【発明の詳細な説明】
ピリミジン誘導体
本発明は、一般式：
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、個々に低級アルキル又はアミノを意味し；
Ａは、
を意味し；
Ｂは、Ａ4、Ａ5及びＡ6では水素を意味し；
Ａ1〜Ａ6では：
を意味し；
Ａ4〜Ａ6では低級アルコキシを意味し；そして
Ａ1及びＡ2では低級アルキル、スチリル、フェニルエチニル又はベンゾ
イルオキシ−低級アルキルを意味し；
ｎは、０〜２を意味し；
ｍ、ｐは、０、１を意味し；そして
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、各々独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、トリ
フルオロメチル、低級アルコキシ又はニトロを意味する］のピリミジン化合物、
及び一般式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩に関する。
式Ｉは、下記の群の化合物、及びそれらの塩を包含する：
ａ）
［式中、
Ｂは、
低級アルキル、スチリル、フェニルエチニル又はベンゾイルオキシ−低級アルキ
ルを意味し；
Ｒ1及びＲ2は、低級アルキル又はアミノを意味し；
Ｒ3〜Ｒ6は、水素、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アル
コキシ又はニトロを意味し；
ｍ、ｐは、０、１であり；そして
ｎは、０〜２である］；
ｂ）
［式中、Ｂは、
低級アルキル、スチリル、フェニルエチニル又はベンゾイルオキシ−低級アルキ
ルを意味し；
Ｒ1及びＲ2は、低級アルキル又はアミノを意味し；
Ｒ3〜Ｒ6は、水素、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アル
コキシ又はニトロを意味し；
ｎは、０〜２であり；そして
ｍ、ｐは、０、１である］；
ｃ）
［式中、Ｂは、
を意味し；
Ｒ1及びＲ2は、低級アルキル又はアミノを意味し；
Ｒ3〜Ｒ6は、水素、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アル
コキシ又はニトロを意味し；
ｎは、０〜２であり；そして
ｍ、ｐは、０、１である］；
ｄ）
又は
［式中、Ｂは、水素、低級アルコキシ又は：
を意味し；
Ｒ1及びＲ2は、低級アルキル又はアミノを意味し；
Ｒ3〜Ｒ6は、水素、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アル
コキシ又はニトロを意味し；
ｎは、０〜２であり；そして
ｍ、ｐは、０、１である］；
ｅ）
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、低級アルキル又はアミノを意味する。］
これらの化合物及び塩は、新規であり、かつ有用な薬理学的性質を有する。
これらの化合物は、ドーパミン系の障害により引き起こされる疾患の制御又は
予防に使用できることが見い出された。例えば、精神分裂病のような精神病がこ
のような疾患に属する。
本発明の目的は、上述の式Ｉの化合物及びその塩自体、及び治療活性物質とし
てのこれらの化合物、これらの製造、並びにそれぞれ治療目的のため、及び対応
する医薬の製造のためのこれらの用途、更には式Ｉの化合物又はその塩を含む医
薬、及び該目的のためのこのような医薬の製造である。
「低級」という用語は、最大７個、好ましくは４個までの炭素原予を有する残
基又は化合物を意味する。「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル又は tert−ブチ
ルのような、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。「アルコキシ」とい
う用語は、メトキシ又はエトキシのような、酸素原子により結合しているアルキ
ル基を意味する。「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を
包含する。「脱離基」という用語は、好ましくはハロゲン(例えば、塩素又は臭
素)、又は活性化ヒドロキシ基を意味する。
Ｒ1がメチルを意味し、Ｒ2がアミノを意味し、ＡがＡ2を意味し、そしてＢが
フェネチル、スチリル又は塩素若しくはメトキシにより置換されたフェニルを意
味する化合物が、好適である。
そのような化合物の例としては、
５−［４−（４−クロロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−
１−イルメチル］−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン；
５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン
−１−イルメチル］−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン；
２−メチル−５−(４−フェネチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−
イルメチル)−ピリミジン−４−イルアミン；及び
（Ｅ）−２−メチル−５−（４−スチリル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジ
ン−２−イルメチル）−ピリミジン−４−イルアミン、がある。
更には、Ｒ1がメチルを意味し、Ｒ2がアミノを意味し、ＡがＡ4又はＡ7を意味
し、そしてＡ4中のＢが水素又は未置換フェニルを意味する化合物、特に、
５−（３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イ
ルメチル）−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン、及び
２−メチル−５−（６−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−
２−イルメチル）−ピリミジン−４−イルアミンが好適である。
上述の式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうるその塩は、本発明により、
ａ）
で示される化合物又はその塩［式中、Ｒ1及びＲ2は、上記と同義であり、そして
Ｘは、反応性脱離基を意味する］を、
Ｈ−Ａ III
［式中、Ａは、上記と同義である］と化合物と反応させるか、又は
ｂ） ＡがＡ2を意味し、そして他の全ての置換基が上記と同義である、式Ｉの
化合物を水素化して、ＡがＡ3を意味する式Ｉの化合物にするか、又は
ｃ）
［式中、Ｒ1及びＲ2は、上記と同義である］の化合物を還元して、ＡがＡ7を意
味する式Ｉの化合物にするか、又は
ｄ） 一般式Ｉの化合物を薬学的に利用しうる酸付加塩に変換する、
ことにより製造することができる。
方法ａ）によると、式Ｉの化合物は、反応性脱離基を含有する式 II の化合物
又はその塩を、式IIIの化合物と反応させることにより得られる。この脱離基は
、便利にはハロゲン原子、好ましくは塩素又は臭素である。
本反応は、便利には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒の存
在下で、かつ、例えばトリエチルアミンのような第三級アミンなどの塩基の存在
下で、又は例えば炭酸カリウムの存在下で行われる。便利には、本反応は、保護
ガス雰囲気下で、室温〜１３０℃の温度範囲で、そして反応相手に応じて、１時
間〜１１０時間で行われる。正確な反応条件は、実施例に更に詳細に記載される
。
式 II 中のＸが、脱離基としてヒドロキシ基を意味するとき、この化合物を、
不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）に溶解し、保護ガス雰囲気下で約−
７８℃で、ブチルリチウム及び４−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドで処理
し、そして第三級アミンの存在下で式III の化合物で処理する。
方法ｂ）によると、ＡがＡ3を意味する式Ｉの化合物は、ＡがＡ2を意味する式
Ｉの化合物を水素化することにより得ることができる。水素化は、一般に知られ
ている方法により行い、便利には触媒として二酸化白金を使用し、触媒を不活性
溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）に溶解して、水素化すべき化合物とテトラ
ヒドロフランとの溶液で処理する。水素化は、常圧下で行われる。
ＡがＡ7を意味する式Ｉの化合物は、方法ｃ）の還元により得られる。このプ
ロセスは、以下の実施例において更に詳細に記載される：実施例２４ａ）により
得られた化合物２−(４−アミノ−２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル)−
５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニウムクロリド塩酸塩のメタノール溶
液を、約１０℃で水素化ホウ素ナトリウムで処理する。反応は約１時間の反応時
間で終了し、次に反応生成物は、一般に通常の方法により、目的の純粋生成物へ
と処理することができる。
式Ｉの化合物は、方法ｄ）により薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること
ができる。無機酸との塩ばかりでなく、有機酸との塩も考慮される。このような
塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩
、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩
などがある。これらの塩は、それ自体既知であって当業者が熟知している方法に
より調製することができる。
式 II 及びIII の出発物質は、市販製品であるか、それ自体既知の方法により
調製することができる。式III の化合物への１つの可能な経路は、実施例２７に
記載される。
前述のように、式Ｉの化合物は、新規である。これらは、有用な薬理学的性質
を持ち、かつ非常に低い毒性しか持たない。これらは、共通の特徴として、神経
受容体、特にドーパミンＤ4受容体に対する高い選択親和性を有する。したがっ
て、これらの化合物を使用すると、Ｄ2又はＤ3受容体に結合することが知られて
いる既知の古典的神経遮断薬、例えばハロペリドールの場合よりも、顕著に副作
用が少ないことが予想される。精神分裂病の場合には、Ｄ2及びＤ3受容体密度は
１０％上昇するのに対して、Ｄ4受容体の場合には６００％上昇させうることが
見い出された(TiPS，July 1994，Vol.15，p.264-70)。試験の記載
本化合物は、Ｄ4受容体での結合挙動を特徴とした。
ＣＨＯ細胞（チャイニーズハムスター卵巣）を試験に使用した。Ｄ4−ＣＨＯ
及びＤ2−ＣＨＯ細胞から超遠心分離により粗膜画分を単離して、−８０℃で保
存した。解凍及び緩衝液（５０mM トリス、１mM ＥＤＴＡ、５mM ＫＣｌ、１．
５mM ＣａＣｌ2、４mM ＭｇＣｌ2、pH７．４）中でのホモジナイズ後、室温で９
０分間、２００pM［3Ｈ］−スピペロン及び濃度試験化合物の濃度を増加させて
（１×１０-11M〜１×１０-4M）インキュベートした。非特異的結合は、１×１
０-5Mの（＋）−ブタクラモール（butaclamol）の存在下でインキュベートする
ことにより決定した。未結合放射性リガンドは、ＧＦ／Ｃガラスフィルターによ
り除去して、結合放射活性は、Packard TopCount でシンチレーションにより測
定した。
下記の表は、Ｄ4受容体での幾つかの選択化合物の結合挙動を示す。Ｋｉ値は
、Ｄ4受容体に対する化合物の親和性を示す結合定数である。3Ｈ−スピペロンを
使用してこれを測定した。値の計算は、リガンドにより行った。
Ａ ５−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２
−メチル−ピリミジン−４−イルアミン
Ｂ ５−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２
−メチル−ピリミジン−４−イルアミン
Ｃ ５−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル
）−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン
Ｄ ５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジ
ン−１−イルメチル］−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン
Ｅ ５−［４−（４−クロロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン
−１−イルメチル］−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン
Ｆ ５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジ
ン−１−イルメチル］−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン
Ｇ ２−メチル−５−(６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−
２−イルメチル)−ピリミジン−４−イルアミン
Ｈ ２−メチル−５−(７−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−
２−イルメチル)−ピリミジン−４−イルアミン
Ｉ ５−（７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−
イルメチル）−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン
Ｊ ５−（３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−
イルメチル）−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン
Ｋ ２−メチル−５−（４−フェネチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−
１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルアミン
Ｌ （Ｅ）−２−メチル−５−（４−スチリル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリ
ジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルアミン
Ｍ ５−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−
２−プロピル−ピリミジン−４−イルアミン
Ｎ ５−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−
ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｏ ５−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル
）−ピリミジン−２，４−ジアミン。
式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうるその塩は、例えば、医薬製剤の剤型で医
薬として使用することができる。この医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング
錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤型で、経
口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば坐剤の剤型で直腸内に、
又は例えば注射液の剤型で非経口的に行うこともできる。
式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうるその塩は、医薬製剤の製造のための薬学
的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコ
シデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、
錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担
体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、
例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどであるが；しかし
活性成分の性質により、通常軟ゼラチンカプセルの場合には担体を必要としない
。液剤及びシロップ剤の製造のための適切な担体は、例えば、水、ポリオール、
ショ糖、転化糖、グルコースなどである。アルコール、ポリオール、グリセロー
ル、植物油などのような補助剤は、式Ｉの化合物の水溶性塩の水性注射液に使用
することができるが、概して必要ではない。坐剤のための適切な担体は、例えば
、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
本医薬製剤は更に、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、
着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝化剤、マスキング剤又は抗酸化剤
を含んでもよい。また、更に他の治療的に有用な物質を含んでもよい。
前述のように、式Ｉの化合物又は薬学的に許容しうるその塩及び治療的に不活
性な賦形剤を含有する医薬もまた、本発明の目的であり、更には、１つ以上の式
Ｉの化合物又は薬学的に許容しうるその塩、及び所望ならば、１つ以上の他の治
療的に有用な物質を、１つ以上の治療的に不活性な担体と一緒に医薬の投与剤型
にすることを特徴とする、このような医薬の製造方法もまた、本発明の目的であ
る。用量は、広い範囲で変化させることができ、当然各特定の症例における個別
の要求に適合させられる。一般に、約１mg〜１００mgの１日用量が適切であろう
。
最後に、前述のように、特にドーパミン系の障害により引き起こされる疾患の
制御又は予防のための、医薬の製造のための、式Ｉの化合物及び薬学的に利用し
うるその塩の用途もまた、本発明の目的である。
以下の実施例は、本発明を更に詳細に例示するためのものであり、本発明を限
定するものではない。
実施例１ ２−メチル−５−(４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル)−ピリミジン− ４−イルアミン
ａ） ジメチルホルムアミド５ml 中の５−クロロメチル−２−メチル−ピリ
ミジン−４−イルアミン塩酸塩０．２３３ｇ（０．００１２mol）の懸濁液を、
トリエチルアミン０．５ml（０．００３６mol）及び１−フェニル−ピペラジン
０．２２ml（０．００１４４mol）で処理し、この混合物を室温でアルゴン下で
３時間撹拌した。混合物から溶媒を完全に除去して、残渣を水５ml 中で磨砕し
た。生じた結晶を吸引濾過し、乾燥して、ジクロロメタン／メタノール（１９：
１）を溶離液としてシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。無色の固体０．
２２ｇを得た。
ｂ） 生成物をメタノール５ml に懸濁して、ジエチルエーテル中の過剰な塩
酸で処理した。生じた溶液から結晶が分離した。この懸濁液から溶媒を完全に除
去して、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶させた。２−メチル−５−（
４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルアミン二
塩酸塩０．２２ｇ（５２％）を白色の結晶として得た;融点２５５〜２６０°。
実施例２ ５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２− メチル−ピリミジン−４−イルアミン
ａ） ジメチルホルムアミド５ml 中の５−クロロメチル−２−メチル−ピリ
ミジン−４−イルアミン０．３１５ｇ（０．００２０mol）の懸濁液を１−（４
−フルオロ−フェニル）−ピペラジン０．７６ｇ（０．００４２mol）で処理し
て、混合物を室温でアルゴン下で１時間撹拌した。混合物から溶媒を完全に除去
して、残渣を水５ml 中で磨砕した。生じた結晶を吸引濾過し、乾燥して、ジク
ロロメタン／メタノール（１９：１）を溶離液としてシリカゲルのクロマトグラ
フィーに付した。無色の固体０．３０ｇを得た。
ｂ） 生成物をメタノール５ml に懸濁して、ジエチルエーテル中の過剰な塩
酸で処理した。生じた溶液から結晶が分離した。この懸濁液から溶媒を完全に除
去して、メタノールから再結晶させた。５−［４−（４−フルオロ−フェニル）
−ピペラジン−１−イルメチル］−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン二
塩酸塩０．２５ｇ（３３％）を白色の結晶として得た；融点２４８〜２５４°。
実施例３ ５−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−メ チル−ピリミジン−４−イルアミン
ａ） ジメチルホルムアミド５ml 中の５−クロロメチル−２−メチル−ピリ
ミジン−４−イルアミン０．１９ｇ（０．００１２mol）及び１−（４−クロロ
−フェニル）−ピペラジン二塩酸塩０．５１ｇ（０．００１８mol）の懸濁液を
、トリエチルアミン０．７ml（０．００５０mol）で処理し、この混合物を室温
でアルゴン下で１．５時間撹拌した。混合物から溶媒を完全に除去して、残渣を
水２５ml 中で磨砕した。生じた結晶を吸引濾過し、乾燥して、ジクロロメタン
／
メタノール（１９：１）を溶離液としてシリカゲルのクロマトグラフィーに付し
た。無色の固体０．１８ｇを得た。
ｂ） 生成物をメタノール３ml に懸濁して、ジエチルエーテル中の過剰な塩
酸で処理した。生じた溶液から結晶が分離した。この懸濁液から溶媒を完全に除
去して、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶させた。５−［４−（４−ク
ロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−メチル−ピリミジン−
４−イルアミン二塩酸塩０．１２５ｇ（２７％）を白色の結晶として得た；融点
２３０〜２４０°。
実施例４ ２−メチル−５−（４−ｐ−トリル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジ ン−４−イルアミン
ａ） ジメチルホルムアミド５ml 中の５−クロロメチル−２−メチル−ピリ
ミジン−４−イルアミン塩酸塩０．２３３ｇ（０．００１２mol）の懸濁液を、
トリエチルアミン０．５ml（０．００３６mol）及び１−ｐ−トリル−ピペラジ
ン０．２５３ｇ（０．００１４４mol）で処理し、この混合物を室温でアルゴン
下で３時間撹拌した。混合物から溶媒を完全に除去して、残渣を水５ml 中で磨
砕した。生じた結晶を吸引濾過し、乾燥して、ジクロロメタン／メタノール（１
９：１）を溶離液としてシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。無色の固体
０．２５ｇを得た。
ｂ） 生成物をメタノール５ml に懸濁して、ジエチルエーテル中の過剰な塩
酸で処理した。生じた溶液から結晶が分離した。この懸濁液から溶媒を完全に除
去して、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶させた。２−メチル−５−（
４−ｐ−トリル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルアミン
三塩酸塩０.３０５ｇ（６３％）を白色の結晶として得た;融点２７５〜２７８°
。
実施例５ ２−メチル−５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン− １−イルメチル］−ピリミジン−４−イルアミン
ａ） ジメチルホルムアミド５ml 中の５−クロロメチル−２−メチル−ピリ
ミジン−４−イルアミン塩酸塩０．２３３ｇ（０．００１２mol）の懸濁液を、
トリエチルアミン０．５ml（０．００３６mol）及び１−（４−トリフルオロメ
チル−フェニル）−ピペラジン０．３３ｇ（０．００１４４mol）で処理し、こ
の混合物を室温でアルゴン下で３時間撹拌した。混合物から溶媒を完全に除去し
て、残渣を水５ml 中で磨砕した。生じた結晶を吸引濾過し、乾燥して、ジクロ
ロメタン／メタノール（１９：１）を溶離液としてシリカゲルのクロマトグラフ
ィーに付した。帯黄色の固体０．３６ｇを得た。
ｂ） 生成物をメタノール５ml に懸濁して、ジエチルエーテル中の過剰な塩
酸で処理した。生じた溶液から結晶が分離した。この懸濁液から溶媒を完全に除
去して、メタノールから再結晶させた。２−メチル−５−［４−（４−トリフル
オロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリミジン−４−イ
ルアミン塩酸塩（１：１．８５）０．２５ｇ（４９％）を白色の結晶として得た
；融点２５４〜２５９°。
実施例６ ５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２− メチル−ピリミジン−４−イルアミン
ａ） ジメチルホルムアミド５ml 中の５−クロロメチル−２−メチル−ピリ
ミジン−４−イルアミン０．１９ｇ（０．００１２mol）の懸濁液を、トリエチ
ルアミン０．７ml（０．００５０mol）及び１−（４−メトキシ−フェニル）−
ピペラジン０．５３ｇ（０．００１８mol）で処理し、この混合物を室温でアル
ゴン下で５時間撹拌した。反応混合物を水２５ml 中に注ぎ入れ、吸引濾過し、
生じた結晶を乾燥して、ジクロロメタン／メタノール（１９：１）を溶離液とし
てシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。無色の固体０．１７５ｇを得た。
ｂ） 生成物をメタノール３ml に懸濁して、ジエチルエーテル中の過剰な塩
酸で処理した。冷却により、生じた溶液から結晶が分離した。結晶を吸引濾過し
て、真空下で乾燥した。５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−
１−イルメチル］−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン塩酸塩（１：２．
２５）０．１２５ｇ（２７％）を白色の結晶として得た；融点２４５〜２４７°
。
実施例７ ５−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−メ チル−ピリミジン−４−イルアミン
ａ） ジメチルホルムアミド６０ml 中の５−クロロメチル−２−メチル−ピ
リミジン−４−イルアミン塩酸塩５．８２ｇ（０．０３０mol）の懸濁液を、無
水炭酸カリウム１０ｇ（０．０７２mol）で処理した。同時に、１−（３−クロ
ロ−フェニル）−ピペラジン塩酸塩８．１ｇ（０．０３０mol）の懸濁液を、ジ
メチルホルムアミド６０ml 中の無水炭酸カリウム１０ｇ（０．０７２mol）で処
理した。室温で３／４時間撹拌後、両方の溶液を合わせて、更に４時間撹拌した
。反応混合物を吸引濾過し、この無機塩を最初にジクロロメタン、次にエタノー
ルで洗浄し、ジクロロメタン／酢酸エチル（１：１）を溶離液としてシリカゲル
のクロマトグラフィーに付した。無色の固体３．４ｇを得た。分析用試料を熱エ
タノールから再結晶して、５−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−
１−イルメチル］−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミンを淡黄褐色の結晶
として得た；融点２４５〜２４８°。
ｂ） 生成物をメタノールに溶解して、ジエチルエーテル中の過剰な塩酸で処
理した。冷却により、生じた溶液から結晶が分離した。結晶を吸引濾過して、真
空下で乾燥した。５−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル
メチル］−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン二塩酸塩２．３ｇ（２０％
）を帯黄色の結晶として得た；融点２８６〜２８９°。
実施例８ ２−メチル−５−（４−ｍ−トリル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジ ン−４−イルアミン
ａ） ジメチルホルムアミド５ml 中の５−クロロメチル−２−メチル−ピリ
ミジン−４−イルアミン塩酸塩０．２３３ｇ（０．００１２mol）の懸濁液を、
１−ｍ−トリル−ピペラジン０．３６ｇ（０．００１４４mol）及びトリエチル
アミン０．８３ml（０．００６０mol）で処理し、この混合物を室温でアルゴン
下で３時間撹拌した。混合物から溶媒を完全に除去して、水５ml 中で磨砕した
。生じた結晶を吸引濾過し、乾燥して、ジクロロメタン／メタノール（１９：１
）を溶離液としてシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。帯黄色の固体
０．２５ｇを得た。
ｂ） 生成物をメタノール５ml に懸濁して、ジエチルエーテル中の過剰な塩
酸で処理した。生じた溶液から結晶が分離した。懸濁液から溶媒を完全に除去し
て、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶させた。２−メチル−５−（４−
ｍ−トリル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルアミン塩酸
塩（１：１．９）０．２２ｇ（５０％）を白色の結晶として得た；融点２６３〜
２６８°。
実施例９ ５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２− メチル−ピリミジン−４−イルアミン
ａ） ジメチルホルムアミド５ml 中の５−クロロメチル−２−メチル−ピリ
ミジン−４−イルアミン塩酸塩０．２３３ｇ（０．００１２mol）の懸濁液を、
１−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン二塩酸塩０．４７７ｇ（０．００
１８mol）及びトリエチルアミン０．８ml（０．００６mol）で処理し、この混合
物を室温でアルゴン下で１時間撹拌した。混合物から溶媒を完全に除去し、残渣
を水２０ml 中で磨砕した。生じた結晶を吸引濾過し、乾燥して、ジクロロメタ
ン／メタノール（１９：１）を溶離液としてシリカゲルのクロマトグラフィーに
付した。無色の固体０．３３ｇを得た。
ｂ） 生成物をメタノール５ml に懸濁して、ジエチルエーテル中の過剰な塩
酸で処理した。生じた溶液から結晶が分離した。懸濁液から溶媒を完全に除去し
て、メタノールから再結晶させた。５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピ
ペラジン−１−イルメチル］−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン二塩酸
塩０．２３ｇ（５０％）を白色の結晶として得た；融点２６２〜２６９°。
実施例１０ ５−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−メ チル−ピリミジン−４−イルアミン
ａ） ジメチルホルムアミド５ml 中の５−クロロメチル−２−メチル−ピリ
ミジン−４−イルアミン０．１９ｇ（０．００１２mol）及び１−（２−クロロ
−フェニル）−ピペラジン塩酸塩０．４２ｇ（０．００１８mol）の懸濁液を、
ト
リエチルアミン０．５６ml（０．００４０mol）で処理し、この混合物を室温で
アルゴン下で２時間撹拌した。混合物から溶媒を完全に除去し、残渣を水２５ml
中で磨砕した。生じた結晶を吸引濾過し、乾燥して、ジクロロメタン／メタノー
ル（１９：１）を溶離液としてシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。無色
の固体０．１８ｇを得た。
ｂ） 生成物をメタノール３ml に懸濁して、ジエチルエーテル中の過剰な塩
酸で処理した。生じた溶液から結晶が分離した。懸濁液から溶媒を完全に除去し
て、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶させた。５−［４−（２−クロロ
−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−メチル−ピリミジン−４−
イルアミン二塩酸塩０．１３５ｇ（２９％）を白色の結晶として得た；融点２８
４〜２８５°。
実施例１１ ２−メチル−５−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジ ン−４−イルアミン
ａ） ジメチルホルムアミド６ml 中の５−クロロメチル−２−メチル−ピリ
ミジン−４−イルアミン塩酸塩７．７ｇ（０．０４０mol）の懸濁液を、無水炭
酸カリウム１５ｇ（０．１１mol）で処理した。同時に、１−ｏ−トリル−ピペ
ラジン二塩酸塩１０ｇ（０．０４０mol）の懸濁液を、ジメチルホルムアミド６
０ml 中の無水炭酸カリウム１５ｇ（０．１１mol）で処理した。室温で１／２時
間撹拌後、両方の溶液を合わせて、更に４時間撹拌した。反応混合物を吸引濾過
し、残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（１：１）を溶離液としてシリカゲル
のクロマトグラフィーに付して、エタノール／酢酸エチルから再結晶させた。２
−メチル−５−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン
−４−イルアミン２．５ｇを淡黄褐色の結晶として得た；融点１８９〜１９０°
。
ｂ） 生成物をメタノールに溶解して、ジエチルエーテル中の過剰な塩酸で処
理した。ジエチルエーテルの添加により、生じた溶液から結晶が分離した。結晶
を吸引濾過して、真空下で乾燥した。２−メチル−５−（４−ｏ−トリル−ピペ
ラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルアミン二塩酸塩２．７ｇ（１
８％）を結晶として得た；融点３１２〜３１４°。
実施例１２ ５−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２− メチル−ピリミジン−４−イルアミン
ａ） ジメチルホルムアミド１００ml 中の５−クロロメチル−２−メチル−
ピリミジン−４−イルアミン塩酸塩３．８８ｇ(０．０２０mol)、（２−メトキシ
−フェニル）−ピペラジン３．８４ｇ(０．０２０mol)、無水炭酸カリウム６ｇ（
０．０４３mol）及びヨウ化カリウム３．３ｇ（０．０２０mol）の懸濁液を、８
０°で溶解した。反応混合物を８０°で２時間、及び１３０°で２時間撹拌し、
冷却し、吸引濾過し、溶媒を完全に除去して、少量のジエチルエーテルで温浸し
た。黄土色の固体２．４ｇを得た。
ｂ） 生成物を温エタノールに溶解して、ジエチルエーテル中の過剰な塩酸で
処理した。溶液から結晶が分離した。５−［４−（２−メトキシ−フェニル）−
ピペラジン−１−イルメチル］−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン二塩
酸塩２．４ｇ（３１％）を白色の結晶として得た；融点２８３〜２８４°。
実施例１３ ２−メチル−５−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチ ル］−ピリミジン−４−イルアミン
ａ） ジメチルホルムアミド２０ml 中の１−（２−ニトロ−フェニル）−ピ
ペラジン１．２５ｇ（０．００６０mol）及びトリエチルアミン２．１ml（０．
０１５mol）の溶液を、５−クロロメチル−２−メチル−ピリミジン−４−イル
アミン塩酸塩０．９７ｇ（０．００５０mol）で処理し、この混合物を室温でア
ルゴン下で３時間撹拌した。混合物から溶媒を完全に除去し、残渣を水２０ml
中で磨砕した。生じた結晶を吸引濾過し、乾燥して、ジクロロメタン／メタノー
ル（１９：１）を溶離液としてシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。２−
メチル−５−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］
−ピリミジン−４−イルアミン１．２５ｇ（７６％）を黄色の固体として得た。
ｂ） この生成物０．２７ｇ（０．０００８２mol）をメタノール５ml に懸濁
して、ジエチルエーテル中の過剰な塩酸で処理した。生じた溶液から結晶が分離
した。懸濁液から溶媒を完全に除去して、メタノール／ジエチルエーテルから再
結晶させた。２−メチル−５−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−
１−イルメチル］−ピリミジン−４−イルアミン二塩酸塩０．２８ｇ（８５％）
を白色の結晶として得た；融点２７５〜２８０°。
実施例１４ ５−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）− ２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン
ａ） ジメチルホルムアミド１２５ml 中の５−クロロメチル−２−メチル−
ピリミジン−４−イルアミン塩酸塩９．７ｇ（０．０５０mol）、４−フェニル
−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩９．８ｇ（０．０５０mol）及
び無水炭酸カリウム１３．８ｇ（０．１００mol）の懸濁液を、８０°で５時間
激しく撹拌した。混合物を冷却し、吸引濾過し、溶媒を完全に除去して、残渣を
水中で磨砕した。生じた結晶を吸引濾過し、エタノール／水から再結晶させた。５
−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−２
−メチル−ピリミジン−４−イルアミン３．０ｇ（２１％）を黄色の結晶として
得た；融点１６５〜１６６°。
ｂ） 生成物をエタノールに溶解して、ジエチルエーテル中の過剰な塩酸で処
理した。溶液から結晶が分離した。５−(４−フェニル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−
ピリジン−１−イルメチル)−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン二塩酸
塩３．８ｇ（１００％）を帯黄色の結晶として得た；融点２６６〜２６９°。
実施例１５ ５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン− １−イルメチル］−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン
ａ） ジメチルホルムアミド２００ml 中の５−クロロメチル−２−メチル−
ピリミジン−４−イルアミン塩酸塩２７．２ｇ(０．１４mol)、４−（４−フル
オロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩２９．８ｇ（
０．１４mol）及び無水炭酸カリウム４２ｇ（０．３０mol）の懸濁液を、室温で
１８時間撹拌した。混合物を吸引濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで
洗浄し、瀘液から溶媒を完全に除去して、残渣を酢酸エチル／シクロヘキサン
から２回結晶化させた。５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−メチル−ピリミジン−４−イル
アミン１１．６ｇ（２８％）を帯黄色の結晶として得た；融点１７６〜１７８°
。
ｂ） ５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
リジン−１−イルメチル］−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン３．２ｇ
（０．０１１mol）をエタノールに溶解して、過剰な塩酸エタノール溶液で処理
した。溶液から結晶が分離した。５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−３，
６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−メチル−ピリミジン−
４−イルアミン二塩酸塩２．２ｇ（５４％）を淡黄色の結晶として得た；融点２
６２〜２６４°。
実施例１６ ５−［４−（４−クロロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１ −イルメチル］−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン
ａ） ジメチルホルムアミド５ml 中の５−クロロメチル−２−メチル−ピリ
ミジン−４−イルアミン塩酸塩０．２３３ｇ（０．００１２mol）及び４−（４
−クロロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩０．４１
４ｇ（０．００１８mol）の懸濁液を、トリエチルアミン０．７ml（０．００５
０mol）で処理して、この混合物を室温でアルゴン下で１時間撹拌した。混合物
から溶媒を完全に除去して、残渣を水２５ml 中で磨砕した。生じた結晶を吸引
濾過し、乾燥して、ジクロロメタン／メタノール（１９：１）を溶離液としてシ
リカゲルのクロマトグラフィーに付した。無色の固体０．３１ｇを得た。
ｂ） 生成物をメタノール３ml に懸濁して、ジエチルエーテル中の過剰な塩
酸で処理した。懸濁液から溶媒を完全に除去し、メタノール／ジエチルエーテル
から再結晶して、次にtert−ブチルメチルエーテル中で還流下で１時間撹拌し、
冷却し、吸引濾過して、真空下で乾燥した。５−[４−(４−クロロ−フェニル)−
３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル]−２−メチル−ピリミジ
ン−４−イルアミン二塩酸塩０．２４ｇ（５２％）を白色の結晶として得た；融
点２６５〜２６６°。
実施例１７ ５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン− １−イルメチル］−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン
ａ） ジメチルホルムアミド５ml 中の５−クロロメチル−２−メチル−ピリ
ミジン−４−イルアミン塩酸塩０．１９５ｇ（０．００１０mol）の懸濁液を、
トリエチルアミン０．５６ml（０．００４０mol）及び４−（４−メトキシ−フ
ェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩０．２５０ｇ（０．０
０１１mol）で処理して、この混合物を室温でアルゴン下で１時間撹拌した。混
合物から溶媒を完全に除去して、残渣を水５ml 中で磨砕した。生じた結晶を吸
引濾過し、乾燥して、ジクロロメタン／メタノール（１９：１）を溶離液として
シリカゲルのクロマトグラフィーに付した。無色の固体０．２２５ｇを得た。
ｂ） 生成物をメタノール５ml に懸濁して、ジエチルエーテル中の過剰な塩
酸で処理した。生じた溶液から結晶が分離した。懸濁液から溶媒を完全に除去し
、メタノールから再結晶させた。５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−３，
６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−メチル−ピリミジン−
４−イルアミン二塩酸塩０．１９ｇ（５０％）を白色の結晶として得た;融点２
５４〜２５６°。
実施例１８ ５−(３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル)−２−メチル− ピリミジン−４−イルアミン
ａ） ジメチルホルムアミド１７ml 中の５−クロロメチル−２−メチル−ピ
リミジン−４−イルアミン塩酸塩０．８０ｇ（０．００４１２mol）の懸濁液を
、トリエチルアミン１．７ml（０．０１２３mol）及び１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン０．６７ｇ（５．３mol）で処理して、この混合物を室温で
アルゴン下で３時間撹拌した。混合物から溶媒を完全に除去して、残渣を、ジク
ロロメタン／メタノール(９：１)を溶離液としてシリカゲルのクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル／ジエチルエーテルから再結晶させた。５−（３，４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−２−メチル−ピリミジン−４
−イルアミン０．７２ｇ（６９％）を淡黄褐色の結晶として得た；融点１５０〜
１５３°。
ｂ） メタノール１５ml 中の５−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
−２−イルメチル）−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン０．７０ｇ（０
．００２７５mol）の溶液を、３．５N 塩酸エタノール溶液０．８５ml（０．０
０４３５mol）で処理した。溶液から溶媒を完全に除去して、残渣をメタノール
から再結晶させた。５−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメ
チル）−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン二塩酸塩０．２９ｇ（３２％
）を白色の結晶として得た；融点２６０〜２６５°。
実施例１９ ２−メチル−５−(６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２− イルメチル)−ピリミジン−４−イルアミン
ａ） ジメチルホルムアミド１０ml 中の５−クロロメチル−２−メチル−ピ
リミジン−４−イルアミン塩酸塩０．２０ｇ（０．０００８０mol）の懸濁液を
、トリエチルアミン０．３４ml（０．００２４mol）及び６−フェニル−１，２
，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン０．１９ｇ（０．０００９７mol）で処
理して、この混合物を室温でアルゴン下で６０時間撹拌した。混合物から溶媒を
完全に除去した。残渣を、ジクロロメタンと水とで分配し、抽出して、アセトニ
トリル／メタノール（５：１）を溶離液としてシリカゲルのクロマトグラフィー
に付し、ジエチルエーテルで温浸した。２−メチル−５−（６−フェニル−３，
４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−ピリミジン−４−イル
アミン０．１６ｇ(６１％)を白色の結晶として得た；融点１８６〜１８８°。更
に淡黄色の結晶０．０３ｇを母液から回収した。
ｂ） エタノール２０ml 中の２−メチル−５−（６−フェニル−３，４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−ピリミジン−４−イルアミン
０．１７７ｇ（０．０００５３mol）の溶液を、３．５N 塩酸エタノール溶液０
．１５ml（０．０００５２５mol）で処理した。溶液から溶媒を完全に除去して
、残渣をエタノール／ジエチルエーテルから再結晶させた。２−メチル−５−（
６−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−ピ
リミジン−４−イルアミン二塩酸塩０．１０ｇ（４７％）を白色の結晶として
得た；融点２１２〜２１４°。
実施例２０ ５−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル ）−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン
ジメチルホルムアミド１７ml 中の５−クロロメチル−２−メチル−ピリミジ
ン−４−イルアミン塩酸塩０．８０ｇ（０．００４１２mol）の懸濁液を、トリ
エチルアミン１．７ml（０．０１２４mol）及び６−メトキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−イソキノリン０．８７ｇ（０．００５３mol）で処理して、こ
の混合物を室温でアルゴン下で３時間撹拌した。混合物から溶媒を完全に除去し
て、残渣を水２０ml 中で磨砕した。生じた結晶を吸引濾過して、ジクロロメタ
ン／メタノール（９：１）を溶離液としてシリカゲルのクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶させた。５−（６−メトキシ−３，４
−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−２−メチル−ピリミジン
−４−イルアミン０．２６ｇ（２２％）を白色の結晶として得た；融点１４２〜
１４３°。
実施例２１ ２−メチル−５−(７−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２− イルメチル）−ピリミジン−４−イルアミン
ａ） ジメチルホルムアミド１０ml 中の５−クロロメチル−２−メチル−ピ
リミジン−４−イルアミン０．１７ｇ（０．０００８８mol）の懸濁液を、トリ
エチルアミン０．３０ml（０．００２１mol）及び７−フェニル−１，２，３，
４−テトラヒドロ−イソキノリン０．１８４ｇ（０．０００８８mol）で処理し
て、この混合物を室温でアルゴン下で１８時間撹拌した。高真空下で溶媒を留去
した。残渣を、ジクロロメタン／水間で分配し、抽出して、ＭｇＳＯ4で乾燥し
た。溶媒の除去後、残渣を、酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルのクロマトグ
ラフィーに付した。２−メチル−５−(７−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−
イソキノリン−２−イルメチル)−ピリミジン−４−イルアミン０.２２ｇ（７６
％）を帯淡黄色の固体として得た；融点１４７〜１４９°。
ｂ） ２−メチル−５−（７−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソ
キノリン−２−イルメチル）−ピリミジン−４−イルアミン０．２１３ｇ（０．
０００６４mol）をメタノール２ml に懸濁し、２．１M 塩酸メタノール溶液１０
ml で処理すると、無色の沈殿物が分離した。吸引濾過、洗浄及び高真空下での
乾燥後、２−メチル−５−(７−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノ
リン−２−イルメチル)−ピリミジン−４−イルアミン二塩酸塩０.１５ｇ（５８
％）を無色の結晶として得た；融点２９０°（分解）。
実施例２２ ５−（７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル メチル）−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン
ａ） ジメチルホルムアミド１０ml 中の５−クロロメチル−２−メチル−ピ
リミジン−４−イルアミン０．２３ｇ（０．００１２mol）の懸濁液を、トリエ
チルアミン０．４２ml（０．００３０mol）及び７−ベンジルオキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−イソキノリン０．２９ｇ（０．００１２mol）で処理し
て、この混合物を室温でアルゴン下で１８時間撹拌した。高真空下で溶媒を留去
した。残渣を、ジクロロメタン／水間で分配し、抽出して、ＭｇＳＯ4で乾燥し
た。溶媒の除去後、残渣を、酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルのクロマトグ
ラフィーに付した。５−(７−ベンジルオキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキ
ノリン−２−イルメチル)−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン０．２２
ｇ（５１％）を無色の固体として得た；融点１５１〜１５３°。
ｂ） ５−（７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−
２−イルメチル）−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン０．２２ｇ（０．
０００６１mol）をメタノール２ml に懸濁し、２．１M 塩酸メタノール溶液１０
ml で処理すると、無色の沈殿物が分離した。吸引濾過、洗浄及び高真空下での
乾燥後、５−（７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−
２−イルメチル）−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン二塩酸塩０．２５
ｇ（９６％）を無色の結晶として得た；融点２９０°（分解）。
実施例２３ ５−（５−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル メチル）−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン
ａ） ジメチルホルムアミド２ml 中の５−クロロメチル−２−メチル−ピリ
ミジン−４−イルアミン０．０９８ｇ（０．０００５１mol）の懸濁液を、トリ
エチルアミン０．２１ml（０．００１５mol）及び５−ベンジルオキシ−１，２
，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン Merck Sharp & Dohme Patent、国際公
開番号 WO94/20459，p.65）０．１４５ｇ（０．０００６１mol）で処理して、こ
の混合物を室温でアルゴン下で１８時間撹拌した。高真空下で溶媒を留去した。
残渣を、ジクロロメタン／水間で分配し、抽出して、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶
媒の除去後、残渣を、酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルのクロマトグラフィ
ーに付した。５−（５−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリ
ン−２−イルメチル）−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン０．１５３ｇ
（８４％）を帯黄色の油状物として得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍｅ／ｅ＝３６１(
Ｃ22Ｈ25Ｎ4Ｏ+)。
ｂ） ５−（５−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−
２−イルメチル）−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン０．１５ｇ（０．
０００４２mol）をメタノール８mlに懸濁し、２．１M 塩酸メタノール溶液４ml
で処理した。２０分後ここにジエチルエーテルを加えると、無色の沈殿物が分離
した。吸引濾過、洗浄及び高真空下での乾燥後、５−(５−ベンジルオキシ−３,
４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル)−２−メチル−ピリミジ
ン−４−イルアミン二塩酸塩０．１３ｇ（７１％）を淡黄褐色の結晶として得た
；融点２７３〜２７５°（分解）。
実施例２４ ５−（３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル メチル）−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン
ａ） ジメチルホルムアミド４０ml 中の５−クロロメチル−２−メチル−ピ
リミジン−４−イルアミン塩酸塩１１．６ｇ（０．０６０mol）の懸濁液を、５
，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン８．０ml（０．０６０mol）で処理
し、１２０°で溶解して、８０°で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、吸引濾
過し、少量のジメチルホルムアミド、次に酢酸エチルで洗浄して、真空下で乾
燥した。２−（４−アミノ−２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリニウムクロリド塩酸塩１６．５ｇ（８４
％）を帯黄色の結晶として得た；融点２４２〜２４４°。
ｂ） メタノール５０ml 中の２−（４−アミノ−２−メチル−ピリミジン−
５−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリニウムクロリド
塩酸塩９．８１ｇ（０．０３０mol）の溶液を、１０°で水素化ホウ素ナトリウ
ム３．５ｇ（０．０９２mol）で少量ずつ処理した。混合物を室温で１時間撹拌
し、溶媒を完全に除去した。残渣を酢酸エチルと水とで分配し、抽出して、石油
エーテルから再結晶させた。５−（３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
イソキノリン−２−イルメチル）−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン５
．７ｇ（７４％）を白色の結晶として得た；融点１３７〜１３９°（分解）。
ｃ） エタノール４０ml 中の５−（３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−２−メチル−ピリミジン−４−イル
アミン１．７４ｇ（０．００６７３mol）の溶液を３．５N 塩酸エタノール溶液
３．８５ml（０．０１３５mol）で処理した。この溶液から溶媒を完全に除去し
て、残渣をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶させた。５−（３，４，５
，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−２−メ
チル−ピリミジン−４−イルアミン二塩酸塩２．１６ｇ（９７％）を白色の結晶
として得た；融点２４８〜２５０°。
実施例２５ ５−(４−エチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル)−２− メチル−ピリミジン−４−イルアミン
ａ） ジメチルホルムアミド１３ml 中の５−クロロメチル−２−メチル−ピ
リミジン−４−イルアミン０．９５ｇ（０．００５０mol）の懸濁液を、トリエ
チルアミン３．５ml （０．０２５mol）及び４−エチル−１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン１．１６ｇ（０．０１０mol）で処理して、この混合物を室温
でアルゴン下で１８時間撹拌した。溶媒を高真空下で留去した。残渣をジクロロ
メタン／水間で分配し、抽出して、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒の除去後、残渣
を、酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。５−
（４−エチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−２−メ
チル−ピリミジン−４−イルアミン０．６０ｇ（５２％）を淡黄褐色の固体とし
てを得た；融点７５〜７６°。
ｂ） ５−（４−エチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチ
ル）−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン０．１６ｇ（０．０００６９mo
l）をエタノール２mlに溶解して、２．４M 塩酸エーテル溶液１ml で処理した。
この混合物をジエチルエーテル５ml で希釈すると、無色の沈殿物が分離した。
吸引濾過、洗浄及び高真空下での乾燥後、５−（４−エチル−３，６−ジヒドロ
−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミ
ン二塩酸塩０．１８ｇ（８４％）を無色の結晶として得た；融点＞２４５°(分
解)。
実施例２６ １−（４−アミノ−２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−１，２，３， ６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イルメチルベンゾエート
ａ） ジメチルホルムアミド５ml 中の５−クロロメチル−２−メチル−ピリ
ミジン−４−イルアミン０．１９５ｇ（０．００１０mol）の懸濁液を、トリエ
チルアミン０．４２ml（０．００３０mol）及び１，２，３，４−テトラヒドロ
−ピリジン−４−イルメチルベンゾエート０．３６５ｇ（０．００１０mol）で
処理して、混合物を室温でアルゴン下で１８時間撹拌した。溶媒を高真空下で留
去した。残渣をジクロロメタン／水間で分配し、抽出して、ＭｇＳＯ4で乾燥し
た。溶媒の除去後、残渣を、酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルのクロマトグ
ラフィーに付した。１−(４−アミノ−２−メチル−ピリミジン−５−イルメチ
ル)−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イルメチルベンゾエート０.
１７ｇ（７４％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍｅ／ｅ＝３３
９(Ｃ19Ｈ23Ｎ4Ｏ2 +)。
ｂ） １−（４−アミノ−２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−１,
２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イルメチルベンゾエート０.１６ｇ（
０．０００５０mol）をメタノール２ml に溶解して、２．１Ｍ塩酸メタノール溶
液２．５ml で処理した。無色の沈殿物が分離した。吸引濾過、洗浄及び高真空
下での乾燥後、１−（４−アミノ−２−メチル−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イルメチルベンゾエート
二塩酸塩０．１２５ｇ（６１％）を無色の結晶として得た；融点＞２６５°(分
解)。
実施例２７ ［５−（４−ベンジルオキシメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１− イルメチル）−２−メチル−ピリミジン−４−イル］−アミン
ａ） 臭化ベンジル１０．７ml（０．０９０１mol）を、ジメチルホルムアミ
ド３０ml 中の４−ヒドロキシメチルピリジン８．９ｇ（０．０８１５mol）の溶
液に加えて、この混合物を１００°で２時間撹拌した。次に、反応混合物を室温
まで冷却し、エタノール１１１ml で希釈してＮａＢＨ4３．９ｇ(０．１０３mol
)で少量ずつ処理した。混合物を３時間煮沸還流して、室温で更に１８時間撹拌
した。次に溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン／水間で分配し、抽出して乾燥
した。溶媒の除去後、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を溶離液として
シリカゲルのクロマトグラフィーに付した。（１−ベンジル−１，２，３，６−
テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−メタノール９．２６ｇ（５６％）を黄色
の結晶として得た；融点５７〜６０°。
ｂ） （１−ベンジル−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）
−メタノール１．０１６ｇ（０．００５０mol）を、テトラヒドロフラン１０ml
中のＮａＨ（油中６０％）０．２０ｇ（０．００５０mol）の懸濁液に加えて、
この混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、臭化ベンジル０．６０ml（０．０
０５０mol）を加えて、混合物を室温で更に２時間撹拌した。次に反応混合物を
水で処理してジエチルエーテルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮
して、残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）〜（３：１）を溶離液としてシ
リカゲルのクロマトグラフィーに付した。１−ベンジル−４−ベンジルオキシメ
チル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン０．５１５ｇ（３５％）を黄色の
油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍｅ／ｅ＝２９４(Ｃ20Ｈ24ＮＯ+)。
ｃ） １−クロロエチルクロロホルメート０．２４ml（０．００２２mol）を
、氷で冷却しながらジクロロメタン１９ml 中の１−ベンジル−４−ベンジルオ
キ
シメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン０．４９５ｇ（０．００１６
９mol）の溶液に加えて、混合物を０°で１．５時間撹拌した。次に混合物を濃
縮して、残渣をメタノール１９ml で処理した。混合物を２時間煮沸還流し、再
度濃縮して、残渣を酢酸エチル／水間で分配し、抽出して、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し
た。濃縮及び高真空下での乾燥後、４−ベンジルオキシメチル−１，２，３，６
−テトラヒドロ−ピリジン０．３７６ｇを、出発物質３０％が混入した褐色の油
状物として得た(６５％)。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍｅ／ｅ＝２０４(Ｃ13Ｈ18ＮＯ+)
。
ｄ） ジメチルホルムアミド８ml 中の５−クロロメチル−２−メチル−ピリ
ミジン−４−イルアミン０．３２７ｇ（０．００１６８mol）の懸濁液を、トリ
エチルアミン０．７ml（０．００５０mol）及び４−ベンジルオキシメチル−１
，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（１−ベンジル−４−ベンジルオキシメ
チル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン３０％が混入している）０.３
７ｇ（０.００１６８mol）で処理して、混合物を室温でアルゴン下で１８時間撹
拌した。高真空下で溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン／水間で分配し、抽
出してＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒の除去後、残渣を、酢酸エチルを溶離液とし
てシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。［５−（４−ベンジルオキシメチ
ル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−２−メチル−ピリ
ミジン−４−イル］−アミン０．１９ｇ（５３％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍｅ／ｅ＝３２５(Ｃ19Ｈ25Ｎ4Ｏ+)。
ｅ） ［５−（４−ベンジルオキシメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジ
ン−１−イルメチル）−２−メチル−ピリミジン−４−イル］−アミン０．１８
５ｇ（０．０００５７mol）をメタノール３ml に溶解して、２．１M 塩酸メタノ
ール溶液２．７ml で処理した。無色の沈殿物が分離した。吸引濾過、洗浄及び
高真空下での乾燥後、［５−（４−ベンジルオキシメチル−３，６−ジヒドロ−
２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−２−メチル−ピリミジン−４−イル］−ア
ミン二塩酸塩０．０７５ｇ（３３％）を無色の結晶として得た；融点＞２４４°
(分解)。
実施例２８ ２−メチル−５−（４−フェネチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１− イルメチル）−ピリミジン−４−イルアミン
ａ） ジメチルホルムアミド４０ml 中の５−クロロメチル−２−メチル−ピ
リミジン−４−イルアミン塩酸塩０．５ｇ（０．００２６mol）の温溶液を、４
−フェネチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン０.４ｇ（０.００２１mol
）及びトリエチルアミン０．９ml（０．００６４mol）で処理して、混合物を室
温で２４時間撹拌した。混合物から溶媒を完全に除去した。残渣をジクロロメタ
ンと水とで分配し、抽出し、アセトニトリル／エタノール（８：１）を溶離液と
してシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、ジエチルエーテルで温浸した。
２−メチル−５−（４−フェネチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−
イルメチル）−ピリミジン−４−イルアミン０．１８ｇ（２２％）を白色の結晶
として得た；融点１５２〜１５４°。更に帯黄色の結晶０．０３ｇを母液から回
収した。
ｂ） エタノール１０ml 中の２−メチル−５−（４−フェネチル−３，６−
ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルアミン０
．１７７ｇ（０．０００５７mol）の溶液を、３．５N 塩酸エタノール溶液０．
１６ml（０．０００５７mol）で処理した。この溶液から溶媒を完全に除去して、
残渣をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶させた。２−メチル−５−（４
−フェネチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリミ
ジン−４−イルアミン二塩酸塩０．１１０ｇ（５１％）を白色の結晶として得た
；融点２３５〜２３７°。
実施例２９ （Ｅ）−２−メチル−５−（４−スチリル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン −１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルアミン
ａ） ジメチルホルムアミド５ml 中の５−クロロメチル−２−メチル−ピリ
ミジン−４−イルアミン塩酸塩０．０８ｇ（０．０００４５mol）の懸濁液を、
（Ｅ）−４−スチリル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン０．０８５ｇ
（０．０００５４５mol）で処理して、この混合物を室温でアルゴン下で５５時
間撹拌した。混合物から溶媒を完全に除去した。残渣をジクロロメタンと水とで
分配し、抽出し、アセトニトリル／メタノール（５：１）を溶離液としてシリカ
ゲルのクロマトグラフィーに付して、エタノールから再結晶させた。（Ｅ）−２
−メチル−５−（４−スチリル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル
メチル）−ピリミジン−４−イルアミン０．０７８ｇ（６１％）を白色の結晶と
して得た；融点１９９〜２０３°。
ｂ） メタノール／ジクロロメタン（１：１）３０ml 中の（Ｅ）−２−メチ
ル−５−（４−スチリル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル
）−ピリミジン−４−イルアミン０．０７７ｇ（０．０００２５mol）の溶液を
、３．５N塩酸エタノール溶液０．０７ml（０．０００２６mol）で処理した。こ
の溶液から溶媒を完全に除去して、エタノール／ジエチルエーテルから再結晶さ
せた。（Ｅ）−２−メチル−５−（４−スチリル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
リジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルアミン塩酸塩（１：１．２）
０．０４６ｇ（５４％）を帯黄色の結晶として得た；融点１８５〜１９２°。
実施例３０ ２−メチル−５−(４−フェニルエチニル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン− １−イルメチル)−ピリミジン−４−イルアミン
ジメチルホルムアミド２０ml 中の５−クロロメチル−２−メチル−ピリミジ
ン−４−イルアミン塩酸塩０．１９ｇ（０．０００９８mol）の溶液を、４−フ
ェニルエチニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリジン０．１５ｇ（０．８
２mol）及びトリエチルアミン０．３４ml（０．００２４mol）で処理して、この
混合物を室温でアルゴン下で１６時間撹拌した。混合物から溶媒を完全に除去し
た。残渣をジクロロメタンと水とで分配し、抽出し、アセトニトリル／エタノー
ル（８：１）を溶離液としてシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、ジエチ
ルエーテルで温浸した。２−メチル−５−（４−フェニルエチニル−３，６−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルアミン０．
１０ｇ（３４％）を白色の結晶として得た；融点１８７〜１８８°。
実施例３１ ２−メチル−５−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジ ン−４−イルアミン
ａ） ジメチルホルムアミド２０ml 中の５−クロロメチル−２−メチル−ピ
リミジン−４−イルアミン塩酸塩０．３０ｇ（０．００１９mol）の懸濁液を、
１−フェネチル−ピペラジン０．３０ｇ（０．００１５７mol）及びトリエチル
アミン０．６６ml（０．００４７mol）で処理して、この混合物を室温でアルゴ
ン下で３６時間撹拌した。混合物から溶媒を完全に除去した。残渣をジクロロメ
タンと水とで分配し、抽出し、メタノールを溶離液としてシリカゲルのクロマト
グラフィーに付して、トルエンから再結晶させた。２−メチル−５−(４−フェ
ネチル−ピペラジン−１−イルメチル)−ピリミジン−４−イルアミン０.３９ｇ
（８３％）を白色の結晶として得た；融点１６２〜１６５°。
ｂ） メタノール２０ml 中の２−メチル−５−（４−フェネチル−ピペラジ
ン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルアミン０．３７ｇ（０．００１２
mol）の溶液を、３．５N 塩酸エタノール溶液０．３７ml（０．００１２９mol）
で処理した。この溶液から溶媒を完全に除去して、残渣をエタノールから再結晶
させた。２−メチル−５−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イルメチル）−
ピリミジン−４−イルアミン塩酸塩（１：１．２）０．３６ｇ（８７％）を白色
の結晶として得た；融点２４０〜２４２°。
実施例３２ ［５−（４−ベンジルオキシメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−メチ ル−ピリミジン−４−イル］−アミン
ａ） テトラヒドロフラン２ml中の二酸化白金０．０４０ｇの懸濁液を、テト
ラヒドロフラン３．５ml 中の［５−（４−ベンジルオキシメチル−３，６−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−２−メチル−ピリミジン−４−イ
ル］−アミン０．１１ｇ（０．０００３４mol）の溶液で処理して、この混合物
を常圧下で５時間水素化した。触媒を濾過し、瀘液を濃縮して、残渣を、酢酸エ
チルを溶離液としてシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。［５−（４−ベ
ンジルオキシメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−メチル−ピリミジン
−４−イル］−アミン０．０７８ｇ（７０％）を無色の結晶として得た；融点１
０６〜１０８°。
ｂ） ［５−（４−ベンジルオキシメチル−ピペリジン−１−イルメ
チル）−２−メチル−ピリミジン−４−イル］−アミン０．０７６ｇ（０．００
０２３３mol）をメタノール１．２ml に溶解して、２．１M 塩酸メタノール溶液
１．１ml で処理した。ジエチルエーテルを少量添加後、無色の沈殿物が分離し
た。これを吸引濾過し、洗浄して、高真空下で乾燥した。［５−（４−ベンジル
オキシメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−メチル−ピリミジン−４−
イル］−アミン二塩酸塩０．０４４ｇ（４７％）を無色の結晶として得た；融点
＞２４７°(分解)。
実施例３３ ５−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２− プロピル−ピリミジン−４−イルアミン
ａ） ジメチルホルムアミド７５ml 中の５−ブロモメチル−２−プロピル−
ピリミジン−４−イルアミン二臭化水素酸塩７．０ｇ(０．０２０mol)、（２−
メトキシ−フェニル）−ピペラジン３．８５ｇ（０．０２０mol）及び無水炭酸
カリウム６ｇ（０．０４３mol）の懸濁液を、室温で４時間溶解した。反応混合
物を吸引濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル及びエタノールで洗浄し、瀘液
から溶媒を完全に除去して、残渣を、酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルのク
ロマトグラフィーに付して、熱酢酸エチルから再結晶させた。５−［４−（２−
メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−プロピル−ピリミ
ジン−４−イルアミン１．３ｇ(２１％)を帯黄色の結晶として得た;融点１３０
°。
ｂ） 生成物を温エタノールに溶解して、ジエチルエーテル中の過剰な塩酸で
処理した。溶液から結晶が分離した。５−［４−（２−メトキシ−フェニル）−
ピペラジン−１−イルメチル］−２−プロピル−ピリミジン−４−イルアミン二
塩酸塩１．３ｇ（８１％）を帯黄色の結晶として得た；融点２８１°。
実施例３４ ５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン− １−イルメチル］−２−プロピル−ピリミジン−４−イルアミン
ａ） ジメチルホルムアミド６０ml 中の５−ブロモメチル−２−プロピル−
ピリミジン−４−イルアミン二臭化水素酸塩７.０ｇ(０.０２０mol)、４−(４−
フルオロ−フェニル)−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩４．２ｇ
（０．０２０mol）及び無水炭酸カリウム８．０ｇ（０．０６０mol）の懸濁液を
、室温で１８時間撹拌した。混合物を吸引濾過し、フィルターケーキをジクロロ
メタンで洗浄し、瀘液から溶媒を完全に除去して、残渣を酢酸エチル／シクロヘ
キサンから、及び次に熱エタノールから２回再結晶した。５−［４−（４−フル
オロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２
−プロピル−ピリミジン−４−イルアミン１．４ｇ（２１％）を白色の結晶とし
て得た；融点１４２〜１４５°。
ｂ） 生成物（０．００４２９mol）を温エタノールに溶解して、ジエチルエ
ーテル中の過剰な塩酸で処理した。溶液から結晶が分離した。５−［４−（４−
フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］
−２−プロピル−ピリミジン−４−イルアミン二塩酸塩１．０ｇ（５８％）を帯
薄黄色の結晶として得た；融点２６５〜２６６°。
実施例３５ ５−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジ アミン
ａ） テトラヒドロフラン１０ml 中の１−フェニル−ピペラジン０．１４ｇ
（０．０００８６mol）の溶液を、トリエチルアミン０．６ml（０．００４３mol
）及び５−ブロモメチル−ピリミジン−２,４−ジアミン二臭化水素酸塩０.２４
ｇ（０．０００８６mol）で処理して、この混合物を室温でアルゴン下で１６時
間撹拌した。得られた懸濁液を吸引濾過して、瀘液から溶媒を完全に除去した。
残渣を、アセトニトリル／メタノール（１：１）を溶離液としてシリカゲルのク
ロマトグラフィーに付して、ジエチルエーテルで温浸した。５−（４−フェニル
−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン０．１４ｇ（
５７％）を白色の結晶として得た；融点２６３〜２６５°。更に帯黄色の結晶０
．０４ｇを母液から回収した。
ｂ） ５−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−２
，４−ジアミン０．１７ｇ（０．０００５９mol）を熱メタノール１２０ml に溶
解した。この溶液を室温で、３．７N 塩酸エタノール溶液０．３２ml（０．００
１１８mol）で処理した。溶液から溶媒を完全に除去して、残渣をメ
タノール／ジエチルエーテルから再結晶させた。５−（４−フェニル−ピペラジ
ン−１−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン二塩酸塩０．２１ｇ（７
１％）を白色の結晶として得た；融点２７５〜２７７°。
実施例３６ ５−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリミ ジン−２，４−ジアミン
ａ） ジメチルホルムアミド３５ml 中の１−（４−クロロ−フェニル）−ピ
ペラジン０.９７ｇ(０.００４９３mol)の溶液を、トリエチルアミン１．３７ml
（０．００９８６mol）及び５−ブロモメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
二臭化水素酸塩０．６０ｇ（０．００１６mol）で処理して、この混合物を室温
でアルゴン下で６０時間撹拌した。混合物から溶媒を完全に除去した。残渣を、
アセトニトリル／メタノール（１：１）を溶離液としてシリカゲルのクロマトグ
ラフィーに付して、ジクロロメタン／水（１：１）で温浸し、次いで吸引濾過し
た。５−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピ
リミジン−２，４−ジアミン０．２１ｇ（４０％）を白色の結晶として得た；融
点２９６〜２９８°。
ｂ） ５−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］
−ピリミジン−２，４−ジアミン０．１８ｇ（０．０００５６mol）を熱メタノ
ール２５０mlに溶解した。溶液を室温で、３．５N 塩酸エタノール溶液０．３２
ml（０．００１１２mol）で処理した。溶液から溶媒を完全に除去して、残渣を
メタノール／ジエチルエーテルから再結晶させた。５−［４−（４−クロロ−フ
ェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸
塩（１：１．９）０．２２ｇ（１００％）を白色の結晶として得た；融点２５２
〜２５３°。
実施例３７ ５−（４−ｐ−トリル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−２，４− ジアミン
ａ） ジメチルホルムアミド３０ml 中の１−ｐ−トリル−ピペラジン０．８
７ｇ（０．００４９３mol）の溶液を、トリエチルアミン１．３７ml
（０．００９８６mol）及び５−ブロモメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
二臭化水素酸塩０．６０ｇ（０．００１６４mol）で処理して、この混合物を室
温でアルゴン下で１１０時間撹拌した。混合物から溶媒を完全に除去した。残渣
を、メタノールを溶離液としてシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、ジク
ロロメタン／水（１：１）で温浸し、次いで吸引濾過した。５−（４−ｐ−トリ
ル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン０．２５ｇ
（５１％）を淡黄褐色の結晶として得た；融点２４８〜２５０°。
ｂ） ５−（４−ｐ−トリル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−
２，４−ジアミン０．２３ｇ（０．０００７７mol）を熱メタノール２２０ml に
溶解した。溶液を室温で、３．５N 塩酸エタノール溶液０．４４ml（０．００１
５４mol）で処理した。溶液から溶媒を完全に除去して、残渣をエタノール／ジ
エチルエーテルから再結晶させた。５−（４−ｐ−トリル−ピペラジン−１−イ
ルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン二塩酸塩０．２２ｇ（７７％）を白
色の結晶として得た：融点２２０〜２２２°。
実施例３８ ５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリ ミジン−２，４−ジアミン
ａ） ジメチルホルムアミド３０ml 中の１−（４−メトキシ−フェニル）−
ピペラジン０．９５ｇ（０．００４９４mol）の溶液を、トリエチルアミン１．
３７ml（０．００９８６mol）及び５−ブロモメチル−ピリミジン−２，４−ジ
アミン二臭化水素酸塩０．６０ｇ（０．００１６４mol）で処理して、この混合
物を室温でアルゴン下で６５時間撹拌した。混合物から溶媒を完全に除去した。
残渣を、アセトニトリル／メタノール（１：１）を溶離液としてシリカゲルのク
ロマトグラフィーに付して、ジエチルエーテルで温浸し、次いで吸引濾過した。
５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリ
ミジン−２，４−ジアミン０．２４ｇ（４７％）を白色の結晶として得た；融点
２３９〜２４１°。
ｂ） ５−[４−(４−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−１−イルメチル]−
ピリミジン−２，４−ジアミン０．２３ｇ（０．０００７３mol）を熱メタノー
ル２５０ml に溶解した。この溶液を室温で、３.５N塩酸エタノール溶液０.８４m
l（０．００２９３mol）で処理した。溶液から溶媒を完全に除去して、メタノー
ル／ジエチルエーテルから再結晶させた。５−［４−（４−メトキシ−フェニル
）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩(１:
２.３)０.２７ｇ(９６％)を白色の結晶として得た;融点２１５〜２１６°。
実施例３９ ５−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリミ ジン−２，４−ジアミン
テトラヒドロフラン５００ml 中の１−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジ
ン１３．５ｇ（０.０５０mol）の溶液を、トリエチルアミン３５ml（０.２５mol
）及び５−ブロモメチル−ピリミジン−２,４−ジアミン二臭化水素酸塩１８.２
ｇ（０．０５０mol）で処理して、この混合物を室温でアルゴン下で１６時間撹
拌した。得られた懸濁液を吸引濾過して、瀘液から溶媒を完全に除去した。残渣
を、アセトニトリル／メタノール（１：１）を溶離液としてシリカゲルのクロマ
トグラフィーに付して、ジエチルエーテルで温浸した。５−［４−（３−クロロ
−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン
１０ｇ（６３％）を淡黄褐色の結晶として得た；融点２２２〜２２６°。
実施例４０ ５−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリミ ジン−２，４−ジアミン
テトラヒドロフラン３００ml 中の１−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジ
ン８．０ｇ（０．０３１mol）の溶液を、トリエチルアミン２２ml（０．１６mol
）及び５−ブロモメチル−ピリミジン−２,４−ジアミン二臭化水素酸塩１１.５
ｇ（０．０３１mol）で処理して、この混合物を室温でアルゴン下で１６時間撹
拌した。得られた懸濁液を吸引濾過して、瀘液から溶媒を完全に除去した。残渣
を、アセトニトリル／メタノール（１：１）を溶離液としてシリカゲルのクロマ
トグラフィーに付して、ジエチルエーテルで温浸した。５−［４−（２−クロロ
−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン
５．５ｇ（５５％）を淡黄褐色の結晶として得た；融点２３０〜２３５°。
実施例４１ ５−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリ ミジン−２，４−ジアミン
テトラヒドロフラン１００ml 中の１−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラ
ジン３．２ｇ（０．０１７mol）の溶液を、トリエチルアミン１１．６ml（０．
０８４mol）及び５−ブロモメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン二臭化水素
酸塩６．１ｇ（０．０１７mol）で処理して、この混合物を室温でアルゴン下で
１６時間撹拌した。得られた懸濁液を吸引濾過して、瀘液から溶媒を完全に除去
した。残渣を、アセトニトリル／メタノール（１：１）を溶離液としてシリカゲ
ルのクロマトグラフィーに付して、ジエチルエーテルで温浸した。５−［４−（
２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリミジン−２，
４−ジアミン２．０ｇ（３８％）を白色の結晶として得た；融点１９５〜１９６
°。
実施例４２ ５−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）− ピリミジン−２，４−ジアミン
ａ） ジメチルホルムアミド４０ml 中の４−フェニル−１，２，３，６−テ
トラヒドロ−ピリジン塩酸塩１．０ｇ（０．００５１mol）の溶液を、トリエチ
ルアミン２．１３ml（０．０１５３mol）及び５−ブロモメチル−ピリミジン−
２，４−ジアミン二臭化水素酸塩０．６２ｇ（０．００１７０mol）で処理して
、この混合物を室温でアルゴン下で６５時間撹拌した。混合物から溶媒を完全に
除去した。残渣を、メタノールを溶離液としてシリカゲルのクロマトグラフィー
に付して、ジクロロメタン／水（１：１）で温浸し、次いで吸引濾過した。次に
有機相から溶媒を完全に除去して、残渣をジエチルエーテルで温浸して、次いで
吸引濾過した。５−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−
イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン全部で０．２７ｇ（５６％）を白
色の結晶として得た；融点２３９〜２４１°。
ｂ） ５−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメ
チル）−ピリミジン−２，４−ジアミン０．２３ｇ（０．０００８１mol）を熱
メタノール２２０mlに溶解した。この溶液を室温で、３．５N塩酸エタノール溶
液０．４７ml（０．００１６２mol）で処理した。溶液から溶媒を完全に除去し
て、残渣をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶させた。５−（４−フェニ
ル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリミジン−２，
４−ジアミン二塩酸塩０．２３ｇ（７９％）を白色の結晶として得た；融点２０
９〜２１１°。
実施例４３ ５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン− １−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン
テトラヒドロフラン１００ml 中の４−（４−フルオロ−フェニル）−１，２
，３，６−テトラヒドロ−ピリジン３．６ｇ（０．０２０mol）の溶液を、トリ
エチルアミン１３．９ml（０．１０mol）及び５−ブロモメチル−ピリミジン−
２，４−ジアミン二臭化水素酸塩７．３ｇ（０．０２０mol）で処理して、この
混合物を室温でアルゴン下で１６時間撹拌した。得られた懸濁液を吸引濾過して
、瀘液から溶媒を完全に除去した。残渣を、アセトニトリル／メタノール（１：
１）を溶離液としてシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、ジエチルエーテ
ルで温浸した。５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２
Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−ピリミジン−２,４−ジアミン３.５ｇ（５８
％）を帯褐色の結晶として得た；融点２６５°。
実施例４４ ２，４−ジメチル−５−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン− １−イルメチル）−ピリミジン
ａ） テトラヒドロフラン５ml 中の（２，４−ジメチル−ピリミジン−５−
イル）−メタノール０．２７６ｇ（０．００２０mol）の溶液を、ヘキサン中の
１．２９M ブチルリチウム１．６ml（０．００２０２mol）で−７８°でアルゴ
ン下で処理した。次にテトラヒドロフラン３ml 中の４−メチル−ベンゼンスル
ホニルクロリド０．３９ｇ（０．００２０４mol）の溶液をここに滴下により加
え、温度を０°まで上昇させ、次にテトラヒドロフラン３ml 中の４−フェニル
−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン塩酸塩０.４０３ｇ（０.００２０６mol
）
及びトリエチルアミン１．１ml（０．００８０mol）の懸濁液をここに滴下によ
り加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、吸引濾過して、瀘液から溶媒を完
全に除去した。残渣をジクロロメタンと水とで分配し、抽出して、酢酸エチルを
溶離液としてシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。淡帯黄色の固体０．３
１ｇを得た。
ｂ） 生成物（０．２８ｇ）をエタノール１０mlに溶解して、３．５N 塩酸エ
タノール溶液０．２９ml（０．００１０mol）で処理した。この溶液から溶媒を
完全に除去して、残渣をアセトニトリル／ジエチルエーテルから再結晶させた。
２，４−ジメチル−５−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−
１−イルメチル）−ピリミジン塩酸塩０．２５ｇ（４４％）を白色の結晶として
得た；融点１７６〜１７８°。
実施例４５ ５−［６−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン− ２−イルメチル］−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン
ａ） 最初にトリエチルアミン０．２２ml（０．００１６０mol）そして次に
トリフルオロメタンスルホン酸無水物０．２６ml（０．００１５５mol）を、ア
ルゴン下で、ジクロロメタン７．５ml 中の６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ
−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 tert−ブチル０．３８ｇ（０．００１
５２mol）の氷冷溶液に滴下により加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出して、溶媒を完全に除去
した。油状の粗製６−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−３，４−ジヒ
ドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 tert−ブチル０．６６ｇを得た。
ｂ） ジメトキシエタン５ml 中の６−（トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 tert−ブチル
０．６６ｇの溶液をアルゴン下で、４−クロロフェニルホウ酸０．２９ｇ（０．
００１８mol）及び２N 炭酸水素ナトリウム水溶液２．１ml（０．００４１mol）
で処理した。この混合物をアルゴンで飽和させて、テトラキス−（トリフェニル
ホスフィン）−パラジウム０．０８８ｇ
（０．００００７６mol）を加えて、混合物を１９時間煮沸還流した。この混合
物を冷却し、２N 水酸化ナトリウム水溶液９ml中に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽
出した。残渣を、シクロヘキサン／酢酸エチル（９：１）を溶離液としてシリカ
ゲルのクロマトグラフィーに付した。淡黄色の油状物０．５２ｇ（１００％）を
得た。分析用試料を熱ｎ−ヘキサンから数回再結晶して、６−（４−クロロフェ
ニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 tert−ブチ
ルを白色の結晶として得た；融点８８．５〜９０．５°。
ｃ） 塩化水素ガス流を、酢酸エチル１１０ml 中の６−（４−クロロフェニ
ル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 tert−ブチル
２．５２ｇ（０．００７３mol）の溶液に導入した。反応は、薄層クロマトグラ
フィーにより追跡した。この混合物を０°に冷却して吸引濾過した。６−（４−
クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン塩酸塩２．０５ｇ（
１００％）を白色の結晶として得た；２１５〜２４５°で昇華(分解)。
ｄ） ジメチルホルムアミド９５ml 中の５−クロロメチル−２−メチル−ピ
リミジン−４−イルアミン塩酸塩１．６９ｇ（０．００８７mol）の懸濁液を、
６−（４−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン塩
酸塩２．０３５ｇ（０．００７２６mol）及びトリエチルアミン３．３５ml（０
．０２４mol）で処理して、室温でアルゴン下で６６時間撹拌した。この混合物
から溶媒を完全に除去した。残渣をジクロロメタンと水とで分配した。１N水酸
化ナトリウム水溶液１６mlをここに滴下により加え、混合物を抽出して、酢酸エ
チル／イソプロピルアルコール（９：１）を溶離液としてシリカゲルのクロマト
グラフィーに付して、ジエチルエーテルで温浸した。５−［６−（４−クロロフ
ェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル］−２−メ
チル−ピリミジン−４−イルアミン２．０ｇ（６３％）を白色の固体として得た。
分析用試料を酢酸エチルから再結晶して、白色結晶を得た;融点２０５〜２０８
°。
ｅ） エタノール１００ml 中の粗製５−［６−（４−クロロフェニル）−３
，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル］−２−メチル−ピリミ
ジン−４−イルアミン０．５６ｇ（０．０００５３mol）の溶液を濾過して、
３．５N 塩酸エタノール溶液１．１ml（０．００３８５mol）で処理した。得ら
れた懸濁液を吸引濾過した。５−［６−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒ
ドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル］−２−メチル−ピリミジン−４−
イルアミン二塩酸塩０.０９８ｇ(１４％)を白色の結晶として得た;融点２２３〜
２３５°(分解)。
実施例４６ ５−［６−（３，５−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノ リン−２−イルメチル］−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン
ａ） 最初にトリエチルアミン１．４６ml（０．０１０５mol）そして次にト
リフルオロメタンスルホン酸無水物１．７ml（０．０１０２mol）を、アルゴン
下で、ジクロロメタン８０ml 中の６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−
イソキノリン−２−カルボン酸 tert−ブチル２．４９ｇ（０．０１０mol）の氷
冷溶液に滴下により加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出して、溶媒を完全に除去した。油状の粗
製６−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ソキノリン−２−カルボン酸 tert−ブチル３．８１ｇを得た。
ｂ） ジメトキシエタン４０ml 中の６−（トリフルオロメタンスルホニルオ
キシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 tert−ブチ
ル３．８１ｇの溶液をアルゴン下で、３，５−ジクロロフェニルホウ酸２．０１
ｇ（０．０１０５mol）及び２N 炭酸水素ナトリウム水溶液１３．５ml（０．０
２７mol）で処理した。この混合物をアルゴンで飽和し、テトラキス−（トリフ
ェニルホスフィン）−パラジウム０．５７８ｇ（０．０００５０mol）をここに
加えて、混合物を２０時間煮沸還流した。この混合物を冷却し、２N 水酸化ナト
リウム水溶液１２０ml 中に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。残渣を、シク
ロヘキサン／酢酸エチル（９：１）を溶離液としてシリカゲルのクロマトグラフ
ィーに付した。６−（３，５−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−
イソキノリン−２−カルボン酸 tert−ブチル３．４２ｇ（９０％）を淡黄色の
濃密な油状物として得た。
ｃ） 塩化水素ガス流を、酢酸エチル１８０ml 中の６−（３，５−ジクロロ
フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 tert−
ブチル３．４２ｇ（０．０９０４mol）の溶液に導入した。反応は、薄層クロマ
トグラフィーにより追跡した。この混合物を０°に冷却して吸引濾過した。６−
（３，５−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン塩酸塩
２．５８ｇ（９１％）を白色の結晶として得た;融点２２０〜２６０°(分解)。
ｄ） ジメチルホルムアミド１０５ml 中の５−クロロメチル−２−メチル−
ピリミジン−４−イルアミン塩酸塩１．８５ｇ（０．００９５mol）の懸濁液を
、６−（３，５−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキ
ノリン塩酸塩２．５０ｇ（０．００７９５mol）及びトリエチルアミン３．６６m
l（０．０２６mol）で処理して、室温でアルゴン下で６５時間撹拌した。この混
合物から溶媒を完全に除去した。残渣をジクロロメタンと水とで分配した。１N
水酸化ナトリウム水溶液３０mlをここに滴下により加え、混合物を抽出して、酢
酸エチル／イソプロピルアルコール（９：１）を溶離液としてシリカゲルのクロ
マトグラフィーに付した。次に、最初はメタノール／酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
から、次いで熱酢酸エチルから結晶化を行った。、５−［６−（３，５−ジクロ
ロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル］−２
−メチル−ピリミジン−４−イルアミン１．２１ｇ（３８％）を白色の結晶とし
て得た；融点２０５〜２１１°。
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を通常の方法で製造した：
mg/ 錠
活性成分 １００
粉末乳糖 ９５
白色トウモロコシデンプン ３５
ポリビニルピロリドン ８
Ｎａカルボキシメチルデンプン １０
ステアリン酸マグネシウム ２
錠剤重量 ２５０
実施例Ｂ
以下の組成の錠剤を通常の方法で製造した：
mg/ 錠
活性成分 ２００
粉末乳糖 １００
白色トウモロコシデンプン ６４
ポリビニルピロリドン １２
Ｎａカルボキシメチルデンプン ２０
ステアリン酸マグネシウム ４
錠剤重量 ４００
実施例Ｃ
以下の組成のカプセル剤を製造した：
mg/ カプセル
活性成分 ５０
結晶乳糖 ６０
微結晶セルロース ３４
タルク ５
ステアリン酸マグネシウム １
カプセル充填重量 １５０
適切な粒径を有する活性成分、結晶乳糖及び微結晶セルロースを相互に均質に
混合し、篩過して、次いでタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合した。完
成した混合物を適切なサイズの硬ゼラチンカプセルに充填した。
【手続補正書】
【提出日】１９９８年４月９日
【補正内容】
請求の範囲
１．一般式：
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、個々に低級アルキル又はアミノを表し；
Ａは、
を表し；
Ｂは、Ａ4、Ａ5及びＡ6では水素を表し；
Ａ1〜Ａ6では：
を表し；
Ａ4〜Ａ6では低級アルコキシを表し；そして
Ａ1及びＡ2では低級アルキル、スチリル、フェニルエチニル又はベンゾ
イルオキシ−低級アルキルを表し；
ｎは、０〜２を表し；
ｍ、ｐは、０、１を表し；そして
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、各々独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、トリ
フルオロメチル、低級アルコキシ又はニトロを表す。］で示されるピリミジン化
合物、及び薬学的に許容しうるその酸付加塩。
２．式：
［式中、
Ｂは、
低級アルキル、スチリル、フェニルエチニル又はベンゾイルオキシ−低級アルキ
ルを表し；
Ｒ1及びＲ2は、低級アルキル又はアミノを表し；
Ｒ3〜Ｒ6は、水素、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アル
コキシ又はニトロを表し；
ｍ、ｐは、０、１であり；そして
ｎは、０〜２である。］で示される、請求項１記載の化合物。
３．式：
［式中、Ｂは、
低級アルキル、スチリル、フェニルエチニル又はベンゾイルオキシ−低級アルキ
ルを表し；
Ｒ1及びＲ2は、低級アルキル又はアミノを表し；
Ｒ3〜Ｒ6は、水素、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アル
コキシ又はニトロを表し；
ｎは、０〜２であり；そして
ｍ、ｐは、０、１である。］で示される、請求項１記載の化合物。
４．式：
［式中、Ｂは、
を表し；
Ｒ1及びＲ2は、低級アルキル又はアミノを表し；
Ｒ3〜Ｒ6は、水素、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アル
コキシ又はニトロを表し；
ｎは、０〜２であり；そして
ｍ、ｐは、０、１である。］で示される、請求項１記載の化合物。
５．式：
又は
［式中、
Ｂは、水素、低級アルコキシ又は
を表し；
Ｒ1及びＲ2は、低級アルキル又はアミノを表し；
Ｒ3〜Ｒ6は、水素、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アル
コキシ又はニトロを表し；
ｎは、０〜２であり；そして
ｍ、ｐは、０、１である。］で示される、請求項１記載の化合物。
６．式：
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、低級アルキル又はアミノを表す。］で示される化合物。
７．Ｒ1がメチルを表し、Ｒ2がアミノを表し、そしてＢがベンジルメチル、スチ
リル、又は塩素若しくはメトキシにより置換されたフェニルを表す、請求項３記載
の化合物。
８．下記の群：
５−［４−（４−クロロ−フエニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−
１−イルメチル］−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン、
５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン
−１−イルメチル］−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン、
２−メチル−５−(４−フェネチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−
イルメチル)−ピリミジン−４−イルアミン、及び
（Ｅ）−２−メチル−５−（４−スチリル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジ
ン−２−イルメチル）−ピリミジン−４−イルアミン、
から選択される、請求項７記載の化合物。
９．Ｒ1がメチルを表し、Ｒ2がアミノを表し、そして請求項５記載のＢが水素又
は置換されていないフェニルを表す、請求項５又は６記載の化合物。
１０．下記の群：
５−（３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イ
ルメチル）−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン、及び
２−メチル−５−（６−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−
２−イルメチル）−ピリミジン−４−イルアミン、
から選択される、請求項９記載の化合物。
１１．請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物又は薬学的に許容しうるその
塩、及び治療的に不活性な担体を含有する医薬。
１２．請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、
ａ） 一般式：
で示される化合物又はその塩［式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項１と同義であり、そ
してＸは、反応性脱離基を表す］を、一般式：
Ｈ−Ａ III
［式中、Ａは、請求項１と同義である］で示される化合物と反応させるか、又は
ｂ） ＡがＡ2を表し、そして他の全ての置換基が請求項１と同義である、式Ｉ
の化合物を水素化して、ＡがＡ3を表す式Ｉの化合物にするか、又は
ｃ） 式IV：
［式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項１と同義である］で示される化合物を還元して、
ＡがＡ7を表す式Ｉの化合物にするか、又は
ｄ） 一般式Ｉの化合物を薬学的に利用しうる酸付加塩に変換する、
ことを含む方法。
１３．請求項１２の方法又はこれと均等な方法により製造される、請求項１〜１
０のいずれか１項記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。
１４．ドーパミン系の障害により引き起こされる疾患の治療又は予防のための治
療活性物質用の、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物又は薬学的に許容
しうるその塩。
１５．ドーパミン系の障害により引き起こされる疾患、特に精神病の治療又は予
防用医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物又は薬学
的に利用しうるその塩の使用。
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(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，Ｊ
Ｐ，ＭＸ，ＴＲ
(72)発明者 エーデンホーファー，アルブレヒト
スイス国、ツェーハー−4125 リーヘン、
リドルフ・ヴァッカーナーゲルシュトラー
セ 35