CN1633443A - 用于o－烯丙基红霉素衍生物功能化的芳化方法 - Google Patents

用于o－烯丙基红霉素衍生物功能化的芳化方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1633443A
CN1633443A CNA028149688A CN02814968A CN1633443A CN 1633443 A CN1633443 A CN 1633443A CN A028149688 A CNA028149688 A CN A028149688A CN 02814968 A CN02814968 A CN 02814968A CN 1633443 A CN1633443 A CN 1633443A
Authority
CN
China
Prior art keywords
erythromycin
palladium
quinolyl
propylene
hydroxyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA028149688A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100422201C (zh
Inventor
W·张
M·C·-P·苏
A·R·海特
M·J·彼得森
B·A·纳拉雅南
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Laboratories
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of CN1633443A publication Critical patent/CN1633443A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100422201C publication Critical patent/CN100422201C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了用于合成红霉素衍生物的高效的芳化技术，该技术包括一种改良的Heck反应，该反应采用少于6％摩尔的钯催化剂且不含膦。采用这种改良的Heck反应，可在比常规的Heck反应条件下所需的更短的反应时间内得到O－链烯基芳基大环内酯。所述改良的Heck反应可用于O－烯丙型红霉素衍生物的无膦芳化方法中，用于制备O－链烯基芳基红霉素A衍生物方法中，或用于制备2′，4″－羟基保护的6－O－链烯基芳基红霉素A衍生物的方法中。

Description

用于O-烯丙基红霉素衍生物功能化的芳化方法
                        发明领域
本发明涉及用于合成红霉素衍生物的高效的芳化技术，该技术包括一种改良的Heck反应，该反应采用少于6％摩尔的钯催化剂且不含膦。采用这种改良的Heck反应，可在比常规的Heck反应条件下所需的更短的反应时间内得到O-链烯型芳基大环内酯。所述改良的Heck反应可用于O-烯丙基红霉素衍生物的无膦芳化方法中，用于制备O-链烯基芳基红霉素A衍生物方法中，或用于制备2′，4″-羟基保护的6-O-链烯基芳基红霉素A衍生物的方法中。
                        发明背景
已知由式(I)和表1代表的红霉素A-D，它们为广泛用于治疗和预防细菌感染的有效抗菌药。
式I
               表1
    红霉素     R1     R2
    A     -OH     -Me
    B     -H     -Me
    C     -OH     -H
    D     -H     -H
然而，同其它的抗菌药一样，人们也鉴定了对红霉素具有抗性或不够敏感的菌株。红霉素A对革兰阴性菌只具有微弱的活性。所以，人们仍然需要鉴定及合成出新的具有提高的抗菌活性的红霉素衍生化合物，同时这些衍生物具有较少产生抗性的倾向、具有所需的抗革兰阴性菌的活性或者对靶微生物具有出乎意料的选择性。
红霉素的6-O-取代衍生物为已知的抗菌药。6-O-甲基红霉素A(克拉霉素A，见述于美国专利4,331,803号)和6-O-甲基红霉素B(克拉霉素B，见述于美国专利4,496,717号)为有效的大环内酯抗生素。
最近，在美国专利5,866,549、5,872,229、5,919,916、5,932,710、6,040440、6,075,011和6,124,269等中公开了具有改进的抗菌活性的红霉素的6-O-取代衍生物。
一种衍生化6-O-烯丙基红霉素衍生物的方法为在美国专利5,866,549和6,075,011，以及WO 00/78773中描述Heck反应，该反应采用Pd(II)或Pd(O)催化剂、膦和无机碱。但是，上述常规的技术具有某些缺点。例如，在一种采用钯催化剂、膦和芳化试剂对烯丙型红霉素衍生物进行的典型芳化反应中，产率为30-60％。此外，在上述参考文献中，所提及的反应均要求不低于10％摩尔的钯催化剂，并在外加的膦配体存在下实施。所要求的催化剂的量增加了生产成本，这是由于增加了催化剂材料的成本、处理造成的极大浪费和从最终产物除去的杂质的量也提高。此外，最好在更短的反应时间内完成反应。
虽然在化学文献中关于含膦和无膦条件的Heck反应均有报导，但是无膦的条件并没有用于合成大环内酯，如红霉素衍生物。
因此，对于构成6-O-取代的侧链的最好方法是更有效的芳化方法，这种方法可提高合成6-O-取代的红霉素衍生物的总产率。此外，最好是采用多步骤红霉素衍生物合成方法，首先形成烯烃，随后在整个合成过程的更后阶段进行芳化。
                        发明概述
本发明涉及一种O-烯丙型红霉素衍生物的无膦芳化方法，所述方法包括以下步骤：在约90℃至约120℃的温度下，在有机溶剂中，在无机碱、相转移催化剂和少于6％摩尔的钯催化剂存在下，不加入膦，使O-烯丙基红霉素衍生物的烯丙基与芳化剂反应，形成O-链烯基芳基红霉素衍生物；随后任选分离出所述O-链烯基芳基红霉素衍生物。采用该方法制备的化合物包括6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-11，12-环氨基甲酸酯2′，4″-二苯甲酸酯、6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-2′，4″-二苯甲酸酯、6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-肟-2’，4”-二苯甲酸酯、6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-肟苯甲酸酯-2′，4″-二苯甲酸酯、6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-(异丙氧基环己基缩酮)肟-2’，4”-二苯甲酸酯、6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-(异丙氧基环己基缩酮)肟-2’，4”-双(三甲基)甲硅烷基醚、6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-(二苯基膦酰亚胺基)肟2’，4”-二苯甲酸酯、6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-苯基硫代亚胺(thioimine)2′，4″-二苯甲酸酯、6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-(新戊酰)肟2′4″-二苯甲酸酯和6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-(异丙氧基环己基缩酮)肟。
本发明还涉及一种制备O-链烯基芳基红霉素A衍生物的方法，所述方法包括以下步骤：
使含羟基的红霉素A衍生物的羟基与烯丙基化试剂反应形成烯丙型红霉素A衍生物；
在约90℃至约120℃的温度下，在有机溶剂中，在无机碱、相转移催化剂和少于6％摩尔的钯催化剂存在下，不加入膦，使所述烯丙型红霉素A衍生物的烯丙基与芳化剂反应，形成O-链烯基芳基红霉素A衍生物；随后
任选分离出所述O-链烯基芳基红霉素A衍生物。
在该方法中，所述烯丙基化试剂可为碳酸烯丙酯·叔丁酯和钯催化剂。采用该方法制备的化合物包括6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-肟苯甲酸酯-2’，4”-二苯甲酸酯、6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-(异丙氧基环己基缩酮)肟-2’，4”-二苯甲酸酯、6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-(异丙氧基环己基缩酮)肟-2’，4”-双(三甲基)甲硅烷基醚、6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-(新戊酰基)肟2′，4″-二苯甲酸酯和6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-苯基硫代亚胺2′，4″-二苯甲酸酯。
本发明还涉及一种制备2’，4”-羟基保护的6-O-链烯基芳基红霉素A衍生物的方法，所述方法包括以下步骤：
采用至少一种羟基保护剂保护6-羟基，2′-羟基，4″-羟基红霉素A衍生物的2′-羟基和4″-羟基，形成6-羟基，2’，4”-羟基保护的红霉素A衍生物；
采用烯丙基化试剂将所述6-羟基，2′，4”-羟基保护的红霉素A衍生物的C-6-羟基烯丙基化，形成6-O-烯丙基，2′，4″-羟基保护的红霉素A衍生物；
在约90℃至约120℃的温度下，在有机溶剂中，在无机碱、相转移催化剂和少于6％摩尔的钯催化剂存在下，不加入膦，采用芳化剂将所述6-O-烯丙基，2’，4”-羟基保护的红霉素A衍生物芳化，形成2’，4”-羟基保护的6-O-链烯基芳基红霉素A衍生物；随后
任选分离出所述2’，4”-羟基保护的6-O-链烯基芳基红霉素A衍生物。
在进行上述方法后，可将所述2’，4”-羟基保护的6-O-链烯基芳基红霉素A衍生物的2′-和4″-羟基保护位置脱保护。按照该方法制备的化合物包括6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A肟2′，4″，9-三苯甲酸酯、6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)-2′，4″-O-二苯甲酰基红霉素A-9-(O-异丙氧基环己基缩酮)肟、6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)-2’，4”-O-双(三甲基)甲硅烷基红霉素A-9-(O-异丙氧基环己基缩酮)肟、6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-(O-异丙氧基环己基缩酮)肟和6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-(新戊酰基)肟2’，4”-二苯甲酸酯。在该方法中，所述羟基-保护剂可为苯甲酸酐、丙酸酐、乙酸酐或三甲基甲硅烷基氯，其中2′和4″位可采用相同或不同的保护基保护。烯丙基化试剂可为碳酸烯丙酯·叔丁酯和钯催化剂。
对于上述任何方法来说，所述芳化剂可为芳基卤，其中所述芳基卤可为溴苯、4-溴氯苯、4-溴吡啶、8-溴喹啉、4-溴茴香醚、1-溴-4-氟苯或3-溴喹啉；所述相转移催化剂可为氯化叔丁铵、溴化叔丁铵、碘化叔丁铵、硫酸叔丁铵或它们的组合；所述钯催化剂可为乙酸钯(II)、氯化钯(II)、二亚苄基丙酮合(dibenzylideneacetone)钯、二氯·双乙腈合钯(II)、二氯·双苄腈合钯(II)、二氯·二胺合钯(II)、乙酰丙酮根合钯(II)、溴化钯(II)、氰化钯(II)、碘化钯(II)、氧化钯、水合硝酸钯(II)、二水合硫酸钯(II)、三氟乙酸钯(II)、四氯钯酸四胺合钯(II)(tetraaminepalladium(II)tetrachloropalladate)、四氟硼酸四乙腈合钯(II)或它们的组合物；所述有机溶剂可为二甲氧基乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、四氢呋喃或它们的组合；所述无机碱可为碳酸钾、乙酸钾、乙酸钠、碳酸锂、碳酸氢锂、碳酸银、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠。
本发明还涉及一种对6-O-丙烯基红霉素A进行无膦芳化的方法，所述方法包括以下步骤：
在约90℃至约120℃的温度下，在N，N-二甲基甲酰胺中，在碳酸氢钠、氯化叔丁铵和少于6％摩尔的Pd(OAc)2存在下，不加入膦，使6-O-丙烯基红霉素A的烯丙基与3-溴喹啉反应，形成6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A；随后
任选分离出6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A。
本发明还涉及一种采用单釜法，将红霉素A烯丙化和芳化的方法，所述方法包括以下步骤：
使红霉素A的6-羟基与碳酸烯丙酯·叔丁酯和钯催化剂反应，形成6-O-丙烯基红霉素A；
在约90℃至约120℃的温度下，在N，N-二甲基甲酰胺中，在碳酸氢钠、氯化叔丁铵和少于6％摩尔的Pd(OAc)2存在下，不加入膦，使6-O-丙烯基红霉素A的烯丙基与3-溴喹啉反应，形成6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A；随后
任选分离出6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A。
本发明还涉及一种制备6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-2’，4”-二苯甲酸酯的方法，所述方法包括以下步骤：
采用苯甲酸酐保护红霉素A的2′-羟基和4″-羟基，形成红霉素A2’，4”-二苯甲酸酯；
采用碳酸烯丙酯·叔丁酯和钯催化剂将红霉素A2’，4”-二苯甲酸酯的C-6羟基烯丙化，形成6-O-丙烯基红霉素A2’，4”-二苯甲酸酯；
在约90℃至约120℃的温度下，在N，N-二甲基甲酰胺中，在碳酸氢钠、氯化叔丁铵和少于6％摩尔的Pd(OAc)2存在下，不加入膦，采用3-溴喹啉将6-O-丙烯基红霉素A2’，4”-二苯甲酸酯芳化，形成6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-2’，4”-二苯甲酸酯；随后
任选分离出6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-2’，4”-二苯甲酸酯。
                        发明详述
                        术语定义
在本文中单独或与其它术语结合使用的术语“烷基”指C1-C12(除非在该基团前标记有Cx-Cy)直链或支链、取代或未取代饱和链基团，该基团由饱和烃除去一个氢原子得到。烷基的代表性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基等。
在本文中单独或与其它术语结合使用的术语“链烯基”指含2至10个碳原子的取代或未取代的直链或取代或未取代的支链链烯基。这类基团的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、E-和Z-戊烯基、癸烯基等。
在本文中使用的术语“烯丙基”是指-CH2-CH＝CH2官能团。
术语“低级”修饰的“烷基”、“链烯基”、“炔基”或“烷氧基”指C1-C6单元的具体的官能团。如低级烷基指C1-C6烷基。
在本文中单独或与其它术语结合使用的术语“芳基”或“芳族”指取代或未取代的含约6至12个碳原子的碳环芳基，如苯基，萘基、茚基、2，3-二氢化茚基、薁基、芴基和蒽基；或杂环芳基，该类基团为含至少一个内环N、O或S原子的芳环，如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3，5-三硫杂环己烷基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-引哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、噌啉基、二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基(naphthridinyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基(phenoxyazinyl)、吡唑并[1，5-c]三嗪基等。“芳基烷基”和“烷基芳基”引入如上定义的术语“烷基”和“芳基”。“链烯基芳基”引入如上定义的术语“链烯基”和“芳基”。环可被多次取代。
本文中所用的术语“环烷基”是指含3至10个碳原子和1至3个环的脂环体系，包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、降冰片烷基(norbornyl)和金刚烷基等。环烷基可为未取代的或可被一个、两个或三个独立选自以下的取代基取代：低级烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、羟基、卤基、巯基、硝基、醛基、羧基、烷氧基羰基和氨基甲酰基。
“环烷基”包括顺式或反式构型。此外，取代基可位于所述桥接双环体系的内或外位上。
用于本文中的术语“羟基”指-OH。
在本文中所用的术语“羟基保护基团”指本领域已知的在合成步骤中保护羟基不进行不需要的反应，并且可选择性去除的、易于脱去的基团。羟基保护基的使用为本领域所熟知，在T.Greene和P.Wuts的 Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley &Sons，纽约(1999)中有详细描述。羟基保护基团的实例包括但不限于甲硫基甲基、叔-二甲基甲硅烷基、乙酸乙酯、苯甲酸酯、丙酸酯、三甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基等。
本文所用的术语“保护的羟基”指用前述定义的羟基保护基团如苯甲酰基、乙酰基、丙酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或甲氧基甲基等保护的羟基。
本文所用的术语“卤素”是指-I、-Br、-Cl或-F。
本文所用的术语“氮保护基”是指本领域已知的在合成步骤中保护氮基团不进行不需要的反应，并且可选择性去除的、易于脱去的基团。氮保护基的使用为本领域所熟知，T.Greene和P.Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，纽约(1999)中有详细描述。氮基保护基团的实例包括但不限于氨基甲酰基、酰胺、芳基和烯胺等。
本文所用的术语“膦”是指具有(Rt)3P(其中Rt为如上定义的烷基或芳基)结构的化合物。
本文所用的术语“无膦”或“不含膦”是指如上所述，反应在不存在膦下进行。
上述术语的使用中将包括取代和未取代的部分。取代可通过一个或多个以下基团实现，如：醇、醚、酯、酰胺、砜、硫醚、羟基、硝基、氰基、羧基、胺、杂原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、烷氧基烷氧基、酰氧基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、芳基、氰基、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、烷基杂环基、杂环基烷基、氧代基、芳基磺酰基和芳烷基氨基羰基，或前述段落的任何取代基，或任何直接或通过合适连接基连接的取代基。所述连接基一般为1-3个原子的短链，包括-C-、-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-、-O-、-C(O)O-或-S(O)O-的任何组合。环可被多次取代。
术语“红霉素衍生物”是指红霉素A-D(式I和表I所示)及其衍生物。衍生物包括采用不同的氢、羟基、烷基或烷氧基取代基对红霉素A-D的C-2至C-13的氢、羟基、烷基或烷氧基取代基进行取代所得产物。有用的红霉素衍生物的其它实例在美国专利5,866,549、5,872,229、5,919,916、5,932,710、6,040440、6,075,011和6,124,269中有描述，这些专利的公开通过引用结合到本文中来。
                        缩写
在各方案和实施例中所用的缩写有：
Bz代表苯甲酰基；Me代表甲基；Ac代表乙酰基；Ph代表苯基；equiv代表当量；conc.代表浓缩的；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；EtOAc代表乙酸乙酯；TBACI代表氯化叔丁铵；IPAc代表乙酸异丙酯；NaHMDS代表六甲基二甲硅烷基氨基化钠；BrQuin代表3-溴喹啉；FR代表流速；min.代表分钟；％PA代表％峰面积；TLC代表薄层层析法；HPLC代表高压液相色谱；LC-MS代表液相色谱-质谱；MW代表分子量；dppf代表二苯基膦二茂铁；dppb代表1，4-双(二苯基膦)丁烷以及dba代表二亚苄基丙酮。
本发明各方面的方法在以下流程中给出。方案1显示在红霉素衍生物芳化过程中，在其上构造烯烃。这种形成烯烃的反应见述于WO 00/78773。
                        方案1
方案2显示以上述方案1中形成的烯烃为原料，形成6-O-链烯基芳基红霉素衍生物所用的常规芳化反应(采用膦)。
                        方案2
以下所示的方案3举例说明了实施例1的方法，即含烯烃红霉素衍生物的无膦芳化方法。
                        方案3
以下所示的方案4举例说明了实施例2的方法，即另一种含烯烃红霉素衍生物的无膦芳化方法。
Figure A0281496800191
                        方案4
以下所示的方案5举例说明了实施例3的方法，即另一种含烯烃红霉素衍生物的另一种无膦芳化方法。
                        方案5
以上方案5中举例说明的反应还可如下所示应用于化合物C-F。
以下所示的方案6举例说明了实施例4的方法，即在2的无膦芳化过程中，由大环内酯1制备原料大环内酯膦酰亚胺2。
                        方案6
以下所示的方案7举例说明实施例5的方法，即大环内酯膦酰亚胺2的无膦芳化。
Figure A0281496800211
                        方案7
以下所示的方案8举例说明了实施例6的方法，即在4的无膦芳化过程中，由大环内酯1制备原料大环内酯硫代亚胺4。
Figure A0281496800212
                        方案8
以下所示的方案9举例说明实施例7的方法，即大环内酯硫代亚胺4的无膦芳化。
                        方案9
以下所示的方案10举例说明了实施例8的方法，即单釜无膦芳化方法。
                        方案10
以下所示的方案11举例说明了实施例9的方法，即另一种单釜无膦芳化方法。
Figure A0281496800223
                        方案11
本发明涉及用于合成红霉素衍生物的高效的芳化技术，该技术包括一种改良的Heck反应，该反应采用少于6％摩尔的钯催化剂且不含膦。采用这种改良的Heck反应，可在比常规的Heck反应条件下所需的短得多的反应时间内得到O-链烯基芳基大环内酯。所述改良的Heck反应可用于O-烯丙型红霉素衍生物的无膦芳化方法中，用于制备O-链烯基芳基红霉素A衍生物方法中，或用于制备2′，4″-羟基保护的6-O-链烯基芳基红霉素A衍生物的方法中。以下将对所述方法作出具体的论述，包括对代表性的红霉素衍生物原料、烯烃形成和芳化作出详细描述。
                        红霉素衍生物
用于改良的Heck反应的原料为红霉素衍生物。术语“红霉素衍生物”是指红霉素A-D(在式I和表I中显示)及其衍生物(如下式II-VI所示)。
更具体地讲，术语“红霉素衍生物”是指以下类型的红霉素：那些具有9-酮基的红霉素；那些其中9-酮基已被转化为其上的羟基氢没有被取代或已被取代基置换的肟的红霉素；那些其中9-酮基已被转化为硫代亚胺的红霉素；以及那些其中9-酮基已被转化为膦酰亚胺的红霉素。任何上述类型2′和4′位上的羟基氢可任选被常规的保护基保护。
例如，衍生物可包括采用不同的氢、羟基、烷基或烷氧基取代基对红霉素A-D的C-2至C-13的氢、羟基、烷基或烷氧基取代基进行取代所得产物。有用的红霉素衍生物的其它实例在美国专利5,866,549、5,872,229、5,919,916、5,932,710、6,040440、6,075,011和6,124,269中有描述，这些专利的公开通过引用结合到本文中来。
本文中所用的术语“6-O-取代的红霉素衍生物”是指红霉素9-肟衍生物或其中6-羟基被如烷基、链烯基、芳基或链烯基芳基等各种取代基置换的红霉素。
现今优选的红霉素衍生物将在以下描述。
可用于本发明方法的红霉素衍生物由下式(II)表示：
其中：
Rp每次出现时独立为氢或羟基-保护基；
V选自：
a)O；
b)式N-O-R2的肟；其中
R2选自：
氢，
低级链烯基，
芳基(低级烷基)，以及
取代的芳基(低级烷基)；
c)具有下式的肟
其中
R3选自：
烷基，
烷基芳基，
芳基，以及
取代的芳基；
d)具有下式的肟
Figure A0281496800251
其中
R4选自：
低级烷基，
环烷基，
芳基，以及
芳基(低级烷基)；或
R4和R5或R4和R6与它们所连接的原子结合在一起形成含一个氧原子的5-至7-元环；以及
R5和R6独立选自：
氢原子，
低级烷基，
芳基，
芳基(低级烷基)；
或选自(R4和R5)、(R4和R6)或(R5和R6)中任一对的取代基与它们所连接的原子结合在一起形成任选含一个氧原子的5-至7-元环；条件是取代基(R4和R5)、(R4和R6)或(R5和R6)中仅为一对可与它们所连接的原子结合在一起形成如上定义的环；
e)具有下式的肟
Figure A0281496800252
其中
R7、R8和R9每次出现时独立选自：氢、低级烷基、芳基-取代的烷基、芳基、环烷基和低级链烯基；
f)
其中
R10和R11每次出现时独立选自：氢、烷基或氮保护基；或R10和R11结合在一起形成5-至7-元环烷基；
g)
其中
R12和R13每次出现时独立选自：氢、烷基或氮保护基；或R12和R13结合在一起形成5-至7-元环烷基；
h)下式的硫代亚胺
Figure A0281496800263
其中
R14选自氢、低级烷基、芳基-取代的烷基、芳基、环烷基和低级链烯基；和
i)下式的膦酰亚胺
Figure A0281496800264
其中
R15和R16各自独立选自氢、低级烷基、芳基-取代的烷基、芳基、环烷基和低级链烯基；
以及Z为羟基或保护的羟基。
另一种有用的红霉素衍生物为式(III)表示的6-O-取代的红霉素衍生物
Figure A0281496800271
其中Ra由下式表示：
Figure A0281496800272
其中Rp、V和Z如上定义；且R每次出现时独立选自氢、C1-C10烷基、卤素、芳基和取代的芳基。
可任选将式(III)的化合物脱保护和脱肟化得到式(IV)的化合物，该化合物同样为可用于本发明方法的红霉素衍生物。
Figure A0281496800273
其中Rp、Ra和Z如上定义。
另一种有用的红霉素衍生物具有以下所示的结构V：
Figure A0281496800281
其中R17为氢或烷基；且Rp、Ra和V如上定义。
式(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物为合成如美国专利5,866,549中所述的式(VI)的大环内酯抗生素的有用中间体。
其中Rp和Ra如上定义。
                        芳化
本发明的芳化为一种不需采用膦试剂的改良Heck反应。Heck反应为已知的反应，在许多综述文献中均有非常详细的论述，如Journal of Organometallic Chemistry，576卷，16-22页(1999)； Chemical Society Reviews，27卷，427-436页(1998)； Tetrahedron，53(22)卷，7371-7395页(1997)和 Contemp.Org.Synth.，3(6)卷，447-471页(1996)以及在其中所引用的参考文献。
令人惊讶的是，如以下实施例10所示，不采用膦试剂在比标准Heck条件下所需的短得多的反应时间内得到了高产率。除了这种更短的反应时间所获得的优点外，不采用膦试剂降低了生产成本以及减少了不符合需要的副产物。
为了实施本发明方法，可使用几种不同的钯催化剂中任何一种，如乙酸钯(II)、氯化钯(II)、二亚苄基丙酮合钯、二氯·双(乙腈)钯(II)、二氯·双苄腈钯(II)、二氯·二胺合钯(II)、乙酰丙酮合钯(II)、溴化钯(II)、氰化钯(II)、碘化钯(II)、氧化钯、水合硝酸钯(II)、二水合硫酸钯(II)、四氟乙酸钯(II)、四氯钯酸四胺钯(II)和四氟硼酸四乙腈合钯(II)等。优选的催化剂为Pd(OAc)2(乙酸钯(II))。实施该反应所需总的催化剂量少于6％摩尔。优选催化剂量的范围为1至5％摩尔、最优选2％摩尔。
可用于所述改良的Heck反应的有机溶剂如二甲氧基乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、四氢呋喃和它们的组合。优选用于改良Heck反应的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。优选每克烯烃采用约5-10ml溶剂。
芳化在不存在常规的膦试剂下进行。优选不采用膦是因为无膦的钯的DMF溶液提高了产率并缩短了反应时间。
所述改良的Heck反应可在约90℃至约120℃，最优选在110℃下实施。一般的反应时间为120分钟至18小时，但该反应通常在3小时内完成。
无机碱优选如碳酸钾、乙酸钾、乙酸钠、碳酸锂、碳酸氢锂、碳酸银、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠等。最优选的碱为碳酸氢钠。在本发明的方法中每当量原料采用约1.5至约3当量的碱。
所述芳化剂可为芳基卤，如溴苯、4-溴氯苯、4-溴吡啶、8-溴喹啉、4-溴茴香醚或1-溴-4-氟苯等。优选的芳基卤为3-溴喹啉。芳化剂与烯烃原料(待芳化)的优选比率为1.2∶1。
当实施所述改良的Heck反应时，可使用如相转移剂等添加剂，如氯化叔丁铵、硫酸叔丁铵、碘化叔丁胺和溴化叔丁铵等。优选的相转移剂为氯化叔丁铵。相转移剂与烯烃原料的优选比率为1∶1。
在以下的实施例中，采用改良的Heck反应来改性6-O-烯丙基。但是，可预期该反应同样可有利地用于衍生红霉素衍生物的其它位置，如C-11或C-12处的衍生作用。
以下对本发明方法中各步骤作出讨论。
              2′-和4″-羟基的保护/脱保护
可通过在非质子溶剂中，使红霉素衍生物与合适的羟基保护剂反应来保护其2′-和4″-羟基。典型的羟基-保护基包括但不限于烷基化剂、乙酰化剂、甲硅烷基化试剂和酸酐等。例如，合适的羟基保护剂有乙酸酐、丙酸酐、苯甲酸酐、氯甲酸苄酯或三烷基甲硅烷基氯。
非质子溶剂的实例有二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、丙酮和它们的组合。
可采用相同或两种不同的试剂先后或同时对红霉素衍生物2′-和4″-羟基进行保护。特别优选的保护羟基的基团为苯甲酸酯保护基。羟基的苯甲酰化一般通过用苯甲酰化试剂(如苯甲酰卤或苯甲酸酐(benzoyl anhydride))处理红霉素衍生物来完成。
2’-和4”-羟基的脱保护按照文献，如T.Greene和P.Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，纽约(1999)中详细描述的方法来实施。当保护基为酯，如乙酸酯、丙酸酯或苯甲酸酯时，可采用乙醇或甲醇处理所述化合物进行脱保护。当待除去的基团为三烷基甲硅烷基时，可通过用氟化物源的四氢呋喃或乙腈溶液处理所述化合物进行脱保护。
                        通用方法
如本文中详述，可以单釜法实施本发明方法的反应，但应理解所描述的方法可以多釜法实施。“单釜法”是指可在单一个反应容器中实施的方法。本领域普通技术人员会理解相对于多釜法，单釜法具有某些优点。例如，单釜法要求较少的对组分的处理和/或转移，因此减少了事故或出错的危险。由于减少了对反应组分的处理和转移，因此单釜法的成本低于多釜法。
在完成本发明方法的反应后，可采用常规的方法，如以下各步骤的任何一种或任何合适的组合来回收所需化合物或将其与反应混合物分离：调节反应混合物的pH值；浓缩反应混合物，如减压蒸发溶剂；分离，如过滤反应剩余物；或如没有产生结晶沉淀物，则用两种不可溶混的溶剂萃取混合物，随后从萃取液中蒸发出溶剂。如果需要，可采用常规技术，如重结晶或各种色谱技术(如柱层析或制备性薄层层析法)进一步将所得产物纯化。
如需要，还可考虑在反应混合物中添加如溶剂、催化剂、稀释剂和其它物质等其它成分，只要这些外加物质在实质上不改变上述反应的性质，而是促进反应、抑制副反应或改善了合成的纯化步骤即可。
可用本发明方法制备的化合物包括具有免疫抑制作用、抗微生物作用、抗真菌作用、抗病毒、抗炎和抗增殖活性，并且具有逆转耐化疗药物作用的化合物。
用本发明方法合成的化合物还可用于治疗自身免疫疾病，如类风湿性关节炎、慢性甲状腺炎、多重硬化症、重肌症无力、I型糖尿病、眼色素层炎、过敏性脑脊髓炎、肾小球性肾炎等。
其它用途还包括治疗和预防炎性和过度增殖皮肤病，免疫介导疾病在皮肤上的表现，如牛皮癣、特应性皮炎和大疱性表皮松懈症。本发明化合物可用的其它情况包括各种眼疾病(自身免疫性及其它眼病)如眼天疱疮、巩膜炎和Graves′opthalmopathy等。
这些实施例用于描述本发明方法的优选实施方案和应用，并不对本发明作出限定，除非在附带的权利要求书中另外声明。
实施例1
按照以下方式的无膦Heck反应合成6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素2’，4”-二苯甲酸酯。
往一容器内装入2g 6-O-烯丙基2’，4”-二苯甲酸酯红霉素A(2mmol，如WO 00/78773所述，通过红霉素衍生物烯丙化得到)、0.5g 3-溴喹啉(2.5mmol)、0.28g氯化四丁铵(2mmol)、0.25g碳酸氢钠(3mmol)、30mg Pd(OAc)2(0.1mmol)和20ml DMF。用氮气脱气后，将所述反应混合物在100℃下搅拌4小时。随后加入40ml EtOAc和40ml水。接着分离出有机层，用20ml水洗涤两次。蒸发所得的EtOAc溶液得到剩余物，接着加入30ml乙腈。在50℃下搅拌2小时，冷却反应混合物至室温。过滤出固体物，用10ml乙腈洗涤，在45℃下真空干燥，得到1.24g产物6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素2’，4”-二苯甲酸酯，产率55％。
实施例2
按照以下方式的无膦Heck反应合成6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素11，12-环状氨基甲酸酯2’，4”-二苯甲酸酯
往容器中装入2g 6-O-丙烯基红霉素11，12-环状氨基甲酸酯2’，4”-二苯甲酸酯(2mmol，如WO 00/78773所述，通过红霉素衍生物烯丙化得到)、0.5g 3-溴喹啉(2.4mmol)、0.56g氯化四丁铵(2mmol)、0.25g碳酸氢钠(3mmol)，10mg乙酸钯(2％mmol)和12ml DMF。用氮气脱气后，将所述反应混合物在110℃下搅拌2.5小时。随后加入25mlIPAc和10ml蒸馏水，有机层用12ml水洗涤两次。接着将所述IPAc溶液通过0.5g FILTROL滤垫，用5ml IPAc漂洗。随后将合并的IPAc溶液浓缩至10ml，接着加入10ml庚烷，并冷却4℃下16小时。过滤出固体物并在45℃下真空干燥，得到1.89g产物6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素11，12-环状氨基甲酸酯，2’，4”-二苯甲酸酯，产率84％。
实施例3
按照以下方式的无膦Heck反应合成6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A肟2’，4”，9-三苯甲酸酯
将6-O-烯丙基红霉素A肟2’，4”，9-三苯甲酸酯(A，1.10g，MW1101.3，1.0mmol，1.0当量，按照WO 00/78773所公开的方法合成)、3-溴喹啉(0.25g，MW 208.1，1.2mmol，1.2当量)、乙酸钯(5mg，MW 224.5，0.02mmol，0.02当量)、碳酸氢钠(0.13g，MW 84.0，1.5mmol，1.5当量)，和氯化叔丁铵(0.28g，MW 277.9，1.0mmol，1.0当量)装入15ml耐压管中，并在DMF(6ml)中淤浆化。将该管密封，随后在搅拌下将混合物加热至110℃。在加热过程中，所述淤浆变稀，浅橙色溶液变为棕色。2小时后，HPLC分析表明原料消耗完全。随后将所述反应混合物冷至室温，用10ml水和20ml乙酸异丙酯稀释。分离各层，有机层再次用5ml乙酸异丙酯稀释，接着用水(2×20ml)洗涤。接下来，将有机层用硫酸钠干燥，并将溶剂汽提至形成泡沫。分离出1.2g固体物6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A肟2’，4”，9-三苯甲酸酯B。HPLC分析表明存在3-溴喹啉(9.3％，相对于产物计算)，烯醇醚(5.4％，相对于产物计算)和区域异构体(7.8％，相对于产物计算)。
使用上述方法，所述改良的Heck反应还用于：
采用6-O-烯丙基-2′，4″-O-二苯甲酰基红霉素A肟(C)合成6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)-2’，4″-O-苯甲酰基红霉素A肟；
采用6-O-烯丙基-2′，4″-O-二苯甲酰基红霉素A-9-(O-异丙氧基环己基缩酮)肟(D)合成6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)-2’，4”-O-二苯甲酰基红霉素A-9-(O-异丙氧基环己基缩酮)肟；
采用6-O-烯丙基-2′，4″-O-双(三甲基甲硅烷基)-红霉素A-9-(O-异丙氧基环己基缩酮)肟(E)合成6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基-2′，4″-O-双(三甲基甲硅烷基)红霉素A-9-(O-异丙氧基环己基缩酮)肟；以及
采用6-O-烯丙基红霉素A-9-(O-异丙氧基环己基缩酮)肟(F)合成6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-(O-异丙氧基环己基缩酮)肟；
这些均得到类似的结果。
化合物C-F同样按照WO 00/78773所公开的方法合成。
实施例4
如下合成用于无膦Heck反应的原料6-O-烯丙基红霉素A-9-(二苯基膦酰亚胺基)肟2’，4”-二苯甲酸酯2。
在4℃下，通过滴液漏斗往咪唑(600mg，4.4当量)的二氯甲烷溶液(15ml)中缓慢加入Ph2PCl(0.8ml，2.2当量)的二氯甲烷溶液(5ml)。控制滴加速率，使得内温不超过5℃。接着用少量二氯甲烷(2ml)清洗所述滴液漏斗，并将清洗液加入所述浑浊的白色混合液中。在0℃下混合30分钟后，通过滴液漏斗加入6-O-烯丙基红霉素A-9-肟2’，4”-二苯甲酸酯，大环内酯1(按照WO 00/78773所公开的方法制备，1.994g，1.0当量)的二氯甲烷溶液(5ml)，同时保持内温不超过5℃。同样用二氯甲烷(3ml)清洗所述滴液漏斗。将所得混合液在0℃下搅拌30分钟。此时，经HPLC和TLC分析表明原料已消耗完全。
将粗反应混合液减压浓缩至干燥。将剩余物溶于EtOAc(40ml)和20％硫酸铵水溶液(20ml)中。用20％硫酸铵水溶液(2×20ml)洗涤有机层两次，接着用水(20ml)洗涤。将有机液浓缩至得到白色泡沫，2.73g。所得产物2，6-O-烯丙基红霉素A-9-(二苯基膦酰亚胺基)肟2’，4”-二苯甲酸酯未经进一步纯化直接用于下一步骤中，估计该步骤得到定量的产率。
HPLC条件：Zorbax Rx-C8 4×250mm柱，环境温度，FR＝1.0ml/min.λ＝205nm。溶液A＝800∶200∶1 H2O/MeCN/浓H3PO4；溶液B＝200∶800∶1 H2O/MeCN/浓H3PO4。
    时间(分钟)     溶液A     溶液B
    0     100％     0％
    15     0％     100％
    30     0％     100％
TLC洗脱液：2∶1 EtOAc/庚烷，紫外灯观察或经对茴香醛染色。
实施例5
按照以下的无膦Heck反应合成6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-(二苯基膦酰亚胺基)肟2’，4”-二苯甲酸酯3。
往装有大环内酯2(6-O-烯丙基红霉素A-9-(二苯基膦酰亚胺基)肟2’，4”-二苯甲酸酯，按照实施例4的方法得到的粗制泡沫)、碳酸氢钠(63mg，1.5当量)和DMF(1.0ml)的反应容器中依次加入TBACl(139mg，2.0ml的DMF溶液，1.0当量)、3-溴喹啉(82μL，1.2当量)和Pd(OAc)2(5.6mg，2.0ml的DMF溶液，5％摩尔)。将反应混合液蒸发，并用氮气吹扫数次，随后加热至100℃。8.25小时后，将混合液冷却至环境温度。
随后将所述反应混合液溶于IPAc(20ml)中。用水(10ml)洗涤，用10％氯化铵水溶液(2×10ml)洗涤两次，并用5％氯化钠水溶液(10ml)再洗涤一次。合并水层，接着用IPAc(20ml)反萃取。由于HPLC分析表明在两有机层中均含有产物，故将它们合并，浓缩得到剩余物。将剩余的泡沫经硅胶层析(2∶1至7∶3至3∶1的EtOAc/庚烷混合梯度液为洗脱液)纯化。由于膦酰亚胺官能团在硅胶上不稳定，从柱上只收集得到94mg混合物。所需的产物6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-(二苯基膦酰亚胺基)肟2’，4”-二苯甲酸酯3为主要组分，纯度80％PA。经LC-MS证实得到所需的分子量(MW 1307)。
1 H-NMR：(300MHz，CDCl3)8.65ppm(d，1H)，8.10-7.25(m，22H)，7.12-6.93(m，3H)，6.27(ddd，1H)，6.06(d，1H)，5.30(dd，1H)，5.20-4.85(m，3H)，4.60-3.40(m，5H)，3.55(s，3H)，3.20(s，1H)，3.05-2.80(m，2H)，2.50(d，1H)，2.32(s，6H)，2.15-0.68(m，24H)，1.11(s，3H)，0.94(d，3H)，0.85(d，3H)，0.83(d，3H)，0.78(d，3H)，0.60(d，3H).
13 C-NMR：(75MHz，CDCl3)206.5ppm，174.8，166.1，165.5，150.1，149.5，146.9，136.5，133.8，133.6，133.3，132.5，132.4，131.7，131.5，131.3，131.2，131.1，130.9，130.7，130.6，130.2，130.0，129.9，129.6，129.3，129.0，128.5，128.4，128.2，128.1，128.0，127.8，127.4，126.1，99.9，96.3，90.3，79.9，79.3，78.9，78.6，76.3，74.4，72.9，72.7，69.1，67.2，64.4，63.7，49.5，44.0，41.9，41.7，40.9，38.3，37.9，37.6，35.3，31.6，21.5，21.3，21.2，18.4，18.1，16.2，15.8，15.0，10.7，9.5.
LC-MS条件：Zorbax SB-C8 2.1×50mm柱，25℃。FR＝0.2ml/min，λ＝212-400nm，溶剂A＝MeCN；溶剂B＝10mMNH4OAc/0.2％甲酸。
界面温度＝220℃。
    时间(分钟)     溶液A     溶液B
    0     40     60
    8     80     20
    24     80     20
HPLC条件：Zorbax Rx-C8 4×250mm柱，环境温度，FR＝1.5ml/min，λ＝235nm。溶剂＝60％MeCH在23mM PO4 3-水溶液(pH4.4)中，等度条件，运行时间25分钟。
实施例6
如下合成用于无膦Heck反应的原料6-O-烯丙基红霉素A-9-苯基硫代亚胺-2’，4”-二苯甲酸酯4。
往25ml的3-颈圆底烧瓶中装入6-O-烯丙基红霉素A-9-肟2’，4”-二苯甲酸酯，大环内酯1(按照WO 00/78773所公开的方法制备，997mg，1.0当量)和PhSSPh(437mg，2.0当量)。蒸发并用氮气吹扫所述反应容器后，将固体物溶于THF(5ml)中，得到浅黄色溶液。随后往所述反应混合液中滴加入PBu3。将所得的亮黄色溶液在环境温度下搅拌过夜，随后加入5％碳酸钠水溶液(15ml)猝灭反应物。产物用IPAc(20ml)萃取。有机剩余物经硅胶层析(2∶1至3∶2至1∶1庚烷/EtOAc梯度混合液为洗脱液)纯化。在所收集的物质中所需的产物6-O-烯丙基红霉素A-9-苯基硫代亚胺-2’，4”-二苯甲酸酯4为主要成分(887mg)，纯度高于80％PA。经LC-MS证实得到所需的分子量(MW 1088)。
1 H-NMR：(300MHz，CDCl3)8.10-7.95ppm(d，3H)，7.65-7.23(m，11H)，7.12(m，1H)，5.77(m，1H)，5.20-4.75(m，4H)，4.51(m，1H)，4.10-3.50(m，4H)，3.55(s，3H)，3.18(s，1H)，3.15-2.70(m，4H)，2.48(d，1H)，2.33(s，6H)，2.0-0.68(m，30H)，1.56(s，3H)，1.10(d，3H)，1.04(s，3H)，0.93(d，3H).
13 C-NMR：(75MHz，CDCl3)180.9ppm，174.6，166.1，165.5，139.2，134.7，133.3，132.6，130.9，129.9，129.6，128.7，128.4，128.2，125.5，124.7，116.9，99.8，96.3，79.1，78.9，78.8，78.6，76.4，74.1，73.0，72.7，70.0，67.3，66.3，63.8，63.7，49.5，44.2，40.9，37.9，37.8，37.3，36.5，35.4，31.7，21.6，21.4，21.3，21.2，18.7，18.4，16.2，16.1，15.0，10.5，9.5.
HPLC条件：与鉴定膦酰亚胺2的相同。
实施例7
按照以下方式的无膦Heck反应合成6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-苯基硫代亚胺2’，4”-二苯甲酸酯5。
往装有大环内酯4(6-O-烯丙基红霉素A-9-苯基硫代亚胺-2’，4”-二苯甲酸酯，按照实施例6的方法得到，545mg，1.0当量)、碳酸氢钠(63mg，1.5当量)和DMF(1.0ml)的反应容器中依次装入TBACl(139mg，2.0ml的DMF溶液，1.0当量)，3-溴喹啉(82μl，1.2当量)和Pd(OAc)2(5.6mg，2.0mL的DMF溶液，5％摩尔)。将反应混合液蒸发，并用氮气吹扫数次，随后加热至100℃。8.25小时后，将混合液冷却至环境温度。
随后将所述反应混合液溶于IPAc(20ml)中。用水(10ml)洗涤，用10％氯化铵水溶液(2×10ml)洗涤两次，并用5％氯化钠水溶液(10ml)再洗涤一次。将剩余的泡沫经硅胶层析(1∶1至2∶1的EtOAc/庚烷混合梯度液为洗脱液)纯化。在所收集的物质中所需的产物6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-苯基硫代亚胺2’，4”-二苯甲酸酯5为主要组分(367mg，79％PA)。经1H-NMR、13C-NMR、HPLC和LC-MS检验，并与确证的样品对比证实。
1 H-NMR：(300MHz，CDCl3)8.67ppm(d，1H)，8.10-7.98(m，5H)，7.70-7.40(m，10H)，7.30-6.95(m，5H)，6.55(m，1H)，6.15(d，1H)，5.30(dd，1H)，5.20-4.90(m，3H)，4.52(m，1H)，4.25-3.45(m，4H)，3.57(s，3H)，3.30-2.30(m，4H)，2.34(s，6H)，2.15-0.70(m，30H)，1.65(s，3H)，0.96(d，3H)，0.87(t，3H)，0.79(d，3H).
13 C-NMR：(75MHz，CDCl3)181.0ppm，175.1，166.1，165.5，150.1，147.1，139.2，133.4，132.7，132.6，130.9，130.0，129.9，129.6，129.2，129.0，128.9，128.7，128.5，128.4，128.2，128.1，128.0，126.1，125.4，123.5，99.8，96.3，90.4，79.3，79.2，78.8，78.7，74.1，74.0，73.0，72.6，69.9，67.3，65.6，63.8，63.6，49.5，44.3，40.9，38.2，37.9，37.2，36.6，35.3，31.7，21.6，21.5，21.3，21.2，18.5，16.2，16.0，15.0，10.8，9.5.
LC-MS条件：Zorbax SB-C8 2.1×50mm柱，35℃，FR＝0.25ml/min，λ＝220-400nm，溶剂A＝MeCN；溶剂B＝10mMNH4OAc/0.2％甲酸。界面温度＝220℃。
    时间(分钟)     溶液A     溶液B
    0     50     50
    8     90     10
    28     90     10
HPLC条件：与鉴定膦酰亚胺2的相同。
实施例8
按照以下方式的无膦Heck反应合成6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-(新戊酰基)肟2’，4″-二苯甲酸酯。
往容器中装入10.4g红霉素A-9-(新戊酰基)肟2’，4”-二苯甲酸酯(按照WO 00/78773所公开的方法合成)和80ml THF，将所得混合液蒸馏至40ml。随后加入1.73g碳酸烯丙酯·叔丁酯；22mg乙酸钯和85mg dppb，将所得混合液回流1小时。将所得混合液分成相等的两部分。将其中一部分蒸馏至剩下残渣。接着往含有所述粗制剩余物的烧瓶中加入22mg乙酸钯、1.25g 3-溴喹啉、1.61g溴化四丁铵、0.8g碳酸氢钠和25ml DMF。随后用氮气脱气，将溶液加热至110℃下5小时。此后，在室温下加入50ml EtOAc和30ml水，有机层用30ml水洗涤两次。计算6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-(新戊酰基)肟2’，4”-二苯甲酸酯的产率为90％。
实施例9
按照以下方式的无膦Heck反应合成6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-(苯甲酰基)肟2’，4”-二苯甲酸酯。
往容器中装入10.6g红霉素A-9-(苯甲酰基)肟2’，4”-二苯甲酸酯(按照WO 00/78773所公开的方法合成)和150ml THF，将所得混合液蒸馏至50ml。随后加入1.74g碳酸烯丙酯·叔丁酯、22mg乙酸钯和86mg dppb。将所得混合液回流1小时，随后蒸馏至剩下残渣。接着往含有所述粗制剩余物的烧瓶中加入44mg乙酸钯、2.6g 3-溴喹啉、3.22g溴化四丁铵、1.59g碳酸氢钠和50ml DMF。随后用氮气脱气，将溶液加热至110℃下2小时。此后，在室温下加入50mlEtOAc和30ml水，有机层用30ml水洗涤两次。计算6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-(苯甲酰基)肟2’，4”-二苯甲酸酯的产率为71％。
实施例10
为了说明无膦Heck反应相对于用于大环内酯芳化的Heck反应具有令人惊讶的优越性，实施了以下对比实验。原料及方法见方案4。
同时进行两个反应，以比较有膦和无膦条件。将Heck反应(含膦试剂)标记为反应A，而将本发明的无膦反应标记为反应B。
往各反应容器中装入300mg 6-O-丙烯基红霉素11，12-环状氨基甲酸酯2′-，4″-二苯甲酸酯(0.30mmol，由红霉素衍生物的烯丙化得到，在WO 00/78773中公开)、37.5mg碳酸氢钠(1.5当量)、DMF(往反应A中加入0.5ml，往反应B中加入1.0ml)、3.12mg PPh3在0.5mlDMF中的溶液(4％摩尔，仅加入反应A中)、82.8mg TBACl在1.0mlDMF中的溶液(1.0当量)、48.5μl3-溴喹啉(1.2当量)和1.34mgPd(OAc)2在1.0ml DMF中的溶液(2％摩尔)。将所述各反应混合液加热至110℃，由HPLC监测。在Heck条件下，经过6小时反应后，得到80.7％PA的6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素11，12-环状氨基甲酸酯，2′-，4″-二苯甲酸酯。
意想不到的是，本发明的无膦Heck反应仅经过3小时后便得到83.2％PA的6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素11，12-环状氨基甲酸酯，2′-，4″-二苯甲酸酯。
本文中所引用的所有参考文献均结合到本文中来。
通过前述描述和实施例已对本发明作出举例说明。前述描述为非限定性的举例说明，在阅读了这些描述后，多种变体对于本领域技术人员来说将是显而易见的。所有这些变体均在本说明书附带的权利要求书的范围和精神内。
在没有偏离以下权利要求书所限定的本发明的概念和范围下，可对本发明方法的组成、操作和顺序作出修改。

Claims (31)

1.一种O-烯丙型红霉素衍生物的无膦芳化方法，所述方法包括以下步骤：
在约90℃至约120℃的温度下，在有机溶剂中，在无机碱、相转移催化剂和少于6％摩尔的钯催化剂存在下，不加入膦，使O-烯丙基红霉素衍生物的烯丙基与芳化剂反应，形成O-链烯基芳基红霉素衍生物；随后
任选分离出所述O-链烯基芳基红霉素衍生物。
2.权利要求1的方法，其中所述芳化剂为芳基卤。
3.权利要求2的方法，其中所述芳基卤选自溴苯、4-溴氯苯、4-溴吡啶、8-溴喹啉、4-溴茴香醚、1-溴-4-氟苯和3-溴喹啉。
4.权利要求1的方法，其中所述相转移催化剂选自氯化叔丁铵、溴化叔丁铵、碘化叔丁铵、硫酸叔丁铵和它们的组合。
5.权利要求1的方法，其中所述钯催化剂选自乙酸钯(II)、氯化钯(II)、二亚苄基丙酮合钯、二氯·双乙腈合钯(II)、二氯·双苄腈合钯(II)、二氯·二胺合钯(II)、乙酰丙酮根合钯(II)、溴化钯(II)、氰化钯(II)、碘化钯(II)、氧化钯、水合硝酸钯(II)、二水合硫酸钯(II)、三氟乙酸钯(II)、四氯钯酸四胺合钯(II)、四氟硼酸四乙腈合钯(II)和它们的组合。
6.权利要求1的方法，其中所述有机溶剂选自二甲氧基乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、四氢呋喃和它们的组合。
7.权利要求1的方法，其中所述无机碱选自碳酸钾、乙酸钾、乙酸钠、碳酸锂、碳酸氢锂、碳酸银、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠。
8.权利要求1的方法，其中所述O-链烯基芳基红霉素衍生物选自6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-11，12-环氨基甲酸酯2′，4″-二苯甲酸酯、6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-2′，4″-二苯甲酸酯、6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-肟-2’，4”-二苯甲酸酯、6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-肟苯甲酸酯-2′，4″-二苯甲酸酯、6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-(异丙氧基环己基缩酮)肟-2’，4”-二苯甲酸酯、6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-(异丙氧基环己基缩酮)肟-2’，4”-双(三甲基)甲硅烷基醚、6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-(二苯基膦酰亚胺基)肟2’，4”-二苯甲酸酯、6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-苯基硫代亚胺2′，4″-二苯甲酸酯、6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-(新戊酰基)肟2′，4″-二苯甲酸酯和6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-(异丙氧基环己基缩酮)肟。
9.一种制备O-链烯基芳基红霉素A衍生物的方法，所述方法包括以下步骤：
使含羟基的红霉素A衍生物的羟基与烯丙基化试剂反应形成烯丙型红霉素A衍生物；
在约90℃至约120℃的温度下，在有机溶剂中，在无机碱、相转移催化剂和少于6％摩尔的钯催化剂存在下，不加入膦，使所述烯丙型红霉素A衍生物的烯丙基与芳化剂反应，形成O-链烯基芳基红霉素A衍生物；随后
任选分离出所述O-链烯基芳基红霉素A衍生物。
10.权利要求9的方法，其中所述烯丙基化试剂为碳酸烯丙酯·叔丁酯和钯催化剂。
11.权利要求9的方法，其中所述芳化剂为芳基卤。
12.权利要求11的方法，其中所述芳基卤选自溴苯、4-溴氯苯、4-溴吡啶、8-溴喹啉、4-溴茴香醚、1-溴-4-氟苯和3-溴喹啉。
13.权利要求9的方法，其中所述钯催化剂选自乙酸钯(II)、氯化钯(II)、二亚苄基丙酮合钯、二氯·双乙腈合钯(II)、二氯·双苄腈合钯(II)、二氯·二胺合钯(II)、乙酰丙酮根合钯(II)、溴化钯(II)、氰化钯(II)、碘化钯(II)、氧化钯、水合硝酸钯(II)、二水合硫酸钯(II)、三氟乙酸钯(II)、四氯钯酸四胺合钯(II)、四氟硼酸四乙腈合钯(II)和它们的组合。
14.权利要求9的方法，其中所述有机溶剂选自二甲氧基乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、四氢呋喃和它们的组合。
15.权利要求9的方法，其中所述无机碱选自碳酸钾、乙酸钾、乙酸钠、碳酸锂、碳酸氢锂、碳酸银、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠。
16.权利要求9的方法，其中所述相转移催化剂选自氯化叔丁铵、溴化叔丁铵、碘化叔丁铵、硫酸叔丁铵和它们的组合。
17.权利要求9的方法，其中所述O-链烯基芳基红霉素A衍生物选自6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-肟苯甲酸酯-2’，4”-二苯甲酸酯、6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-(异丙氧基环己基缩酮)肟-2’，4”-二苯甲酸酯、6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-(异丙氧基环己基缩酮)肟-2’，4”-双(三甲基)甲硅烷基醚、6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-(新戊酰基)肟2′，4″-二苯甲酸酯和6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-苯基硫代亚胺2′，4″-二苯甲酸酯。
18.一种制备2’，4”-羟基保护的6-O-链烯基芳基红霉素A衍生物的方法，所述方法包括以下步骤：
采用至少一种羟基保护剂保护6-羟基，2′-羟基，4″-羟基红霉素A衍生物的2′-羟基和4″-羟基，形成6-羟基，2’，4”-羟基保护的红霉素A衍生物；
采用烯丙基化试剂将所述6-羟基，2′，4”-羟基保护的红霉素A衍生物的C-6羟基烯丙基化，形成6-O-烯丙基，2′，4″-羟基保护的红霉素A衍生物；
在约90℃至约120℃的温度下，在有机溶剂中，在无机碱、相转移催化剂和少于6％摩尔的钯催化剂存在下，不加入膦，采用芳化剂将所述6-O-烯丙基，2’，4”-羟基保护的红霉素A衍生物芳化，形成2’，4”-羟基保护的6-O-链烯基芳基红霉素A衍生物；随后
任选分离出所述2’，4”-羟基保护的6-O-链烯基芳基红霉素A衍生物。
19.权利要求18的方法，所述方法还包括将所述2’，4”-羟基保护的6-O-链烯基芳基红霉素A衍生物的2′-和4″-羟基保护的位置脱保护。
20.权利要求18的方法，其中所述2’，4”-羟基保护的6-O-链烯基芳基红霉素A衍生物选自6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A肟2′，4″，9-三苯甲酸酯、6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)-2′，4″-O-二苯甲酰基红霉素A-9-(O-异丙氧基环己基缩酮)肟、6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)-2’，4”-O-双(三甲基)甲硅烷基红霉素A-9-(O-异丙氧基环己基缩酮)肟、6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-(O-异丙氧基环己基缩酮)肟和6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-(新戊酰基)肟2’，4”-二苯甲酸酯。
21.权利要求18的方法，其中所述至少一种羟基-保护剂选自苯甲酸酐、丙酸酐、乙酸酐和三甲基甲硅烷基氯。
22.权利要求18的方法，其中所述芳化剂为芳基卤。
23.权利要求18的方法，其中所述钯催化剂选自乙酸钯(II)、氯化钯(II)、二亚苄基丙酮合钯、二氯·双乙腈合钯(II)、二氯·双苄腈合钯(II)、二氯·二胺合钯(II)、乙酰丙酮根合钯(II)、溴化钯(II)、氰化钯(II)、碘化钯(II)、氧化钯、水合硝酸钯(II)、二水合硫酸钯(II)、三氟乙酸钯(II)、四氯钯酸四胺合钯(II)、四氟硼酸四乙腈合钯(II)和它们的组合。
24.权利要求18的方法，其中所述有机溶剂选自二甲氧基乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、四氢呋喃和它们的组合。
25.权利要求18的方法，其中所述无机碱选自碳酸钾、乙酸钾、乙酸钠、碳酸锂、碳酸氢锂、碳酸银、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠。
26.权利要求22的方法，其中所述芳基卤选自溴苯、4-溴氯苯、4-溴吡啶、8-溴喹啉、4-溴茴香醚、1-溴-4-氟苯和3-溴喹啉。
27.权利要求18的方法，其中所述烯丙基化试剂为碳酸烯丙酯叔丁酯和钯催化剂。
28.权利要求18的方法，其中所述相转移催化剂选自氯化叔丁铵、溴化叔丁铵、碘化叔丁铵、硫酸叔丁铵和它们的组合。
29.一种对6-O-丙烯基红霉素A进行无膦芳化的方法，所述方法包括以下步骤：
在约90℃至约120℃的温度下，在N，N-二甲基甲酰胺中，在碳酸氢钠、氯化叔丁铵和少于6％摩尔的Pd(OAc)2存在下，不加入膦，使6-O-丙烯基红霉素A的烯丙基与3-溴喹啉反应，形成6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A；随后
任选分离出6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A。
30.一种采用单釜法，将红霉素A烯丙化和芳化的方法，所述方法包括以下步骤：
使红霉素A的6-羟基与碳酸烯丙酯·叔丁酯和钯催化剂反应，形成6-O-丙烯基红霉素A；
在约90℃至约120℃的温度下，在N，N-二甲基甲酰胺中，在碳酸氢钠、氯化叔丁铵和少于6％摩尔的Pd(OAc)2存在下，不加入膦，使6-O-丙烯基红霉素A的烯丙基与3-溴喹啉反应，形成6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A；随后
任选分离出6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A。
31.一种制备6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-2’，4”-二苯甲酸酯的方法，所述方法包括以下步骤：
采用苯甲酸酐保护红霉素A的2′-羟基和4″-羟基，形成红霉素A2’，4”-二苯甲酸酯；
采用碳酸烯丙酯·叔丁酯和钯催化剂将红霉素A 2’，4”-二苯甲酸酯的C-6羟基烯丙化，形成6-O-丙烯基红霉素A 2’，4”-二苯甲酸酯；
在约90℃至约120℃的温度下，在N，N-二甲基甲酰胺中，在碳酸氢钠、氯化叔丁铵和少于6％摩尔的Pd(OAc)2存在下，不加入膦，采用3-溴喹啉将6-O-丙烯基红霉素A 2’，4”-二苯甲酸酯芳化，形成6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-2’，4”-二苯甲酸酯；随后
任选分离出6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-2’，4”-二苯甲酸酯。
CNB028149688A 2001-05-30 2002-05-21 用于o-烯丙基红霉素衍生物功能化的芳化方法 Expired - Fee Related CN100422201C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29432601P 2001-05-30 2001-05-30
US60/294,326 2001-05-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1633443A true CN1633443A (zh) 2005-06-29
CN100422201C CN100422201C (zh) 2008-10-01

Family

ID=23132927

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB028149688A Expired - Fee Related CN100422201C (zh) 2001-05-30 2002-05-21 用于o-烯丙基红霉素衍生物功能化的芳化方法

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7071314B2 (zh)
EP (1) EP1399458B1 (zh)
JP (1) JP2004536075A (zh)
KR (1) KR20040014537A (zh)
CN (1) CN100422201C (zh)
AT (1) ATE301128T1 (zh)
BR (1) BR0206106A (zh)
CA (1) CA2449173A1 (zh)
DE (1) DE60205377T2 (zh)
DK (1) DK1399458T3 (zh)
ES (1) ES2246403T3 (zh)
HK (1) HK1064390A1 (zh)
IL (1) IL159004A0 (zh)
MX (1) MXPA03010939A (zh)
TW (1) TWI246515B (zh)
WO (1) WO2002096922A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101309903B (zh) * 2005-11-16 2012-10-03 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 制备thoc的新方法
US7595300B2 (en) * 2005-12-13 2009-09-29 Kosan Biosciences Incorporated 7-quinolyl ketolide antibacterial agents
JPWO2009019868A1 (ja) 2007-08-06 2010-10-28 大正製薬株式会社 １０ａ、１２位架橋型１０ａ−アザライド化合物
US8299035B2 (en) 2008-05-15 2012-10-30 Taisho Pharmaceutucal Co., Ltd. 10a-azalide compound having 4-membered ring structure
KR200457752Y1 (ko) * 2008-12-02 2012-01-02 다폰 일렉트로닉스 코퍼레이션 변압기 및 백라이트 장치
CN102766181A (zh) * 2011-05-06 2012-11-07 上海医药工业研究院 6-o-取代的红霉素衍生物的制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4331803A (en) 1980-06-04 1982-05-25 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel erythromycin compounds
JPS5896097A (ja) 1981-12-01 1983-06-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd エリスロマイシンｂ誘導体
US5872229A (en) 1995-11-21 1999-02-16 Abbott Laboratories Process for 6-O-alkylation of erythromycin derivatives
EP0918783A1 (en) 1996-05-07 1999-06-02 Abbott Laboratories 6-o-substituted erythromycins and method for making them
UA51730C2 (uk) 1996-09-04 2002-12-16 Ебботт Лабораторіз 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців
ZA987689B (en) * 1997-09-02 1999-02-24 Abbott Lab 3-descladinose 6-O substituted erythromycin derivatives
US6124269A (en) 1997-10-29 2000-09-26 Abbott Laboratories 2-Halo-6-O-substituted ketolide derivatives
US5932710A (en) 1997-12-01 1999-08-03 Abbott Laboratories Process for preparing 6-O-alkyl-9-oxime erythromycin B
IL135792A0 (en) 1997-12-01 2001-05-20 Abbott Lab 6-o-alkyl derivatives of erythronolide b
US6040440A (en) 1998-03-06 2000-03-21 Abbott Laboratories Hypophosphite deoxygenation reactions in the synthesis of erythromycin derivatives
CZ20013223A3 (cs) * 1999-03-15 2002-01-16 Abbott Laboratories 6-0-Substituované makrolidy mající antibakteriální aktivitu
US6437106B1 (en) * 1999-06-24 2002-08-20 Abbott Laboratories Process for preparing 6-o-substituted erythromycin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL159004A0 (en) 2004-05-12
ES2246403T3 (es) 2006-02-16
TWI246515B (en) 2006-01-01
BR0206106A (pt) 2003-10-14
EP1399458B1 (en) 2005-08-03
MXPA03010939A (es) 2004-02-27
KR20040014537A (ko) 2004-02-14
DE60205377D1 (de) 2005-09-08
EP1399458A1 (en) 2004-03-24
WO2002096922A1 (en) 2002-12-05
JP2004536075A (ja) 2004-12-02
DE60205377T2 (de) 2006-05-24
CN100422201C (zh) 2008-10-01
US7071314B2 (en) 2006-07-04
CA2449173A1 (en) 2002-12-05
US20030125531A1 (en) 2003-07-03
ATE301128T1 (de) 2005-08-15
HK1064390A1 (en) 2005-01-28
DK1399458T3 (da) 2005-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1020194C (zh) 二氟核苷衍生物的制备方法
CN1177857C (zh) 吡喃葡萄糖氧基苄基苯衍生物、包含该物质的药用组合物及制备该衍生物用的中间体
CN1035675C (zh) 制备n4－酰基－5′－脱氧－5－氟胞苷衍生物的新方法
CN1216064C (zh) 6－o－取代的红霉素衍生物的制备方法
CN1037439C (zh) 制备具有神经保护作用的吲哚酮及有关衍生物的方法
CN1020614C (zh) 新型β-D-苯基-硫代木糖苷的制备方法
CN1040032A (zh) 新的α-葡糖甘酶抑制剂
CN1340048A (zh) 异黄酮衍生物的制备
CN101068782A (zh) 合成4－(3－磺酰基苯基)－哌啶类的方法
CN1029968C (zh) N-杂芳基-嘌呤-6-胺的制备方法
CN1271363A (zh) 具有抗菌活性的3’－n－修饰的6－o－取代的红霉素酮基内酯衍生物
CN88102128A (zh) 制备泰乐菌素和10，11，12，13-四氢泰乐菌素衍生物的方法
CN1083430C (zh) 咔唑酮衍生物
CN1633443A (zh) 用于o－烯丙基红霉素衍生物功能化的芳化方法
CN1478096A (zh) L-核酸衍生物及其合成方法
CN1199397A (zh) 嘧啶衍生物
CN1050719A (zh) 表鬼臼毒素阿卓糖苷衍生物的制备方法
CN1082046C (zh) 2－(2－羟甲基苯基)乙酰胺衍生物的制备方法及其制备用中间体
CN1095830C (zh) 制备烷氧基亚氨基乙酰胺衍生物的方法
CN1028997C (zh) 新蒽环型药物衍生物或其药学上允许的酸加成盐的制法
CN1033056A (zh) 唾液酰甘油脂及其制备方法
CN1747961A (zh) 制备呋喃核糖衍生物的方法
CN1875018A (zh) 制备噻唑烷二酮的方法
CN1910193A (zh) 核糖核酸化合物及低聚核酸化合物的液相合成法
CN1235897C (zh) 具有抗肿瘤活性的4－β－胺基－类糖侧链－4－脱氧－4’－去甲表鬼臼毒素衍生物及其合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20081001