PT873317E - Derivados de pirimidina - Google Patents

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PT873317E
PT873317E PT96934545T PT96934545T PT873317E PT 873317 E PT873317 E PT 873317E PT 96934545 T PT96934545 T PT 96934545T PT 96934545 T PT96934545 T PT 96934545T PT 873317 E PT873317 E PT 873317E
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methyl
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pyrimidin
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PT96934545T
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Albrecht Edenhofer
Thierry Godel
Claus Riemer
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Hoffmann La Roche
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Description

0 1
Descrição “Derivados de piriπlίdina,, A presente invenção diz respeito a compostos de pirimidina de fórmula geral R2
na qual os símbolos R1 e R2 representam, cada um, um grupo alquilo inferior ou amino, o símbolo A representa um grupo de fórmula geral
o símbolo B representa um átomo de hidrogénio em A4, A5 e A6; ou um grupo de fórmula geral R» Γ R3 -(CH2)p-(0)m-(CH2)„
R em A'-A6; alcoxi inferior em A4-A6; e alquilo inferior, estinlo, feniletinilo ou benzoiloxi-alquilo inferior em A1 e A2; o símbolo n representa um número compreendido entre 0 e 2; 0 2 os símbolos m e p representam, cada um, o número 0 ou 1 e os símbolos R3, R4, R5 e R6 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi inferior ou nitro, bem como os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral I. A fórmula geral I engloba os grupos de compostos seguintes bem como os seus sais:
na qual o símbolo B representa um grupo de fórmula geral 5 R ·, R* i R3
*(CH2)p-(0)m-(CH2)n um grupo alquilo inferior, estirilo, feniletinilo ou benzoiloxi-alquilo inferior; os símbolos R1 e R2 representam, cada um, um grupo alquilo inferior ou amino; os símbolos R3-R6 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi inferior ou nitro; os símbolos m e p representam, cada um, o número 0 ou 1 e o símbolo n representa um número compreendido entre 0 e 2; 3b) R2
na qual o símbolo B representa um grupo de fórmula geral 5 R » R5 i R3
-(CH2)p-(0)m-(CH2)n um grupo alquilo inferior, estirilo, feniletmilo ou benzoiloxi-alquilo inferior; os símbolos R1 e R2 representam, cada um, um grupo alquilo inferior ou amino; os símbolos R3-R6 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi inferior ou nitro; o símbolo n representa um número compreendido entre 0 e 2, e os símbolos m e p representam, cada um, o número 0 ou 1;
c) na qual o símbolo B representa um grupo de fórmula geral
s R
RJ R· -(CH2)p-(0)m-(CH2)n r6 4 os símbolos R1 e R2 representam, cada um, um grupo alquilo inferior ou amino; os símbolos R3-R6 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi inferior ou nitro; o símbolo n representa um número compreendido entre 0 e 2, e os símbolos mep representam, cada um, o número 0 ou 1; d) R2 R2
em que o símbolo B representa um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi inferior ou um grupo de fórmula geral
os símbolos R1 e R2 representam, cada um, um grupo alquilo inferior ou amino; os símbolos R3-R6 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi inferior ou nitro, o símbolo n representa um número compreendido entre 0 e 2, e os símbolos mep representam, cada um, o número 0 ou 1; 5
na qual os símbolos R1 e R2 representam, cada um, um grupo alquilo inferior ou amino.
Estes compostos e os seus sais são novos e possuem variosas propriedades farmacológicas.
Descobnu-se que estes compostos podem ser. utilizados no controlo ou prevenção de doenças que são provocadas por perturbações do sistema dopaminérgico. Doenças psicóticas tais como por exemplo a esquizofrenia pertencem a este tipo de doenças.
Constituem objectos da presente invenção os compostos de fórmula geral 1 mencionados anteriormente bem como os seus sais de per si e as substâncias terapeuticamente activas, a sua preparação e a sua utilização para fins terapêuticos e, respectivamente, para a produção dos medicamentos correspondentes bem como medicamentos que contêm um composto de fórmula geral I ou um seu sal e a produção de tais medicamentos para a referida finalidade.
O termo “inferior” significa resíduos ou compostos com um máximo de 7, de preferência até 4, átomos de carbono. O termo “alquilo” significa grupos hidrocarbonados saturados de cadeia linear ou ramificada tais como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec.-butilo, iso-butilo ou terc.-butilo. O termo “alcoxi” significa um grupo alquilo ligado através de um átomo de oxigénio, tal como metoxi ou etoxi. O termo” halogéneo” significa flúor, cloro, bromo ou iodo O termo “grupo eliminável” significa de preferência um átomo de halogéneo, por exemplo cloro ou bromo, ou um grupo hidroxi activado.
Prefere-se os compostos em que o símbolo R1 representa um grupo metilo, o símbolo R2 representa um grupo amino, o símbolo A representa A2 e o símbolo B representa um grupo fenetilo, estirilo ou fenilo substituído por cloro ou metoxi.
Exemplos de tais compostos são: 5-[4-(4-Cloro-feniI)-3,6-di-hidro-2H-piridin-I-ilmetil]-2-metil-pirimidin-4- -ilamina; 5-[4-(4-metoxi-feml)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-ílmetil]-2-metil-pirimidin-4- -ilamina; 2-metil-5-(4-fenetil-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-ilmetil)-pirímidin-4-ilamina, e (E)-2-metil-5-(4-estiril-3,6-di-hidro-2H-piridin-2-ilmetil]-pirimidin-4-ilami- na;
Além disso, prefere-se os compostos em que o símbolo R1 representa um grupo metilo, o símbolo R2 representa um grupo amino, o símbolo A representa A4 ou A7 e o símbolo em A4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo fenilo insubstituído, especialmente 5-(3,4,5,6,7,8-hexa-hidro-lH-isoquinolin-2-ilmetil)-2-metil-pirimidina-4-il-amina e 2-metil-5-(6-fenil-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-ilmetil)-pirimidin-4-ilami- na.
Os compostos de fórmula geral citados anteriormente e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem ser preparados de acordo com a presente invenção mediante 7
a) reacção de um composto de fórmula geral II R2
ou um seu sal, na qual os símbolos R1 e R2 têm os significados indicados antes e o símbolo X representa um grupo reactivo eliminável, com um composto de fórmula geral
H-A III na qual o símbolo A tem os significados definidos antes, ou b) hidrogenação de um composto de fórmula geral I na qual o símbolo A representa A2 e todos os outros substituintes têm os significados indicados antes, em compostos de fórmula geral I na qual o símbolo A representa A3, ou c) redução de um composto de fórmula geral
R2 HCI
IV na qual os símbolos Rl e R2 têm os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral I na qual o símbolo A representa A7, ou d) conversão de um composto de fórmula geral I em um sal de adição de ácido utilizável sob o ponto de vista farmacêutico.
De acordo com a variante de processo a) obtém-se os compostos de fórmula geral I fazendo reagir um composto de fórmula geral II ou um seu sal, que contém um grupo eliminável reactivo, com um composto de fórmula geral III. O grupo eliminável é convenientemente um átomo de halogéneo, de preferência cloro ou bromo.
Efectua-se convenientemente a reacção na presença de um solvente inerte tal como Ν,Ν-dimetilformamida e na presença de uma base tal como por exemplo uma amina terciária tal como trietilamina ou na presença de, por exemplo, carbonato de potássio. Convenientemente, efectua-se a reacção sob uma atmosfera de um gás protector numa gama de temperaturas compreendidas entre a temperatura ambiente e 130°C e, dependendo dos parceiros da reacção, no decurso de uma hora até 110 horas. As condições de reacção precisas serão descritas mais pormenorizadamente nos Exemplos de processamento.
Quando o símbolo X na fórmula geral II representa um grupo hidroxi como o grupo eliminável, dissolve-se este composto no seio de um solvente inerte, por exemplo tetra-hidrofurano, e trata-se sob atmosfera de um gás protector a uma temperatura de -78°C com butil-Iítio e cloreto de 4-metil-benzeno-sulfonilo e na presença de uma amina terciária com um composto de fórmula geral III.
De acordo com a variante do processo b) pode obter-se o composto de fórmula geral I na qual o símbolo A representa A3 mediante hidrogenação de um composto de fórmula geral I na qual o símbolo A representa A2. Efectua-se a hidrogenação de acordo com métodos conhecidos na generalidade, utilizando-se convenientemente dióxido de platina como catalisador e dissolvendo-se o catalisador no seio de um solvente inerte, por exemplo tetra-hidrofurano, e trata-se com uma solução do composto a ser hidrogenado e tetra-hidrofurano. Efectua-se a hidrogenação à pressão normal.
Obtém-se os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo A representa A7 mediante redução de acordo com a variante do processo c). Este processo será descrito mais pormenorizadamente no exemplo seguinte: Trata-se uma solução metanólica do composto cloridrato do cloreto de 2-(4-amino-2-metil-pirimidin-5-ilmetil)-5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolínio, obtido de acordo com o exemplo 24 a), com boro-hidreto de sódio a uma temperatura de cerca de 10°C. A reacção termina após um período de reacção de cerca de 1 hora e subsequentemente pode processar-se o produto da reacção para se obter o produto puro desejado de acordo com os métodos usuais na generalidade.
Pode converter-se os compostos de fórmula geral I nos sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a variante do processo d). Não só sais com ácidos inorgânicos, mas também sais com ácidos orgânicos entram em consideração. Exemplos de tais sais são cloridratos, bromidratos, sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, maleatos, succinatos, metano--sulfonatos, p-tolueno-sulfonatos e similares. Pode preparar-se estes sais de acordo com métodos que são conhecidos de per si e que serão familiares para qualquer pessoa com conhecimentos na matéria.
Os compostos iniciais de fórmulas gerais II e III são produtos comerciais ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos de per si. Uma via possível para um composto de fórmula geral III encontra-se descrita no Exemplo 27.
Conforme mencionado anteriormente, os compostos de fórmula geral I são novos. Possuem propriedades farmacológicas valiosas e têm apenas uma toxicidade muito baixa. Eles têm como característica comum uma elevada afinidade selectiva para um neuroreceptor, especialmente o receptor D4 da dopamina. Por essa razão, é 10
Ρ de esperar que quando estes compostos são utilizados ocorrerão efeitos secundários significativamente menores do que acontece com os agentes neurolépticos clássicos conhecidos, que, como é conhecido, se ligam ao receptor D2 ou D3, por exemplo o haloperidol. Descobriu-se que no caso da esquizofrenia a densidade do receptor D2 ou D3 aumenta de 10%, enquanto pode aumentar no caso do receptor D4 de 600% (TiPS, Julho de 1994, Vol. 15, p. 264-70).
Descrição do Ensaio
Caracterizou-se os compostos pelo seu comportamento de ligação ao receptor d4.
Utilizaram-se no ensaio células CHO (Ovário de Criceto Chinês). Isolaram-se membranas brutas mediante ultracentrifiigação a partir de células D4-CHO e D2--CHO e guardaram-se à temperatura de -80°C. Após descongelação e homogeneização numa solução tampão (50 mM de Tris, 1 mM de EDTA, 5 mM de KC1, 1,5 mM de CaCl2, 4 mM de MgCl2, pH 7,4) incubam-se à temperatura ambiente durante 90 minutos com 200 pM de [3H]-espiperona e com uma concentração crescente (1 x 10'11 Ma 1 x 10"4 M) do composto em estudo. Estabeleceu-se uma ligação não específica mediante incubação na presença de 1 x 10'5M de (+)-butaclamol. Eliminou-se o rádioligando não ligado mediante filtração através de um filtro de vidro GF/C e determinou-se a radioactividade ligada por cintilação num Packard TopCount. O Quadro seguinte ilustra o comportamento de ligação de alguns compostos seleccionados no receptor D4. O valor de Ki é uma constante de ligação que mostra a afinidade dos compostos para o receptor D4. Foi determinado utilizando 3H-espiperona. Efectuou- -se o cálculo do valor com ligando.
Composto/Exemplo N°. Afinidade para os receptores D4 de dopamina, Ki [nM] A 3 “ 33 B 7 28 C 14 8,3 D 15 9,3 E 16 4,7 F 17 5,4 G 19 0,4 H 21 6,2 I 22 23 J 24 7,8 K 28 1,3 L 29 0,9 M 33 14 N 41 30 0 42 13 A 5-[4-(4-Cloro-fenil)-piperazin-1 -ilmetil]-2-metil-pirimidin-4-ilamina B 5-[4-(3-Cloro-fenil)-piperazin-l-ilmetil]-2-metil-pirimidin-4-iIamina C 5-(4-Fenil-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-ilmetil)-2-metil-pirimidin-4-ilamina D 5-[4-(4-Fluoro-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-ilmetil]-2-metil-pirimidin-4- -ilamina E 5-[4-(4-Cloro-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-ilmetil]-2-metil-pirimidin-4- -ilamina F 5-[4-(4-Metoxi-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-ilmetil]-2-metil-pirimidin-4- -ílamina G 2-Metil-5-(6-fenil-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-ilmetil)-pinmidin-4-ilamina H 2-Metil-5-(7-fenil-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-ilmetil]-pinmidin-4-ilamina 12 I 5-(7-Benziloxi-3,4-di-hidro-1 H-isoquinolin-2-ilmetil)-2-metil-pirirnidin-4- -ilamina J 5-(3,4,5,6,7,8-hexa-hidro-1 H-isoquinolin-2-ilmetiI)-2-metil-pirimidin-4-ila- mina K 2-Metil-5-(4-fenetil-3,6-di-hidro-2H-piridm-ilmetil)-pirimidin-4-ilarnina L (E)-2-Metil-5-(4-estiril-3,6-di-Mdro-2H-piridin-ilmetil)-pirimidin-4-ilamina M 5-[4-(2-Metoxi-fenil)-piperazin-1 -ilmetil]-2-propil-pirimidin-4-ilamina N 5-[4-(2-Metoxi-fenil)-piperazin-l-ilmetil]-pirimidin-2,4-ilamina O 5-(4-Fenil-3,6-di-hidro-2H-piridinl-ilmetil]-pirimidin-2,4-ilamina.
Os compostos de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo sob a forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas por via oral, por exemplo sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, contudo, ser também efectuada por via rectal, por exemplo sob a forma de supositórios, ou parentérica, por exemplo sob a forma de soluções para injecção.
Os compostos de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem ser processados com veículos inorgânicos ou orgânicos inertes sob o ponto de vista farmacêutico, para a produção de preparações farmacêuticas. Pode utilizar-se lactose, amido de milho ou os seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais e similares, por exemplo, como veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura. Os veículos apropriados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos e similares; dependendo da natureza do ingrediente activo não são normalmente necessários quaisquer veículos, contudo, no caso de cápsulas de gelatina mole. Veículos apropriados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose e similares. Podem utilizar-se adjuvantes tais como álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais e similares para soluções aquosas para injecção de sais solúveis em água dos compostos de fórmula geral I, mas como regra não são necessários. Os veículos apropriados para os supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-líquidos ou líquidos e similares.
As preparações farmacêuticas podem, além disso, conter agentes conservantes, solubilizantes, estabilizantes, molhantes, emulsionantes, edulcorantes, corantes, aromatizantes, sais para a variação da pressão osmótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Podem também conter ainda outras substâncias valiosas sob o ponto de vista terapêutico.
Conforme mencionado anteriormente, os medicamentos que contêm um composto de fórmula geral I ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um excipiente inerte sob o ponto de vista terapêutico constituem igualmente um objecto da presente invenção e, além disso, também um processo para a produção de tais medicamentos, que compreende a ligação de um ou mais compostos de fórmula geral I ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e, se assim se desejar, uma ou mais outras substâncias valiosas sob o ponto de vista terapêutico em uma forma de administração galénica conjuntamente com um ou mais veículos inertes sob o ponto de vista terapêutico. A dosagem pode variar entre limites afastados e será, como é evidente, ajustada às necessidades 14 14
individuais em cada caso particular. Deve ser apropriada, de uma maneira geral, uma dosagem diária compreendida entre cerca de 1 mg e 100 mg.
Finalmente, conforme se mencionou anteriormente, a utilização dos compostos de fórmula geral I e dos seus sais utilizáveis sob o ponto de vista farmacêutico para a produção de medicamentos, especialmente para o controlo ou prevenção de doenças que são provocadas por perturbações do sistema dopaminérgico, constitui igualmente um objecto da presente invenção.
Os Exemplos seguintes destinam-se a ilustrar a presente invenção mais pormenorizadamente, mas sem carácter limitativo.
Exemplo 1 2-Metil-5-(4-fenil-piperazin-1 -ilmetil)-pirimidin-4-ilamina a) Trata-se de uma suspensão de 0,233 g (0,0012 mol) de clondrato de 5--clorometil-2-metil-pirimidin-4-ilamina em 5 ml de dimetilformamida com 0,5 ml (0,0036 mol) de trietilamina e 0,22 ml (0,00144 mol) de 1-fenil-piperazina e agita-se a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 3 horas. Liberta-se a mistura completamente dos solventes e tritura-se o resíduo com 5 ml de água. Elimina-se os cristais resultantes mediante filtração com aspiração, seca-se e cromatografa-se sobre gel de sílica com diclorometano/metanol a 19:1 como eluente. Obtém-se 0,22 g de um sólido incolor. b) Suspende-se o produto em 5 ml de metanol e trata-se com ácido clorídrico em excesso em éter dietílico. Separa-se os cristais da solução resultante. Liberta-se completamente a suspensão dos solventes e recristaliza-se em metanol/éter dietílico. Obtém-se 0,22 g (52%) do dicloridrato de 2-metil-5-(4-fenil-piperazin-l-ilmetil)--pirimidin-4-ilamina sob a forma de cristais brancos; P.F. 255-260°
Exemplo 2 5-[4-(4-Fluoro-fenil)-piperazin-l-ilmetil1-2-metil-pirimidin-4-ilamina a) Trata-se uma suspensão de 0,315 g (0,0020 mol) de 5-clorometil-2-metil--pirimidin-4-ilamina em 5 ml de dimetilformamida com 0,76 g (0,0042 mol) de 1--(4-fluoro-fenil)-piperazina e agita-se a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 1 hora. Liberta-se completamente a mistura dos solventes e tritura-se o resíduo com 5 ml de água. Elimina-se os cristais resultantes mediante filtração com aspiração, seca-se e cromatografa-se sobre gel de sílica com diclorometano/metanol a 19:1 como eluente. Obtém-se 0,30 g de um sólido incolor. b) Suspende-se o produto em 5 ml de metanol e trata-se com ácido clorídrico em excesso em éter dietílico. Separa-se os cristais da solução resultante. Liberta-se completamente a suspensão dos solventes e recristaliza-se em metanol. Obtém-se 0,25 g (33%) de dicloridrato de 5-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-l-ilmetil]-2-metil--pirimidin-4-ilamina sob a forma de cristais brancos; P.F. 248-254°C.
Exemplo 5-r4-(4-Cloro-fenil)-piperazin-l-ilmetilT2-metil-pirímidin-4-ilamina a) Trata-se uma suspensão de 0,19 g (0,0012 mol) de 5-clorometil-2-metil--pirimidin-4-ilamina e 0,51 g (0,0018 mol) de dicloridrato de l-(4-cloro-feml)--piperazina em 5 ml de dimetilformamida com 0,7 ml (0,0050 mol) de trietilamina e agita-se a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante t hora e meia. Liberta-se completamente a mistura dos solventes e tritura-se o resíduo com 25 ml de água. Separa-se os cristais resultantes mediante filtração com aspiração, seca-se e cromatografa-se sobre gel de sílica com diclorometano/metanol a 19:1 como eluente. Obtém-se 0,18 g de um sólido incolor. b) Suspende-se o produto em 3 ml de metanol e trata-se com ácido clorídrico em excesso no seio de éter dietílico. Separa-se os cristais da solução resultante. Liberta-se completamente a suspensão dos solventes e recristaliza-se em metanol/éter dietílico. Obtém-se 0,125 g (27%) de dicloridrato de 5-[4-(4-cloro--fenil)-piperazin-l-ilmetil]-2-metil-pirimidin-4-ilamina sob a forma de cristais brancos; P.F. 230-240°.
Exemplo 4 2-Metil-5-(4-p-tolil-piperazin-l-ilmetil)-pirímidin-4-ilamina a) Trata-se uma suspensão de 0,233 g (0,0012 mol) do cloridrato de 5--clorometiI-2-metil-pirimidin-4-ilamina em 5 ml de dimetilformamida com 0,5 ml (0,0036 mol) de trietilamina e 0,253 (0,00144 moí) de 1 -p-tolil-piperazina e agita-se a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 3 horas. Liberta-se completamente a mistura dos solventes e tritura-se o resíduo com 5 ml de água. Separa-se os cristais resultantes mediante filtração com aspiração, seca-se e cromatografa-se sobre gel de sílica com diclorometano/metanol a 19:1 como eluente. Obtém-se 0,25 g de um sólido incolor. b) Suspende-se o produto em 5 ml de metanol e trata-se com ácido clorídrico em excesso em éter dietílico. Separa-se os cristais da solução resultante. Liberta-se completamente a suspensão do solvente e recristaliza-se em metanol/éter dietílico. Obtém-se 0,305 (63%) de tricloridrato de 2-metil-5-(4-p-tolil-piperazin-l-ilmetil)--pirimidin-4-ilamina sob a forma de cristais brancos; P.F. 275-278°.
Exemplo 5 2-Metil-5-r4-(4-trifluorometil-fenir)-piperazin-l-ilrnetill-pirimidin-4-ilamina a) Trata-se uma suspensão de 0,233 g (0,0012 mol) de cloridrato de 5--clorometil-2-metil-pirimidin-4-ilarnina em 5 ml de dimetilformamida com 0,5 ml (0,0036 mol) de trietilamina e 0,33 g (0,00144 mol) de l-(4-trifluorometilfenil)--piperazina e agita-se a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 3 horas. Liberta-se completamente a mistura dos solventes e tritura-se o resíduo com 5 ml de água. Separa-se os cristais resultantes mediante filtração com aspiração, seca-se e cromatografa-se sobre gel de sílica com diclorometano/metanol a 19:1 como eluente. Obtém-se 0,36 g de um sólido amarelado. b) Suspende-se o produto em 5 ml de metanol e trata-se com ácido clorídrico em execesso em éter dietílico. Separa-se os cristais da solução resultante. Liberta-se completamente a suspensão dos solventes e recristaliza-se em metanol. Obtém-se 0,25 g (49%) de cloridrato de 2-metil-5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l--ilmetil]-pirimidin-4-ilamina(l :1,85) sob a forma de cristais brancos; P.F. 254-259°.
Exemplo 6 5-|~4-(4-Metoxi-fenil)-piperazin-l-ilmetil1-2-metil-pirimidin-4-ilamina a) Trata-se uma suspensão de 0,19 g (0,0012 mol) de 5-clorometil-2-metil--pirimidin-4-ilamina em 5 ml de dimetilformamida com 0,7 ml (0,0050 mol) de trietilamina e 0,53 g (0,0018 mol) de l-(4-metoxi-fenil)-piperazina e agita-se a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 5 horas. Despeja-se a mistura reaccional em 25 ml de água, filtra-se com aspiração, seca-se os cristais resultantes e cromatografa-se sobre gel de sílica com diclorometano/metanol a 19:1 como eluente. Obtém-se 0,175 g de um sólido incolor. b) Suspende-se o produto em 3 ml de metanol e trata-se com ácido clorídrico em excesso em éter dietílico. Separa-se os cristais da solução resultante mediante 18
arrefecimento. Separa-se os cristais mediante filtração com aspiração e seca-se sob vazio. Obtém-se 0,125 g (27%) do cloridrato de 5-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-l--ilmetil]-2-metil-pirimidin-4-ilamina (1:2,25) sob a forma de cristais brancos P.F. 245-247°
Exemplo 7 5-(4-(3-Cloro-fenilVpiperazin-l-ilmetilT2-metil-pirimidin-4-ilamina a) Trata-se uma suspensão de 5,82 g (0,030 mol) do cloridrato de 5--clorometil-2-metil-pirimidin-4-ilamina em 60 ml de dimetil formam ida com 10 g (0,072 mol) de carbonato de potássio anidro. Ao mesmo tempo, trata-se uma suspensão de 8,1 g (0,030 mol) do cloridrato de l-(3-cloro-fenil)-piperazma com 10 g (0,072 mol) de carbonato de potássio anidro no seio de 60 ml de dimetilformamida. Após agitação à temperatura ambiente durante 3/4 de hora reúne--se ambas as soluções e agita-se durante mais 4 horas. Filtra-se a mistura reaccional com aspiração, lava-se em primeiro lugar o sal mineral com diclorometano, depois com etanol e cromatografa-se sobre gel de sílica com diclorometano/acetato de etilo a 1.1 como eluente. Obtém-se 3,4 g de um sólido incolor. Recristaliza-se uma amostra analítica a partir de etanol quente e obtém-se 5-[4-(3-cloro-fenil)-piperazin--l-ilmetil]-2-metil-pirimidín-4-ilamina sob a forma de cristais beges; P.F. 245-248°. b) Dissolve-se o produto em metanol e trata-se com um excesso de ácido clorídrico em éter dietílico. Separa-se os cristais da solução resultante mediante arrefecimento. Separa-se os cristais mediante filtração com aspiração e seca-se sob vazio. Obtém-se 2,3 g (20%) de dicloridrato de 5-[4-(3-cloro-fenil)-piperazm-l--ilmetil]-2-metil-pinmidin-4-ilamina sob a forma de cristais amarelados; P.F. 286- -289°.
Exemplo 8 2-Metil-5-(4-m-tolil-piperazin-l-ilmetil)-pirimidin-4-ilamina a) Trata-se uma suspensão de 0,233 g (0,0012 mol) do cloridrato de 5--clorometil-2-metil-pirimidin-4-ilamina em 5 ml de dimetilformamida com 0,36 g (0,00144 mol) de 1 -m-tolil-piperazina e 0,83 ml (0,0060 mol) de trietilamina e agita--se a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 3 horas. Liberta-se completamente a mistura dos solventes e tritura-se o resíduo com 5 ml de água. Separa-se os cristais resultantes mediante filtração com aspiração, seca-se e cromatografa-se sobre gel de sílica com diclorometano/metanol a 19:1 como eluente. Obtém-se 0,25 g de um sólido amarelado. b) Suspende-se o produto em 5 ml de metanol e trata-se com ácido clorídrico em excesso em éter dietílico. Separa-se os cristais da solução resultante Liberta-se completamente a suspensão dos solventes e recristaliza-se em metanol/éter dietílico. Obtém-se 0,22 g (50%) do cloridrato de 2-metil-5-(4-m-tolil-piperazin-l-iImetil)--pirimidin-4-ilamina (1:1,9) sob a forma de cristais brancos; P.F. 263-268°.
Exemplo 9 5-r4-(3-Metoxi-fenil)-PÍperazin-l-ilmetill-2-metil-pirimidin-4-ilamina a) Trata-se uma suspensão de 0,233 g (0,0012 mol) do cloridrato de 5--clorometil-2-metil-pirimidin-4-ilamina em 5 ml de dímetilformamida com 0,477 g (0,0018 mol) de dicloridrato de l-(3-metoxi-fenil)-piperazina e 0,8 ml (0,006 mol) de trietilamina e agita-se a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 1 hora. Liberta-se completamente a mistura dos solventes e tritura-se o resíduo com 20 ml de água. Isola-se os cristais resultantes mediante filtração com 20
aspiração, seca-se e cromatografa-se sobre gel de sílica com diclorometano/metanol a 19:1 como eluente. Obtém-se 0,33 a de um sólido incolor. b) Suspende-se o produto em 5 ml de metanol e trata-se com ácido clorídrico em excesso em éter dietílico. Separa-se os cristais da solução resultante. Liberta-se completamente a suspensão dos solventes e recristaliza-se em metanol. Obtém-se 0,23 g (50%) do dicloridrato de 5-[4-(3-metoxi-fenil)-piperazin-l-ilmetil]-2-metil--pirimidin-4-ilamina sob a forma de cristais brancos. P.F. 262-269°.
Exemplo 10 5-r4-(2-Cloro-fenil)-piperazm-l-ilmetill-2-metil-pmmidin-4-ilamina a) Trata-se uma suspensão 0,19 g (0,0012 mol) de 5-clorometil-2--metil-pirimidin-4-ilamina e 0,42 g (0,0018 mol) do cloridrato de l-(2-cloro-fenil)--piperazina em 5 ml de dimetilformamida com 0,56 ml (0,0040 mol) de trietilamina e agita-se a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 2 horas. Liberta-se completamente a mistura dos solventes e tritura-se o resíduo em 25 ml de água. Isola-se os cristais resultantes mediante filtração com aspiração, seca-se e cromatografa-se sobre gel de sílica com diclorometano/metanol a 19:1 como eluente. Obtém-se 0,18 g de um sólido incolor. b) Suspende-se o produto em 3 ml de metanol e trata-se com ácido clorídrico em excesso em éter dietílico. Separa-se os cristais da solução resultante. Liberta-se completamente a suspensão dos solventes e recnstaliza-se em metanol/éter dietílico. Obtém-se 0,135 g (29%) do dicloridrato de 5-[4-(2-cloro-feml)-piperazin-l-ilmetil]--2-metil-pirimidin-4-ilamina sob a forma de cristais brancos; P.F. 284-285°.
Exemplo 11 2-Metil-5-(4-o-tolil-piperazin-l-ilmetil)-pirimidin-4-ilamina 21 21
a) Trata-se uma suspensão de 7,7 g (0,040 mol) do cloridrato de 5-clorometil--2-metil-pirimidin-4-ilamina em 6 ml de dimetilformamida com 15 g (0,11 mol) carbonato de potássio anidro. Ao mesmo tempo, trata-se uma suspensão de 10 g (0,040 mol) do dicloridrato de 1-o-tolil-piperazina com 15 g (0,11 mol) de carbonato de potássio anidro em 60 ml de dimetilformamida. Após agitação à temperatura ambiente durante meia hora reúne-se ambas as soluções e agita-se durante mais 4 horas. Filtra-se a mistura reaccional com aspiração, cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica com diclorometano/acetato de etilo a 1:1 como eluente e recristaliza-se em etanol/acetato de etilo. Obtém-se 2,5 g de 2-metil-5-(4-o-tolil-piperazin-l--ilmetil)-pirimidin-4-ilamina sob a forma de cristais de cor bege; P.F. 189-190°. b) Dissolve-se o produto em metanol e trata-se com ácido clorídrico em excesso em éter dietílico. Separa-se os cristais da solução resultante mediante adição de éter dietílico. Isola-se os cristais mediante filtração com aspiração e seca-se sob vazio. Obtém-se 2,7 g (18%) do dicloridrato de 2-metil-5-(4-o-tolil-piperazin--l-ilmetíl)-pirimidin-4-ilamina sob a forma de cristais; P.F. 312-314°.
Exemplo 12 5-r4-(2-Metoxi-fenil)-pinerazin-l-ilmetin-2-metil-pirimidin-4-ilamina
a) Dissolve-se à temperatura de 80°C uma suspensão de 3,88 g (0,020 mol) do cloridrato de 5-clorometil-2-metil-pirimidin-4-ilamina, 3,84 g (0,020 mol) de (2--metoxi-fenil)-piperazma, 6 g (0,043 mol) de carbonato de potássio anidro e 3,3 g (0,020 mol) de iodeto de potássio em 100 ml de dimetilformamida. Agita-se a mistura reaccional à temperatura de 80°C durante 2 horas e à temperatura de 130°C durante 2 horas, arrefece-se, filtra-se com aspiração, liberta-se completamente dos solventes e digere-se numa pequena quantidade de éter dietílico. Obtém-se 2,4 g de um produto sólido de cor ocre. b) Dissolve-se o produto em etanol e trata-se com um excesso de ácido clorídrico em éter dietílico. Separa-se os cristais da solução. Obtém-se 2,4 g (31%) de dicloridrato de 5-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-ilmetil]-2-metil-pirimidin-4--ilamina sob a forma de cristais brancos; P.F. 283-284°.
Exemplo 13 2-Metil-5-r4-(2-nitro-fenil)-piperazin-I-ilmetill-pirimidin-4-ilamina a) Trata-se uma solução de 1,25 g (0,0060 mol) de l-(2-nitro-fenil)--piperazina e 2,1 ml (0,015 mol) de trietilamina em 20 ml de dimetilformamida com 0,97 g (0,0050 mol) de cloridrato de 5-clorometil-2-metil-pirimidin-4-ilamina e agita-se a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 3 horas. Liberta-se completamente a mistura dos solventes e tritura-se o resíduo com 20 ml de água. Isola-se os cristais resultantes mediante filtração com aspiração, seca-se e cromatografa-se sobre gel de sílica com diclorometano/metanol a 19:1 como eluente. Obtém-se 1,25 g (76%) de 2-metil-5-[4-(2-nitro-fenil)-piperazin-l-ilmetiI]--pirimidin-4-ilamina sob a forma de um sólido amarelo. b) Suspende-se 0,27 g (0,00082 mol) deste produto em 5 ml de metanol e trata-se com ácido clorídrico em excesso em éter dietílico. Separa-se os cristais da solução resultante. Liberta-se completamente a suspensão dos solventes e recristaliza-se em metanol/éter dietílico. Obtém-se 0,28 g (85%) do dicloridrato de 2-metil-5-[4-(2-nitro-fenil)-piperazin-l-ilmetil]-pirimidin-4-ilamina sob a forma de cristais brancos; P.F. 275-280°.
Exemplo 14 5-(4-Fenil-3.6-di-hidro-2H-piridin-l-ilmetiiy2-metil-pirimidin-4-ilamina a) Agita-se vigorosamente à temperatura de 80°C durante 5 horas uma suspensão de 9,7 g (0,050 mol) do cloridrato de 5-clorometil-2-metil-pirimidin-4--ílamina, 9,8 g (0,050 mol) do cloridrato de 4-feml-l,2,3,6-tetra-hidropiridina e 13,8 g (0,100 mol) de carbonato de potássio anidro no seio de 125 ml de dimetilformamida. Arrefece-se a mistura, filtra-se com aspiração, liberta-se completamente dos solventes e tritura-se o resíduo com água. Isola-se os cristais resultantes mediante filtração com aspiração e recristaliza-se em etanol/água. Obtém-se 3,0 g (21%) de 5-(4-fenil-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-ilmetil)-2-metil--pirimidin-4-ilamina sob a forma de cristais amarelos P.F. 165-166°. b) Dissolve-se o produto em etanol e trata-se com ácido clorídrico em excesso em éter dietílico. Separa-se os cristais da solução. Obtém-se 3,8 g (100%) do dicloridrato de 5-(4-fenil-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-ilmetil)-2-metil-pirimidin-4--ílamina sob a forma de cristais amarelados; P.F. 266-269°.
Exemplo 15 5-r4-(4-Fluoro-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-ilmetil1-2-metil-pirimidin-4-ilamina a) Agita-se à temperatura ambiente durante 18 horas uma suspensão de 27,2 g (0,14 mol) do cloridrato de 5-clorometil-2-metil-pirimidin-4-ilamina, 29,8 (0,14 mol) do cloridrato de 4-(4-fluoro-fenil)-l,2,3,6-tetra-hidropiridina e 42 g (0,30 mol) de carbonato de potássio anidro em 200 ml de dimetilformamida. Filtra-se a mistura com aspiração, lava-se o bolo do filtro com diclorometano, liberta-se o filtrado completamente dos solventes e cristaliza-se o resíduo duas vezes em acetato de etilo/ciclo-hexano. Obtém-se 11,6 g (28%) de 5-[4-(4-fluoro-feml)-3,6-di-hidro-2H- -piridin-l-ilmetil]-2-metil-pirimidin-4-ilamina sob a forma de cristais amarelados; P.F. 176-178° b) Dissolve-se em etanol 3,2 g (0,011 mol) de 5-[4-(4-fluoro-fenil)-3,6-di--hidro-2H-piridin-l-ilmetil]-2-metil-pirimidin-4-ilamina e trata-se com ácido clorídrico etanólico em excesso. Separa-se os cristais da solução. Obtém-se 2,2 g (54%) do dicloridrato de 5-[4-(4-fluoro-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-ilmetil]-2--metil-pirimídin-4-ilamina sob a forma de cristais amarelos pálidos; P.F. 262-264°.
Exemplo 16 5-f4-(4-Cloro-fenil)-3.6-di-hidro-2H-piridin-l-ilmetill-2-metil-pirimidin-4-ilamina a) Trata-se uma suspensão de 0,233 g (0,0012 mol) do cloridrato de 5--clorometil-2-metil-pirimidin-4-ilamina e 0,414 g (0,0018 mol do cloridrato de 4-(4--cloro-fenil)-l,2,3,6-tetra-hidropiridina em 5 ml de dimétilformamida com 0,7 ml (0,0050 mol) de trietilamina e agita-se a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 1 hora. Liberta-se completamente a mistura dos solventes e tritura-se o resíduo em 25 ml de água. Isola-se os cristais resultantes mediante filtração com aspiração, seca-se e cromatografa-se sobre gel de sílica com diclorometano/metanol a 19:1 como eluente. Obtém-se 0,31 g de um sólido incolor. b) Suspende-se o produto em 3 ml de metanol e trata-se com ácido clorídrico em excesso em éter dietílico. Liberta-se a suspensão completamente dos solventes, recristaliza-se em metanol/éter dietílico e agita-se subsequentemente sob refluxo em éter terc-butil-metílico durante 1 hora, arrefece-se, filtra-se com aspiração e seca--se sob vazio. Obtém-se 0,24 g (52%) do dicloridrato de 5-[4-(4-cloro-fenil)-3,6--di-hidro-2H-piridin-l-ilmetil]-2-metil-pírimidin-4-ilamina sob a forma de cristais brancos; P.F. 265-266°.
Exemplo 17 5-[4-(4-Metoxi-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-ilmetill-2-metil-pirimidm-4-ilamina a) Trata-se uma suspensão de 0,195 g (0,0010 mol) do cloridrato de 5--clorometil-2-metil-pirimidm-4-ilamina em 5 ml de dimetilformamida com 0,56 ml (0,0040 mol) de trietilamina e 0,250 g (0,0011 mol) de cloridrato de 4-(4-metoxi--fenil)-l,2,3,6-tetra-hidropiridina e agita-se a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 1 hora. Liberta-se a mistura completamente dos solventes e tritura-se o resíduo em 5 ml de água. Isola-se os cristais resultantes mediante filtração com aspiração, seca-se e cromatografa-se sobre gel de sílica com diclorometano/metanol a 19:1 como eluente. Obtém-se 0,225 g de um sólido incolor. b) Suspende-se o produto em 5 ml de metanol e trata-se com ácido clorídrico em excesso em éter dietílico. Separa-se os cristais da solução resultante. Liberta-se completamente a suspensão dos solventes e recristaliza-se em metanol. Obtém-se 0,19 g (50%) do dicloridrato de 5-[4-(4-metoxi-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l--ilmetil]-2-metil-pirimidin-4-ilamina sob a forma de cristais brancos; P.F. 254-256°.
Exemplo 18 5-(3.4-Di-hidro-lH-isoquinolin-2-ilmetil)-2-metil-pirimidin-4-ilamina a) Trata-se uma suspensão de 0,80 g (0,00412 mol) do cloridrato de 5--clorometil-2-metil-pirimidin-4-ilamina em 17 ml de dimetilformamida com 1,7 ml (0,0123 mol) de trietilamina e 0,67 g (5,3 mol) de 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolma e agita-se a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 3 horas. Liberta-se completamente a mistura dos solventes e cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica com diclorometano/metanol a 9:1 como eluente e recristaliza-se em acetato de etilo/ éter dietílico. Obtém-se 0,72 g (69%) de 5-(3,4-di-hidro-l H- -isoqumolin-2-ilmetil)-2-metil-pirimidin-4-iIamina sob a forma de cristais beges; P.F. 150-153°. b) Trata-se uma solução de 0,70 g (0,00275 mol) de 5-(3,4-di-hidro-lH--isoquinolin-2-ilmetil)-2-metil-pinmidin-4-ilamina em 15 ml de metanol com 0,85 ml (0,00435 mol) de ácido clorídrico etanólico 3,5N. Liberta-se completamente a solução dos solventes e recristaliza-se o resíduo em metanol. Obtém-se 0,29 g (32%) do diclondrato de 5-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-iImetil)~2-metil-pirimidin-4--ílamina sob a forma de cristais brancos; P.F. 260-265°.
Exemplo 19 2-Metil-5-(6-feml-3.4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-ilmetil)-pirimidin-4-ilamina a) Trata-se uma suspensão de 0,20 g (0,00080 mol) do cloridrato de 5--clorometil-2-metil-pirimidin-4-ilamina em 10 ml de dimetilformamida com 0,34 ml (0,0024 mol) de trietilamina e 0,19 g (0,00097 mol) de 6-fenil-1,2,3,4-tetra-hidro--isoquinolina e agita-se a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 60 horas. Liberta-se a mistura completamente dos solventes. Distribui-se o resíduo entre diclorometano e água, extrai-se, cromatografa-se sobre gel de sílica com acetonitrilo/metanol a 5:1 como eluente e digere-se em éter dietílivo. Obtém-se 0,16 g (61%) de 2-metil-5-(6-fenil-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-ilmetil)-pirimidin--4-ilamina sob a forma de cristais brancos; P.F. 186-188°. Isola-se mais 0,03 g de cristais de cor amarela pálida a partir das água mães. b) Trata-se uma solução de 0,177 g (0,00053 mol) de 2-metil-5-(6-fenil-3,4--di-hidro-lH-isoquinolin-2-ilmetil)-pirimidin-4-ilamina em 20 ml de etanol com 0,15 ml (0,000525 mol) de ácido clorídrico etanólico 3,5N. Liberta-se a solução completamente dos solventes e recristaliza-se o resíduo em etanol/éter dietílico.
Obtém-se 0,10 g (47%) do dicloridrato de 2-metil-5-(6-fenil-3,4-di-hidro-lH--isoquinolin-2-ilmetil)-pirimidin-4-ilamina sob a forma de cristais brancos; P.F 212--214°.
Exemplo 20 5-(6-Metoxi-3.4-di-hidro-lH-isoQuinoIin-2-iIrnetiD-2-metil-pirimidin-4-ilamina
Trata-se uma suspensão de 0,80 g (0,00412 mol) do cloridrato de 5--clorometil-2-metil-pirimidin-4-ilamina em 17 ml de dimetilformamida com 1,7 ml (0,0124 mol) de trietilamina e 0,87 g (0,0053 mol) de 6-metoxi-1,2,3,4-tetra-hidro--ísoquinolina e agita-se a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 3 horas. Liberta-se a mistura completamente dos solventes e tritura-se o resíduo com 20 ml de água. Isola-se os cristais resultantes mediante filtração com aspiração, cromatografa-se sobre gel de sílica com diclorometano/metanol a 9:1 como eluente e recristaliza-se em acetato de etilo/n-hexano. Obtém-se 0,26 g (22%) de 5-(6-metoxi-3,4-di-hidro-1 H-isoqumolm-2-ilmetil)-2-metil-pinmidin-4-ilamina sob a forma de cristais brancos; P.F. 142-143°.
Exemplo 21 2-Metil-5-(7-fenil-3.4-di-hidro-lH-isociuinolin-2-ilmetil)-pirimidin-4-ilamina a) Trata-se uma suspensão de 0,17 g (0,00088 mol) de 5-clorometil-2-metil--pinmidin-4-ilamina em 10 ml de dimetilformamida com 0,30 ml (0,0021 mol) de trietilamina e 0,184 g (0,00088 mol) de 7-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina e agita-se a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 18 horas. Elimina-se o solvente mediante destilação sob alto vazio. Distribui-se o resíduo entre diclorometano/água, extrai-se e adiciona-se sobre MgS04. Após eliminação do solvente cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica com acetato de etilo como eluente. Obtém-se 0,22 g (76%) de 2-metil-5-(7-fenil-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2--ilmetil)-pirimidin-4-ilatnina sob a forma de um sólido amarelo claro; P.F. 147-149°. b) Suspende-se 0,213 g (0,00064 mol) de 2-metil-5-(7-fenil-3,4-di-hidro-l H--isoquinolin-2-ilmetil)-pirimidin-4-ilamina em 2 ml de metanol e trata-se com 10 ml de ácido clorídrico metanólico 2,1M, com uma separação do precipitado incolor. Após filtração com aspiração e lavagem e secagem sob alto vazio, obtém-se 0,15 g (58%) do dicloridrato de 2-metil-5-(7-fenil-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-ilmetil)--pirimidin-4-ilamina sob a forma de cristais incolores; P.F. 290° (dec ).
Exemplo 22 5-(7-Benziloxi-3.4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-ilmetil)-2-metil-pirímidin-4-ilamina a) Trata-se uma suspensão de 0,23 g (0,0012 mol) de 5-clorometil-2-metil--pirimidin-4-ilamina em 10 ml de dimetilformamida com 0,42 ml (0,0030 mol) de tnetilamina e 0,29 g (0,0012 mol) de 7-benziloxi-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina e agita-se a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 18 horas. Elimina-se o solvente mediante destilação sob alto vazio. Distnbui-se o resíduo entre diclorometano/água, extrai-se e seca-se sobre MgS04. Após eliminação do solvente cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica com acetato de etilo como eluente. Obtém-se 0,22 g (51%) de 5-(7-benziloxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2--ilmetil)-2-metil-pirimidin-4-ilamina sob a forma de um sólido incolor; P.F. 151--153° b) Suspende-se 0,22 g (0,00061 mol) de 5-(7-benziloxi-3,4-di-hidro-lH--isoquinolin-2-ilmetil)-2-metil-pirimidin-4-ilamina em 2 ml de metanol e trata-se com 10 ml de ácido clorídrico metanólico 2,1M, com separação de um precipitado incolor. Após filtração com aspiração, lavagem e secagem sob alto vazio obtém-se 29 0,25 g (96%) do dicloridrato de 5-(7-benziloxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il--metil)-pirimidin-4-ilamina sob a forma de cristais incolores; P.F. 290° (dec).
Exemplo 23 5-(5-Benziloxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-ilmetil)-2-metil-pirirnidin-4-ilamina a) Trata-se uma suspensão de 0,098 g (0,00051 mol) de 5-cloro-metiI-2--metil-pirimidin-4-ilamina em 2 ml de dimetilformamida com 0,21 ml (0,0015 mol) de trietilamina e 0,145 g (0,00061 mol) de 5-benziloxi-l,2,3,4-tetra-hidro--isoqumolina (Merck Sharp & Dohme Paíeni, Int. Pub. No. WO 94 20459, p.65) e mistura-se à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 18 horas. Elimina-se o solvente mediante destilação sob alto vazio. Distribui-se o resíduo entre diclorometano/água, extrai-se e seca-se sobre MgS04. Após eliminação do solvente cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica com acetato de etilo como eluente. Obtém-se 0,153 g (84%) de 5-(5-benziloxi-3,4-di-hidro-lH-isoqumolin-2--ilmetil)-2-metil-pirimidin-4-ilamina sob a forma de um óleo amarelado. EM (ISP): me/e = 361 (C22H25N4O"). b) Suspende-se 0,15 g (0,00042 mol) de 5-(5-benziloxi-3,4-di-hidro-lH--isoquinolin-2-ilmetil)-2-metil-pirimidin-4-ilamina em 8 ml de metanol e trata-se com 4 ml de ácido clorídrico metanólico 2,1M. Decorridos 20 minutos adiciona-se éter dietílico com separação de um precipitado incolor. Após filtração com aspiração, lavagem e secagem sob vazio obtém-se 0,13 g (71%) do dicloridrato de 5--(5-benziloxi-3,4-di-hidro-l H-isoquinolin-2-ilmetil)-pirimidin-4-ilamina sob a forma de cristais beges; P.F. 273-275° (dec.).
Exemplo 24 5-(3A5,6,7,8-Hexa-hidro-lH-isoquinolin-2-ilmetil)-2-metil-pirimidin-4-ilarnina a) Trata-se uma suspensão de 11,6 g (0,060 mol) do cloridrato de 5--clorometil-2-metil-pirimidin-4-ilamina em 40 ml de dimetilformamida com 8,0 ml (0,060 mol) de 5,6,7,8-tetra-hidro-isoquinolina, dissolve-se à temperatura de 120° e agita-se à temperatura de 80° durante 16 horas. Arrefece-se a mistura, filtra-se com aspiração, lava-se com uma pequena quantidade de dimetilformamida, em seguida com acetato de etilo e seca-se sob vazio. Obtém-se 16,5 g (84%) do cloridrato do cloreto de 2-(4-amino-2-metiI-pirimidin-5-iImetil)-5,6,7,8-tetra-hidro-isoquinolínio sob a forma de cristais amarelos; P.F. 242-244°. b) Trata-se uma solução de 9,81 g (0,030 mol) do cloridrato do cloreto de 2--(4-amino-2-metil-pirimidin-5-ilmetil)-5,6,7,8-tetra-hidro-isoquinolímo em 50 ml de metanol, gradualmente à temperatura de 10°C com 3,5 g (0,092 mol) de boro--hidreto de sódio. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora e liberta-se completamente dos solventes. Distribui-se o resíduo entre acetato de etilo e água, extrai-se e recristaliza-se em éter de petróleo. Obtém-se 5,7 g (74%) de 5--(3,4,5,6,7,8-hexa-hidro-lH-isoquinolin-2-ilmetil)-2-metil-pinmidin-4-ilamina sob a forma de cristais brancos; P.F. 137-139° (dec.). c) Trata-se uma solução de 1,74 g (0,00673 mol) de 5-(3,4,5,6,7,8-hexa--hidro-lH-isoquinolin-2-ilmetil)-2-metil-pirimidin-4-ilamina em 40 ml de etanol com 3,85 ml (0,0135 mol) de ácido clorídrico etanólico 3.5N. Liberta-se completamente a solução dos solventes e recristaliza-se o resíduo em metanol/éter dietílico. Obtém-se 2,16 g (97%) de dicloridrato de 5-(3,4,5,6,7,8-hexa-hidro-lH--isoquinolin-2-ilmetil)-2-metil-pirimidin-4-ilamina sob a forma de cristais brancos; P.F. 248-250°.
Exemplo 25
5-(4-Etil-3.6-di-hidro-2H-piridin-l -ilmetií)-2-metiI-pinrmdin-4-ilamina a) Trata-se uma suspensão de 0,95 g (0,0050 mol) de 5-clorometil-2-metil--pinmidin-4-ilamina em 13 ml de dimetilformamida com 3,5 ml (0,025 mol) de trietilamina e 1,16 g (0,010) de 4-etil-l,2,3,6-tetra-hidropiridina e agita-se a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 18 horas. Elimina-se o solvente mediante destilação sob alto vazio. Distribui-se o resíduo entre diclorometano/água, extrai-se e seca-se sobre MgS04. Após eliminação do solvente cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica com acetato de etilo como eluente. Obtém-se 0,60 g (52%) de 5-(4-etil-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-ilmetiI)-2-metil--pinmidin-4-ilamina sob a forma de um sólido bege; P.F. 75-76°. b) Dissolve-se 0,16 g (0,00069 mol) de 5-(4-etil-3,6-di-hidro-2H-piridin-l--ilmetil)-2-metil-pirimidin-4-ilamina e dissolve-se em 2 ml de etanol e trata-se com 1 ml de ácido clorídrico etéreo 2,4M. Dilui-se a mistura com 5ml de éter dietílico, com separação de um precipitado incolor. Após filtração com aspiração, lavagem e secagem sob alto vazio, obtém-se 0,18 g (84%) do dicloridrato de 5-(4-etil-3,6-di--hidro-2H-pindin-l-ilmetil)-2-metil-pirimidin-4-ilamina sob a forma de cristais incolores; P.F. >245° (dec.).
Exemplo 26
Benzoato de I -(4-Amino-2-metil-pirímidin-5-ilmetil)-1.2.3.6-tetra-hidro-piridin-4--ilmetilo a) Trata-se uma suspensão de 0,195 g (0,0010 mol) de 5-clorometil-2-metil-pirimidin-4-ilamina em 5 ml de dimetilformamida com 0,42 ml (0,0030 mol) de trietilamina e 0,365 g (0,0010 mol) de benzoato de l,2,3,4-tetra-hidro-piridin-4--ilmetilo e agita-se a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 18 horas. Elimina-se o solvente mediante destilação sob alto vazio. Distribui-se o resíduo entre diclorometano/água, extrai-se e seca-se sobre MgS04. Após eliminação do solvente cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica com acetato de etilo como eluente. Obtém-se 0,17 g (74%) de benzoato de l-(4-amino-2-metil--pirimidin-5-ilmetil)-l,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-ilmetilo sob a forma de um óleo amarelo. EM (ISP): me/e = 339 (C^H^HA*). 9) Dissolve-se 0,16 g (0,00050 mol) de benzoato de l-(4-amino-2-metil--pirimidin-5-ilmetil)-l,2,3,6-tetra-hidro-píridin-4-ilmetilo em 2 ml de metanol e trata-se com 2,5 ml de ácido clorídrico metanólico 2,1M. Separa-se um precipitado incolor. Após filtração com aspiração, lavagem e secagem sobre vazio, obtém-se 0,125 g (61%) do dicloridrato do benzoato de l-(4-amino-2-metil-pirimidin-5--ilmetil)-l,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-ilmetil sob a forma de cristais incolores; P.F. >265° (dec.).
Exemplo 27 r5-(4-Benziloximetil-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-ilmetiD-2-metil-PÍrimidin-4-ill-ami- na a) Adiciona-se 10,7 ml (0,0901 mol) de brometo de benzilo a uma solução de 8,9 g (0,0815 mol) de 4-hidroximetilpiridina em 30 ml de dimetilformamida e agita-se a mistura à temperatura de 100° durante 2 horas. De seguida, arrefece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, dilui-se com 111 ml de etanol e trata--se gradualmente com 3,9 g (0,103 mol) de NaBH4. Ferve-se a mistura a refluxo durante 3 horas e agita-se à temperatura ambiente durante mais 18 horas. Em seguida, elimina-se o solvente mediante destilação, distribui-se o resíduo entre diclorometano/água, extrai-se e seca-se. Após remoção do solvente cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica com acetato de etilo/hexano a 1:1 como eluente. Obtém--se 9,26 g (56%) de (l-benzil-l,2,3,6-tetra-hidro-píridin-4-il)-metanol sob a forma de cristais amarelos; P.F. 57-60°. b) Adiciona-se 1,016 g (0,0050 mol) de (1-benzil-1,2,3,6-tetra-hidro-píridin--4-il)-metanol a uma suspensão de 0,20 g (0,0050 mol) de NaH (60% em óleo) em 10 ml de tetra-hidrofurano e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, adiciona-se 0,60 ml (0,0050 mol) de brometo de benzilo e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante mais 2 horas. Trata-se subsequentemente a mistura reaccional com água e extrai-se com éter dietílico. Seca-se a fase orgânica sobre MgSO.*, concentra-se e cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica com hexano/acetato de etilo a 9:1 até 3:1 como eluente. Obtém-se 0,515 g (35%) de l-benzil-4-benziloximetil-l,2,3,6-tetra-hidropindina sob a forma de um óleo amarelo. EM (ISP): me/e = 294 (C20H24NO'). c) Adiciona-se 0,24 ml (0,0022 mol) de cloroformato de 1-cloroetilo a uma solução de 0,495 g (0,00169 mol) de l-benzil-4-benziloximetil-1,2,3,6-tetra--hidropiridina em 19 ml de diclorometano enquanto se arrefece com gelo e agita-se a mistura à temperatura de 0° durante 1 hora e meia. Em seguida, concentra-se a mistura e trata-se o resíduo com 19 ml de metanol. Ferve-se a mistura a refluxo durante 2 horas, concentra-se novamente e distribui-se o resíduo entre acetato de etilo/água, extrai-se e seca-se sobre Na2S04. Após concentração e secagem sob alto vazio obtém-se 0,376 g de 4-benziloximetil-l,2,3,6-tetra-hidro-piridina sob a forma de um óleo castanho que se contaminou com 30% de material inicial (65%). EM (ISP): me/e = 204 (C13HI8NO+). d) Trata-se uma suspensão de 0,327 g (0,00168 mol) de 5-dorometil-2-metil--pirimidin-4-ilamina em 8 ml de dimetilformamida com 0,7 ml (0,0050 mol) de tnetilamina e 0,37 g (0,00168 mol) de 4-benziloximetil-l,2,3,6-tetra-hidro-pmdina (contaminada com 30% de l-benzil-4-benziloximetil-l,2,3,6-tetra-hidro-pindina) e agita-se a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 18 horas. Elimma-se o solvente mediante destilação sob vazio. Distribui-se o resíduo entre diclorometano/água, extrai-se e seca-se sobre MgS04. Após eliminação do solvente, cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica com acetato de etilo como eluente. Obtém-se 0,19 g (53%) de [5-(4-benziloximetil-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-ilmetil)-2--metilpirimidin-4-il]-amina sob a forma de um óleo amarelo. EM (ISP): me/e = 325 (Ci9H25N40~). e) Dissolve-se 0,185 g (0,00057 mol) de [5-(4-benziIoximetil-3,6-di-hidro--2H-piridin-l-ilmetil)-2-metil-pirimidin-4-il]-amina em 3 ml de metanol e trata-se com 2,7 ml de ácido clorídrico metanólico 2,1M. Separa-se um precipitado incolor. Após filtração com aspiração, lavagem e secagem sob alto vazio obtém-se 0,075 g (33%) do dicloridrato de [5-(4-benziloximetil-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-ilmetil)-2--metil-pirimidin-4-il]-amina sob a forma de cristais incolores; P.F. >244° (dec ).
Exemplo 28 2-Metil-5-(4-fenetil-3.6-di-hidro-2H-piridin-l-ilmetil)-pirimidin-4-ilamina a) Trata-se uma solução quente de 0,5 g (0,0026 mol) de clorídrato de 5--cloro-metil-2-metil-pirimidin-4-ilamina em 40 ml de dimetilformamida com 0,4 g (0,0021 mol) de 4-fenetil-l,2,3,6-tetra-hidro-piridina e 0,9 ml (0,0064 mol) de trietilamina e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 24 horas. Liberta-se completamente a mistura dos solventes. Distribui-se o resíduo entre diclorometano e 35 água, extrai-se, cromatografa-se sobre gel de sílica com acetonitrilo/etanol a 8:1 como eluente e digere-se com éter dietílico. Obtém-se 0,18 g (22%) de 2-metil-5-(4--fenetil-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-ilmetil)-pirimidin-4-ilamina sob a forma de cristais brancos; P.F. 152-154°. Obtém-se mais 0,03 g de cristais amarelados a partir das águas mães. b) Trata-se uma solução de 0,177 g (0,00057 mol) de 2-metil-5-(4-fenetil--3,ó-dí-hidro-2H-piridin-l-ilmetil)-pirimidin-4-ilamina em 10 ml de etanol com 0,16 ml (0,00057 mol) de ácido clorídrico etanólico 3,5N. Liberta-se a solução completamente dos solventes e recristaliza-se o resíduo em metanol/éter dietílico. Obtém-se 0,110 g (51%) de dicloridrato de 2-metil-5-(4-fenetil-3,6-di-hidro-2H--pindin-l-ilmetil)-pirimidin-4-ilamina sob a forma de cristais brancos; P.F. 235--237°.
Exemplo 29 (E)-2-Metil-5-(4-estiril-3.6-di-hidro-2H-piridin-l-ilmetíll-pirirnidin-4-iIarnina a) Trata-se uma suspensão de 0,08 g (0,00045 mol) do cloridrato de 5--clorometil-2-metil-pirrmidm-4-ilamina em 5ml de dimetilformamida com 0,085 g (0,000545 mol) de (E)-4-estilril-l,2,3,6-tetra-hidro-piridina e agita-se a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 55 horas. Liberta-se completamente a mistura dos solventes. Distribui-se o resíduo entre diclorometano e água, extrai-se, cromatografa-se sobre gel de sílica com acetonitrilo/metanol a 5:1 como eluente e recristaliza-se em etanol. Obtém-se 0,078 g (61%) de (E)-2-meti 1-5--(4-estiril-3,6-di-hidro-2H-píridin-l-ilmetil)-pirimidin-4-ilamina sob a forma de cristais brancos; P.F. 199-203°.
b) Trata-se uma solução de 0,077 g (0,00025 mol) de (E)-2-metil-5-(4-estiril--3,6-di-hidro-2H-píridin-l-ilmetil)-pirirrddin-4-ílamina em 30 ml de metanol/diclorometano a 1:1 com 0,07 ml (0,00026 mol) de ácido clorídrico etanólico 3,5N. Liberta-se completamente a solução dos solventes e recristaliza-se em etanol/éter dietílico. Obtém-se 0,046 g (54%) do cloridrato de (E)-2-metil-5-(4--estiril-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-ilmetil)-pirimidin-4-ilamina (1:1,2) sob a forma de cristais amarelados; P.F. 185-192°.
Exemplo 30 2-Metil-5-(4-feniletinil-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-ilmetil)-pirimidin-4-ilamina
Trata-se uma solução de 0,19 g (0,00098 mol) do clondrato de 5-clorometil--2-metil-pirimidin-4-ilamina em 20 ml de dimetilformamida com 0,15 g (0,82 mol) de 4-feniletinil-l,2,3,4-tetra-hidro-piridina e 0,34 ml (0,0024 mol) de trietilamina e agita-se a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 16 horas. Liberta-se completamente a mistura dos solventes. Distribui-se o resíduo entre diclorometano e água, extrai-se, cromatografa-se sobre gel de sílica com acetonitrilo/etanol a 8:1 como eluente e digere-se em éter dietílico. Obtém-se 0,10 g (34%) de 2-metil-5-(4-feniletinil-3,6-di-hidro2H-piridin-1 -ilmetil)-pirimidin-4- -ilamina sob a forma de cristais brancos; P.F. 187-188°.
Exemplo 31 2-Metil-5-(4-fenetil-piperazin-l-ilmetil)-pirimidin-4-ilamina a) Trata-se uma suspensão de 0,30 g (0,0019 mol) de cloridrato de 5--clorometil-2-metil-pirimidin-4-ilamina em 20 ml de dimetilformamida com 0,30 g (0,00157 mol) de 1-fenetil-piperazina e 0,66 ml (0,0047 mol) de trietilamina e agita--se a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 36 horas. 37
Liberta-se completamente a mistura dos solventes. Distribui-se o resíduo entre diclorometano e água, extrai-se, cromatografa-se sobre gel de sílica com metanol como eluente e recristaliza-se em tolueno. Obtém-se 0,39 g (83%) de 2-metil-5-(4--fenetil-piperazin-l-ilmetil)-pirimidin-4-ilamina sob a forma de cristais brancos; P.F. 162-165°. b) Trata-se uma solução de 0,37 g (0,0012 mol) de 2-metil-5-(4-fenetil--piperazin-l-ilmetil)-pirimidin-4-ilamina em 20 ml de metanol com 0,37 ml (0,00129 mol) de ácido clorídrico etanólico 3,5N. Liberta-se a solução completamente dos solventes e recristaliza-se o resíduo em etanol. Obtém-se 0,36 g (87%) do cloridrato de 2-metil-5-(4-fenetil-piperazin-l-ilmetil)-pirimidin-4-ilamina (1:1,2) sob a forma de cristais brancos; P.F. 240-242°.
Exemplo 32 r5-(4-Benziloximetil-piperidin-1 -ilmetil)-2-metil-pirimidin-4-il1-amina a) Trata-se uma suspensão de 0,040 g de dióxido de platina em 2 ml de tetra--hidrofurano com uma solução de 0,11 g (0,00034 mol) de [5-(4~benziloximetil-3,6--di-hidro-2H-piridin-l-il-metil)-2-metii-pirimidin-4-il]-amina em 3,5 ml de tetra--hidrofurano e hidrogena-se a mistura sob pressão normal durante 5 horas. Elimina--se o catalisador mediante filtração, concentra-se o filtrado e cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica com acetato de etilo como eluente. Obtém-se 0,078 g (70%) de [5-(4-benziloximetil-piperidin-l-ilmetil)-2-metil-pirimidin-4-il]-amina sob a forma de cristais incolores; P.F. 106-108°. b) Dissolve-se 0,076 g (0,000233 mol) de [5-(4-benziloximetil-piperidin-l--ilmetíl)-2-metil-pirimidin-4-il]-amina em 1,2 ml de metanol e trata-se com 1,1 ml de ácido clorídrico metanólico 2,1M. Após adição de algum éter dietílico separa-se o precipitado incolor. Isola-se este último mediante filtração com aspiração lava-se e seca-se sobre alto vazio. Obtém-se 0,044 g (47%) de dicloridrato de [5-(4--benziloximetil-piperidin-l-ilmetil)-2-metil-pirimidin-4-il]-amina sob a forma de cristais incolores; P.F > 247° (dec.).
Exemplo 33 5-r4-(2-Metoxi-feniD-piperazin-l-ilmetil1-2-propil-pirimidin-4-ilamina a) Dissolve-se à temperatura ambiente durante 4 horas uma suspensão de 7,0 g (0,020 mol) de dibromidrato de 5-bromometil-2-propil-pirimidin-4-ilamina, 3,85 g (0,020 mol) de (2-metoxi-fenil)-piperazina e 6 g (0,043 mol) de carbonato de potássio anidro em 75 ml de dimetilformamida. Filtra-se a mistura reaccional com aspiração, lava-se o bolo de filtro com acetato de etilo e com etanol, liberta-se completamente o filtrado dos solventes e cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica com acetato de etilo como eluente e recristaliza-se em acetato de etilo quente. Obtém-se 1,3 g (21%) de 5-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-ilmetil]-2-propil--pirimidin-4-ilamina sob a forma de cristais amarelados; P.F. 130°. b) Dissolve-se o produto em etanol quente e trata-se com ácido clorídrico em excesso em éter dietílico. Separa-se os cristais da solução. Obtém-se 1,3 g (81%) do dicloridrato de 5-[4-(2-metoxi-feml)-piperazin-l-ilmetil]-2-propil-pirimidin-4--ilamina sob a forma de cristais amarelados; P.F. 281°.
Exemplo 34 5-[4-(4-Fluoro-feniI)-3.6-di-hidro-2H-piridin-l-ilmetill-2-propil-pinmidin-4-ilamina a) Agita-se à temperatura ambiente durante 18 horas uma suspensão de 7,0 g (0,020 mol) do dibromidrato de 5-bromometil-2-propil-pirimidin-4-ilamina, 4,2 g (0,020 mol) de cloridrato de 4-(4-fluoro-fenil)-l,2,3,6-tetra-hidropiridina e 8,0 g 39
(0,060 mol) de carbonato de potássio anidro em 60 ml de dimetilformamida. Filtra--se a mistura com aspiração, lava-se o bolo do filtro com diclorometano, liberta-se o filtrado completamente dos solventes e recristaliza-se o resíduo duas vezes em acetato de etilo/ciclo-hexano e depois em etanol quente. Obtém-se 1,4 g (21%) de 5--[4-(4-fJuoro-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-ilmetil]-2-propil-pirimidin-4-ilamina sob a forma de cristais brancos; P.F. 142-145°. b) Dissolve-se o produto (0,00429 mol) em etanol quente e trata-se com ácido clorídrico em excesso em éter dietílico. Separa-se os cristais da solução. Obtém-se 1,0 g (58%) do dicloridrato de 5-[4-(4-fluoro-fenil)-3,6-di-hidro-2H--piridin-l-ilmetil]-2-propil-pirimidin-4-ilamina sob a forma de cristais amarelados pálidos P.F. 265-266°.
Exemplo 35 5-(4-Fenil-piperazin-l-ilmetil)-pirimidina-2.4-diamina a) Trata-se uma solução de 0,14 g (0,00086 mol) de 1-fenil-piperazina em 10 ml de tetra-hidrofurano com 0,6 ml (0,0043 mol) de tnetilamina e 0,24 g (0,00086 mol) de dibromidrato de 5-bromometil-pirimidina-2,4-diamina e agita-se a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 16 horas. Filtra-se a suspensão obtida com aspiração e liberta-se completamente o filtrado dos solventes. Cromatrografa-se o resíduo sobre gel de sílica com acetonitrilo/metanol a 1:1 como eluente e digere-se com éter dietílico. Obtém-se 0,14 g (57%) de 5-(4-feníl--piperazin-l-ilmetil)-pinmidina-2,4-diamina sob a forma de cristais brancos; P.F. 263-265°. Isola-se mais 0,04 g de cristais amarelados a partir das águas mães. b) Dissolve-se 0,17 g (0,00059 mol) de 5-(4-fenil-piperazin-l-ilmetil)--pirimidma-2,4-diamina em 120 ml de metanol quente. Trata-se a solução à temperatura ambiente com 0,32 ml (0,00118 mol) de ácido clorídrico etanólico 3,7N. Liberta-se completamente a solução dos solventes e recristaliza-se o resíduo em metanol/éter dietílico. Obtém-se 0,21 g (71%) do dicloridrato de 5-(4-fenil--piperazin-l-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina sob a forma de cristais brancos P.F. 275-277°.
Exemplo 36 5-r4-(4-Cloro-fenil)-piperazin-1 -ilmetil1-pirimidina-2,4-diamina a) Trata-se uma solução de 0,97 g (0,00493 mol) de 1-(4-clorofenil)--piperazina em 35 ml de dimetilformamida com 1,37 ml (0,00986 mol) de trietilamina e 0,60 g (0,0016 mol) de dibromidrato de 5-bromometil-pirimidina-2,4--diamina e agita-se a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 60 horas. Liberta-se completamente a mistura dos solventes. Cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica com acetonitrilo/metanol a 1:1 como eluente, digere-se em diclorometano/água a 1:1 e elimina-se subsequentemente mediante filtração com aspiração. Obtém-se 0,21 g (40%) de 5-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-l-ilmetil]--pirimidina-2,4-diamina sob a forma de cristais brancos; P.F. 296-298°. b) Dissolve-se 0,18 g (0,00056 mol) de 5-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-l--ilmetil]-pirimidina-2,4-diamina em 250 ml de metanol quente. Trata-se a solução à temperatura ambiente com 0,32 ml (0,00112 mol) de ácido clorídrico etanólico 3,5N. Liberta-se completamente a solução dos solvente e recristaliza-se o resíduo em metanol/éter dietílico. Obtém-se 0,22 g (100%) do cloridrato de 5-[4-(4-cloro-fenil)--piperazin-1 -ilmetil]-pirimidina-2,4-diamina (1:1,9) sob a forma de cristais brancos; P.F. 252-253°.
Exemplo 37 S-(4-p-Tolil-piperazin-1-ilmetilVpirimidina-2.4-di alpina a) Trata-se uma solução de 0,87 g (0,00493 mol) de 1-p-tolil-piperazina em 30 ml de dimetilformamida com 1,37 ml (0,00986 mol) de trietilamina e 0,60 g (0,00164 mol) de dibromidrato de 5-bromometil-pirimidina-2,4-diamina e agita-se a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 110 horas. Liberta--se completamente a mistura dos solventes. Cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica com metanol como eluente, digere-se em diclorometano/água a 1:1 e filtra-se subsequentemente com aspiração. Obtém-se 0,25 g (51%) de 5-(4-p-tolil-piperazin--ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina sob a forma de cristais beges; P.F. 248-250°. b) Dissolve-se 0,23 g (0,00077 mol) de 5-(4-p-tolil-piperazin-I-ilmetil)--pinmidina-2,4-diamina em 220 ml de metanol quente. Trata-se a solução à temperatura ambiente com 0,44 ml (0,00154 mol) de ácido clorídrico etanólico 3,5N. Liberta-se completamente a solução dos solventes e recristaliza-se o resíduo em etanol/éter dietílico. Obtém-se 0,22 g (77%) do dicloridrato de 5-(4-p-tolil--piperazin-l-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina sob a forma de cristais esbranquiçados, P.F. 220-222°.
Exemplo 38 5-f4-( 4-Metoxi-fenil)-piperazin-1 -ilmetil-pirimidina-2,4-diamina a) Trata-se uma solução de 0,95 g (0,00494 mol) de l-(4-metoxi-fenil)--piperazina em 30 ml de dimetilformamida com 1,37 ml (0,00986 mol) de trietilamina e 0,60 g (0,00164 mol) de dibromidrato de 5-bromometil-pirimidina--2,4-diamina e agita-se a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 65 hora. Liberta-se completamente a mistura dos solventes. Cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica com acetonitrilo/metanol a (1:1). digere-se com éter
dietílico e elimina-se subsequentemente mediante filtração com aspiração. Obtém-se 0,24 g (47%) de 5-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-l-ilmetil]-pirimidina-2,4-diamina sob a forma de cristais brancos; P.F. 239-2410 b) Dissolve-se 0,23 g (0,00073 mol) de 5-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-l--ilmetl]-pirimidina-2,4-diamina em 250 ml de metanol quente. Trata-se a solução à temperatura ambiente com 0,84 ml (0,00293 mol) de ácido clorídrico etanólico 3,5N. Liberta-se completamente a solução dos solventes e recristaliza-se em metanol/éter dietílico. Obtém-se 0,27 g (96%) do cloridrato de 5-[4-(4-metoxi--fenil)-piperazin-l-ilmetil]-pirimidina-2,4-diamina (1:2,3) sob a forma de cristais brancos; P.F. 215-216°.
Exemplo 39 5-r4-(3-Cloro-fenil)-piperazin-l-ilmetill-pirímidina-2'4-diamina
Trata-se uma solução de 13,5 g (0,050 mol) de l-(3-cloro-fenil-piperazina em 500 ml de tetra-hidrofurano com 35 ml (0,25 mol) de trietilamina e 18,2 g (0,050 mol) de dibromidrato de 5-bromometil-pirimidina-2,4-diamina e agita-se a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 16 horas. Filtra-se a suspensão obtida com aspiração e liberta-se completamente o filtrado dos solventes. Cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica com acetonitrilo/metanol a 1:1 como eluente e digere-se em éter dietílico. Obtém-se 10 g (63%) de 5-[4-(3-cloro-fenil)--piperazin-l-ilmetil]-pirimidina-2,4-diamina sob a forma de cristais beges; P.F. 222--226°.
Exemplo 40 5T4-(2-Cloro-fenil)-piperazin-l-ilmetilTpirimidina-2.4-diamina 43 43
Trata-se uma solução de 8,0 g (0,031 mol) de 1 -(2-cloro-feml)-piperazma em 300 ml de tetra-hidrofurano com 22 ml (0,16 mol) de trietilamina e 11,5 g (0,031 mol) de dibromidrato de 5-bromometil-pirmidina-2,4-diamina e agita-se a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 16 horas. Filtra-se a suspensão obtida com aspiração e liberta-se completamente o filtrado dos solventes. Cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica com acetonitnlo/metanol a 1:1 como eluente e digere-se com éter dietílico. Obtém-se 5,5 g (55%) de 5-[4-(2-cloro--feml)-piperazin-l-ilmetil]-pirimidina-2,4-diamina sob a forma de cristais de cor bege; P.F. 230-235°.
Exemplo 41 5-f4-(4-Metoxi-fenin-piperazin-l-ilmetil1-pirimidina-2,4-diamina
Trata-se uma solução de 3,2 g (0,017 mol) de l-(2-metoxi-fenil)-piperazina em 100 ml de tetra-hidrofurano com 11,6 ml (0,084 mol) de trietilamina e 6,1 g (0,017 mol) de dibromidrato de 5-bromometil-pirimidina-2,4-diamina e agita-se a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 16 horas. Filtra-se obtida com aspiração e liberta-se completamente o filtrado dos solventes. Cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica com acetonitrilo/metanol a 1.1 como eluente e digere-se em éter dietílico. Obtém-se 2,0 g (38%) de 5-[4-(2-metoxi-fenil)--piperazin-l-ilmetil]-pinmidina-2,4-diamina sob a forma de cristais brancos; P.F. 195-196°.
Exemplo 42 5-(4-Fenil-3.6-di-hidro-2H-pirídin-l-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina a) Trata-se uma solução de 1,0 g (0,0051 mol) de cloridrato de 4-feniI--1,2,3,6-tetra-hidro-piridina em 40 ml de dimetilformamida com 2,13 ml (0.0153 mol) de trietilamina e 0,62 g (0,00170 mol) de dibromidrato de 5-bromometil--pirimidina-2,4-diamina e agita-se a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 65 horas. Liberta-se completamente a mistura dos solventes. Cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica com metanol como eluente, digere-se em diclorometano/água a 1:1 e elimina-se subsequentemente mediante filtração com aspiração. Liberta-se então completamente a fase orgânica dos solventes e digere-se em éter etílico e elimina-se subsequentemente mediante filtração com aspiração. Obtém-se um total de 0,27 g (56%) de 5-(4-fenil-3,6-di-hidro-2H-pindin-l-ilmetil)--pirimidina-2,4-diamina sob a forma de cristais brancos; P.F. 239-241°. b) Dissolve-se 0,23 g (0,00081 mol) de 5-(4-fenil-3,6-di-hidro-2H-piridin-l--ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina em 220 ml de metanol quente. Trata-se a solução à temperatura ambiente com 0,47 ml (0,00162 mol) de ácido clorídrico etanólico 3,5N. Liberta-se completamente a solução dos solventes e recristaliza-se o resíduo em metanol/éter dietílico. Obtém-se 0,23 g (79%) do dicloridrato de 5-(4-fenil-3,6--di-hidro-2H-piridin-l-ílmetil)-pírimidina-2,4-diamina sob a forma de cristais brancos P.F. 209-211°.
Exemplo 43 5-r4-(4-Fluoro-fenil~)-3,6-di-hidro-2H-piridin-1 -ilmetil-pirimidina-2.4-diamina
Trata-se uma solução de 3,6 g (0,020 mol) de 4-(4-fluoro-fenil)-l,2,3,6-tetra--hidro-piridina em 100 ml de tetra-hidrofurano com 13,9 ml (0,10 mol) de trietilamina e 7,3 g (0,020 mol) de dibromidrato de 5-bromometil-pirimidina-2,4--díamina e agita-se a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 16 horas. Filtra-se a suspensão obtida com aspiração e liberta-se completamente o filtrado dos solventes. Cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica com
acetomtrilo/metanol a 1:1 como eluente e digere-se em éter dietílico. Obtém-se 3,5 g (58%) de 5-[4-(4-fluoro-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-ilmetil]-pirimidina-2,4--diamina sob a forma de cristais acastanhados; P.F. 265°.
Exemplo 44 2.4-Dimetil-5-(4-fenil-3.6-di-hidro-2H-piridin-l-ilmetil)-pirimidina a) Trata-se uma solução de 0,276 g (0,0020 mol) de (2,4-dimetil-pirimidin-5--il)-metanol em 5 ml de tetra-hidrofurano com 1,6 ml (0,00202 mol) de butil-lítio 1,29M em hexano à temperatura de -78°C sob atmosfera de árgon. Em seguida, adiciona-se gota a gota uma solução de 0,39 g (0,00204 moí) de cloreto de 4-metil--benzeno-sulfonilo em 3 ml de tetra-hidrofurano, deixa-se subir a temperatura até 0°C e adiciona-se então, gota a gota, uma suspensão de 0,403 g (0,00206 mol) de cloridrato de 4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidro-piridina e 1,1 ml (0,0080 mol) de tnetilamma em 3 ml de tetra-hidrofurano. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas, filtra-se com aspiração e liberta-se completamente o filtrado dos solventes. Distribui-se o resíduo entre diclorometano e água, extrai-se e cromatografa-se sobre gel de sílica com acetato de etilo como eluente. Obtém-se 0,31 g de um sólido amarelado paládio. b) Dissolve-se 0,28 g do produto em 10 ml de etanol e trata-se com 0,29 ml (0,0010 mol) de ácido clorídrico etanólico 3,5N. Liberta-se completamente a solução dos solventes e recristaliza-se o resíduo em acetonitnlo/éter dietílico. Obtém-se 0,25 g (44%) do cloridrato de 2,4-dimetíl-5-(4-fenil-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-ilmetil)--pirímidina sob a forma de cristais brancos; P.F. 176-178°.
Exemplo 45 46 5-r6-(4-Clorofenil)-3.4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-ilmetill-2-metil-pirimidm-4-il- amina a) Adiciona-se gota a gota em primeiro lugar 0,22 ml (0,00160 mol) de trietilamina e em seguida 0,26 ml (0,00155 mol) de anidrido trifluorometano--sulfónico sob atmosfera de árgon a uma solução arrefecida com gelo de 0,38 g (0,00152 mol) de 6-hidroxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolina-2-carboxilato de butilo--terc. em 7,5 ml de diclorometano. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 horas, despeja-se em uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, extrai-se com acetato de etilo e liberta-se completamente dos solventes. Obtém-se 0,66 g de 6-(trifluorometano-sulfoniloxi)-3,4-di-hidro-lH-isoqumolina-2-carboxilato de butilo-terc. sob a forma de um produto bruto oleoso. b) Trata-se uma solução de 0,66 g de 6-(tnfluorometano-sulfoniloxi)-3,4-di--hidro-lH-isoquinolina-2-carboxilato de butilo-terc. bruto em 5ml de dimetoxietano sob atmosfera de árgon com 0,29 g (0,0018 mol) de ácido 4-clorofemlbórico e 2,1 ml (0,0041 mol) de uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio 2N. Satura-se a mistura com árgon, adiciona-se 0,088 g (0,000076 mol) de tetraquis--(trifenilfosfina)-paládio e ferve-se a mistura a refluxo durante 19 horas. Arrefece-se a mistura, despeja-se em 9 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N e extrai-se com acetato de etilo. Cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica com ciclo-hexano/acetato de etilo a 9:1 como eluente. Obtém-se 0,52 g (100%) de um óleo amarelo pálido. Recristaliza-se uma amostra analítica várias vezes a partir de n-hexano e obtém-se o 6-(4-clorofenil)-3,4-di-hidro-lH-isoquinolma-2-carboxilato de butilo-terc. sob a forma de cristais brancos; P.F. 88,5-90,5°. c) Conduz-se uma corrente de cloreto de hidrogénio gasoso através de uma solução de 2,52 g (0,0073 mol) de 6-(4-clorofenil)-3,4-di-hidro-lH-isoquinolina-2--carboxilato de butilo-terc. em 110 ml de acetato de etilo. Segue-se a reacção mediante cromatografia em camada fina. Arrefece-se a mistura até 0°C e filtra-se com aspiração. Obtém-se 2,05 g (100%) de cloridrato de 6-(4-clorofenil)-3,4-di--hidro-lH-isoquinolina sob a forma de cristais brancos; sublimação a 215-245° (dec.). d) Trata-se uma suspensão de 1,69 g (0,0087 mol) do cloridrato de 5--cIorometil-2-metil-pirimidin-4-ilamina em 95 ml de dimetilformamida com 2,035 g (0,00726 mol) de cloridrato de 6-(4-clorofenil)-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina e 3,35 ml (0,024 mol) de trietilamina e agita-se à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 66 horas. Liberta-se completamente a mistura dos solventes. Distribui-se o resíduo entre diclorometano e água. Adiciona-se gota a gota 16 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN, extrai-se a mistura e cromatografa-se sobre gel de sílica com acetato de etilo/álcool isopropílico a 9:1 como eluente e digere-se em éter dietílico. Obtém-se 2,0 g (63%) de 5-[6-(4-clorofenil)-3,4-di--hidro-lH-isoquinolin-2-ilmetil]-2-metil-pirimidin-4-ilamina sob a forma de um sólido branco. Recristaliza-se uma amostra analítica a partir de acetato de etilo e obtém-se cristais brancos; P.F. 205-208°. e) Filtra-se e trata-se uma solução de 0,56 g (0,00053 mol) de 5-[6-(4--clorofenil)-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-ilmetil]-2-metil-pirimidin-4-ilamina bruta em 100 ml de etanol e com 1,1 ml (0,00385 mol) de ácido clorídrico etanólico 3,5N. Filtra-se a suspensão obtida com aspiração. Obtém-se 0,098 g (14%) do dicloridrato 48
de 5-[6-(4-cIorofenil)-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-ilmetil]-2-metiI-pirimidin-4-il-amina sob a forma de cristais brancos; P.F. 223-235° (dec.).
Exemplo 46 5-6-(3,5-Diclorofenil)-3,4-di-hidro-lH-isoquinoIin-2-ilmetin-2-metil-pirmidin-4-il-amina a) Em primeiro lugar adiciona-se, gota a gota, sob atmosfera de árgon, 1,46 ml (0,0105 mol) de trietilamina e depois 1,7 ml (0,0102 mol) de anidrido trifluorometano-sulfónico a uma solução arrefecida com gelo de 2,49 g (0,010 mol) de 6-hidroxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolina-2-carboxilato de butilo-terc. em 80 ml de diclorometano. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora, despeja-se em uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, extrai-se com acetato de etilo e liberta-se completamente dos solventes. Obtém-se 3,81 g de 6--(trifluorometano-sulfoniloxi)-3,4-di-hidro-1 H-isoquinolina-2-carboxilato de butilo--terc. sob a forma de um produto oleoso bruto. b) Trata-se sob atmosfera de árgon uma solução de 3,81 g de 6--(trifluorometano-sulfoniloxi)-3,4-di-hidro-1 H-isoquinolina-2-carboxilato de butilo--terc. bruto em 40 ml de dimetoxietano com 2,01 g (0,0105 mol) de ácido 3,5--diclorofenilbórico e 13,5 ml (0,027 mol) de uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio 2N. Satura-se a mistura com árgon, adiciona-se 0,578 g (0,00050 mol) de tetraquis-(trífenilfosfma)-paládio e ferve-se a mistura a refluxo durante 20 horas. Arrefece-se a mistura, despeja-se em 120 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N e extrai-se com acetato de etilo. Cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica com ciclo-hexano/acetato de etilo a 9:1 como eluente. Obtém-se 3,42 g (90%) de 6-(3,5-diclorofenil)-3,4-di-hidro-lH-isoquinolina-2-carboxilato de butilo-terc. sob a forma de um óleo denso amarelo pálido. c) Conduz-se a uma corrente de cloreto de hidrogénio gasoso através de uma solução de 3,42 g (0,0904 mol) de 6-(3,5-diclorofenil)-3,4-di-hidro-lH-isoqumolina--2-carboxilato de butilo-terc. em 180 ml de acetato de etilo. Segue-se a reacção mediante cromatografia em camada fina. Arrefece-se a mistura até 0°C e filtra-se com aspiração. Obtém-se 2,58 g (91%) do cloridrato de 6-(3,5-diclorofenil)-3,4-di--hidro-lH-isoquinolina sob a forma de cristais brancos; P.F. 220-260° (dec.). d) Trata-se uma suspensão de 1,85 g (0,0095 mol) do cloridraro de 5--clorometiI-2-metil-pirimidin-4-ilamina em 105 ml de dimetilformamida com 2,50 g (0,00795 mol) de cloridrato de 6-(3,5-diclorofenil)-l,2,3,4-tetra-hidro-isoqumolma e 3,66 ml (0,026 mol) de trietilamina e agita-se à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 65 horas. Liberta-se completamente a mistura dos solventes. Distribui-se o resíduo entre diclorometano e água. Adiciona-se gota a gota 30 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN, extrai-se a mistura e cromatografa-se sobre gel de sílica com acetato de etilo/álcool isopropilico a 9:1 como eluente.
Realiza-se então a cristalização, primeiramente a partir de metanol/acetato de etilo/-n-hexano e depois a partir de acetato de etilo quente. Obtém-se 1,21 g (38%) de 5-[6-(3,5-diclorofeniI)-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-ilmetil]-2-metil-pirimidin--4-ilamina sob a forma de cristais brancos; P.F. 205-211°.
Exemplo A
Prepara-se comprimidos com a composição seguinte pela maneira habitual. 50
Ingrediente activo mu/comprimido 100 Lactose em pó 95 Amido de milho branco 35 Polivimlpirrolidona 8 Carboximetilamido e Na 10 Estearato de magnésio 2 Peso do comprimido 250 Exemplo B
Prepara-se comprimidos com a composição seguinte pela maneira habitual
mu/comorimido Ingrediente activo 200 Lactose em pó 100 Amido de milho branco 64 Pol i vinilp irrolidona 12 Carboximetilamido e Na 20 Estearato de magnésio 4 Peso do comprimido 400 Exemplo C
Prepara-se cápsulas com as composições seguintes: 51 me/cáDSula Ingrediente activo 50 Lactose cris. 60 Celulose microcristalina 35 Talco 5 Estearato de magnésio 1 Peso da cápsula cheia 150
Mistura-se homogeneamente o ingrediente activo com um tamanho de partícula apropriado, a lactose cristalina e a celulose microcristalina uns com os outros, peneiram-se em seguida mistura-se o talco e o estearato de magnésio. Com a mistura acabada enchem-se cápsulas de gelatina dura com o tamanho apropriado.
Lisboa, 19 de Junho de 2001

Claims (15)

1
Reivindicações 1. Compostos de pirimidina de fórmula geral R2
na qual os símbolos R1 e R2 representam, cada um, um grupo alquilo inferior ou amino, o símbolo A representa um grupo de fórmula geral B N
B xx. 'ca B B A1 A B N N
OU N
o símbolo B representa um átomo de hidrogénio em A4, A5 e A6, ou um grupo de fórmula geral R° em A*-A6; alcoxi infenor em A4-A6; e alquilo inferior, estirilo, feniletinilo ou benzoiloxi-alquilo infenor em A2 e A2; o símbolo n representa um número compreendido entre 0 e 2; os símbolos m e p representam, cada um, o número 0 ou 1 e 9
os símbolos R3, R4, R5 e R6 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi inferior ou nitro, e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que o termo “inferior” significa um radical com até 7 átomos de carbono.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1 de fórmula geral R2
na qual o símbolo B representa um grupo de fórmula geral 5 R4 Vr ,R3 "r6 um grupo alquilo inferior, estirilo, feniletinilo ou benzoiloxi-alquilo inferior; os símbolos R1 e R2 representam, cada um, um grupo alquilo inferior ou amino; os símbolos R3-R6 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi inferior ou nitro; os símbolos m e p representam, cada um, o número 0 ou 1 e o símbolo n representa um número compreendido entre 0 e 2.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 de fórmula geral 3
R2
na qual
o símbolo B representa um grupo de fórmula geral -(CH2)p-(0)m-(CH2)n um grupo alquilo inferior, estirilo, feniletinilo ou benzoiloxi-alquilo inferior; os símbolos R1 e R* representam, cada um, um grupo alquilo inferior ou amino; os símbolos R3-R6 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi inferior ou nitro; o símbolo n representa um número compreendido entre 0 e 2, e os símbolos m e p representam, cada um, o número 0 ou 1.
4. Compostos de acordo com a reivindicação 1 de fórmula geral R2
na qual o símbolo B representa um grupo de fórmula geral -(CH2)p-(0)m-(CH2)n
os símbolos R1 e R2 representam, cada um, um grupo alquilo inferior ou amino; os símbolos R3-R6 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi inferior ou nitro, o símbolo n representa um número compreendido entre 0 e 2, e os símbolos m e p representam, cada um, o número 0 ou 1.
5. Compostos de acordo com a reivindicação 1 de fórmulas gerais
em que o símbolo B representa um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi inferior ou um grupo de fórmula geral R* -(CH2)p-(0)m-(CH2)n
os símbolos R1 e R2 representam, cada um, um grupo alquilo inferior ou ammo; os símbolos R3-R6 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi inferior ou nitro; o símbolo n representa um número compreendido entre 0 e 2, e 5 os símbolos m e p representam, cada um, o número 0 ou 1.
6. Compostos de acordo com a reivindicação 1 de fórmula geral R2
na qual os símbolos R1 e R2 representam, cada um, um grupo alquilo inferior ou amino.
7. Compostos de acordo com a reivindicação 3, caracterizados pelo facto de o símbolo R1 representar um grupo metilo, o símbolo R2 representar um grupo amino e o símbolo B representar um grupo benzilmetilo, estirilo ou fenilo substituído por cloro ou metoxi.
8. Compostos de acordo com a reivindicação 7, escolhidos de entre o grupo 5-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-ilmetil]-2-metil-pirimidin-4- -ilamina; 5-[4-(4-metoxi-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-ilmetil]-2-metil-pirimidin-4- -ilamina; 2-metil-5-(4-fenetil-3,6-di-hidro-2H-piridin-1 -ilmetil)-pirimidin-4-ilamina; e (E)-2-metil-5-(4-estiril-3,6-di-hidro-2H-piridin-2-ilmetil]-pirimidin-4-ilami- na.
9. Compostos de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizados pelo facto de o símbolo R1 representar um grupo metilo, o símbolo R2 representar um 6
grupo amino e o símbolo B na reivindicação 5 representar um átomo de hidrogénio ou um grupo fenilo insubstituído.
10. Compostos de acordo com a reivindicação 9, escolhidos de entre o grupo 5-(3,4,5,6,7,8-hexa-hidro-l H-isoquinolin-2-ilmetil)-2-metil-pirimidin-4-ila- mina e 2-metil-5-(6-fenil-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-ilmetil)-pinmidin-4-ilami-na.
11. Medicamento, especialmente um medicamento com actividade antipsicótica, que contém um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-10 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um veículo inerte sob o ponto de vista terapêutico.
12. Processo para a preparação de compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-10, processo esse que compreende a) a reacção de um composto de fórmula geral II
Π ou um seu sal, na qual os símbolos R1 e R2 têm os significados indicados antes na reivindicação 1 e o símbolo X representa um grupo reactivo elimmável, com um composto de fórmula geral III H-A na qual o símbolo A tem os significados definidos antes na reivindicação 1, ou b) a hidrogenação de um composto de fórmula geral I na qual o símbolo A representa A2 e todos os outros substituintes têm os significados indicados antes na reivindicação 1, em compostos de fórmula geral I na qual o símbolo A representa A3, ou c) a redução de um composto de fórmula geral
reivindicação 1, para se obter um composto de fórmula geral I na qual o símbolo A representa A7, ou d) a conversão de um composto de fórmula geral I em um sal de adição de ácido utilizável sob o ponto de vista farmacêutico.
13. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-10 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, desde que preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 12 ou um processo equivalente ao mesmo.
14. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-10 ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, para utilização como substâncias terapeuticamente activas para o tratamento ou a prevenção de doenças que são provocadas por perturbações do sistema dopaminérgico.
15. Utilização dos compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-10 ou os seu sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, para 8 a preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de doenças que são provocadas por perturbações do sistema dopaminérgico, especialmente doenças psicóticas e, respectivamente, para a produção dos medicamentos correspondentes. Lisboa, 19 de Junho de 2001 í O Agente Oficiai da Propriedade Industrial
Á.O.P.i. Rua do Salitre, I9S, r/c-Drt. Í269-C63 Li SUO A
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6232326B1 (en) * 1998-07-14 2001-05-15 Jodi A. Nelson Treatment for schizophrenia and other dopamine system dysfunctions
US6953801B2 (en) 2001-05-22 2005-10-11 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues
BRPI0410746A (pt) * 2003-05-19 2006-06-27 Irm Llc compostos e composições imunossupressoras
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
WO2005110989A1 (en) * 2004-04-07 2005-11-24 Neurogen Corporation Substituted 1-heteroaryl-4-substituted piperazine and piperidine analogues
US7253168B2 (en) * 2004-04-07 2007-08-07 Neurogen Corporation Substituted 1-benzyl-4-substituted piperazine analogues
TW200609219A (en) * 2004-06-17 2006-03-16 Neurogen Corp Aryl-substituted piperazine derivatives
GB0503646D0 (en) * 2005-02-22 2005-03-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0508319D0 (en) 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0508318D0 (en) * 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0508314D0 (en) * 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
US8258139B2 (en) 2010-11-08 2012-09-04 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Method of treatment for mental disorders
ITFI20110040A1 (it) 2011-03-18 2012-09-19 Paolino Bacci Srl "testa porta-utensili per macchine utensili o centri di lavoro, e macchina comprendente detta testa"
EP3006438A4 (en) * 2013-05-30 2017-01-18 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Cyclic aminomethyl pyrimidine derivative

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3155572A (en) * 1959-04-13 1964-11-03 Merck & Co Inc Compositions and methods for treating coccidiosis
US3060184A (en) * 1960-11-30 1962-10-23 Merck & Co Inc 1-(4-amino-2-perfluoroalkyl-5-pyrimidinylmethyl)piperazines
DK190983A (da) * 1982-05-01 1983-11-02 Wellcome Found 2,4-diamino-5-(substituerede)pyrimidiner, fremgangsmaade til deres fremstilling og mellemprodukter derfor
US5169855A (en) * 1990-03-28 1992-12-08 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Piperidine ether derivatives as psychotropic drugs or plant fungicides
US5116846A (en) * 1990-03-28 1992-05-26 Du Pont Merck Pharmaceutical Company N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
DE4104593A1 (de) * 1991-02-14 1992-08-20 Siemens Ag Ventilanordnung in einer zahnaerztlichen absauganlage
CA2156410A1 (en) * 1993-03-01 1994-09-15 Raymond Baker Pyrrolo-pyridine derivatives

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