CN1199397A - 嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(Ⅰ)化合物及其可药用酸加成盐,其中R1和R2各自表示低级烷基或氨基;A表示A1、A2、A3、A4、A5、A6和A7;B在A4、A5和A6中表示氢,在A1－A6中表示(i),在A4－A6中表示低级烷氧基,在A1和A2中表示低级烷基、苯乙烯基、苯乙炔基或苯甲酰氧基—低级烷基;n表示0—2;m、p表示0、1;以及R3、R4、R5和R6各自独立地表示氢、卤素、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基或硝基。这些化合物可用于控制或预防由多巴胺系统紊乱引起的疾病。精神病如精神分裂症就属于这类疾病。

Description

嘧啶衍生物
本发明涉及式I嘧啶化合物及其可药用盐，其中R1和R2各自表示低级烷基或氨基；A表示
Figure A9619758000082
B在A4、A5和A6中表示氢，
在A1-A6中表示
在A4-A6中表示低级烷基，
在A1和A2中表示低级烷基、苯乙烯基、苯乙炔基或苯甲酰氧基-低级烷基；n表示0-2；m、p表示0、1；以及R3、R4、R5和R6各自独立地表示氢、卤素、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基或硝基。
式I包括了下列化合物及其盐：
a)
Figure A9619758000091
其中B表示、低级烷基、苯乙烯基、苯乙炔基或苯甲酰氧基-低级烷基；R1和R2表示低级烷基或氨基；R3-R6表示氢、卤素、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基或硝基；m、p为0、1；以及n为0-2；
b)
Figure A9619758000093
其中B表示
Figure A9619758000094
、低级烷基、苯乙烯基、苯乙炔基或苯甲酰氧基-低级烷基；R1和R2表示低级烷基或氨基；R3-R6表示氢、卤素、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基或硝基；n为0-2；以及m、p为0、1；
c)其中B表示 R1和R2表示低级烷基或氨基；R3-R6表示氢、卤素、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基或硝基；n为0-2；以及m、p为0、1；
d)
Figure A9619758000103
和其中B表示氢、低级烷基或R1和R2表示低级烷基或氨基；R3-R6表示氢、卤素、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基或硝基；n为0-2；以及m、p为0、1；
e)
Figure A9619758000107
其中R1和R2表示低级烷基或氨基。
这些化合物和盐是新的，它们具有有价值的药理性质。
本发明已经发现这些化合物可用于控制或预防由多巴胺系统紊乱引起的疾病。精神病如精神分裂症就属于这类疾病。
本发明的目的涉及作为治疗活性物质的上述式I化合物及其本身的盐、它们的制备以及作为治疗目的的用途，本发明还分别涉及相应药物的制备和含有式I化合物或其盐的药物以及用于所述目的的这类药物的制备。
术语“低级”是指含有最多7个碳原子的残基或化合物，优选含有最多4个碳原子。术语“烷基”是指直链或支链饱和烃基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。术语“烷氧基”是指通过氧原子键合的烷基基团，如甲氧基或乙氧基。术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘。术语“离去基团”优选地指卤素如氯或溴或活性羟基。
其中R1表示甲基，R2表示氨基，A表示A2及B表示苯乙基、苯乙烯基或由氯或甲氧基取代的苯基的化合物是优选的化合物。
这类化合物的实例包括：
5-[4-(4-氯苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基嘧啶-4-基胺；
5-[4-(4-甲氧基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基嘧啶-4-基胺；
2-甲基-5-(4-苯乙基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-嘧啶-4-基胺；和
(E)-2-甲基-5-(4-苯乙烯基-3，6-二氢-2H-吡啶-2-基甲基)-嘧啶-4-基胺。
进一步地，其中R1表示甲基，R2表示氨基，A表示A4或A7且B在A4中表示氢或未取代苯基的化合物是优选的化合物，特别是
5-(3，4，5，6，7，8-六氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-2-甲基-嘧啶-4-基胺，和
2-甲基-5-(6-苯基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-嘧啶-4-基胺。
根据本发明，上述式I化合物及其可药用盐可通过如下方法制备：
a)将式II化合物或其盐，
Figure A9619758000121
其中R1和R2具有上述含义，X表示活性离去基团，与通式III化合物反应，
             H-A                 III其中A具有如上述含义；或
b)将其中A表示A2及所有其它基团具有上述含义的式I化合物氢化成其中A表示A3的式I化合物；或
c)将式IV化合物其中R1和R2具有上述含义，还原成其中A表示A7的式I化合物，或
d)将通式I化合物转变成可药用的酸加成盐。
根据方法变体a)，式I化合物可通过将其中含有活性离去基团的式II化合物或其盐与式III化合物反应制得。离去基团通常是卤原子，优选氯或溴。
反应通常是在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺存在下、在如叔胺(如三乙胺)或碳酸钾的碱存在下进行的。适宜地，根据反应的条件，反应可在室温至130℃温度范围内、在保护性气体气氛中进行，反应可进行1至110小时。反应的具体条件将在操作实施例中更详细地描述。
当式II中的X表示作为离去基团的羟基基团时，可将该化合物溶解在惰性溶剂中，如四氢呋喃，在-78℃下于保护气体气氛中利用丁基锂和4-甲基-苯磺酰氯处理以及在存在叔胺条件下利用式III化合物处理。
根据方法变体b)，其中A表示A3的式I化合物可通过氢化其中A表示A2的式I化合物制得。氢化反应是根据一般公知的方法进行的，即方便地利用二氧化铂作为催化剂并将催化剂溶解在惰性溶剂如四氢呋喃中，利用待氢化的化合物和四氢呋喃溶液处理。氢化反应是在常压下进行的。
其中A表示A7的式I化合物可通过方法变体c)还原而得。该方法将在下述实施例中详细描述：在大约10℃下，利用硼氢化钠处理由实施例24 a)获得的化合物2-(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基甲基)-5，6，7，8-四氢异喹啉鎓盐酸盐的甲醇溶液。反应在大约1小时后完成，接着利用一般常用的方法可收集反应产物，得到所需的纯产物。
根据方法变体d)，式I化合物可转变成可药用酸加成盐。这里不但考虑了无机酸的盐，而且考虑了有机酸的盐。这类盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对苯磺酸盐等等。这些盐可根据其本身公知的方法制得，这些方法对本领域技术人员是熟知的。
式II和III的起始原料是市售产品，或者可根据其本身公知的方法制得。制备式III化合物的一种可能的路线描述在实施例27中。
正如前文所述，式I化合物是新化合物。该化合物具有有价值的药理性质且只具有很低的毒性。作为一般的特性，它们对神经受体具有很高的选择性亲合力，特别是对多巴胺D4受体。由此可期望，当大量使用这些化合物时，将具有比公知的与D2和D3受体结合的经典安定麻醉剂(如氟哌啶醇)更小的副作用。人们已经发现，在精神分裂症情况下，D2和D3受体密度增加10％，而在D4受体情况下，则可增加600％(TiPS，July 1884，vol.15，P.264-70)。试验描述
化合物的特征在于对D4受体的结合性能。
将CHO细胞(中国仓鼠卵巢)用于试验中。利用超速离心从D4-CHO和D2-CHO细胞中分离粗膜并存放在-80℃下。在缓冲液(50mMTris，1mM EDTA，5mM Kcl，1.5mM CaCl2，4mM MgCl2，pH 7.4)中融化并均质之后，在200pM[3H]-螺哌隆和增加的试验化合物浓度(1×10-11M至1×10-4M)条件下，在室温中孵育90分钟。通过在1×10-5M(+)-布他拉莫存在下孵育形成非特殊结合。经GF/C玻璃过滤器过滤分离游离放射配体，在Packard TopCount中通过闪烁法测定结合放射性。
下表显示了一些选择的化合物对D4受体的结合性能。Ki值为结合常数，表示化合物对D4受体的亲合力，它是由3H-螺哌隆测定的。数值的计算是利用配体进行的。
    化合物/实施例序号 对多巴胺D4受体的亲合力，Ki[nM]
    A            3B            7C            14D            15E            16F            17G            19H            21I            22J            24K            28L            29M            33N            41O            42          33288.39.34.75.40.46.2237.81.30.9143014
A   5-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-甲基嘧啶-4-基胺B  5-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-甲基嘧啶-4-基胺C  5-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-2-甲基嘧啶-4-基胺D  5-[4-(4-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基嘧啶-4-基胺E  5-[4-(4-氯-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基嘧啶-4-基胺F  5-[4-(4-甲氧基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基嘧啶-4-基胺G  2-甲基-5-(6-苯基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)嘧啶-4-基胺H  2-甲基-5-(7-苯基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)嘧啶-4-基胺I  5-(7-苄氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-2-甲基嘧啶-4-基胺J  5-(3，4，5，6，7，8-六氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-2-甲基嘧啶-4-基胺K  2-甲基-5-(4-苯乙基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-嘧啶-4-基胺L  (E)-2-甲基-5-(4-苯乙烯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-嘧啶-4-基胺M  5-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-丙基嘧啶-4-基胺N  5-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺O  5-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺
式I化合物及其可药用盐可以药物制剂形式用作药物。药物制剂可口服给药，如以片剂、包衣片剂、糖衣剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或悬浮剂形式。然而，给药也可以直肠(如栓剂形式)或非肠道(如注射液形式)进行。
为了制备药物制剂，式I化合物及其可药用盐可与可药用惰性、无机或有机载体一起加工。对于片剂、包衣片剂、糖衣剂和硬明胶胶囊可使用如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、硬脂酸或其盐等一类的载体。适用于软明胶胶囊的载体包括如植物油、石蜡、脂肪、半固体和液态多元醇等；但根据活性成分的性质，在软明胶胶囊情况下通常不需要载体。适宜于制备溶液和糖浆的载体包括如水、多元醇类、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。如醇类、多元醇类、甘油、植物油等助剂可适用于式I化合物水溶性盐的水合注射液，但通常不需要助剂。适用于栓剂的载体包括如天然或硬化油、石蜡、脂肪、半液体或液态多元醇等。
进一步地，药物制剂可含有防腐剂、溶解剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可含有有治疗价值的物质。
正如上文所述，含有式I化合物或其盐的化合物和治疗用惰性赋形剂的药物也是本发明的目的；进一步地，本发明还涉及制备这类药物的方法，该方法包括将一种或多种式I化合物或其可药用盐以及一种或多种其它有治疗价值的物质(如果需要的话)与一种或多种治疗用惰性载体一起加入到盖伦给药形式中去。剂量可在很宽的范围内变化，但应当与各种特殊情况下的个体要求相适应。一般地，大约1mg至100mg的日剂量应当是恰当的。
最后，正如上文所述，本发明的目的还在于提供式I化合物及其可药用盐用于制备特别是控制或预防由多巴胺系统紊乱引起的疾病的药物的用途。
下述实施例将在不限制本发明范围的条件下对本发明进行更详细的说明。
                      实施例1
    2-甲基-5-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-4-基胺
a)利用0.5ml(0.0036mol)三乙胺和0.22ml(0.00144mol)1-苯基哌嗪处理0.233g(0.0012mol)5-氯甲基-2-甲基嘧啶-4-基胺盐酸盐的5ml二甲基甲酰胺悬浮液，在氩气气氛中于室温下搅拌混合物3小时。混合物完全从溶剂中游离出来，残留物在5ml水中研磨。吸滤所得晶体，干燥，以二氯甲烷/甲醇19∶1为洗脱液，进行硅胶色谱纯化，得到0.22g无色固体。
b)将产物悬浮于5ml甲醇中，利用于乙醚中的过量盐酸处理，从所得溶液中分离晶体。悬浮物完全从溶剂中游离出来，由甲醇/乙醚重结晶，得到0.22g(52％)2-甲基-5-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-4-基胺二盐酸盐，为白色晶体，m.p.255-260°。
                        实施例2
   5-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-嘧啶-4-基胺
a)利用0.76g(0.0042mol)1-(4-氟苯基)-哌嗪处理0.315g(0.0020mol)5-氯甲基-2-甲基嘧啶-4-基胺的5ml二甲基甲酰胺悬浮液，在氩气气氛中于室温下搅拌混合物1小时。混合物完全从溶剂中游离出来，残留物在5ml水中研磨。吸滤所得晶体，干燥，以二氯甲烷/甲醇19∶1为洗脱液，进行硅胶色谱纯化，得到0.30g无色固体。
b)将产物悬浮于5ml甲醇中，利用于乙醚中的过量盐酸处理，从所得溶液中分离晶体。悬浮液完全从溶剂中游离出来，由甲醇重结晶，得到0.25g(33％)5-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-嘧啶-4-基胺二盐酸盐，为白色晶体，m.p.248-254°。
                        实施例3
   5-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-嘧啶-4-基胺
a)利用0.7ml(0.0050mol)三乙胺处理0.19g(0.0012mol)5-氯甲基-2-甲基嘧啶-4-基胺和0.51g(0.0018mol)1-(4-氯苯基)-哌嗪二盐酸盐的5ml二甲基甲酰胺悬浮液，在氩气气氛中于室温下搅拌混合物1.5小时。混合物完全从溶剂中游离出来，残留物在25ml水中研磨。吸滤所得晶体，干燥，以二氯甲烷/甲醇19∶1为洗脱液，进行硅胶色谱纯化，得到0.18g无色固体。
b)将产物悬浮于3ml甲醇中，利用于乙醚中的过量盐酸处理，从所得溶液中分离晶体。悬浮液完全从溶剂中游离出来，由甲醇/乙醚重结晶，得到0.125g(27％)5-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-嘧啶-4-基胺二盐酸盐，为白色晶体，m.p.230-240°。
                        实施例4
    2-甲基-5-(4-对甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-4-基胺
a)利用0.5ml(0.0036mol)三乙胺和0.253ml(0.00144mol)1-对甲苯基哌嗪处理0.233g(0.0012mol)5-氯甲基-2-甲基嘧啶-4-基胺盐酸盐的5ml二甲基甲酰胺悬浮液，在氩气气氛中于室温下搅拌混合物3小时。混合物完全从溶剂中游离出来，残留物在5ml水中研磨。吸滤所得晶体，干燥，以二氯甲烷/甲醇19∶1为洗脱液，进行硅胶色谱纯化，得到0.25g无色固体。
b)将产物悬浮于5ml甲醇中，利用于乙醚中的过量盐酸处理，从所得溶液中分离晶体。悬浮液完全从溶剂中游离出来，由甲醇/乙醚重结晶，得到0.305g(63％)2-甲基-5-(4-对甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-4-基胺三盐酸盐，为白色晶体，m.p.275-278°。
                         实施例5
  2-甲基-5-[4-(4-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶-4-基胺
a)利用0.5ml(0.0036mol)三乙胺和0.33g(0.00144mol)1-(4-三氟甲基苯基)-哌嗪处理0.233g(0.0012mol)5-氯甲基-2-甲基嘧啶-4-基胺盐酸盐的5ml二甲基甲酰胺悬浮液，在氩气气氛中于室温下搅拌混合物3小时。混合物完全从溶剂中游离出来，残留物在5ml水中研磨。吸滤所得晶体，干燥，以二氯甲烷/甲醇19∶1为洗脱液，进行硅胶色谱纯化，得到0.36g黄色固体。
b)将产物悬浮于5ml甲醇中，利用于乙醚中的过量盐酸处理，从所得溶液中分离晶体。悬浮液完全从溶剂中游离出来，由甲醇重结晶，得到0.25g(49％)2-甲基-5-[4-(4-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶-4-基胺盐酸盐(1∶1.85)，为白色晶体，m.p.254-259°。
                        实施例6
  5-[4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-嘧啶-4-基胺
a)利用0.7ml(0.0050mol)三乙胺和0.53g(0.0018mol)1-(4-甲氧基苯基)-哌嗪处理0.19g(0.0012mol)5-氯甲基-2-甲基嘧啶-4-基胺的5ml二甲基甲酰胺悬浮液，在氩气气氛中于室温下搅拌混合物5小时。将反应混合物注入到25ml水中，吸滤，干燥所得晶体，以二氯甲烷/甲醇19∶1为洗脱液，进行硅胶色谱纯化，得到0.175g无色固体。
b)将产物悬浮于3ml甲醇中，利用于乙醚中的过量盐酸处理，在冷却条件下从所得溶液中分离晶体。吸滤所得晶体并真空干燥，得到0.125g(27％)5-[4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-嘧啶-4-基胺盐酸盐(1∶2.25)，为白色晶体，m.p.245-247°。
                         实施例7
    5-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-嘧啶-4-基胺
a)利用10g(0.072mol)无水碳酸钾处理5.82g(0.030mol)5-氯甲基-2-甲基嘧啶-4-基胺盐酸盐的60ml二甲基甲酰胺悬浮液；与此同时，利用于60ml二甲基甲酰胺中的10g(0.072mol)无水碳酸钾处理8.1g(0.030mol)1-(3-氯苯基)哌嗪盐酸盐。在室温下搅拌3/4小时后，合并两溶液，进一步搅拌4小时。吸滤反应混合物，无机盐先用二氯甲烷洗涤，再用乙醇洗涤，以二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1为洗脱液，进行硅胶色谱纯化，得到3.4g无色固体。由热乙醇重结晶分析级样品，得到5-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-嘧啶-4-基胺，为米色晶体，m.p.245-248°。
b)将产物溶解于甲醇中，利用于乙醚中的过量盐酸处理，在冷却条件下从所得溶液中分离晶体。吸滤晶体并在真空中干燥，得到2.3g(20％)5-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-嘧啶-4-基胺二盐酸盐，为黄色晶体，m.p.286-289°。
                      实施例8
  2-甲基-5-(4-间甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-4-基胺
a)利用0.36g(0.00144mol)1-间甲苯基哌嗪和0.83ml(0.0060mol)三乙胺处理0.233g(0.0012mol)5-氯甲基-2-甲基嘧啶-4-基胺盐酸盐的5ml二甲基甲酰胺悬浮液，在氩气气氛中于室温下搅拌混合物3小时。混合物完全从溶剂中游离出来，残留物在5ml水中研磨。吸滤所得晶体，干燥，以二氯甲烷/甲醇19∶1为洗脱液，进行硅胶色谱纯化，得到0.25g黄色固体。
b)将产物悬浮于5ml甲醇中，利用于乙醚中的过量盐酸处理，从所得溶液中分离晶体。悬浮液完全从溶剂中游离出来，由甲醇/乙醚重结晶，得到0.22g(50％)2-甲基-5-(4-间甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-4-基胺盐酸盐(1∶1.9)，为白色晶体，m.p.263-268°。
                        实施例9
  5-[4-(3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-嘧啶-4-基胺
a)利用0.477g(0.0018mol)1-(3-甲氧基苯基)-哌嗪二盐酸盐和0.8ml(0.006mol)三乙胺处理0.233g(0.0012mol)5-氯甲基-2-甲基嘧啶-4-基胺盐酸盐的5ml二甲基甲酰胺悬浮液，在氩气气氛中于室温下搅拌混合物1小时。混合物完全从溶剂中游离出来，残留物在20ml水中研磨。吸滤所得晶体，干燥，以二氯甲烷/甲醇19∶1为洗脱液，进行硅胶色谱纯化，得到0.33g无色固体。
b)将产物悬浮于5ml甲醇中，利用于乙醚中的过量盐酸处理，从所得溶液中分离晶体。悬浮液完全从溶剂中游离出来，由甲醇重结晶，得到0.23g(50％)5-[4-(3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-嘧啶-4-基胺二盐酸盐，为白色晶体，m.p.262-269°。
                         实施例10
    5-[4-(2-氯苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-嘧啶-4-基胺
a)利用0.56ml(0.0040mol)三乙胺处理0.19g(0.0012mol)5-氯甲基-2-甲基嘧啶-4-基胺和0.42g(0.0018mol)1-(2-氯苯基)-哌嗪盐酸盐的5ml二甲基甲酰胺悬浮液，在氩气气氛中于室温下搅拌混合物2小时。混合物完全从溶剂中游离出来，残留物在25ml水中研磨。吸滤所得晶体，干燥，以二氯甲烷/甲醇19∶1为洗脱液，进行硅胶色谱纯化，得到0.18g无色固体。
b)将产物悬浮于3ml甲醇中，利用于乙醚中的过量盐酸处理，从所得溶液中分离晶体。悬浮液完全从溶剂中游离出来，由甲醇/乙醚重结晶，得到0.135g(29％)5-[4-(2-氯苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-嘧啶-4-基胺二盐酸盐，为白色晶体，m.p.284-285°。
                      实施例11
    2-甲基-5-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-4-基胺
a)利用15g(0.11mol)无水碳酸钾处理7.7g(0.040mol)5-氯甲基-2-甲基嘧啶-4-基胺盐酸盐的6ml二甲基甲酰胺悬浮液；与此同时，利用于60ml二甲基甲酰胺中的15g(0.11mol)无水碳酸钾处理10g(0.040mol)1-邻甲苯基哌嗪二盐酸盐。在室温下搅拌1/2小时后，合并两溶液，进一步搅拌4小时。吸滤反应混合物，以二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1为洗脱液，进行硅胶色谱纯化，由乙醇/乙酸乙酯重结晶，得到2.5g 2-甲基-5-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-甲基]-嘧啶-4-基胺，为米色晶体，m.p.189-190°。
b)将产物溶解于甲醇中，利用于乙醚中的过量盐酸处理，通过加入乙醚从所得溶液中分离晶体。吸滤晶体并在真空中干燥，得到2.7g(18％)2-甲基-5-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-4-基胺二盐酸盐，为晶体，m.p.312-314°。
                        实施例12
  5-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-嘧啶-4-基胺
a)在80°下溶解3.88g(0.020mol)5-氯甲基-2-甲基-嘧啶-4-基胺盐酸盐、3.84g(0.020mol)(2-甲氧基苯基)-哌嗪、6g(0.043mol)无水碳酸钾和3.3g(0.020mol)碘化钾的100ml二甲基甲酰胺悬浮液。反应混合物在80°下搅拌2小时，在130℃下搅拌2小时，冷却，吸滤，从溶剂中完全游离出来，利用少量乙醚吸收，得到2.4g赭色固体。
b)将产物溶解于热乙醇中，利用于乙醚中的过量盐酸处理，从溶液中分离晶体，得到2.4g(31％)5-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-嘧啶-4-基胺二盐酸盐，为白色晶体，m.p.283-284°。
                       实施例13
  2-甲基-5-[4-(2-硝基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶-4-基胺
a)利用0.97g(0.0050mol)5-氯甲基-2-甲基嘧啶-4-基胺盐酸盐处理1.25g(0.0060mol)1-(2-硝基苯基)-哌嗪和2.1ml(0.015mol)三乙胺的20ml二甲基甲酰胺溶液，在氩气气氛中于室温下搅拌混合物3小时。混合物完全从溶剂中游离出来，残留物在20ml水中研磨。吸滤所得晶体，干燥，以二氯甲烷/甲醇19∶1为洗脱液，进行硅胶色谱纯化，得到1.25g(76％)2-甲基-5-[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基甲基]-嘧啶-4-基胺，为黄色固体。
b)将0.27g(0.00082mol)该产物悬浮于5ml甲醇中，利用于乙醚中的过量盐酸处理，从所得溶液中分离晶体。悬浮液完全从溶剂中游离出来，由甲醇/乙醚重结晶，得到0.28g(85％)2-甲基-5-[4-(2-硝基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶-4-基胺二盐酸盐，为白色晶体，m.p.275-280°。
                           实施例14
  5-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-2-甲基-嘧啶-4-基胺
a)在80°下剧烈搅拌9.7g(0.050mol)5-氯甲基-2-甲基-嘧啶-4-基胺盐酸盐、9.8g(0.050mol)4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐和13.8g(0.100mol)无水碳酸钾的125ml二甲基甲酰胺悬浮液5小时。混合物冷却，吸滤，并完全从溶剂中分离出来，残留物在水中研磨。吸滤所得晶体，由乙醇/水重结晶，得到3.0g(21％)5-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-2-甲基-嘧啶-4-基胺，为黄色晶体，m.p.165-166°。
b)将产物溶解于乙醇中，利用于乙醚中的过量盐酸处理，从溶液中分离晶体，得到3.8g(100％)5-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-2-甲基-嘧啶-4-基胺二盐酸盐，为黄色晶体，m.p.266-269°。
                        实施例15
5-[4-(4-氟苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-嘧啶-4-基胺
a)在室温下搅拌27.2g(0.14mol)5-氯甲基-2-甲基-嘧啶-4-基胺盐酸盐、29.8g(0.14mol)4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐和42g(0.30mol)无水碳酸钾的200ml二甲基甲酰胺悬浮液18小时。吸滤混合物，利用二氯甲烷洗涤滤饼，过滤，完全从溶剂中分离出来，残留物由乙酸乙酯/环己烷重结晶两次，得到11.6g(28％)5-[4-(4-氟苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-嘧啶-4-基胺，为黄色晶体，m.p.176-178°。
b)将3.2g(0.011mol)5-[4-(4-氟苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-嘧啶-4-基胺溶解于乙醇中，利用过量乙醇盐酸处理，从溶液中分离晶体，得到2.2g(54％)5-[4-(4-氟苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-嘧啶-4-基胺二盐酸盐，为浅黄色晶体，m.p.262-264°。
                           实施例16
5-[4-(4-氯苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-嘧啶-4-基胺
a)利用0.7ml(0.0050mol)三乙胺处理0.233g(0.0012mol)5-氯甲基-2-甲基嘧啶-4-基胺盐酸盐和0.414g(0.0018mol)4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐的5ml二甲基甲酰胺悬浮液，在氩气气氛中于室温下搅拌混合物1小时。混合物完全从溶剂中游离出来，残留物在25ml水中研磨。吸滤所得晶体，干燥，以二氯甲烷/甲醇19∶1为洗脱液，进行硅胶色谱纯化，得到0.31g无色固体。
b)将产物悬浮于3ml甲醇中，利用于乙醚中的过量盐酸处理，从所得溶液中分离晶体，由甲醇/乙醚重结晶，接着在叔丁基甲基醚中回流搅拌1小时，冷却，吸滤并真空干燥，得到0.24g(52％)5-[4-(4-氯苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-嘧啶-4-基胺二盐酸盐，为白色晶体，m.p.265-266°。
                          实施例175-[4-(4-甲氧基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-嘧啶-4-基胺
a)利用0.56ml(0.0040mol)三乙胺和0.250g(0.0011mol)4-(4-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐处理0.195g(0.0010mol)5-氯甲基-2-甲基嘧啶-4-基胺盐酸盐的5ml二甲基甲酰胺悬浮液，在氩气气氛中于室温下搅拌混合物1小时。混合物完全从溶剂中游离出来，残留物在5ml水中研磨。吸滤所得晶体，干燥，以二氯甲烷/甲醇19∶1为洗脱液，进行硅胶色谱纯化，得到0.225g无色固体。
b)将产物悬浮于5ml甲醇中，利用于乙醚中的过量盐酸处理，从所得溶液中分离晶体，悬浮液完全从溶剂中游离出来并由甲醇重结晶，得到0.19g(50％)5-[4-(4-甲氧基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-嘧啶-4-基胺二盐酸盐，为白色晶体，m.p.254-256°。
                        实施例18
  5-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-2-甲基-嘧啶-4-基胺
a)利用1.7ml(0.0123mol)三乙胺和0.67g(5.3mmol)1，2，3，4-四氢异喹啉处理0.80g(0.00412mol)5-氯甲基-2-甲基嘧啶-4-基胺盐酸盐的17ml二甲基甲酰胺悬浮液，在氩气气氛中于室温下搅拌混合物3小时。混合物完全从溶剂中游离出来，以二氯甲烷/甲醇9∶1为洗脱液硅胶色谱纯化残留物，由乙酸乙酯/乙醚重结晶，得到0.72g(69％)5-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-2-甲基-嘧啶-4-基胺，为米色晶体，m.p.150-153°。
b)利用0.85ml(0.00435mol)3.5N乙醇盐酸处理0.70g(0.00275mol)5-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-2-甲基-嘧啶-4-基胺的15ml乙醇溶液。从溶剂中完全游离出溶液，由甲醇重结晶残留物，得到0.29g(32％)5-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-2-甲基-嘧啶-4-基胺二盐酸盐，为白色晶体，m.p.260-265°。
                      实施例19
2-甲基-5-(6-苯基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-嘧啶-4-基胺
a)利用0.34ml(0.0024mol)三乙胺和0.19g(0.00097mol)6-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉处理0.20g(0.00080mol)5-氯甲基-2-甲基嘧啶-4-基胺盐酸盐的10ml二甲基甲酰胺悬浮液，在氩气气氛中于室温下搅拌混合物60小时。混合物完全从溶剂中游离出来，将残留物分配在二氯甲烷和水之间，提取，以乙腈/甲醇5∶1为洗脱液，进行硅胶色谱纯化，将其收集在乙醚中，得到0.16g(61％)2-甲基-5-(6-苯基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-嘧啶-4-基胺，为白色晶体，m.p.186-188°。从母液中回收进一步得到0.03g浅黄色晶体。
b)利用0.15ml(0.000525mol)3.5N乙醇盐酸处理0.177g(0.00053mol)2-甲基-5-(6-苯基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-嘧啶-4-基胺的20ml乙醇溶液。从溶剂中完全游离出溶液，由乙醇/乙醚重结晶残留物，得到0.10g(47％)2-甲基-5-(6-苯基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-嘧啶-4-基胺二盐酸盐，为白色晶体，m.p.212-214°。
                           实施例20
5-(6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-2-甲基-嘧啶-4-基胺
利用1.7ml(0.0124mol)三乙胺和0.87g(0.0053mol)6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉处理0.80g(0.00412mol)5-氯甲基-2-甲基嘧啶-4-基胺盐酸盐的17ml二甲基甲酰胺悬浮液，在氩气气氛中于室温下搅拌混合物3小时。混合物完全从溶剂中游离出来，将残留物在20ml水中研磨。吸滤所得晶体，以二氯甲烷/甲醇9∶1为洗脱液，进行硅胶色谱纯化，由乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到0.26g(22％)5-(6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-2-甲基-嘧啶-4-基胺，为白色晶体，m.p.142-143°。
                           实施例21
2-甲基-5-(7-苯基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-嘧啶-4-基胺
a)利用0.30ml(0.0021mol)三乙胺和0.184g(0.00088mol)7-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉处理0.17g(0.00088mol)5-氯甲基-2-甲基嘧啶-4-基胺盐酸盐的10ml二甲基甲酰胺悬浮液，在氩气气氛中于室温下搅拌混合物18小时。真空蒸馏溶剂，将残留物分配在二氯甲烷/水之间，提取，在MgSO4上干燥。去除溶剂后以乙酸乙酯为洗脱液硅胶色谱纯化残留物，得到0.22g(76％)2-甲基-5-(7-苯基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-嘧啶-4-基胺，为亮黄色固体，m.p.147-149°。
b)将0.213g(0.00064mol)2-甲基-5-(7-苯基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-嘧啶-4-基胺悬浮于2ml乙醇中，利用10ml 2.1M甲醇盐酸处理，得到分离的无色沉淀。吸滤后洗涤并进行高真空干燥，得到0.15g(58％)2-甲基-5-(7-苯基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-嘧啶-4-基胺二盐酸盐，为无色晶体，m.p.290°(分解)。
                           实施例22
5-(7-苄氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-2-甲基-嘧啶-4-基胺
a)利用0.42ml(0.0030mol)三乙胺和0.29g(0.0012mol)7-苄氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉处理0.23g(0.0012mol)5-氯甲基-2-甲基嘧啶-4-基胺盐酸盐的10ml二甲基甲酰胺悬浮液，在氩气气氛中于室温下搅拌混合物18小时。高真空蒸馏溶剂，将残留物分配在二氯甲烷/水之间，提取，在MgSO4上干燥。去除溶剂后以乙酸乙酯为洗脱液硅胶色谱纯化残留物，得到0.22g(51％)5-(7-苄氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-2-甲基-嘧啶-4-基胺，为亮黄色固体，m.p.151-153°。
b)将0.22g(0.00061mol)5-(7-苄氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-2-甲基-嘧啶-4-基胺悬浮于2ml甲醇中，利用10ml 2.1M乙醇盐酸处理，得到分离的无色沉淀。吸滤后洗涤并进行高真空干燥，得到0.25g(96％)5-(7-苄氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-2-甲基-嘧啶-4-基胺二盐酸盐，为无色晶体，m.p.290°(分解)。
                           实施例23
5-(5-苄氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-2-甲基-嘧啶-4-基胺
a)利用0.21ml(0.0015mol)三乙胺和0.145g(0.00061mol)5-苄氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(Merck Sharp & Dohme Patent，Int.Pub.No WO 94/20459，P.65)处理0.098g(0.00051mol)5-氯甲基-2-甲基嘧啶-4-基胺的2ml二甲基甲酰胺悬浮液，在氩气气氛中于室温下搅拌混合物18小时。高真空蒸馏溶剂，将残留物分配在二氯甲烷/水之间，提取，在MgSO4上干燥。去除溶剂后以乙酸乙酯为洗脱液硅胶色谱纯化残留物，得到0.153g(84％)5-(5-苄氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-2-甲基-嘧啶-4-基胺，为黄色油状物，MS(ISP)：me/e＝361(C22H25N4O+)。
b)将0.15g(0.00042mol)5-(5-苄氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-2-甲基-嘧啶-4-基胺悬浮于8ml甲醇中，利用4ml 2.1M甲醇盐酸处理，20分钟后加入乙醚，得到分离的无色沉淀。吸滤后洗涤并进行高真空干燥，得到0.13g(71％)5-(5-苄氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-2-甲基-嘧啶-4-基胺二盐酸盐，为无色晶体，m.p.273-275°(分解)。
                              实施例24
5-(3，4，5，6，7，8-六氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-2-甲基-嘧啶-4-基胺
a)利用8.0ml(0.060mol)5，6，7，8-四氢异喹啉处理11.6g(0.060mol)5-氯甲基-2-甲基嘧啶-4-基胺盐酸盐的40ml二甲基甲酰胺悬浮液，在120°下溶解，在80°下搅拌16小时。混合物被冷却，吸滤并用少量二甲基甲酰胺洗涤，然后用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到16.5g(84％)2-(4-氨基-2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉鎓盐酸盐，为黄色晶体，m.p.242-244°。
b)在10°下利用3.5g(0.092mol)硼氢化钠处理9.81g(0.030mol)2-(4-氨基-2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉鎓盐酸盐的50ml甲醇溶液。在室温下搅拌混合物1小时并从溶剂中完全游离出来。将残留物分配在乙酸乙酯和水之间，提取，由石油醚重结晶，得到5.7g(74％)5-(3，4，5，6，7，8-六氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-2-甲基-嘧啶-4-基胺，为白色晶体，m.p.137-139°(分解)。
c)利用3.85ml(0.0135mol)3.5N乙醇盐酸处理1.74g(0.00673mol)5-(3，4，5，6，7，8-六氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-2-甲基-嘧啶-4-基胺的40ml乙醇溶液。从溶剂中完全游离出溶液，由甲醇/乙醚重结晶残留物，得到2.16g(97％)5-(3，4，5，6，7，8-六氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-2-甲基-嘧啶-4-基胺二盐酸盐，为白色晶体，m.p.248-250°。
                         实施例25
5-(4-乙基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-2-甲基-嘧啶-4-基胺
a)利用3.5ml(0.025mol)三乙胺和1.16g(0.010mol)4-乙基-1，2，3，6-四氢吡啶处理0.95g(0.0050mol)5-氯甲基-2-甲基嘧啶-4-基胺的13ml二甲基甲酰胺悬浮液，在氩气气氛中于室温下搅拌混合物18小时。高真空蒸馏溶剂，将残留物分配在二氯甲烷/水之间，提取，在MgSO4上干燥。去除溶剂后以乙酸乙酯为洗脱液硅胶色谱纯化残留物，得到0.60g(52％)5-(4-乙基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-2-甲基-嘧啶-4-基胺，为米色固体，m.p.75-76°。
b)将0.16g(0.00069mol)5-(4-乙基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-2-甲基-嘧啶-4-基胺溶解于2ml乙醇中，利用1ml 2.4M乙醇盐酸处理。利用5ml乙醚稀释混合物，得到分离的无色沉淀。吸滤后洗涤并进行高真空干燥，得到0.18g(84％)5-(4-乙基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-2-甲基-嘧啶-4-基胺二盐酸盐，为无色晶体，m.p.＞245°(分解)。
                         实施例261-(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基甲基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基甲基苯甲酸酯
a)利用0.42ml(0.0030mol)三乙胺和0.365g(0.0010mol)1，2，3，4-四氢-吡啶-4-基甲基苯甲酸酯处理0.195g(0.0010mol)5-氯甲基-2-甲基嘧啶-4-基胺的5ml二甲基甲酰胺悬浮液，在氩气气氛中于室温下搅拌混合物18小时。高真空蒸馏溶剂，将残留物分配在二氯甲烷/水之间，提取，在MgSO4上干燥。去除溶剂后以乙酸乙酯为洗脱液硅胶色谱纯化残留物，得到0.17g(74％)1-(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基甲基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基甲基苯甲酸酯，为黄色油状物，MS(ISP)：me/e＝339(C19H23N4O2 +)。
b)将0.16g(0.00050mol)1-(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基甲基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基甲基苯甲酸酯溶解于2ml甲醇中，利用2.5ml2.1M甲醇盐酸处理，分离无色沉淀。吸滤后洗涤并进行高真空干燥，得到0.125g(61％)1-(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基甲基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基甲基苯甲酸酯二盐酸盐，为无色晶体，m.p.＞265°(分解)。
                         实施例27[5-(4-苄氧基甲基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-2-甲基-嘧啶-4-基]-胺
a)将10.7ml(0.0901mol)苄基溴加入8.9g(0.0815mol)4-羟甲基吡啶的30ml二甲基甲酰胺溶液中，混合物在100°下搅拌2小时，然后冷却到室温，利用111ml乙醇稀释并用3.9g(0.103mol)NaBH4滴加处理。混合物在回流下沸腾3小时然后在室温下再搅拌18小时，然后蒸馏溶剂，将残留物分配在二氯甲烷/水之间，提取并干燥。去除溶剂后以乙酸乙酯/己烷1∶1为洗脱液硅胶色谱纯化残留物，得到9.26g(56％)(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-甲醇，为黄色晶体，m.p.57-60°。
b)将1.016g(0.0050mol)(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-甲醇加入0.20g(0.0050mol)NaH(60％，于油中)的10ml四氢呋喃悬浮液中，混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入0.60ml(0.0050mol)苄基溴，混合物在室温下再搅拌2小时，接着用水处理反应混合物，用乙醚提取。在MgSO4干燥有机相，浓缩，以己烷/乙酸乙酯9∶1至3∶1为洗脱液硅胶色谱纯化残留物，得到0.515g(35％)1-苄基-4-苄氧基甲基-1，2，3，6-四氢吡啶，为黄色油状物，MS(ISP)：me/e＝294(C20H24NO+)。
c)在用冰冷却的条件下，将0.24ml(0.0022mol)1-氯乙基氯甲酸酯加入到0.495g(0.00169mol)1-苄基-4-苄氧基甲基-1，2，3，6-四氢吡啶的19ml二氯甲烷溶液，混合物在0°下搅拌1.5小时。随后浓缩混合物并用19ml甲醇处理残留物。回流沸腾混合物2小时，再浓缩，将残留物分配在乙酸乙酯/水之间，在Na2SO4上干燥。浓缩并高真空浓缩，得到0.376g(65％)4-苄氧基甲基-1，2，3，6-四氢吡啶，为褐色油状物，该化合物中含有30％起始原料的杂质。MS(ISP)：me/e＝204(C13H18NO+)。
d)利用0.7ml(0.0050mol)三乙胺和0.37g(0.00168mol)4-苄氧基甲基-1，2，3，6-四氢吡啶(含有30％1-苄基-4-苄氧基甲基-1，2，3，6-四氢吡啶杂质)处理0.327g(0.00168mol)5-氯甲基-2-甲基嘧啶-4-基胺盐酸盐的8ml二甲基甲酰胺悬浮液，在氩气气氛中于室温下搅拌混合物18小时。高真空蒸馏溶剂，将残留物分配在二氯甲烷/水之间，提取，在MgSO4上干燥。去除溶剂后以乙酸乙酯为洗脱液硅胶色谱纯化残留物，得到0.19g(53％)[5-(4-苄氧基甲基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-2-甲基-嘧啶-4-基]-胺，为黄色油状物，MS(ISP)：me/e＝325(C19H25N4O+)。
e)将0.185g(0.00057mol)[5-(4-苄氧基甲基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-2-甲基-嘧啶-4-基]-胺溶解在3ml甲醇中，利用2.7ml 2.1M甲醇盐酸处理，分离无色沉淀。吸滤后洗涤并进行高真空干燥，得到0.075g(33％)[5-(4-苄氧基甲基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-2-甲基-嘧啶-4-基]-胺二盐酸盐，为无色晶体，m.p.＞244°(分解)。
                          实施例28
2-甲基-5-(4-苯乙基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-嘧啶-4-基胺
a)利用0.4g(0.0021mol)4-苯乙基-1，2，3，6-四氢吡啶和0.9ml(0.0064mol)三乙胺处理0.5g(0.0026mol)5-氯甲基-2-甲基嘧啶-4-基胺盐酸盐的40ml二甲基甲酰胺热溶液，在室温下搅拌混合物24小时。混合物完全从溶剂中游离出来，将残留物分配在二氯甲烷和水之间，提取，以乙腈/乙醇8∶1为洗脱液，进行硅胶色谱纯化，将其收集在乙醚中，得到0.18g(22％)2-甲基-5-(4-苯乙基-3，6-二氢-2H-吡啶-2-基甲基)-嘧啶-4-基胺，为白色晶体，m.p.152-154°。从母液中回收进一步得到0.03g黄色晶体。
b)利用0.16ml(0.00057mol)3.5N乙醇盐酸处理0.177g(0.00057mol)2-甲基-5-(4-苯乙基-3，6-二氢-2H-吡啶-2-基甲基)-嘧啶-4-基胺的10ml乙醇溶液。从溶剂中完全游离出溶液，由甲醇/乙醚重结晶残留物，得到0.110g(51％)2-甲基-5-(4-苯乙基-3，6-二氢-2H-吡啶-2-基甲基)-嘧啶-4-基胺二盐酸盐，为白色晶体，m.p.235-237°。
                            实施例29(E)-2-甲基-5-(4-苯乙烯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-嘧啶-4-基胺
a)利用0.085g(0.00054mol)(E)-4-苯乙烯基-1，2，3，6-四氢吡啶处理0.08g(0.00045mol)5-氯甲基-2-甲基嘧啶-4-基胺盐酸盐的5ml二甲基甲酰胺悬浮液，在氩气气氛中于室温下搅拌混合物55小时。混合物完全从溶剂中游离出来，将残留物分配在二氯甲烷和水之间，提取，以乙腈/甲醇5∶1为洗脱液，进行硅胶色谱纯化，由乙醇重结晶，得到0.078g(61％)(E)-2-甲基-5-(4-苯乙烯基-3，6-二氢-2H-吡啶-2-基甲基)-嘧啶-4-基胺，为白色晶体，m.p.199-203°。
b)利用0.07ml(0.00026mol)3.5N乙醇盐酸处理0.077g(0.00025mol)(E)-2-甲基-5-(4-苯乙烯基-3，6-二氢-2H-吡啶-2-基甲基)-嘧啶-4-基胺的30ml乙醇/二氯甲烷1∶1溶液。从溶剂中完全游离出溶液，由乙醇/乙醚重结晶，得到0.046g(54％)(E)-2-甲基-5-(4-苯乙烯基-3，6-二氢-2H-吡啶-2-基甲基)-嘧啶-4-基胺盐酸盐，为黄色晶体，m.p.185-192°。
                          实施例30
2-甲基-5-(4-苯乙炔基-3，6-二氢-2H-吡啶-2-基甲基)-嘧啶-4-基胺
利用0.15g(0.82mol)4-苯乙炔基-1，2，3，4-四氢吡啶和0.34ml(0.0024mol)三乙胺处理0.19g(0.00098mol)5-氯甲基-2-甲基嘧啶-4-基胺盐酸盐的20ml二甲基甲酰胺溶液，在氩气气氛中于室温下搅拌混合物16小时。混合物完全从溶剂中游离出来，将残留物分配在二氯甲烷和水之间，提取，以乙腈/乙醇8∶1为洗脱液，进行硅胶色谱纯化，将其收集在乙醚中，得到0.10g(34％)2-甲基-5-(4-苯乙炔基-3，6-二氢-2H-吡啶-2-基甲基)-嘧啶-4-基胺，为白色晶体，m.p.187-188°。
                       实施例31
    2-甲基-5-(4-苯乙基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-4-基胺
a)利用0.30g(0.00157mol)1-苯乙基-哌嗪和0.66ml(0.0047mol)三乙胺处理0.30g(0.0019mol)5-氯甲基-2-甲基嘧啶-4-基胺盐酸盐的20ml二甲基甲酰胺悬浮液，在氩气气氛中于室温下搅拌混合物36小时。混合物完全从溶剂中游离出来，将残留物分配在二氯甲烷和水之间，提取，以甲醇为洗脱液，进行硅胶色谱纯化，由甲苯重结晶，得到0.39g(83％)2-甲基-5-(4-苯乙基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-4-基胺，为白色晶体，m.p.162-165°。
b)利用0.37ml(0.00129mol)3.5N乙醇盐酸处理0.37g(0.0012mol)2-甲基-5-(4-苯乙基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-4-基胺的20ml甲醇溶液。从溶剂中完全游离出溶液，由乙醇重结晶，得到0.36g(87％)2-甲基-5-(4-苯乙基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-4-基胺盐酸盐(1∶1.2)，为白色晶体，m.p.240-242°。
                        实施例32
  [5-(4-苄氧基甲基-哌啶-1-基甲基)-2-甲基嘧啶-4-基]胺
a)利用0.11g(0.00034mol)[5-(4-苄氧基甲基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-2-甲基-嘧啶-4-基]胺的3.5ml四氢呋喃溶液处理0.040g二氧化铂的2ml四氢呋喃悬浮液，混合物在常压下氢化5小时。过滤催化剂，浓缩滤液，以乙酸乙酯为洗脱液硅胶色谱纯化残留物，得到0.078g(70％)[5-(4-苄氧基甲基-哌啶-1-基甲基)-2-甲基嘧啶-4-基]胺，为无色晶体，m.p.106-108°。
b)将0.076g(0.000233mol)[5-(4-苄氧基甲基-哌啶-1-基甲基)-2-甲基嘧啶-4-基]胺溶解在1.2ml甲醇中，利用1.1ml 2.1M甲醇HCl处理。加入一些乙醚后分离无色沉淀，吸滤，洗涤，高真空干燥，得到0.044g(47％)[5-(4-苄氧基甲基-哌啶-1-基甲基)-2-甲基嘧啶-4-基]胺二盐酸盐，为无色晶体，m.p.＞247°(分解)。
                        实施例33
  5-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-丙基-嘧啶-4-基胺
a)在室温下溶解7.0g(0.020mol)5-溴甲基-2-丙基嘧啶-4-基胺二氢溴酸盐、3.85g(0.020mol)(2-甲氧基苯基)-哌嗪和6g(0.043mol)无水碳酸钾的75ml二甲基甲酰胺悬浮液4小时，吸滤反应混合物，用乙酸乙酯和乙醇洗涤滤饼，将滤液完全从溶剂中游离出来，以乙酸乙酯为洗脱液硅胶色谱纯化残留物，由热乙酸乙酯重结晶，得到1.3g(21％)5-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-丙基-嘧啶-4-基胺，为黄色晶体，m.p.130°。
b)将产物溶解于热乙醇中，利用于乙醚中的过量盐酸处理，从所得溶液中分离晶体，得到1.3g(81％)5-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-丙基-嘧啶-4-基胺二盐酸盐，为黄色晶体，m.p.281°。
                          实施例345-[4-(4-氟苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-丙基-嘧啶-4-基胺
a)在室温下搅拌7.0g(0.020mol)5-溴甲基-2-丙基嘧啶-4-基胺二氢溴酸盐、4.2g(0.020mol)4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐和8.0g(0.060mol)无水碳酸钾的60ml二甲基甲酰胺悬浮液18小时，吸滤混合物，用二氯甲烷洗涤滤饼，将滤液完全从溶剂中游离出来，先由乙酸乙酯/环己烷重结晶两次，再由热乙醇重结晶，得到1.4g(21％)5-[4-(4-氟苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-丙基-嘧啶-4-基胺，为白色晶体，m.p.142-145°。
b)将产物(0.00429mol)溶解于热乙醇中，利用于乙醚中的过量盐酸处理，从所得溶液中分离晶体，得到1.0g(58％)5-[4-(4-氟苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-丙基-嘧啶-4-基胺二盐酸盐，为浅黄色晶体，m.p.265-266°。
                        实施例35
         5-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺
a)利用0.6ml(0.0043mol)三乙胺和0.24g(0.00086mol)5-溴甲基-嘧啶-2，4-二胺二氢溴酸盐处理0.14g(0.00086mol)1-苯基-哌嗪的10ml四氢呋喃溶液，在氩气气氛中于室温下搅拌混合物16小时。吸滤所得悬浮液，将滤液从溶剂中完全游离出来，以乙腈/甲醇1∶1为洗脱液硅胶色谱纯化残留物，得到0.14g(57％)5-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶2，4-二胺，为白色晶体，m.p.263-265°。从母液中进一步回收到0.04g黄色晶体。
b)将0.17g(0.00059mol)5-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-2，4-二胺溶解于120ml热甲醇中，室温下利用0.32ml(0.00118mol)3.7N乙醇盐酸处理溶液。从溶剂中完全游离出溶液，由甲醇/乙醚重结晶残留物，得到0.21g(71％)5-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺二盐酸盐，为无色晶体，m.p.275-277°。
                        实施例36
      5-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺
a)利用1.37ml(0.00986mol)三乙胺和0.60g(0.0016mol)5-溴甲基-嘧啶-2，4-二胺二氢溴酸盐处理0.97g(0.00493mol)1-(4-氯苯基)-哌嗪的35ml二甲基甲酰胺溶液，在氩气气氛中于室温下搅拌混合物60小时。将混合物从溶剂中完全游离出来，以乙腈/甲醇1∶1为洗脱液硅胶色谱纯化残留物，将其收集在二氯甲烷/水1∶1中，接着吸滤，得到0.21g(40％)5-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺，为白色晶体，m.p.296-298°。
b)将0.18g(0.00056mol)5-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺溶解于250ml热甲醇中，室温下利用0.32ml(0.00112mol)3.5N乙醇盐酸处理溶液。从溶剂中完全游离出溶液，由甲醇/乙醚重结晶残留物，得到0.22g(100％)5-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺盐酸盐(1∶1.9)，为白色晶体，m.p.252-253°。
                      实施例37
      5-(4-对甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺
a)利用1.37ml(0.00986mol)三乙胺和0.60g(0.00164mol)5-溴甲基-嘧啶-2，4-二胺二氢溴酸盐处理0.87g(0.00493mol)1-对甲苯基-哌嗪的30ml二甲基甲酰胺溶液，在氩气气氛中于室温下搅拌混合物110小时。将混合物从溶剂中完全游离出来，以甲醇为洗脱液硅胶色谱纯化残留物，将其收集在二氯甲烷/水1∶1中，接着吸滤，得到0.25g(51％)5-(4-对甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，为米色晶体，m.p.248-250°。
b)将0.23g(0.00077mol)5-(4-对甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺溶解于220ml热甲醇中，室温下利用0.44ml(0.00154mol)3.5N乙醇盐酸处理溶液。从溶剂中完全游离出溶液，由乙醇/乙醚重结晶残留物，得到0.22g(77％)5-(4-对甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺二盐酸盐，为无色晶体，m.p.220-222°。
                        实施例38
    5-[4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺
a)利用1.37ml(0.00986mol)三乙胺和0.60g(0.00164mol)5-溴甲基-嘧啶-2，4-二胺二氢溴酸盐处理0.95g(0.00494mol)1-(4-甲氧基苯基)-哌嗪的30ml二甲基甲酰胺溶液，在氩气气氛中于室温下搅拌混合物65小时。将混合物从溶剂中完全游离出来，以乙腈/甲醇1∶1为洗脱液硅胶色谱纯化残留物，将其收集在乙醚中，接着吸滤，得到0.24g(47％)5-[4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺，为白色晶体，m.p.239-241°。
b)将0.23g(0.00073mol)5-[4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺溶解于250ml热甲醇中，室温下利用0.84ml(0.00293mol)3.5N乙醇盐酸处理溶液。从溶剂中完全游离出溶液，由甲醇/乙醚重结晶，得到0.27g(96％)5-[4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺盐酸盐(1∶2.3)，为白色晶体，m.p.215-216°。
                        实施例39
      5-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺
利用35ml(0.25mol)三乙胺和18.2g(0.050mol)5-溴甲基-嘧啶-2，4-二胺二氢溴酸盐处理13.5g(0.050mol)1-(3-氯苯基)-哌嗪的500ml四氢呋喃溶液，在氩气气氛中于室温下搅拌混合物16小时。吸滤所得悬浮液，滤液从溶剂中完全游离出来，以乙腈/甲醇1∶1为洗脱液硅胶色谱纯化残留物，得到10g(63％)5-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺，为米色晶体，m.p.222-226°。
                        实施例40
      5-[4-(2-氯苯基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺
利用22ml(0.16mol)三乙胺和11.5g(0.031mol)5-溴甲基-嘧啶-2，4-二胺二氢溴酸盐处理8.0g(0.031mol)1-(2-氯苯基)-哌嗪的300ml四氢呋喃溶液，在氩气气氛中于室温下搅拌混合物16小时。吸滤所得悬浮液，滤液从溶剂中完全游离出来，以乙腈/甲醇1∶1为洗脱液硅胶色谱纯化残留物，收集在已醚中，得到5.5g(55％)5-[4-(2-氯苯基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺，为米色晶体，m.p.230-235°。
                        实施例41
    5-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺
利用11.6ml(0.084mol)三乙胺和6.1g(0.017mol)5-溴甲基-嘧啶-2，4-二胺二氢溴酸盐处理3.2g(0.017mol)1-(2-甲氧基苯基)-哌嗪的100ml四氢呋喃溶液，在氩气气氛中于室温下搅拌混合物16小时。吸滤所得悬浮液，滤液从溶剂中完全游离出来，以乙腈/甲醇1∶1为洗脱液硅胶色谱纯化残留物，将其收集在乙醚中，得到2.0g(38％)5-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺，为白色晶体，m.p.195-196°。
                        实施例42
  5-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺
a)利用2.13ml(0.0153mol)三乙胺和0.62g(0.00170mol)5-溴甲基-嘧啶-2，4-二胺二氢溴酸盐处理1.0g(0.0051mol)4-苯基-1，2，3，6-四氢-吡啶盐酸盐的40ml二甲基甲酰溶液，在氩气气氛中于室温下搅拌混合物65小时。将混合物从溶剂中完全游离出来，以甲醇为洗脱液硅胶色谱纯化残留物，并收集在二氯甲烷/水1∶1中，接着吸滤。然后从溶剂中分离出有机相，残留物收集在乙醚，再吸滤，总共得到0.27g(56％)5-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，为白色晶体，m.p.239-241°。
b)将0.23g(0.00081mol)5-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺溶解于220ml热甲醇中，室温下利用0.47ml(0.00162mol)3.5N乙醇盐酸处理溶液。从溶剂中完全游离出溶液，由甲醇/乙醚重结晶残留物，得到0.23g(79％)5-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺二盐酸盐，为无色晶体，m.p.209-211°。
                            实施例43
  5-[4-(4-氟苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺
利用13.9ml(0.10mol)三乙胺和7.3g(0.020mol)5-溴甲基-嘧啶-2，4-二胺二氢溴酸盐处理3.6g(0.020mol)4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶的100ml四氢呋喃溶液，在氩气气氛中于室温下搅拌混合物16小时。吸滤所得悬浮液，滤液从溶剂中完全游离出来，以乙腈/甲醇1∶1为洗脱液硅胶色谱纯化残留物，并收集在乙醚中，得到3.5g(58％)5-[4-(4-氟苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺，为褐色晶体，m.p.265°。
                           实施例44
  2，4-二甲基-5-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-嘧啶
a)在-78°下于氩气气氛中利用于己烷中的1.6ml(0.00202mol)1.29M丁基锂处理0.276g(0.0020mol)(2，4-二甲基嘧啶-5-基)甲醇的5ml四氢呋喃溶液，然后滴加0.39g(0.00204mol)4-甲基苯磺酰氯的3ml四氢呋喃溶液，然后温度升至0°，滴加0.403g(0.00206mol)4-苯基-1，2，3，6-四氢-吡啶盐酸盐和1.1ml(0.0080mol)三乙胺的3ml四氢呋喃悬浮液。在室温下搅拌混合物3小时，吸滤并将滤液从溶剂中完全游离出来。将残留物分配在二氯甲烷和水之间，提取，以乙酸乙酯为洗脱液硅胶色谱纯化，得到0.31g浅黄色固体。
b)将产物(0.28g)溶解在10ml乙醇中并利用0.29ml(0.0010mol)3.5N乙醇盐酸处理。从溶剂中完全游离出溶液，由乙腈/乙醚重结晶残留物，得到0.25g(44％)2，4-二甲基-5-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-嘧啶盐酸盐，为白色晶体，m.p.176-178°。
                           实施例45
  5-[6-(4-氯苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基]-2-甲基-嘧啶-4-基胺
a)在氩气气氛中，向0.38g(0.00152mol)6-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯的7.5ml二氯甲烷冰冷溶液中先滴加0.22ml(0.00160mol)三乙胺，再滴加0.26ml(0.00155mol)三氟甲磺酸酐。混合物在室温下搅拌1小时，注入饱和碳酸氢钠溶液中，利用乙酸乙酯提取，从溶剂中完全游离出来，得到0.66g 6-(三氟甲磺酰氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯，为油状粗品。
b)在氩气气氛中，利用0.29g(0.0018mol)4-氯苯基硼酸和2.1ml(0.0041mol)2N碳酸氢钠水溶液处理0.66g 6-(三氟甲磺酰氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯粗品的5ml二甲氧基乙烷溶液。混合物用氩气饱和，加入0.088g(0.000076mol)四-(三苯基膦)钯，回流沸腾混合物19小时。冷却混合物，注入9ml 2N氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯提取。以环己烷/乙酸乙酯9∶1为洗脱液，硅胶色谱纯化残留物，得到0.52g(100％)浅黄色油状物。由热正己烷重结晶分析级样品数次，得到6-(4-氯苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯，为白色晶体，m.p.88.5-90.5°。
c)向2.52g(0.0073mol)6-(4-氯苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯的110ml乙酸乙酯溶液通入氯化氢蒸汽，通过薄层色谱进行反应。将混合物冷却至0°并吸滤，得到2.05g(100％)6-(4-氯苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉盐酸盐，为白色晶体，在215-245°升华(分解)。
d)利用2.035g(0.00726mol)6-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉盐酸盐和3.35ml(0.024mol)三乙胺处理1.69g(0.0087mol)5-氯甲基-2-甲基-嘧啶-4-基胺盐酸盐的95ml二甲基甲酰胺悬浮液并在氩气气氛中于室温下搅拌66小时。混合物完全从溶剂中游离出来，残留物分配在二氯甲烷和水之间，向其中滴入16ml 1N氢氧化钠水溶液，提取混合物，以乙酸乙酯/异丙醇9∶1为洗脱液，进行硅胶色谱纯化，将其收集在乙醚中，得到2.0g(63％)5-[6-(4-氯苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基]-2-甲基嘧啶-4-基胺，为白色固体。由乙酸乙酯重结晶分析级样品，得到白色固体，m.p.205-208°。
e)过滤0.56g(0.00053mol)5-[6-(4-氯苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基]-2-甲基嘧啶-4-基胺粗品的100ml乙醇溶液，利用1.1ml(0.00385mol)3.5N乙醇盐酸处理，吸滤所得悬浮液，得到0.098g(14％)5-[6-(4-氯苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基]-2-甲基嘧啶-4-基胺二盐酸盐，为白色晶体，m.p.223-235°(分解)。
                           实施例465-[6-(3，5-二氯苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基]-2-甲基-嘧啶-4-基胺
a)在氩气气氛中，向2.49g(0.010mol)6-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯的80ml二氯甲烷冰冷溶液中先滴加1.46ml(0.0105mol)三乙胺，再滴加1.7ml(0.0102mol)三氟甲磺酸酐。混合物在室温下搅拌1小时，注入饱和碳酸氢钠溶液中，利用乙酸乙酯提取，从溶剂中完全游离出来，得到3.81g 6-(三氟甲磺酰氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯，为油状粗品。
b)在氩气气氛中，利用2.01g(0.0105mol)3，5-二氯苯基硼酸和13.5ml(0.027mol)2N碳酸氢钠水溶液处理3.81g 6-(三氟甲磺酰氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯粗品的40ml二甲氧基乙烷溶液。混合物用氩气饱和，加入0.578g(0.00050mol)四-(三苯基膦)钯，回流沸腾混合物20小时。冷却混合物，倾入120ml 2N氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯提取。以环己烷/乙酸乙酯9∶1为洗脱液，硅胶色谱纯化残留物，得到3.42g(90％)6-(3，5-二氯苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯，为浅黄色稠油。
c)向3.42g(0.0904mol)6-(3，5-二氯苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯的180ml乙酸乙酯溶液通入氯化氢蒸汽，通过薄层色谱进行反应。将混合物冷却至0°并吸滤，得到2.58g(91％)6-(3，5-二氯苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉盐酸盐，为白色晶体，m.p.220-260°(分解)。
d)利用2.50g(0.00795mol)6-(3，5-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉盐酸盐和3.66ml(0.026mol)三乙胺处理1.85g(0.0095mol)5-氯甲基-2-甲基-嘧啶-4-基胺盐酸盐的105ml二甲基甲酰胺悬浮液并在氩气气氛中于室温下搅拌65小时。混合物完全从溶剂中游离出来，残留物分配在二氯甲烷和水之间，向其中滴入30ml 1N氢氧化钠水溶液，提取混合物，以乙酸乙酯/异丙醇9∶1为洗脱液，进行硅胶色谱纯化。然后进行重结晶：首先由甲醇/乙酸乙酯/正己烷重结晶，再由热乙酸乙酯重结晶；得到1.21g(38％)5-[6-(3，5-二氯苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基]-2-甲基嘧啶-4-基胺，为白色固体，m.p.205-211°。
                      实施例A
以常规方法制备下列组分的片剂：
                         mg/片活性成分                     100粉状乳糖                      95白玉米淀粉                    35聚乙烯基吡咯烷酮               8羧甲基淀粉钠                  10硬脂酸镁                       2
                  总重   250
                  实施例B以常规方法制备下列组分的片剂：
                        mg/片活性成分                     200粉状乳糖                     100白玉米淀粉                    64聚乙烯基吡咯烷酮              12羧甲基淀粉钠                  20硬脂酸镁                       4
                  总重   400
            实施例C制备下列组分的胶囊：
                        mg/胶囊活性成分                      50晶体乳糖                      60微晶纤维素                    34滑石                           5硬脂酸镁                       1胶囊装填重量                 150
将具有适宜粒径的活性成分、晶体乳糖和微晶纤维素均匀地相互混合，过筛，再于滑石和硬脂酸镁混合。将最终的混合物装入适宜尺寸的硬明胶胶囊中去。

Claims (15)

1.下列通式的嘧啶化合物及其可药用酸加成盐，
Figure A9619758000021
其中R1和R2各自表示低级烷基或氨基；A表示B在A4、A5和A6中表示氢，
在A1-A6中表示
Figure A9619758000023
在A4-A6中表示低级烷基，
在A1和A2中表示低级烷基、苯乙烯基、苯乙炔基或苯甲酰氧基-低级烷基；n表示0-2；m、p表示0、1；以及R3、R4、R5和R6各自独立地表示氢、卤素、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基或硝基。
2.根据权利要求1的化合物，其中式I为式IA1，
Figure A9619758000031
其中B表示
Figure A9619758000032
、低级烷基、苯乙烯基、苯乙炔基或苯甲酰氧基-低级烷基；R1和R2表示低级烷基或氨基；R3-R6表示氢、卤素、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基或硝基；m、p为0、1；以及n为0-2。
3.根据权利要求1的化合物，其中式I为式IA2，其中B表示 、低级烷基、苯乙烯基、苯乙炔基或苯甲酰氧基-低级烷基；R1和R2表示低级烷基或氨基；R3-R6表示氢、卤素、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基或硝基；n为0-2；以及m、p为0、1。
4.根据权利要求1的化合物，其中式I为式IA3，其中B表示 R1和R2表示低级烷基或氨基；R3-R6表示氢、卤素、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基或硝基；n为0-2；以及m、p为0、1。
5 .根据权利要求1的化合物，其中式I为式IA4、IA5和IA6，
Figure A9619758000043
和其中B表示氢、低级烷基或R1和R2表示低级烷基或氨基；R3-R6表示氢、卤素、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基或硝基；n为0-2；以及m、p为0、1。
6.根据权利要求1的化合物，其中式I为式IA7，
Figure A9619758000052
其中R1和R2表示低级烷基或氨基。
7.根据权利要求3的化合物，其中R1表示甲基，R2表示氨基和B表示苄基甲基、苯乙烯基或由氯或甲氧基取代的苯基。
8.根据权利要求7的化合物，其中化合物选自：
5-[4-(4-氯苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基嘧啶-4-基胺；
5-[4-(4-甲氧基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基嘧啶-4-基胺；
2-甲基-5-(4-苯乙基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-嘧啶-4-基胺；和
(E)-2-甲基-5-(4-苯乙烯基-3，6-二氢-2H-吡啶-2-基甲基)-嘧啶-4-基胺。
9.根据权利要求5或6的化合物，其中R1表示甲基，R2表示氨基，以及权利要求5中的B表示氢或未取代的苯基。
10.根据权利要求9的化合物，其中化合物选自：
5-(3，4，5，6，7，8-六氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-2-甲基-嘧啶-4-基胺，和
2-甲基-5-(6-苯基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-嘧啶-4-基胺。
11.一种药物，特别是具有抗精神病活性的药物，该药物含有权利要求1至10任一的化合物或其可药用盐和治疗用惰性载体。
12.制备权利要求1至10任一化合物的方法，该方法包括：
a)将式II化合物或其盐，
Figure A9619758000061
其中R1和R2如权利要求1定义，X表示活性离去基团，与通式III化合物反应，
             H-A                III其中A如权利要求1定义；或
b)将其中A表示A2及所有其它基团具有权利要求1定义的式I化合物氢化成其中A表示A3的式I化合物；或
c)将式IV化合物其中R1和R2如权利要求1定义，还原成其中A表示A7的式I化合物，或
d)将通式I化合物转变成可药用的酸加成盐。
13.权利要求1至10任一的化合物或其可药用盐由权利要求12的方法或其相当的方法制得。
14.权利要求1至10任一的化合物或其可药用盐作为用于治疗或预防由多巴胺系统紊乱引起的疾病的治疗性活性物质的用途。
15.权利要求1至10任一的化合物或其可药用盐用于治疗或预防由多巴胺系统紊乱引起的疾病，特别是精神病，以及分别用于制备相应的药物。
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