ES2310121B1 - Nuevo proceso de sintesis de telitromicina. - Google Patents
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Abstract
Nuevo proceso de síntesis de telitromicina.
La presente invención describe un nuevo
procedimiento para la preparación de telitromicina, de fórmula 1,
donde todas las transformaciones implicadas tienen lugar con
excelentes rendimientos.
Este proceso además proporciona nuevos
compuestos útiles como intermedios para la síntesis de
telitromicina.
Description
Nuevo proceso de síntesis de telitromicina.
La presente invención describe un nuevo
procedimiento para la preparación de telitromicina, de fórmula 1,
donde todas las transformaciones implicadas tienen lugar con
excelentes rendimientos.
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La telitromicina, cuyo nombre semisistemático es
3-O-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-11-N,12-O-[N-(4-(1-(4-(3-piridinil)imidazolil))butil)oxazolidinil]eritromicina,
es un antibiótico de la familia de los cetólidos
(ketolides). Éstos constituyen una nueva generación de
macrólidos especialmente diseñados para combatir microorganismos
patógenos del tracto respiratorio que han desarrollado resistencia
a los macrólidos de segunda generación (tales como claritromicina,
azitromicina y roxitromicina). Son derivados semisintéticos
preparados a partir de eritromicina A que conservan la estructura de
anillo macrolactona y presentan un azúcar tipo desosamina unido en
la posición C5. La característica que define a estos compuestos es
la ausencia del azúcar L-cladinosa en la posición
C3 y la oxidación del hidroxilo liberado en un grupo carbonilo. Los
cetólidos que actualmente tienen mayor interés son aquellos que,
además, contienen un grupo carbamato cíclico entre las posiciones
C11 y C12 en lugar de los dos grupos hidroxilo de la eritromicina
A.
Dentro de este nuevo grupo de macrólidos, la
telitromicina fue el primero en ser aprobado para uso
farmacéutico.
La síntesis de telitromicina se describe por
primera vez en la patente EP0680967 (Esquema 1), a partir de la
reacción entre el compuesto de fórmula II y la amina de fórmula III
y subsiguiente desprotección del compuesto resultante IV.
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Esquema
1
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A su vez, la obtención del compuesto de fórmula
II se describe en la patente EP596802 (Esquema 2). A partir del
cetólido V como sustrato inicial se activa el hidroxilo en C11 para
dar lugar al compuesto VI. Este derivado se trata con una base para
obtener el compuesto VII y a continuación se transforma en el
compuesto II por reacción con N,N-carbonildiimidazol
(CDI).
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Esquema
2
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La obtención del compuesto V se describe en una
patente anterior, la EP487411 (Esquema 3). El sustrato de partida
es claritromicina (6-O-metileritromicina A) o análogos de
ésta. Inicialmente se somete a un tratamiento ácido, lo que provoca
la hidrólisis de la cladinosa. El compuesto resultante, con un
grupo hidroxilo en C3, se protege en la posición C2'OH (hidroxilo de
la desosamina) y después se oxida el grupo 3OH a carbonilo. Se
llega al compuesto V mediante una nueva liberación del hidroxilo en
C2'.
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Esquema
3
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En resumen, en la primera síntesis de
telitromicina descrita se parte de claritromicina, de la que se
elimina el monosacárido L-cladinosa y se oxida el
hidroxilo liberado dando lugar a un grupo carbonilo (estructura
cetólido). Los siguientes pasos sintéticos se basan en la
transformación del cetólido resultante para incorporar un grupo
carbamato cíclico en los carbonos C11 y C12 con un grupo
4-[1-(4-(3-piridinil)imidazolil)]butilo
unido al nitrógeno, que caracteriza la estructura de la
telitromicina.
El proceso descrito en la patente EP0680967
(Esquema 1) presenta varios inconvenientes. Por un lado, se utiliza
una gran cantidad de
4-[1-(4-(3-piridinil)imidazolil)]butilamina
(compuesto de fórmula III) en la etapa de condensación con II. Por
otro lado, el producto final resultante de esta etapa, seguido de
desprotección del hidroxilo en C2' (conversión de II a 1), se aísla
mediante cromatografía en columna (seguido por una
recristalización), técnica que resulta inviable a escala industrial.
Además, el rendimiento global de estas dos etapas es muy bajo.
Finalmente, en la oxidación del hidroxilo en C3 del precursor IX
para dar lugar a X, cuando A y B son grupos OH libres, se obtienen
subproductos que contaminan el producto final (EP487411). Este
inconveniente está documentado también en la literatura (Wei, X. y
col. Org. Process Res. & Develop. 2006, 10,
446-449).
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Más recientemente, en la patente WO05105821, se
describe una nueva ruta de síntesis de telitromicina (Esquema 4).
En este caso las primeras transformaciones realizadas sobre la
claritromicina están enfocadas hacia la conversión de los
hidroxilos de los carbonos C11 y C12 para formar el carbamato
cíclico comentado anteriormente y es después cuando se hidroliza la
L-cladinosa. Finalmente se oxida el hidroxilo
liberado de la posición C3 para llegar a la estructura deseada.
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Esquema
4
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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La presente invención proporciona un nuevo
proceso de síntesis de telitromicina, de fórmula 1, a partir de
claritromicina, procedimiento que se resume en el siguiente Esquema
5.
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Esquema
5
Las novedades y ventajas de la presente
invención son diversas:
- a)
- Se pospone la oxidación del hidroxilo en C3 hasta una etapa más avanzada del proceso, lo que evita la formación de subproductos por oxidación de otros grupos hidroxilo que impurifican el producto deseado (tal como sucede según el proceso de la patente EP487411).
- b)
- Las etapas B (protección) y C (activación) del presente proceso se han optimizado de tal forma que se llevan a cabo con rendimientos cuantitativos e incluso, en una de las variantes, las etapas se llevan a cabo en un único matraz de reacción utilizando un único disolvente (sea tolueno o acetonitrilo) sin necesidad de ninguna separación o purificación de los intermedios.
- c)
- Se utiliza un agente sililante para proteger el hidroxilo en C3, ya que los experimentos realizados en nuestro laboratorio con grupos acetilo en esta posición (y en general con grupos acilo) dan lugar a un subproducto de 13-eliminación (con doble enlace entre C2 y C3) al desproteger dicho grupo acetilo (o acilo en general). Esto genera impurezas difíciles de separar del producto deseado.
- d)
- La oxidación del hidroxilo en C3, aunque se puede realizar en distintas condiciones tales como las de Dess-Martin, Corey-Kim, Pfitzner-Moffat, se realiza con reactivos económicos e inodoros, introduciendo una variante de la oxidación de Corey-Kim (Ohsugi, S. y col. Tetrahedron 2003, 59, 8393-8398), lo que permite su escalado y viabilidad industrial.
Este proceso además proporciona nuevos
compuestos de fórmulas 3a, 3b, 4a, 4b, 5a' y 5b útiles como
intermedios para la síntesis de telitromicina.
El proceso de síntesis de telitromicina (de
fórmula 1) o de sales farmacéuticamente aceptables de la misma que
proporciona la siguiente invención comprende las siguientes
etapas:
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- (A)
- Tratar claritromicina en medio ácido acuoso para romper el enlace que une el oxígeno de la posición C3 con una unidad de L-cladinosa y obtener así el compuesto 2.
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- (B)
- Proteger el hidroxilo en la posición C2' en forma de éster (por acilación) y el de C3 en forma de trialquilsilil éter (preferentemente trimetilsilil éter) para obtener 3a, siendo R_{a} una cadena alquilo lineal de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido; o proteger ambos hidroxilos en forma de grupos trialquilsililo para obtener 3b, siendo R_{b}, R_{c} y R_{d} iguales o diferentes entre sí y de tipo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono (preferentemente R_{b} = R_{c} = R_{d} = metilo), ya que los agentes sililantes con grupos más voluminosos no reaccionan aun forzando las condiciones.
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- (C)
- Transformar los compuestos 3a o 3b en los compuestos 4a o 4b respectivamente, caracterizados por tener un doble enlace en los carbonos C10 y C11 y un grupo imidazolilcarbonilo unido al oxígeno del carbono C12.
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- (D)
- Convertir los compuestos 4a o 4b, mediante el tratamiento con 4-[1-(4-(3-piridinil)imidazolil)]butilamina, en los compuestos 5a' o 5b, los cuales dan lugar a 5a o 5c al ser sometidos a tratamiento ácido desde el propio medio de formación por pérdida de los grupos trialquilsililo (preferentemente trimetilisilo).
- (E)
- Someter al compuesto 5a o al 5c a condiciones oxidantes selectivas para oxidar el grupo C3OH y obtener los compuestos 6 o telitromicina, respectivamente.
- (F)
- Eliminar el grupo acilo del compuesto 6 para obtener telitromicina.
o, alternativamente,
- (G)
- Eliminar el grupo acilo del compuesto 5a para obtener 5c.
- (H)
- Someter al compuesto 5c resultante a condiciones oxidantes selectivas para oxidar el grupo C3OH y obtener telitromicina.
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La transformación de la etapa A se lleva a cabo
en una disolución acuosa de un ácido inorgánico, preferentemente
ácido clorhídrico, que contiene entre 1 y 20 moles de ácido por mol
de sustrato, y ligeramente caliente, preferentemente entre 25ºC y
45ºC.
En estas condiciones se obtiene el hidrocloruro
del compuesto 2 por protonación del C3'NMe_{2}, que se libera por
adición de una disolución básica al medio final de reacción y
provoca, además, su precipitación.
Las protecciones de los hidroxilos en C2' y C3
del compuesto 2 en la etapa B se realizan de la siguiente
manera.
La protección del hidroxilo en C2' en forma de
acilo (R_{1} = R_{a}CO) y el de C3 con un grupo trialquilsililo
(R_{2} = SiR_{b}R_{c}R_{d}), lo que da lugar al compuesto
3a, se realiza en dos pasos.
En el primer paso se trata el compuesto 2 con
R_{1}OR_{1} o R_{1}Cl en presencia o ausencia de base (ya que
el grupo C3'NMe_{2} cataliza la reacción) y en un disolvente
orgánico tal como acetona, acetonitrilo, cloruro de metileno,
acetato de etilo, tolueno o piridina. La protección puede llevarse
a cabo desde 0ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente. En
estas condiciones se protege selectivamente el grupo C2'OH en forma
de acilo, dando lugar al compuesto 3a'.
En el segundo paso se protege el hidroxilo en C3
del compuesto 3a' con un grupo trialquilsililo (R_{2} =
SiR_{b}R_{c}R_{d}) a partir de un agente sililante y en un
disolvente orgánico, preferentemente cloruro de metileno,
acetonitrilo o tolueno. Para introducir el grupo trimetilsililo
(SiMe_{3}) se utiliza preferentemente una combinación
equimolecular de cloruro de trimetilsililo y
1-(trimetilsilil)imidazol. La protección puede llevarse a
cabo a temperaturas desde -20ºC hasta 35ºC.
La protección conjunta de los hidroxilos en C2'
y C3 del compuesto 2 con grupos trialquilsililo para dar lugar al
compuesto 3b se realiza en un paso mediante tratamiento con un
agente sililante apropiado y en un disolvente orgánico tal como
cloruro de metileno, acetato de etilo, tolueno, acetonitrilo,
tetrahidrofurano (THF) o piridina. Si el grupo
SiR_{b}R_{c}R_{d} es trimetilsilo (SiMe_{3}) se utiliza
preferentemente una combinación equimolecular de cloruro de
trimetilsililo y 1-(trimetilsilil)imidazol. La protección
puede llevarse a cabo a temperaturas desde -20ºC hasta 35ºC.
La transformación de los sustratos 3a y 3b en
los compuestos 4a y 4b, respectivamente, en la etapa C (que
consiste en la activación de los hidroxilos C11 y C12 mediante la
formación de un doble enlace entre los carbonos C10 y C11 y la
adición de un grupo imidazolilcarbonilo al oxígeno de C12) se
realiza por tratamiento con N,N-carbonildiimidazol (CDI) en
presencia de una base, tal como
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU) o tetrametilguanidina (TMG), en un disolvente orgánico en el
que la mezcla de sustrato y reactivos sea soluble, por ejemplo
acetonitrilo, N,N-dimetilformamida (DMF), THF o mezclas de
éstos.
La conversión en la etapa D de los compuestos 4a
y 4b en 5a' y 5b respectivamente, que consiste en la incorporación
de un grupo
11-N,12-O-[N-(4-(1-(4-(3-piridinil)imidazolil))butil]oxazolidinilo,
se lleva a cabo por reacción de los sustratos indicados con
4-[1-(4-(3-piridinil)imidazolil)]butilamina,
o con sus hidrocloruros, en presencia de una base tal como DBU.
Para catalizar esta transformación y neutralizar la amina, si se
encuentra en forma de hidrocloruro, se necesita un disolvente
inerte capaz de disolver la mezcla de sustrato y reactivos. El
disolvente es preferiblemente acetonitrilo o DMF. Esta
transformación se lleva a cabo entre 20ºC y 70ºC, preferentemente
entre 20ºC
y 50ºC.
y 50ºC.
Al medio final de reacción se le añade una
disolución acuosa diluida ácida, lo que provoca la rotura de los
enlaces oxígeno-trialquilsililo. En este
tratamiento se protona el grupo
4-[1-(4-(3-piridinil)imidazolil)]butilo, lo
que permite separar el compuesto deseado de impurezas formadas en
esta etapa mediante adición de agua y extracción con un disolvente
orgánico tal como tolueno o cloruro de metileno. La neutralización
posterior del medio se consigue con la adición de una fase acuosa
básica, seguida de una extracción con un disolvente orgánico
inmiscible en agua tal como tolueno o cloruro de metileno, de donde
se aíslan los compuestos deseados.
Preferentemente, la disolución acuosa ácida
arriba indicada es de un ácido inorgánico tal como HCl. La
disolución acuosa básica que se utiliza posteriormente
preferentemente es de un hidróxido de metal alcalino tal como NaOH
o KOH.
Si se desea la eliminación del grupo acilo en
C2' del compuesto 5a en la etapa G para obtener el compuesto 5c se
efectúa un tratamiento con un alcohol de 1 a 4 átomos de carbono,
preferentemente metanol.
La oxidación del hidroxilo en C3 en la etapa E o
H de los sustratos 5a o 5c puede llevarse a cabo con periodinano de
Dess-Martin, con el método de
Corey-Kim (usando un RSR', R_{1}R_{2}R_{3}N y
N-bromosuccinimida o N-clorosuccinimida) o en
condiciones de Pfitzner-Moffat. La oxidación se
realiza preferentemente con una variante de
Corey-Kim, en la que intervienen
N-clorosuccinimida, dodecil metil sulfuro -que es
inodoro- y una amina, preferentemente trietil-
amina.
amina.
La eliminación del grupo acilo en C2' del
compuesto 6 en la etapa F para obtener telitromicina se lleva a
cabo mediante tratamiento con un alcohol de 1 a 4 átomos de
carbono, preferentemente metanol.
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Ejemplo
1
Se tratan 20,0 g (26,7 mmol) de claritromicina
con 800 ml (401,0 mmol, 15,0 eq.) de una disolución acuosa de HCl
0,5M. La mezcla se calienta a 37ºC y se mantiene a esta temperatura
durante 50 min. A medida que se forma el compuesto 2 (en forma de
hidrocloruro), la suspensión inicial evoluciona a disolución.
Cuando la conversión es completa, se enfría el medio final de
reacción y se añaden 214 ml (428,0 mmol, 16,0 eq.) de una
disolución acuosa de NaOH 2M. El sólido precipitado se extrae
mediante CH_{2}Cl_{2} (200 ml x 3). Se juntan los extractos, se
seca con Na_{2}SO_{4} y se reduce el volumen de disolvente
hasta 60 ml. Se añaden 150 ml de hexano y la mezcla resultante se
calienta hasta alcanzar el reflujo. Se mantiene en agitación durante
15 min y luego se deja enfriar hasta 20ºC. La suspensión formada se
filtra y el sólido aislado se lava con hexano frío y se seca en
estufa de vacío durante 5 h a 40ºC. Se aíslan 13,9 g del compuesto
2 (88% del peso esperado).
^{1}H-RMN compuesto 2 (400
MHz, CDCl_{3}): \delta: 5,18 (dd, 1 H, J = 11,0 y
2,4, H13), 4,38 (d, 1 H, J = 7,3, H1'), 3,92 (s, 1 H, 11OH),
3,86 (d, 1 H, J = 1,2, H11), 3,69 (d, 1 H, J = 1,8,
H5), 3,50 - 3,58 (m, 3 H, H3, H5' y OH), 3,27 (s, 1 H, 12OH), 3,24
(dd, 1 H, J = 10,4 y 7,3, H2'), 3,01 (m, 1 H, H10), 2,97 (s,
3 H, 6OMe), 2,66 (m, 1 H, H2), 2,58 (m, 1 H, H8), 2,47 (ddd, 1 H,
J = 12,2, 10,4 y 4,3, H3'), 2,25 (s, 6 H, 3'NMe_{2}), 2,12
(dq, 1 H, J = 7,3, H4), 1,90 - 1,96 (m, 2 H, H7a y H14a),
1,67 (dq, 1 H, J = 12,2, 1,8, 1,8 y 1,8, H4'a), 1,56 (dd, 1
H, J = 4,6 y 1,8, H7b), 1,49 (m, 1 H, H14b), 1,37 (s, 3 H,
6Me), 1,26 (m, 6 H, 2Me y 5'Me), 1,20 - 1,28 (m, 1 H, H4'b), 1,18
(s, 3 H, 12Me), 1,11 - 1,14 (m, 9 H, 4Me, 8Me y 10Me), 0,84 (t, 3
H, J = 7,6, 14Me).
EM, ESI(+) m/z: 590
[M+1]^{+}.
Ejemplo
2
Se disuelven 12,0 g (20,4 mmol) de
3-O-descladinosilclaritromicina (2)
en 200 ml de CH_{2}Cl_{2} y se enfría la mezcla a 0ºC. Primero
se añaden 2,33 ml (24,4 mmol, 1,2 eq.) de Ac_{2}O y después 4,2
ml (30,5 mmol, 1,5 eq.) de Et_{3}N. Se deja en agitación 12 h
mientras que la temperatura evoluciona de 0ºC a 20ºC. Transcurrido
este tiempo se trata el medio final de reacción con 200 ml de una
disolución acuosa al 5% de NaHCO_{3}. Se descarta la fase acuosa
y la fase orgánica se seca con Na_{2}SO_{4}. Se destila el
disolvente a presión reducida. De esta forma se obtienen 12,7 g del
compuesto 3a' (R_{1} = Ac) (99% del peso esperado).
^{1}H-RMN compuesto 3a'
(R_{1} = Ac) (400 MHz, CDCl_{3}): \delta: 5,17 (dd, 1 H,
J = 11,1 y 2,3, H13), 4,75 (dd, 1 H, J = 10,5, 7,6,
H2'), 4,60 (d, 1 H, J = 7,6, H1'), 3,96 (s, 1 H, 11OH), 3,82
(d, 1 H, J = 1,2, H11), 3,72 (d, 1 H, J = 2,6, H5),
3,45 - 3,51 (m, 2 H, H3 y H5'), 3,27 (sa, 1 H, 12OH), 3,00 (m, 1 H,
H10), 2,95 (s, 3 H, 6OMe), 2,64 - 2,72 (m, 2 H, H2 y H3'), 2,54 (m,
1 H, H8), 2,26 (s, 6 H, 3'NMe_{2}), 2,10 (qd, 1 H, J = 7,5
y 2,9, H4), 2,07 (s, 3 H, 2'OAc), 1,91 - 1,98, 1,70 - 1,76 y 1,31 -
1,38, (3 m, 6 H, H7a, H7b, H14a, H14b, H4'a y H4'b), 1,27 (s, 3 H,
6Me), 1,22 - 1,26 (m, 6 H, 2Me y 5'Me), 1,16 (s, 3 H, 12Me), 1,11 -
1,13 (m, 6 H, 8Me y 10Me), 0,94 (d, 3 H, J = 7,5, 4Me), 0,83
(t, 3 H, J = 7,4, 14Me).
EM, ESI(+) m/z: 632
[M+1]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se disuelven 10,0 g (15,8 mmol) de
2'-O-acetil-3-O-descladinosilclaritromicina
(3a', R_{1} = Ac) en 150 ml de CH_{2}Cl_{2} y se enfría la
mezcla a 0ºC. Primero se añaden 2,4 ml (19,0 mmol, 1,2 eq.) de
Me_{3}SiCl y después 2,8 ml (19,0 mmol; 1,2 eq.) de
1-trimetilsililimidazol. Se deja en agitación 12 h.
Transcurrido este tiempo se trata el medio final de reacción con
150 ml de una disolución acuosa de NaOH 0,1M. Se descarta la fase
acuosa y la fase orgánica se seca con Na_{2}SO_{4}. Se destila
el disolvente a presión reducida. De esta forma se obtienen 11,0 g
del compuesto 3a (R_{1} = Ac, R_{2} = SiMe_{3}) (99% del peso
esperado).
^{1}H-RMN compuesto 3a
(R_{1} = Ac, R_{2} = SiMe_{3}) (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta: 5,03 (dd, 1 H, J = 11,2 y 2,0, H13), 4,67 (dd, 1
H, J = 10,8 y 7,6, H2'), 4,33 (d, 1 H, J = 7,6, H1'),
3,85 (s, 1 H, 11OH), 3,71 (d, 1 H, J = 1,6, H11), 3,61 (d, 1
H, J = 10,0, H3), 3,54 (d, 1 H, J = 4,8, H5), 3,41 (m,
1 H, H5'), 3,14 (sa, 1 H, 12OH), 2,92 (m, 1 H, H10), 2,90 (s, 3 H,
6OMe), 2,58 - 2,69 (m, 2 H, H2 y H3'), 2,48 (m, 1 H, H8), 2,20 (s,
6 H, 3'NMe_{2}), 2,00 (s, 3 H, 2'OAc), 1,82 - 1,89, 1,57 - 1,68,
1,41 - 1,49 y 1,21 -1,3, (4 m, 7 H, H4, H7a, H7b, H 14a, H 14b,
H4'a y H4'b), 1,25 (s, 3 H, 6Me), 1,14 y 1,04 - 1,09 (m, 15 H, 2Me,
8Me, 10Me, 12Me y 5'Me), 0,80 (d, 3 H, J = 7,2, 4Me), 0,77
(t, 3 H, J = 7,6, 14Me), 0,16 (s, 9 H, 3OSiMe_{3}).
^{13}C-RMN (100 MHz,
CDCl_{3}): \delta: 220,8, 175,5, 170,0, 99,5, 79,7, 78,3,
77,3, 76,6, 74,2, 71,5, 69,2, 68,3, 63,1, 50,3, 45,2, 44,4, 40,6,
38,5, 38,4, 37,2, 30,7, 21,4, 21,0, 20,9, 19,6, 17,9, 17,2, 16,1,
12,3, 10,4, 8,2, 1,5.
EM, ESI(+) m/z: 704
[M+1]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se disuelven 12,0 g (20,4 mmol) de
3-O-descladinosilclaritromicina (2) en 200 ml de CH_{3}CN
y se añaden 4,0 ml (28,6 mmol, 1,4 eq.) de Et_{3}N y 2,0 ml (21,4
mmol, 1,1 eq.) de Ac_{2}O. La mezcla resultante se calienta a
55ºC y se mantiene en agitación a esta temperatura durante 1,5 h.
Transcurrido este tiempo, la mezcla de reacción se enfría
progresivamente hasta 0ºC y se le añaden primero 6,3 ml (42,8 mmol,
2,1 eq.) de 1-trimetilsililimidazol y después 5,5
ml (42,8 mmol, 2,1 eq.) de Me_{3}SiCl. Finalizada la adición, se
deja evolucionar la temperatura hasta 20ºC y se mantiene en
agitación durante 3 h. Se destilan 3/4 partes del disolvente del
medio final de reacción. El concentrado se trata con 150 ml de
CH_{2}Cl_{2} y 150 ml de una disolución acuosa de NaOH 0,1M. El
sistema bifásico se agita durante 3 min, se deja reposar y se
descarta la fase acuosa. La fase orgánica se seca con
Na_{2}SO_{4} y se lleva a sequedad por destilación del
disolvente a presión reducida. Se obtienen 13,6 g del compuesto 3a
(R_{1} = Ac, R_{2} = SiMe_{3}) (98% del peso esperado).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se disuelven 2,0 g (3,4 mmol) de
3-O-descladinosilclaritromicina (2) en 15 ml de tolueno y se
añaden 0,4 ml (4,1 mmol, 1,2 eq.) de Ac_{2}O. La mezcla
resultante se calienta a 55ºC y se mantiene en agitación a esta
temperatura durante 1,5 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla de
reacción se enfría progresivamente hasta 20ºC. Se le añaden 0,5 g de
Na_{2}CO_{3} y Na_{2}SO_{4} y se agita durante 5 min.
Después se elimina el sólido por filtración. Se recoge el filtrado
y se le añaden primero 0,5 ml (4,3 mmol, 1,2 eq.) de
1-(trimetilsilil)imidazol y después 2,7 ml de una disolución
1,6M de cloruro de trimetilsililo en tolueno. Finalizada la adición
se mantiene en agitación durante 4 h. El medio final de reacción se
trata con 20 ml de una disolución acuosa de NaOH 0,1M. El sistema
bifásico se agita durante 5 min, se deja reposar y se recoge la
fase orgánica. Se seca con Na_{2}SO_{4} y se lleva a sequedad
por destilación del disolvente a presión reducida. Se obtienen 2,3
g del compuesto 3a (R_{1} = Ac, R_{2} = SiMe_{3}) (96% del
peso esperado).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se disuelven 10,0 g (14,2 mmol) de
2'-O-acetil-3-O-descladinosil-3-O-trimetilsililclaritromicina
(3a, R_{1} = Ac, R_{2} = SiMe_{3}) en 90 ml de acetonitrilo
anhidro. Primero se añaden 9,2 g (56,8 mmol; 4,0 eq.) de
N,N-carbonildiimidazol (CDI) y después 5,3 ml (35,5 mmol; 2,5
eq.) de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU). La mezcla resultante se agita durante 5 h a 20ºC.
Transcurrido el tiempo indicado, se destilan 3/4 partes del
disolvente a presión reducida. El concentrado resultante se diluye
con 75 ml de CH_{2}Cl_{2} y se trata con agua destilada. Se
separan las fases y se seca la fase orgánica con Na_{2}SO_{4}.
Se destila el disolvente a presión reducida. Se obtienen 10,5 g del
compuesto 4a (R_{1} = Ac, R_{2} = SiMe_{3}) (95% del peso
esperado).
^{1}H-RMN compuesto 4a
(R_{1} = Ac, R_{2} = SiMe_{3}) (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta: 8,00 (s, 1 H, H2 imi), 7,36 (s, 1 H, H5 imi), 7,06 (s, 1
H, H4 imi), 6,65 (s, 1 H, H11), 5,80 (dd, 1 H, J = 10,2 y
2,7, H13), 4,71 (dd, 1 H, J = 10,5, 7,3, H2'), 4,33 (d, 1 H,
J = 7,3, H1'), 3,77 (d, 1 H, J = 9,5, H3), 3,55 (d, 1
H, J = 6,0, H5), 3,51 (m, 1 H, H5'), 3,24 (m, 1 H, H8), 3,11
(s, 3 H, 6OMe), 2,62 - 2,72 (m, 2 H, H2 y H3'), 2,25 (s, 6 H,
3'NMe_{2}), 2,00 (s, 3 H, 2'OAc), 1,86 y 1,79 (2 x s, 2 x 3H,
10Me y 12Me), 1,69 - 1,95 (m, 7 H, H4, H7a, H7b, H 14a, H 14b, H4'a
y H4'b), 1,15 - 1,32 (m, 12 H, 2Me, 6Me, 8Me y 5'Me), 0,92 (t 3 H,
J = 7,3, 14Me), 0,82 (d, 3 H, J = 7,3, 4Me), 0,21 (s,
9 H, 3OSiMe_{3}).
^{13}C-RMN (100 MHz,
CDCl_{3}): \delta: 174,6, 169, 7, 145,7, 137,8, 136,9,
130,7, 117,0, 100,0, 84,4, 79,3, 78,7, 75,0, 71,4, 68,4, 63,3,
50,5, 44,6, 40,5, 39,2, 30,3, 22,2, 21,8, 21,3, 20,8, 19,6, 16,9,
13,2, 10,1, 1,3.
EM, ESI(+) m/z: 780
[M+1]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se disuelven 12,0 g (20,4 mmol) de
3-O-descladinosilclaritromicina (2) en 200 ml de CH_{3}CN
y se añaden 4,0 ml (28,56 mmol, 1,4 eq.) de Et_{3}N y 2,0 ml (21,4
mmol, 1,1 eq.) de Ac_{2}O. La mezcla resultante se calienta a
55ºC y se mantiene en agitación a esta temperatura durante 1,5 h.
Transcurrido este tiempo, la mezcla de reacción se enfría
progresivamente hasta 0ºC y se le añaden primero 6,3 ml (42,8 mmol,
2,1 eq.) de 1-trimetilsililimidazol y después 5,5
ml (42,8 mmol, 2,1 eq.) de Me_{3}SiCl. Finalizada la adición, se
deja evolucionar la temperatura hasta 20ºC y se mantiene en
agitación durante 3 h. Transcurrido este tiempo se añaden 13,2 g
(81,6 mmol, 4,0 eq.) de CDI y 7,6 ml (51 mmol, 2,5 eq.) de DBU. La
mezcla resultante se agita a 20ºC durante 6 h. Después se eliminan
3/4 partes del disolvente mediante destilación a presión reducida
El concentrado se trata con 150 ml de CH_{2}Cl_{2} y 150 ml de
una disolución acuosa de NaOH 0,1M. El sistema bifásico se agita
durante 3 min, se deja reposar y se descarta la fase acuosa. La
fase orgánica se seca con Na_{2}SO_{4} y se lleva a sequedad
por destilación a presión reducida. Se obtienen 14,3 g del
compuesto 4a (R_{1} = Ac, R_{2} = SiMe_{3}) (90% del peso
esperado).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Se disuelven 9,5 g (12,2 mmol) de
2'-O-acetil-10,11-anhidro-3-O-descladinosil-12-O-imidazolilcarbonil-3-O-trimetilsililclaritromicina
(4a, R_{1} = Ac, R_{2} = SiMe_{3}) en 90 ml de acetonitrilo.
Primero se añaden 4,6 g (15,8 mmol, 1,3 eq.) de dihidrocloruro de
4-[1-(4-(3-piridinil)imidazolil)]butilamina
y después 9,2 ml (61,0 mmol, 5,0 eq.) de DBU. La mezcla resultante
se mantiene en agitación a 20ºC durante 6 h. Después se añade
tolueno al medio final de reacción y se destila el acetonitrilo a
presión reducida. En este punto se tiene una disolución del
compuesto
2'-O-acetil-3-O-descladinosil-11-N,12-O-[N-(4-(1-(4-(3-piridinil)imidazolil))butil]oxazolidinil-
3-O-trimetilsililclaritromicina (5a',
R_{1} = Ac, R_{2} = SiMe_{3}), pero el tratamiento ácido posterior da lugar a la rotura del grupo trimetilsililo unido al oxígeno en C3.
R_{1} = Ac, R_{2} = SiMe_{3}), pero el tratamiento ácido posterior da lugar a la rotura del grupo trimetilsililo unido al oxígeno en C3.
Se añade un volumen equivalente de agua
destilada. La mezcla bifásica se agita enérgicamente y se añade una
disolución acuosa de HCl 2M hasta pH 1,5. Se descarta la fase
orgánica. La fase acuosa se trata ahora con una disolución acuosa
de NaOH 2M hasta pH 4,5. Se añaden 100 ml de tolueno, se agita
enérgicamente durante 10 min y se deja reposar. Se descarta la fase
acuosa y de nuevo se añade una disolución acuosa de NaOH 2M, pero
esta vez hasta pH 10. Se recoge la fase orgánica, se seca con
Na_{2}SO_{4} y se destila el disolvente hasta sequedad. Se
obtienen 8,9 g del compuesto 5a (R_{1} = Ac, R_{2} = H) (85% del
peso esperado).
^{1}H-RMN compuesto 5a
(R_{1} = Ac) (400 MHz, CDCl_{3}):\delta: 9,08 (d, 1 H,
J = 1,4, H2pir), 8,40 (dd, 1 H, J = 4,8 y 1,5,
H6pir), 8,16 (dt, J = 7,9 y 1,7, H4pir), 7,54 (d, J =
1,0, H5imi), 7,51 (s, 1 H, H2imi), 7,31 (dd, J = 7,9 y 4,8,
H5pir), 5,04 (dd, 1 H, J = 10,7 y 1,9, H13), 4,71 (dd, 1 H,
J = 10,3 y 7,7, H2'), 4,58 (d, 1 H, J = 7,7, H1'),
3,94 - 4,03 y 4,09 - 4,15 (2 x m, 2 x 1 H, H4'''a y H4'''b), 3,62 -
3,70 (m, 4 H, H3, H11, H5' y H1'''a), 3,52 (d, 1 H, J = 3,0,
H5), 3,34 - 3,47 (m, 2 H, H4 y H1'''b) 3,04 (q, 1 H, J = 6,9,
H10), 2,70 - 2,82 (m, 2H, H2 y H8), 2,60 (s, 3 H, 6OMe), 2,48 (m, 1
H, H3'), 2,25 (s, 6 H, 3'NMe_{2}), 2,05 (s, 3 H, 2'OAc), 1,92 -
1,97 y 1,57 - 1,72 (2 x m, 10 H, H7a, H7b, H14a, H14b, H4'a, H4'b,
H2'''a, H2'''b, H3'''a, H3''''b), 1,43 (s, 3 H, 12Me), 1,32 (d,
J = 6, 8, 4Me), 1,17 (d, J = 6,1, 5'Me), 1,14 (s, 3 H,
6Me), 1,10 (d, J = 7,1, 2Me), 1,02 (d, 3 H, J = 6,8,
8Me), 0,94 (d, 3 H, J = 7,5, 10Me), 0,85 (t 3 H, J =
7,3, 14Me).
^{13}C-RMN (100 MHz,
CDCl_{3}): \delta: 217,1, 204,3, 170,6, 148,4, 147,3, 138,6,
132,8, 124,3, 116,3, 102,4, 83,0, 79,3, 79,1, 78,4, 72,3, 70,0,
64,2, 61,2, 52,1, 50,5, 47,9, 47,7, 45,7, 43,4, 41,4, 39,9, 39,8,
31,2, 30,5, 29,4, 25,1, 23,1, 22,2, 21,8, 20,5, 19,2, 16,4, 15,6,
14,9, 14,7, 11,8, 11,2.
EM, ESI(+) m/z: 856
[M+1]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Se prepara una disolución formada por 4,0 g
(29,8 mmol, 3,0 eq.) de N-clorosuccinimida y 85 ml
de tolueno y se enfría a -40ºC. Se le añaden 7,9 ml (28,2 mmol, 3,0
eq.) de dodecil metil sulfuro y se mantiene a esta temperatura en
agitación durante 20 min. Transcurrido este tiempo se añaden 8,5 g
(9,9 mmol) del sustrato, el compuesto
2'-O-acetil-3-O-descladinosil-11-N,12-O-[N-(4-(1-(4-(3-piridinil)imidazolil))butil]oxazolidinilclaritromicina
(5a, R_{1} = Ac), y de nuevo se mantiene la mezcla en agitación a
-40ºC durante 1,5 h. Por último se añade una disolución formada por
6,9 ml (49,5 mmol, 5,0 eq.) de Et_{3}N y 10 ml de tolueno,
enfriada a la misma temperatura a la que se encuentra la mezcla de
reacción y se agita durante 2 h manteniéndola a -40ºC. Entonces se
añaden 10 ml de agua. Posteriormente se sube la temperatura hasta
20ºC y se añaden 60 ml más de agua. El sistema bifásico se agita y
se le añade una disolución acuosa de HCl 2M hasta que el pH sea
1,5. Se deja reposar la mezcla y se descarta la fase orgánica. La
fase acuosa se trata ahora con una disolución acuosa de NaOH 2M
hasta pH 4,5. Se añaden 50 ml de tolueno, se agita durante 5 min,
se deja reposar y se descarta la fase acuosa. A la fase orgánica se
añaden 50 ml de agua y la mezcla resultante se agita y se trata con
una disolución acuosa de NaOH hasta que el pH sea 10. En este punto
se deja reposar el sistema y se descarta la fase acuosa. Se destila
el tolueno de la fase orgánica hasta sequedad a presión reducida y
se obtienen de esta forma 7,2 g del compuesto 6 (R_{1} = Ac) (85%
del peso esperado) cromatográfica y espectroscópica-
mente.
mente.
^{1}H-RMN compuesto 6
(R_{1} = Ac) (400 MHz, CDCl_{3}): S; 8,96 (d, 1 H, J
= 1,5, H2pir), 8,45 (dd, 1 H, J = 4,7 y 1,3, H6pir), 8,08
(dt, J = 7,9 y 1,8, H4pir), 7,55 (s, J < 1,0,
H5imi), 7,35 (d, 1 H, J < 1,0, H2imi), 7,31 (dd, J
= 7,8 y 4,8, H5pir), 4,93 (dd, 1 H, J = 10,5 y 2,1, H13),
4,75 (dd, 1 H, J = 10,5 y 7,6, H2'), 4,36 (d, 1 H, J
= 7,6, H1'), 4,21 (d, 1 H, J = 8,3, H5), 4,02 (t, 1 H,
J = 7,31, H4'''a y H4'''b), 3,84 (q, 1 H, J = 6,6,
H2), 3,77 y 3,67 (2 x m, 2 x 1 H, H 1'''a y H 1'''b), 3,57 (s, 1 H,
H 11), 3,54 (m, 1 H, H5'), 3,13 (q, J = 7,0, H10), 3,00 (m,
1 H, H4), 2,66 (m, 1 H, H3'), 2,60 (s, 3 H, 6OMe), 2,59 (m, 1 H,
H8), 2,25 (s, 6 H, 3'NMe_{2}), 2,06 (s, 3 H, 2'OAc), 1,84 - 1,99 y
1,62 - 1,76 (2 x m, 10 H, H7a, H7b, H14a, H14b, H4'a, H4'b, H2'''a,
H2'''b, H3'''a, H3''''b), 1,48 (s, 3 H, 12Me), 1,36 (d, 3 H,
J = 6,8, 2Me), 1,31 (s, 3 H, 6Me), 1,25 (d, 3 H, J =
6,1, 5'Me), 1,14 - 1,18 (m, 6 H, 4Me y 8Me), 1,00 (d, 3 H, J
= 6,9, 10Me), 0,83 (t 3 H, J = 7,4, 14Me).
EM, ESI(+) m/z: 854
[M+1]^{+}.
\newpage
Ejemplo
10
Se disuelven 8,5 g (9,9 mmol) del compuesto
2'-O-acetil-3-O-descladinosil-11-N,12-O-[N-(4-(1-(4-(3-piridinil)imidazolil))butil]oxazolidinilclaritromicina
(5a, R_{1} = Ac) en 80 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro y se le
añaden 12,6 g (29,7 mmol, 3,0 eq.) de periodinano de
Dess-Martin. La mezcla resultante se mantiene en
agitación durante 3 h. Posteriormente se añaden 80 ml de una
disolución acuosa de NaHCO_{3} al 5%. Se filtra, se descarta la
fase acuosa y se destila el disolvente de la fase orgánica a
presión reducida hasta sequedad. Se obtienen así 8,0 g del compuesto
6 (R_{1} = Ac) (93% del peso esperado).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Se disuelven 7,0 g (8,2 mmol) de
2'-O-acetil-3-O-descladinosil-11-N,12-O-[N-(4-(1-(4-(3-piridinil)imidazolil))
butil]oxazolidinil-12-O-imidazolilcarbonil-3-O-oxoclaritromicina (6, R_{1} = Ac) en 70 ml de MeOH y se agita a temperatura ambiente durante 3 h. La telitromicina formada se aísla por destilación a presión reducida primero y después por tratamiento del sólido resultante, en agitación, con 25 ml de ciclohexano a 70ºC durante 5 h. Se obtienen 6,2 g de telitromicina (93% del peso esperado).
butil]oxazolidinil-12-O-imidazolilcarbonil-3-O-oxoclaritromicina (6, R_{1} = Ac) en 70 ml de MeOH y se agita a temperatura ambiente durante 3 h. La telitromicina formada se aísla por destilación a presión reducida primero y después por tratamiento del sólido resultante, en agitación, con 25 ml de ciclohexano a 70ºC durante 5 h. Se obtienen 6,2 g de telitromicina (93% del peso esperado).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Se disuelven 6,0 g (10,2 mmol) de
3-O-descladinosilclaritromicina (2) en 60 ml de
CH_{2}Cl_{2} anhidro. La disolución se enfría a 0ºC y se añaden
1,9 ml (12,6 mmol, 1,2 eq.) de 1-(trimetilsilil)imidazol y
1,6 ml (12,6 mmol, 1,2 eq.) de cloruro de trimetilsililo. La mezcla
resultante se mantiene en agitación 1,5 h a 0ºC. Después se lleva a
20ºC y se trata con 60 ml de una disolución acuosa de NaOH 0,1M. Se
separan las fases. La fase orgánica se seca con Na_{2}SO_{4} y
se destila el disolvente a presión reducida. Se obtienen 7,5 g del
compuesto 3b (R_{1} = R_{2} = SiMe_{3}) (99% del peso
esperado) de alta pureza por HPLC.
^{1}H-RMN compuesto 3b
(R_{1} = R_{2} = SiMe_{3}) (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta: 5,07 (dd, 1 H, J = 11,2 y 2,1, H13), 4,22 (d, 1 H,
J = 6,9, HI'), 3,88 (s, 1 H, 11OH), 3,81 (s, 1 H, H11), 3,68
(d, 1 H, J = 10,3, H3), 3,65 (d, 1 H, J = 6,3, H5),
3,44 (m, 1 H, H5'), 3,17 (s, 1 H, 12OH), 3,12 (dd, J = 9,8 y
6,9, H2'), 3,01 (q, 1 H, J = 6,4, H10), 2,98 (s, 3 H, 6OMe),
2,71 (m, 1 H, H2), 2,56 (m, 1 H, H8), 2,44 (m, 1 H, H3'), 2,21 (s,
6 H, 3'NMe_{2}), 1,86 - 1,94, 1,77, 1,58 - 1,64, 1,44 - 1,53 (4 x
m, 7 H, H4, H7a, H7b, H 14a, H 14b, H4'a y H4'b), 1,32 (s, 3 H,
6Me), 1,10 - 1,17 (m, 18 H, 2Me, 8Me, 10Me, 12Me, 5'Me), 0,98 (d, 3
H, J = 7,5, 4Me), 0,84 (t, 3 H, J = 7,3, 14Me), 0,19 y
0,11 (2 x s, 18 H, 3OSiMe_{3} y 2'OSiMe_{3}).
^{13}C-RMN (100 MHz,
CDCl_{3}): \delta: 220,8, 175,8, 101,7, 78,6, 78,5, 76,9,
76,6, 74,3, 73,0, 69,1, 68,1, 65,6, 50,5, 45,1, 44,5, 40,9, 39,6,
38,9, 37,2, 29,0, 21,1, 21,0, 19,7, 18,0, 17,2, 16,1, 12,3, 10,5,
8,8, 1,4, 0,9.
EM, ESI(+) m/z: 734
[M+1]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Se disuelven 7,0 g (9,5 mmol) de
3-O-descladinosil-2',3-bis-O-(trimetilsilil)claritromicina
(3b, R_{1} = R_{2} = SiMe_{3}) en 70 ml de tetrahidrofurano
(THF) anhidro. Primero se añaden 6,2 g (38,0 mmol; 4,0 eq.) de CDI
y después 3,6 ml (23,7 mmol; 2,5 eq.) de DBU. La mezcla resultante
se agita durante 5 h a 20ºC. Transcurrido el tiempo indicado, se
destilan 3/4 partes del disolvente a presión reducida. El
concentrado resultante se diluye con 75 ml de CH_{2}Cl_{2} y se
trata con agua destilada. Se separan las fases y se seca la fase
orgánica con Na_{2}SO_{4}. Se destila el disolvente a presión
reducida. Se obtienen 7,3 g del compuesto 4b (R_{1} = R_{2} =
SiMe_{3}) (95% del peso esperado).
^{1}H-RMN compuesto 4b
(R_{1} = R_{2} = SiMe_{3}) (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta: 8,07 (s, 1 H, H2 imi), 7,36 (s, 1 H, H5 imi), 7,07 (s, 1
H, H4 imi), 6,66 (s, 1 H, H11)5,07 (dd, 1 H, J = 11,2
y 2,1, H13), 4,22 (d, 1 H, J = 6,9, H1'), 3,88 (s, 1 H,
11OH), 3,81 (s, 1 H, H11), 3,68 (d, 1 H, J = 10,3, H3), 3,65
(d, 1 H, J = 6,3, H5), 3,44 (m, 1 H, H5'), 3,17 (s, 1 H,
12OH), 3,12 (dd, J = 9,8 y 6,9, H2'), 3,01 (q, 1 H, J
= 6,4, H10), 2,98 (s, 3 H, 6OMe), 2,71 (m, 1 H, H2), 2,56 (m, 1 H,
H8), 2,44 (m, 1 H, H3'), 2,21 (s, 6 H, 3'NMe_{2}), 1,6 - 2,0 (m, 7
H, H4, H7a, H7b, H 14a, H 14b, H4'a y H4'b), 1,83 y 1,74 (2 x s, 2
x 3 H, 10Me y 12Me), 1,36 (s, 3 H, 6Me), 1,15 - 1,20 (m, 9 H, 2Me,
8Me, 5'Me), 0,98 (d, 3 H, J = 7,4, 4Me), 0,90 (t, 3 H,
J = 7,3, 14Me), 0,18 y 0,05 (2 x s, 18 H, 3OSiMe_{3} y
2'OSiMe_{3})
^{13}C-RMN (100 MHz,
CDCl_{3}):\delta: 174,6, 145,9, 138,7, 137,0, 130,8, 117,1,
102,1, 84,5, 78,7, 78,2, 74,9, 73,0, 68,3, 65,6, 51,2, 44,8, 40,9,
39,9, 36,9, 29,2, 22,5, 21,9, 21,0, 19,4, 17,9, 16,9, 13,1, 10,1,
8,9, 1,3, 0,7.
EM, ESI(+) m/z: 810
[M+1]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Se disuelven 2,0 g (2,5 mmol) de
10,11-anhidro-3-O-descladinosil-12-O-imidazolilcarbonil-2',3-bis-O-(trimetilsi-
lil)claritromicina (4b, R_{1} = R_{2} = SiMe_{3}) en 20 ml de DMF anhidra. Se añaden 1,1 g (3,8 mmol, 1,5 eq.) de dihidrocloruro de 4-(1-(4-(3-piridinil)imidazolil))butilamina y 1,9 ml (12,5 mmol, 5,0 eq.) de DBU. La mezcla se calienta a 40ºC y se mantiene en agitación 15 h. Transcurrido este tiempo, se enfría la mezcla a 20ºC, se concentran 3/4 partes del disolvente. En este punto se tiene una disolución del compuesto 3-O-descladinosil-11-N,12-O-[N-(4-(1-(4-(3-piridinil)imidazolil))butil]oxazolidinil-12-O-imidazolilcarbonil-2',3-O-bis(trimetilsilil)-claritromicina (5b, R_{1} = R_{2} = SiMe_{3}), pero el tratamiento ácido posterior da lugar a la rotura del grupo trimetilsililo unido a los oxígenos en C2' y C3.
lil)claritromicina (4b, R_{1} = R_{2} = SiMe_{3}) en 20 ml de DMF anhidra. Se añaden 1,1 g (3,8 mmol, 1,5 eq.) de dihidrocloruro de 4-(1-(4-(3-piridinil)imidazolil))butilamina y 1,9 ml (12,5 mmol, 5,0 eq.) de DBU. La mezcla se calienta a 40ºC y se mantiene en agitación 15 h. Transcurrido este tiempo, se enfría la mezcla a 20ºC, se concentran 3/4 partes del disolvente. En este punto se tiene una disolución del compuesto 3-O-descladinosil-11-N,12-O-[N-(4-(1-(4-(3-piridinil)imidazolil))butil]oxazolidinil-12-O-imidazolilcarbonil-2',3-O-bis(trimetilsilil)-claritromicina (5b, R_{1} = R_{2} = SiMe_{3}), pero el tratamiento ácido posterior da lugar a la rotura del grupo trimetilsililo unido a los oxígenos en C2' y C3.
El concentrado se disuelve en 40 ml de
CH_{2}Cl_{2} y se trata con 40 ml de agua destilada que se
acidifica con una disolución acuosa de HCl 2M hasta pH 1,5. Se
descarta la fase orgánica. La fase acuosa se trata ahora con una
disolución acuosa de NaOH 2M hasta pH 4,5. Se añaden 100 ml de
tolueno, se agita enérgicamente durante 10 min y se deja reposar. Se
descarta la fase acuosa y de nuevo se añade una disolución acuosa
de NaOH 2M, pero esta vez hasta pH 10. Se recoge la fase orgánica,
se seca con Na_{2}SO_{4} y se destila el disolvente hasta
sequedad. Se obtienen 1,5 g del compuesto 5c (75% del peso
esperado).
^{1}H-RMN compuesto 5c (400
MHz, CDCl_{3}): \delta: 8,96 (d, 1 H, J = 1,5,
H2pir), 8,45 (dd, 1 H, J = 4,7 y 1,3, H6pir), 8,08 (dt,
J = 7,9 y 1,8, H4pir), 7,55 (s, J < 1,0, H5imi),
7,35 (d, 1 H, J < 1,0, H2imi), 7,31 (dd, J = 7,8 y
4,8, H5pir), 4,93 (dd, 1 H, J = 10,5 y 2,1, H13), 4,75 (dd,
1 H, J = 10,5 y 7,6, H2'), 4,36 (d, 1 H, J = 7,6,
H1'), 4,21 (d, 1 H, J = 8,3, H5), 4,02 (t, 1 H, J =
7,31, H4'''a y H4'''b), 3,84 (q, 1 H, J = 6,6, H2), 3,77 y
3,67 (2 x m, 2 x 1 H, H1'''a y H 1'''b), 3,57 (s, 1 H, H11), 3,54
(m, 1 H, H5'), 3,13 (q, J = 7,0, H 10), 3,00 (m, 1 H, H4),
2,66 (m, 1 H, H3'), 2,60 (s, 3 H, 6OMe), 2,59 (m, 1 H, H8), 2,25
(s, 6 H, 3'NMe_{2}), 2,06 (s, 3 H, 2'OAc), 1,84 - 1,99 y 1,62 -
1,76 (2 x m, 10 H, H7a, H7b, H14a, H14b, H4'a, H4'b, H2'''a,
H2'''b, H3'''a, H3''''b), 1,48 (s, 3 H, 12Me), 1,36 (d, 3 H,
J = 6,8, 2Me), 1,31 (s, 3 H, 6Me), 1,25 (d, 3 H, J =
6,1, 5'Me), 1,14 - 1,18 (m, 6 H, 4Me y 8Me), 1,00 (d, 3 H, J
= 6,9, 10Me), 0,83 (t, 3 H, J = 7,4, 14Me).
EM, ESI(+) m/z: 814
[M+1]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Se disuelven 1,0 g (1,23 mmol) de
3-O-descladinosil-11-N,12-O-[N-(4-(1-(4-(3-piridinil)imidazolil))butil]oxazolidinilclaritromicina
(5c) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro y se le añaden 1,6 g (3,7
mmol, 3,0 eq.) de periodinano de Dess-Martin. La
mezcla resultante se mantiene en agitación durante 3 h.
Posteriormente se añaden 5 ml de una disolución acuosa de
NaHCO_{3} al 5%. Se filtra, se descarta la fase acuosa y se
destila el disolvente de la fase orgánica a presión reducida hasta
sequedad. El aceite resultante se trata con heptano. Se obtiene un
sólido blanco que se filtra y se seca en estufa de vacío a 40ºC
durante 4 h. Se obtienen así 0,8 g de telitromicina (80% del peso
esperado).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Se disuelven 5,0 g (8,5 mmol) de
3-O-descladinosilclaritromicina (2)
en 85 ml de CH_{2}Cl_{2}. Primero se añaden 2,0 ml (17 mmol, 2,0
eq.) de lutidina y después 4,6 g (20,4 mmol, 1,2 eq.) de anhídrido
benzoico (Bz2O). Se deja en agitación 20 h a 20ºC. Transcurrido
este tiempo se trata el medio final de reacción con 100 ml de una
disolución acuosa al 5% de NaHCO_{3}. Se descarta la fase acuosa
y la fase orgánica se seca con Na_{2}SO_{4}. Se destila el
disolvente a presión reducida. De esta forma se obtienen 5,8 g del
compuesto 3a' (R_{1} = Bz) (98% del peso esperado).
^{1}H-RMN compuesto 3a'
(R_{1} = Bz) (400 MHz, CDCl_{3}): \delta: 8,09 (d, 2 H,
J = 7,4 y 1.0, H_{orto}), 7,57 (tt, 1 H, J = 7,4 y
1.0, H_{para}), 7,44 (t, 2 H, J = 7,4, H_{orto}), 5,12
(dd, 1 H, J = 11,1 y 2,3, H13), 5,05 (dd, 1 H, J =
10,5, 7,6, H2'), 4,78 (d, 1 H, J = 7,8, H1'), 3,92 (s, 1 H,
11OH), 3,74 (m, 2 H, H5 y H11), 3,56 (m, 1 H, H5'), 3,44 (m, 1 H,
H3), 3,25 (s, 1 H, 12OH), 2,88 - 2,97 (m, 2 H, H10 y H3'), 2,93 (s,
3 H, 6OMe), 2,48 - 2,59 (m, 2 H, H2 y H8), 2,29 (s, 6 H,
3'NMe_{2}), 1,96 (m, 1 H, H4), 1,91 (m, 1 H), 1,89 (m, 1 H), 1,64
(m, 1 H), 1,38 - 1,47 (m, 3 H) (H7a, H7b, H14a, H14b, H4'a y H4'b),
1,29 (s, 3 H, 6Me), 1,25 (d, 3 H, J = 6,1), 1,20 (d, 3 H,
J = 6,7), 1,08 (d, 3 H, J = 6,8), 1,06 (d, 3 H,
J = 7,0) (2Me, 8Me, 10Me y 5'Me), 1,04 (s, 3 H, 12Me), 0,79
(t, 3 H, J = 7,4, 14Me), 0,70 (d, 3 H, J = 7,5,
4Me).
EM, ESI(+) m/z: 694
[M+1]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
Se disuelven 5,0 g (8,5 mmol) de
3-O-descladinosilclaritromicina (2) en 85 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Primero se añaden 2,0 ml (17 mmol, 2,0 eq.) de
lutidina y después 1,8 ml (20,4 mmol, 1,2 eq.) de EtCOCl. Se deja en
agitación 20 h a 20ºC. Transcurrido este tiempo se trata el medio
final de reacción con 100 ml de una disolución acuosa al 5% de
NaHCO_{3}. Se descarta la fase acuosa y la fase orgánica se seca
con Na_{2}SO_{4}. Se destila el disolvente a presión reducida.
De esta forma se obtienen 5,3 g del compuesto 3a' (R_{1} =
propanoilo) (97% del peso esperado).
^{1}H-RMN compuesto 3a'
(R_{1} = propanoilo) (400 MHz, CDCl_{3}): \delta: 5,17
(dd, 1 H, J = 11,1 y 2,3, H13), 4,77 (dd, 1 H, J =
10,4, 7,6, H2'), 4,61 (d, 1 H, J = 7,6, H1'), 3,95 (s, 1 H,
11OH), 3,82 (d, 1 H, J = 1,3, H11), 3,73 (d, 1 H, H5), 3,46
- 3,52 (m, 2 H, H3 y H5'), 3,26 (s, 1 H, 12OH), 3,00 (m, 1 H, H10),
2,94 (s, 3 H, 6OMe), 2,62 - 2,77 (m, 2 H, H2 y H3'), 2,534 (m, 1 H,
H8), 2,26 - 2,42 (m, 2 H, CH_{3}CH_{2}CO), 2,26 (s, 6 H,
3'NMe_{2}), 2,08 (m, 1 H, H4), 1,95 (m, 1 H), 1,70 - 1,78 (m, 2
H), 1,44 - 1,52 (m, 2 H), 1,33 (m, 1 H) (H7a, H7b, H14a, H14b, H4'a
y H4'b), 1,27 (s, 3 H, 6Me), 1,22 - 1,26 (m, 6 H, 2Me y 5'Me), 1,15
- 1,17 (m, 6 H, 12Me y CH_{3}CH_{2}CO), 1,10 - 1,13 (m, 6 H,
8Me y 10Me), 0,92 (d, 3 H, J = 7,5, 4Me), 0,83 (t, 3 H,
J = 7,4, 14Me).
EM, ESI(+) m/z: 647
[M+1]^{+}.
Claims (21)
1. Compuesto de fórmula general 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R_{1} representa un grupo acilo, de tipo
R_{a}CO, siendo R_{a} una cadena alquilo lineal de 1 a 3 átomos
de carbono o un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido; o un
grupo trialquilsililo de tipo SiR_{b}R_{c}R_{d}, siendo
R_{b}, R_{c} y R_{d} cadenas alquilo iguales o diferentes
entre sí de 1 o 2 átomos de carbono;
R_{2} representa un grupo trialquilsililo de
tipo SiR_{b}R_{c}R_{d}, donde R_{b}, R_{c} y R_{d} son
cadenas alquilo iguales o diferentes entre sí de 1 o 2 átomos de
carbono.
2. Compuesto de fórmula general 4
donde R_{1} y R_{2} son tal
como se han definido en la reivindicación
1.
3. Compuesto de fórmula general 5
donde R_{1} y R_{2} son tal
como se han definido en la reivindicación
1.
4. Proceso de síntesis de telitromicina
(compuesto 1) o de sales farmacéuticamente aceptables de la
misma
caracterizado porque comprende
- (a)
- tratar la claritromicina
- en un medio ácido acuoso y llevar el medio final de reacción a un pH básico para obtener el compuesto 2:
- (b)
- tratar el compuesto 2 con un reactivo acilante para obtener un compuesto de fórmula 3 según la reivindicación 1 en el cual R_{1} es un grupo acilo del tipo R_{a}CO y R_{a} es una cadena alquilo lineal de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido y siendo R_{2} hidrógeno.
- (c)
- tratar el compuesto resultante del paso (b) con un agente sililante para obtener un compuesto de fórmula 3 según la reivindicación 1 donde R_{1} es un grupo acilo del tipo R_{a}CO y R_{a} es una cadena alquilo lineal de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido y R_{2} es un grupo trialquilsililo del tipo SiR_{b}R_{c}R_{d} donde R_{b}, R_{c} y R_{d} son cadenas alquilo iguales o diferentes entre sí de 1 o 2 átomos de carbono.
- (d)
- tratar el compuesto resultante del paso (c) con N,N-carbonildiimidazol (CDI) en presencia de una base y en un disolvente orgánico para obtener un compuesto de fórmula 4 según la reivindicación 2 en el cual R_{1} es un grupo acilo del tipo R_{a}CO y R_{a} es una cadena alquilo lineal de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido y R_{2} es un grupo trialquilsililo del tipo SiR_{b}R_{c}R_{d}, siendo R_{b}, R_{c} y R_{d} cadenas alquilo iguales o diferentes entre sí de 1 o 2 átomos de carbono.
- (e)
- tratar el compuesto resultante del paso (d) con 4-[1-(4-(3- piridinil)imidazolil)]butilamina, o con formas protonadas de esta amina, en presencia de una base y en un disolvente orgánico polar, para obtener un compuesto de fórmula 5 según la reivindicación 3 donde R_{1} es un grupo acilo de tipo R_{a}CO y R_{a} es una cadena alquilo lineal de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido y R_{2} es un grupo trialquilsililo de tipo SiR_{b}R_{c}R_{d}, siendo R_{b}, R_{c} y R_{d} cadenas alquilo iguales o diferentes entre sí de 1 o 2 átomos de carbono.
- (f)
- tratar el compuesto resultante del paso (e) en condiciones ácidas para obtener un compuesto de fórmula 5 según la reivindicación 3 en el cual R_{1} es un grupo acilo de tipo R_{a}CO y R_{a} es una cadena alquilo lineal de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido y siendo R_{2} hidrógeno.
- (g)
- tratar el compuesto resultante del paso (f) en condiciones oxidantes para obtener un compuesto de fórmula 6
- donde R_{1} es un grupo acilo de tipo R_{a}CO y R_{a} es una cadena alquilo lineal de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido.
- (h)
- tratar el compuesto resultante del paso (g) con un alcohol para obtener telitromicina (compuesto 1)
\vskip1.000000\baselineskip
o como alternativa a los pasos (g) y (h):
- (i)
- tratar el compuesto resultante del paso (f) con un alcohol para obtener un compuesto de fórmula 5 según la reivindicación 3 donde R_{1} y R_{2} son hidrógeno.
- (j)
- tratar el compuesto resultante del paso (i) en condiciones oxidantes para obtener telitromicina (compuesto 1).
5. Proceso según la reivindicación 4,
caracterizado porque el reactivo acilante del paso (b) es
anhídrido acético, anhídrido propanoico, cloruro de acetilo,
cloruro de propanoílo o anhídrido benzoico.
6. Proceso según la reivindicación 4,
caracterizado porque el agente sililante del paso (c) es
cloruro de trimetilisililo en combinación con
trimetilsilil-imidazol.
7. Proceso según la reivindicación 4,
caracterizado porque la base del paso (d) es
1,8-biciclo[5.4.0]-undec-7-eno
(DBU) o tetrametilguanidina (TMG).
8. Proceso según la reivindicación 4,
caracterizado porque el disolvente orgánico del paso (d) es
acetonitrilo, N,N-dimetilformamida (DMF) o tolueno.
9. Proceso según la reivindicación 4,
caracterizado porque la base del paso (e) es DBU.
10. Proceso según la reivindicación 4,
caracterizado porque el disolvente orgánico polar del paso
(e) es acetonitrilo o DMF o una combinación de ambos.
11. Proceso según la reivindicación 4,
caracterizado porque las condiciones oxidantes de los pasos
(g) o (j) son condiciones de Corey-Kim, a partir de
N-clorosuccinimida o N-bromosuccinimida, un sulfuro
de dialquilo y una base; o condiciones de
Dess-Martin, con periodinano de
Dess-Martín; o condiciones de
Pfitzner-Moffat, a partir de dialquilcarbodiimida y
dimetil sufóxido.
12. Proceso según la reivindicación 11,
caracterizado porque las condiciones oxidantes de los pasos
(g) o (j) son las condiciones de Corey-Kim, a
partir de N-clorosuccinimida o N-bromosuccinimida,
dodecil metil sulfuro y trietilamina.
13. Proceso según la reivindicación 4,
caracterizado porque el alcohol utilizado en los pasos (h) o
(i) es metanol o etanol.
14. Proceso de síntesis de telitromicina
(compuesto 1) o de sales farmacéuticamente aceptables de la
misma
\vskip1.000000\baselineskip
caracterizado porque comprende
- (a)
- tratar la claritromicina
\vskip1.000000\baselineskip
- en un medio ácido acuoso y llevar el medio final de reacción a un pH básico para obtener el compuesto 2
- (b)
- tratar el compuesto 2 con un trialquilsililo para obtener un compuesto de fórmula 3 según la reivindicación 1 donde R_{1} y R_{2} son grupos trialquilsililo iguales de tipo SiR_{b}R_{c}R_{d}, siendo R_{b}, R_{c} y R_{d} cadenas alquilo iguales o diferentes entre sí de 1 o 2 átomos de carbono.
- (c)
- tratar el compuesto resultante del paso (b) con N,N-carbonildiimidazol (CDI) en presencia de una base, y en un disolvente orgánico, para obtener un compuesto de fórmula 4 según la reivindicación 2 donde R_{1} y R_{2} son grupos trialquilsililo iguales de tipo SiR_{b}R_{c}R_{d}, siendo R_{b}, R_{c} y R_{d} cadenas alquilo iguales o diferentes entre sí de 1 o 2 átomos de carbono.
- (d)
- tratar el compuesto resultante del paso (c) con 4-[1-(4-(3-piridinil)imidazolil)]butilamina o con formas protonadas de esta amina, en presencia de una base y en un disolvente orgánico polar, para obtener un compuesto de fórmula 5 según la reivindicación 3 donde R_{1} y R_{2} son grupos trialquilsililo iguales del tipo SiR_{b}R_{c}R_{d}, siendo R_{b}, R_{c} y R_{d} cadenas alquilo iguales o diferentes entre sí de 1 o 2 átomos de carbono.
- (e)
- tratar el compuesto resultante del paso (d) en condiciones ácidas para obtener un compuesto de fórmula 5 según la reivindicación 3 donde R_{1} y R_{2} son ambos hidrógeno.
- (f)
- tratar el compuesto resultante del paso (e) en condiciones oxidantes para obtener telitromicina (com- puesto 1).
15. Proceso según la reivindicación 14,
caracterizado porque el reactivo trialquisililo del paso (b)
es cloruro de trimetilsililo en presencia de
1-(trimetilsilil)imidazol.
16. Proceso según la reivindicación 14,
caracterizado porque la base del paso (c) es
1,8-biciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU) o tetrametilguanidina (TMG).
17. Proceso según la reivindicación 14,
caracterizado porque el disolvente orgánico del paso (c) es
tetrahidrofurano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida (DMF) o
combinaciones de los mismos.
18. Proceso según la reivindicación 14,
caracterizado porque la base del paso (d) es DBU.
19. Proceso según la reivindicación 14,
caracterizado porque el disolvente orgánico polar del paso
(d) es acetonitrilo o N,N-dimetilformamida (DMF) o
combinaciones de los mismos.
20. Proceso según la reivindicación 14,
caracterizado porque las condiciones oxidantes del paso (f)
son o bien condiciones de Corey-Kim a partir de
N-clorosuccinimida o N-bromosuccinimida, un sulfuro
de dialquilo y una base; o bien condiciones de
Dess-Martin con periodinano de
Dess-Martín; o bien condiciones de
Pfitzner-Moffat a partir de dialquilcarbodiimida y
dimetil sufóxido.
21. Proceso según la reivindicación 20,
caracterizado porque las condiciones oxidantes son
condiciones de Corey-Kim a partir de
N-clorosuccinimida o N-bromosuccinimida, dodecil
metil sulfuro y trietilamina.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200701050A ES2310121B1 (es) | 2007-04-19 | 2007-04-19 | Nuevo proceso de sintesis de telitromicina. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200701050A ES2310121B1 (es) | 2007-04-19 | 2007-04-19 | Nuevo proceso de sintesis de telitromicina. |
Publications (2)
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|---|---|
| ES2310121A1 ES2310121A1 (es) | 2008-12-16 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| ES200701050A Expired - Fee Related ES2310121B1 (es) | 2007-04-19 | 2007-04-19 | Nuevo proceso de sintesis de telitromicina. |
Country Status (1)
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|---|---|
| ES (1) | ES2310121B1 (es) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL1742957T3 (pl) * | 2004-04-28 | 2008-05-30 | Alembic Ltd | Sposób otrzymywania telitromycyny |
-
2007
- 2007-04-19 ES ES200701050A patent/ES2310121B1/es not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| P.G. HULTIN, Design of Organic Synthesis, Capítulo 9, Grupos Protectores, Sililéteres, 2004, ISSN 002.458/002.755, resumen. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2310121A1 (es) | 2008-12-16 |
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| EC2A | Search report published |
Date of ref document: 20081216 Kind code of ref document: A1 |
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Effective date: 20180912 |