildisilazid, LDA, litijev tetrametilpiperidid, DBU, i tetrametilgvanidin. Osobi vičnoj struci bit će očito da su dostupne alternativne metode sineteze 2',4''-diacetil-10,11-anhidroeritromicina A, uključujući pretvaranje eritromicina A u 11,12-ciklički karbonatni derivat s etilen-karbonatom, a zatim uklanjanje tetrametilgvanidina, kako je opisano u Hauske, J.R. i Kostek, G., J, Org. Chem. 1982, 47, 1595. Selektivno protektiranje 2' i 4''-hidroksilnih skupina može se jednostavno postići s octenim anhidridom u prisutnosti tercijarne aminske baze. Isto tako mogu se primijeniti alternativne metode sa zaštitnim skupinama. Na primjer, eritromicin A može se obraditi s benzojevim anhidridom, anhidridom propan-kiseline ili anhidridom mravlje kiseline u sličnim uvjetima kako je opisano iznad kako bi se dobio 2',4'',11-triacilirani derivat eritromicina A, a zatim uklanjanjem čime se dobiva odgovarajući 10,11-anhidro spoj.

Jednom kada se dobije prikladno zaštićen 10,11-anhidro derivat, dobivanje obje tercijarne hidroksilne skupine može se izvesti obradom s trikloroacetilizocijanatom u inertnom otapalu, kao što je metilen-klorid, kloroform, ili THF na temperaturi u rasponu od -20°C do 37°C 1-24 sata kako bi se dobio derivat di-(N-trikloroacetil)karbamata (III). N-trikloroacetilkarbamatne funkcionalne skupine mogu se hidrolizirati u odgovarajuće primarne karbamate obradom s odgovarajućom bazom, kao što je trietilamin, u smjesi vodenog otapala, kao što je metanol/voda 1-24 sata na temperaturi u rasponu od 20°C do 80°C. Za postizanje takvog pretvaranja također se mogu upotrijebiti alternativne baze, kao što je natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, natrijev karbonat i kalijev karbonat. U reakcijskim uvjetima, primarni karbamat oblikovan na poziciji 12 podvrgne se sponatnoj Michaelovoj adiciji na elektrofilnu poziciju 11 α,β-nezasićenog ketona, a 2'-acetoksi skupina hidrolizirana je u odgovarajući hidroksil dajući derivat cikličkog karbamata (IV). Spoj IV je općenito izoliran kao smjesa metil epimera na poziciji C10, i može se jednostavno pretvoriti u željeni C10-β-metil epimer (V) obradom s bazom za uravnoteživanje, kao što je kalijev t-butoksid, tetrametilgvanidin, ili DBU u prikladnom otapalu, kao što je THF, dioksan, DME, DMF ili t-butanol na temperaturi u rasponu od -78°C do 80°C 1 do 24 sata. Ponovno protektiranje 2'-hidroksil skupine kako bi se dobio VI može se izvesti obradom s octenim anhidridom u prisutnosti tercijarne aminske baze, kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, ili piridin, i moguće katalizator aciliranja, kao što je DMAP, u prikladnom otapalu kao što je metilen-klorid, kloroform ili THF na temperaturi u rasponu od -20°C do 37°C 2 do 48 sati.

Podrazumijeva se da se strategija ortogonalnog protektiranja šećernih hidroksila može također promijeniti obradom V s alternativnim reagensima kao što je benzojev anhidrid, benzil kloroformat, heksametildisilazan, ili trialkilsilil-klorid. Konačno, selektivno uklanjanje šećera kladinoze može se postići reakcijom VI s kiselinom, kao što je klorovodična, sulfatna, klorooctena, i trifluoroctena, u prisutnosti alkohola i vode kako bi se dobio 1a. Vrijeme reakcije je tipično 0.5-24 sata na temperaturi u rasponu od -10°C do 37°C.

[image]

Shema 2 prikazuje sintezu spojeva formula 1b, 1c i 1d, u kojima je RCHO aldehid (R može biti član grupe uključujući, ali ne ograničujući na, vodik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterocikl, arilalkenil, arilalkinil, aralkil, heteroarilalkenil, heteroarilalkinil, heteroarilalkil, heterocikloalkenil, heterocikloalkinil, i heterocikloalkil). Oksidacija 3-hidroksi skupine 1a kako bi se dobio 1b može se izvesti s DMSO i karbodiimidom, kao što je EDCI, u prisutnosti piridinij trifluoracetata u prikladnom otapalu kao što je metilen-klorid, 1 do 24 sata na temperaturi u rasponu od -20°C do 37°C. Alternativne metode oksidacije uključuju N-klorosukcinimid i dimetilsulfid kompleks, a zatim obradu s tercijarnom aminskom bazom, Dess-Martinovim perjodinanom, ili oksalil-kloridom/DMSO, a zatim obradu s tercijarnom aminskom bazom. Uklanjanje 2'-acetilne skupine spoja 1b može se jednostavno postići transesterifikacijom s metanolom 2-48 sati na temperaturi u rasponu od -20°C do 60°C kako bi se dobio spoj 1c. Alternativne metode deprotektiranja 2'-acetilne skupine uključuju hidrolizu u prisutnosti hidroksida alkalijskog metala i karbonata alkalijskog metala, kao što je natrijev hidroksid ili kalijev karbonat, ili aminolizu s amonijakom u metanolu. Spojevi formule 1d mogu se dobiti selektivnim alkiliranjem primarnog karbamata 1c s prikladno supstituiranim aldehidom u prisutnosti redukcijskog sredstva i kiseline. Alternativno, umjesto prikladno supstituiranog aldehida u ovoj reakciji može se upotrijebiti odgovarajući acetal. Povoljni reagensi za postizanje ovog pretvaranja su trietilsilan i trofluoroctena kiselina u prikladnom otapalu, kao što je acetonitril, metilen-klorid, ili toluen na -20°C do 100°C. Tipično, reakcija se izvodi od 2-96 sati ovisno o reaktivnosti aldehida ili acetala.

[image]

Osobi vičnoj struci bit će jasno da se redoslijed koraka u slijedu sinteze koja dovodi do spojeva iz izuma može promijeniti, uz uvjet da je funkcionalnost prisutna u molekuli kompatibilna sa željenim selektivnim transformacijama. To je ilustrirano u shemi 3. Na primjer, spoj 1a može se obraditi u sličnim uvjetima kako je opisano iznad za reduktivno alkiliranje spoja 1c (shema 2) kako bi se dobili spojevi formule 1e. Uklanjanjem 2'-acetilne skupine spoja 1e kako je opisano za pretvaranje spoja 1b u spoj 1c (shema 2) dobiju se spojevi formule 1g. Alternativno, oksidacija 3-hidroksila spoja 1e u keton spoja 1f može se provesti kako je opisano za analogno pretvaranje 1a u 1b u shemi 2. Konačno, deprotektiranje 2'-acetil skupine 1f se jednostavno izvodi kako je opisano za pretvaranje spoja 1b u spoj 1c (shema 2) kako bi se dobili spojevi formule 1d, u kojima je R kako je prethodno definirano.

[image]

Shema 4 ilustrira alternativni način pripravljanja spojeva iz izuma (1d). Reakcija spoja VI s prikladno supstituiranim aldehidom i redukcijskim sredstvom, kao što je trietilsilan, u prisutnosti kiseline, kao što je trifluoroctena kiselina, u prikladnom otapalu, kao što je acetonitril, metilen-klorid, ili toluen, na temperaturi u rasponu od -20°C do 100°C, 2-96 sati, dovodi do istovremenog uklanjanja šećera kladinoze i selektivnog alkiliranja primarnog karbamata kako bi se dobio spoj 1e. Alternativno, za izazivanje te transformacije može se upotrijebiti odgovarajući acetal prikladno supstituiranog aldehida. Pretvaranje spoja 1e u spoj 1f i spoja 1f u spoj 1d može se provesti kako je gore opisano.

[image]

Shema 5, u kojoj je R4a halogen, a R je kako je gore opisano, ilustrira procedure kojima se spojevi formule 1b mogu pretvoriti u spojeve formule 1j.

Fluoriniranje spoja 1b može se postići s bilo kojim od brojnih fluorinacijskih reagensa, uključujući N-fluorobenzensulfonimid u prisutnosti baze, 1-(klorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2.2.2]oktanbis[tetrafluorborat](SELECTFLUOR™) u prisutnosti baze, 10% F2 u mravljoj kiselini, 3,5-dikloro-1-fluoropiridinij tetrafluorborat, 3,5-dikloro-1-fluoropiridinij triflat, (CF3SO2)2NF, N-fluoro-N-metil-p-toluensulfonamid u prisutnosti baze, N-fluoropiridinij triflat, i N-fluoroperfluoropiperidin u prisutnosti baze kako bi se dobio 1h u kojem je R4a F. Kloriniranje 1b može se izvesti s heksakloretanom u prisutnosti baze, sulfiril-klorida, tionil-klorida, trifluormetansulfonil-klorida u prisutnosti baze, klora ili natrijeva hipoklorita u prisutnosti octene kiseline kako bi se dobio 11h u kojem je R4a Cl. Odgovarajuća brominacijska sredstva uključila bi piridinij hidrobromid, perbromid, bromin u octenoj kiselini, N-bromosukcinimid u prisutnosti baze, 1,2-dibromoetan u prisutnosti baze, ili ugljikov tetrabromid u prisutnosti baze kako bi se dobio 1h u kojem je R4a Br. Prikladna sredstva za jodiniranje uključuju N-bromosukcinimid u prisutnosti baze ili jod kako bi se dobio 1h u kojem je R4a I.

Pretvaranje halogeniranih derivata 1h u odgovarajuće spojeve formule 1j može se postići koracima sinteze analognim onima iznad. Reakcija 1h s prikladno supstituiranim aldehidom ili acetalom u prisutnosti redukcijskog sredstva i kiseline dovodi do spojeva formule 1i. Kombinacije reagensa za izvođenje ove transformacije uključuju trietilsilan i trifluoroctenu kiselinu u prikladnom otapalu, kao što je acetonitril, metilen-klorid, ili toluen na -20°C do 100°C. Tipično, reakcija se izvodi od 2-96 sati ovisno o reaktivnosti aldehida ili acetala. Spojevi 1i zatim su pretvoreni u odgovarajuće spojeve formule 1j reakcijom s metanolom 2-48 sati na temperaturi u rasponu od -20°C do 60°C.

Stručnjak iz područja organske sinteze podrazumijevat će da se reakcija halogeniranja također može provesti u kasnijoj fazi slijeda sinteze. Na primjer, halogeniranjem spoja 1f (shema 3) dobiva se odgovarajući 2-halo derivat, koji se isto tako može pretvoriti u spojeve iz izuma deprotektiranjem 2'-acetilne skupine u prethodno opisanim uvjetima.

[image]

Sheme 6A i 6B ilustriraju procedure kojima se spojevi formule 1b mogu pretvoriti u 2α- i 2β-fluoro derivate formula 1n i 1q. Fluoriniranje spoja 1b može se izvesti kako je opisano ovdje iznad. Kombinacije reagensa za pretvaranje spoja 1b u 2α-fluoro derivat 1k uključuju SELECTFLUOR i natrijev heksametildisilazid u DMF i N-fluorobenzensulfonimid i kalijev t-butoksid u THF. Tipično, reakcija se izvodi na -78°C do -60°C 5 minuta do 24 sata. Kombinacije reagensa za pretvaranje spoja 1b u 2β-fluoro derivat 1o uključuju N-fluorobenzensulfonimid i natrijev hidrid u DMF. Tipično, ova reakcija se izvodi na 0°C do 20°C 1 do 24 sata.

Pretvaranje fluoriniranih derivata 1k i 1o u odgovarajuće spojeve iz izuma 1n i 1q, redom, može se postići analognim sintetičkim načinima kao gore. Reakcija 1k ili 1o s prikladno supstituiranim aldehidom ili acetalom u prisutnosti redukcijskog sredstva i kiseline donosi spojeve 1m i 1p, redom. Kombinacije reagensa za postizanje ove transformacije uključuju trietilsilan i trifluoroctenu kiselinu u prikladnom otapalu, kao što je acetonitril, metilen-klorid, ili toluen na -20°C do 100°C. Tipično, reakcija se izvodi od 2-96 sati ovisno o reaktivnosti aldehida ili acetala. Spojevi 1m i 1p zatim su pretvoreni u odgovarajuće spojeve iz izuma 1n i 1q, redom, reakcijom s metanolom 2-48 sati na temperaturi u rasponu od -20°C do 60°C.

Stručnjak iz područja organske sinteze podrazumijevat će također da se reakcija fluoriniranja također može provesti u kasnijoj fazi slijeda sinteze. Na primjer, fluoriniranjem spoja 1f (shema 3) dobiva se odgovarajući 2-fluoro derivat, koji se isto tako može pretvoriti u spojeve iz izuma deprotektiranjem 2'-acetilne skupine u prethodno opisanim uvjetima.

Ostali spojevi iz izuma također mogu biti prikladni supstrati za daljnje transformacije kako bi se dobili ostali spojevi iz predloženog izuma. Neke od tih transformacija ilustrirane su u shemama 7-11.

[image]

Shema 7 ilustrira pretvaranje 3-(4-nitrofenil)-2-propenil analogona (1r) u 3-[4-(4H-1,2,3-triazol-4-il)fenil]-2-propenil analogon (1t) preko intermedijara 3-(4-aminofenil)-2-propenil derivata (1s) u kojem je R4 kako je opisano iznad. Selektivna redukcija nitro skupine 1r u amin 1s može se provesti s kositar(II)kloridom u etanolu na temperaturi u rasponu od 20°C do 78°C, tipično 1 do 24 sata. Također se mogu primijeniti alternativne metode redukcije nitro skupine, uključujući željezo/klorovodičnu kiselinu, željezo/octenu kiselinu, kositar/klorovodičnu kiselinu, cink/amonijev klorid, ili natrijev borhidrid/nikal klorid. Pretvaranje amino skupine 1s u 1,2,4-triazol 1t postiže se kondenzacijom amina s N,N-dimetilformamid azin dikloridom u prisutnosti baze, kao što je piridin. Vrijeme reakcije je tipično 2 do 72 sata na temperaturi u rasponu od -20°C do 115°C.

[image]

Shema 8 prikazuje pretvaranje analogona 3-(4-bromofenil)-2-propenila (1u) u analogon 3-(1,1'-bifen-4-il)-2-propenila (1v) u kojem je R4 kako je opisano iznad. Reakcija aril-bromida s derivatom aril borove kiseline kako bi se dobio biaril derivat izvedena je u uvjetima tipičnim za Suzuki vezanje, tj. u prisutnosti Pd0 katalizatora, tipično paladijeva tetrakistrifenilfosfina, i baze, tipično natrijeva karbonata, kalijeva karbonata, kalijeva hidrogenkarbonata, kalijeva fosfata, ili trietilamina u prikladnom otapalu kao što je toluen, etanol, metanol, DME, ili THF. Vrijeme reakcije je tipično 2 do 48 sati na temperaturi u rasponu od 20°C do 110°C. Aril jodidi i aril triflati također su prikladni supstrati za ovo pretvaranje.

[image]

Shema 9 ilustrira pretvaranje supstituiranog N-propenilkarbamatnog derivata (1w) u odgovarajući supstituirani N-propilkarbamatni spoj (1x), u kojem R' može biti član R skupine osim alkenila i alkinila, a R i R4 su kako je opisano iznad. Tipično, pretvaranje se provodi hidrogeniranjem katalitičkim prijenosom, u kojem je olefin reagirao s amonijevim formatom u prisutnosti odgovarajućeg katalizatora, kao što je paladij na ugljiku, u odgovarajućem otapalu, kao što je metanol ili etanol, na temperaturi u rasponu od 20°C do 60°C 15 minuta do 24 sata. Ostale metode redukcije dvostruke veze također se mogu primijeniti, primjerice obrada s vodikom u prisutnosti plemenitog metala kao katalizatora, kao što je paladij ili platina. Stručnjaku će biti očito da se analogni N-propinilkarbamat isto tako može reducirati u odgovarajući N-propilkarbamat u sličnim uvjetima.

[image]

Shema 10 ilustrira metodu pretvaranja derivata sekundarnog karbamata (1j) u derivat tercijarnog karbamata (1y), u kojem je R'' nezavisni član R skupine, a R i R4 su kako je opisano iznad, reakcijom s aldehidom u odgovarajućem redukcijskom sredstvu, tipično trietilsilanu, u prisutnosti kiseline, tipično trifluoroctene kiseline, u odgovarajućem otapalu, kao što je acetonitril, metilen-klorid, ili toluen. Reakcijska vremena su tipično 2 do 96 sati na temperaturi u rasponu od 20°C do 110°C. Alternativne metode postizanja ovog pretvaranja također se mogu razmatrati, primjerice reakcijom prikladno protektiranog sekundarnog karbamata prethodnika s alkil-halidom u prisutnosti dovoljno jake baze, kao što je natrijev hidrid, kalijev heksametildisilazid, ili LDA.

[image]

Shema 11 ilustrira pretvaranje spojeva 1d, u kojima je R kako je prethodno definirano, u spojeve koji sadrže 2-hidroksi supstituent (1z). Ova transformacija može se provesti obradom spoja 1d s drvenim ugljenom u prisutnosti zraka u prikladnom otapalu, kao što je metanol ili etanol. Stručnjaku iz područja organske sinteze biti će očito da se mogu primijeniti ostale metode za postizanje ovog pretvaranja, uključujući na primjer, obradu 1d s bazom, kao što je kalijev heksametildisilazid ili LDA, oksidans, kao što je kamforsulfoniloksaziridin ili MoOPh.

[image]

Shema 12 ilustrira pretvaranje 1a' u spojeve iz izuma 1b', 1c', 1d', 1e', 1f' i 1g' sa supstituentom koji sadrži dušik na karbamatu na poziciji 6, pri čemu su R4 i Ra kako su opisani iznad. Reakcija 1a' sa zaštićenim derivatom aminoaldehida, kao što je N-(benziloksikarbonil)glicinal, u prisutnosti prikladnog redukcijskog sredstva, kao što je trietilsilan, i odgovarajuće kiseline, kao što je trifluoroctena kiselina daje zaštićeni derivat amina (1b'). Tipično, ova reakcija se izvodi u odgovarajućem otapalu, kao što je acetonitril, metilen-klorid, ili toluen, 2 do 96 sati na temperaturi u rasponu od 20°C do 110°C. Deprotektiranje 1b'kako bi se dobio odgovarajući derivat amina (1c') može se jednostavno izvesti procedurama koje su poznate u struci, kao što je katalitičko hidrogeniranje u prisutnosti plemenitog metala kao katalizatora ili hidrogeniranje katalitičkim prijenosom s paladijem na ugljiku u prisutnosti cikloheksadiena ili amonijeva formata na temperaturi u rasponu od 20°C do 60°C. Tipično, ove reakcije se izvode u inertnom otapalu kao što je metanol ili etanol. Pretvaranje 1c' u neke od spojeva iz izuma (shema 12) može se provesti tehnikama koje su poznate u struci, kao što je reduktivno alkiliranje s formaldehidom u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva, kao što je natrijev cijanoborohidrid, i kiseline, kao što je octena kiselina kako bi se dobio alkilirani derivat amina (1d''). Alternativno, 1c' može se pretvoriti u derivat amida (1e') aciliranjem s prikladno supstituiranim kiselinskim kloridom ili kiselinskim anhidridom u prisutnosti baze, kao što je piridin, moguće u prisutnosti katalizatora za aciliranje, kao što je DMAP. Aminski derivat (1c') također se može pretvoriti u karbamat (1f') obradom s odgovarajuće supstituiranim kloroformatom ili pirokarbonatnim derivatom u prisutnosti piridina. Konačno, reakcija 1c', s prikladno supstituiranim izocijanatom u inertnom otapalu, kao što je tetrahidrofuran ili metilen-klorid, omogućuje pristup odgovarajućim derivatima uree (1g'). Moguće deprotektiranje 2'-acetil skupine 1b', 1c', 1d', 1e', 1f', i 1g' jednostavno se izvodi kako je opisano za pretvaranje spoja 1b u spoj 1c (shema 2).

[image]

Shema 13 ilustrira analognu proceduru u kojoj je 1a'pretvoren u spojeve iz izuma 1h', 1i', 1j' i 1k' sa supstituentom koji sadrži karbonil na karbamatu na poziciji 6, pri čemu su R4 i Ra kako su gore opisani. Reakcija 1a' s, primjerice, benzil 4-oksobutan kiselinom (Cannon, J.G. i Garst J.E., J. Org. Chem. 1975, 40, 182) u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva, kao što je trietilsilan, i odgovarajuće kiseline, kao što je trifluoroctena kiselina, daje derivat benzil-estera (1h'). Tipično, ova reakcija se provodi u odgovarajućem otapalu, kao što je acetonitril, metilen-klorid, ili toluen, 2 do 96 sati na temperaturi u rasponu od 20°C do 110°C. Deprotektiranje 1h' kako bi se dobio odgovarajući kiselinski derivat (1i') može se jednostavno izvesti procedurama koje su poznate u struci, kao što je katalitičko hidrogeniranje u prisutnosti paladija na ugljiku u inertnom otapalu kao što je metanol ili etanol. Pretvaranje 1i' u ostale spojeve iz izuma (shema 13) može se izvesti tehnikama koje su poznate u struci, kao što je reakcija s odgovarajuće supstituiranim alkoholom ili aminom u prisutnosti sredstva za vezanje kao što je dicikloheksilkarbodiimid, BOP, ili PyBOP, moguće u prisutnosti baze kao što je diizopropiletilamin, i katalizatora acilacije, kao što je DMAP ili HOAt, kako bi se dobio odgovarajući derivat estera (1j') ili derivat amida (1k'). Moguće deprotektiranje 2'-acetilne skupine 1h', 1i', 1j' i 1k' jednostavno se izvodi kako je opisano za pretvaranje spoja 1b u spoj 1c (shema 2).

[image]

Metoda sinteze 9-oksimskih spojeva formula 1l', 1m', 1n', 1o', 1p', 1q' i 1r' ilustrirana je na shemi 14. Spoj V pretvoren je u spoj 11' procesom u dva koraka. Obrada spoja V sa hidroksilaminom u prisutnosti kiseline kao što je octena kiselina ili mravlja kiselina u alkoholnom otapalu kao što je metanol, etanol, ili 2-propanol na temperaturi od 50°C do 100°C rezultira oblikovanjem oksima i djelomičnom hidrolizom šećera kladinoze. Potpuna hidroliza kladinoze kako bi se dobio spoj II1 zatim je izvedena obradom s kiselinom, kao što je klorovodična, sulfatna, klorooctena, ili trifluoroctena, u prisutnosti alkohola i vode. Povoljni uvjeti za oblikovanje oksima su primjena octene kiseline u 2-propanolu kao otapalu. Povoljni uvjeti za uklanjanje kladinoze su klorovodična kiselina u vodenom etanolu. Protektiranjem 2' i oksim hidroksil skupine, a zatim oksidacijom 3-hidroksila dobiva se spoj 1m'. Protektiranjem 2' i oksim hidroksil skupina kao njihovih acetata može se izvesti obradom 1l' s octenim anhidridom u prisutnosti tercijarne aminske baze (kao što je trietilamin, diizopropiletilamin) ili piridina, i moguće katalizatora acilacije, kao što je DMAP, u odgovarajućem otapalu kao što je metilen-klorid, kloroform ili THF na temperaturi u rasponu od -20°C do 37°C 2 do 48 sati. Oksidacija 3-hidroksil skupine može se izvesti s DMSO i karbodiimidom, kao što je EDCI, u prisutnosti piridinij trifluoracetata u odgovarajućem otapalu, kao što je metilen-klorid, 1 do 24 sata na temperaturi u rasponu od -20°C do 37°C. Alternativne metode oksidacije uključuju N-klorosukcinimid i dimetilsulfoksid kompleks, a zatim obradu s tercijarnom aminskom bazom, Dess-Martinovim perjodinanom, ili oksalil-kloridom/DMSO, a zatim obradu s tercijarnom aminskom bazom. Fluoriniranje spoja 1m' s SELECTFLUOR i natrijevim heksametildisilazidom u DMF daje spoj 1n'. Spojevi 1o' i 1p' mogu se dobiti selektivnim alkiliranjem primarnog karbamata 1m' i 1n', redom, s prikladno supstituiranim aldehidom u prisutnosti redukcijskog sredstva i kiseline. Alternativno, u ovoj reakciji može se upotrijebiti odgovarajući acetal umjesto odgovarajuće supstituiranog aldehida. Povoljni reagensi za postizanje ove transformacije su trietilsilan i trifluoroctena kiselina u odgovarajućem otapalu, kao što je acetonitril, metilen-klorid, ili toluen na -20°C do 100°C. Tipično, reakcija se provodi od 2-96 sati ovisno o reaktivnosti aldehida ili acetala. Uklanjanjem 2'-acetila i oksim acetilnih skupina spojeva formula 1o' i 1p'jednostavno se postiže transesterifikacijom s metanolom 2-48 sati na temperaturi u rasponu od -20°C do 60°C kako bi se dobili spojevi formula 1q' i 1r', redom. Alternativne metode deprotektiranja 2'-acetila i oksim acetilnih skupina uključuju hidrolizu u prisutnosti hidroksida alkalijskog metala ili karbonata alkalijskog metala, kao što je natrijev hidroksid ili kalijev karbonat, ili aminolizom s amonijakom u metanolu.

[image]

Shema 15 ilustrira metodu sinteze spojeva 3,9-dioksima. Obradom 3,9-diketo spojeva kao što je spoj formule 1d s hidroksilaminom ili alkoksilamina u alkoholnom ili vodenom alkoholnom otapalu na temperaturi od 50°C do 120°C 2 do 72 sata dobivaju se spojevi formule 1s'. Hidroksilamin ili alkoksilamin može se upotrijebiti u obliku kiselinske adicijske soli. Reakcija se također može izvesti u prisutnosti kiselinskog katalizatora kao što je octena kiselina, mravlja kiselina, propan-kiselina ili klorovodična kiselina.

[image]

Shema 16 ilustrira dodatnu metodu pripravljanja spojeva iz izuma formule 1. Ova metoda ilustrirana je za pripravljanje spojeva formule 1u' iz spoja formule 1c preko spojeva formule 1t' kao intermedijara. Spojevi formule 1t' (u kojoj su Rd i Re nezavisno izabrani iz skupine koju čine vodik, CN, nitro, -C(O)Rh, -C(O)ORh, -C(O)NRhRi, -SO2Rh, moguće supstituirani C1-C8-alkil, moguće supstituirani aril, i moguće supstituirani heteroaril, pri čemu su Rh i R1 nezavisno izabrani iz skupine koju čine vodik, alkil, aril, i heteroaril) mogu se dobiti reakcijom Ic s prikladno supstituiranim 1,4-dialdehidom ili njegovim ekvivalentom u prisutnosti kiseline. Ekvivalenti 1,4-dialdehida uključuju 2,5-dialkoksitetrahidrofurane, 1,4-dialdehid monoacetale, i 1,4-dialdehid diacetale. Povoljna kiselina za postizanje ove transformacije je trifluoroctena kiselina u prikladnom otapalu, kao što je acetonitril, metilen-klorid, ili toluen na -20°C do 100°C. Tipično, reakcija se provodi 2-96 sati. Povoljni 1,4-dialdehidi ili njihovi ekvivalenti uključuju 2-formil-4,4-dimetoksibutannitril, tetrahidro-2,5-dimetoksi-3-furankarboksaldehid, metil-ester tetrahidro-2,5-dimetoksi-3-furankarboksilne kiseline, i etil-ester tetrahidro-2,5-dimetoksi-3-furankarboksilne kiseline. Spojevi formule 1t' mogu se pretvoriti u spojeve formule 1u'premiještanjem pirola s primarnim aminima ili cikličkih sekundarnih amina u prikladnom otapalu, kao što je acetonitril, dimetilformamid, dimetil-sulfoksid, ili tetrahidrofuran, na temperaturi u rasponu od -20°C do 120°C 0.5 do 72 sata. Povoljni supstrati za to pretvaranje su oni u kojima je pirol supstituiran sa skupinama s afinitetom prema elektronima uključujući, ali ne ograničujući na, cijano, formil, i alkoksikarbonil. Naročito povoljni supstrat je spoj It1, u kojem je Rd = CN, a Re = H.

[image]

Stručnjaku će biti očito da se redoslijed koraka u slijedu sinteze koja dovodi do spojeva iz izuma može promijeniti, uz uvjet da je funkcionalnost prisutna u molekuli kompatibilna sa željenim selektivnim transformacijama. To je ilustrirano u shemi 17. Na primjer, spoj 1a može se pretvoriti u spojeve formule 1v' u sličnim uvjetima kako je opisano iznad za pretvaranje spoja 1c u spoj 1t' (shema 16). Uklanjanje 2'-acetilne skupine spojeva formule 1v' kako je opisano za pretvaranje spoja 1b u spoj 1c (shema 2) daje spojeve formule 1w'. Spojevi formule 1w' mogu se zatim pretvoriti u spojeve formule 1x' obradom s primarnim aminima ili cikličkim sekundarnim aminima kako je to pisano za pretvaranje spojeva formule 1t' u spojeve formule 1u'(shema 16). Alternativno, oksidacija 3-hidroksil spojeva formule 1v' u keton spojeva formule 1y' može se provesti kako je opisano za analognu transformaciju 1a u 1b u shemi 2. Deprotektiranje 2'-acetil skupine spojeva formule 1y' jednostavno se izvodi kako je opisano za pretvaranje spoja 1b u spoj 1c (shema 2) kako bi se dobili spojevi formule 1t'. Spojevi formule 1t' mogu se zatim pretvoriti u spojeve formule 1u' kako je opisano iznad u shemi 16.

[image]

Shema 18 ilustrira metodu sinteze spojeva formule 1z' u kojoj Rj i Rk uzeti zajedno s atomima na koje su vezani oblikuju heterocikl koji sadrži dušik. Obrada 1c s dialdehidom ili dialdehidnim ekvivalentom u prisutnosti redukcijskog sredstva i kiseline daje spojeve formule 1z'. Dialdehidni ekvivalenti uključuju dialdehidne monoacetale, dialdehidne diacetale, 2,5-dialkoksitetrahidrofurane, 2,6-dialkoksitetrahidropirane, i 2-alkoksi-3,4-dihidro-2H-pirane. Povoljni reagensi za izazivanje ove transformacije su trietilsilan i trifluoroctena kiselina u odgovarajućem otapalu, kao što je acetonitril, metilen-klorid, ili toluen na -20°C do 100°C. Tipično, reakcija se provodi od 2-96 sati ovisno o reaktivnosti dialdehida ili dialdehidnog ekvivalenta. Osobi vičnoj struci bit će očito da se reakcija ilustrirana na shemi 18 također može provesti u različitim fazama sintetičkog slijeda kako bi se došlo do spojeva analognim spojevima formule 1z'.

Kada aldehidi ili acetali koji se rabe u pripravljanju spojeva 1d, 1e, 1i, 1m, 1p i 1y nisu tržišno dostupni, mogu se dobiti uobičajenim procedurama sinteze, u skladu s prethodnom literaturom, iz jednostavno dostupnih početnih materijala primjenom standardnih reagensa i reakcijskih uvjeta. Reprezentativne sinteze nekoliko aldehida upotrijebljenih u pripravljanju 1d, 1e, 1m, 1p i 1y prikazane su ispod kao referentni primjeri.

Kada dialdehidi ili dialdehidni ekvivalenti upotrijebljeni u pripravljanju spojeva 1t', 1v', i 1z' nisu tržišno dostupni, mogu se dobiti uobičajenim sintetičkim procedurama, u skladu s prethodnom literaturom, iz jednostavno dostupnih početnih materijala primjenom standardnih reagensa i reakcijskih uvjeta. Reprezentativne sinteze nekoliko dialdehida ili dialdehidnih ekvivalenata upotrijebljenih u pripravljanju spojeva 1t', 1v' i 1z' prikazane su ispod kao referentni primjeri.

Kada amini upotrijebljeni u pripravljanju spojeva 1u' i 1x' nisu tržišno dostupni, mogu se dobiti uobičajenim sintetičkim procedurama, u skladu s prethodnom literaturom, iz jednostavno dostupnih početnih materijala primjenom standardnih reagensa i reakcijskih uvjeta. Reprezentativne sinteze nekoliko amina upotrijebljenih u pripravljanju spojeva 1u' i 1x' prikazane su ispod kao referentni primjeri.

Spojevi iz izuma u kojima je R3 skupina drugačija od H mogu se pripraviti metodama opisanim u WO00/75156, koji je ovdje uključen referencom.

Spojevi iz izuma u kojima je R5 hidroksi zaštitna skupina drugačija od acila mogu se pripraviti metodama analognim onim prikazanim u gornjim shemama s odgovarajućim reagensima koji su bilo tržišno dostupni ili se mogu pripraviti poznatim metodama.

Spojevi iz izuma u kojima je R6 skupina drugačija od etila mogu se pripraviti počevši s modificiranim derivatima eritromicina kao početnim materijalima kako je opisano u raznim publikacijama uključujući, ali ne ograničujući na, WO99/35157, WO00/62783, WO00/63224, i WO00/63225, koji su svi ovdje uključeni referencom.

Ovi spojevi imaju antimikrobno djelovanje protiv Gram-pozitivnih i Gram-negativnih bakterija koje su osjetljive i rezistentne na lijekove. Posebno, oni su korisni kao antibakterijska sredstva širokog spektra za liječenje bakterijskih infekcija u ljudi i životinja. Ovi spojevi naročito su aktivni protiv S. aureus, S. epidermidis, S. pneumoniae, S. pyogenes, Enterococci, Moraxella catarrhalis i H. influenzae. Ovi spojevi naročito su korisni u liječenju društveno stečene upale pluća, infekcije gornjih i donjih dišnih puteva, infekcije kože i mekanog tkiva, meningitisa, bolnički stečene infekcije pluća, infekcije kostiju i zglobova.

Minimalna inhibicijska koncentracija (MIK) indikator je antibakterijskog djelovanja in vitro, ima u struci široku primjenu. Antimikrobna aktivnost spojeva in vitro određena je mikrodilucijskom tehnikom u podlozi, a zatim testnom metodom po National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Ova metoda opisana je u NCCLS dokumentu M7-A4, sv. 17, br. 2, "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacteria that Grow Aerobically-Fourth Edition", koji je ovdje uključen referencom.

U toj metodi dvostruka serijska razrjeđenja lijeka u podlozi prema Muelleru i Hintonu, sa podešenim nivoom kationa dodana su jažicama u mikrotitarskim pločicama. Testni organizmi pripravljeni su podešavanjem zamućenosti aktivno rastućih kultura podloge tako da je konačna koncentracija testnih organizama nakon što je dodana jažicama bila približno 5 x 104 CFU/jažici.

Nakon inokulacije mikrotitarskih pločica, pločice su inkubirane na 35°C 16-20 sati, a zatim očitane. MIK je najniža koncentracija testnog spoja koja potpuno inhibira rast testnih organizama. Količina rasta u jažicama koje sadrže testni spoj uspoređena je s količinom rasta u kontrolnim jažicama (bez testnog spoja) upotrijebljenim u svakoj pločici. Kako je izneseno u tablici 1, spojevi iz predloženog izuma testirani su protiv različitih Gram-pozitivnih i Gram-negativnih patogenih bakterija rezultirajući rasponom aktivnosti ovisno o testiranom organizmu.

Tablica 1 ispod iznosi biološku aktivnost (MIK, μg/mL) nekih spojeva iz predloženog izuma.

[image]

Ovaj izum dalje donosi metodu liječenja bakterijskih infekcija, ili poboljšanja ili naglašenja djelovanja ostalih antibakterijskih sredstava, u toplokrvnih životinja, koja obuhvaća davanje životinjama spoja iz izuma samog ili u smjesi s drugim antibakterijskim sredstvom u obliku lijeka u skladu s izumom.

Kada se spojevi primjenjuju za gornju namjenu, mogu se kombinirati s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih prijenosnika, npr. otapala, razrjeđivača, i slično, i mogu se davati oralno u takvim oblicima kao što su tablete, kapsule, prašci za dispergiranje, granule, ili suspenzije koje sadrže na primjer, od oko 0.5% do 5% suspenzijskog sredstva, sirupi koji sadrže, primjerice, od oko 10% do 50% šećera, i eliksiri koji sadrže, na primjer, od oko 20% do 50% etanola, i slično, ili parenteralno u obliku sterilnih injekcijskih otopina ili suspenzija koje sadrže od oko 0.5% do 5% suspenzijskog sredstva u izotoničnom mediju. Ti farmaceutski pripravci mogu sadržavati, primjerice, od oko 0.5% sve do oko 90% aktivnog sastojka u kombinaciji s prijenosnikom, češće između 5% i 60% (mase).

Pripravci za površinsku primjenu mogu biti u obliku tekućina, krema ili gelova, koji sadrže terapeutski djelotvornu koncentraciju spoja iz izuma pomiješanu s dermatološki prihvatljivim prijenosnikom.

Za pripravljanje pripravaka za oralni oblik doziranja, može se primijeniti bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medija. Kruti prijenosnici uključuju škrob, laktozu, dikalcijev fosfat, mikrokristalnu celulozu, sukrozu i kaolin, dok tekući prijenosnici uključuju sterilnu vodu, polietilen-glikole, neionske surfaktante i jestiva ulja kao što su kukuruzove, kikirikijevo i sezamovo ulje, budući su prikladni za prirodu aktivnog sastojka i određeni oblik željenog davanja. Također je povoljno uključiti i pomoćne tvari koje se uobičajeno koriste u pripravljanju farmaceutskih pripravaka, kao što su sredstva za aromu, sredstva za boju, konzervansi, i antioksidansi, na primjer, vitamin E, askorbinska kiselina, BHT i BHA.

Povoljni farmaceutski pripravci s gledišta jednostavnosti priprave i davanja su kruti pripravci, posebno tablete i kapsule čvrstog ili tekućeg punjenja. Povoljno je oralno davanje spojeva. Ti aktivni spojevi također se mogu davati parenteralno ili intraperitonealno. Otopine ili suspenzije tih aktivnih spojeva kao slobodna baza ili farmakološki aktivna sol mogu se pripraviti u vodi prikladno pomiješanoj sa surfaktantom kao što je hidroksipropilceluloza. Disperzije se također mogu pripraviti u glicerolu, tekućim polietilenglikolima i njihovim smjesama u uljima. U uobičajenim uvjetima pohrane i uporabe, ovi pripravci mogu sadržavati konzervans kako bi se spriječio rast mikroorganizama.

Farmaceutski oblici prikladni za injekcijsku uporabu uključuju sterilne vodene otopine ili disperzije i sterilne praške za improvizirano pripravljanje sterilnih injekcijskih otopina ili disperzija. U svim slučajevima, oblik mora biti sterilan i mora biti tekući do te mjere da se može jednostavno uštrcati. Mora biti stabilan u uvjetima proizvodnje i pohrane i mora se sačuvati od kontaminirajućeg djelovanja mikroorganizama kao što su bakterije i gljivice. Prijenosnik može biti otapalo ili disperzijski medij koji sadrži, na primjer, vodu, etanol, poliol (npr. glicerol, propilenglikol i tekući polietilenglikol), njihove odgovarajuće smjese, i biljna ulja.

Djelotvorna doza aktivnog sastojka koji se rabi može varirati ovisno o određenom spoju koji se koristi, načinu davanja i ozbiljnosti stanja koje se liječi. Međutim, općenito, zadovoljavajući rezultati dobiveni su kada se spojevi iz izuma daju u dnevnoj dozi od oko 0.1 mg/kg do oko 400 mg/kg tjelesne mase životinje, što se može dati u manjim dozama dva do četiri puta dnevno, ili u obliku neprekidnog otpuštanja. Za većinu velikih sisavaca ukupna dnevna doza je od oko 0.07 g do 7.0 g, povoljno od oko 100 mg do 2000 mg. Oblici doziranja prikladni za unutarnju primjenu obuhvaćaju od oko 100 mg do 1200 mg aktivnog spoja temeljito pomiješanog sa krutim ili tekućim farmaceutski prihvatljivim prijenosnikom. Ovaj režim doziranja može se podesiti kako bi se dobio optimalan terapeutski odgovor. Na primjer, dnevno se može davati nekoliko podijeljenjih doza ili se doza može proporcionalno smanjiti u skladu s naznakama neodložne terapeutske situacije.

Proizvodnja gore spomenutih farmaceutskih pripravaka i lijekova izvodi se bilo kojom u struci poznatom metodom, primjerice, miješanjem aktivnog sastojka (sastojaka) s razrjeđivačem (razrjeđivačima) kako bi se oblikovao farmaceutski pripravak (npr. granulat), a zatim oblikovanjem pripravka u lijek (npr. tablete).

Sljedeći primjeri detaljno opisuju kemijsku sintezu reprezentativnih spojeva iz predloženog izuma. Procedure su ilustracije i izum se ne smije shvatiti kao da je ograničen kemijskim reakcijama i stanjima koje one pokazuju. Nije bilo pokušaja da se donosi dobiveni tim reakcijama prilagode, a stručnjaku će biti očito da bi varijacije u reakcijskim vremenima, temperaturama, otapalima i/ili reagensima mogle povećati donose.

Primjer 1

Spoj 6 (Formula 1': R1 je H, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

[image]

Korak A

Trietilamin (42.0 mL, 301 mmol), DMAP (0.6 g, 4.9 mmol), i octeni anhidrid (28.5 mL, 302 mmol) dodani su na 0°C suspenziji eritromicina (36.7 g, 50 mmol) u diklorometanu (250 mL). Smjesa je ostavljena da se ugrije do sobne temperature i miješana 18 h. Dodan je metanol (10 mL) te je miješanje nastavljeno 5 min. Smjesa je razrijeđena s eterom (750 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3, vodom, i lugom (500 mL svaki), isušena (MgSO4) te koncentrirana kako bi se dobio spoj iz naslova kao bezbojna pjena. Materijal je upotrijebljen u sljedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja. MS 860 (M+H)+.

Korak B

Natrijev heksametildisilazid (1.0M u THF, 60.0 mL, 60.00 mmol) doda van je preko 25 min u otopinu (0°C) spoja iz koraka A (50.0 mmol) u THF (500 mL). Nakon 2h na 0°C, smjesa je razrijeđena s vodom (250 mL) i lugom (250 mL) te ekstrahirana s etil-acetatom (3x250 mL). Kombinirani organski slojevi isušeni su (MgSO4) i koncentrirani. Materijal je upotrijebljen u sljedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja. Ako se želi, čisti materijal može se dobiti kromatografijom (SiO2, 95:5:0.2 diklorometan/metanol/konc. NH4OH). MS 800 (M+H)+.

Korak C

Trikloroacetilizocijanat (18.0 mL, 151 mmol) dodavan je preko 20 min u otopinu (0°C) spoja iz koraka B (50 mmol) u diklorometanu (350 mL). Nakon 3h na 0°C, reakcija je prekinuta dodavanjem metanola (30 mL) te koncentrirana. Ostatak je otopljen u smjesi metanola (450 mL), vode (45 mL), i trietilamina (18 mL), zagrijavan do refluksa 2h, i koncentriran. Ostatak je otopljen u etil-acetatu (500 mL), ispran sa zas. vod. NaHCO3 (250 mL) i lugom (250 mL), isušen (MgSO4) te koncentriran. Rezultirajuća smjesa C-10 epimera otopljena je u THF (500 mL) na 0°C te je preko 15 min. dodavan kalijev t-butoksid (1.0M u THF, 60.0 mL, 60.0 mmol). Rezultirajuća smjesa miješana je na 0°C do 15°C 6h. Dodana je zas. vod. NaHCO3 (250 mL), bulk THF uklonjen je u vakuumu, a rezultirajuća otopina ekstrahirana s etil-acetatom (3x250 mL). Kombinirani organski ekstrakti isprani su s lugom (250 mL), isušeni (MgSO4), i koncentrirani. Materijal je upotrijebljen u sljedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja. Ako se želi, čisti materijal može se dobiti kromatografijom (SiO2, 95:5:0.2 diklorometan/metanol/konc. NH4OH). MS 844 (M+H)+.

Korak D

Otopina spoja iz koraka C (50 mmol), trietilamina (13.0 mL, 93.3 mmol) i octenog anhidrida (8.8 mL, 93.3 mmol) u diklorometanu (250 mL) miješana je na sobnoj temperaturi 20 h. Otopina je isprana sa zas. vod. NaHCO3 (2x250 mL) i lugom (250 mL), isušena (MgSO4), i koncentrirana. Materijal je upotrijebljen u sljedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja. MS 886 (M+H)+.

Korak E

Spoj iz koraka D (50 mmol) otopljen je u 1.2 N HCl (400 mL) i etanolu (160 mL) te miješan na sobnoj temperaturi 20 h. Smjesa je ohlađena do 0°C, zalužena s 10% NaOH te ekstrahirana s etil-acetatom (3x300 mL). Kombinirani organski slojevi isprani su s vodom (300 mL) i lugom (300 mL), isušeni (MgSO4), i koncentrirani. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 94:6:0.5 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobije se 10.4 g (30% bazirano na eritromicinu) spoja iz naslova kao bezbojne krutine. MS 686 (M+H)+.

Korak F

EDCI (3.92 g, 20.45 mmol) dodan je otopini spoja iz koraka E (2.00 g, 2.92 mmol) i dimetil-sulfoksida (3.70 mL, 52.14 mmol) u diklorometanu (10 ml) na 0°C. Preko 10 min. dodavana je otopina piridinij trifluoracetata (3.94 g, 20.40 mmol) u diklorometanu (10 mL), a rezultirajuća otopina miješana na 0°C 2h prije nego što je reakcija u njoj prekinuta s vodom (2 mL). Nakon 5 min, smjesa je razrijeđena s diklorometanom (50 mL), isprana s vodom (50 mL) i lugom (50 mL), isušena (MgSO4), i koncentrirana. Materijal je upotrijebljen u sljedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja. Ako se želi, čisti materijal može se dobiti kromatografijom, 96:4:0.2 diklorometan/metanol/konc. NHaOH). MS 684

Korak G

Sirovi produkt iz koraka F ostavljen je stajati u metanolu (20 mL) 24 h, a zatim koncentriran. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 94:6:0.2 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiva se 1.39 g (74%) spoja iz naslova kao bezbojne krutine. MS 642 (M+H)+.

Primjer 2.

Spoj 106 (Formula 1': R1 je H, R2 je H, R3 je H, R4 je F)

Natrijev heksametildisilazid (1.0 M u THF, 1.14 mL, 1.14 mmol) dodan je otopini spoja iz primjera 1, koraka F (520 mg, 0.76 mmol) u DMF (8 mL) na -60°C. Nakon 30 min. na -60°C, dodan je SELECTFLUOR™ (324 mg, 0.91 mmol). Rezultirajuća smjesa miješana je 10 min. na -60°C, razrijeđena s etil-acetatom, isprana s vodom i lugom, isušena (MgSO4) te koncentrirana. Taj materijal ostavljen je da stoji u metanolu 24 h, a zatim je koncentriran. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 3-5% metanol u diklorometanu +0.1% konc. NH4OH), a zatim još jednom kromatografijom (SiO2, aceton) dobiveno je 201 mg (40%) spoja iz naslova. MS 660 (M+H)+.

Primjer 3.

2'-acetat spoja 106

Kalijev t-butoksid (1.0M u THF, 0.23 mL, 0.23 mmol) dodan je kap po kap u otopinu (-78°C) spoja iz primjera 1, koraka f (120 mg, 0.18 mmol) u THF (3 mL). Nakon 30 min. na -78°C, dodan je N-fluoro-benzensulfonimid (72 mg, 0.23 mmol) te je smjesa miješana 10 min., a zatim ekstrahirana s etil-acetatom. Organski ekstrakti su isprani s lugom, isušeni (MgSO4), i koncentrirani. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiva se 36 mg (29%) spoja iz naslova. MS 702 (M+H)+.

Primjer 4.

Spoj 1 (Formula 1': R1 je fenilmetil, R2 je H, R3 jeH, R4 je H)

Korak A

Otopina spoja iz primjera 1, koraka E (100 mg, 0.15 mmol), trietilsilana (116 μL, 0.73 mmol), trifluoroctene kiseline (54 μL, 0.70 mmol), i benzaldehida (74 μL, 0.73 mmol) u CH3CN (0.5 mL) miješana je na sobnoj temperaturi 18 h, a zatim zagrijavana do 60°C 22 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (15 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (5 mL) i lugom (5 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.2 diklorometan/metanol/konc. NHaOH) dobiva se 72 mg (64%) spoja iz naslova. MS 776 (M+H)+.

Korak B

Dess-Martinov reagens (75 mg, 0.18 mmol) dodan je otopini produkta iz koraka A (68 mg, 0.088 mmol) u diklorometanu (0.5 mL) te je smjesa miješana na sobnoj temperaturi 8 h. Otapalo je upareno, a ostatak razrijeđen s etil-acetatom (10 mL), ispran s 1:1 zas. vod. NaHCO3/10% Na2S2Oa (10 mL), vodom (5 mL), i lugom (5 mL), isušen (Na2SO4), i koncentriran. Dobiveni materijal miješan je u metanolu (3 mL) 24 h, a zatim koncentriran. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 96:4:0.2 diklorometan/metanol/konc. NiUOH) dobiven je 31 mg (48%) spoja iz naslova. MS 732 (M+H)+.

Primjer 5.

Spoj 2 (Formula 1’: R1 je 3-fenilpropil, R2 je H, Ra je H, R4 je H)

Korak A

Otopina spoja iz primjera 1, koraka E (250 mg, 0.37 mmol), trietilsilana (290 μL, 1.82 mmol), trifluoroctene kiseline (135 μL, 1.75 mmol), i hidrocinamaldehida (240 μL, 1.82 mmol) u CH3CN (1.5 mL) zagrijavana je do 60°C 3 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (15 mL), 10% vod. NaHSO3 (15 mL), i lugom (15 mL), isušena (MgSO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 212 mg (74%) spoja iz naslova. MS 804

Korak B

Dess-Martinov reagens (169 mg, 0.40 mmol) dodan je otopini produkta iz koraka A (160 mg, 0.20 mmol) u diklorometanu (2 mL) te je smjesa miješana na sobnoj temperaturi 24 h. Otapalo je upareno, a ostatak razrijeđen s etil-acetatom (30 mL), ispran s 1:1 zas. vod. NaHCO3/10% Na2S2O3(15 mL), vodom (15 mL), i lugom (15 mL), isušen (MgSO4), i koncentriran. Dobiveni materijal miješan je u metanolu (6 mL) 24 h, a zatim koncentriran. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 96:4:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 52 mg (34%) spoja iz naslova. MS 760 (M+H)+.

Primjer 6.

Spoj 3 (Formula 1': R1 je 2-feniletil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Korak A

Otopina spoja iz primjera 1, koraka E (100 mg, 0.15 mmol), trietilsilana (116 μL, 0.73 mmol), trifluoroctene kiseline (54 μL, 0.70 mmol), i fenilacetaldehida (74 μL, 0.73 mmol) u CH3CN (0.5 mL) miješana je na sobnoj temperaturi 18 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (15 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (5 mL), i lugom (5 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.2 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 93 mg (81%) spoja iz naslova. MS 790 (M+H)+.

Korak B

Dess-Martinov reagens (150 mg, 0.36 mmol) dodan je otopini produkta iz koraka A (93 mg, 0.12 mmol) u diklorometanu (2 mL) te je smjesa miješana na sobnoj temperaturi 24 h. Otapalo je upareno, a ostatak razrijeđen s etil-acetatom (30 mL), ispran s 1:1 zas. vod. NaHCO3/10% (15 mL), vodom (15 mL), i lugom (15 mL), isušen (MgSO4), i koncentriran. Dobiveni materijal miješan je u metanolu (6 mL) 24 h, a zatim koncentriran. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 96:4:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 42 mg (48%) spoja iz naslova. MS 746 (M+H)+.

Primjer 7.

Spoj 4 (Formula 1': R1 je (2E)-3-fenil-2-propenil,R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka F (90 mg, 0.13 mmol), trietilsilana (105 μL, 0.66 mmol), trifluoroctene kiseline (50 μL, 0.65 mmol), i cinamaldehida (85 μL, 0.67 mmol) u CH3CN (0.5 mL) miješana je na sobnoj temperaturi 5 dana. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (15 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Produkt je ostavljen da stoji u metanolu (3 mL) 24 h i koncentriran. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 97:3:0.2 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 50 mg (50%) spoja iz naslova kao bezbojne krutine. MS 758 (M+H)+.

Primjer 8.

Spoj 5 (Formula 1': R1 je (4-bromofenil)metil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (500 mg, 0.78 mmol), trietilsilana (0.63 mL, 3.94 mmol), trifluoroctene kiseline (0.30 mL, 3.89 mmol), i 4-bromobenzaldehida (720 mg, 3.89 mmol) u CH3CN (2.0 mL) zagrijavana je do 60°C 48 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (30 mL), i lugom (30 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 94:6:0.5 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 500 mg (79%) spoja iz naslova kao bezbojne krutine. MS 810

Primjer 9.

Spoj 7 (Formula 1'; R1 je [4-(1H-pirazol-1-il)fenil3metil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (124 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i 4-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehida (134 mg, 0.78 mmol, pripravljenog kako je opisano u J. Med. Chem. 1998, 41, 2390) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je do 62°C 3 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 97:3:0.2 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 102 mg (82%) spoja iz naslova. MS 798

Primjer 10.

Spoj 8 (Formula 1': R1 je [4-(1H-imidazol-1-il)fenil]metil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (80 mg, 0.12 mmol), trietilsilana (200 μL, 1.25 mmol), trifluoroctene kiseline (96 μL, 1.25 mmol), i 4-(1H-imidazol-1-il)-benzaldehida (108 mg, 0.62 mmol, pripravljenog kako je opisano u J. Med. Chem. 1998, 41, 2390) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je do 65°C 4 dana. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 97:3:0.2 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 8.3 mg (8%) spoja iz naslova. MS 798 (M+H)+.

Primjer 11.

Spoj 9 (Formula 1': R1 je 4-fenilbutil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (80 mg, 0.12 mmol), trietilsilana (100 μL, 0.62 mmol), trifluoroctene kiseline (50 μL, 0.65 mmol), i spoja iz referentnog primjera 1 (93 mg, 0.62 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je do 60°C 2 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 97:3:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 48 mg (50%) spoja iz naslova. MS 774 (M+H)+.

Primjer 12.

Spoj 10 (Formula 1'; R1 je [4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]metil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (80 mg, 0.12 mmol), trietilsilana (100 μL, 0.62 mmol), trifluoroctene kiseline (48 μL, 0.62 mmol), i 4-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehida (134 mg, 0.78 mmol, pripravljenog kako je opisano u J. Med. Chem. 1998, 41, 2390) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je do 65°C 24 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 97:3:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 78 mg (78%) spoja iz naslova. MS 799 (M+H)+.

Primjer 13.

Spoj 11 (Formula 1': R1 je 3-fenil-2-propinil, R2 je 3-fenil-2-propinil, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (80 mg, 0.12 mmol), trietilsilana (100 μL, 0.62 mmol), trifluoroctene kiseline (48 μL, 0.62 mmol), i fenilpropalgil aldehida (81 mg, 0.62 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je do 60°C 2 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 97:3:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 73 mg (67%) spoja iz naslova. MS 870 (M+H)+.

Primjer 14.

Spoj 12 (Formula 1'; R1 je 3-(3-piridinil)propil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (80 mg, 0.12 mmol), trietilsilana (100 μL, 0.62 mmol), trifluoroctene kiseline (50 μL, 0.65 mmol), i 3-piridinpropanala (84 mg, 0.62 mmol, pripravljenog kako je opisano u Bull. Chem. Soc. Jpn. 1997, 10, 3061) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je do 60°C 24 h. Dodano je još trietilsilana (100 μL, 0.62 mmol) i trifluoroctene kiseline (50 μL, 0.65 mmol) te je zagrijavanje nastavljeno na 60°C 24 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 97:3:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 58 mg (61%) spoja iz naslova. MS 761 (M+H)+.

Primjer 15.

Spoj 13 (Formula 1'; R1 je 3-fenil-2-propinil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (80 mg, 0.12 mmol), trietilsilana (100 μL, 0.62 mmol), trifluoroctene kiseline (50 μL, 0.65 mmol), i fenilpropalgil aldehida (81 mg, 0.62 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na sobnoj temperaturi 25 min. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena , i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 97:3:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 18 mg (19%) spoja iz naslova. MS 756 (M+H)+.

Primjer 16.

Spoj 14 (Formula 1'; R1 je 3-[4-(dimetilamino)fenil]propil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (80 mg, 0.12 mmol), trietilsilana (100 μL, 0.62 mmol), trifluoroctene kiseline (48 μL, 0.62 mmol), i 4-(dimetilamino)cinamaldehida (110 mg, 0.62 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je do 60°C 24 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 97:3:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 38 mg (38%) spoja iz naslova. MS 803 (M+H)+.

Primjer 17.

Spoj 15 (Formula 1': R1 je (2E)-3-(4-nitrofenil)-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (80 mg, 0.12 mmol), trietilsilana (100 μL, 0.62 mmol), trifluoroctene kiseline (48 μL, 0.62 mmol), i 4-nitrocinamaldehida (111 mg, 0.62 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na sobnoj temperaturi 18 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 96:4:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 62 mg (67%) spoja iz naslova. MS 803 (M+H)+.

Primjer 18.

Spoj 16 (Formula 1': R1 je (2E)-3-(4-bromofenil)-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (256 mg, 0.40 mmol), trietilsilana (320 μL, 2.00 mmol), trifluoroctene kiseline (160 μL, 2.08 mmol), i 4-bromocinamaldehida (422 mg, 2.00 mmol, pripravljenog kako je opisano u Tetrahedron 1998, 54, 10761) u CH3CN (3.0 mL) miješana je na sobnoj temperaturi 24 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 96:4:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 156 mg (47%) spoja iz naslova. MS 836 (M+H)+.

Primjer 19.

Spoj 18 (Formula 1'; R1 je (2E)-3-[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (124 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i spoja iz referentnog primjera 30 (154 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) miješana je na sobnoj temperaturi 24 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 96:4:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 92 mg (72%) spoja iz naslova. MS 824 (M+H)+.

Primjer 20.

Spoj 19 (Formula 1': R1 je(2E)-3-[4-(2-piridinil)fenil]-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (124 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i spoja iz referentnog primjera 32 (163 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) miješana je na 60°C 36 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 96:4:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 82 mg (63%) spoja iz naslova. MS 835 (M+H)+.

Primjer 21.

Spoj 20 (Formula 1'; R1i je (2E)-3-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (124 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i spoja iz referentnog primjera 35 (155 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) miješana je na 60°C 24 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 96:4:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 96 mg (75%) spoja iz naslova. MS 825 (M+H)+.

Primjer 22.

Spoj 21 (Formula 1': R1 je (2E)-2-metil-3-fenil-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (125 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i α-metil-trans-cinamaldehida (110 μL, 0.79 mmol) u CH3CN (0.5 mL) miješana je na sobnoj temperaturi 40 h, a zatim zagrijavana do 60°C 48 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (15 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 96:4:0.2 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 46 mg (72%) spoja iz naslova kao sivobijele krutine. MS 772 (M+H)+.

Primjer 23.

Spoj 22 (Formula 1': R1 je (2E)-3-[4-(1H-imidazol-1-il)fenil]-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (150 mg, 0.23 mmol), trietilsilana (186 μL, 1.169 mmol), trifluoroctene kiseline (90 μL, 1.169 mmol), i spoja iz referentnog primjera 37 (232 mg, 1.169 mmol) u CH3CN (1.5 mL) zagrijavana je na 60°C 48 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 96:4:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 28 mg (15%) spoja iz naslova. MS 824 (M+H)+.

Primjer 24.

Spoj 23 (Formula 1': R1 je (2E)-3-[4-(3-piridinil) fenil]-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (124 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i spoja iz referentnog primjera 24 (163 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 48 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 96:4:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 39 mg (30%) spoja iz naslova. MS 835 (M+H)+.

Primjer 25.

Spoj 24 (Formula 1': R1 je 3-(4-piridinil)propil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (250 μL, 1.56 mmol), trifluoroctene kiseline (120 μL, 1.56 mmol), i spoja iz referentnog primjera 2 (105 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 48h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 96:4:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 26 mg (24%) spoja iz naslova. MS 761 (M+H)+.

Primjer 26.

Spoj 25 (Formula 1’: R1 je 3-(4-kinolinil)propil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (250 μL, 1.57 mmol), trifluoroctene kiseline (120 μL, 1.56 mmol), i 4-kinolinpropanala (145 mg, 0.78 mmol, pripravljenog kako je opisano u J. Med. Chem. 1998, 41, 1660) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 18h. Dodano je još trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol) te je zagrijavanje nastavljeno na 60°C 24 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (15 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.2 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 20 mg (16%) spoja iz naslova kao smeđe krutine. MS 811 (M+H)+.

Primjer 27.

Spoj 26 (Formula 1’: R1 je (2E)-3-[4-(4-piridinil)fenil]-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (124 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i spoja iz referentnog primjera 33 (163 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 24h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 96:4:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 106 mg (82%) spoja iz naslova. MS 835 (M+H)+.

Primjer 28.

Spoj 27 (Formula 1’: R1 je (2E)-3-[4-(5-pirimidinil)fenil]-2-propenil, R2 je H, R3 je H,R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (60 mg, 0.093 mmol), trietilsilana (150 μL, 0.94 mmol), trifluoroctene kiseline (72 μL, 0.94 mmol), i spoja iz referentnog primjera 34 (98 mg, 0.47 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 18h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 96:4:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 36 mg (46%) spoja iz naslova. MS 836 (M+H)+.

Primjer 29.

Spoj 28 (Formula 1’: R1 je [4-(5-pirimidinil)fenil]metil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (124 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i 4-(5-pirimidinil)-benzaldehida (144 mg, 0.78 mmol, pripravljenog kako je opisano u WO 9828264) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 5 dana. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 96:4:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 11 mg (9%) spoja iz naslova. MS 810 (M+H)+.

Primjer 30.

Spoj 29 (Formula 1’; R1 je 3-(3-kinolinil)-2-propinil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (80 mg, 0.12 mmol), trietilsilana (100 μL, 0.62 mmol), trifluoroctene kiseline (46 μL, 0.62 mmol), i spoja iz referentnog primjera 21 (113 mg, 0.62 mmol) u diklorometanu (1.0 mL) zagrijavana je na 50°C 6h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 97:3:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 36 mg (36%) spoja iz naslova,. MS 807 (M+H)+.

Primjer 31.

Spoj 30 (Formula 1’: R1 je (2E)-3-(4-piridinil)-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (250 μL, 1.57 mmol), trifluoroctene kiseline (120 μL, 1.56 mmol), i β-(4-piridil)akrolein oksalata (175 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 18h. Dodano je još trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol) i trietilsilana (125 μL, 0.78 mmol) te je zagrijavanje na 60°C nastavljeno 24 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (15 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.2 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 40 mg (34%) spoja iz naslova kao sivobijele krutine. MS 759 (M+H)+.

Primjer 32.

Spoj 31 (Formula 1’: R1 je [4-(2-pirimidinil)fenil]metil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (124 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i 4-(2-pirimidinil)-benzaldehida (144 mg, 0.78 mmol, pripravljenog kako je opisano u WO 9828264) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 5 dana. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 96:4:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 38 mg (30%) spoja iz naslova. MS 810 (M+H)+.

Primjer 33.

Spoj 32 (karbaminska kiselina, [(2E)-3-[4-(2-pirimidinil)fenil]-2-propenil]-, (3aS,4R,1R,7R,10R,11R,13R,15R,15aR)-4-etiltetradekahidro-3a,7,9,11,13,15-heksametil-2,6,8,14-tetraokso-10-[[3,4,6-trideoksi-3-(dimetilamino)-β-D-ksilo-heksopiranosil]oksi]-2H-oksaciklotetradecino[4,3-d]oksazol-11-il ester (Formula 1’: R1 je (2E)-3-[4-(2-pirimidinil) fenil]-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (124 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i spoja iz referentnog primjera 29 (170 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 18 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 96:4:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 62 mg (48%) spoja iz naslova. MS 836 (M+H)+.

Primjer 34.

Spoj 33 (Formula l1: R1 je (2E)-3-[4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (124 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (120 μL, 1.56 mmol), i spoja iz referentnog primjera 36 (160 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 5 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 96:4:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 63 mg (49%) spoja iz naslova. MS 825 (M+H)+.

Primjer 35

Spoj 34 (Formula 1’: R1 je (2E)-3-(4-kinolinil)-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (124 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i spoja iz referentnog primjera 38 (143 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 18 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 96:4:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 62 mg (49%) spoja iz naslova. MS 809 (M+H)+.

Primjer 36

Spoj 35 (Formula 1': R1 je [3-(1H-pirazol-1-il)fenil]metil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (124 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i spoja iz referentnog primjera 3 (155 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 18 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 96:4:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 86 mg (67%) spoja iz naslova. MS 824 (M+H)+.

Primjer 37.

Spoj 36 (Formula 1’: R1 je (2E)-3-[3-(2-piridinil)fenil]-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (124 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i spoja iz referentnog primjera 39 (163 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 18 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 96:4:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 46 mg (35%) spoja iz naslova. MS 835 (M+H)+.

Primjer 38.

Spoj 37 (Formula 1’: R1 je [3-(2-piridinil) fenil]metil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (124 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i spoja iz referentnog primjera 11 (146 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 6 dana. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 38 mg (35%) spoja iz naslova. MS 809 (M+H)+,

Primjer 39.

Spoj 38 (Formula 1’: R1 je (2E)-3-(6-kinolinil)-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (250 μL, 1.57 mmol), trifluoroctene kiseline (120 μL, 1.56 mmol), i spoja iz referentnog primjera 28 (145 mg, 0.79 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 18 h. Dodano je još trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol) te je zagrijavanje na 60°C nastavljeno 24 h. Dodan je treći obrok trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol) te je zagrijavanje na 60°C nastavljeno 24 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (15 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 94:6:0.4 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 49 mg (39%) spoja iz naslova kao žute krutine. MS 809 (M+H)+.

Primjer 40.

Spoj 39 (Formula 1’: R1 je [4-(1H-pirazol-3-il)fenil]metil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (124 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i 4-(1H-pirazol-3-il)benzaldehida (136 mg, 0.78 mmol, pripravljenog kako je opisano u J. Med. Chem. 1998, 41, 2390) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 48 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 96:4:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 80 mg (65%) spoja iz naslova. MS 798 (M+H)+.

Primjer 41.

Spoj 41 (Formula 1’: R1 je (2E)-3-(6-kinoksalinil)-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (250 μL, 1.57 mmol), trifluoroctene kiseline (120 μL, 1.56 mmol), i spoja iz referentnog primjera 27 (145 mg, 0.79 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 20 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (15 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 94:6:0.2 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 69 mg (55%) spoja iz naslova kao smeđe krutine. MS 810 (M+H)+.

Primjer 42.

Spoj 42 (Formula 1’: R1 je [4-(5-nitro-2-piridinil)fenil]metil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (124 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i spoja iz referentnog primjera 19 (178 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 36 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 40 mg (30%) spoja iz naslova. MS 854 (M+H)+.

Primjer 43.

Spoj 43 (karbaminska kiselina, [(2E)-3-[4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil]-2-propenil]-, (3aS,4R,1R,9R,10R,11R,13R, 15R,15aR)-4-etiltetradekahidro-3a,7,9,11,13,15-heksametil-2,6,8,14-tetraokso-10-[[3,4,6-trideoksi-3-(dimetilamino)-β-D-ksilo-heksopiranosil]oksi]-2H-oksaciklotetradecino[4,3-d]oksazol-11-il ester; Formula 1’: R1 je (2E)-3-[4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil]-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (110 mg, 0.17 mmol), trietilsilana (130 μL, 0.81 mmol), trifluoroctene kiseline (70 μL, 0.91 mmol), i spoja iz referentnog primjera 43 (182 mg, 0.86 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 18 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 56 mg (39%) spoja iz naslova. MS 838 (M+H)+.

Primjer 44.

Spol 44 (Formula 1’; R1 je (2E)-3-[4-(1-metil-1H-pirazol-5-il) f enil]-2-propenil, R2je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (110 mg, 0.17 mmol), trietilsilana (130 μL, 0.81 mmol), trifluoroctene kiseline (70 μL, 0.91 mmol), i spoja iz referentnog primjera 44 (182 mg, 0.86 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 6 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 82 mg (58%) spoja iz naslova. MS 838 (M+H)+.

Primjer 45.

Spoj 45 (Formula 1’: R1 je (2E)-3-[4-(5-nitro-2-piridinil)fenil]-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (80 mg, 0.12 mmol), trietilsilana (120 μL, 0.75 mmol), trifluoroctene kiseline (100 μL, 1.30 mmol), i spoja iz referentnog primjera 45 (158 mg, 0.62 mmol) u CH3CN (1.5 mL) zagrijavana je na 60°C 6 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 96:4:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 62 mg (56%) spoja iz naslova. MS 880 (M+H)+.

Primjer 46.

Spoj 46 (Formula 1’: R1 je (2E)-3-(8-kinolinil)-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (124 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i spoja iz referentnog primjera 46 (143 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 18 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (N32SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 32 mg (25%) spoja iz naslova. MS 809 (M+H)+.

Primjer 47.

Spoj 47 (Formula 1’: R1 je (2E)-3-(7-kinolinil)-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (124 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i spoja iz referentnog primjera 47 (143 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 48 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 40 mg spoja iz naslova pomiješanog sa spojem iz primjera 1, koraka G. Ova smjesa ponovo je podvrgnuta gornjim reakcijskim uvjetima i pročišćena kao gore čime je dobiveno 15 mg (12%) spoja iz naslova. MS 809 (M+H)+.

Primjer 48.

Spoj 48 (Formula 1’: R1 je (2E)-3-[6-(1H-pirazol-1-il)-2-piridinil]-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (124 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i spoja iz referentnog primjera 48 (156 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 48 h. Dodano je još spoja iz referentnog primjera (78 mg, 0.39 mmol) te je zagrijavanje na 60°C nastavljeno dodatnih 48 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 24 mg (19%) spoja iz naslova. MS 825 (M+H)+.

Primjer 49.

Spoj 49 (Formula 1’: R1 je (2E)-3-[6-(1H-pirazol-1-il)-3-piridinil]-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (50 mg, 0.078 mmol), trietilsilana (125 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 1.17 mmol), i spoja iz referentnog primjera 22 (78 mg, 0.39 mmol) u CH3CN (0.5 mL) zagrijavana je do 60°C 18 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (15 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.4 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 44 mg (34%) spoja iz naslova. MS 825 (M+H)+.

Primjer 50.

Spojevi 50 i 51 (Formula 1’, spojevi 50: R1 je (2E,4E)-5-[6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-piridinil]-2,4-pentadienil, R2 je H, R3 je H, R4 je H; spojevi 51: R1 je (2E)-3-[6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-piridinil]-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (124 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i smjese spojeva iz referentnog primjera 31 (157 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 48 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 92:8:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 12 mg (9%) spoja 50 [MS 852 (M+H)+] i 16 mg (12%) spoja 51 [MS 826 (M+H)+].

Primjer 51.

Spoj 52 (Formula 1": R1 je (2E)-3-(4-izokinolinil)-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (124 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i spoja iz referentnog primjera 49 (143 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 72 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 94:6:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 28 mg (22%) spoja iz naslova. MS 809 (M+H)+.

Primjer 52.

Spoj 53 (Formula 1’: R1 je (2E)-3-[3-fluoro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (124 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i spoja iz referentnog primjera 51 (170 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 18 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 102 mg (78%) spoja iz naslova. MS 843 (M+H)+.

Primjer 53.

Spoj 54 (Formula 1’: R1 je 3,3-difenil-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana '(124 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i β-fenilcinamaldehida (163 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 4 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 94:6:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 38 mg (29%) spoja iz naslova. MS 834 (M+H)+.

Primjer 54.

Spoj 55 (Formula 1'; R1 je [3-fluoro-4-(lg-1,2,4-triazol-1-il)fenil]metil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (124 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i spoja iz referentnog primjera 7 (149 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 36 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 93:7:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 78 mg (61%) spoja iz naslova. MS 817 (M+H)+.

Primjer 55.

Spoj 56 (Formula 1’: R1 je [5-(2-piridinil)-2-tiofenil]metil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (124 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i 5-(2-piridinil)-2-tiofenkarboksaldehida (148 mg, 0.78 mmol, pripravljenog kako je opisano u J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1998, 437) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 72 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 48 mg (38%) spoja iz naslova. MS 815 (M+H)+.

Primjer 56.

Spoj 57 (Formula 1’: R1 je (2E)-3-[5-(2-piridinil)-2-tienil]-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (124 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i spoja iz referentnog primjera 52 (170 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 12 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 71 mg (54%) spoja iz naslova. MS 841 (M+H)+.

Primjer 57.

Spoj 58 (Formula 1’; R1 je (2E)-3-[3-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il) fenil]-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (124 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i spoja iz referentnog primjera 50 (170 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na sobnoj temperaturi 24 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 106 mg (81%) spoja iz naslova. MS 842 (M+H)+.

Primjer 58.

Spoj 59 (Formula 1’: R1 je [3-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]metil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (124 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i spoja iz referentnog primjera 6 (150 mg, 0.78 mmol) u CH3CN ,(1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 18 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 94:6:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 78 mg (61%) spoja iz naslova. MS 816 (M+H)+.

Primjer 59.

Spoj 60 (Formula 1’: R1 je (2E,4E)-5-[4-(1H-pirazol-1-il) fenil]-2,4-pentadienil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (120 mg, 0.19 mmol), trietilsilana (145 μL, 0.91 mmol), trifluoroctene kiseline (72 μL, 0.93 mmol), i spoja iz referentnog primjera 53 (210 mg, 0.94 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 24 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 98 mg (62%) spoja iz naslova. MS 850 (M+H)+.

Primjer 60.

Spoj 61 (Formula 1’: R1 je (1-fenil-1H-pirazol-4-il)metil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (124 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i 1-fenil-1H-pirazol-4-ilkarboksaldehida (134 mg, 0.78 mmol, pripravljenog kako je opisano u Sγnth. Coiamun. 1998, 28, 1299) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na sobnoj temperaturi 12 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 86 mg (69%) spoja iz naslova. MS 798 (M+H)+.

Primjer 61.

Spoj 62 (Formula 1’: R1 je (2E)-3-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (124 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i spoja iz referentnog primjera 54 (155 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) miješana je na sobnoj temperaturi 12 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 46 mg (36%) spoja iz naslova. MS 824 (M+H)+.

Primjer 62.

Spoj 64 (Formula 1’: R1 je [4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]metil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (110 mg, 0.17 mmol), trietilsilana (124 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i spoja iz referentnog primjera 4 (152 mg, 0.82 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 4 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 96:4:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 70 mg (50%) spoja iz naslova. MS 812 (M+H)+.

Primjer 63.

Spoj 65 (Formula 1’i R1 je [3-(2-pirimidinil)fenil]metil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (124 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i spoja iz referentnog primjera 12 (144 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 72 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2/ 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 36 mg (29%) spoja iz naslova. MS 810 (M+H)+.

Primjer 64.

Spoj 66 (Formula 1’: R1 je (2E)-3-[3-(2-pirimidinil) fenil]-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (124 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i spoja iz referentnog primjera 40 (170 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 3 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 38 mg (27%) spoja iz naslova. MS 836 (M+H)+.

Primjer 65.

Spoj 67 (Formula 1’: R1 je (2E)-3-[4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (124 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i spoja iz referentnog primjera 55 (170 mg, 0.80 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na sobnoj temperaturi 24 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 98 mg (69%) spoja iz naslova. MS 838 (M+H)+.

Primjer 66.

Spoj 69 (Formula 1’: R1 je [4-(4-metil-2-pirimidinil) feniljmetil, R2 je H, R3a je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (124 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i spoja iz referentnog primjera 14 (156 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 72 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 94:6:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 43 mg (33%) spoja iz naslova. MS 824 (M+H)+.

Primjer 67.

Spoj 68 (Formula 1’: R1 je (2E)-3-[4-(4-metil-2-pirimidinil) fenil]-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (124 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i spoja iz referentnog primjera 41 (175 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 4 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 94:6:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 78 mg (59%) spoja iz naslova. MS 850 (M+H)+.

Primjer 68.

Spoj 70 (Formula 1’; R1 je [4-(4-metoksi-2-pirimidinil) fenil3metil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (124 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i spoja iz referentnog primjera 13 (167 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 36 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 62 mg (47%) spoja iz naslova. MS 840 (M+H)+.

Primjer 69.

Spoj 71 (Formula 1’: R1 je (2E)-3-[4-(4-metoksi-2-pirimidinil) fenil] -2-propenil, R2 je H, Ra je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (150 mg, 0.23 mmol), trietilsilana (180 μL, 1.17 mmol), trifluoroctene kiseline (90 μL, 1.17 mmol), i spoja iz referentnog primjera 56 (281 mg, 1.17 mmol) u CH3CN (2.0 mL) zagrijavana je na 60°C 5 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 110 mg (55%) spoja iz naslova. MS 866 (M+H)+.

Primjer 70.

Spoj 72 (Formula 1’: R1 je (2E)-3-(6-bromo-3-piridinil)-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (250 μL, 1.57 mmol), trifluoroctene kiseline (120 μL, 1.56 mmol), i spoja iz referentnog primjera 23 (165 mg, 0.79 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je do 60°C 18 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (15 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 94 mg (72%) spoja iz naslova. MS 837 (M+H)+.

Primjer 71.

Spoj 73 (Formula 1’: R1 je [2-fluoro-4-(IH-pirazol-1-il)fenil]metil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (250 μL, 1.57 mmol), trifluoroctene kiseline (120 μL, 1.56 mmol), i spoja iz referentnog primjera 8 (148 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) miješana je na sobnoj temperaturi 48 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (15 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 75 mg (59%) spoja iz naslova. MS 816 (M+H)+.

Primjer 72.

Spoj 74 (Formula 1’: R1 je (2E)-3-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (250 μL, 1.57 mmol), trifluoroctene kiseline (120 μL, 1.56 mmol), i spoja iz referentnog primjera 25 (168 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je do 60°C 4 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (15 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 58 mg (44%) spoja iz naslova. MS 842 (M+H)+.

Primjer 73.

Spoj 76 (Formula 1’; R1 je (4-pirazinilfenil)metil,R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (124 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i spoja iz referentnog primjera 17 (144 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 4 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 94:6:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 96 mg (76%) spoja iz naslova. MS 810 (M+H)+.

Primjer 74.

Spoj 77 (karbaminska kiselina, [(2E)-3-(4-pirazinilfenil)-2-propenil]-, (3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)-4-etiltetradekahidro-3a,7,9,11,13,15-heksametil-2,6,8,14-tetraokso-10-[[3,4,6-trideoksi-3-(dimetilamino)-β-D-ksilo-heksopiranosil]oksi]-2H-oksaciklotetradecino[4,3-d]oksazol-11-il ester; Formula 1’: R1 je (2E)-3-(4-pirazinilfenil)-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (124 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i spoja iz referentnog primjera 57 (164 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 12 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 116 mg (89%) spoja iz naslova. MS 836 (M+H)+.

Primjer 75.

Spoj 78 (Formula 1’: R1 je (2E)-3-[4-(4-pirimidinil)fenil]-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (124 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i spoja iz referentnog primjera 58 (164 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 24 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 96:4:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 121 mg (92%) spoja iz naslova. MS 836 (M+H)+.

Primjer 76.

Spoj 79 (Formula 1’: R1 je [4-(4-pirimidinil) fenil]metil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (124 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i spoja iz referentnog primjera 18 (144 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 18 h. Dodano je još trietilsilana (250 μL, 1.56 mmol) i trifluoroctene kiseline (120 μL, 1.56 mmol) te je zagrijavanje na 60°C nastavljeno 24 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 96:4:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 121 mg (92%) spoja iz naslova. MS 810 (M+H)+.

Primjer 77.

Spoj 81 (Formula 1’: R1 je [3-metoksi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]metil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (250 μL, 1.57 mmol), trifluoroctene kiseline (120 μL, 1.56 mmol), i spoja iz referentnog primjera 5 (158 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je do 60°C 18 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (15 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 82 mg (64%) spoja iz naslova. MS 828 (M+H)+.

Primjer 78.

Spoj 82 (Formula 1’; R1 je 3-[4-(1H-pirazol-1-il) fenil]-2-propinil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (50 mg, 0.078 mmol), trietilsilana (75 μL, 0.47 mmol), trifluoroctene kiseline (36 μL, 0.47 mmol), i spoja iz referentnog primjera 20 (46 mg, 0.23 mmol) u diklorometanu (0.5 mL) miješana je na sobnoj temperaturi 72 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (15 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.2 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 22 mg (34%) spoja iz naslova. MS 822 (M+H)+.

Primjer 79.

Spoj 83 (Formula 1’; R1 je [4-(2-pirimidiniloksi) fenil]metil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (124 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i spoja iz referentnog primjera 9 (156 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) miješana je na sobnoj temperaturi 24 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 80 mg (62%) spoja iz naslova. MS 826 (M+H)+.

Primjer 80.

Spoj 84 (Formula 1’: R1 je (2E)-3-[3-metoksi-4-(pirazol-1-il)fenil]-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (250 μL, 1.57 mmol), trifluoroctene kiseline (120 μL, 1.56 mmol), i spoja iz referentnog primjera 26 (178 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je do 60°C 5h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (15 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 96:4:0.5 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 72 mg (54%) spoja iz naslova. MS 854 (M+H)+.

Primjer 81.

Spoj 86 (Formula 1’: R1 je (2E)-3-[4-(2-pirimidiniloksi)fenil]-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (124 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i spoja iz referentnog primjera 59 (177 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) miješana je na sobnoj temperaturi 12 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 50 mg (38%) spoja iz naslova. MS 852 (M+H)+.

Primjer 82.

Spoj 87 (Formula 1’: R1 je [2-fluoro-4-(2-pirimidinil)fenil]metil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (240 μL, 1.50 mmol), trifluoroctene kiseline (120 μL, 1.56 mmol), i spoja iz referentnog primjera 15 (158 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) miješana je na sobnoj temperaturi 18 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 96 mg (74%) spoja iz naslova. MS 828 (M+H)+.

Primjer 83.

Spoj 88 (Formula 1’: R1 je (2E)-3-[2-fluoro-4-(2-pirimidinil)fenil]-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (240 μL, 1.50 mmol), trifluoroctene kiseline (120 μL, 1.56 mmol), i spoja iz referentnog primjera 60 (178 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) miješana je na sobnoj temperaturi 18 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 106 mg (80%) spoja iz naslova. MS 854 (M+H)+.

Primjer 84.

Spoj 92 (Formula 1’; R1 je (2E)-3-[1-(2-pirimidinil)-1H-imidazol-4-il]-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (240 μL, 1.50 mmol), trifluoroctene kiseline (120 μL, 1.56 mmol), i spoja iz referentnog primjera 62 (156 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) miješana je na sobnoj temperaturi 36 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (NazSCM, i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 90 mg (70%) spoja iz naslova. MS 826 (M+H)+.

Primjer 85.

Spoj 93 (Formula 1’; R1 je [1-(2-pirimidinil)-1H-imidazol-4-il]metil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (240 μL, 1.50 mmol), trifluoroctene kiseline (120 μL, 1.56 mmol), i spoja iz referentnog primjera 10 (136 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 18 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 32 mg (26%) spoja iz naslova. MS 800 (M+H)+.

Primjer 86.

Spoj 96 (Formula 1’: R1 je (2E)-3-[4-(3-piridazinil) fenil]-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (240 μL, 1.50 mmol), trifluoroctene kiseline (120 μL, 1.56 mmol), i spoja iz referentnog primjera 61 (164 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) miješana je na sobnoj temperaturi 120 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 50 mg (38%) spoja iz naslova. MS 836 (M+H)+.

Primjer 87.

Spoj 97 (Formula 1’: R1 je [4-(3-piridazinil) fenil]metil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (240 μL, 1.50 mmol), trifluoroctene kiseline (120 μL, 1.56 mmol), i spoja iz referentnog primjera 16 (144 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 24 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 28 mg (22%) spoja iz naslova. MS 810 (M+H)+.

Primjer 88.

Spoj 63: 2'-acetat Spoja 20

Spoj iz naslova pripravljen je iz spoja 20 procedurom analognom primjeru 1, koraku D. MS 867 (M+H)+.

Primjer 89.

Spoj 94: 2'-acetat Spoja 32 (R1 je (2E)-3-[4-(2-pirimidinil)fenil]-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka F (150 mg, 0.22 mmol), trietilsilna (340 μL, 2.13 mmol), trifluoroctene kiseline (170 μL, 2.21 mmol), i spoja iz referentnog primjera 29 (230 mg, 1.09 mmol) u CH3CN (1.5 mL) zagrijavana je na sobnoj temperaturi 24 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 25-50% aceton/heksan) dobiveno je 80 mg (42%) spoja iz naslova. MS 878 (M+H)+.

Primjer 90.

Spoj 40: (Formula 1’; R1 je (2E)-3-[4-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil]-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Korak A

Smjesa kositar(II)-klorida (450 mg, 2.37 mmol) i spoja iz primjera 17 (spoj 15, 375 mg, 0.47 mmol) u etanolu (10 mL) zagrijavana je na refluksu 1h. Ohlađena reakcijska smjesa razrijeđena je s 15% vod. NaOH (15 mL) te ekstrahirana s diklorometanom (3x15 mL). Kombinirani organski slojevi isprani su s vodom (20 mL) i lugom (20 mL), isušeni (MgSO4), i koncentrirani. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.2 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 185 mg (5%) amina. MS 773 (M+H)+.

Korak B

N,N-dimetilformamid azin dihidroklorid (32 mg, 0.15 mmol) i amin iz koraka A (75 mg, 0.097 mmol) u piridinu (0.5 mL) zagrijavani su do 115°C 18 h. Ohlađena reakcijska smjesa razrijeđena je s vodom (10 mL) te ekstrahirana s etil-acetatom (3x10 mL). Kombinirani organski slojevi isprani su s vodom (10 mL) i lugom (10 mL), isušeni (Na2SO4), i koncentrirani. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 94:6:0.2 diklorometan/metanol/konc. NH4OH), a zatim još jednom kromatografijom (SiO2, 97:3 acetonitril/trietilamin) dobiveno je 24 mg (30%) spoja iz naslova. MS 825 (M+H)+.

Primjer 91.

Spoj 17 (Formula 1’; R1 je [1,1'-bifenil]-4-ilmetil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 18 (spoj 16, 50 mg, 0.060 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladija(O)(4.0 mg, 0.0035 mmol) u toluenu (1.0 mL) obrađena je s 2M Na2CO3 (1.0 mL) i otopinom fenilborove kiseline (8.8 mg, 0.072 mmol) u metanolu (1.0 mL). Dvofazna smjesa zagrijavana je na refluksu 4 h. Ohlađena reakcijska smjesa razrijeđena je s diklorometanom (20 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (MgSO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 97:3:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 36 mg (72%) spoja iz naslova. MS 834 (M+H)+.

Primjer 92.

Spoj 80 (karbaminska kiselina, [3-[4-(2-pirimidinil)fenil]-propil]-, (3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,l5aR)-4-etiltetradekahidro-3a,7,9,11,13,15-heksametil-2,6,8,14-tetraokso-10-[[3,4,6-trideoksi-3-(dimetilamino)-β-D-ksilo-heksopiranosil]oksi]-2H-oksaciklotetradecino[4,3-d]oksazol-ll-il ester; Formula 1’: R1 je 3-[4-(2-pirimidinil)fenil]-propil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

10% Pd/C (25 mg) dodan je otopini spoja iz primjera 33 (spoj 32, 55 mg, 0.066 mmol) i amonijeva formata (21 mg, 0.33 mmol) u metanolu (l mL). Nakon 30 min, katalizator je odfiltriran kroz sloj dijatomejske zemlje (celite), a filterski kolač ispran s metanolom (20 mL). Kombinirani filtrat je koncentriran, a ostatak pročišćen kromatografijom (SiO2, 95:5:0.2 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 32 mg (58%) spoja iz naslova. MS 838 (M+H)+.

Primjer 93.

Spoj 85.(Formula 1’: R1 je (2E)-3-[4-(2-pirimidinil)fenil]-2-propenil, R2 je metil, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 33 (spoj 32, 50 mg, 0.060 mmol), trietilsilna (95 μL, 0.59 mmol), trifluoroctene kiseline (45 μL, 0.58 mmol), i paraformaldehida (9 mg, 0.30 mmol) u CH3CN (1.0 mL) zagrijavana je na 60°C 18 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (15 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 33 mg (65%) spoja iz naslova. MS 850 (M+H)+.

Primjer 94.

Spoj 75. (Formula 1"; R1 je (2E)-3-[4-(2-pirimidinil)fenil]-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je F)

[image]

Otopina spoja 105 (92 mg, 0.14 mmol), trietilsilna (225 μL, 1.39 mmol), trifluoroctene kiseline (110 μL, 1.43 mmol), i spoja iz referentnog primjera 29 (147 mg, 0.70 mmol) u CH3CN (1.0 mL) miješana je na sobnoj temperaturi 48 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (15 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.2 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 29 mg (24%) spoja iz naslova. MS 854 (M+H)+.

Primjer 95.

Spoj 89.(Formula l1: R1 je (2E)-3-[4-(2-pirimidinil) fenil]-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je F)

Otopina spoja iz primjera 2 (100 mg, 0.15 mmol), trietilsilna (240 μL, 1.50 mmol), trifluoroctene kiseline (120 μL, 1.56 mmol), i spoja iz referentnog primjera 29 (160 mg, 0.76 mmol) u CH3CN (1.0 mL) miješana je na sobnoj temperaturi 6 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (15 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 71 mg (55%) spoja iz naslova. MS 854 (M+H)+.

Primjer 96.

Spoj 90.(Formula 1’: R1 je (2E)-3-(6-kinolinil)-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je F)

Otopina spoja iz primjera 2 (100 mg, 0.15 mmol), trietilsilna (240 μL, 1.50 mmol), trifluoroctene kiseline (120 μL, 1.56 mmol), i spoja iz referentnog primjera 28 (140 mg, 0.76 mmol) u CH3CN (1.0 mL) miješana je na sobnoj temperaturi 6 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (15 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 90 mg (72%) spoja iz naslova. MS 827 (M+H)+.

Primjer 97.

Spoj 91.(Formula 1’: R1 je (2E)-3-[4-(1H-pirazol-1-il) fenil]-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je F)

Otopina spoja iz primjera 2 (100 mg, 0.15 mmol), trietilsilana (240 μL, 1.50 mmol), trifluoroctene kiseline (120 μL, 1.56 mmol), i spoja iz referentnog primjera 30 (150 mg, 0.76 mmol) u CH3CN (1.0 mL) miješana je na sobnoj temperaturi 3 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (15 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 80 mg (63%) spoja iz naslova. MS 842 (M+H)+.

Primjer 98.

Spoj 98.(Formula 1’: R1 je (2E)-3-(4-pirazinilfenil)-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je hidroksi)

Otopini spoja iz primjera 74 (spoj 77, 879 mg, 1.05 mmol) u metanolu (15 niL) dodan je drveni ugljen (500 mg) te je smjesa miješana na atmosferskom zraku 18 h. Reakcijska smjesa profiltrirana je kroz sloj dijatomejske zemlje (Celite), a filtrirane krutine isplahnute s dodatnim metanolom, i kombinirani filtrati koncentrirani. Dobiveni ostatak je miješan u dvofaznoj smjesi diklorometana (50 mL) i 10% vod. NaHSO3 (50 mL) 3 h. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), i koncentriran. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 5-6% metanol u diklorometanu koji sadrži 0.2% konc. NH4OH) dobiveno je 137 mg ponovo početnog materijala i 334 mg (37%) spoja iz naslova. MS 852 (M+H)+.

Primjer 99.

Spoj 99. (Formula 1’; R1 je (2E)-3-[4-(3-piridazinil)fenil]-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je F)

Otopina spoja iz primjera 2 (66 mg, 0.10 mmol), trietilsilana (80 μL, 0.50 mmol), trifluoroctene kiseline (40 μL, 0.52 mmol), i spoja iz referentnog primjera 61 (105 mg, 0.50 mmol) u diklorometanu (0.8 mL) miješana je na sobnoj temperaturi 18 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (15 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH), a zatim ponovno kromatografijom (SiO2, aceton/trietilamin 100:1) dobiveno je 34 mg (40%) spoja iz naslova. MS 854 (M+H)+.

Primjer 100.

Spoj 100. (Formula 1’: R1 je (2E)-3-[4-(4-fenil]-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je F)

Otopina spoja iz primjera 2 (50 mg, 0.076 mmol), trietilsilana (120 μL, 0.75 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i spoja iz referentnog primjera 58 (80 mg, 0.38 mmol) u diklorometanu (0.5 mL) miješana je na sobnoj temperaturi 4 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (15 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 42 mg (65%) spoja iz naslova. MS 854 (M+H)+.

Primjer 101.

Spoj 101. (Formula 1’: R1 je (2E)-3-(4-pirazinilfenil)-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je F)

Otopina spoja iz primjera 2 (50 mg, 0.076 mmol), trietilsilana (120 μL, 0.75 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i spoja iz referentnog primjera 57 (80 mg, 0.38 mmol) u diklorometanu (0.5 mL) miješana je na sobnoj temperaturi 4 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (15 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 26 mg (40%) spoja iz naslova. MS 854 (M+H)+.

Primjer 102.

Spoj 102. (Formula 1’: R1 je [4-(4-pirimidinil) fenil]metil, R2 je H, R3 je H, R4 je F)

Otopina spoja iz primjera 2 (60 mg, 0.091 mmol), trietilsilana (120 μL, 0.75 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i spoja iz referentnog primjera 18 (84 mg, 0.45 mmol) u diklorometanu (0.6 mL) miješana je na sobnoj temperaturi 24 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (15 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 26 mg (35%) spoja iz naslova. MS 828 (M+H)+.

Primjer 103.

Spoj 103. (Formula 1’: R1 je (2E)-3-[1-(2-pirimidinil)-1H-imidazol-4-il]-2-propenil, R2 je H, R3 je H, R4 je F)

Otopina spoja iz primjera 2 (50 mg, 0.076 mmol), trietilsilana (120 μL, 0.75 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i spoja iz referentnog primjera 62 (77 mg, 0.45 mmol) u diklorometanu (0.5 mL) miješana je na sobnoj temperaturi 5 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (15 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 24 mg (38%) spoja iz naslova. MS 844 (M+H)+.

Primjer 104.

Spoj 104.(Formula 1’: R1 je [4-(2-piridinil) fenil]metil, R2 je H, R3 je H, R4 je F)

Otopina spoja iz primjera 2 (50 mg, 0.076 mmol), trietilsilana (120 μL, 0.75 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i spoja iz referentnog primjera 32 (80 mg, 0.38 mmol) u diklorometanu (0.5 mL) miješana je na sobnoj temperaturi 4 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (15 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 46 mg (73%) spoja iz naslova. MS 853 (M+H)+.

Primjer 105.

Alternativno pripravljanje Spoja 100

Korak A

Spoj iz Primjera 73 (Spoj 76) (38 mg, 0.045 mmol) pretvoren je u svoj 2'-acetatni derivat postupkom analognim primjeru 1, korak D.

Korak B

Natrij heksametildisilazid (1.0M u THF, 68 μL, 0.068 mmol) dodan je kap po kap u otopinu produkta iz Koraka A (0.045 mmol) u DMF (l mL) na -60°C. Smjesa je miješana 20 min na -60oC, a zatim je dodan SELECTFLUOR™ (19 mg, 0.054 mmol). Rezultirajuća smjesa miješana je 10 min na -60°C, razrijeđena s etil-acetatom, isprana s vodom i lugom, isušena (MgSO4) i koncentrirana. Taj materijal ostavljen je da stoji 24 h, a zatim je koncentriran. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 22 mg (56%) spoja iz naslova, MS 854 (M+H)+.

Primjer 106.

Alternativno pripravljanje spoja 58

Korak A

Otopina spoja iz primjera 1, koraka D (200 mg, 0.23 mmol), trietilsilana (190 μL, 1.19 mmol), trifluoroctene kiseline (100 μL, 1.30 mmol), i spoja iz referentnog primjera 50 (244 mg, 1.23 mmol) u CH3CN (1.5 mL) miješana je na sobnoj temperaturi 24 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod NaHCO3 (10 mL) i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 94:6:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 101 mg (50%) spoja iz naslova, MS 886 (M+H)+.

Korak B

EDCI (104 mg, 0.54 mmol) dodana je otopini spoja iz koraka A (67.5 mg, 0.076 mmol) i dimetil-sulfoksida (0.10 mL, 1.36 mmol) u diklorometanu (1 ml) na 0°C. Dodana je kap po kap otopina piridinij trifluoracetata (106 mg, 0.54 mmol) u diklorometanu (1 mL), a rezultirajuća otopina miješana na 0°C 2h prije nego što je reakcija u njoj prekinuta s vodom (1 mL). Nakon 5 min, smjesa je razrijeđena s diklorometanom (20 mL), isprana s vodom i lugom, isušena (MgSO4), i koncentrirana. Taj materijal ostavljen je da stoji u metanolu 24 h, a zatim je koncentriran. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 94:6:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 53 mg (83%) spoja iz naslova, MS 842 (M+H)+.

Primjer 107.

Alternativno pripravljanje Spoja 32

Spoj iz naslova pripravljen je procedurama analognim primjeru 106 (alternativno pripravljanje) uzimajući spoj iz referentnog primjera 29 umjesto spoja iz referentnog primjera 50.

Primjer 108.

Spoj 95

[image]

Korak A

Otopina spoja iz primjera 1, koraka E (1.00 g, 1.46 mmol), trietilsilana (1.20 mL, 7.51 mmol), trifluoroctene kiseline (0.55 mL, 7.14 mmol), i spoja iz referentnog primjera 29 (1.30 g, 6.18 mmol) u CH3CN (8 mL) zagrijavana je na 60°C 29 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s zas. vod NaHCO3 (10 mL), ekstrahirana s etil-acetatom (2x50 mL), isušena (MgSO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 3-5% metanol/diklorometan koji sadrži 0.3% konc. NH4OH) dobiveno je 0.85 g (66%) spoja iz naslova, MS 880 (M+H)+.

Korak B

Produkt iz koraka A (23 mg, 0.026 mmol) ostavljen je da stoji u metanolu (2 mL) 21 h, a zatim koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 5-10% metanol/diklorometan koji sadrži 0.3% konc. NH4OH) dobiveno je 20 mg (91%) spoja iz naslova, MS 838 (M+H)+.

Primjer 109.

Spoj 105 (Formula l1'; R1 je H, R2 je H, R3 je H, R4 je F)

Natrijev hidrid (60% u mineralnom ulju, 120 mg, 3.00 mmol) dodan je otopini spoja iz primjera 1, koraka f (1.00 g, 1.51 mmol) u DMF (10 mL) na 0°C. Nakon 30 min. na 0°C, dodan je N-fluorobenzensulfonimid (570 mg, 1.81 mmol) te je smjesa miješana na 0°C 2h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (100 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (100 mL), vodom (2x100 mL) i lugom (100 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Materijal je ostavljen u metanolu 18 h, a zatim koncentriran. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 94:4:0.2 diklorometan/ metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 182 mg (18%) spoja iz naslova, MS 660 (M+H)+.

Primjer 110.

Spoj 107. (Formula 1’: R1 je [2-[[4-(2-pirimidinil) feniljmetoksijetil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (50 mg, 0.078 mmol), trietilsilana (120 μL, 0.75 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i spoja iz referentnog primjera 63 (89 mg, 0.39 mmol) u CH3CN (0.5 mL) miješana je na sobnoj temperaturi 24 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod NaHCO3 (10 mL) i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 22 mg (33%) spoja iz naslova, MS 854 (M+H)+.

Primjer 111.

Spoj 108. (Formula 1’: R1 je [2-[[4-(2-pirimidinil) fenil]metoksi]etil, R2 je H, R3 je H, R4 je F)

Otopina spoja iz primjera 2 (50 mg, 0.076 mmol), trietilsilana (120 μL, 0.75 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i spoja iz referentnog primjera 63 (87 mg, 0.38 mmol) u CH3CN (0.5 mL) miješana je na sobnoj temperaturi 4 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod NaHCO3 (10 mL) i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 50 mg (66%) spoja iz naslova, MS 872 (M+H)+.

Primjer 112.

Spoj 109. (Formula 1’: R1 je 2-(1,3-dihidro-1,3-diokso-2H-izoindol-2-il)etil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (400 mg, 0.62 mmol), trietilsilana (960 μL, 5.9 mmol), trifluoroctene kiseline (480 μL, 5.9 mmol), i spoja iz referentnog primjera 64 (350 mg, 1.86 mmol) u CH3CN (4.0 mL) miješana je na sobnoj temperaturi 24 h. Dodano je još spoja iz referentnog primjera 64 (100 mg), trifluoroctene kiseline (120 μL) i trietilsilana (240 μL) te je reakcijska smjesa zagrijavana do 60°C 48 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (60 mL), isprana sa zas. vod NaHCO3 (20 mL) i lugom (20 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 96:4:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 300 mg (59%) spoja iz naslova, MS 815 (M+H)+.

Primjer 113.

Spoj 110. (Formula 1’; R1 je 2-aminoetil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 112 (300 mg, 0.37 mmol) i hidrazina (25 μL, 0.81 mmol) u etanolu (6 mL) zagrijavana je na refluksu 6 h. Reakcijska smjesa ohlađena je do sobne temperature, a otapalo upareno. Ostatak je razrijeđen s diklorometanom (40 mL), ispran sa zas. vod NaHCO3 (20 mL) i lugom (20 mL), isušen (MgSO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 110 mg (44%) spoja iz naslova, MS 685 (M+H)+.

Primjer 114.

Spoj 111. (Formula 1’: R1 je 2-[([1,1'-bifenil]-4-ilkarbonil)amino]etil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 113 (30 mg, 0.044 mmol), 4-bifenilkarbonil-klorida (21 mg, 0.097 mmol) i trietilamina (14 μL, 0.097 mmol) u diklorometanu (1 mL) zagrijavana je na sobnoj temperaturi 6 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s diklorometanom (15 mL), isprana sa zas. vod NaHCO3 (10 mL), vodom (10 mL) i lugom (10 mL). Organski sloj je isušen (MgSO4) i uparen.

Sirovi produkt otopljen je u metanolu (5 mL) i zagrijavan do 60°C 3 h. Reakcijska smjesa je koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 96:4:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 20 mg (53%) spoja iz naslova, MS 865 (M+H)+.

Primjer 115.

Spoj 112. (Formula 1’: R1 je 2-[(3-piridinilkarbonil)amino]etil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 113 (30 mg, 0.044 mmol), nikotinoil-klorid hidroklorida (17 mg, 0.097 mmol) i trietilamina (14 μL, 0.097 mmol) u diklorometanu (1 mL) miješana je na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s diklorometanom (15 mL), isprana sa zas. vod NaHCO3 (10 mL), vodom (10 mL) i lugom (10 mL). Organski sloj je isušen (MgSO4) i uparen.

Sirovi produkt otopljen je u metanolu (5 mL) i zagrijavan do 60°C 3 h. Reakcijska smjesa je koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 96:4:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 21 mg (62%) spoja iz naslova, MS 790 (M+H)+.

Primjer 116.

Spoj 113. (Formula 1’: R1 je 2-[(3-kinolinilkarbonil)amino]etil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 113 (30 mg, 0.044 mmol), 3-kinolinilkarbonil klorida (19 mg, 0.097 mmol) i trietilamina (14 μL, 0.097 mmol) u diklorometanu (1 mL) miješana je na sobnoj temperaturi 6 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s diklorometanom (15 mL), isprana sa zas. vod NaHCO3 (10 mL), vodom (10 mL) i lugom (10 mL). Organski sloj je isušen (MgSO4) i uparen.

Sirovi produkt otopljen je u metanolu (5 mL) i zagrijavan do 60°C 3 h. Reakcijska smjesa je koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 96:4:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 23 mg (62%) spoja iz naslova, MS 840 (M+H)+.

Primjer 117.

Spoj 114. (Formula 1’: R1 je 2-[(3-kinolinilmetil)amino]etil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

U otopinu spoja iz primjera 113 (30 mg, 0.044 mmol), 3-kinolinkarboksaldehida (42 mg, 0.26 mmol) i octene kiseline (25 μL, 0.44 mmol) u metanolu (2 mL) dodan je NaCNBH3 (6 mg, 0.088 mmol). Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 10 min. Metanol je uparen. Ostatak je razrijeđen s EtOAc (15 mL), ispran sa zas. vod NaHCO3 (10 mL), vodom (10 mL) i lugom (10 mL). Organski sloj je isušen (MgSO4) i uparen. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 96:4:0.1 diklorometan/ metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 24 mg (67%) spoja iz naslova, MS 826 (M+H)+.

Primjer 118.

Spoj 115. (Formula 1’: R1 je 2-[[[4-(2-pirimidinil)fenil]metil]amino]etil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

U otopinu spoja iz primjera 113 (30 mg, 0.044 mmol), spoja iz referentnog primjera 29 (24 mg, 0.13 mmol) i octene kiseline (25 μL, 0.44 mmol) u metanolu (2 mL) dodan je NaCNBH3 (6 mg, 0.088 mmol). Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi l h. Metanol je uparen. Ostatak je razrijeđen s EtOAc (15 mL), ispran sa zas. vod NaHCO3 (10 mL), vodom (10 mL) i lugom (10 mL). Organski sloj je isušen (MgSO4) i uparen. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 96:4:0.1 diklorometan/ metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 25 mg (68%) spoja iz naslova. MS 853 (M+H)+.

Primjer 119.

Spoj 116. (Formula 1’: R1 je 2-C(3-piridilmetil)amino]etil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

U otopinu spoja iz primjera 113 (30 mg, 0.044 mmol), 3-piridinkarboksaldehida (14 mg, 0.13 mmol) i octene kiseline (25 μL, 0.44 mmol) u metanolu (2 mL) dodan je NaCNBH3 (6 mg, 0.088 mmol). Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi preko noći. Metanol je uparen. Ostatak je razrijeđen s EtOAc (15 mL), ispran sa zas. vod NaHCO3 (10 mL), vodom (10 mL) i lugom (10 mL). Organski sloj je isušen (MgSO4) i uparen. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 96:4:0.1 diklorometan/ metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 23 mg (68%) spoja iz naslova, MS 776 (M+H)+.

Primjer 120.

Spoj 117. (Formula 1’: R1 je 2-[metil[[4-(2-pirimidinil)fenil]metil]amino]etil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

U otopinu spoja iz primjera 118 (18 mg, 0.021 mmol), paraformaldehida (4 mg, 0.13 mmol) i octene kiseline (13 μL, 0.21 mmol) u metanolu (1 mL) dodan je NaCNBH3 (3 mg, 0.042 mmol). Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 3 h. Metanol je uparen. Ostatak je razrijeđen s EtOAc (15 mL), ispran sa zas. vod NaHCO3 (10 mL), vodom (10 mL) i lugom (10 mL). Organski sloj je isušen (MgSO4) i uparen. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 96:4:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 9 mg (50%) spoja iz naslova, MS 867 (M+H)+.

Primjer 121.

Spoj 118. (Formula 1’: R1 je 2-[metil(3-piridilmetil) amino] etil, Rg je H, R3 je H, R4 je H)

U otopinu spoja iz primjera 119 (13 mg, 0.019 mmol), paraformaldehida (3.4 mg, 0.11 mmol) i octene kiseline (12 μL, 0.19 mmol) u metanolu (l mL) dodan je NaCNBH3 (2 mg, 0.038 mmol). Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 12 h. Metanol je uparen. Ostatak je razrijeđen s EtOAc (15 mL), ispran sa zas. vod NaHCO3 (10 mL), vodom (10 mL) i lugom (10 mL). Organski sloj je isušen (MgSO4) i uparen. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 96:4:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 6.5 mg (43%) spoja iz naslova, MS 790 (M+H)+.

Primjer 122.

Spoj 119. (Formula 1’: R1 je 2-[metil(3-kinolilmetil)amino]etil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

U otopinu spoja iz primjera 117 (9 mg, 0.011 mmol), paraformaldehida (l mg, 0.03 mmol) i octene kiseline (7 μL, 0.11 mmol) u metanolu (1 mL) dodan je NaCNBH3 (1.4 mg, 0.022 mmol). Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 12 h. Metanol je uparen. Ostatak je razrijeđen s EtOAc (15 mL), ispran sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), vodom (10 mL) i lugom (10 mL). Organski sloj je isušen (MgSO4) i uparen. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 96:4:0.1 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 4.8 mg (52%) spoja iz naslova, MS 840 (M+H)+.

Primjer 123.

Spoj 120. (Spoj 11' iz sheme 14)

50% vodeni hidroksilamin (3.0 g) dodan je promiješanoj smjesi spoja iz primjera 1, koraka C u izopropanolu (7 mL). Dodana je octena kiselina (1.3 mL) te je reakcijska smjesa refluksirana 36 h. Smjesa je ohlađena do sobne temperature, a izopropanol uparen. Ostatku je dodan zas. NaHCO3 (30 mL) te je smjesa ekstrahirana s CH2Cl2 (3x75 mL). Kombinirani organski ekstrakti isprani su s lugom, isušeni (MgSO4), i koncentrirani.

Gornji sirovi spoj otopljen je u etanolu (10 mL) i 10% HCl (20 mL) i miješan na sobnoj temperaturi 2 h. Smjesa je zalužena s 10% NaOH, i ekstrahirana s CH2Cl2 (3x75 mL). Kombinirani organski slojevi su isprani s vodom i lugom, isušeni (MgSO4) i koncentrirani. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 94:6:0.5 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 508 mg (22%) željenog spoja. MS 659 (M+H)+.

Primjer 124.

Spoj 121. (spoj 1m' iz sheme 14)

Otopina spoja iz primjera 123 (500 mg, 0.76 mmol), trietilamina (233 μL, 1.52 mmol) i octenog anhidrida (158 μL, 1.52 mmol) u CH2Cl2 (10 mL) miješana je na sobnoj temperaturi 24 h. Otopina je razrijeđena s CH2Cl2 (20 mL), i isprana sa zas. NaHCO3 i lugom. Organski sloj je isušen i koncentriran. Materijal je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja. Otopini gornjeg spoja (340 mg, 0.46 mmol) dodan je EDCI (0.65 g, 3.23 mmol). Kap po kap dodana je otopina piridinij trifluoracetata (0.65 g, 3.37 mmol) u diklorometanu (2 mL), a rezultirajuća otopina miješana na sobnoj temperaturi 2 h. Smjesa je razrijeđena s diklorometanom (30 mL), isprana s vodom i lugom, isušena i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 98:2:0.5 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 310 mg (55%) željenog spoja, MS 741 (M+H)+.

Primjer 125.

Spoj 122 (Spoj 1n' iz sheme 14)

Natrijev heksametildisilazid (1.0 M u THF, 200 μL, 0.2 mmol) dodan je kap po kap u otopinu produkta iz primjera 124 (98 mg, 0.13 mmol) u DMF (3 mL) na -60°C. Smjesa je miješana 20 min., a zatim je dodan SELECTFLUOR™ (60 mg, 0.16 mmol). Reakcijska smjesa polagano je zagrijana sve do 10°C (oko 1.5 h), razrijeđena s EtOAc, isprana s vodom i lugom, isušena i koncentrirana. Taj materijal izravno je upotrijebljen u sljedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja. MS 759 (M+H)+.

Primjer 126.

Spoj 123 (Spoj formule 1r' iz sheme 14: RCH2- je (2E)-3-[4-(2-pirimidinil)fenil]-2-propenil)

Otopina spoja iz primjera 125 (50 mg, 0.066 mmol), trietilsilana (120 μL, 0.75 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.75 mmol), i spoja iz referentnog primjera 29 (69 mg, 0.33 mmol) u CH3CN (0.5 mL) zagrijavana je na 60°C 12 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (15 mL), isprana s vodom i lugom, isušena i koncentrirana.

U gornji sirovi produkt u metanolu (5 mL) dodan je zas. NaHCO3 (0.5 mL). Smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je koncentrirana, razrijeđena s metilen-kloridom, isprana s vodom i lugom, isušena i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.5 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 35 mg (61%) željenog spoja, MS 869 (M+H)+.

Primjer 127.

Spoj 124 (Spoj formule 1r' iz sheme 14: RCH2- je (2E)-3-[1-(2-pirimidinil)-1H-imidazol-4-il]-2-propenil)

Otopina spoja iz primjera 125 (35 mg, 0.046 mmol), trietilsilana (42 μL, 0.26 mmol), trifluoroctene kiseline (42 μL, 0.53 mmol), i spoja iz referentnog primjera 62 (46 mg, 0.23 mmol) u CH3CN (0.5 mL) zagrijavana je na 60°C 24 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (15 mL), isprana s vodom i lugom, isušena i koncentrirana.

U gornji sirovi produkt u metanolu (5 mL) dodan je zas. NaHCO3 (0.5 mL). Smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je koncentrirana, razrijeđena s metilen-kloridom, isprana s vodom i lugom, isušena i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.5 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 6.2 mg (16%) željenog spoja, MS 859 (M+H)+.

Primjer 128.

Spoj 125 (Spoj formule 1r' iz sheme 14: RCH2- je (2E)-3-[4-(3-piridazinil)fenil]-2-propenil)

Otopina spoja iz primjera 125 (30 mg, 0.04 mmol), trietilsilana (80 μL, 0.5 mmol), trifluoroctene kiseline (40 μL, 0.5 mmol), i spoja iz referentnog primjera 61 (42 mg, 0.20 mmol) u CH3CN (0.5 mL) zagrijavana je na 60°C preko noći. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (15 mL), isprana s vodom i lugom, isušena i koncentrirana.

U gornji sirovi produkt u metanolu (5 mL) dodan je zas. NaHCO3 (0.5 mL). Smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je koncentrirana, razrijeđena s metilen-kloridom, isprana s vodom i lugom, isušena i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.5 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 17 mg (49%) željenog spoja, MS 869 (M+H)+.

Primjer 129.

Spoj 126 (Spoj formule 1r' iz sheme 14: RCH2- je [4-(2-pirimidiniloksi)fenil]metil)

Otopina spoja iz primjera 125 (30 mg, 0.04 mmol), trietilsilana (80 μL, 0.5 mmol), trifluoroctene kiseline (40 μL, 0.5 mmol), i spoja iz referentnog primjera 9 (45 mg, 0.20 mmol) u CH3CN (0.5 mL) miješana je na sobnoj temperaturi 24 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (15 mL), isprana s vodom i lugom, isušena i koncentrirana.

U gornji sirovi produkt u metanolu (5 mL) dodan je zas. NaHCO3 (0.5 mL). Smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je koncentrirana, razrijeđena s metilen-kloridom, isprana s vodom i lugom, isušena i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.5 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 16 mg (46%) željenog spoja, MS 887 (M+H)+.

Primjer 130.

Spoj 127 (Spoj formule 1r' iz sheme 14: RCH2- je (2E)-3-(3-kinolinil)-2-propenil)

Otopina spoja iz primjera 125 (30 mg, 0.04 mmol), trietilsilana (80 μL, 0.5 mmol), trifluoroctene kiseline (40 μL, 0.5 mmol), i spoja iz referentnog primjera 69 (37 mg, 0.20 mmol) u CH3CN (0.5 mL) zagrijavana je na 60°C preko noći. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (15 mL), isprana s vodom i lugom, isušena i koncentrirana.

U gornji sirovi produkt u metanolu (5 mL) dodan je zas. NaHCO3 (0.5 mL). Smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je koncentrirana, razrijeđena s metilen-kloridom, isprana s vodom i lugom, isušena i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.5 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 17 mg (52%) željenog spoja, MS 842 (M+H)+.

Primjer 131.

Spoj 128 (Spoj formule 1r' iz sheme 14; RCH2- je [4-(2-pirimidinil)fenil]metil)

Otopina spoja iz primjera 125 (30 mg, 0.04 mmol), trietilsilana (80 μL, 0.5 mmol), trifluoroctene kiseline (40 μL, 0.5 mmol), i 4-(2-pirimidinil)-benzaldehida (37 mg, 0.20 mmol) u CH3CN (0.5 mL) zagrijavana je na 60°C 24 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (15 mL), isprana s vodom i lugom, isušena i koncentrirana.

U gornji sirovi produkt u metanolu (5 mL) dodan je zas. NaHCO3 (0.5 mL). Smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je koncentrirana, razrijeđena s metilen-kloridom, isprana s vodom i lugom, isušena i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.5 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 6 mg (18%) željenog spoja, MS 843 (M+H)+.

Primjer 132.

Spoj 129 (Spol formule 1r' iz sheme 14: RCH2- je (2E)-3-fenil-2-propenil)

Otopina spoja iz primjera 125 (30 mg, 0.04 mmol), trietilsilana (80 μL, 0.5 mmol), trifluoroctene kiseline (40 μL, 0.5 mmol), i cinamaldehida (27 mg, 0.20 mmol) u CH3CN (0.5 mL) zagrijavana je na 60°C 18 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (15 mL), isprana s vodom i lugom, isušena i koncentrirana.

U gornji sirovi produkt u metanolu (5 mL) dodan je zas. NaHCO3 (0.5 mL). Smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je koncentrirana, razrijeđena s metilen-kloridom, isprana s vodom i lugom, isušena i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.5 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 8 mg (26%) željenog spoja, MS 791 (M+H)+.

Primjer 133.

Spoj 130 (Spoj formule 1r' iz sheme 14: RCH2- je (2E)-4-(2-bromopiridinil)-2-propenil)

Otopina spoja iz primjera 125 (30 mg, 0.04 mmol), trietilsilana (80 μL, 0.5 mmol), trifluoroctene kiseline (40 μL, 0.5 mmol), i spoja iz referentnog primjera 23 (45 mg, 0.20 mmol) u CH3CN (0.5 mL) zagrijavana je na 60°C 24 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (15 mL), isprana s vodom i lugom, isušena i koncentrirana.

U gornji sirovi produkt u metanolu (5 mL) dodan je zas. NaHCO3 (0.5 mL). Smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je koncentrirana, razrijeđena s metilen-kloridom, isprana s vodom i lugom, isušena i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.5 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 16 mg (34%) željenog spoja, MS 870 (M+H)+.

Primjer 134.

Spoj 131 (Spoj formule 1p' iz sheme 14; RCH2- je (2E)-3-piridinil-2-propenil)

Otopina spoja iz primjera 125 (30 mg, 0.04 mmol), trietilsilana (80 μL, 0.5 mmol), trifluoroctene kiseline (40 μL, 0.5 mmol), i spoja iz referentnog primjera 70 (27 mg, 0.20 mmol) u CH3CN (0.5 mL) zagrijavana je na 60°C 36 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (15 mL), isprana s vodom i lugom, isušena i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.5 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 16 mg (46%) željenog spoja, MS 876 (M+H)+.

Primjer 135.

Spoj 132 (Spoj formule 1r' iz sheme 14: RCH2- je (2E)-3-piridinil-2-propenil)

Spoj iz primjera 134 (8 mg) otopljen je u metanolu (2 mL). Reakcijska smjesa zagrijavana je na 60°C 2 h. Metanol je koncentriran čime je dobiven željeni produkt (7 mg). MS 792 (M+H)+.

Primjer 136.

Spoj 133 (Spoj formule 1q' iz sheme 14: RCH2- je (2E)-3-[4-(2-pirimidinil)fenil]-2-propenil)

Otopina spoja iz primjera 124 (37 mg, 0.05 mmol), trietilsilana (80 μL, 0.5 mmol), trifluoroctene kiseline (40 μL, 0.5 mmol), i spoja iz referentnog primjera 29 (53 mg, 0.25 mmol) u CH3CN (1 mL) zagrijavana je na 60°C 24 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (15 mL), isprana s vodom i lugom, isušena i koncentrirana.

U gornji sirovi produkt u metanolu (5 mL) dodan je zas. NaHCO3 (0.5 mL). Smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je koncentrirana, razrijeđena s metilen-kloridom, isprana s vodom i lugom, isušena i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.5 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 36 mg (86%) željenog spoja, MS 852 (M+H)+.

Primjer 137.

Spoj 134 (Spoj formule 1s' iz sheme 14: RCH2- je (2E)-3-[4-(2-pirimidinil)fenil]-2-propenil)

50% vodeni metoksilamin (0.24 ml, 1.2 mmol) dodan je u promiješanu smjesu spoja iz primjera 75 (200 mg, 0.24 mmol) u etanolu (2 mL). Reakcijska smjesa refluksirana je 48 h. Smjesa je ohlađena do sobne temperature, a etanol uparen. Ostatku je dodan zas. NaHCO3 (10mL) te je smjesa ekstrahirana s CH2Cl2 (3x10 mL). Kombinirani organski ekstrakti isprani su s lugom, isušeni (MgSO4), i koncentrirani. Željeni spoj dobiven je razdvajanjem pomoću HPLC. MS 894 (M+H)+.

Primjer 138.

Spoj 135. (Formula 1’: R1 je [3-[4-(2-pirimidinil)fenil]ciklobutil]metil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz referentnog primjera 67 (20 mg, 0.028 mmol) i spoja iz referentnog primjera 71 (8 mg, 0.033 mmol) u DMSO (0.2 mL) miješana je na sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa je razrijeđena s etil-acetatom, isprana s vodom i lugom, isušena i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.5 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 8.0 mg (33%) spoja iz naslova, MS 864 (M+H)+.

Primjer 139.

Spol 136. (Formula 1’: R1 je 3-[4-(2-pirimidinil)fenil]ciklobutil, R2 je H, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz referentnog primjera 67 (26 mg, 0.037 mmol) i spoja iz referentnog primjera 72 (10 mg, 0.044 mmol) u DMSO (0.3 mL) miješana je na sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa je razrijeđena s etil-acetatom, isprana s vodom i lugom, isušena i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.5 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 5.3 mg (18%) spoja iz naslova, MS 850 (M+H)+.

Primjer 140.

Spoj 137 (Formula 1’: NR1R2 je 1-(4-fenilpiperidinil), R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (50 mg, 0.078 mmol), trietilsilana (125 μL, 0.78 mmol), trifluoroctene kiseline (60 μL, 0.78 mmol), i spoja iz referentnog primjera 66 (90 mg, 0.39 mmol) u CH3CN (0.5 mL) zagrijavana je na sobnoj temperaturi 40 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 96:4:0.2 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 17 mg (28%) spoja iz naslova. MS 786 (M+H)+.

Primjer 141.

Spoj 138 (Formula 1’: NR1R2 je 1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il, R3 je H, R4 je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (100 mg, 0.16 mmol), trietilsilana (250 μL, 1.57 mmol), trifluoroctene kiseline (120 μL, 0.78 mmol), i ftalaldehida (105 mg, 0.78 mmol) u CH3CN (0.5 mL) zagrijavana je na sobnoj temperaturi 4 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (30 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL), i lugom (10 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 96:4:0.2 diklorometan/metanol/konc. NH4OH), a zatim HPLC (C18 kolona, 30-50% CH3CN/H2O +0.1% TFA) dobiveno je 12 mg (10%) spoja iz naslova. MS 744 (M+H)+.

Referentni primjer 1

Pripravljanje 4-fenilbutanala

4-Fenilbutanol (700 mg, 4.66 mmol) dodan je otopini Dess-Martinovog reagensa (2.40 g, 5.66 mol) u diklorometanu (35 mL). Nakon 30 min na ST, reakcija u otopini prekinuta je s 10% vod. Na2S2O3, isprana sa zas. vod. NaHCO3 i lugom, isušena (Na2SO4) te koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 9:1 heksan/etil-acetat) dobiven je spoj iz naslova. MS 149 (M+H)+.

Referentni primjer 2

Pripravljanje 4-piridinpropanala

4-Piridinpropanol (0.60 mL, 4.65 mmol) dodan je otopini Dess-Martinovog reagensa (2.37 g, 5.58 mol) u diklorometanu (30 mL). Nakon 60 min na ST, reakcija u otopini prekinuta je s 10% vod. Na2S2O3, isprana sa zas. vod. NaHCO3 i lugom, isušena (Na2SO4) te koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 4:1 heksan/etil-acetat) dobiven je spoj iz naslova. MS 136 (M+H)+.

Referentni primjer 3

3-(1H-pirazol-1-il)benzaldehid

Smjesa 3-formilfenilborove kiseline (2.00 g, 13.34 mmol), pirazola (0.46 g, 6.67 mmol), bakar(II)acetata (1.82 g, 10.01 mmol), piridina (1.10 mL, 13.34 mmol), i 4A molekularnih sita (2.5 g) u diklorometanu (20 mL) miješana je na atmosferskom zraku 24 h. Smjesa je zatim profiltrirana kroz dijatomejsku zemlju (Celite), filtrirane krutine isprane s MeOH, a kombinirani filtrat koncentriran. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 3:1 heksan/etil-acetat) dobiven je spoj iz naslova. MS 173 (M+H)+.

Referentni primjer 4

4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)benzaldehid

Otopina 4-metilpirazola (1.98 g, 24.11 mmol) u DMF (8 mL) dodana je natrijevom hidridu (60% u ulju, 0.97 g, 24.25 mmol) u DMF (6 mL), a rezultirajuća smjesa miješana 2 h na ST. Dodan je kap po kap 4-fluorbenzaldehid (1.26 g, 7.45 mmol), a rezultirajuća smjesa zagrijavana do 80°C 3h. Reakcijska smjesa izlivena je u ledenu vodu i ekstrahirana s etil-acetatom. Kombinirani organski slojevi su isprani s vodom i lugom, isušeni (MgSO4), i koncentrirani. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 4:1 heksan/etil-acetat), a zatim rekristalizacijom iz heksana dobiven je spoj iz naslova. MS 187 (M+H)+.

Referentni primjer 5

3-metoksi-4-(1H-pirazol-1-il)benzaldehid

Smjesa 4-fluoro-3-metoksibenzaldehida (2.00 g, 12.98 mmol), pirazola (1.32 g, 19.39 mmol), i praha K2CO3 (2.68 g, 19.39 mmol) u DMF (20 mL) zagrijavana je do 120°C 20 h. Ohlađena reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (200 mL), isprana s vodom (3x200 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 4:1 heksan/etil-acetat) dobiveno je 1.52 g (58%) spoja iz naslova kao žutog ulja. MS 203 (M+H)+.

Referentni primjer 6

3-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)benzaldehid

Spoj iz naslova pripravljen je procedurom analognom referentnom primjeru 5 uzimajući 3,4-difluorobenzaldehid umjesto 4-fluoro-3-metoksibenzaldehida iz referentnog primjera 5. MS 191 (M+H)+.

Referentni primjer 7

3-fluoro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzaldehid

Spoj iz naslova pripravljen je procedurom analognom referentnom primjeru 5 uzimajući 3,4-difluorobenzaldehid i 1,2,4-triazol, redom, umjesto 4-fluoro-3-metoksibenzaldehida i pirazola iz referentnog primjera 5. MS 192 (M+H)+.

Referentni primjer 8

2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)benzaldehid

Korak A:

2-Fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)-benzonitril

Smjesa 2-fluoro-4-hidrazinobenzonitrila (3.03 g, 20.05 mmol, pripravljenog kako je opisano u US 5,006,148), malonaldehid bis(dietil)acetala (4.80 mL, 20.02 mmol) i konc. HCl (1 mL) u etanolu (20 mL) zagrijavana je do refluksa 1 h. Nakon hlađenja na ST, reakcijska smjesa je očvrsnula. Dodana je voda (40 mL) te je smjesa ohlađena do 0°C i zalužena s 10% NaOH. Krutine su uklonjene filtracijom, isprane s vodom, i isušene u vakuumu čime je dobiveno 3.59 g (96%) spoja iz naslova kao svijetlosmeđe krutine.

Korak B:

2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)benzaldehid

Diizobutilaluminij hidrid (1.0 M u toluenu, 11.00 mL, 11.00 mol) dodavan je kap po kap preko 10 min snažno promiješanoj suspenziji spoja iz koraka A (1.88 g, 10.04 mmol) u toluenu (100 mL) na -78°C. Nakon 1h na -78°C, dodan je MeOH (1 mL) te je smjesa miješana 5 min, zatim izlivena u promiješanu, hladnu (0°C) smjesu 1.2 N HCl (100 mL) i etil-acetata (100 mL). Nakon 30 min miješanja na ST, slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj ekstrahiran s dodatnim etil-acetatom (100 mL). Kombinirani organski slojevi isprani su sa zas. vod. NaHCO3 (100 mL) i lugom (100 mL), isušeni (MgSO4), i koncentrirani.

Rekristalizacijom iz IPA, a zatim kromatografijom (SiO2, diklorometan) dobiveno je 1.25 g (65%) spoja iz naslova kao bezbojne krutine. MS 191 (M+H)+.

Referentni primjer 9

4-(2-pirimidiniloksi)benzaldehid

Natrijev hidrid (10% u ulju, 1.44 g, 36.00 mmol) dodan je u otopinu (0°C) 4-hidroksibenzaldehida (4.40 g, 36.03 mmol) u DMF (16 mL). Nakon 20 min miješanja na 0°C, smjesa je ostavljena da se zagrije do ST te je dodana otopina 2-kloropirimidina (4.12 g, 35.97 mmol) u DMF (8 mL). Rezultirajuća smjesa zagrijavana je do 100°C 18 h. Otapalo je upareno, ostatak otopljen u etil-acetatu, ispran s vodom i lugom, isušen (MgSO4), i koncentriran kako bi se dobilo 6.20 g (86%) spoja iz naslova. MS 201 (M+H)+.

Referentni primjer 10

1-(2-pirimidinil)-1H-imidazol-4-karboksaldehid

Spoj iz naslova pripravljen je procedurom analognom referentnom primjeru 9 uzimajući 1H-imidazol-4-karboksaldehid umjesto 4-hidroksibenzaldehida iz referentnog primjera 9. MS 175 (M+H)+.

Referentni primjer 11

3-(2-piridinil)benzaldehid

2M vod. Na2CO3 (5 mL) i otopina 3-formilfenilborove kiseline (1.14 g, 7.60 rnmol) u metanolu (5 mL) dodana je otopini 2-bromopiridina (1.00 g, 6.33 mmol) i tetrakis (trifenilfosfin)paladija (O) (0.22 g, 0.19 inmol) u toluenu (10 mL) te je smjesa zagrijavana do refluksa 18 h. Ohlađena reakcijska smjesa razrijeđena je s diklorometanom, isprana sa zas. vod. NaHCO33 i lugom, isušena (MgSO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 4:1 heksan/etil-acetat) dobiveno je 1.03 g (89%) spoja iz naslova. MS 184 (M+H)+.

Referentni primjer 12

3-(2-pirimidinil)benzaldehid

Smjesa NaaCOa (4.74 g, 44.72 mmol) 3-formilfenilborove kiseline (3.40 g, 22.67 mmol) u vodi (15 mL) dodana je otopini 2-bromopirimidina (3.00 g, 18.87 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladija(O)(0.72 g, 0.62 mmol) u DME (30 mL) te je smjesa neated do refluksa 24 h. Ohlađena reakcijska smjesa razrijeđena je s diklorometanom, isprana sa zas. vod. NaHCO3 i lugom, isušena (MgSO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 1:1 heksan/etil-acetat) dobiveno je 2.20 g (63%) spoja iz naslova. MS 185 (M+H)+.

Referentni primjer 13

4-(4-metoksi-2-pirimidinil)benzaldehid

1M vod. Na2CO3 (20 mL) i etanol (10 mL) dodani su otopini 2-kloro-4-metoksipirimidina (2.90 g, 20.06 mmol, pripravljenog kako je opisano u Tetrahedron 1997, 53, 11595), 4-formilfenilborove kiseline (3.90 g, 26.01 mmol) i [1,4-bis(difenilfosfino)butan]paladij(II)diklorida (0.60 g, 0.99 mmol) u toluenu (40 mL) te je smjesa zagrijavana do refluksa 18 h. Ohlađena reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom, isprana sa zas. vod. NaHCO3 i lugom, isušena (MgSO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 4:1 heksan/etil-acetat) dobiveno je 1.80 g (42%) spoja iz naslova. MS 215 (M+H)+.

Referentni primjer 14

4-(4-metil-2-pirimidinil)benzaldehid

Spoj iz naslova pripravljen je procedurom analognom referentnom primjeru 12 uzimajući 4-formilfenilborovu kiselinu i 2-bromo-4-metilpirimidin (pripravljen kako je opisano u Helv. Chim. Acta 1992, 75, 1621) umjesto 3-formilfenilborove kiseline i 2-bromopiridina, redom, iz referentnog primjera 12. MS 199 (M+H)+.

Referentni primjer 15

2-fluoro-4-(2-pirimidinil)benzaldehid

Korak A:

Dimetil-sulfoksid (70 mL) i 4-bromo-2-fluorbenzaldehid (2.44 g, 12.02 mmol) dodani su smjesi kalijeva acetata (3.54 g, 36.07 mmol), bis(pinakolato)dibora (3.36 g, 13.23 mmol) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dikloropaladija(II)(294 mg, 0.36 mmol). Smjesa je zagrijavana do 80°C 18 h. Ohlađena reakcijska smjesa razrijeđena je s benzenom, isprana s vodom, isušena (MgSO4), i koncentrirana. Materijal je upotrijebljen u sljedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja.

Korak B:

Spoj iz naslova pripravljen je procedurom analognom referentnom primjeru 12 uzimajući produkt iz koraka A umjesto 3-formilfenilborove kiseline i 2-bromopiridina, redom, iz referentnog primjera 12. MS 203 (M+H)+.

Referentni primjer 16

4-(3-piridazinil)benzaldehid

Spoj iz naslova pripravljen je procedurom analognom referentnom primjeru 13 uzimajući 3-kloropiridazin (pripravljen kako je opisano u WO 9724124) umjesto 2-kloro-4-metoksipirimidina, iz referentnog primjera 13. MS 185 (M+H)+.

Referentni primjer 17

4-pirazinilbenzaldehid

Spoj iz naslova pripravljen je procedurom analognom referentnom primjeru 13 uzimajući kloropirazin umjesto 2-kloro-4-metoksipirimidina, iz referentnog primjera 13. MS 185 (M+H)+.

Referentni primjer 18

4-(4-pirimidinil)benzaldehid

Spoj iz naslova pripravljen je procedurom analognom referentnom primjeru 13 uzimajući 4-kloropirimidin hidroklorid (pripravljen kako je opisano u WO 9821188) umjesto 2-kloro-4-metoksipirimidina, iz referentnog primjera 13. MS 185 (M+H)+.

Referentni primjer 19

4-(5-nitro-2-piridinil)benzaldehid

Spoj iz naslova pripravljen je procedurom analognom referentnom primjeru 11 uzimajući 4-formilfenilborovu kiselinu i 2-bromo-5-nitropiridin umjesto 3-formilfenilboronske kiseline i 2-bromopiridina, redom, iz referentnog primjera 11. MS 229 (M+H)+.

Referentni primjer 20

3-[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-2-propinal

Korak A:

3-[4-(IH-pirazol-1-il)fenil]-2-propin-1-ol

Smjesa l-(4-bromofenil)-1H-pirazola (pripravljenog kako je opisano u Bull. Soc. Chim. Fr. 1966, 2832) (2.24 g, 10.04 mmol), Pd(Ph3P)2Cl2 (180 mg, 0.26 mmol), i bakar(I)-jodida (95 mg, 0.50 mmol) u TEA (20 mL) miješana je 5 min, dodan je propargil alkohol (0.70 mL, 12.02 mmol) te je smjesa zagrijavana do 80°C 48 h. Volatili su upareni, ostatku su dodani etil-acetat (50 mL) i voda (50 mL) te je smjesa profiltrirana kroz sloj dijatomejske zemlje (Celite). Organski sloj iz filtrata ispran je s lugom (50 mL), isušen (Na2SO4), i koncentriran. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 3:2 heksan/etil-acetat) dobiveno je 0.73 g (37%) spoja iz naslova kao smeđe krutine. MS 199 (M+H)+.

Korak B:

3-[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-2-propinal

Smjesa spoja iz koraka A (0.71 g, 3.58 mmol) i MnO2 (3.10 g, 35.66 mmol) u acetonu (40 mL) zagrijavana je do refluksa 3h. Ohlađena reakcijska smjesa profiltrirana je kroz sloj dijatomejske zemlje (Celite), a filtrat koncentriran. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 6:1 heksan/etil-acetat) dobiveno je 0.19 g (27%) spoja iz naslova kao sivobijele krutine. MS 197 (M+H)+.

Referentni primjer 21

3-(3-kinolinil)-2-propinal

Smjesa 3-(3-kinolinil)-2-propin-1-ola (pripravljenog kako je opisano u J. Med. Chem. 1996, 39, 3179)(360 mg, 1.96 mmol) i Dess-Martinovog reagensa (1.00 g, 2.36 mmol) u diklorometanu (10 mL) miješana je na ST 1.5 h. Otopina je isprana sa zas. vod. NaHCO3 i lugom, isušena (MgSO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 1:4 heksan/etil-acetat) dobiveno je 258 mg (72%) spoja iz naslova. MS 182 (M+H)+.

Referentni primjer 22

3-[6-(1H-pirazol-1-il)-3-piridinil]-2-propenal

Korak A:

5-Bromo-2-(1H-pirazol-1-il)piridin

Pirazol (2.05 g, 30.11 mmol) u obrocima je dodan natrijevom hidridu (60% u ulju, 1.20 g, 30.00 mmol) u DMF (40 mL) i rezultirajuća smjesa miješana 1h na ST. Dodan je 2,5-dibromopiridin (4.75 g, 20.05 mmol) te je smjesa zagrijavana do 100°C 2h. Ohlađenoj reakcijskoj smjesi dodana je ledena voda (100 mL), a istaložene krutine uklonjene filtracijom i ostavljene da se osuše na zraku. Rekristalizacijom iz heksana dobiveno je 3.31 g (74%) spoja iz naslova kao svijetlosmeđe krutine. MS 224 (M+H)+.

Korak B:

Metil 3-[6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-2-propenoat

Otopina spoja iz koraka A (450 mg, 2.01 mmol) i tri(o-tolil)fosfina (123 mg, 0.40 mmol) u DMF (8 mL) ohlađena je do 0°C i čišćena s dušikom 15 min. Dodani su TEA (0.56 mL, 4.02 mmol) i metil-akrilat (0.36 mL, 4.00 mmol) te je čišćenje nastavljeno 5 min. Dodan je paladijev acetat (45 mg, 0.20 mmol) i tikvica je začepljena i zagrijavana do 120°C 24 h. Ohlađena reakcijska smjesa razrijeđena je s eterom (50 mL) i isprana s vodom (2x25 mL) i lugom (25 mL), isušena (MgSO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 4:1 heksan/etil-acetat) dobiveno je 356 mg (77%) spoja iz naslova. MS 230 (M+H)+.

Korak C:

3-[6-(1H-pirazol-1-il)-3-piridinil]-2-propen-1-ol

DIBAL (1.0 M otopina u toluenu, 3.10 mL, 3.10 mmol) dodana je kap po kap suspenziji spoja iz koraka B (350 mg, 1.53 mmol) u toluenu (10 mL) i diklorometanu (4 mL) na -78°C te je smjesa miješana 2 h na toj temperaturi. Dodan je MeOH (1 mL) te je smjesa izlivena u miješajuću smjesu etil-acetata (20 mL) i 10% vod. kalij-natrij tartrata (20 mL) i miješana Ih na ST. Organski sloj ispran je s lugom (20 mL), isušen (Na2SO4), i koncentriran. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 1:1 heksan/etil-acetat) dobiveno je 185 mg (59%) spoja iz naslova. MS 202 (M+H)+.

Korak D:

3-[6-(1H-pirazol-1-il)-3-piridinil]-2-propenal

Smjesa spoja iz koraka C (185 mg, 0.92 mmol) i MnO2 (1.60 g, 18.40 mmol) u acetonu (15 mL) zagrijavana je do refluksa 1 h. Ohlađena reakcijska smjesa profiltrirana je kroz sloj dijatomejske zemlje (Celite), a filtrat koncentriran. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 1:1 heksan/etil-acetat) dobiveno je 185 mg (59%) spoja iz naslova. MS 202 (M+H)+.

Referentni primjer 23

3-(6-bromo-3-piridinil)-2-propenal

2-Propilmagnezijev-klorid (2.0 M u THF, 5.00 mL, 10.00 mmol) dodan je otopini 2,5-dibromopiridina (2.37 g, 10.00 mmol) u THF (5.0 mL) na ST. Rezultirajuća smeđa suspenzija miješana je 1 h, a zatim ohlađena do 0°C. Dodan je 3-dimetilaminoakrolein (95%, 1.30 mL, 12.36 mmol) te je smjesa zagrijana do ST i miješana 2 h. Dodana je 2N HCl, a nakon 5 min smjesa je ohlađena do 0°C. Istaložene krutine uklonjene su filtracijom i razdijeljene između etil-acetata (75 mL) i 10% NaOH (25 mL). Etil-acetatni sloj ispran je s lugom (25 mL), isušen (MgSO4), i koncentriran. Rekristalizacijom iz etil-acetata dobiveno je 550 mg (26%) spoja iz naslova kao blještavih smeđih pahuljica. MS 211 (M+H)+.

Referentni primjer 24

3-[4-(3-piridinil)fenil]-2-propenal

2M vod. Na2CO3 (1 mL) i otopina 3-piridinilborove kiseline (148 mg, 1.20 mmol) u metanolu (1 mL) dodana je otopini 4-bromocinamaldehida (211 mg, 1.00 mmol, pripravljenog kako je opisano u Tetrahedron 1998, 54, 10761) i tetrakis(trifenilfosfin)paladija(O)(35 mg, 0.030 mmol) u toluenu (2 mL) te je smjesa zagrijavana do refluksa 36 h. Ohlađena reakcijska smjesa razrijeđena je s diklorometanom, isprana sa zas. vod. NaHCO3 i lugom, isušena (MgSO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 1:1 heksan/etil-acetat) dobiven je spoj iz naslova. MS 210 (M+H)+.

Referentni primjer 25

3-[2-Fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-2-propenal

Smjesa 2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)benzaldehida (1.06 g, 5.57 mmol, pripravljenog kako je opisano u referentnom primjeru 8), (1,3-dioksolan-2-ilmetil)trifenilfosfonijeva bromida (3.60 g, 8.39 mmol), i TDA-1 (1.80 mL, 5.63 mmol) u diklorometanu (30 mL) i zas. vod. K2CO3 (30 mL) zagrijavana je do refluksa 20 h. Slojevi su odvojeni, a vodeni sloj ekstrahiran s diklorometanom (2x15 mL). Kombinirani organski slojevi isprani su s vodom (30 mL) i lugom (30 mL), isušeni (Na2SO4), i koncentrirani. Dodani su THF (15 mL) i 10% HCl (15 mL) te je smjesa miješana 1 h na ST. Smjesa je ohlađena do 0°C, istaložene krut ine uklonjene filtracijom, isprana s vodom i isušena u vakuumu. Rekristalizacijom iz IPA dobiveno je 0.84 g (70%) spoja iz naslova kao svijetlosmeđih iglica. MS 217 (M+H)+.

Referentni primjer 26

3-[3-Metoksi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil3-2-propenal

Smjesa 3-metoksi-4-(1H-pirazol-1-il)benzaldehida (1.52 g, 7.52 mmol, pripravljenog kako je opisano u referentnom primjeru 5), (1,3-dioksolan-2-ilmetil) trifenilfosfonijeva bromida (4.85 g, 11.30 mmol), i TDA-1 (2.40 mL, 7.50 mmol) u diklorometanu (35 mL) i zas. vod. K2CO3 (35 mL) zagrijavana je do refluksa 18 h. Slojevi su odvojeni, a vodeni sloj ekstrahiran s diklor ometanom (2x20 mL). Kombinirani organski slojevi isprani su s vodom (50 mL) i lugom (50 mL), isušeni (MgSO4), i koncentrirani. Dodani su THF (20 mL) i 10% HCl (20 mL) te je smjesa miješana 1 h na ST. Smjesa je ohlađena do 0°C, zalužena s 10% NaOH, i ekstrahirana s etil-acetatom (3x25 mL). Kombinirani organski slojevi isprani su s vodom (50 mL) i lugom (50 mL), isušeni (MgSO4) i koncentrirani. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 2:1 heksan/etil-acetat) dobiveno je 1.47 g (86%) spoja iz naslova kao žute krutine. MS 229 (M+H)+.

Referentni primjer 27

3-(6-Kinoksalinil)-2-propenal

Smjesa 6-kinoksalinkarboksaldehida (0.62 g, 3.92 mmol, pripravljenog kako je opisano u Photochem. Photobiol. 1991, 54, 7), (1,3-dioksolan-2-ilmetil) trifenilfosfonijeva bromida (2.50 g, 5.82 mmol), i TDA-1 (1.20 mL, 3.75 mmol) u diklorometanu (20 mL) i zas. vod. K2CO3 (20 mL) zagrijavana je do refluksa 4 h. Slojevi su odvojeni, a vodeni sloj ekstrahiran s diklorometanom (2x20 mL). Kombinirani organski slojevi isprani su s vodom (50 mL) i lugom (50 mL), isušeni (Na2SO4), i koncentrirani. Dodani su THF (10 mL) i 10% HCl (10 mL) te je smjesa miješana 1 h na ST. Smjesa je ohlađena do 0°C, istaložene krutine uklonjene filtracijom, isprana s vodom i isušena u vakuumu čime je dobiveno 0.47 g (65%) spoja iz naslova kao svjetlosmeđe krutine. MS 185 (M+H)+.

Referentni primjer 28

3-(6-Kinolinil)-2-propenal

Smjesa 6-kinolinkarboksaldehida (1.58 g, 10.05 mmol, pripravljenog kako je opisano u US 5,559,256), (1,3-dioksolan-2-ilmetil)trifenilfosfonijeva bromida (6.45 g, 15.02 mmol), i TDA-1 (3.20 mL, 10.00 mmol) u diklorometanu (50 mL) i zas. vod. K2CO3 (50 mL) zagrijavana je do refluksa 5 h. Slojevi su odvojeni, a vodeni sloj ekstrahiran s diklorometanom (2x25 mL). Kombinirani organski slojevi isprani su s vodom (50 mL) i lugom (50 mL), isušeni (MgSO4), i koncentrirani. Dodani su THF (25 mL) i 10% HCl (25 mL) te je smjesa miješana 1 h na ST. Reakcijska smjesa je ohlađena do 0°C, zalužena s 10% NaOH, i ekstrahirana s etil-acetatom (3x25 mL). Kombinirani organski slojevi isprani su s vodom (50 mL) i lugom (50 mL), isušeni (MgSO4) i koncentrirani. Kromatografijom (SiO2, 1:1 heksan/etil-acetat + 0.2% trietilamin) dobivena je žuta krutina koja je razdijeljena između etil-acetata (20 mL) i 10% HCl (15 mL). Vodeni sloj ispran je s etil-acetatom (2x20 mL), a zatim zalužen s 10% NaOH. Istaložene krutine skupljene su filtracijom, isprane s vodom, i isušene u vakuumu čime je dobiveno 1.20 g (65%) spoja iz naslova kao svjetložute krutine. MS 184 (M+H)+.

Referentni primjer 29

3-[4-(2-pirimidinil)fenil]-2-propenal

Smjesa 4-(2-pirimidinil)-benzaldehida (1.83 g, 9.94 mmol, pripravljenog kako je opisano u WO 9828264), (1,3-dioksolan-2-ilmetil)trifenilfosfonijeva bromida (6.45 g, 15.02 mmol), i TDA-1 (3.20 mL, 10.00 mmol) u diklorometanu (50 mL) i zas. vod. K2CO3 (50 mL) zagrijavana je do refluksa 20 h. Slojevi su odvojeni, a vodeni sloj ekstrahiran s diklorometanom (2x25 mL). Kombinirani organski slojevi isprani su s vodom (50 mL) i lugom (50 mL), isušeni (MgSO4), i koncentrirani. Dodani su THF (25 mL) i 10% HCl (25 mL) te je smjesa miješana 1 h na ST. Smjesa je ohlađena do 0°C, istaložene krutine uklonjene filtracijom, isprana s vodom i isušena na zraku. Rekristalizacijom iz 2-propanola dobiveno je 1.20 g (57%) spoja iz naslova kao svjetložute krutine. MS 211 (M+H)+.

Referentni primjer 30

3-[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-2-propenal

Smjesa 4-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehida (pripravljenog kako je opisano u J. Med. Chem. 1998, 41, 2390)(1.65 g, 9.58 mmol), (1,3-dioksolan-2-ilmetil)trifenilfosfonijeva bromida (6.45 g, 15.02 mmol), i TDA-1 (3.20 mL, 10.00 mmol) u diklorometanu (50 mL) i zas. vod. K2CO3 (50 mL) zagrijavana je do refluksa 20 h. Slojevi su odvojeni, a vodeni sloj ekstrahiran s diklorometanom (2x25 mL). Kombinirani organski slojevi isprani su s vodom (50 mL) i lugom (50 mL), isušeni (MgSO4), i koncentrirani. Dodani su THF (25 mL) i 10% HCl (25 mL) te je smjesa miješana 1 h na ST. Reakcijska smjesa ohlađena je do 0°C, zalužena s 10% NaOH, i ekstrahirana s etil-acetatom (3x25 mL). Kombinirani organski slojevi isprani su s vodom (50 mL) i lugom (50 mL), isušeni (MgSO4), i koncentrirani. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 3:1 heksan/etil-acetat) dobiveno je 1.69 g (89%) spoja iz naslova kao žute krutine. MS 199 (M+H)+.

Referentni primjer 31

3-[6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-piridinil]-2-propenal i 5-[6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-piridinil]-2, 4-pentadienil

Korak A:

Otopina 1,2,4-triazola (1.55 g, 22.35 mmol) u DMF (7 mL) dodana je natrijevom hidridu (60% u ulju, 0.90 g, 22.50 mmol) u DMF (7 mL) te je rezultirajuća smjesa miješana 2 h na ST. Kap po kap dodan je 2-(1,3-dioksolan-2-il)-6-fluorpiridin (1.26 g, 7.45 mmol, pripravljen kako je opisano u J. Med. Chem. 1998, 41, 5070) te je rezultirajuća smjesa zagrijavana do 80°C 3 h. Reakcijska smjesa izlivena je u ledenu vodu i ekstrahirana s etil-acetatom. Kombinirani organski slojevi isprani su s vodom i lugom, isušeni (MgSO4) i koncentrirani. Dobiveni ostatak otopljen je u smjesi mravlje kiseline (12 mL) i vode (3 mL), dodan je CuSO45H2O (0.19 g, 0.76 mmol) te je smjesa zagrijavana do 65°C 5h. Reakcijska smjesa je koncentrirana, razrijeđena s 10% vod. NaOH do pH>10 i ekstrahirana s etil acetatom. Kombinirani organski ekstrakti isprani su s razrijeđenim vod. hidroksidom i lugom, isušeni (MgSO4), i koncentrirani. Materijal je upotrijebljen u sljedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja.

Korak B:

Smjesa produkta iz koraka A (0.80 g, 4.59 mmol), (1,3-dioksolan-2-ilmetil)trifenilfosfonijeva bromida (3.00 g, 6.99 mmol), i TDA-1 (2.00 mL, 6.25 mmol) u diklorometanu (20 mL) i zas. vod. K2CO3 (20 mL) zagrijavana je do refluksa 20 h. Slojevi su odvojeni, a vodeni sloj ekstrahiran s diklorometanom (2x20 mL). Kombinirani organski slojevi isprani su s vodom (50 mL) i lugom (50 mL), isušeni (Na2SO4), i koncentrirani. Dodani su THF (10 mL) i 10% HCl (10 mL) te je smjesa miješana 1 h na ST. Reakcijska smjesa ohlađena je do 0°C, zalužena s 10% NaOH, i ekstrahirana s etil-acetatom (3x15 mL). Kombinirani organski slojevi isprani su s vodom (20 mL) i lugom (20 mL), isušeni (MgSO4), i koncentrirani. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 2:1 heksan/etil-acetat) dobiveno je 0.40 g (43%) neodvojive smjese 3-[6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-piridinil]-2-propenala [MS 201 (M+H)+] i 5-[6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-piridinil]-2,4-pentadienila [MS 227 (M+H)+],

Referentni primjer 32

3-[4-(2-piridinil)fenil]-2-propenal

Spoj iz naslova pripravljen je procedurom analognom referentnom primjeru 30 uzimajući 4-(2-piridinil)-benzaldehid umjesto 4-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehida iz referentnog primjera 30. MS 210 (M+H)+.

Referentni primjer 33

3-[4-(4-piridinil)fenil]-2-propenal

Spoj iz naslova pripravljen je procedurom analognom referentnom primjeru 30 uzimajući 4-(4-piridinil)-benzaldehid (pripravljen kako je opisano u WO 9828264) umjesto 4-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehida iz referentnog primjera 30. MS 210 (M+H)+.

Referentni primjer 34

3-[4-(5-pirimidinil)fenil]-2-propenal

Spoj iz naslova pripravljen je procedurom analognom referentnom primjeru 30 uzimajući 4-(5-pirimidinil)-benzaldehid (pripravljen kako je opisano u WO 9828264) umjesto 4-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehida iz referentnog primjera 30. MS 211 (M+H)+.

Referentni primjer 35

3-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-2-propenal

Spoj iz naslova pripravljen je procedurom analognom referentnom primjeru 30 uzimajući 4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-benzaldehid (pripravljen kako je opisano u J. Med. Chem. 1998, 41, 2390) umjesto 4-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehida iz referentnog primjera 30. MS 200 (M+H)+.

Referentni primjer 36

3-[4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-2-propenal

Referentni primjer 37

3-[4-(1H-imidazol-1-il)fenil]-2-propenal

Spoj iz naslova pripravljen je procedurom analognom referentnom primjeru 30 uzimajući 4-(1H-imidazol-1-il)-benzaldehid (pripravljen kako je opisano u J. Med. Chem. 1998, 41, 2390) umjesto 4-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehida iz referentnog primjera 30. MS 199 (M+H)+.

Referentni primjer 38

3-(4-kinolinil)-2-propenal

Spoj iz naslova pripravljen je procedurom analognom referentnom primjeru 30 uzimajući 4-kinolinkarboksaldehid umjesto 4-(IH-pirazol-1-il)-benzaldehida iz referentnog primjera 30. MS 184 (M+H)+.

Referentni primjer 39

3-[3-(2-piridinil)fenil]-2-propenal

Spoj iz naslova pripravljen je procedurom analognom referentnom primjeru 30 uzimajući 3-(2-piridinil)benzaldehid (pripravljen kako je opisano u referentnom primjeru 11) umjesto 4-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehida iz referentnog primjera 30. MS 210 (M+H)+.

Referentni primjer 40

3-[3-(2-pirimidinil)fenil]-2-propenal

Spoj iz naslova pripravljen je procedurom analognom referentnom primjeru 30 uzimajući 3-(2-pirimidinil)benzaldehid (pripravljen kako je opisano u referentnom primjeru 12) umjesto 4-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehida iz referentnog primjera 30. MS 211 (M+H)+.

Referentni primjer 41

3-[4-(4-metil-2-pirimidinil)fenil]-2-propenal

Spoj iz naslova pripravljen je procedurom analognom referentnom primjeru 30 uzimajući 4-(4-metil-2-pirimidinil)benzaldehid (pripravljen kako je opisano u referentnom primjeru 14) umjesto 4-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehida iz referentnog primjera 30. MS 225 (M+H)+.

Referentni primjer 42

3-[3-(1H-pirazol-1-il)fenil]-2-propenal

Spoj iz naslova pripravljen je procedurom analognom referentnom primjeru 30 uzimajući 3-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehid (pripravljen kako je opisano u referentnom primjeru 3) umjesto 4-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehida iz referentnog primjera 30. MS 199 (M+H)+.

Referentni primjer 43

3-[4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil]-2-propenal

Spoj iz naslova pripravljen je procedurom analognom referentnom primjeru 30 uzimajući 4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzaldehid (pripravljen kako je opisano u J. Med. Chem. 1998, 41, 2390) umjesto 4-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehida iz referentnog primjera 30. MS 213 (M+H)+.

Referentni primjer 44

3-[4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil]-2-propenal

Spoj iz naslova pripravljen je procedurom analognom referentnom primjeru 30 uzimajući 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)benzaldehid (pripravljen kako je opisano u J. Med. Chem. 1998, 41, 2390) umjesto 4-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehida iz referentnog primjera 30. MS 213 (M+H)+.

Referentni primjer 45

3-[4-(5-nitro-2-piridinil)fenil]-2-propenal

Spoj iz naslova pripravljen je procedurom analognom referentnom primjeru 30 uzimajući 4-(5-nitro-2-piridinil)benzaldehid (pripravljen kako je opisano u referentnom primjeru 19) umjesto 4-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehida iz referentnog primjera 30. MS 255 (M+H)+.

Referentni primjer 46

3-(8-Kinolinil)-2-propenal

Spoj iz naslova pripravljen je procedurom analognom referentnom primjeru 30 uzimajući 8-kinolinkarboksaldehid (pripravljen kako je opisano u J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 8891) umjesto 4-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehida iz referentnog primjera 30. MS 184 (M+H)+.

Referentni primjer 47

3-(7-Kinolinil)-2-propenal

Spoj iz naslova pripravljen je procedurom analognom referentnom primjeru 30 uzimajući 7-kinolinkarboksaldehid (pripravljen kako je opisano u J. Med. Chem. 1993, 36, 3308) umjesto 4-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehida iz referentnog primjera 30. MS 184 (M+H)+.

Referentni primjer 48

3-[6-(1H-pirazol-1-il)-2-piridinil] -2-propenal

Spoj iz naslova pripravljen je procedurom analognom referentnom primjeru 30 uzimajući 6-(1H-pirazol-1-il)-2-piridinkarboksaldehid (pripravljen kako je opisano u J. Med. Chem. 1998, 41, 5070) umjesto 4-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehida iz referentnog primjera 30. MS 200 (M+H)+.

Referentni primjer 49

3-(4-Izokinolinil)-2-propenal

Spoj iz naslova pripravljen je procedurom analognom referentnom primjeru 30 uzimajući 4-izokinolinkarboksaldehid umjesto 4-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehida iz referentnog primjera 30. MS 184 (M+H)+.

Referentni primjer 50

3-[3-Fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-2-propenal

Spoj iz naslova pripravljen je procedurom analognom referentnom primjeru 30 uzimajući 3-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)benzaldehid (pripravljen kako je opisano referentnom primjeru 6) umjesto 4-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehida iz referentnog primjera 30. MS 217 (M+H)+.

Referentni primjer 51

3-[3-Fluoro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-2-propenal

Spoj iz naslova pripravljen je procedurom analognom referentnom primjeru 30 uzimajući 3-fluoro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzaldehid (pripravljen kako je opisano referentnom primjeru 7) umjesto 4-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehida iz referentnog primjera 30. MS 218 (M+H)+.

Referentni primjer 52

3-[5-(2-piridinil)-2-tienil]-2-propenal

Spoj iz naslova pripravljen je procedurom analognom referentnom primjeru 30 uzimajući 5-(2-piridinil)-2-tiofenkarboksaldehid (pripravljen kako je opisano J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1998, 437) umjesto 4-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehida iz referentnog primjera 30. MS 216 (M+H)+.

Referentni primjer 53

5-[4-(IH-pirazol-1-il)fenil]-2, 4-pentadienal

Spoj iz naslova pripravljen je procedurom analognom referentnom primjeru 30 uzimajući 3-[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-2-propenal (pripravljen kako je opisano referentnom primjeru 30) umjesto 4-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehida iz referentnog primjera 30. MS 225 (M+H)+.

Referentni primjer 54

3-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)-2-propenal

Spoj iz naslova pripravljen je procedurom analognom referentnom primjeru 30 uzimajući 1-fenil-1H-pirazol-4-ilkarboksaldehid (pripravljen kako je opisano u Synth. Commun. 1998, 28, 1299) umjesto 4-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehida iz referentnog primjera 30. MS 199 (M+H)+.

Referentni primjer 55

3-[4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-propenal

Spoj iz naslova pripravljen je procedurom analognom referentnom primjeru 30 uzimajući 4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)benzaldehid (pripravljen kako je opisano referentnom primjeru 4) umjesto 4-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehida iz referentnog primjera 30. MS 213 (M+H)+.

Referentni primjer 56

3-[4-(4-metoksi-2-pirimidinil)fenil]-2-propenal

Spoj iz naslova pripravljen je procedurom analognom referentnom primjeru 30 uzimajući 4-(4-metoksi-2-pirimidinil)benzaldehid (pripravljen kako je opisano referentnom primjeru 13) umjesto 4-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehida iz referentnog primjera 30. MS 241 (M+H)+.

Referentni primjer 57

3-(4-pirazinilfenil)-2-propenal

Spoj iz naslova pripravljen je procedurom analognom referentnom primjeru 30 uzimajući 4-pirazinilbenzaldehid (pripravljen kako je opisano referentnom primjeru 17) umjesto 4-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehida iz referentnog primjera 30. MS 211 (M+H)+.

Referentni primjer 58

3-[4-(4-pirimidinil)fenil]-2-propenal

Spoj iz naslova pripravljen je procedurom analognom referentnom primjeru 30 uzimajući 4-(4-pirimidinil)benzaldehid (pripravljen kako je opisano referentnom primjeru 18) umjesto 4-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehida iz referentnog primjera 30. MS 211 (M+H)+.

Referentni primjer 59

3-[4-(2-pirimidiniloksi)fenil]-2-propenal

Spoj iz naslova pripravljen je procedurom analognom referentnom primjeru 30 uzimajući 4-(2-pirimidiniloksi)benzaldehid (pripravljen kako je opisano referentnom primjeru 9) umjesto 4-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehida iz referentnog primjera 30. MS 227 (M+H)+.

Referentni primjer 60

3-[2-fluoro-4-(2-pirimidinil)fenil]-2-propenal

Spoj iz naslova pripravljen je procedurom analognom referentnom primjeru 30 uzimajući 2-fluoro-4-(2-pirimidinil)benzaldehid (pripravljen kako je opisano referentnom primjeru 15) umjesto 4-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehida iz referentnog primjera 30. MS 229 (M+H)+.

Referentni primjer 61

3-[4-(3-piridazinil)fenil]-2-propenal

Spoj iz naslova pripravljen je procedurom analognom referentnom primjeru 30 uzimajući 4-(3-piridazinil)benzaldehid (pripravljen kako je opisano referentnom primjeru 16) umjesto 4-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehida iz referentnog primjera 30. MS 211 (M+H)+.

Referentni primjer 62

3-[1-(2-pirimidinil)-1H-imidazol-4-il]-2-propenal

Spoj iz naslova pripravljen je procedurom analognom referentnom primjeru 30 uzimajući 1-(2-pirimidinil)-1H-imidazol-4-karboksaldehid (pripravljen kako je opisano referentnom primjeru 10) umjesto 4-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehida iz referentnog primjera 30. MS 201 (M+H)+.

Referentni primjer 63

[[4-(2-pirimidinil)fenil]metoksi]-acetaldehid

Korak A:

4-(2-pirimidinil)benzenmetanol

Spoj iz naslova pripravljen je procedurom analognom referentnom primjeru 12 uzimajući 4-(hidroksimetil)fenilborovu kiselinu umjesto 3-formilfenilboronske kiseline iz referentnog primjera 12. MS 187 (M+H)+.

Korak B:

[[4-(2-pirimidinil)fenil]metoksi]acetaldehid

Otopina produkta iz koraka A (559 mg, 3.00 mmol) u DMF (4 mL) dodana je kap po kap u suspenziju natrijeva hidrida (60% u mineralnom ulju, 144 mg, 3.60 mmol) na 0°C. Otopina je miješana 30 min na 0°C, dodani su bromoacetaldehid dietil acetal (0.55 mL, 3.66 mmol) i tetrabutilamonijev jodid (111 mg, 0.30 mmol) te je rezultirajuća smjesa miješana na 70°C 12 h. Dodano je još natrijeva hidrida (60% u mineralnom ulju, 70 mg, 1.75 mmol) i bromoacetaldehid dietilacetala (0.55 mL, 3.66 mmol) te je zagrijavanje na 70°C nastavljeno 12 h. Reakcijska smjesa je koncentrirana, ostatak razrijeđen s vodom i ekstrahiran s etil-acetatom, kombinirani organski slojevi isušeni (MgSO4), i koncentrirani. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 1:1 heksan/etil-acetat) dobiven je materijal koji je obrađen u etanolu (2 mL) i 10% vod. HCl (10 mL) i miješan 12 h. Reakcijska smjesa zalužena je s vod. NaOH, ekstrahirana je s etil-acetatom, isušena (MgSO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 1:1 heksan/etil-acetat) dobiveno je 80 mg (12%) spoja iz naslova. MS 229 (M+H)+.

Referentni primjer 64

1,3-dihidro-1,3-diokso-2H-izoindol-2-acetaldehid

U otopinu N-(2-hidroksietil)ftalimida (1.92 g, 10 mmol) i trietilamina (7 mL, 50 mmol) u DMSO (25 mL) dodan je u obrocima kruti piridin sumportrioksid (4.8 g, 30 mmol). Rezultirajuća smjesa miješana je na sobnoj temperaturi Ih. Reakcijska smjesa izlivena je u smjesu CH2Cl2 i 0.5N vod. limunske kiseline. Slojevi su odvojeni, a organski sloj ispran s vodom i lugom. Organska faza je isušena (Na2SO4), a otapalo uklonjeno u vakuumu. Rezultantni talog pročišćen je flash kromatografijom (SiO2, 1:1 etil-acetat/heksan) čime je dobiven spoj iz naslova (0.6 g, 32%). MS 190 (M+H)+.

Referentni primjer 65

3-Kinolinkarbonil-klorid

U suspenziju 3-kinolinkarboksilne kiseline (580 mg, 3.35 mmol) u diklorometanu (25 mL) dodan je kap po kap oksalil-klorid (2M u CH2Cl2, 3.4 mL, 6.7 mmol) na sobnoj temperaturi. Dodan je DMF (1 kap) što je rezultiralo trenutnim nastankom plina. Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 2 h. Diklorometan je uparen. Ostatku je dodano još diklorometana (20 mL). Koncentracijom organskog otapala dobiven je sirovi produkt (640 mg, 99%).

Referentni primjer 66

2-Butoksi-3,4-dihidro-4-fenil-2H-piran

Čista smjesa cinamaldehida (0.66 g, 4.99 mmol), butil-vinil-etera (1.30 mL, 10.05 mmol), i Yb(fod)3(265 mg, 0.25 mmol) miješana je na st 72 h, a zatim zagrijana do 50°C 18 h. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5 heksan/etil-acetat) dobiveno je 0.89 g (77%) spoja iz naslova. MS 233 (M+H)+.

Referentni primjer 67

Spoj 1t' iz sheme 16 (Rd je CN, Re je H)

Otopina spoja iz primjera 1, koraka G (5.00 g, 7.79 mmol), 2-formil-4,4-dimetoksibutannitrila (5.40 g, 34.36 mmol, pripravljenog kako je opisano u referentnom primjeru 68), i trifluoroctene kiseline (6.0 mL, 77.88 mmol) u CH3CN (40 mL) zagrijavana je do 60°C 24 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom (250 mL), isprana sa zas. vod. NaHCO3 (250 mL), vodom (250 mL), i lugom (250 mL), isušena (Na2SO4), i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2/ 95:5:0.5 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 3.00 g (54%) spoja iz naslova. MS 717 (M+H)+.

Referentni primjer 68

2-formil-4,4-dimetoksibutannitril

Litij-diizopropilamid mono(tetrahidrofuran)(1.5 M u cikloheksanu, 22.0 mL, 33.00 mmol) dodan je u THF (100 mL) na -30°C, a rezultirajuća otopina miješana 10 min. prije nego je 5 min. dodavan 3-cijanopropionaldehid dimetil acetal (3.90 mL, 29.90 mmol). Nakon 15 min dodan je metil-format (2.80 mmol, 45.42 mmol), a rezultirajuća otopina miješana na -20°C do -15°C 2h. Reakcija u smjesi prekinuta je s vodom (100 mL) i isprana s eterom (2x50 mL, odbačeno). Vodeni sloj je zakiseljen s 10% HCl i ekstrahiran s eterom (3x50 mL). Kombinirani eterni ekstrakti isprani su s lugom (3x50 mL), isušeni (MgSO4), i koncentrirani. Ostatak je otopljen u diklorometanu i koncentriran kako bi se uklonili tragovi THF čime je dobiveno 2.28 g (49%) spoja iz naslova kao blijedožutog ulja.

Referentni primjer 69

3-(3-kinolinil)-2-propenal

Spoj iz naslova pripravljen je procedurom analognom referentnom primjeru 30 uzimajući 3-kinolinkarboksaldehid umjesto 4-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehid iz referentnog primjera 30. MS 184 (M+H)+.

Referentni primjer 70

3-(3-piridinil)-2-propenal

Spoj iz naslova pripravljen je procedurom analognom referentnom primjeru 23 uzimajući 3-bromopiridin umjesto 2,5-dibromopiridina iz referentnog primjera 23. MS 134 (M+H)+.

Referentni primjer 71

3-[4-(2-pirimidinil)fenil]ciklobutanmetanamin

Korak A.

3-[4-(2-pirimidinil)fenil]ciklobutanon

Smjesa Na2CO3 (1.58 g, 14.9 mmol) i 3-(4-borfenil)-ciklobutanol etilen ketala (1.6 g, 6.8 mmol, pripravljenog kako je opisano u J. Org. Chem. 1999, 64, 8495) u vodi (10 mL) dodana je otopini 2-bromopiridina (1.1 g, 6.8 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladija(O)(0.24 g, 0.21 mmol) u DME (15 mL) te je smjesa zagrijavana do refluksa 24 h. Ohlađena reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom, isprana sa zas. NaHCO3 i lugom, isušena (MgSO4) i koncentrirana.

Gornji sirovi produkt otopljen je u metanolu (30 mL) zajedno s koncentriranom HCl (2 mL). Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 24 h. Otapalo je uklonjeno pod smanjenim tlakom, a ostatak otopljen u etil-acetatu i ispran s 10% NaOH i lugom, isušen (MgSO4) i koncentriran. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 1:1 heksan/etil-acetat) dobiveno je 1.1 g (72%) spoja iz naslova. MS 225 (M+H)+.

Korak B.

3-[4-(2-pirimidinil)fenil]ciklobutanol

U otopinu spoja iz koraka A (370 mg, 1.65 mmol) u THF (10 mL) dodan je kap po kap LiAlH4 (IM u THF, 3.3 mL, 3.3 mmol). Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 30 min. te je dodana zas. NH4Cl. Smjesa je ekstrahirana s etil-acetatom, isprana s lugom, isušena (MgSO4) i koncentrirana. Taj materijal izravno je upotrijebljen u sljedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja. MS 227 (M+H)+.

Korak C.

3-[4-(2-pirimidinil)fenil]ciklobutanol, metansulfonat (ester)

U ledeno-hladnu otopinu spoja iz koraka B (360 mg, 1.6 mmol) u metilen-kloridu (40 mL), dodani su kap po kap trietilamin (0.34 mL, 2.4 mmol) i metansulfonil-klorid (0.19 mL, 2.4 mmol). Reakcijska smjesa miješana je na 0°C 1h. Smjesa je razrijeđena s diklorometanom (40 mL), isprana s vodom i lugom, isušena i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 2:1 heksan/etil-acetat) dobiveno je 330 mg (68%) spoja iz naslova. MS 305 (M+H)+.

Korak D.

3-[4-(2-pirimidinil)fenil]ciklobutankarbonitril

U otopinu spoja iz koraka C (150 mg, 0.49 mmol) u DMSO (1 mL) dodan je kalijev cijanid |(160 mg, 2.45 mmol) i 18-kruna-6 (130 mg, 0.49 mmol). Reakcijska smjesa zagrijavana je 72 h na 80°C. Ohlađena reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom, isprana s vodom i lugom, isušena (MgSO4) i koncentrirana. Taj materijal izravno je upotrijebljen u sljedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja. MS 236 (M+H)+.

Korak E.

3-[4-(2-pirimidinil)fenil]ciklobutanmetanamin

U otopinu spoja iz koraka D (80 mg, 0.34 mmol) u metanolu (5 mL) dodan je nikal-klorid heksahidrat (82 mg, 0.34 mmol), a zatim natrijev borohidrid (84 mg, 2.2 mmol). Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 15 min. Talog je odfiltriran, a metanol uparen. Ostatak je otopljen u etil-acetatu, ispran s vodom i lugom, isušen (MgSO4) i koncentriran. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 93:7:0.5 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 10 mg (12%) spoja iz naslova. MS 240 (M+H)+.

Referentni primjer 72

3-[4-(2-pirimidinil)fenil]ciklobutanamin

U otopinu spoja iz referentnog primjera 71, koraka C (80 mg, 0.26 mmol) u DMSO (1 mL) dodan je natrijev azid (34 mg, 0.52 mmol). Reakcijska smjesa zagrijavana je preko noći na 60°C. Ohlađena reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom, isprana s vodom i lugom, isušena (MgSO4) i koncentrirana. Taj materijal izravno je upotrijebljen u sljedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja.

U otopinu gornjeg sloja u THF (2 mL) dodan je kap po kap litijev aluminijev hidrid (IM u THF, 0.52 mL, 0.52 mmol). Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 15 min. te je dodan zas. NH4Cl. Smjesa je ekstrahirana s etil-acetatom, isprana s lugom, isušena (MgSO4) i koncentrirana. Pročišćavanjem kromatografijom (SiO2, 95:5:0.5 diklorometan/metanol/konc. NH4OH) dobiveno je 16 mg (27%) spoja iz naslova. MS 226 (M+H)+.

Izum je detaljno opisan s posebnim osvrtom na njegova gornja ostvarenja. Gornja ostvarenja i primjeri dani su radi ilustracije dosega i duha predloženog izuma. Ova ostvarenja i primjeri razjasnit će osobama vičnim struci ostala ostvarenja i primjere. Ova ostala ostvarenja i primjeri nalaze se unutar razmatranja predloženog izuma. Podrazumijevat će se da se unutar duha i dosega izuma mogu izvesti varijacije i modifikacije; prema tome, neposredan izum trebaju ograničavati samo priloženi zahtjevi.

Claims

1. Spoj, naznačen time, da je Formule l Izum donosi spojeve formule 1: [image] u kojoj R1 i R2 su nezavisno izabrani između vodika, moguće supstituiranog -CRfRg(C1-C8) alkila, moguće supstituiranog -CRfRg(C2-C8)alkenila, moguće supstituiranog -CRfRg(C2-C8)-alkinila, moguće supstituiranog cikloalkila, i moguće supstituiranog (C5-C7)-cikloalkenila, uz uvjet da R1 i R2 nisu oba vodik, pri čemu su supstituenti izabrani između halogena, alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, okso, arila, heteroarila, heterociklo, CN, nitro, -COORa, -OCORa, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa, i -NHCONRaRb, pri čemu su Ra i Rb nezavisno izabrani između vodika, alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, arila, heteroarila, heterociklo, aralkila, heteroaralkila i heterocikloalkila; i Rf i Rg su nezavisno izabrani iz skupine koja obuhvaća vodik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklo, COORa, i CONRaRb; ili R1 i R2, zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, oblikuju moguće supstituirani heterocikl koji sadrži dušik, pri čemu su supstituenti izabrani između halogena, alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, okso, arila, heteroarila, heterociklo, CN, nitro, -COORa, -OCORa, -ORa, -SORa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa i -NHCONRaRb; R3 je vodik ili -W-V, pri čemu je W izabran iz skupine koja uključuje (a) -NH-(CH2)p-, (b) -(CH2)q-, (c) -O-(CH2)r-, (d) -NH-C1-C6alkenil-, (e) -C1-C6alkenil-, (f) -O-C1-C6alkenil-, (g) -NH-C1-C6alkinil-, (h) -C1-C6alkinil-, i (i) -O-C1-Cealkinil-; p je 0 do 5; q je 0 do 5; i r je 0 do 5; i V je izabran iz skupine koja uključuje (a) vodik, (b) aril, (c) supstituirani aril, (d) heteroaril, (e) supstituirani heteroaril, i (f) Ar1-Ar2, pri čemu su Ar1 i Ar2 nezavisno izabrani iz skupine koja obuhvaća (i) aril, (ii) supstituirani aril, (iii) heteroaril, i (iv) supstituirani heteroaril; R4 je izabran između vodika, halogena, i hidroksi; R5 je vodik ili hidroksi zaštitna skupina; R6 je izabran između vodika, alkila, C2-C10-alkenila, C2-C10-alkinila, arila, heteroarila, heterociklo, aril(C1-C10)alkila, aril (C2-C10)alkenila, aril (C2-C10)alkinila, heterociklo (C1-C10) alkila, heterociklo (C2-C10) alkenila, i heterociklo (C2-C10)alkinila, C3-C6-cikloalkila, C5-C8-cikloalkenila, alkoksialkila koji sadrži 1-6 ugljikovih atoma u svakoj alkilnoj ili alkoksi skupini, i alkiltioalkila koji sadrži 1-6 ugljikovih atoma u svakoj alkilnoj ili tioalkilnoj skupini; X i X' zajedno s ugljikovim atomom na koji su vezani, oblikuju C=O, C=NRc, ili C=NORc, pri čemu je Rc nezavisno izabran između vodika, alkila, alkenila i alkinila; i Y i Y' zajedno s ugljikovim atomom na koji su vezani, oblikuju C=O, -CHOH, C=NRc, ili C=NORc, pri čemu je Rc nezavisno izabran između vodika, alkila, alkenila i alkinila; ili njihov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili racemsku smjesu, ili farmaceutski prihvatljivu sol, estere ili predlijekove.

2. Spoj iz Zahtjeva 1, naznačen time, da R1 i R2 su nezavisno izabrani između vodika, moguće supstituiranog C1-C8-alkila, moguće supstituiranog -CH2C2-C8-alkenila, moguće supstituiranog -CH2C2-C8-alkinila, pri čemu su supstituenti izabrani između halogena, alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, okso, arila, heteroarila, heterociklo, CN, nitro, -COORa, -OCORa, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa, i -NHCONRaRb, pri čemu su Ra i Rb nezavisno izabrani između vodika, alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, arila, heteroarila, heterociklo, aralkila, heteroaralkila i heterocikloalkila, uz uvjet da R1 i R2 nisu oba vodik; i R3je vodik.

3. Spoj iz Zahtjeva 1, naznačen time, da je R3 vodik.

4. Spoj iz Zahtjeva 2, naznačen time, da R1 i R2 su nezavisno izabrani između vodika, supstituiranog C1-C8-alkila, supstituiranog -CH2C2-C8-alkenila, supstituiranog –CH2C2-C8-alkinila, pri čemu su supstituenti izabrani između CN, nitro, -COORa, -OCORa, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa, i -NHCONRaRb, pri čemu su Ra i Rb nezavisno izabrani između vodika, alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, arila, heteroarila, heterociklo, aralkila, heteroaralkila i heterocikloalkila; uz uvjet da R1 i R2 nisu oba vodik; R3 je vodik; R4 je izabran između vodika, halogena, i hidroksi; R5 je vodik ili hidroksi zaštitna skupina; R6 je izabran između vodika, alkila, C2-C10-alkenila, C2-C10-alkinila, arila, heteroarila, heterociklo, aril(C1-C10)alkila, aril (C2-C10) alkenila, aril (C2-C10) alkinila, heterociklo (C1-C10) alkila, heterociklo (C2-C10) alkenila, i heterociklo (C2-C10) alkinila, C3-C6-cikloalkila, C5-C8-cikloalkenila, alkoksialkila koji sadrži 1-6 ugljikovih atoma u svakoj alkilnoj ili alkoksi skupini, i alkiltioalkila koji sadrži 1-6 ugljikovih atoma u svakoj alkilnoj ili tioalkilnoj skupini; X i X' zajedno s ugljikovim atomom na koji su vezani, oblikuju C=O, C=NRc, ili C=NORc, pri čemu je Rc nezavisno izabran između vodika, alkila, alkenila i alkinila; i Y i Y' zajedno s ugljikovim atomom na koji su vezani, oblikuju C=O, -CHOH, C=NRc, ili C=NORc, pri čemu je Rc nezavisno izabran između vodika, alkila, alkenila i alkinila.

5. Spoj iz Zahtjeva 1, naznačen time, da su R1 i R2 izabrani iz skupine koju čine vodik, C1-C8-alkil, -CH2C2-C8-alkenil i -CH2C2-C8-alkinil, pri čemu su spomenuti C1-C8-alkil, -CH2C2-C8-alkenil i -CH2C2-C8-alkinil supstituirani s jednim ili više članova izabranih iz skupine koju čine -ORa, pri čemu se Ra bira između H, alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, arila, heteroarila, heterociklo, aralkila, heteroaralkila i heterocikloalkila; uz uvjet da R1 i R2 nisu oba vodik.

6. Spoj iz Zahtjeva 1, naznačen time, da je R4 vodik, X i X1, zajedno s ugljikovim atomom na koji su vezani, oblikuju C=O, i Y i Y', zajedno s ugljikovim atomom na koji su vezani, oblikuju C=O.

7. Spoj iz Zahtjeva 1, naznačen time, da je R4 fluor.

8. Spoj iz Zahtjeva 7, naznačen time, da X i X', zajedno s ugljikovim atomom na koji su vezani, oblikuju C=O, i Y i Y', zajedno s ugljikovim atomom na koji su vezani, oblikuju C=O.

9. Spoj iz Zahtjeva 7, naznačen time, da su R1 i R2 izabrani između vodika, supstituiranog C1-C8-alkila, supstituiranog -CH2C2-C8-alkenila i supstituiranog -CH2C2-C8-alkinila, pri čemu su supstituenti izabrani između CN, nitro, -COORa, -OCORa, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa, i -NHCONRaRb, pri čemu su Ra i Rb nezavisno izabrani između vodika, alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, arila, heteroarila, heterociklo, aralkila, heteroaralkila i heterocikloalkila; uz uvjet da R1 i R2 nisu oba vodik; R3 je vodik; R5 je vodik ili hidroksi zaštitna skupina; R6 se bira između vodika, alkila, C2-C10-alkenila, C2-C10-alkinila, arila, heteroarila, heterociklo, aril(C1-C10)alkila, aril (C2-C10) alkenila, aril (C2-C10) alkinila, heterociklo (C1-C10) alkila, heterociklo (C2-C10) alkenila, i heterociklo (C2-C10) alkinila, C3-C6-cikloalkila, C5-C7-cikloalkenila, alkoksialkila koji sadrži 1-6 ugljikovih atoma u svakoj alkilnoj ili alkoksi skupini, i alkiltioalkila koji sadrži 1-6 ugljikovih atoma u svakoj alkilnoj ili tioalkilnoj skupini.

10. Spoj iz Zahtjeva 7, naznačen •bine, da je R3 vodik.

11. Spoj iz Zahtjeva 9, naznačen time, da X i X', zajedno s ugljikovim atomom na koji su vezani, oblikuju C=O, i Y i Y', zajedno s ugljikovim atomom na koji su vezani, oblikuju C=O.

12. Spoj iz Zahtjeva 10, naznačen tinte, da X i X', zajedno s ugljikovim atomom na koji su vezani, oblikuju C=O, i Y i Y', zajedno s ugljikovim atomom na koji su vezani, oblikuju C=O.

13. Spoj iz Zahtjeva 1, naznačen time, da se R5 bira između acila i aroila.

14. Spoj iz Zahtjeva 1, naznačen time, da je R6 etil,

15. Spoj iz Zahtjeva 2, naznačen •time, da je R6 etil,

16. Spoj iz Zahtjeva 3, naznačen time, da je R6 etil.

17. Spoj iz Zahtjeva 4, naznačen time, da je R6 etil,

18. Spoj iz Zahtjeva 5, naznačen time, da je R6 etil,

19. Spoj iz Zahtjeva 6, naznačen time, da je R6 etil

20. Spoj iz Zahtjeva 7, naznačen time, da je R etil.

21. Spoj iz Zahtjeva 8, naznačen time, da je R6 etil.

22. Spoj iz Zahtjeva 9, naznačen time, da je R6 etil.

23. Spoj iz Zahtjeva 10, naznačen time, da je R6 etil.

24. Spoj iz Zahtjeva 11, naznačen time, da je R6 etil.

25. Spoj iz Zahtjeva 12, naznačen time, da je R6 etil.

26. Spoj iz Zahtjeva 13, naznačen time, da je R6 etil.

27. Spoj, naznačen time, da je izabran između onih formule 1' ili 1": [image] ili [image] pri čemu R1 i R2 su nezavisno izabrani između vodika, moguće supstituiranog -CRfRg(C1-C8)-alkila, moguće supstituiranog -CRfRg(C2-C8)-alkenila, moguće supstituiranog -CRfRg(C2-C8)-alkinila, moguće supstituiranog cikloalkila i moguće supstituiranog (C5-C7)-cikloalkenila, uz uvjet da R1 i R2 nisu oba vodik, pri čemu su supstituenti izabrani između CN, nitro, -COORa, -OCORa, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa, i -NHCONRaRb, pri čemu su Ra i Rb nezavisno izabrani između vodika, alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, arila, heteroarila, heterociklo, aralkila, heteroaralkila i heterocikloalkila; Rf i Rg su nezavisno izabrani iz skupine koja obuhvaća vodik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklo, COORa, i CONRaRb; ili R1 i R2, zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, oblikuju moguće supstituirani heterocikl koji sadrži dušik, pri čemu su supstituenti izabrani između halogena, alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, okso, arila, heteroarila, heterociklo, CN, nitro, -COORa, -OCORa, -ORa, -SORa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa i -NHCONRaRb; R3 je vodik ili -W-V, pri čemu je W izabran iz skupine koja uključuje (a) -NH-(CH2)p-, (b) -(CH2)q-, (c) -O-(CH2)r-, (d) -NH-C1-C6alkenil-, (e) -C1-C6alkenil-, (f) -O-C1-C6alkenil-, (g) -NH-C1-C6alkinil-, (h) -C1-C6alkinil-, i (i) -O-C1-C6alkinil-; p je 0 do 5; q je 0do5; i r je 0 do 5; i V je izabran iz skupine koja uključuje (a) vodik, (b) aril, (c) supstituirani aril, (d) heteroaril, (e) supstituirani heteroaril, i (f) Ar1-Ar2, pri čemu su Ar1 i Ar2 nezavisno izabrani iz skupine koja obuhvaća (i) aril, (ii) supstituirani aril, (iii) heteroaril, i (iv) supstituirani heteroaril; R4 je izabran između vodika, halogena, i hidroksi; ili njegov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili racemsku smjesu, ili farmaceutski prihvatljivu sol, estere ili predlijekove.

28. Spoj iz Zahtjeva 27, naznačen time, da R1 i R2 su izabrani između vodika, supstituiranog C1-C8-alkila, supstituiranog -CH2C2-C8-alkenila i supstituiranog -CH2C2-C8-alkinila, pri čemu su supstituenti izabrani između CN, nitro, -COORa, -OCORa, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa, i -NHCONRaRb, pri čemu su Ra i Rbnezavisno izabrani između vodika, alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, arila, heteroarila, heterociklo, aralkila, heteroaralkila i heterocikloalkila; uz uvjet da R1 i R2 nisu oba vodik; R3 je vodik ili -W-V, pri čemu je W izabran iz skupine koja uključuje (a) -NH-(CH2)p-, (b) -(CH2)q-, (c) -O-(CH2)r-, (d) -NH-C1-C6alkenil-, (e) -C1-C6alkenil-, (f) -O-C1-C6alkenil-, (g) -NH-C1-C6alkinil-, (h) -C1-C6alkinil-, i (i) -O-C1-Cealkinil-; p je 0 do 5; q je 0 do 5; i r je 0 do 5; i V je izabran iz skupine koja uključuje (a) vodik, (b) aril, (c) supstituirani aril, (d) heteroaril, (e) supstituirani heteroaril, i (f) Ar1-Ar2, pri čemu su Ari i Ar2 nezavisno izabrani iz skupine koja obuhvaća (i) aril, (ii) supstituirani aril, (iii) heteroaril, i (iv) supstituirani heteroaril; R4 je izabran između vodika, halogena, i hidroksi; ili njegov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili racemsku smjesu, ili farmaceutski prihvatljivu sol, estere ili predlijekove.

29. Spoj iz Zahtjeva 27, naznačen time, da je R3 vodik.

30. Spoj iz Zahtjeva 28, naznačen time, da je R3 vodik.

31. Spoj iz Zahtjeva 30, naznačen time, da su R1 i R2 izabrani iz skupine koju čine C1-C8-alkil,-CH2C2-C8-alkenil i-CH2C2-C8-alkinila, pri čemu su spomenuti C1-C8-alkil, -CH2C2-C8-alkenil i –CH2C2-C8-alkinil moguće supstituirani s jednim ili više članova izabranih iz skupine koju čine -ORa, pri čemu se Ra bira između H, alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, arila, heteroarila, heterociklo, aralkila, heteroaralkila i heterocikloalkila.

32. Spoj iz Zahtjeva 31, naznačen time, da je R4 fluoro.

33. Spoj iz Zahtjeva 30, naznačen time, da je R4 fluoro.

34. Spoj iz Zahtjeva 29, naznačen time, da je R4 fluoro.

35. Spoj iz Zahtjeva 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time, da je to karbaminska kiselina, [(2E)-3-[4-(2-piridinil)fenil]-2-propenil]-, (3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)-4-etiltetradekahidro-3a,7,9,11,13,15-heksametil-2,6,8,14-tetraokso-10-[[3,4,6-trideoksi-3-(dimetilamino)-beta-D-ksilo-heksopiranosil]oksi]-2H-oksaciklotetradecino[4,3-d]oksazol-11-il ester.

36. Spoj iz Zahtjeva 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time, da je to karbaminska kiselina, [(2E)-3-[4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil]-2-propenil]-, (3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)-4-etiltetradekahidro-3a,7,9,11,13,15-heksametil-2,6,8,14-tetraokso-10-[[3,4,6-trideoksi-3-(dimetilamino)-beta-D-ksilo-heksopiranosil]oksi]-2H-oksaciklotetradecino[4,3-d]oksazol-11-il ester.

37. Spoj iz Zahtjeva 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time, da je to karbaminska kiselina, [(2E)-3-[4-(pirazinilfenil)-2-propenil]-, (3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)-4-etiltetradekahidro-3a,7,9,11,13,15-heksametil-2,6,8,14-tetraokso-10-[[3,4,6-trideoksi-3-(dimetilamino)-beta-D-ksilo-heksopiranosil]oksi]-2H-oksaciklotetradecino[4,3-d]oksazol-11-il ester.

38. Spoj iz Zahtjeva 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time, da je to karbaminska kiselina, [3-[4-(2-pirimidinil) fenil]propil]-, (3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)-4-etiltetradekahidro-3a,7,9,11,13,15-heksametil-2,6,8,14-tetraokso-10-[[3,4,6-trideoksi-3-(dimetilamino)-beta-D-ksilo-heksopiranosil]oksi]-2H-oksaciklotetradecino[4,3-d]oksazol-11-il ester.

39. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži spoj iz Zahtjeva 1 i farmaceutski prihvatljivi prijenosnik.

40. Metoda liječenja subjekta čije stanje je uzrokovano ili potpomognuto bakterijskom infekcijom, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom subjektu terapeutski djelotvorne količine spoja Formule I kako je definirano u Zahtjevu 1.

41. Metoda sprječavanja patnje subjekta od stanja koje je uzrokovano ili potpomognuto bakterijskom infekcijom, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom subjektu profilaktički djelotvorne količine spoja Formule I kako je definirano u Zahtjevu 1.

42. Metoda iz zahtjeva 40, naznačena time, da se spomenuto stanje bira između društveno stečene upale pluća, infekcije gornjih i donjih dišnih puteva, infekcije kože i mekanog tkiva, meningitisa, bolnički stečenih infekcija pluća te infekcija kostiju i zglobova.

43. Metoda iz zahtjeva 40, naznačena time, da se spomenuta bakterija bira između S. aureus, S. epidermidis, S. pneumoniae, Enterococcus spp., Moraxella catarrhalis i H. influenzae.

44. Metoda iz zahtjeva 40, naznačena time, da je spomenuta bakterija Gram-pozitivni coccus.

45. Metoda iz zahtjeva 40, naznačena time, da je spomenuti Gram-pozitivni coccus rezistentan na antibiotike.

46. Metoda iz zahtjeva 45, naznačena time, da je spomenuti Gram-pozitivni coccus rezistentan na eritromicin.

47. Postupak za pripravljanje spoja koji ima formulu [image] u kojoj R5 je vodik ili hidroksi zaštitna skupina; R6 se bira između vodika, alkila, C2-C10-alkenila, C2-C10-alkinila, arila, heteroarila, heterociklo, aril (C1-C10) alkila, aril (C2-C10)alkenila, aril (C2-C10) alkinila, heterociklo(C1-C10) alkila, heterociklo (C2-C10) alkenila, i heterociklo(C2-C10) alkinila, C3-C6-cikloalkila, C5-C7-cikloalkenila, alkoksialkila koji sadrži 1-6 ugljikovih atoma u svakoj alkilnoj ili alkoksi skupini, i alkiltioalkila koji sadrži 1-6 ugljikovih atoma u svakoj alkilnoj ili tioalkilnoj skupini; i R7 je vodik ili hidroksi zaštitna skupina; pri čemu je spomenuta metoda naznačena time da obuhvaća: a) obrađivanje spoja koji ima formulu [image] u kojoj je R8 hidroksi zaštitna skupina, a R6 i R7 kako su prethodno definirani, s trikloracetilizocijanatom u inertnom otapalu kako bi se dobio spoj formule [image] u kojoj su R6, R7 i R8 kao što su prethodno definirani; b) obrađivanje spoja dobivenog u koraku (a) s prikladnom bazom u smjesi vodenog otapala kako bi se dobio spoj formule [image] u kojoj su R5, R6 i R7 kao što su prethodno definirani; c) moguća obrada spoja dobivenog u koraku (b) s bazom za uravnoteživanje; i d) kada je R5 vodik, moguće protektiranje 2'-hidroksi s hidroksi zaštitnom skupinom.

48. Postupak za pripravljanje spoja koji ima formulu: [image] u kojoj R1 se bira između vodika, moguće supstituiranog C1-C8-alkila, supstituiranog –CH2C2-C8-alkenila i moguće supstituiranog -CH2C2-C8-alkinila, pri čemu su supstituenti izabrani između halogena, alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, okso, arila, heteroarila, heterociklo, CN, nitro, -COORa, -OCORa, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa i -NHCONRaRb, pri čemu su Ra i Rb nezavisno izabrani između vodika, alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, arila, heteroarila, heterociklo, aralkila, heteroaralkila i heterocikloalkila; R5 je vodik ili hidroksi zaštitna skupina; i R6 se bira između vodika, alkila, C2-C10-alkenila, C2-C10-alkinila, arila, heteroarila, heterociklo, aril(C1-C10)alkila, aril (C2-C10) alkenila, aril (C2-C10) alkinila, heterociklo (C1-C10) alkila, heterociklo (C2-C10) alkenila, i heterociklo (C2-C10) alkinila, C3-C6-cikloalkila, C5-C8-cikloalkenila, alkoksialkila koji sadrži 1-6 ugljikovih atoma u svakoj alkilnoj ili alkoksi skupini, i alkiltioalkila koji sadrži 1-6 ugljikovih atoma u svakoj alkilnoj ili tioalkilnoj skupini; pri čemu je spomenuta metoda naznačena time da obuhvaća: a) obrađivanje spoja koji ima formulu [image] u kojoj R7 je hidroksi zaštitna skupina, a R5 i R6 su kako su prethodno definirani, s prikladno supstituiranim aldehidom, kiselinom i sredstvom za redukciju silana; b) kada je R5 vodik, protektiranje 2'-hidroksi s hidroksi zaštitnom skupinom; c) oksidiranje 3-hidroksi skupine; i d) moguće deprotektiranje 2'-hidroksi skupine.

49. Postupak za pripravljanje spoja koji ima formulu: [image] u kojoj R1 se bira između vodika, moguće supstituiranog C1-C8-alkila, supstituiranog -CH2C2-C8-alkenila i moguće supstituiranog -CH2C2-C8-alkinila, pri čemu su supstituenti izabrani između halogena, alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, okso, arila, heteroarila, heterociklo, CN, nitro, -COORa, -OCORa, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa i -NHCONRaRb, pri čemu su Ra i Rb nezavisno izabrani između vodika, alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, arila, heteroarila, heterociklo, aralkila, heteroaralkila i heterocikloalkila; R5 je vodik ili hidroksi zaštitna skupina; i R6 se bira između vodika, alkila, C2-C10-alkenila, C2-C10-alkinila, arila, heteroarila, heterociklo, aril(C1-C10)alkila, aril (C2-C10) alkenila, aril (C2-C10) alkinila, heterociklo (C1-C10) alkila, heterociklo (C2-C10) alkenila, i heterociklo (C2-C10) alkinila, C3-C6-cikloalkila, C5-C8-cikloalkenila, alkoksialkila koji sadrži 1-6 ugljikovih atoma u svakoj alkilnoj ili alkoksi skupini, i alkiltioalkila koji sadrži 1-6 ugljikovih atoma u svakoj alkilnoj ili tioalkilnoj skupini; pri čemu je spomenuta metoda naznačena time da obuhvaća: a) obrađivanje spoja koji ima formulu [image] u kojoj je R hidroksi zaštitna skupina, a R i R su kako su prethodno definirani, sa sredstvom za fluoriranje u prisutnosti baze; i b) moguće deprotektiranje 2'-hidroksi skupine.

50. Postupak iz Zahtjeva 49, naznačen time, da je sredstvo za fluoriranje izabrano između 1-(klorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2.2.2]oktan bis(tetrafluorborata) i natrij heksametildisilazida u DMF, N-fluorbenzensulfonimida i kalij t-butoksida u THF, ili N-fluorbenzensulfonimida i natrij hidrida u DMF.

51. Postupak za pripravljanje spoja koji ima formulu: [image] u kojoj R1 i R2uzeti zajedno s atomima na koji su vezani, oblikuju moguće supstituirani heterocikl koji sadrži dušik, pri čemu su supstituenti izabrani između halogena, alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, okso, arila, heteroarila, heterociklo, CN, nitro, -COORa, -OCORa, -ORa, -SORa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa i -NHCONRaRb, pri čemu Ra i Rb su nezavisno izabrani između vodika, alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, arila, heteroarila, heterociklo, aralkila, heteroaralkila i heterocikloalkila; R5 je vodik ili hidroksi zaštitna skupina; i R6 se bira između vodika, alkila, C2-C10-alkenila, C2-C10-alkinila, arila, heteroarila, heterociklo, aril(C1-C10)alkila, aril (C2-C10)alkenila, aril (C2-C10) alkinila, heterociklo(C1-C10) alkila, heterociklo (C2-C10) alkenila, i heterociklo (C2-C10) alkinila, C3-C6-cikloalkila, C5-C8-cikloalkenila, alkoksialkila koji sadrži 1-6 ugljikovih atoma u svakoj alkilnoj ili alkoksi skupini, i alkiltioalkila koji sadrži 1-6 ugljikovih atoma u svakoj alkilnoj ili tioalkilnoj skupini; pri čemu je spomenuta metoda naznačena time da obuhvaća: a) obrađivanje spoja koji ima formulu [image] u kojoj su R5 i R6 su kako su prethodno definirani, s prikladno supstituiranim dialdehidom ili ekvivalentom dialdehida u prisutnosti sredstva za redukciju i kiseline; i b) kada je R5 hidroksi zaštitna skupina, moguće deprotektiranje 2'-hidroksi skupine.

52. Postupak za pripravljanje spoja koji ima formulu: [image] u kojoj R1 je vodik, a R2 se bira između moguće supstituiranog -CRfRg(C1-C8)-alkila, moguće supstituiranog -CRfRg(C2-C8)-alkenila, moguće supstituiranog -CRfRg(C2-C8)-alkinila, moguće supstituiranog cikloalkila i moguće supstituiranog (C5-C7)-cikloalkenila, pri čemu su supstituenti izabrani između halogena, alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, okso, arila, heteroarila, heterociklo, CN, nitro, -COORa, -OCORa, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa, i -NHCONRaRb, pri čemu su Ra i Rb nezavisno izabrani između vodika, alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, arila, heteroarila, heterociklo, aralkila, heteroaralkila i heterocikloalkila; i Rf i Rg su nezavisno izabrani iz skupine koja obuhvaća vodik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklo, COORa, i CONRaRb; ili R1 i R2, zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, oblikuju moguće supstituirani heterocikl koji sadrži dušik, pri čemu su supstituenti izabrani između halogena, alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, okso, arila, heteroarila, heterociklo, CN, nitro, -COORa, -OCORa, -ORa, -SORa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa i -NHCONRaRb; R5 je vodik ili hidroksi zaštitna skupina; i R6 se bira između vodika, alkila, C2-C10-alkenila, C2-C10-alkinila, arila, heteroarila, heterociklo, aril(C1-C10)alkila, aril (C2-C10) alkenila, aril (C2-C10) alkinila, heterociklo (C1-C10)alkila, heterociklo (C2-C10) alkenila, i heterociklo(C2-C10)alkinila, C3-C6-cikloalkila, C5-C8-cikloalkenila, alkoksialkila koji sadrži 1-6 ugljikovih atoma u svakoj alkilnoj ili alkoksi skupini, i alkiltioalkila koji sadrži 1-6 ugljikovih atoma u svakoj alkilnoj ili tioalkilnoj skupini; pri čemu je spomenuta metoda naznačena time da obuhvaća: a) obrađivanje spola koji ima formulu [image] u kojoj su R5 i R6 su kako su prethodno definirani, s prikladno supstituiranim 1,4-dialdehidom ili ekvivalentom 1,4-dialdehidom i kiselinom kako bi se dobio spoj formule [image] u kojoj su R5 i R6 su kako su prethodno definirani, a Rd i Re se nezavisno biraju iz skupine koju čine vodik, CN, nitro, -C(O)Rh, -C(O)ORh, -C(O)NRhRi, -SO2Rh, moguće supstituirani C1-C8-alkil, moguće supstituirani aril i moguće supstituirani heteroaril, gdje se Rh i Ri nezavisno biraju iz skupine koju čine vodik, alkil, aril i heteroaril; b) obrađivanje spoja dobivenog u koraku (a) s aminom formule R1R2NH, gdje su R1 i R2 kao što su prethodno definirani; i c) kada je R5 hidroksi zaštitna skupina, moguće deprotektiranje 2'-hidroksi skupine.

53. Postupak za pripravljanje spoja koji ima formulu: [image] u kojoj R1 je vodik, a R2 se bira između moguće supstituiranog -CRfRg(C1-C8)-alkila, moguće supstituiranog -CRfRg(C2-C8)-alkenila, moguće supstituiranog -CRfRg(C2-C8)-alkinila, moguće supstituiranog cikloalkila i moguće supstituiranog (C5-C7)-cikloalkenila, pri čemu su supstituenti izabrani između halogena, alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, okso, arila, heteroarila, heterociklo, CN, nitro, -COORa, -OCORa, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa, i -NHCONRaRb, pri čemu su Ra i Rb nezavisno izabrani između vodika, alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, arila, heteroarila, heterociklo, aralkila, heteroaralkila i heterocikloalkila; i Rf i Rg su nezavisno izabrani iz skupine koja obuhvaća vodik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklo, COORa, i CONRaRb; ili R1 i R2, zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, oblikuju moguće supstituirani heterocikl koji sadrži dušik, pri čemu su supstituenti izabrani između halogena, alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, okso, arila, heteroarila, heterociklo, CN, nitro, -COORa, -OCORa, -ORa, -SORa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa i -NHCONRaRb; R5 je vodik ili hidroksi zaštitna skupina; i R6 se bira između vodika, alkila, C2-C10-alkenila, C2-C10-alkinila, arila, heteroarila, heterociklo, aril(C1-C10)alkila, aril (C2-C10) alkenila, aril (C2-C10) alkinila, heterociklo(C1-C10) alkila, heterociklo (C2-C10) alkenila, i heterociklo(C2-C10) alkinila, C3-C6-cikloalkila, C5-C8-cikloalkenila, alkoksialkila koji sadrži 1-6 ugljikovih atoma u svakoj alkilnoj ili alkoksi skupini, i alkiltioalkila koji sadrži 1-6 ugljikovih atoma u svakoj alkilnoj ili tioalkilnoj skupini; pri čemu je spomenuta metoda naznačena time da obuhvaća: a) obrađivanje spoja koji ima formulu [image] u kojoj su R5 i R6 su kako su prethodno definirani, a Rd i Re se nezavisno biraju iz skupine koju čine vodik, CN, nitro, -C(O)Rh, -C(O)ORh, -C(O)NRhRi, -SO2Rh, moguće supstituirani C1-C8-alkil, moguće supstituirani aril i moguće supstituirani heteroaril, gdje se Rh i Ri nezavisno biraju iz skupine koju čine vodik, alkil, aril i heteroaril, s aminom formule R1R2NH, gdje su R1 i R2 kao što su prethodno definirani; i b) kada je R5 hidroksi zaštitna skupina, moguće deprotektiranje 2'-hidroksi skupine.

54. Spoj iz Zahtjeva 27, naznačen time, da je R2 vodik.

55. Spoj iz Zahtjeva 28, naznačen time, da je R2 vodik.

56. Spoj iz Zahtjeva 29, naznačen time, da je R2 vodik.

57. Spoj iz Zahtjeva 30, naznačen time, da je R2 vodik.

58. Spoj iz Zahtjeva 56, naznačen time, da je R4 etil.

59. Spoj iz Zahtjeva 57, naznačen time, da je R4 etil.

60. Spoj iz Zahtjeva 31, naznačen time, da je R2 vodik.

61. Spoj iz Zahtjeva 32, naznačen time, da je R2 vodik.

62. Spoj iz Zahtjeva 1, naznačen time, da se R1 bira između moguće supstituiranog cikloalkila i moguće supstituiranog (C5-C7)-cikloalkenila i R2 je vodik, pri čemu se supstituenti biraju između halogena, alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, okso, arila, heteroarila, heterociklo, CN, nitro, -COORa, -OCORa, -ORa, -SORa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa i -NHCONRaRb; ili R1 i R2, zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, oblikuju moguće supstituirani heterocikl koji sadrži dušik, pri čemu su supstituenti izabrani između halogena, alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, okso, arila, heteroarila, heterociklo, CN, nitro, -COORa, -OCORa, -ORa, -SORa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa i -NHCONRaRb.