ES2246403T3 - Procedimiento de arilacion para la funcionalizacion de derivados de eritromicina o-alilica. - Google Patents
Procedimiento de arilacion para la funcionalizacion de derivados de eritromicina o-alilica.Info
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Abstract
Un método para la arilación sin fosfina de un derivado de de eritromicina O-alílico, que comprende las etapas de: hacer reaccionar el grupo alilo de un derivado de O- alil-eritromicina con un agente de arilación en presencia de una base inorgánica, un catalizador de transferencia de fases y menos de un seis por ciento en moles de un catalizador de paladio en un disolvente orgánico, sin la adición de una fosfina, a una temperatura de aproximadamente 90ºC a aproximadamente 120ºC para formar un derivado de O-alquenilaril-eritromicina; y después, aislar opcionalmente dicho derivado de O- alquenilarileritromicina.
Description
Procedimiento de arilación para la
funcionalización de derivados de eritromicina
O-alílica.
La presente invención se refiere a una técnica de
arilación eficaz para uso en la síntesis de derivados de
eritromicina, que implica una reacción de Heck modificada que emplea
menos de un seis por ciento en moles de catalizador de paladio y no
emplea fosfina. Con esta reacción de Heck modificada, un macrólido
de O-alquenilarilo puede obtenerse en un tiempo de
reacción mucho menor que en condiciones de reacción de Heck
convencionales. La reacción de Heck modificada puede utilizarse en
un método para arilación sin fosfina de un derivado de eritromicina
O-alílica, en un método para preparar un derivado de
O-alquenilaril-eritromicina A, o en
un método para preparar un derivado de
6-O-alquenilaril-eritromicina
A protegida con 2',4''-hidroxilo.
Las eritromicinas A a D, representadas por la
Fórmula I y la Tabla 1 mostradas a continuación, son bien conocidas
y son agentes anti-bacterianos potentes, usados
ampliamente para tratar y prevenir infecciones bacterianas.
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\vskip1.000000\baselineskip
| Eritromicina | R^{1} | R^{2} |
| A | -OH | -Me |
| B | -H | -Me |
| C | -OH | -H |
| D | -H | -H |
Como con otros agentes
anti-bacterianos, sin embargo, se han identificado
cepas bacterianas que tienen resistencia o una sensibilidad
insuficiente a la eritromicina. Además, la eritromicina A tiene una
actividad débil frente a bacterias Gram-negativas.
Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad de identificar y
sintetizar nuevos compuestos derivados de eritromicina que posean
una actividad anti-bacteriana mejorada, que tengan
menor potencial para el desarrollo de resistencia, que posean la
actividad Gram-negativa deseada o que posean una
selectividad inesperada frente a los microorganismos diana.
Generalmente, los derivados de eritromicina
6-O-sustituidos son conocidos como
agentes anti-bacterianos. La
6-O-metil-eritromicina
A (claritromicina A, descrita en la Patente de Estados Unidos Nº
4.331.803) y la
6-O-metil-eritromicina
B (claritromicina B, descrita en la Patente de Estados Unidos Nº
4.496.717) son potentes antibióticos macrólidos.
Más recientemente, en las Patentes de Estados
Unidos Nº 6.866.549; 5.872.229; 5.919.916; 5.932.710; 6.040.440;
6.075.011 y 6.124.269 entre otras se han descrito derivados de
eritromicina 6-O-sustituidos que
tienen actividad antibacteriana mejorada.
Entre los métodos para obtener derivados de
6-O-alil-eritromicina
está la reacción de Heck, con catalizador de Pd (II) o Pd (0),
fosfina y bases inorgánicas, que se describen en las Patentes de
Estados Unidos Nº 5.866.549 y 6.075.011, en el documento WO 00/78773
y en el documento WO 99/11651. Sin embargo, la técnica convencional
descrita anteriormente tiene ciertas desventajas. Por ejemplo, en
una arilación típica de un derivado alílico de eritromicina con un
catalizador de paladio, una fosfina y un agente de arilación, los
rendimientos son de 30-60%. Además, en las
referencias citadas anteriormente, las reacciones requerían no menos
de diez por ciento en moles de un catalizador de paladio, y se
realizaron en presencia de un ligando de fosfina añadido. La
cantidad de catalizador requerida aumenta el coste de producción en
términos de coste añadido de materiales catalizadores, mayor gasto
para deshacerse de ellos y aumento potencial de contaminantes para
retirar del producto final. Además, sería ventajoso un tiempo de
reacción menor.
Aunque se conocen condiciones con fosfina y sin
fosfina para las reacciones de Heck en la bibliografía química
(Jeffery, T., Tetrahedron, vol. 52, Nº 30, págs.
10113-10130, 1996), las condiciones sin fosfina no
se han utilizado para macrólidos tales como derivados de
eritromicina.
Por lo tanto, los métodos para una arilación más
eficaz serían ventajosos para la construcción de una cadena lateral
6-O-sustituida, lo que podría
aumentar el rendimiento total de las síntesis de derivados de
eritromicina 6-O-sustituidos.
Además, sería ventajoso en una síntesis multi-etapa
de derivados de eritromicina formar un alqueno y después arilar al
máximo en la última etapa de la síntesis total.
La invención se refiere a un método para la
arilación sin fosfina de un derivado O-alílico de
eritromicina que comprende las etapas de: hacer reaccionar el grupo
alilo de un derivado de
O-alil-eritromicina con un agente de
arilación en presencia de una base inorgánica, un catalizador de
transferencia de fases y menos de un seis por ciento en moles de un
catalizador de paladio en un disolvente orgánico, sin la adición de
una fosfina, a una temperatura de aproximadamente 90ºC a
aproximadamente 120ºC para formar un derivado de
O-alquenilaril-eritromicina; y
después, aislar opcionalmente dicho derivado de
O-alquenilarileritromicina. Los compuestos
fabricados mediante este método incluyen
2',4''-dibenzoato de carbamato de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A-11,12-cíclica,
2',4''-dibenzoato de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A,
9-oxima-2',4''-dibenzoato
de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A, benzoato-2',4''-dibenzoato de
9-oxima de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A, 2',4''-dibenzoato de
9-(isopropoxilciclohexilcetal) oxima de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A, 2',4''-bis(trimetil)silil éter de
9-(isopropoxilciclohexilcetal)oxima de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A, 2',4''-dibenzoato de
9-(difenilfosfonimidil)oxima de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A,
9-feniltioimina-2',4''-dibenzoato
de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A, 2',4''-dibenzoato de 9-(pivaloil)oxima de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A y 9-(isopropoxi)-ciclohexilcetal)oxima de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A.
La invención también se refiere a un método para
preparar un derivado de
O-alquenilaril-eritromicina que
comprende las etapas de:
hacer reaccionar el hidroxilo de un derivado de
eritromicina A que contiene hidroxilo con un agente de alilación
para formar un derivado de eritromicina A alílico;
hacer reaccionar el grupo alilo de dicho derivado
de eritromicina A alílico con un agente de arilación en presencia de
una base inorgánica, un catalizador de transferencia de fases y
menos de un seis por ciento en moles de un catalizador de paladio en
un disolvente orgánico, sin la adición de una fosfina, a una
temperatura de aproximadamente 90ºC a aproximadamente 120ºC para
formar un derivado de O-alquenilarileritromicina; y
después, aislar opcionalmente dicho derivado de
O-alquenilarileritromicina.
En este método, el agente de alilación puede ser
carbonato de alil-t-butilo con un catalizador de paladio. Los
compuestos fabricados mediante este método incluyen
9-benzoato-2',4''-dibenzoato
de 9-oxima de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina,
2',4''-dibenzoato de
9-(isopropoxilciclohexilcetal)oxima de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propenil)eritromicina
A, 2',4''-bis-(trimetil)silil éter de
9-(isopropoxilciclohexilcetal)oxima de
6-O-(3-(quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A, 2',4''-dibenzoato de 9-(pivaloil)oxima de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A y 2',4''-dibenzoato de
9-feniltioimina de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A.
La invención también se refiere a un método para
preparar un derivado de
6-O-alquenilarileritromicina A
protegido con 2',4''-hidroxilo que comprende las
etapas de:
proteger los grupos 2'-hidroxilo
y 4''-hidroxilo de un derivado de
6-hidroxil, 2'-hidroxil,
4''-hidroxil eritromicina A con al menos un agente
protector de hidroxilo para formar un derivado de eritromicina A
protegido con 6-hidroxilo o
2',4''-hidroxilo; alilar el
C-6-hidroxilo de dicho derivado de
eritromicina A protegido con
6-hidroxil-2',4''-hidroxilo
con un agente de alilación para formar un derivado de eritromicina A
protegido con
6-O-alil-2',4''-hidroxilo;
arilar dicho derivado de eritromicina A protegido
con
6-O-alil-2',4''-hidroxilo
con un agente de arilación en presencia de una base inorgánica, un
catalizador de transferencia de fases y menos de un seis por ciento
en moles de un catalizador de paladio en un disolvente orgánico, sin
la adición de una fosfina, a una temperatura de aproximadamente 90ºC
a aproximadamente 120ºC para formar un derivado de
6-O-alquenilarileritromicina A
protegido con 2',4''-hidroxilo; y después, aislar
opcionalmente dicho derivado de
6-O-alquenilaril-eritromicina
A protegido con 2',4''-hidroxilo.
Después de realizar el método anterior, pueden
desprotegerse las posiciones protegidas 2'- y
4''-hidroxilo de dicho derivado de
6-O-alquenilarileritromicina A
protegido con 2',4''-hidroxilo. Los compuestos
preparados de acuerdo con este método incluyen
2',4''-9-tribenzoato de oxima de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A, 9-(O-isopropoxiciclohexilcetal)oxima de
6-O-(3-(3-quinolil)-propen-1-il)-2',4''-O-dibenzoil-eritromicina
A, 9-(O-isopropoxiciclohexilcetal) oxima de
O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)-2',4''-O-bis-trimetilsilil-eritromicina
A, 9-(O-isopropoxiciclohexilcetal)oxima de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A y 2',4''-dibenzoato de 9-(pivaloil)oxima de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)
eritromicina A. En el método, el agente protector de hidroxilo puede
ser anhídrido benzoico, anhídrido propiónico, anhídrido acético o
cloruro de trimetilsililo, donde las posiciones 2' y 4'' pueden
protegerse con los mismos grupos o con grupos protectores
diferentes. El agente de alilación puede ser carbonato de
alil-t-butilo con un catalizador de paladio.
Para cualquiera de los métodos descritos
anteriormente, el agente de arilación puede ser un haluro de arilo,
donde el haluro de arilo puede ser bromobenceno,
4-bromoclorobenceno,
4-bromopiridina, 8-bromoquinolina,
4-bromoanisol,
1-bromo-4-fluorobenceno
o 3-bromoquinolina; el catalizador de transferencia
de fases puede ser cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de
tetrabutilamonio, yoduro de tetrabutilamonio, sulfato de
tetrabutilamonio o una combinación de los mismos; el catalizador de
paladio puede ser acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II),
paladio dibencilidenoacetona,
diclorobis(acetonitrilo)paladio (II),
diclorobis(benzonitrilo)paladio (II), diclorodiamina
paladio (II), acetilacetonato de paladio (II), bromuro de paladio
(II), cianuro de paladio (II), yoduro de paladio (II), óxido de
paladio, nitrato de paladio (II) hidrato, sulfato de paladio (II)
dihidrato, trifluoroacetato de paladio (II), tetracloropaladato de
tetraamina paladio (II), tetrafluoroborato de
tetraquis(acetonitrilo)paladio (II) o una combinación
de los mismos; el disolvente orgánico puede ser dimetoxietano,
acetonitrilo, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona,
N-metilpirrolidona, tolueno, tetrahidrofurano o una
combinación de los mismos; y la base inorgánica puede ser
K_{2}CO_{3}, KOAc, NaOAc, Li_{2}CO_{3}, LiHCO_{3},
Ag_{2}CO_{3}, Cs_{2}CO_{3}, KHCO_{3}, K_{2}CO_{3},
Na_{2}CO_{3} o NaHCO_{3}.
La invención también se refiere a un método para
la arilación sin fosfina de
6-O-propenileritromicina A que
comprende las etapas de: hacer reaccionar el grupo alilo de
6-O-propenileritromicina A con
3-bromoquinolina en presencia de bicarbonato sódico,
cloruro de tetrabutilamonio y menos de un seis por ciento en moles
de Pd(OAc)_{2} en N,N-dimetilformamida, sin
la adición de una fosfina, a una temperatura de aproximadamente 90ºC
a aproximadamente 120ºC para formar
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A; y después, aislar opcionalmente la
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A.
La invención también se refiere a un método para
una alilación y arilación en un solo recipiente de eritromicina A
que comprende las etapas de:
hacer reaccionar el 6-hidroxilo
de eritromicina A con carbonato de alil-t-butilo y un
catalizador de paladio para formar
6-O-propenileritromicina A;
hacer reaccionar el grupo alilo de
6-O-propenileritromicina A con
3-bromoquinolina en presencia de bicarbonato sódico,
cloruro de tetrabutilamonio y menos de un seis por ciento en moles
de Pd(OAc)_{2} en N,N-dimetilformamida, sin
la adición de una fosfina, a una temperatura de aproximadamente 90ºC
a aproximadamente 120ºC para formar
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A; y después,
aislar opcionalmente
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A.
La invención también se refiere a un método para
preparar 2',4''-dibenzoato de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A que comprende las etapas de: proteger los grupos
2'-hidroxilo y 4''-hidroxilo de
eritromicina A con anhídrido benzoico para formar
2',4''-dibenzoato de eritromicina A; alilar el
hidroxilo C-6 de 2',4''-dibenzoato
de eritromicina A; arilar 2',4''-dibenzoato de
6-O-propenileritromicina A con
3-bromoquinolina en presencia de bicarbonato sódico,
cloruro de tetrabutilamonio y menos de un seis por ciento en moles
de catalizador de Pd(OAc)_{2} en
N,N-dimetilformamida, sin la adición de una fosfina, a una
temperatura de aproximadamente 90ºC a aproximadamente 120ºC para
formar 2',4''-dibenzoato de de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina;
y después,
aislar opcionalmente
2',4''-dibenzoato de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A.
El término "alquilo" como se usa en este
documento, sólo o en combinación, se refiere a radicales de cadena
saturada C_{1}-C_{12}, sustituida o no
sustituida, lineal o ramificada obtenidos de hidrocarburos saturados
mediante la retirada de un átomo de hidrógeno, a menos que el
término alquilo esté precedido de una designación
C_{X}-C_{y}. Los ejemplos representativos de
grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo, n-butilo,
sec-butilo, iso-butilo, y
terc-butilo entre otros.
El término "alquenilo" como se usa en este
documento, sólo o en combinación, se refiere a un radical alquenilo
de cadena lineal sustituida o no sustituida o de cadena ramificada
sustituida o no sustituida que contiene de 2 a 10 átomos de carbono.
Los ejemplos de tales radicales incluyen, pero sin limitación,
etenilo, 2-propenilo, E- y
Z-pentenilo, decenilo y similares.
El término "alilo" como se usa en este
documento, se refiere a un grupo funcional
-CH_{2}-CH=CH_{2}.
El término "inferior" que modifica a
"alquilo", "alquenilo", "alquinilo" o "alcoxi"
se refiere a una unidad C_{1}-C_{6} para una
funcionalidad particular. Por ejemplo, alquilo inferior significa
alquilo C_{1}-C_{6}.
El término "arilo" o "aromático" como
se usa en este documento, sólo o en combinación, se refiere a un
grupo aromático carbocíclico sustituido o no sustituido que tiene
aproximadamente de 6 a 12 átomos de carbono tales como fenilo,
naftilo, indenilo, indanilo, azulenilo, fluorenilo y antracenilo; o
un grupo aromático heterocíclico que es un anillo aromático que
contiene al menos un átomo de N, O o S endocíclico tal como furilo,
tienilo, piridilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
pirazolilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo,
isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,3-triazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, 1,3,5-triazinilo,
1,3,5-tritianilo, indolizinilo, indolilo,
isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo,
benzo[b]furanilo, 2,dihidrobenzofuranilo,
benzo[b]tiofenilo, 1H-indazolilo,
bencimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo,
4H-quinolizinilo, isoquinolinilo, cinolinilo,
ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo,
1,8-naftridinilo, pteridinilo, carbazolilo,
acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxiazinilo,
pirazolo[1,5-c]triazinilo y similares.
"Arilalquilo" y "alquilarilo" incorporan los términos
"alquilo" y "arilo" que se han definido anteriormente.
"Alquenilarilo" incorpora los términos "alquenilo" y
"arilo" que se han identificado anteriormente. Los anillos
pueden tener múltiples sustituciones.
El término "cicloalquilo" como se usa en
este documento se refiere a un sistema de anillos alifáticos que
tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 1 a 3 anillos, incluyendo,
pero sin limitación, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
norbornilo, y adamantilo entre otros. Los grupos cicloalquilo pueden
estar sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre alquilo inferior,
haloalquilo, alcoxi, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino,
hidroxi, halo, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi,
alcoxicarbonilo y carboxamida.
"Cicloalquilo" incluye las formas cis o
trans. Además, los sustituyentes pueden estar en las posiciones endo
o exo en los sistemas bicíclicos enlazados.
El término "hidroxilo" como se usa en este
documento, se refiere a -OH.
"Grupo protector de hidroxi" como se usa en
este documento, se refiere a un grupo fácilmente retirable conocido
en la técnica por proteger un grupo hidroxilo de una reacción
indeseable durante la aplicación de los métodos de síntesis, que
después puede retirarse selectivamente. El uso de grupos protectores
de hidroxilo es bien conocido en la técnica, y se describe con
detalle en Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª
Edición, por T. Greene y P. Wuts, publicado por John Wiley &
Sons en New York en 1999. Los ejemplos de grupos protectores de
hidroxi incluyen, pero sin limitación, metiltiometilo,
terc-dimetilsililo, acetato, benzoato, propionato,
trimetilsililo y terc-butildifenilsililo entre
otros.
El término "hidroxi protegido" se refiere a
un grupo hidroxi protegido con un grupo protector de hidroxi, como
se ha definido anteriormente, tal como grupos benzoílo, acetilo,
propionilo, trimetilsililo, trietilsililo o metoximetilo, entre
otros.
El término "haluro" como se usa en este
documento, se refiere a -I, -Br, -Cl o -F.
"Grupo protector de nitrógeno" como se usa
en este documento, se refiere a un grupo fácilmente retirable
conocido en la técnica por proteger un grupo nitrógeno frente a una
reacción indeseada durante los métodos sintéticos, que después puede
retirarse selectivamente. El uso de grupos protectores de nitrógeno
se conoce bien en la técnica y se describe con detalle en
Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Edición, por T.
Greene y P. Wuts, publicado por John Wiley & Sons en New York en
1999. Los ejemplos de grupos protectores de nitrógeno incluyen, pero
sin limitación, carbamatos, amidas, arilos y enaminas, entre
otros.
El término "fosfina" como se usa en este
documento, se refiere a compuestos de estructura
(R^{t})_{3}P, donde R^{t} es un grupo alquilo o arilo,
como se ha definido anteriormente.
El término "sin fosfina" como se usa en este
documento, se refiere a una reacción realizada en ausencia de
fosfina, como se ha definido anteriormente.
El uso de los términos anteriores pretende
incluir restos sustituidos y no sustituidos. La sustitución puede
realizarse con uno o más grupos tales como alcoholes, éteres,
ésteres, amidas, sulfonas, sulfuros, hidroxilo, nitro, ciano,
carboxi, aminas, heteroátomos, alquilo inferior, alcoxi inferior,
alcoxicarbonilo inferior, alcoxialcoxi, aciloxi, halógenos,
trifluorometoxi, trifluorometilo, alquilo, aralquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, ciano, carboxi, carboalcoxi, carboxialquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo,
alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, oxo, arilsulfonilo y
aralquilaminocarbonilo o cualquiera de los sustituyentes de los
párrafos anteriores o cualquiera de los sustituyentes que se unen
directamente o mediante engarces adecuados. Los engarces son
típicamente cadenas cortas de 1-3 átomos que
contienen cualquier combinación de -C-, -C(O)-, -NH-, -S-,
-S(O)-, -O-, -C(O)O- o -S(O)O-.
Los anillos pueden tener múltiples sustituciones.
Los términos "derivado de eritromicina" o
"derivados de eritromicina" se refieren a eritromicinas
A-D (mostradas en la Fórmula I y en la Tabla 1) y a
los derivados de las mismas. Los derivados incluyen sustituciones
para los sustituyentes hidrógeno C-2 -
C-13, hidroxi, alquilo o alcoxilo de las
eritromicinas A-D, con sustituyentes hidrógeno,
hidroxi, alquilo o alcoxilo diferentes. Otros ejemplos de derivados
de eritromicina útiles se describen en las Patentes de Estados
Unidos Nº 5.866.549; 5.872.229; 5.919.916; 5.932.710; 6.040440;
6.075.011 y 6.124.269, cuyas descripciones se incorporan en este
documento como referencia.
Las abreviaturas que se han usado en los esquemas
y en los ejemplos que se muestran a continuación son: Bz para
benzoílo; Me para metilo; Ac para acetilo, Ph para fenilo; equiv.
para equivalentes; conc. para concentrado; DMF para
N,N-dimetilformamida; EtOAc para acetato de etilo; TBACI para
cloruro de tetrabutilamonio; IPAc para acetato de isopropilo; NaHMDS
para hexametildisilazano sódico; BrQuin para
3-bromoquinolina; FR para caudal; min para minutos;
% PA para porcentaje de área de pico; TLC para cromatografía de capa
fina; HPLC para cromatografía líquida de alta presión;
LC-MS para cromatografía
líquida-espectroscopía de masas; PM para peso
molecular; dppf para difenilfosfinoferroceno, dppb para
1,4-bis(difenilfosfino)butano y dba
para dibencilidenoacetona.
Los aspectos de los métodos de la presente
invención se presentan en los siguientes Esquemas. El Esquema 1
muestra la construcción de un alqueno sobre un derivado de
eritromicina, en la preparación para la arilación. Tal formación del
alqueno se describe en el documento WO 00/78773.
Esquema
1
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El Esquema 2 muestra una arilación convencional
(que emplea una fosfina) usada en la formación de un derivado de
6-O-alquenilarileritromicina, a
partir del alqueno formado como se muestra en el Esquema 1
anterior.
Esquema
2
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El Esquema 3, mostrado a continuación, ilustra el
método del Ejemplo 1, una arilación sin fosfina de un derivado de
eritromicina que contiene alqueno.
Esquema
3
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\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 4, mostrado a continuación, ilustra el
método del Ejemplo 2, arilación sin fosfina de otro derivado de
eritromicina que contiene alqueno.
Esquema
4
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\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 5, mostrado a continuación, ilustra el
método del Ejemplo 3, otra arilación sin fosfina de un derivado de
eritromicina que contiene alqueno.
Esquema
5
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\vskip1.000000\baselineskip
La reacción ilustrada en el Esquema 5 anterior
también se realizó en los compuestos C-F, mostrados
a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 6, mostrado a continuación, ilustra el
método del Ejemplo 4, preparación del material de partida macrólido
fosfoimina 2 a partir del macrólido 1, en la preparación de la
arilación sin fosfina de 2.
Esquema
6
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El Esquema 7, mostrado a continuación, ilustra el
método del Ejemplo 5, una arilación sin fosfina del macrólido
fosfoimida 2.
Esquema
7
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\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 8, mostrado a continuación, ilustra el
método del Ejemplo 6, preparación del material de partida macrólido
tioimina 4 a partir del macrólido 1, en la preparación de la
arilación sin fosfina de 4.
Esquema
8
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\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 9, mostrado a continuación, ilustra el
método del Ejemplo 7, una arilación sin fosfina de macrólido
tioimina 4.
Esquema
9
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El Esquema 10, mostrado a continuación, ilustra
el método del Ejemplo 8, una arilación sin fosfina de un solo
recipiente.
Esquema
10
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\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 11, mostrado a continuación, ilustra
el método del Ejemplo 9, otra arilación sin fosfina de un solo
recipiente.
\newpage
Esquema
11
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\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a una técnica de
arilación eficaz para el uso en la síntesis de derivados de
eritromicina, que implica una reacción de Heck modificada que emplea
menos de un seis por ciento en moles de un catalizador de paladio y
no emplea fosfina. Con esta reacción de Heck modificada, un
macrólido de O-alquenilarilo puede obtenerse en un
tiempo de reacción mucho menor que en las condiciones de reacción de
Heck convencionales. La reacción de Heck modificada puede utilizarse
en un método para la arilación sin fosfina de un derivado de
eritromicina O-alílico, en un método para preparar
un derivado de O-alquenilarileritromicina A, o en un
método para preparar un derivado de
6-O-alquenilarileritromicina A
protegido con 2',4''-hidroxilo. A continuación se
muestra una discusión específica de los métodos, incluyendo una
descripción detallada de los materiales de partida derivados de
eritromicina representativos, formación de alqueno y arilación.
Los materiales de partida para la reacción de
Heck modificada son derivados de eritromicina. Los términos
"derivado de eritromicina" o "derivados de eritromicina"
se refieren a eritromicinas A-D (mostradas en la
Fórmula I y en la Tabla 1) y a los derivados de las mismas
(ejemplificados por las Fórmulas II-VI mostradas a
continuación).
Más específicamente, el término "derivado de
eritromicina" se refiere a los siguientes tipos de eritromicinas:
aquellas que incluyen un grupo 9-ceto; aquellas en
las que el grupo 9-ceto se convierte en una oxima
que no tiene sustituyentes o tiene un sustituyente en lugar del
hidrógeno del hidroxilo de la oxima; aquellas en las que el grupo
9-ceto se convierte en una tioimina; y aquellas en
las que el grupo 9-ceto se convierte en una
fosfoimina. Cualquiera de los tipos anteriores puede tener
opcionalmente grupos protectores convencionales en lugar del
hidrógeno de los grupos 2' y 4''-hidroxilo.
Por ejemplo, los derivados pueden incluir
sustituciones para los sustituyentes hidrógeno C-2 a
C-13, hidroxi, alquilo o alcoxilo de las
eritromicinas A-D, con sustituyentes hidrógeno,
hidroxi, alquilo o alcoxilo diferentes. Otros ejemplos de derivados
de eritromicina útiles se describen en las Patentes de Estados
Unidos Nº 5.866.549; 5.872.229; 5.919.916; 5.932.710; 6.040440;
6.075.011 y 6.124.269, cuyas descripciones se incorporan en este
documento como referencia.
El término "derivados de eritromicina
6-O-sustituidos" como se usa en
este documento se refiere a derivados de 9-oxima de
eritromicina o a eritromicinas en las que diversos sustituyentes
tales como los grupos alquilo, alquenilo, arilo o alquenilarilo
reemplazan al hidrógeno del grupo 6-hidroxilo.
Los derivados de eritromicina preferidos pueden
describirse como se indica a continuación.
Un derivado de eritromicina que puede utilizarse
en los métodos de la invención se representa por la formula (II)
mostrada a continuación:
en la
que:
R^{P} es independientemente un hidrógeno o un
grupo protector de hidroxilo en cada caso ;
V se selecciona entre el grupo compuesto por:
a) O
b) una oxima que tiene la fórmula
N-O-R^{2}; en la que
- R^{2} se selecciona entre el grupo compuesto por:
- hidrógeno,
- un grupo alquenilo inferior,
- un grupo aril(alquilo inferior), y
- un grupo aril(alquilo inferior) sustituido;
c) una oxima que tiene la fórmula
N --- O ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} ---
R^{3};
en la
que
- R^{3} se selecciona entre el grupo compuesto por:
- alquilo,
- alquilarilo,
- arilo, y
- arilo sustituido;
d) una oxima que tiene la fórmula
N --- O ---
\melm{\delm{\para}{R ^{6} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{5} }}
--- O ---
R^{4};
en la
que
- R^{4} se selecciona entre el grupo compuesto por:
- un grupo alquilo inferior,
- un grupo cicloalquilo,
- un grupo arilo, y
- un grupo aril(alquilo inferior);
- o R^{4} y R^{5} o R^{4} y R^{6} y los átomos a los que están unidos se toman conjuntamente para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene un átomo de oxígeno; y
- R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por:
- un átomo de hidrógeno,
- un grupo alquilo inferior,
- un grupo arilo,
- un grupo aril(alquilo inferior);
- o cualquier par de sustituyentes seleccionados entre (R^{4} y R^{5}), (R^{4} y R^{6}) o (R^{5} y R^{6}) y los átomos a los que están unidos se toman conjuntamente para formar un anillo de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno; con la condición de que sólo un par de sustituyentes (R^{4} y R^{5}), (R^{4} y R^{6}) o (R^{5} y R^{6}) pueda tomarse junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo como se ha definido anteriormente;
e) una oxima que tiene la fórmula:
N --- O ---
\melm{\delm{\para}{R ^{9} }}{Si}{\uelm{\para}{R ^{7} }}
---
R^{8};
en la que R^{7}, R^{8} y
R^{9} se seleccionan independientemente en cada caso entre
hidrógeno, alquilo inferior, alquilo
aril-sustituido, arilo, cicloalquilo y alquenilo
inferior;
f)
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{10} y R^{11} se
seleccionan independientemente en cada caso entre hidrógeno, alquilo
o un grupo protector de nitrógeno, o R^{10} y R^{11} tomados
conjuntamente forman un anillo cicloalquilo de 5 a 7
miembros;
g)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{12} y R^{13} se
seleccionan independientemente en cada caso entre hidrógeno, alquilo
o un grupo protector de nitrógeno; o R^{12} y R^{13} tomados
conjuntamente forman un anillo cicloalquilo de 5 a 7
miembros;
h) una tioimina de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{14} se selecciona
entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo inferior, alquilo
aril-sustituido, arilo, cicloalquilo, y alquenilo
inferior;
e
i) una fosfoimida de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada uno de R^{15} y
R^{16} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto
por hidrógeno, alquilo inferior, alquilo
aril-sustituido, arilo, cicloalquilo, y alquenilo
inferior;
y Z es hidroxilo o un grupo protector de
hidroxilo
Otro derivado de eritromicina útil es un derivado
de eritromicina 6-O-sustituido, que
se representa por la fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{a} se representa por
la
fórmula:
\melm{\delm{\para}{R}}{C}{\uelm{\para}{R}}
= \uelm{C}{\uelm{\para}{R}} ---
\melm{\delm{\para}{R}}{C}{\uelm{\para}{R}}
---
y en la que R^{p}, V y Z son como
se han definido anteriormente; y R, en cada caso, se selecciona
independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, halógeno, arilo y arilo
sustituido.
Los compuestos de fórmula (III) pueden
desprotegerse opcionalmente y desoximarse para obtener compuestos de
fórmula (IV), también derivados de eritromicina que pueden
utilizarse en los métodos de la presente invención.
donde R^{P}, R^{a} y Z son como
se han definido
anteriormente.
Otro derivado de eritromicina útil es de la
estructura V, que se muestra a continuación.
donde R^{17} es hidrógeno o
alquilo; y R^{p}, R^{a} y V son como se han definido
anteriormente.
Los compuestos de fórmulas (II), (III), (IV) y
(V) son intermedios útiles en la síntesis de antibióticos macrólidos
que se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 5.866.549,
representados por la fórmula (VI).
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{p} y R^{a} son
como se han definido
anteriormente
La arilación de la presente invención es una
reacción de Heck modificada, omitiendo los reactivos de fosfina. La
reacción de Heck es bien conocida y se discute con más detalle en
diversos artículos de revistas tales como Journal of
Organometallic Chemistry, vol. 576, págs. 16-22,
(1999); Chemical Society Reviews, vol. 27, págs.
427-436, (1998); Tetrahedron, vol. 53 (22),
págs. 7371-7395, (1997) y Contemp. Org.
Synth., vol. 3 (6), págs. 447-471, (1996) y en
las referencias citadas en ellos, entre otros.
Sorprendentemente, la omisión de reactivos de
fosfina da como resultado un elevado rendimiento de producto en un
tiempo mucho menor que en las condiciones de reacción de Heck
convencionales, como se ilustra a continuación en el Ejemplo 10.
Además de la ventaja proporcionada por este tiempo de reacción
menor, la omisión del reactivo de fosfina disminuye los costes de
producción y reduce los productos secundarios indeseados.
Para la práctica del método, puede utilizarse
cualquiera de los diversos catalizadores de paladio diferentes,
tales como acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II),
dibencilidenoacetona de paladio,
diclorobis(acetonitrilo)paladio (II),
diclorobis(benzonitrilo)paladio (II), diclorodiamina
paladio (II), acetilacetonato de paladio (II), bromuro de paladio
(II), cianuro de paladio (II), yoduro de paladio (II), óxido de
paladio, nitrato de paladio (II) hidrato, sulfato de paladio (II)
dihidrato, trifluoroacetato de paladio (II), tetracloropaladato de
tetraamina paladio (II) y tetrafluoroborato
tetraquis(acetonitrilo)paladio (II) entre otros.
Actualmente el catalizador más preferido es
Pd(OAc)_{2} (acetato de paladio (II)). Todo lo que
se necesita para realizar la reacción son menos de un seis por
ciento en moles de catalizador. Preferiblemente, el intervalo del
catalizador es de un uno a un cinco por ciento en moles, y una
cantidad más preferida de catalizador es un dos por ciento en
moles.
Pueden emplearse disolventes orgánicos tales como
dimetoxietano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida,
N,N-di-
metilacetamida, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona, N-metilpirrolidona, tolueno, tetrahidrofurano, y combinaciones de los mismos para la reacción de Heck modificada. El disolvente preferido para la reacción de Heck modificada es N,N-dimetilformamida. Preferiblemente, se usan aproximadamente 5-10 ml de disolvente por gramo de alqueno.
metilacetamida, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona, N-metilpirrolidona, tolueno, tetrahidrofurano, y combinaciones de los mismos para la reacción de Heck modificada. El disolvente preferido para la reacción de Heck modificada es N,N-dimetilformamida. Preferiblemente, se usan aproximadamente 5-10 ml de disolvente por gramo de alqueno.
La arilación se realiza en ausencia de de un
reactivo de fosfina convencional. Esta omisión de fosfina se
prefiere, ya que el paladio sin fosfina en DMF proporciona
rendimientos aumentados y tiempos de reacción menores.
La reacción de Heck modificada puede realizarse a
una temperatura de aproximadamente 90ºC a aproximadamente 120ºC; y
más preferiblemente a una temperatura de 110ºC. El tiempo de
reacción típico es de 120 minutos a dieciocho horas, aunque la
reacción se completa normalmente en tres horas.
Se prefieren bases inorgánicas tales como
K_{2}CO_{3}, KOAc, NaOAc, Li_{2}CO_{3}, LiHCO_{3},
Ag_{2}CO_{3}, Cs_{2}CO_{3}, KHCO_{3}, K_{2}CO_{3},
Na_{2}CO_{3} y NaHCO_{3}, entre otras. Una base más preferida
es bicarbonato sódico. En los métodos de la presente invención serán
útiles de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 3 equivalentes de
base por equivalente de material de partida.
El agente de arilación puede ser un haluro de
arilo tal como bromobenceno, 4-bromoclorobenceno,
4-bromopiridina, 8-bromoquinolina,
4-bromoanisol o
1-bromo-4-fluorobenceno,
entre otros. Un haluro de arilo preferido es
3-bromoquinolina. Una relación preferida para la
cantidad de agente de arilación a material de partida alqueno (para
arilar) es 1,2:1.
Cuando se realiza la reacción de Heck modificada,
pueden utilizarse aditivos tales como reactivos de transferencia de
fases tales como cloruro de tetrabutilamonio, sulfato de
tetrabutilamonio, yoduro de tetrabutilamonio y bromuro de
tetrabutilamonio, entre otros. Un reactivo de transferencia de fases
preferido es cloruro de tetrabutilamonio. Una relación preferida
para la cantidad de reactivo de transferencia de fases al material
de partida alqueno es 1:1.
En los ejemplos que se muestran a continuación,
la reacción de Heck modificada se ha utilizado para modificar el
grupo 6-O-alilo. Sin embargo, se
espera que esta reacción sea igual de ventajosa para las
derivaciones en otras posiciones de los derivados de eritromicina
tales como C-11 o C-12.
A continuación se muestra una discusión de las
diversas etapas que pueden utilizarse junto con los métodos de la
presente invención.
Los grupos 2'- y 4''-hidroxilo de
los derivados de eritromicina pueden protegerse por reacción con un
reactivo protector de hidroxilo adecuado en un disolvente aprótico.
Los grupos protectores de hidroxilo típicos incluyen, pero sin
limitación, agentes de alquilación, agentes de acetilación, agentes
de sililación y anhídridos ácidos, entre otros. Por ejemplo, entre
los grupos protectores de hidroxilo adecuados están anhídrido
acético, anhídrido propiónico, anhídrido benzoico, cloroformiato de
bencilo o un cloruro de trialquilsililo.
Los ejemplos de disolventes apróticos son
diclorometano, cloroformo, N,N-dimetilformamida,
tetrahidrofurano, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido,
N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica, éter,
1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, acetonitrilo,
acetato de etilo, acetona y combinaciones de los mismos.
La protección de los grupos 2'- y
4''-hidroxilo de los derivados de eritromicina puede
realizarse secuencial o simultáneamente, con los mismos o con dos
reactivos diferentes. Un grupo particularmente preferido para
proteger los grupos hidroxilo es el grupo protector de benzoato. La
benzoilación del grupo hidroxilo se realiza típicamente tratando el
derivado de eritromicina con un agente de benzoilación, tal como
haluro de benzoílo o anhídrido de benzoí-
lo.
lo.
La desprotección de los grupos 2'- y
4''-hidroxilo se realiza de acuerdo con los métodos
descritos en la bibliografía, por ejemplo como se describe con
detalle en Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª
Edición, por T. Greene y P. Wuts, publicado por John Wiley &
Sons en New York en 1999. Cuando el grupo protector es un éster tal
como acetato, propionato o benzoato, el compuesto puede
desprotegerse por tratamiento con etanol o metanol. Cuando el grupo
que se va a retirar es un grupo trialquilsililo, el compuesto puede
desprotegerse por tratamiento con una fuente de flúor en
tetrahidrofurano o acetonitrilo.
Como se ha indicado anteriormente con detalle, es
posible realizar las reacciones de los métodos de la presente
invención en un solo recipiente, aunque se apreciará que el método
descrito puede practicarse en varios recipientes. Un proceso de
"un solo recipiente" es un proceso que puede realizarse en un
solo recipiente de reacción. Se apreciará por los especialistas que
los procesos de un solo recipiente proporcionan ciertas ventajas
sobre los procesos de múltiples recipientes. Por ejemplo, los
recipientes de un solo recipiente requieren menos manejo y/o
transferencia de componentes, reduciendo de esta manera el riesgo de
accidente o error. Los procesos de un solo recipiente también
tienden a ser menos caros que los procesos de múltiples recipientes
como resultado de la reducción de manejo y de transferencia de los
ingredientes de reacción.
Después de que se completen las reacciones de los
métodos de la presente invención, el compuesto deseado puede
recuperarse o aislarse de la mezcla de reacción por medios
convencionales, por ejemplo cualquiera o cualquier combinación
apropiada de las siguientes etapas: ajuste del pH de la mezcla de
reacción; concentración de la mezcla de reacción, por ejemplo, por
retirada por evaporación del disolvente a presión reducida;
separación, por ejemplo, por filtración, del residuo de la reacción;
o, si no se produce ningún precipitado cristalino, extrayendo la
mezcla con dos disolventes inmiscibles y después evaporando el
disolvente del extracto. Si se desea, el producto resultante puede
purificarse de nuevo mediante técnicas convencionales, por ejemplo
recristalización o diversas técnicas de cromatografía tales como
cromatografía en columna o cromatografía preparativa de capa
fina.
Los compuestos que pueden prepararse mediante los
métodos de la presente invención incluyen compuestos que pueden
poseer actividad inmunosupresora, anti-microbiana,
anti-fúngica, anti-viral,
anti-inflamatoria y
anti-proliferativa, y pueden poseer la capacidad de
invertir la resistencia a fármacos quimioterapéuticos.
Los compuestos sintetizados mediante los métodos
de la presente invención también pueden encontrar utilidad en el
tratamiento de enfermedades autoinmunes, tales como artritis
reumatoide, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia
gravis, diabetes tipo I, uveítis, encefalomielitis alérgica y
glomerulonefritis, entre otras.
Otros usos pueden incluir el tratamiento y
profilaxis de enfermedades inflamatorias e hiperproliferativas de la
piel y manifestaciones cutáneas de enfermedades inmunológicas, tales
como psoriasis, dermatitis atópica y epidermiolitis bulosa. Otros
ejemplos en los que un compuesto de la invención puede ser útil
incluyen diversas enfermedades oculares (autoinmunes y de otra
índole) tales como pénfigo ocular, escleritis y oftalmopatía de
Graves entre otras.
Estos ejemplos se presentan para describir las
realizaciones y utilidades preferidas de la invención y no pretenden
limitar la invención, a menos que se indique otra cosa en las
reivindicaciones adjuntas.
Se sintetizó 2',4''-dibenzoato de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
mediante una reacción de Heck sin fosfina de la siguiente
manera.
A un recipiente se le añadieron 2 g de
2',4''-dibenzoato de
6-O-alil-eritromicina
A (2 mmol, obtenido por arilación de un derivado de eritromicina,
como se describe en el documento WO 00/78773), 0,5 g de
3-bromoquinolina (2,5 mmol), 0,28 g de cloruro de
tetrabutilamonio (2 mmol), 0,25 g de bicarbonato sódico (3 mmol),
Pd(OAc)_{2} 30 mg (0,1 mmol) y 20 ml de DMF. Después
de desgasificar con N_{2}, la mezcla de reacción se agitó a 100ºC
durante 4 horas. Después, se añadieron 40 ml de EtOAc y 40 ml de
agua. Después, la capa orgánica se separó y se lavó dos veces con 20
ml de agua. La solución de EtOAc resultante se evaporó hasta obtener
un residuo y después se añadieron 30 ml de acetonitrilo. Después de
agitar a 50ºC durante 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente. El sólido se filtró, se lavó con 10 ml de
acetonitrilo y se secó al vacío a 45ºC, dando 1,24 g de producto
2',4''-dibenzoato de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina,
rendimiento del 55%.
Se sintetizó 2',4''-dibenzoato de
11,12-carbamato cíclico de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
mediante una reacción de Heck sin fosfina de la siguiente
manera.
A un recipiente se le añadieron
11,12-carbamato cíclico de 2 g de
6-O-propenileritromicina,
1',4''-dibenzoato (2 mmol, obtenido por arilación de
un derivado de eritromicina, como se describe en el documento WO
00/78773), 0,5 g de 3-bromoquinolina (2,4 mmol),
0,56 g de cloruro de tetrabutilamonio (2 mmol), 0,25 g de
bicarbonato sódico (3 mmol), 10 mg de acetato de paladio (2% mmol),
y 12 ml de DMF. Después de desgasificar con N_{2}, la mezcla de
reacción se agitó a 110ºC durante 2,5 horas. Después, se añadieron
25 ml de IPAc y 10 ml de agua destilada y la capa orgánica se lavó
dos veces con 12 ml de agua. Después, la solución de IPAc se pasó a
través de una capa de 0,5 g de FILTROL y se aclaró con 5 ml de IPAc.
Después, la solución de IPAc combinada se concentró hasta un volumen
de 10 ml, seguido de la adición de 10 ml de heptano y la
refrigeración a 4ºC durante 16 horas. El sólido se filtró y se secó
al vacío a 45ºC, dando 1,89 g de producto
11,12-carbamato cíclico de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina,
2',4''-dibenzoato, rendimiento del 84%.
Se sintetizó 2',4'',9-tribenzoato
de oxima de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A mediante una reacción de Heck sin fosfina de la siguiente
manera.
Se cargaron 2',4'',9-tribenzoato
de oxima de
6-O-alil-eritromicina
A (A, 1,10 g, PM 1101,3, 1,0 mmol, 1,0 equivalentes, sintetizado de
acuerdo con un método descrito en el documento WO 00/78773),
3-bromoquinolina (0,25 g, PM 208,1, 1,2 mmol, 1,2
equivalentes), acetato de paladio (5 mg, PM 224,5, 0,02 mmol, 0,02
equivalentes), bicarbonato sódico (0,13 g, PM 84,0, 1,5 mmol, 1,5
equivalentes), y cloruro de tetrabutilamonio (0,28 g, PM 277,9, 1,0
mmol, 1,0 equivalentes) en un tubo a presión de 15 ml y se
suspendieron en DMF (6 ml). El tubo se cerró herméticamente y
después la mezcla se calentó a 110ºC con agitación. Después del
calentamiento, la suspensión se aclaró y la solución naranja clara
se volvió parda. Después de dos horas, el análisis por HPLC mostró
que el material de partida se había consumido. Después, la mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 10 ml de
agua y 20 ml de acetato de isopropilo. Las capas se separaron y la
capa orgánica se diluyó de nuevo con 5 ml de acetato de isopropilo y
después se lavó con agua (2 x 20 ml). Después, la capa orgánica se
secó sobre sulfato sódico y el disolvente se destiló hasta una
espuma. El peso del sólidos aislado,
2',4'',9-tribenzoato B de oxima de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A, fue de 1,2 g. El análisis por HPLC indicó la presencia de
3-bromoquinolina (9,3% en relación al producto),
éter de enol (5,4% en relación al producto) y regioisómero (7,8% en
relación al producto).
Usando el método descrito anteriormente, también
se realizaron las reacciones de Heck modificadas:
sobre oxima de
6-O-alil-2',4''-O-dibenzoil-eritromicina
A (C) para formar oxima de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)-2',4''-O-dibenzoil-eritromicina
A;
sobre
9-(O-isopropoxiciclohexilcetal)oxima de
6-O-alil-2',4''-O-dibenzoil-eritromicina
A (D) para formar
9-(O-isopropoxiciclohexilcetal)oxima de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)-2',4''-O-dibenzoil-eritromicina
A;
sobre
9-(O-isopropoxiciclohexilcetal)oxima de
6-O-alil-2',4''-O-bis-trimetilsilil-eritromicina
A (E) para formar
9-(O-isopropoxiciclohexilcetal)oxima de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)-2',4''-0-bis-trimetilsilil-eritromicina
A; y
sobre
9-(O-isopropoxiciclohexilcetal)oxima de
6-O-alil-eritromicina
A (F) para formar
9-(O-isopropoxiciclohexilcetal)oxima de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A; y se dieron resultados similares.
Los compuestos C-F también se
sintetizaron de acuerdo con un método descrito en el documento WO
00/78773.
Se sintetizó 2',4''-dibenzoato de
9-(difenilfosfonimidil)oxima de
6-O-alil-eritromicina
A 2, material de partida para una reacción de Heck sin fosfina, como
se indica a continuación.
Una solución de Ph_{2}PCl (0,8 ml, 2,2 equiv.)
en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió lentamente desde un embudo de
adición a una solución de imidazol (600 mg, 4,4 equiv.) en
CH_{2}Cl_{2} (15 ml) a 4ºC.
La velocidad de adición se controló para que la
temperatura interna no superase los 5ºC. El embudo de adición se
aclaró posteriormente con una pequeña cantidad de CH_{2}Cl_{2}
(2 ml), y el aclarado se añadió a una mezcla blanca turbia. Después
de 30 minutos de mezclado a 0ºC, se añadió una solución de
2',4''-dibenzoato de 9-oxima de
6-O-alil-eritromicina
A, macrólido 1 (sintetizado de acuerdo con un método descrito en el
documento WO 00/78773, 1,994 g, 1,0 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (5
ml) cargado mediante un embudo de adición manteniendo la temperatura
interna a no más de 5ºC. El embudo de adición también se aclaró con
CH_{2}Cl_{2} (3 ml). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante
30 minutos, momento en el que no quedaba material de partida según
mostraron los análisis por HPLC y
TLC.
TLC.
La mezcla de reacción bruta se concentró a
presión reducida y a sequedad. El residuo se recogió en EtOAc (40
ml) y (NH_{4})_{2}SO_{4} acuoso al 20% (20 ml). La capa
orgánica se lavó dos veces más con (NH_{4})_{2}SO_{4}
acuoso al 20% (2 x 20 ml), seguido de un lavado con agua (20 ml). La
fracción orgánica se concentró para formar una espuma blanca, 2,73
g.
El material, 2',4''-dibenzoato de
9-(difenilfosfonimidil)oxima de
2,6-O-alil-eritromicina
A, se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional, y se
asumió un rendimiento cuantitativo para esta etapa.
Condiciones de HPLC: columna
ZorbaxRx-C8 de 4 x 250 mm, temperatura ambiente. FR
= 1,0 ml/min. X = 205 nm. Solución A = 800:200:1 de
H_{2}O/MeCN/H_{3}PO_{4} conc.; Solución B = 200:800:1 de
H_{2}O/MeCN/H_{3}PO_{4} conc.
| Tiempo (min) | Solución A | Solución B |
| 0 | 100% | 0% |
| 15 | 0% | 100% |
| 30 | 0% | 100% |
Eluyente de TLC: 2:1 de EtOAc/heptanos,
visible por lámp. UV o por tinción con p-anisaldehído.
Se sintetizó 2',4''-dibenzoato de
9-(difenilfosfonimidil)-oxima de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A-3 mediante una reacción de Heck sin fosfina de la
siguiente manera.
En un recipiente de reacción que contenía el
macrólido 2, (2',4''-dibenzoato de
9-(difenilfosfonimidil)-oxima de
6-O-alil-eritromicina
A, espuma bruta obtenida de acuerdo con el método del Ejemplo 4),
NaHCO_{3} (63 mg, 1,5 equiv.), y DMF (1,0 ml) se cargó una
solución de TBACI (139 mg en 2,0 ml de DMF, 1,0 equiv.), seguido de
3-bromoquinolina (82 l, 1,2 equiv.), y después una
solución del Pd(OAc)_{2} (5,6 mg en 2,0 ml de DMF, 5
por ciento en moles).
La mezcla de reacción se evacuó, se purgó varias
veces con nitrógeno y después se calentó a 100ºC. Después de 8,25
horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente.
Después, la mezcla de reacción se recogió en IPAc
(20 ml). Se lavó con H_{2}O (10 ml), dos veces con NH_{4}Cl
acuoso al 10% (2 x 10 ml), y una vez más con NaCl acuoso al 5% (10
ml). Las capas acuosas se combinaron y después se extrajeron de
nuevo con IPAc (20 ml). Como las dos capas orgánicas contenían
producto según mostró el análisis por HPLC, se combinaron y se
concentraron, produciendo un residuo. La espuma residual se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de 2:1 a 7:3 a 3:1
de una mezcla de EtOAc/heptanos). Debido a las propiedades
inestables de la funcionalidad fosfoimida sobre el gel de sílice,
sólo se recogieron 94 mg de una mezcla de la columna. El producto
deseado, 2',4''-dibenzoato de
9-(difenilfosfonimidil)oxima de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A 3, estaba presente como componente principal, con una pureza PA
del 80%. El peso molecular deseado (PM 1307) se confirmó por
LC-MS.
^{1}H RMN: (300 MHz, en CDCl_{3}) 8,65
ppm (d, 1H), 8,10-7,25 (m, 22H), 7,126,93 (m, 3H),
6,27 (ddd, 1H), 6,06 (d, 1H), 5,30 (dd, 1H),
5,20-4,85 (m, 3H), 4,60-3,40 (m,
5H), 3,55 (s, 3H), 3,20 (s,1H), 3,05-2,80 (m, 2H),
2,50 (d, 1H), 2,32 (s, 6H), 2,150,68 (m, 24H), 1,11 (s, 3H), 0,94
(d, 3H), 0,85 (d, 3H), 0,83 (d, 3H), 0,78 (d, 3H), 0,60 (d,
3H).
3H).
^{13}C-RMN: (75 MHz, en
CDCl_{3}) 206,5 ppm, 174,8, 166,1, 165,5, 150,1, 149,5, 146,9,
136,5, 133,8, 133,6, 133,3, 132,5, 132,4, 131,7, 131,5, 131,3,
131,2, 131,1, 130,9, 130,7, 130,6, 130,2, 130,0, 129,9, 129,6,
129,3, 129,0, 128,5, 128,4, 128,2, 128,1, 128,0, 127,8, 127,4,
126,1, 99,9, 96,3, 90,3, 79,9, 79,3, 78,9, 78,6, 76,3, 74,4, 72,9,
72,7, 69,1, 67,2, 64,4, 63,7, 49,5, 44,0, 41,9, 41,7, 40,9, 38,3,
37,9, 37,6, 35,3, 31,6, 21,5, 21,3, 21,2, 18,4, 18,1, 16,2 ,15,8,
15,0, 10,7, 9,5.
Condiciones de LC-MS:
columna Zorbax SB-C8 de 2,1 x 50 mm, 25ºC. FR = 0, 2
ml/min. X = 212-400 nm. Disolvente A = MeCN ;
Disolvente B = NH_{4}OAc 10 mM/Ácido fórmico al 0,2%.
Temperatura de interfaz = 220ºC.
| Tiempo (min) | Disolvente A | Disolvente B |
| 0 | 40 | 60 |
| 8 | 80 | 20 |
| 24 | 80 | 20 |
Condiciones de HPLC: columna
ZorbaxRx-C8 de 4 x 250 mm, temperatura ambiente. FR
= 1,5 ml/min. k = 235 nm. Disolvente = MeCN al 60% en
PO_{4}^{3-} acuoso 23 mM (pH 4,4).
Condiciones isocráticas, tiempo de realización 25
minutos.
Se sintetizó
9-feniltioimina-2',4''-dibenzoato
de
6-O-alil-eritromicina
A 4, material de partida para una reacción de Heck sin fosfina, como
se muestra a continuación.
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 25 ml
se cargaron 2',4''-dibenzoato de
9-oxima de
6-O-alil-eritromicina
A, macrólido 1 (sintetizado de acuerdo con un método descrito en el
documento WO 00/78773, 997 mg, 1,0 equiv.) y PhSSPh (437 mg, 2,0
equiv.). Después de evacuar y purgar el recipiente de reacción con
nitrógeno, los sólidos se disolvieron en THF (5 ml), dando una
solución amarilla pálida. Después, a la mezcla de reacción se le
añadió gota a gota PBu_{3}. La solución amarilla brillante
resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y
después se inactivó mediante la adición de una solución acuosa al 5%
de Na_{2}CO_{3} (15 ml). El producto se extrajo en IPAc (20 ml).
El residuo orgánico se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice (gradiente de 2:1 a 3:2 a 1:1 de mezclas de heptanos/EtOAc).
El producto deseado,
9-feniltioimina-2',4''-dibenzoato
de
6-O-alil-eritromicina
A 4, estaba presente como componente principal en el material
recogido (887 mg), con una pureza PA superior al 80%. El peso
molecular deseado (PM 1088) se confirmó por análisis de
LC-MS.
^{1}H RMN: (300 MHz, en CDCl_{3})
8,10-7,95 ppm (d, 3H), 7,65-7,23 (m,
11H), 7,12 (m, 1H), 5,77 (m, 1H), 5,20-4,75 (m, 4H),
4,51 (m, 1H), 4,10-3,50 (m, 4H), 3,55 (s, 3H), 3,18
(s,1H), 3,15-2,70 (m, 4H), 2,48 (d, 1H), 2,33 (s,
6H), 2,0-0,68 (m, 30H), 1,56 (s, 3H), 1,10 (d, 3H),
1,04 (s, 3H), 0,93 (d, 3H).
^{13}C-RMN: (75 MHz, en
CDCl_{3}) 180,9 ppm, 174,6, 166,1, 165,5, 139,2, 134,7, 133,3,
132,6, 130,9, 129,9, 129,6, 128,7, 128,4, 128,2, 125,5, 124,7,
116,9, 99,8, 96,3, 79,1, 78,9, 78,8, 78,6, 76,4,74,1, 73,0, 72,7,
70,0, 67,3, 66,3, 63,8, 63,7, 49,5, 44,2, 40,9, 37,9, 37,8, 37,3,
36,5, 35,4, 31,7, 21,6, 21,4, 21,3, 21,2, 18,7, 18,4 ,16,2, 16,1,
15,0, 10,5, 9,5.
Condiciones de HPLC: las mismas que para
la identificación de la fosfoimida 2.
Se sintetizó
9-feniltioimina-2',4''-dibenzoato
de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A 5 mediante una reacción de Heck sin fosfina de la siguiente
manera.
En un recipiente de reacción que contenía el
macrólido 4
(9-feniltioimina-2',4''-dibenzoato
de
6-O-alil-eritromicina
A, obtenido de acuerdo con el método del Ejemplo 6, 545 mg, 1,0
equiv.), NaHCO_{3} (63 mg, 1,5 equiv.), y DMF (1,0 ml) se cargó
una solución de TBACl (139 mg en 2,0 ml de DMF, 1,0 equiv.), seguido
de 3-bromoquinolina (82 \mul, 1,2 equiv.) y
después una solución de Pd(OAc)_{2} (5,6 mg en 2,0
ml de DMF, 5 por ciento en moles). La mezcla de reacción se evacuó,
se purgó varias veces con nitrógeno y después se calentó a 100ºC.
Después de 8,25 horas, la mezcla se enfrió a temperatura
ambiente.
La mezcla de reacción se recogió en IPAc (20 ml).
Se lavó con H_{2}O (10 ml), dos veces con NH_{4}Cl acuoso al 10%
(2 x 10 ml), y una vez más con NaCl acuoso al 5% (10 ml). La espuma
residual se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
(gradiente de 1:1 a 2:1 de una mezcla de EtOAc/heptanos). El
producto deseado,
9-feniltioimina-2',4''-dibenzoato
de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A 5, estaba presente como el componente principal en el material
recogido (367 mg, 79% PA), verificado por comparación con una
muestra auténtica por análisis de ^{1}H RMN,
^{13}C-RMN, HPLC y LC-MS.
^{1}H RMN: (300 MHz, en CDCl_{3}) 8,67
ppm (d, 1H), 8,10-7,98 (m, 5H),
7,70-7,40 (m, 10H), 7,30-6,95 (m,
5H), 6,55 (m, 1H), 6,15 (d, 1H), 5,30 (dd, 1H),
5,20-4,90 (m, 3H), 4,52 (m, 1H),
4,25-3,45 (m, 4H), 3,57 (s, 3H),
3,30-2,30 (m, 4H), 2,34 (s, 6H),
2,15-0, 70 (m, 30H), 1,65 (s, 3H), 0,96 (d, 3H),
0,87 (t, 3H), 0,79 (d, 3H).
^{13}C-RMN: (75 MHz, en
CDCl_{3}) 181, 0 ppm, 175,1, 166,1, 165,5, 150,1, 147,1, 139,2,
133,4, 132,7, 132,6, 130,9, 130,0, 129,9, 129,6, 129,2, 129,0,
128,9, 128,7, 128,5, 128,4, 128,2, 128,1, 128,0, 126,1, 125,4,
123,5, 99,8, 96,3, 90,4, 79,3, 79,2, 78,8, 78,7, 74,1, 74,0, 73,0,
72,6, 69,9, 67,3, 65,6, 63,8, 63,6, 49,5, 44,3, 40,9, 38,2, 37,9,
37,2, 36,6, 35,3, 31,7, 21,6, 21,5, 21,3, 21,2, 18,5, 16,2, 16,0,
15,0, 10,8, 9,5.
Condiciones de LC-MS:
columna Zorbax SB-C8 de 2,1 x 50 mm, 35ºC. FR = 0,
25 ml/min. \lambda = 220-400 nm. Disolvente A =
MeCN; Disolvente B = NH_{4}OAc 10 mM/Ácido fórmico al 0,2%.
Temperatura de interfase = 220ºC.
| Tiempo (min) | Disolvente A | Disolvente B |
| 0 | 50 | 50 |
| 8 | 90 | 10 |
| 28 | 90 | 10 |
Condiciones de HPLC: las mismas que para
la identificación de la fosfoimida 2.
Se sintetizó 2',4''-dibenzoato de
9-(pivaloil)oxima de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A mediante una reacción de Heck sin fosfina de la siguiente
manera.
A un recipiente se le añadieron 10,4 g de
2',4''-dibenzoato de 9-(pivaloil)oxima de
eritromicina A (sintetizado de acuerdo con un método descrito en el
documento WO 00/78773) y 80 ml de THF, que se destiló hasta un
volumen de 40 ml. Después, se añadieron 1,73 g de carbonato de
t-butil-alilo, 22 mg de acetato de
paladio y 85 mg de dppb, y la mezcla se calentó a reflujo durante
una hora. La mezcla resultante se dividió en dos partes iguales. Una
parte se destiló hasta obtener un residuo y después se añadieron 22
mg de acetato de paladio, 1,25 g de
3-bromoquinolina, 1,61 g de bromuro de
tetrabutilamonio, 0,8 g de bicarbonato sódico y 25 ml de DMF en el
matraz que contenía el residuo bruto.
Después de desgasificar con nitrógeno, la
solución se calentó a 110ºC durante cinco horas.
Después de este tiempo, se añadieron 50 ml de
EtOAc y 30 ml de agua a temperatura ambiente y la capa orgánica se
lavó dos veces con 30 ml de agua. Se calculó un rendimiento del 90%
de 2',4''-dibenzoato de 9-(pivaloil)oxima de
6-O-(3-(3-quinolil)-propen-1-il)eritromicina
A.
Se sintetizó 2',4''-dibenzoato de
9-(benzoil)oxima de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A mediante una reacción de Heck sin fosfina de la siguiente
manera.
A un recipiente se le añadieron 10,6 g de
2',4''-dibenzoato de 9-(benzoil)oxima de
eritromicina A (sintetizado de acuerdo con un procedimiento descrito
en el documento WO 00/78773) y 150 ml de THF, que se destiló hasta
un volumen de 50 ml. Después, se añadieron 1,74 g de carbonato de
t-butil-alilo; 22 mg de acetato de
paladio y 86 mg de dppb. La mezcla resultante se calentó a reflujo
durante una hora y después se destiló hasta un residuo. Luego, se
añadieron 44 mg de acetato de paladio, 2,6 g de
3-bromoquinolina, 3,22 g de bromuro de
tetrabutilamonio, 1,59 g de bicarbonato sódico y 50 ml de DMF en el
matraz que contenía el residuo bruto. Después de desgasificar con
nitrógeno, la solución se calentó a 110ºC durante dos horas. Después
de este tiempo, se añadieron 50 ml de EtOAc y 30 ml de agua a
temperatura ambiente y la capa orgánica se lavó dos veces con 30 ml
de agua. Se calculó un rendimiento del 71% de
2',4''-dibenzoato de 9-(benzoil)oxima de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A.
Para ilustrar la sorprendente superioridad de la
reacción de Heck sin fosfina sobre la reacción de Heck para la
arilación de macrólidos, se realizó el siguiente experimento
comparativo. El material de partida y el producto se han ilustrado
en el Esquema 4.
Se realizaron dos reacciones
lado-a-lado para comparar las
condiciones con fosfina y sin fosfina. La reacción de Heck
(incluyendo el reactivo de fosfina) se denominó reacción A y la
reacción sin fosfina de la presente invención se denominó reacción
B.
En cada recipiente de reacción se añadieron 300
mg de 2',4''-dibenzoato de
11,12-carbamato cíclico de
6-O-propenileritromicina (0,30 mmol,
obtenido por arilación de un derivado de eritromicina, como se
describe en el documento WP 00/78773), 37,5 mg de NaHCO_{3} (1,5
equiv.), DMF (0,5 ml para la reacción A, 1,0 ml para la reacción B),
3,12 mg de PPh_{3} en 0,5 ml de solución en DMF (4 por ciento en
moles, sólo reacción A), 82,8 mg de TBACI en 1,0 ml de solución en
DMF (1,0 equiv.), 48,5 \mul de 3-bromoquinolina
(1,2 equiv.) y 1,34 mg de Pd(OAc)_{2} en 1,0 ml de
solución en DMF (2 por ciento en moles). Cada una de las mezclas de
reacción se calentó a 110ºC y se controló por HPLC.
En las condiciones de Heck, se obtuvo un PA del
80,7% de 2',4''-dibenzoato de
11,12-carbamato cíclico de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
después de un tiempo de reacción de seis horas.
Inesperadamente, la reacción de Heck sin fosfina
de la presente invención dio un PA del 83,2% de
2',4''-dibenzoato de 11,12-carbamato
cíclico de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
en un tiempo de reacción de sólo tres horas.
La presente invención se ilustra mediante la
descripción y los ejemplos anteriores. La descripción anterior no
pretende limitar la ilustración, ya que hay muchas variaciones
obvias para los especialistas en la técnica en vista de la misma. Se
pretende que las reivindicaciones adjuntas abarquen todas esas
variaciones que están dentro del alcance de las mismas.
Pueden realizarse cambios en la composición,
operación y organización del método de la presente invención
descrito en este documento sin apartarse del alcance de la invención
que se define en las siguientes reivindicaciones.
Claims (18)
1. Un método para la arilación sin fosfina de un
derivado de de eritromicina O-alílico, que comprende
las etapas de:
hacer reaccionar el grupo alilo de un derivado de
O-alil-eritromicina con un agente de
arilación en presencia de una base inorgánica, un catalizador de
transferencia de fases y menos de un seis por ciento en moles de un
catalizador de paladio en un disolvente orgánico, sin la adición de
una fosfina, a una temperatura de aproximadamente 90ºC a
aproximadamente 120ºC para formar un derivado de
O-alquenilaril-eritromicina; y
después,
aislar opcionalmente dicho derivado de
O-alquenilarileritromicina.
2. El método de la reivindicación 1, en el que
dicho derivado de O-alquenilarileritromicina se
selecciona entre el grupo compuesto por
2',4''-dibenzoato de carbamato de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A-11,12-cíclica,
2',4''-dibenzoato de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A,
9-oxima-2',4''-dibenzoato
de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A, benzoato-2',4''-dibenzoato de
9-oxima de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A, 2',4''-dibenzoato de
9-(isopropoxilciclohexilcetal) oxima de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A, 2',4''-bis(trimetil)silil éter de
9-(isopropoxilciclohexilcetal)oxima de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A, 2',4''-dibenzoato de
9-(difenilfosfonimidil)oxima de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A,
9-feniltioimina-2',4''-dibenzoato
de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A, 2',4''-dibenzoato de 9-(pivaloil)oxima de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A y 9-(isopropoxil-ciclohexilcetal)oxima de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A.
3. Un método para preparar un derivado de
O-alquenilaril eritromicina A, que comprende las
etapas de:
hacer reaccionar el hidroxilo de un derivado de
eritromicina A que contiene hidroxilo con un agente de alilación
para formar un derivado de eritromicina A alílico;
hacer reaccionar el grupo alilo de dicho derivado
de eritromicina A alílico con un agente de arilación en presencia de
una base inorgánica, un catalizador de transferencia de fases y
menos de un seis por ciento en moles de un catalizador de paladio en
un disolvente orgánico, sin la adición de una fosfina, a una
temperatura de aproximadamente 90ºC a aproximadamente 120ºC para
formar un derivado de O-alquenilarileritromicina; y
después,
aislar opcionalmente dicho derivado de
O-alquenilarileritromicina.
4. El método de la reivindicación 3, en el que
dicho derivado de O-alquenilarileritromicina A se
selecciona entre el grupo compuesto por
benzoato-2',4''-dibenzoato
de 9-oxima de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina,
2',4''-dibenzoato de
9-(isopropoxilciclohexilcetal)oxima de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propenil)eritromicina
A, 2',4''-bis-(trimetil)silil éter de
9-(isopropoxilciclohexilcetal)oxima de
6-O-(3-(quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A, 2',4''-dibenzoato de 9-(pivaloil)oxima de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A y 2',4''-dibenzoato de
9-feniltioimina de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A.
5. Un método para preparar un derivado de
6-O-alquenilarileritromicina A
protegido con 2',4''-hidroxilo que comprende las
etapas de:
proteger los grupos 2'-hidroxilo
y 4''-hidroxilo de un derivado de
6-hidroxil, 2'-hidroxil,
4''-hidroxil eritromicina A con al menos un agente
protector de hidroxilo para formar un derivado de eritromicina A
protegido con 6-hidroxilo o
2',4''-hidroxilo; alilar el
C-6-hidroxilo de dicho derivado de
eritromicina A protegido con
6-hidroxil-2',4''-hidroxilo
con un agente de alilación para formar un derivado de eritromicina A
protegido con
6-O-alil-2',4''-hidroxi-
lo;
lo;
arilar dicho derivado de eritromicina A protegido
con
6-O-alil-2',4''-hidroxilo
con un agente de arilación en presencia de una base inorgánica, un
catalizador de transferencia de fases y menos de un seis por ciento
en moles de un catalizador de paladio en un disolvente orgánico, sin
la adición de una fosfina, a una temperatura de aproximadamente 90ºC
a aproximadamente 120ºC para formar un derivado de
6-O-alquenilarileritromicina A
protegido con 2',4''-hidroxilo; y después,
aislar opcionalmente dicho derivado de
6-O-alquenilaril-eritromicina
A protegido con 2',4''-hidroxilo.
6. El método de la reivindicación 5, que además
comprende la desprotección de las posiciones protegidas 2'- y
4''-hidroxilo de dicho derivado de
6-O-alquenilarileritromicina A
protegido con 2',4''-hidroxilo.
7. El método de la reivindicación 5, en el que
dicho derivado de
6-O-alquenilarileritromicina A
protegido con 2',4''-hidroxilo se selecciona entre
el grupo compuesto por
2',4''-9-tribenzoato de oxima de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A, 9-(O-isopropoxiciclohexilcetal)oxima de
6-O-(3-(3-quinolil)-propen-1-il)-2',4''-O-dibenzoil-eritromicina
A, 9-(O-isopropoxiciclohexilcetal) oxima de
O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)-2',4''-O-bis-trimetilsilil-eritromicina
A, 9-(O-isopropoxiciclohexilcetal)oxima de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A y 2',4''-dibenzoato de 9-(pivaloil)oxima de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)
eritromicina A.
8. El método de la reivindicación 5, en el que
dicho al menos un agente protector de hidroxilo se selecciona entre
el grupo compuesto por anhídrido benzoico, anhídrido propiónico,
anhídrido acético y cloruro de trimetilsili-
lo.
lo.
9. El método de la reivindicación 1, 3 ó 5, donde
dicho agente de arilación es haluro de arilo.
10. El método de la reivindicación 1, 3 ó 5,
donde dicho catalizador de paladio se selecciona entre el grupo
compuesto por acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II),
paladio dibencilidenoacetona,
diclorobis(acetonitrilo)paladio (II),
diclorobis(benzonitrilo)paladio (II), diclorodiamina
paladio (II), acetilacetonato de paladio (II), bromuro de paladio
(II), cianuro de paladio (II), yoduro de paladio (II), óxido de
paladio, nitrato de paladio (II) hidrato, sulfato de paladio (II)
dihidrato, trifluoroacetato de paladio (II), tetracloropaladato de
tetraamina paladio (II), tetrafluoroborato de
tetraquis(acetonitrilo)paladio (II) o una combinación
de los mismos.
11. El método de la reivindicación 1, 3 ó 5,
donde dicho disolvente orgánico se selecciona entre el grupo
compuesto por dimetoxietano, acetonitrilo,
N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida,
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona,
N-metilpirrolidona, tolueno, tetrahidrofurano y combinaciones
de los mismos.
12. El método de la reivindicación 1, 3 ó 5,
donde dicha base inorgánica se selecciona entre el grupo compuesto
por K_{2}CO_{3}, KOAc, NaOAc, Li_{2}CO_{3}, LiHCO_{3},
Ag_{2}CO_{3}, Cs_{2}CO_{3}, KHCO_{3}, K_{2}CO_{3},
Na_{2}CO_{3} o NaHCO_{3}.
13. El método de la reivindicación 9, en el que
dicho haluro de arilo se selecciona entre el grupo compuesto por
bromobenceno, 4-bromo-clorobenceno,
4-bromopiridina, 8-bromoquinolina,
4-bromoanisol,
1-bromo-4-fluorobenceno
y 3-bromoquinolina.
14. El método de la reivindicación 3 ó 5, donde
dicho agente de alquilación es t-butil carbonato de
alilo con un catalizador de paladio.
15. El método de la reivindicación 1, 3 ó 5,
donde dicho catalizador de transferencia de fases se selecciona
entre el grupo compuesto por cloruro tetrabutil amonio, bromuro de
tetrabutilamonio, yoduro de tetrabutil amonio, sulfato de tetrabutil
amonio y combinaciones de los mismos.
16. Un método de acuerdo con la reivindicación 1
para arilación sin fosfina de
6-O-propenil eritromicina A que
comprende las etapas de:
hacer reaccionar el grupo alilo de
6-O-propenileritromicina A con
3-bromoquinolina en presencia de bicarbonato sódico,
cloruro de tetrabutilamonio y menos de un seis por ciento en moles
de Pd(OAc)_{2} en N,N-dimetilformamida, sin
la adición de una fosfina, a una temperatura de aproximadamente 90ºC
a aproximadamente 120ºC para formar
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A; y después,
aislar opcionalmente la
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A.
17. Un método de acuerdo con la reivindicación
3, para una alilación y arilación en un solo recipiente de
eritromicina A, que comprende las etapas de:
hacer reaccionar el 6-hidroxilo
de eritromicina A con carbonato de alil-t-butilo y un
catalizador de paladio para formar
6-O-propenileritromicina A;
hacer reaccionar el grupo alilo de
6-O-propenileritromicina A con
3-bromoquinolina en presencia de bicarbonato sódico,
cloruro de tetrabutilamonio y menos de un seis por ciento en moles
de Pd(OAc)_{2} en N,N-dimetilformamida, sin
la adición de una fosfina, a una temperatura de aproximadamente 90ºC
a aproximadamente 120ºC para formar
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A; y después,
aislar opcionalmente
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A.
18. Un método de acuerdo con la reivindicación 5
para preparar 2',4''-dibenzoato de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A que comprende las etapas de:
proteger los grupos 2'-hidroxilo
y 4''-hidroxilo de eritromicina A con anhídrido
benzoico para formar 2',4''-dibenzoato de
eritromicina A;
alilar el hidroxilo C-6 de
2',4''-dibenzoato de eritromicina A con
t-butil carbonato de alilo y un catalizador de
paladio para formar 2',4''-dibenzoato de
6-O-propenil eritromicina A;
\newpage
arilar 2',4''-dibenzoato de
6-O-propenileritromicina A con
3-bromoquinolina en presencia de bicarbonato sódico,
cloruro de tetrabutilamonio y menos de un seis por ciento en moles
de catalizador de Pd(OAc)_{2} en
N,N-dimetilformamida, sin la adición de una fosfina, a una
temperatura de aproximadamente 90ºC a aproximadamente 120ºC para
formar 2',4''-dibenzoato de de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A; y después,
aislar opcionalmente
2',4''-dibenzoato de
6-O-(3-(3-quinolil)-2-propen-1-il)eritromicina
A.
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