UA43828C2 - 4-арилокси- або 4-арилтіопіперидину похідні, спосіб одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб її одержання - Google Patents

Abstract

Пропонуються нові 4-арилокси- або 4-арилтіопіперідинові похідні згідно з формулою 1: де члени R1 і R2, кожний, незалежно один від одного, - незаміщені або одно- або двократно заміщені, за допомогою А, ОН, ОА, арилокси- (6-10 атомів С), аралкілокси- (7-11 атомів С), -О-(CH2)n-О-, Hal, CF3, NO2, NH2, NHA, NA2, NHAc, NAAc, NHSO2A або NASO2A- фенілові залишки; X - О, S, SO або SO2; m = 1, 2 або 3; n = 1 або 2; А - алкільний залишок (1-6 атомів С), Hal - фтор, хлор, бром або йод, Ас - алканоїл (1-8 атомів С), аралканоїл (1-10 атомів С) або ароїл (7-11 атомів С), а також їх фізіологічно прийнятні солі, що справляють дію на центральну нервову систему, зокрема нейролептичну дію.

Description

Изобретение относится к 4-арилокси- или 4-арилтио-пиперидиновім производньім формуль! (1) (СН) не, ро;о

В'-М о (3 п где КЕ" и 2 каждьй, независимо друг от друга, обозначают незамещеннье или одно- или двукратно замещеннье с помощью А, ОН, ОА, арилокси с 6 - 10- С-атомами, аралкилокси с 7 - 11 С-атомами, -0- (СНг)п-О-, Гал, СЕз, МО», МНг, МНА, МА», МНАс, МААс, МНБЗО2А и/или МАБЗО2гА фенильньсе остатки;

Х обозначаєт О, 5, 50 или 505; "т" обозначаєт 1, 2 или 3; "п" обозначаєт 1 или 2;

А обозначаєт алкильньй остаток с 1 - 6 С-атомами;

Гал обозначаєт РЕ, СІ, Вг или иод; и Ас обозначаєт алканоил с 1 - 8 С-атомами, аралканоил с 1 - 10 С-атомами или ароил с 7 - 11 С- атомами, а также к их физиологически приемлемьм солям.

В основу изобретения положена задача получения новьїх соединений, которне могут применяться для приготовления лекарственньх средств.

Найдено, что указаннье вещества при хорошей совместимости обладают ценньіми фармакологическими свойствам. Так, например, они обладают влияющими на центральную нервную систему, предпочтительно демпфирующими (например, успокайвающими, транквилизирующими, нейролептическими и/или антидепрессивньми) действиями. В частности, соединения оказьвают демпфирующее действие на поведение мьішей (методику см., Ігміп, Реуспорпаптасої!одіса, 13 (1968), 222 - 257). Они подавляют у мьішей индуцированное апоморфином состояние ползучести (методику см. Совіаї! и др., Еогореап 9. Рпаптасої!., 50 (1968), 39 - 50), или индуцируют контралатеральное состояние вращения у Нетірагкізоп-крьіс (устанавливаєтся по методу Опдегвіваї и др., Вгаіїп Нев, 24 (1970), 485 - 493), без появления достойньїх упоминания каталептических побочньх действий (методику см. Ооїіпі-є(оїа,

РПпаптакорзуспіаї, 6, (1973), 189 - 197). Далее, вещества подавляют образование тритиированньх агонистов и антагонистов допамина в отношений стриарньїх рецепторов (устанавливаєтся по методу

Зспмаго? и др., у. Мепгоспетівігу, 34 (1980), 772 - 778; и Стеезе и др., Еигореап 9. Рпаптасої, 46 (1977), 377 - 381). Дополнительно, соединения ингибируют язьковочелюстной рефлекс у наркотизированньїх крьс (устанавливаєтся, руководствуясь методом Вагтпей и др., Еигореап У. Рпагтасої, 21, (1973), 178 - 182; и

Пап и др., Еогореап 9. Рпагтасої, 33 (1975), 61 - 64). Далее, наступают анальгетические и снижающие кровяное давление действия; так, артериальное давление, измеренное непосредственно у бодрствующих, со вставленньім катетером, спонтанно гипертонических крьіс (штамм ЗНЕ/МІН-МО/ СНВ-ЕМО; метод см.

МУеек5 и допев, Ргос, ос. Ехрії. ВгоЇ. Мей. 104 (1960), 646 - 648), снижаеєется после внутрижелудочного введения соединений.

Соединение формульі (І) и их физиологически приемлемье соли присоединения кислот позтому могут применяться в качестве лекарственньїх биологически активньх веществ и также в качестве промежуточньх продуктов для приготовления других лекарственньїх биологически активньїх веществ.

Предметом изобретения являются производнье пиперидина формульі (І), а также их соли.

Предметом изобретения, далее, является способ получения производньїх пиперидина формульі (І), а также их солей, отличающийся тем, что соединение формуль! (11): 1 уч 2 ві-м щу: | ІІ где В' и "т" имеют указанньєе в п.1 формуль изобретения значения; и 7 обозначаєт 7 или МН»; 2 обозначаєт хлор, бром, йод, ОН, 5ОзСНз или другую, реакционноспособную, функционально модифицированную ОН- группу; если 2-7, вводят во взаймодействиє с соединением формульі (11): но ПІ, где БК? и Х имеют указаннье в п.1 формуль! изобретения значения; или, если 72!-МН», вводят во взаиймодействие с соединением формульі (Ша): 2 2

У где В: и Х имеют указанньсе в п.1 формуль изобретения значения и 22 и 23 являются одинаковьми или разньми и, смотря по обстоятельствам, обозначаю хлор, бром, йод, ОН, 5ОзСНз или другую, реакционноспособную, функционально модифицированную ОН-группу; соответствующее обьічно формуле (І) соединение, которое, однако, вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько восстанавливаємьх групп и/или одну или несколько дополнительньх -502- и/или -50- групп, обрабатьввают восстановителем; или для получения соєдинения формульї (І) по п.1 формуль! изобретения остаток В! и/или остаток Б? превращают в другой остаток ВЕ! и/или остаток КЗ;

или соединение формульі (ІМ): д'-мн-сн -СНОНА(СНО) не (м, 2 2 жа где В", В, Х и "т" имеют указаннье значения, вводят во взаймодействиє с пригодньм реакционноспособньїм производньїм угольной кислотьї!; или соединение формульі (М): (сно о. т 1

В в (ХУ) где В' и "т" имеют указанньсе значения и ГІ. обозначаєт хлор, бром или другую пригодную удаляемую группу, вводят во взаймодействие с соединением формульї! (МІ): х- ве, где Б? имеет указанноє значение и Х! обозначает ОН, 5О2Н, 5Н или представляєт собой производимьій от него, пригодньїй солеобразньй остаток; и/или в случає необходимости соединение формуль (І) вьсвобождают от одного из его функциональньмх производньмх путем обработки с помощью сольволизирующего или гидрогенолизирующего средства; или соединениеє формуль! (І) путем восстановления или окисления превращают в другоеє соединение формульі (І); и/или основание формульі (І) по п.1 формуль! изобретения путем обработки кислотой превращают в одну из его солей.

Указанньсе ниже и вьіше остатки В", В, А, Ас, Х и Гал, а также параметрь "т" и "п" имеют указанньєе для формульі (І) значения, если не указано ничего другого.

В формулах или частичньїх формулах "А" обозначаєт алкильньй остаток с 1 - 6, предпочтительно 1, 2,

З или 4 С-атомами. "А" предпочтительно обозначает метил, далее, зтил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор.-бутил или трет.-бутил; далее, также пентил, 1,2- или З-метил-бутил; 1,1-, 1,2-или 2,2- диметил-пропил;гексил; 1-, 2- или З-метил-пентил.

Остатки В" и В? могут бить одинаковьми или разньіми. ЕВ! и В? предпочтительно обозначают, каждьй, независимо друг от друга, незамещенньій или замещенньій фенил, причем, смотря по обстоятельствам, заместители могут находиться в орто- или мета-, особенно предпочтительно, однако, в пара-положений фенильного остатка.

В частности, КЕ! и 22 предпочтительно обозначают фенил; п-фтор-, п-хлор, п-гидрокси-, п-метокси-, п- нитро, п-метил, п- трет.-бутил-, п-фенилметокси- или п-ацетамидофенил, соответственно, п-М-метил- ацетамидофенил.

Далеє, Б! и 2 таюке предпочтительно обозначают 3,4-метилендиокси-, п-пропиониламидо- или п- метилсульфонамидо-фенил. "Ас" предпочтительно обозначает ацетил или пропионил; далее, однако, также формил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил (триметилацетил); далее, предпочтительно, в случає необходимости замещенньй ароил с 7 - 11 С-атомами, причем в качестве заместителей предпочтительно принимают во внимание следующие группь: оалкил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил или алкилсульфонил, каждая с 1 - 3, предпочтительно 1 или 2-мя С-атомами; метилендиокси; далее, ОН, фтор, хлор, бром, йод, МО», МНг; алкиламидо или диалкиламино, каждая с 1 - З, предпочтительно одним или двумя С-атомами в алкильной группе. Отдельньіми предпочтительньми ароильньми остатками являются бензоил; 0-, м- или п-толуйл; 0-, м- или п-метокси-бензоил; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5- диметоксибензоил; 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- или 3,4,5-триметоксибензоил; 0-, м-, или п- метилсульфонилбензоил; 2,3- или 3,4-метилендиоксибензоил; 1- или 2-нафтоил. "Ас", далее, может обозначать аралканоил с 1 - 10 С-атомами, как, например, фенилацетил; 2- или З3-фенилпропионил или 2-, 3- или 4-фенилбутирил или 2- или 3-фенилизобу-тирил. "Х" обозначаєт предпочтительно кислород или серу; далее, однако, также предпочтительно 50», в то время как Гал обозначает предпочтительно фтор или хлор.

Соответственно зтому, предметом изобретения являются в особенности те соединения формульі (І), в которьїх по меньшей мере один из указанньїх остатков имеет одно из указанньїх, в особенности одно из указанньїх предпочтительньх значений.

Некоторье предпочтительнье группьі соединений могут вьіражаться следующими частичньми формулами (Іа) - (І), которне соответствуют формуле (І) и где подробнее не указаннье остатки и параметрь! имеют указанное для формульі (І) значение, где, однако; ва: Е! обозначает п-метоксифенил или фенил и В? обозначаєт п-ацетамидофенил; в Ір: ЕЕ! обозначаєт п-метоксифенил и БК? обозначаєт фенил; м-метокси-, п-метокси-, п-гидрокси-, п- хлор-, п-фтор-, п-фенилметокси-, 3З,4-метилендиокси-, п-метил- или п-трет.-бутил-фенил; в Іс: В! обозначаєт п-метоксифенил; Х - кислород и "т" : 1; в Ід: 2 обозначаєт п-ацетамидофенил, Х х кислород и "т" : 1; в Іе: ВЕ! обозначаєт п-метоксифенил; В2 обозначаєт п-ацетамидо-, п-метокси-, п-хлор-, п-метил-, п- трет.-бутил- или п-метил-сульфонамидо-фенил и Х - сера; в б В! ообозначаєт п-метоксифенил; БК? обозначаєт п-ацетамидо-, п-метокси- или /п- метилсульфонамидо-фенил и Х « -502-.

Получение соединений формуль! (І) осуществляют, впрочем, само по себе известньмми способами, которье описань! в литературе (например, в стандартньїх работах, как губен-Вейл, Методьі органической химии, изд. Сеогуо-Піете; у. Магсй Адмапсей Огдапіс Спетівігу, 3-е изд. (1985); или Огдапіс Неасіопв,

причем оба изд. допп Уміеу апа бопв5, Іпс., Нью-Йорю, а именно при реакционньїх условиях, которье известнь! и пригоднь! для указанньїх взаймодействий. При зтом также можно использовать само по себе известнье, здесь подробнее не упомянутьсе варианть!.

Исходньюе вещества для заявляемого способа в желательном случає можно получить также іп 5йи, таким образом, что их не вьіделяют из реакционной смеси, а тотчас вводят по взаймодействиє далее до получения соединений формульі (1).

В соєдинениях формуль! (ІЇ) 7! обозначаєт предпочтительно 7; соответственно зтому, соєдинения формульї (ІІ) в особенности вводят во взаймодействиє с производньмми пиперидина формульі (ІІ), чтобь получить соединения формульі (І). Остаток 2 предпочтительно представляєт собой хлор или бром; однако, он может также обозначать йод, ОН или реакционноспособную, функционально модифицированную ОН- группу, в особенности алкилсульфонилоксигруппу с 1 - 6 С-атомами (например, метансульфонилокси) или арилсульфонилокси- группу с 6 - 10 С-атомами (например, бензолсульфоилокси, п-толуолсульфонилокси, 1- или 2-нафталинсульфонилокси).

Однако такюже возможно, что 7! в соединениях формуль (Ії) обозначаєт МН». Такого рода соєдинения тогда вводят во взаймодействиє с соєдинениями формуль (Ша), в которьіх 77 и 723 могут бьть одинаковьми или разньіми и предпочтительно обозначают хлор, бром; далее однако, также йод, ОН или реакционноспособную, функционально модифицированную ОН-группу, предпочтительно, как вьішеуказанньє.

Соединения формул (І), (ПІ) и (Ша)отчасти известнье; неизвестньіе соединения формул (ІІ), (І) и (Ша) можно легко получить аналогично известньм соединениям. Первичнье спирть! формуль! (Ії) получают, например, путем восстановления соответствующих карбоновьїх кислот или их сложньїх зфиров. Обработки тионилхлоридом, бромоводородом, трибромидом фосфора или подобньмми галоидньмми соединениями дает соответствующие галогенидь! формульі (І).

Сульфинолокси-соединения формульі (ІІ) получают из соответствующих спиртов путем введения их во взаймодействие с соответствующими хлорангидридами сульфокислот. МЙодосодержащие соединения формульїі (Ії) получают, например, путем воздействия иодида калия на соответствующий сложньй зфир п- толуолсульфокислотьі. Аминь! формуль! (Ії) получают, например, изгалогенидов с помощью фталимида калия или путем восстановления соответствующих нитрилов.

Пиперидиньї формульі (ІІ) отчасти известньі или получаются по аналогии с известньмми соединениями.

ИХ получают, например, путем введения во взаймодействиеє 4-галоген-пиперидинов с пригодньми фенолятами или, например, путем реакции 4-гидрокси-пиперидинов, причемгидроксильная группа также может бьть функционально модифицирована до реакционноспособной группьі, с соответствующими тиофенолами или тиофенолятами и в случає необходимости последующего окисления 5- группь! до -50- или -502- группировок. Соединения формуль: (Ша) получают, например, путем восстановления соответствующих сложньїх дизфиров до диолов и в случає необходимости последующего взаймодействия с ОСІ», соответственно, РВІз.

Превращение соединений (ІІ) и (ІІ) протекает по способам, которье известньі из литературь! для алкилирования аминов. Можно, без присутствия растворителя, компоненть! сплавлять друг с другом, в случае необходимости в закрьтой трубке или в автоклаве. Однако, также можно соединения превращать в присутствий индифферентного растворителя. В качестве растворителей пригодньі, например, углеводородьі, как бензол, толуол, ксилол; кетоньії, как ацетон, бутанон; спиртьї, как метанол, зтанол, изопропанол, н-бутанол; простье зфирь, как тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; амидь, как диметилфорамид (ДМФ) или М-метилпирролидон; нитрильї, как ацетонитрил, в случае необходимости также смеси с растворителей друг с другом или смеси с водой. Может бьіть благоприятной добавка кислотосвязующего средства, например, гидроксида щелочного или щелочноземельного металла, карбоната или бикарбоната щелочного или щелочноземельного металла или другой слабой кислоть щелочного или щелочноземельного металла, предпочтительно калия, натрия или кальция; или добавка органического основания, как тризтиламин, диметиланилин, пиридин или хинолин, или избьтка амино- компоненть, соответственно, соединения формульі (ІІ) или (Ша). Температура реакции, в зависимости от используемьїх условий, составляет примерно 0 - 150"С, обьічно 20 - 13070.

Далее, соединение формуль! (І) можно получать тем, что форпродукт, которьій вместо атомов водорода содержит одну или несколько восстанавливаемьмх групп и/или одну или несколько дополнительньїх Сб-С- и/или С-М-связей, обрабатьшвшают восстановителем, предпочтительно при температурах от -807С до 250"С, в присутствиий по меньшей мере одного инертного растворителя.

Восстанавливаемьми (заменяеємьми водородом) группами являются в особенности кислород в карбонильной группе, гидроксил, арилсульфонилокси (например, п-толуол-сульфонилокси), /-М- бензолсульфонил, М-бензил или О-бензил.

Принципиально возможно соединения, которне содержат только одну, или соединения, которье содержат наряду друг с другом две или более из зтих групп, соответственно, дополнительньїх связей, восстановительно переводить в соединение формуль! (І). Предпочтительно для зтой цели используется каталитическое гидрированиє, атомарньйй водород или определеннье комплекснье гидридь! металлов, как

Мавна или ГіАЇНа.

Для каталитического гидрирования в качестве катализаторов пригодньї, например, катализаторь на основе благородньїх металлов, никеля и кобальта. Катализаторьі! на основе благородньїх металлов могут находиться на носителях (например, платина или палладий на угле; кальция или карбонате стронция), могут бьть в виде оксидньїх катализаторов (например, оксид платинь) или в виде внісокодисперсньх металлических катализаторов. Никелевье и кобальтовье катализаторьї целесообразно используются в виде металла Ренея, никель также на кизельгуре или пемзе в качестве носителя гидрированиеє можно осуществлять при комнатной температуре и нормальном давлениий или также при повьшенной температуре и/или повьішенном давлениий. Предпочтительно работают при давлениях 1 - 100атм и при температурах от -80"С до я150"С, в первую очередь при температуре от комнатной до «хт10076.

Взаймодействие целесообразно осуществлять в кислой, нейтральной или щелочной области и в присутствии растворителя, как вода, метанол, зтанол, изопропанол, н-бутанол, зтилацетат, диоксан, уксусная кислота или ТГФ; можно применять также смеси зтих растворителей друг с другом.

Если в качестве восстановителя применяют атомарньій водород, то его можно получать, например, путем обработки металлов с помощью слабьх кислот или оснований. Так, например, можно применять смесь цинка с раствором гидроксида щелочного металла или железа с уксусной кислотой. Также пригодно применение натрия или другого щелочного металла в спирте, как зтанол, изопропанол, бутанол, амиловьй или изоамиловьій спирт или фенол. Далее, можно использовать никель-алюминиевьй сплав в водно- щелочном растворе, в случає необходимости при добавке зтанола. Также для получения атомарного водорода пригодна натриевая или алюминиевая амальгама в водно-спиртовом или водном растворе.

Превращение также можно осуществлять в гетерогенной фазе, причем целесообразно применяют водную и бензольную или толуольную фазу.

В качестве восстановителей, далее, можно использовать комплекснье гидридь! металлов, как Мавна, диизобутилалюминийгидрид или МагаЖ(ОосСнНсСНгоснНЗз)2Н», а также диборан, если желательно, при добавке катализатора, как ВЕз, АїЇСіІз или ГіІВг. В качестве растворителей для зтой цели пригоднь! в особенности простье зфирь, как дизтиловьій зфир, ди-н-бутиловьій зфир, ТГФ, диоксан, диглимь! или 1,2-диметокси- зтан, а также углеводородьі), как бензол. Для восстановления с помощью МаВНа в первую очередь пригоднь спирть, как метанол или зтанол; далее, вода, а также воднье спирть, в качестве растворителя.

Согласно зтим методам, восстанавливают предпочтительно при температурах от -80720 до ж1507С, в особенности при 0 - 10070.

Соєдинения формуль! (І), далеє, получают тем, что ароматический остаток В! и/или В, например, путем злектрофильного замещения, превращают в другой остаток В! и/или В.

Соединения формуль! (І), далее, получают путем взаймодействия аминоспиртов формуль! (ІМ) с реакционноспособньіми производньіми угольной кислотьі. В качестве таковьїх предпочтительно пригоднь! диалкил-карбонать!, как диметил- или дизтилкарбонат; сложнье зфирь хлормуравьиной кислоть, как метиловьй или зтиловьій зфир хлормуравьиной кислоть!; М,М'-карбонил-ди-симидазол или фосген.

Взаймодействие целесообразно проводится в присутствий инертного растворителя, предпочтительно галогенированного углеводорода, как хлороформ; углеводорода, как толуол, или амида, как ДМФ, при температурах примерно 20 - 200"С, предпочтительно при 100 - 150"С. Производное угольной кислоть используется целесообразно в избьтке.

Кроме того, соединения формульі (І) можно получать тем, что производнье оксазолидинона формульі (М), которне со своей стороньї! можно получать, например, путем взайимодействия соединений формульі (ІЇ) (2 - 2) с соответствующими производньми пиперидина, вводят во взаймодействие с соединениями формульї (МІ), в условиях, которье известнь!ї для образования простьїх зфиров и простьїх тиозфиров.

Соединения формуль (І) также получать тем, что их вьісвобождают из их функциональньх производньмх путем сольволиза, в особенности гидролиза, или путем гидрогенолиза.

Предпочтительньми исходньми веществами для сольволиза, соответственно, гидрогенолиза, являются такие, которье обьічно соответствуют формуле (І), однако, вместо одной или нескольких амино- и/или гидроксильньїх групп содержат защищеннье амино- и/или гидроксильнье группьії, предпочтительно такие, которне вместо Н-атома, которьій связан с М-атомом, содержит защитную для амино- группь группу, в особенности такие, которне вместо НМ- группьї содержат К-М-группу, где ЕЕ для обозначаєт защитную для амино- группь! группу, и/или которье вместо Н-атома гидроксильной группь! содержат защитную для гидроксильной группь! группу, например, такие, которне соответствуют формуле (І), однако, вместо группьї -СООН содержат -СООК", где Е" обозначает защитную для гидроксильной группь! группу.

В молекуле исходного вещества также могут бьіть несколько - одинаковьх или разньїх - защищенньх амино- и/или гидроксильньїх групп. Если имеющиеся защитнье группьї отличаются друг от друга, то во многих случаях их можно отщеплять селективно.

Вьгражение "защитная для амино- группьі группа" общеизвестно и относится к группам, которье пригодньї для защить! (блокирования) амино- группьі перед химическими взаймодействиями, которье, однако, легко удаляются, после того, как прошла желательная химическая реакция в другом месте молекуль!. Типичньіїми из таких групп являются в особенности замещеннье или незамещенньєе ацильньє, арильньсе (например, 2,4-динитрофенил (ОМР)), аралкоксиметильньсе (например, бензилоксиметил (ВОМ)) или аралкильнье группь! (например, бензил, 4-нитробензил, трифенилметил). Так как защитнье для амино- группь! группьї после желательной реакции (или последовательности реакций) удаляются, то их род и размер, впрочем, не критические; однако, предпочтительнь! группьї с 1 - 20, в особенности 1 - 8 С- атомами. Вьіражение "ацильная группа" в связи с настоящим способом нужно понимать в самом широком смьсле. Оно охватьшаєт производимье от алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновьїх кислот или сульфокислот ацильнье группь,, а также в особенности алкоксикарбонильньюе, арилоксикарбонильнье или прежде всего аралкоксикарбонильнье группь!.

Примерами такого рода ацильньїх групп являются лиза, алканоильнье группь, как ацетил, пропионил, бутирил; аралканоильньюе группьї, как фенилацетил; ароильнье группьї, как бензоил или толуолил; арилоксиалканоильнье группьі, как феноксиацетил; алкоксикарбонильнье группь, как метоксикарбонил, зтоксикарбонил, 2,2,2-трихлорзтоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил (ВОС), 2- иодзтоксикарбонил; аралкилоксикарбонильньсе группьї, как бензилоксикарбонил (СВ2), 4-метоксибензилок- сикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил (ЕМОС). Предпочтительньми защитньми для амино- групп группами являются ВОС, ОМР и ВОМ, далее, СВ2, бензил и ацетил.

Вьіражение "защитная для гидроксильной группь! группа" также общеизвестно и относится к группам, которне пригодньї для защить! гидроксильньїх групп перед химическими взаймодействиями, которье, однако, легко удаляются, после того, как прошла желательная химическая реакция в другом месте молекуль. Типичньми из таких групп являются вьшеуказаннье незамещеннье или замещенньє арильнье, аралкильнье или ацильньюе группьі; далее, также алкильнье группьі. Природа и размер защитньїх для гидроксильньїх групп групп не критическиє, так как они, посте желательной химической реакции или последовательности реакций, снова удаляются. Предпочтительнь! группь! с 1 - 20, в особенности 1 - 10 С-атомами. Примерами защитньїх для гидроксильньїх групп групп являются, между прочим, трет.-бутил, бензил, п-нитробензоил, п-толуолсульфонил и ацетил, причем особенно предпочтительнь! бензил и ацетил.

Вьісвобождение соединений формуль! (І) из их функциональньїх производньїх осуществляется - в зависимости от используемой защитной группь! - например, с помощью сильньх кислот, целесообразно с помощью трифторуксусной кислотьї или хлорной кислотьі, однако, также с помощью других сильньх неорганических кислот, как соляна кислота или серная кислота; сильньїх карбоновьх кислот, как трихлоруксусная кислота, или сульфокислот, как бензол- или п-толуолсульфокислота. Наличие дополнительного инертного растворителя возможно, однако, не всегда необходимо.

В качестве инертньїх растворителей предпочтительно пригоднь! органические, например, карбоновье кислоть, как уксусная кислота; простье зфирь, как тетрагидрофуран или диоксан; амидь, как диметилформамид (ДМФ); галогенированнье углеводородь), как дихлорметан; далее, также спирть!, как метанол, зтанол или изопропанол; а также вода. Далее, принимают во внимание смеси вьішеуказанньх растворителей.

Трифторуксусная кислота предпочтительно используется в избьтке без добавки другого растворителя; хлорная кислота используется в виде смеси из уксусной кислотьі и 7095-ной хлорной кислоть! в соотношений 9:1. Температурь! реакции составляют целесообразно примерно 0 - 50"С, предпочтительно работают при 15 - 30"С (комнатная температура).

ВОС-группу можно отщеплять, например, предпочтительно с помощью 4095-ной трифторуксусной кислоть! в дихлорметане или с помощью примерно З - 5н. НСІ в диоксане при 15 - 60"С; ЕМОС- группу можно отщеплять с помощью примерно 5 - 2095-ного раствора диметиламина, дизтиламина или пиперидина в ДМФ при 15 - 5070. Отношение ОМР- группьї осуществляется, например, также с помощью примерно З - 1095-ного раствора 2-меркаптозтанола в ДМФ/вода при 15 - 3070.

Гидрогенолитически удаляемьсе защитнье группьі (например, ВОМ, СВ7 или бензил) можно отщеплять, например, путем обработки с помощью водорода в присутствии катализатора (например, катализатора на основе благородного металла, как палладии, целесообразно на носителе, как уголь). В качестве растворителей при зтом пригодньї вьишеуказанньюе, в особенности, например, спирть, как метанол или зтанол, или амидьі, как ДМФ.гидрогенолиз, как правило, проводится при температурах 0 - 1007"С и давлениях 1 - 200бар, предпочтительно при 20 - 30"С и 1 - 10бар.гидрогенолиз СВ2- группь! осуществляєтся хорошо, например, на 5 - 1095-ном палладии-на-угле в метаноле при 20 - 3070.

Далее, в случає необходимости соединение формульі (І) само по себе известньми способами можно превращать в другое соединение формульі! (1).

Так, можно расщеплять простье зфирь (0-алкильнье производньюе), причем образуются соответствующие гидрокси-производнье. Например, простье зфирьії можно расщеплять путем обработки с помощью комплекса диметилсульфид-трибромид бора, например, в толуоле, 1,2-дихлорзтане, ТГФ или диметилсульфоксиде; путем сплавления с гидрогалогенидами пиридина или анилина, предпочтительно пиридингидрохлоридом, примерно при 150 - 2507С; с НВг/уксусной кислотьї или с тригалогенидами алюминия, в хлорированньх углеводородах, как 1,2-дихлорозтан.

Соединения общей формульї (І) могут содержать асимметрический центр. Позтому при их получений они могут образовьшаться в виде рацематов или, в случає, если применяются оптически активнье исходнье вещества, также в оптически активной форме. Полученнье рацемать, если желательно, само по себе известньми методами, механически или химически, можно разделять на их оптические антиподь.

Предпочтительно, из рацемата путем введения во взаймодействие с оптически активньмм разделителем образуются диастереомерь. В качестве разделителя пригодньї, например, оптические активнье кислоть, как 0- и І-формь овинной кислотьї, дибензоилвинной кислотьї, диацетилвинной /кислоть, камфорсульфокислотьї, миндальной кислотьї, яблочной кислотьі или молочной кислотьІ. Различнье формь! диастереомеров можно разделять само по себе известньм образом, например, путем фракционной кристаллизации, и оптически активнье соединения формуль! (І) само по себе известньім образом можно вьісвобождать из их диастереомеров.

Полученное основание формуль!і (І) с помощью кислотьї можно переводить в соответствующую соль присоединения кислотьі. Для зтого превращения предпочтительно пригодньі кислоть!, которне дают физиологически приемлемьсе соли. Так, можно применять неорганическиєе кислотьї, например, как серная кислота; галогенводородньюе кислоть!, как соляная кислота или бромоводородная кислота; фосфорнье кислотьі, как ортофосфорная кислота; азотная кислота; сульфаминовая кислота; далее, органические кКислотТЬІ, в частности, алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- многоосновнье карбоновье, сульфоновье или сернье кислотьї, как муравьиная кислота, уксусная кислота, пивалиновая кислота, дизтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или зтансульфокислота, зтандисульфокислота, 2- гидроксизтансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, нафталинмоно и дисульфокислотьі, лаурилсерная кислота. Соли присоединения кислот, которне не являются физиологически приемлемьми (например, пикрать!), могут бьіть пригодньіми для вьіделения и очистки оснований формульі (1).

Свободньюе основания формуль! (І), если желательно, можно вьісвобождать из их солей путем обработки с помощью сильньїх оснований, как гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия.

Предметом изобретения, далее, является применение соединений формуль (І) и их физиологически приемлемьх солей для приготовления фармацевтических композиций, в особенности нехимическим путем. При зтом их вместе по меньшей мере с одним носителем или вспомогательньм веществом и в случаеє необходимости в комбинации с одним или несколькими другими биологически активньми веществами можно доводить до пригодной дозировочной формь!.

Предметом изобретения, далее, являются средства, в особенности фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формуль (І) и/или одну из его физиологически приемлемьх солей. Зти композиции могут использоваться в качестве лекарственного средства в медицине человека и ветеринарии. В качестве носителей принимают во внимание органические или неорганические вещества, которне пригоднь!ї для кишечного (например, орального), парентерального или топического введения и не реагируют с новьіми соединениями, например, как вода, растительнье масла, бензиловье спиртьі, полизтиленгликоли, желатина, углеводьї, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, вазелин. Для кишечного применения служат в особенности таблетки, драже, капсуль, сиропь, соки, капли или свечи; для парентерального введения служат растворьі, предпочтительно масляньсе или воднье растворь, далее, суспензии, змульсий или имплантать!; для топического применения служат мази, кремь! или порошки. Новье соединения можно также лиофилизировать и полученнье лиофилизать! применять, например, для приготовления препаратов для иньекций.

Указаннье композиции могут бьіть стерилизованьї и/или могут содержать вспомогательнье вещества, как смазки, консерванть, стабилизаторьї и/или смачиватели, змульгаторь, соли для влияния на осмотическое давлениєе, буфернье вещества, красители, улучшающие вкус и/или ароматизирующие вещества. Если желательно, они могут также содержать одно или несколько других биологически активньх веществ, например, один или несколько витаминов.

Соединения формуль (І) и их физиологически приемлемье соли можно оприменять при терапевтическом лечениий человеческого или животного организма и при борьбе с заболеваниями, в особенности с шизофренией и психореактивньмми нарушениями и психопатиями, депрессиями, тяжельми хроническими болями и заболеваниями, протекающими с повьішенньмм кровяньїм давлением. Далее, соединения могут найти применениє при лечениий зкстрапирамидальньх нарушений. Соединения представляют собой хорошие атипические нейролептические средства и при их применений не вьізьяівают никаких, достойньїх упоминания, каталептических побочньїх действий.

При зтом предлагаемье согласно изобретению вещества, как правило, вводят по аналогиий с известньми, имеющимися в продаже препаратами (Тиоридазин, галоперидол), предпочтительно в дозах примерно 0,2 - 500мг, в особенности 0,2 - 50мг, на дозировочную единицу. Суточная доза составляєт предпочтительно примерно 0,003 - 10мг/кг веса тела.

Специальная доза для каждого определенного пациента, однако, зависит от самьх различньх факторов, например, от зффективности используемого специального соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, стоимости, момента введения и пути введения, скорости вьіделения, комбинации лекарственньїх веществ и тяжести соответствующего заболевания, которое имеет значение для терапии. Предпочтительно оральное введение.

В нижеследующих примерах "обьічная обработка" обозначает: если необходимо, добавляют воду, зкстрагируют дихлорметаном, отделяют, вьсушивают органическую фазу над сульфатом натрия, отфильтровьшают, вьпаривают и оочищают путем хроматографии на силикагеле и/или путем кристаллизации. Температурь! указань! в "С. (0)о - Значения измеряются при 20"С в диметилсульфоксиде (ДМСО).

Пример 1

Раствор 3,01г 5-(метансульфонилоксиметил)-3-п-метоксифенил-оксазолидин-2-она ("А") получается путем реакции 2,3-зпокси-1-пропанола с М-бензил-п-метоксианилином с образованием 1-М-бензил-п- метоксианилинпропан-2,3-диола, гидрогенолиза до п-метоксианилино-пропан-2,3-диола, введения во взаймодействие с дизтилкарбонатом с образованием 5-(гидроксиметил)-3-п-метоксифенил-оксазолидин-2- она и реакции с метансульфонилхлоридом/, 1,58г 4-(п-ацетамидофенокси)-пиперидина, 1,8г иодида калия и 1,4г карбоната калия 100мл ацетонитрила кипятят в течение 12 часов, после охлаждения обрабатьввают как обьічно и получают 3-п-метоксифекнид-5-/(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2- он.

Аналогичньїм образом, путем взаймодействия "А": с 4-(п-метоксифенокси)-пиперидином получают З-п-метоксифенил-5-/(4-п-метоксифенокси- пиперидино)-метил/-оксазолидин -2-он; с о 4-(п-хлорфенокси)-пиперидином получают З3-п-метоксифенил-5-/(4-п-хлорфенокси-пиперидино)- метил/-оксазолидин-2-он; со 4-(п-фторфенокси)-пиперидином получают З-п-метоксифенил-5-/(4-п-фторфенокси-пиперидино)- метил/-оксазолидин-2-он; с 4-(п-фенилметоксифенокси)-пипериди ном получают З-п-метоксифенил-5-/(4-п- фенилметоксифенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид); с 4-(п-гидроксифенокси)-пиперидином получают З-п-метоксифенил-5-/(4-п-гидроксифенокси- пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он; с 4-(3,4-метилендиоксифенокси)-пиперидином получают З-п-метоксифенил-5-/(4-(3,4- метилендиоксифенокси)-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он; с 4-(м-метоксифенокси)-пиперидином получают З-п-метоксифенил-5-/(4-м-метоксифенокси- пиперидино) -метил/-оксазолидин-2-он; с 4-фенокси-пиперидином получают З-п-метоксифенил-5-/(4-п-фенокси-пиперидино)-метил/- оксазолидин-2-он; с 4-(п-нитрофенокси)-пиперидином получают З-п-метоксифенил-5-/(4-п-нитрофенокси-пиперидино)- метил/-оксазолидин-2-о н.

Пример 2

Аналогично примеру 1, исходя из 5 (Н)-(метансульфонилокси-метил)-3-п-меток-сифенил-оксазолидин- 2-она, путем взаиймідействия его с 4-(п-ацетамидофенокси)-пиперидином получают З-п-метоксифенил-5- (5)-(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-метал(-оксазолидин-2-он (гидрохлорид), т.пл. 195 - 196272; |ФІо - - 28,87 (ДМСО).

Аналогичньім образом, путем взаймодействия 5 (А)-(метан-сульфонил-оксиметил)-3-п-метоксифенил- оксазолидин-2-она: с 0 4-(п-метоксифенокси)-пиперидином получают З-п-метоксифенил-5(5)-/(4-п-метоксифенокси- пиперидино)-метил/-оксазолидин -2-он (гидрохлорид), т.пл. 249 - 25070; |Фо - -27,87 (ДМСО); с 4-(п-хлорфенокси)-пиперидином получают З-п-метоксифенил-5(5)-/(4-п-хлорфенокси-пиперидино) - метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид), т.пл. 249 - 251"; |до - -29,97 (ДМСО); с 4-(п-фторфенокси)-пиперидином получают З3-п-метоксифенил-5(5)-|(4-п-фторфенокси-пиперидино)- метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид), т.пл. 246 - 247"С; |Фо - -28,97С (ДМСО); -2-он; со 4-(п-хлорфенокси)-пиперидином получают З-п-метоксифенил-5(5)-/(4-п-фенилметоксифенокси- пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид), т.пл. 260 - 261"С; |Фо - -26,07 (ДМСО); со 4-(п-гидроксифенокси)-пиперидином получают З3-п-метоксифенил-5(5)-(4-п-гидроксифекнокси- пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид), т.пл. 190 - 19172; |Фо - -30,37 (ДМСО); с 4-(3,4-метилендиоксифенокси)-пиперидином получают З-п-метоксифенил-5(5)-/(4-(3,4- фенилметоксифенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид), т.пл. 227 - 22970; |ФЩо - 28,07 (ДМСО); со 4-(м-метиоксифенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5(5)-(4-м-метоксифенокси- пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид), т.пл. 208 - 20920; |Фо - -29,17 (ДМСО); с 4-(п-метансульфониламидофенокси)-пиперидином получают З-п-метоксифенил-5-(5)-/(4-п- метансульфониламидофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид), т.пл. 18470 (разложение); |Фо - -26,5" (ДМСО); с 4-фенокси-пиперидином получают З-п-метоксифенил-5(5)-(4-фенокси-пиперидино)-метил/- оксазолидин-2-он (гидрохлорид); т.пл. 227 - 2297; |Фо - -31,67 (ДМСО); с 4-(п-нитрофенокси)-пиперидином получают З3-п-метоксифенил-5(5)-/(4-п-нитрофенокси-пиперидино)- метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид) т.пл. 250 - 2537; |Фо - -32,7"7 (ДМСО).

Пример З

Аналогично примеру 1, исходя из 5(Н-(метансульфонилокси-метил)-3-п-метоксифенил-оксазолидин-2- она, путем взаймодействия его с 4-(п-ацетамидофенилтио)-пи-перидином получают З-п-метокси-фенил- 5(5)-(4-п-ацетамидофенолтио-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он; топл. 178 - 179"С; |Фо - -27,6" (ДМСО).

Аналогичньім образом, путем взаймодействия 5 (В)-(метансульфонил-окси-метил)-3-п-метоксифенил- оксазолидин-2-она: со 4-(п-метоксифенилтио)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5(5)-(4-п-метоксифенилтио- пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид) т.пл. 223 - 2257; |до - -31,37 (ДМСО); с 4-(п-хлорфенилтио)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5(5)-/(4-п-хлорфенилтио-пиперидино)- метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид) т.пл. 233 - 236"С; |Фо - -30,87 (ДМСО); с 4-(п-метилфенилтио)-пиперидином получают З-п-метоксифенил-5(5)-(4-п-метилфенилтио- пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид) т.пл. 226 - 22970; |ФЧо - -33,6" (ДМСО); с 4-(п-трет.--бутилфенилтио)-пиперидином получают З-п-метоксифенил-5 (5)-/(4- 5(5)- (4-(п-трет.- бутилфенилтио)-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид); т.пл. 231 - 234"С; |до - -30,97 (ДМСО); с 4-(п-метансульфониламидофенилтио)-пиперидином получают З-п-метоксифенил-5(5)-/(4-п- метансульфониламидофенилтио-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он; т.пл. 152 - 1547; |Фо - -27,1"7 (ДМСО).

Пример 4

Раствор 1,2г 3-п-метоксифенил-5(5)-/(4-п-нитрофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2она (т.пл. 250 - 2537С; получают согласно примеру 2) в 40мл метанола гидрируют в присутствий 0,бг никеля Ренея при комнатной температуре вплоть до с прекращения поглощения водорода /р(Нг) - 1бар/. После отфильтровьшвания и после обьчной обработки получают 3-п-метоксифенил-5(5)-(4-п-аминофенокси- пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он. т.пл. 236 - 2407; |до - 27,27 (ДМСО).

Пример 5

Раствор 1,4г З-п-метоксифенил-5(5)-(4-п-аминофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-она и 2мл пиридина в бОмл ТГФ смешивают по каплям с 1мл пропионилхлорида и перемешивают в течение 2-х часов при комнатной температуре. После обьчной обработки получают З-п-метокси-фенил-5(5)-/(4-п- пропиониламинофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он. Т.пл. 170 - 1727; |Фо - 29,47 (ДМСО).

Аналогичньм образом, путем ацилирования З3-п-метоксифенил-5-(5)-(4-аминофенокси-пиперидино)- метил/-оксазолидин-2-она с о помощью ацетилхлорида получают З-п-метоксифенил-5(5)-/(4-п- ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид). Т.пл. 195 - 1967; |до - -28,8"7 (ДМСО).

Пример 6

Раствор 2,8г 3-п-метоксифенил-5(5)-/(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-она (т.пл. 195 - 19672) в 40мл диметилформамида при охлаждений льдом смешивают с 0,5г Ман и 1,7мл зтилиодида и перемешивают в течение 1 часа. Затем перемешивают следующие 2 часа при комнатной температуре и, после обьічной обработки, получают 3-п-метоксифенил-5-/(4(п-М-зти-ацетамидо-фенокси)- пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он.

Аналогичньм образом, путем алкилирования вторичного М-атома соответствующего соединения формуль (І), из З-п-метоксифенил-5-(5)-(4-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-она с помощью метилиодида получают 3-п-метоксифенил-5(5)-/(4-(п-М-метил-ацетамидофенокси)-пиперидино)- метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид); т.пл. 254 - 257"С; |Фо - -28,47 (ДМСО); (ДМСО).

Пример 7

Аналогично примеру 1, исходя из 5(К)-(метансульфонилоксиметил)-3-фенил-оксазолидин-2-она, путем взаймодействия его с 4-(п-ацетамидо-фенокси)-пиперидином получают 3-фенил-5(5)-(4-п- ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолитдин-2-он (гидрохлорид). Т.пл. » 2607; |Фо - -27,1"7 (ДМСО).

Аналогичньїм образом, путем взаймодействия 4-(п-ацетамидофенокси)-пиперидина: со 5(5)-(метансульфонилоксиметил)-3-фенил-оксазолидин-2-оном получают /З-фенил-5(Н)-/(4-п- ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид); т.пл. » 260"С; с 5 (5)-(метансульфонилоксиметил)-3-п-хлорфенил-оксазолидин-2-оном получают 3-п-хлорфенил-5(Н)-

Д4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид); т.пл. 264 - 266"7С; с 5 (К)-(метансульфонилоксиметил)-3-п-хлорфенил-оксазолидин-2-оном получают 3-п-хлорфенил-5(5)-

Д4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид). Т.пл. 264 - 266"; |Фо - - 31,77 (ДМСО); с о 5(5)-(метансульфонилоксиметил)-3-п--фенилметокси)-фенил-оксазолидин-2-оном получают 3-п- (фенилметокси)-фенил-5(Н)-|(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил(-оксазолидин-2-он (гидрохлорид); т.пл. 189 - 191705 с 5(Н8)-(метансульфонилоксиметил)-3-п-(фенилметокси)-фенил-оксазолидин-2-оном получают 3-п- (фенилметокси)-фенил-5(5)-/(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил(-оксазолидин-2-он. (гидрохлорид- гидрат); т.пл. 189 - 1917; |Фо - -22,7"7 (ДМСО); с 5(5)--(метансульфонилоксиметил)-3-п-гидроксифенил-оксазолидин-2-оном получают дином получают

З-п-гидроксифенил-5(5)-(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид); т.пл. 282-284"; б 5 (А) - (метансульфонилоксиметил)-3-п-гидроксифенил-оксазолидин-2-оном получают /3-п- гидроксифенил-5(5)-/(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид); т.пл. 282-284"; |до - -25,57 (ДМСО); со 5(5)-(метансульфонилоксиметил)-3-п-фторфенил-оксазолидин-2-оном ополучают 3-п-фторфенил- 5(8)-(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид); т.пл. 267 - 26870; с 5(8)-(метансульфонилоксиметил)-3-п-фторфенил-оксазолидин-2-оном получают 3-п-фторфенил- 5(5)-(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид). Т.пл. 267 - 268"; |до - -25,57 (ДМСО); с 5 (5)-(метансулонилоксиметил)-3-п-метоксифенил-оксазолидин-2-оном получают 3-п-метоксифенил- 5(8)-(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолвдин-2-он (гидрохлорид). Т.пл. 206 - 2087С; |Фо - Ан 29,9? (ДМСО).

Пример 8

Аналогично примеру 1, исходя из 5-(2-метансульфоншюкси-зтил)-3-п-метоксифенил-оксазолидин-2- она, путем взаймодействия его с 4-(п-ацетамидофенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-(2- /А4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-зтил/-оксазолидин-2-он; т.пл. 226 - 22970.

Аналогичньм образом, путем взаймодействия 5-(2-метансульфонилоксизтил)-3-п-метоксифенил- оксазолидин-2-она: с 4-(п-метоксифенокси)-пиперидином получают З-п-метоксифенил-5-/2-(4-п-метоксифенокси- пиперидино)-зтил(-оксазолидин-2-он; с 4-(п-хлорфенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/2-(4-п-хлорфенокси-пиперидино)- зтил/-оксазолидин-2-он; с 4-(п-фторфенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/2-(4-п-фторфенокси-пиперидино)- зтил/-оксазолидин-2-он; с 4-(п-фенилметоксифенокси)-пиперидином получают З-п-метоксифенил-5-/2-(4-п- фенилметоксифенокси-пиперидино)-зтил/-оксазолидин-2-он; со 4-(п-гидроксифенокси)-пиперидином получают З-п-метоксифенил-5-/2-(4-п--идроксифенокси- пиперидино)-зтил/-оксазолидин-2-он; с 4-(3,4-метилендиоксифенокси)-пиперидином получают З-п-метоксифенил-5-/2-(4-(3,4- метилендиоксифенокси)-пиперидино)-зтил/-оксазолидин-2-он; с 4-(м-метоксифенокси)-пиперидином получают З-п-метоксифенил-5-/2-(4-м-метоксифенокси- пиперидино)-зтил/-оксазолид ин-2-он; с 4-фенокси-пиперидином получают З-п-метоксифенил-5-/2-(4-фенокси-пиперидино)-зтил/- оксазолидин-2-он; с 4-(п-лнитрофенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/2-(4-п-нитрофенокси-пиперидино)- зтил/-оксазолидин-2-он.

Аналогичньм образом, путем взаймодействия 5-(3-метансульфонилоксипропил)-3-п-метоксифенил- оксазолидин-2-она: с 4-(п-ацетамидофенокси)-пиперидином получают З-п-метоксифенил-5-/3-(4-п-ацета-мидофенокси- пиперидино)-пропил(-оксазолидин-2-он (дигидрохлорид); т.пл. 166 - 1682С; с 4-(п-метоксифенокси)-пиперидином получают З-п-метоксифенил-5-/3-(4-п-метоксифенокси- пиперидино)-пропил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид); с 4-(п-хлорфенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/3-(4-п-хлорфенокси-пиперидино)- пропил/-оксазолидин-2-он; с 4-(п-фторфенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/3-(4-п-фторфенокси-пиперидино)- пропи/-оксазолидин-2-он;

с 4-(п-фенилметоксифенокси)-пиперидином получают З-п-метоксифенил-5-/3-(4-п- фенилметоксифенокси-пиперидино)-пропил/-оксазолидин-2-он; со 4-(п-гидроксифенокси)-пиперидином получают З-п-метоксифенил-5-/3-(4-п--идроксифенокси- пиперидино)-пропил/-оксазолидин-2-он; с 4-(3,4-метилендиоксифенокси)-пиперидином получают З-п-метоксифенил-5-/3-(4-(3,4- метилендиоксифенокси)-пиперидино)-пропил/-оксазолидин-2-он; со 4-(м-метоксифенокси)-пиперидином получают З-п-метоксифенил-5-/3-(4-м-ме-токсифенокси- пиперидино)-пропил/-оксазолидин-2-он; с 4-фенокси-пиперидином получают З-п-метоксифенил-5-/3-(4-фенокси-пиперидино)-пропил/- оксазолидин-2-он; с 4-(п-лнитрофенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/3-(4-п-нитрофенокси-пиперидино)- пропил/-оксазолидин-2-он.

Пример 9

Аналогично примеру 6, путем алкилирования вторичного М - атома следующих соединений формульї! (): из З-фенил-5-(Н)-(4-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-она получают 3-фенил-5- (2)-(4-п-(М-метил-ацетамидофенокси)-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он; из З-п-хлорфенил-5(Н)-/(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-она получают 3-п- хлорфенил-5-(Н)-(4-п-(М-метил-ацетамидофенокси)-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он; из З-п-хлорфенил-5(5)-(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-она получают 3-п- хлорфенил-5-(5)-/(4-п-(М-метил-ацетамидофенокси)-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он; из З-п-(фенилметокси)-фенил-5(Н)-/(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-она получают З-п-(фенилметокси)-фенил-5-(Н)-/(4-п-(М-метил-ацетамидофенокси)-пиперидино)-метил/- оксазолидин-2-он; из З-п-(фенилметокси)-фенил-5(5)-(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-она получают З-п-(фенилметокси)-фенил-5-(5)-/(4-п-(М-метил-ацетамидофенокси)-пиперидино)-метилі/- оксазолидин-2-он; из З-п-гадроксифенил-5(Н)-/(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-она получают

З-п-метоксифенил-5(Н)-/(4-п-(М-метил-ацетамидофенокси)-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он; из З-п-гидроксифенил-5(5)-/(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-она получают

З-п-метоксифенил-5(5)-/(4-п-(М-метил-ацетамидофенокси)-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он; из З-п-фторфенил-5(Н)/4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-она получают З3-п- фторфенил-5(Н)Д4-п-(М-метил-ацета-мидофенокси)-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он; из З-п-фторфенил-5(5)-/(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-она получают 3-п- фторфенил-5(5)-(4-п-(М-метил-ацетамидофенокси)-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он; из З-п-метоксифенил-5(Н)-/(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-она получают 3- п-метоксифенил-5(А)/(4-п-(Н-метил-ацетамидофенокси)-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он.

Пример 10

Раствор 1,2г З-п-метоксифенил-5(5)-(4-п-ацетамидофенил-тиопиперидино)-метил/-оксазолидин-2-она (т.пл. 178 - 179"С) и 10 зквивалентов раствора пероксида водорода (3090-ного) в 100мл метанола нагревают З часа при 60"С. После вьіпаривания и обьічной обработки получают З-п-метоксифенил-5(5)-/(4- п-ацетамидофенилсульфонил-пиперидино)-метил(-оксазолидин-2-он; топл. 174 - 176"; |Фо - -24,0" (ДМСО).

Аналогичньїм образом, путем окисления соответствующих тиопиперидиновьх производньх: из З-п-метоксифенил-5(5)-/(4-п-метоксифенилтио-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-она (гидрохлорид; т.пл. 223 - 22572) получают З-п-метоксифенил-5(5)-/(4-п-метоксифенилсульфонил- пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид); т.пл. 254 - 25670; |Фо - -31,67 (ДМСО); из З-п-метоксифенил-5(5)-(4-п-хлорфенилтио-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-она (гидрохлорид; т.пл. 233 - 236"С получают З-п-метоксифенил-5(5)-(4-п-хлорфенилсульфонил-пиперидине)-метил/- оксазолидин-2-он; из З-п-метоксифенил-5 (5)-(4-п-метилфенилтио-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-она (гидрохлорид; т.пл. 226 - 229"Сб получают З-п-метоксифенил-5(5)-(4-п-метиленилсульфонил-пиперидине)-метил/-

ОКсазолидин-2-он; из З-п-метоксифенил-5(5)-/(4-п-трет.--бутилфенилтио-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-она (гидрохлорид; т.пл. 231 - 234"С) получают З3-п-метоксифенил-5(5)-/(4-п-трет.-бутилфенилсульфонил- пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он; из З-п-метоксифенил-5(5)-(4-п-метансульфониламидофенилтио-пиперидине)-метил/-оксазолидин-2- она (т.пл. 152 - 1547) получают 3-п-метоксифенил-5(5)-(4-п-метансульфониламидофенилсульфонил- пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он; т.пл. 187 - 1897; |до - -23,2"(ДМСО).

Пример 11

Раствор 1,6г З-п-метоксифенил-5(5)-/(4-п-аминофеноксипиперидино)метил/-оксазолидин-2-она (получают согласно примеру 4) и 0,9г метансульфонилхлорида (растворенного в 5мл ТГФ) в 100мл ТГФ перемешивают 3 часа при комнатной температуре. После вьіпаривания и обьічной обработки получают 3- п-метоксифенил-5(5)-/(4-п--метансульфонил-амино-фенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид); т.пл 1847С (разложение); (Фо - -26,57 (ДМСО).

Аналогичньм образом, исходя из 3-п-ме-токсифенил-5-/2-(4-п-аминофенокси-пиперидино)-зтил/- оксазолидин-2-она получают З3-п-метокси-фенил-5-/2-(4-п-метансульфониламинофенокси-пиперидино)- зтил/-оксазолидин-2-он.

Пример 12

Аналогично примеру І, исходя из 5(К)-(метансульфонилокси-метил)-3-п-метоксифенил-оксазолидин-2-

она, путем взаймодействия его с 4-(3,4-зтилендиокси-фенокси)-пиперидином, получают З-п-метоксифенил- 5(5)-/4(3,4-зтилендиокс-феноксипиперидино)-метил/-оказоладин-2-он (гидрохлорид); т.пл. 219 - 221 "С;

ІФо - -28,5"7 (ДМСО).

Аналогичньм образом, путем взаймодействия 5(Н)-(метансульфонилокси-метил)-3-п-метоксифенил- оксазолидин-2-она: с 4-(о-ацетамидо-фенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5(5)-(4-о-ацетамидо-фенокси- пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он; т.пл. 98 - 1029 |до - -22,57 (ДМСО); с 4-(м-ацетамидо-фенокси)-пиперидином получают З3-п-метоксифенил-5(5)-(4-м-ацетамидо-фенокси- пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он; Т.пл. 164 - 1657С |Фо - -30,5"7 (ДМСО); с 4-(п-формамидо-фенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5(5)-/(4-п-фомармидо-фенокси- пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он; т.пл. 102 - 1037С |до - -31,27 (ДМСО); со 4-(п-валериламино-фенокси)-пиперидином получают З3-п-метоксифенил-5(5)-/(4-п-валериламино- фенокси-пиперидино)-метил/-2-оксазолидинон (гидрохлорид); т.пл. 224 - 2267С |до - -26,77 (ДМСО); со 4-(п-изобутириламино-фенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5(5)-/(4-п-изобутирил- амино-фенокси-пиперидино)-метил)-оксазолидин-2-он (гидрохлорид); т.пл. 235 - 236"С; |Фо - -28,6" (ДМСО).

Пример 13

Аналогично примеру 1, исходя из Пример 11 5(К)-(метансульфонилокси-метил)-3-п--гидроксифенил- оксазолидин-2-она, путем взаймодействия его с 4-(п-гидрокси-фенокси)-пиперидином получают 3-п- гидроксифенил-5(5)-/(4-п-гидроски-фенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид); т.пл. 241 -24570; (Фо - -28,0"7 (ДМСО).

Аналогичньмм образом, путем взаймодействия 5(Н)-(метансульфонилокси-метил)-3-п--гидроксифенил- оксазолидин-2-она: с 4-(пропиониламино-фенокси)-пиперидином получают З-п-гидрокси-фенил-5(5)-/(4-п- пропиониламинофеноксипиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он; т.пл. 122 - 12570; |Фо - -25,07 (ДМСО).

Нижеследующие примерь относятся к фармацевтическим композициям:

Пример А: Стеклянньсе емкости с препаратом для иньекции

В растворе из 100г биологически активного вещества формуль! (І) и 5г динатрийгидрофосфата в Зл дваждь! перегнанной водьі с помощью 2н. соляной кислоть! устанавливают рН - 6,5, раствор стерильно фильтруют, заполняют стекляннье емкости для препарата для иньекции, лифилизируют и стерильно закрьвают. Каждая стеклянная емкость с препаратом для иньекции содержит 5мг биологически активного вещества.

Пример Б: Свечи

Расплавляют смесь 20мг биологически активного вещества формуль! (І) со 100г соевого лецитина и 1400г масла какао, вьливают в формь и оставляют охлаждаться. Каждая свеча содержит 20мг биологически активного вещества.

Пример В: Раствор

Готовят раствор из 1г биологически активного вещества формуль! (І), 9,38г МанНегРО:2Нго; 28,48г

МагНРОА4: 12Н2О и 0,1г бензальконийхлорида в 940мл дваждь перегнанной водь. Устанавливают рн :- 6,8, доливают до 1л и стерилизуют путем облучения. Зтот раствор можно применять в форме глазньх капель.

Пример Г: Мазь

Смешивают 500мг биологически активного вещества формульї! (І) с 99,5г вазелина при асептических условиях.

Пример Д: Таблетки

Смесь 1кг биологически активного вещества формульі (І), 4кг лактозь, 1, 2кг картофельного крахмала, 0,2кг талька и 0,їкг стеарата магния обьічньім образом прессуют в таблетки, таким образом, что каждая таблетка содержит 10мг биологически активного вещества.

Пример Е: Драже

Аналогично примеру Д, прессуют таблетки, которне затем обьічньім образом покрьівают покриьїтием из сахарозьі, картофельного крахмала, талька, траганта и красителя.

Пример Ж: Капсуль! 2мг биологически активного вещества формульі (І) обьічньім образом вносят в твердье желатиновье капсуль!, так, что каждая капсула содержит 20мг биологически активного вещества.

Пример 3: Ампуль!

Раствор 1кг биологически активного вещества формульі (І) в ббл дваждь! перегнанной водьі разливают в ампуль;, в асептических условиях лиофилизируют и стерильно закрьвают. Каждая ампула содержит 10мг биологически активного вещества.

Фармакологические даннье

Ингибирование, извивания мьшей, вьзванное апоморфином, определяли аналогично методике, описанной Косталлом и др. Ешгореап .).РНаптасої., 50, 1968, 39 - 50. Определяли значение ЕдДбво в мг/кг при подкожном введений (п.к.) соединения общей формуль! І: в: пил, г

ВНТУ І є ю в

Полученньсе данньсєе представлень! в нижеследующей таблице. ее сш т 1т0п1х вифони ие вет соединения модификация 2 | 195-196 (А) | (ЇЇ 1 | о юЮюДж5 | не | М 2 | 249-250" | (А) | (2 | 1 | о | з | нс | 9695 на їОмг/кт 72 | 249-251 | (А) | (3) | 1 | о | 2 ющз | нс | 3395 на їОмгкг 72 | 2аб-24г | (А) | (| 1 1710 17717175 | НС | ваббнало мок 4 72 | 2во-2617 | (А) | (5) | 1 | о | 7 юр 5 5 2 щЩщЩ | нс | 2596наломик 2 | 208-209. (А) | (6) | 1 | о | 7-5 2 щЩ | нс | 89965 на 1бмг/кг 2 | 227-229 | (А) | 3 | 1 | о | з | нс | 94965 на Омг/кт 3 | 226-229 | (А) | (8) | 1 | 5 | щ 5 | не | 43 3 | 231-237 | (А) | (8) | 1 | 5 | щЩщ (Б | не | 20 4 | 236-240 (А) | 13 | 1 | 0 юфЦв5 | не | 0462 Ф | 170-172 | (А) | п023 | 1 | 0 1.юЮюь з | осн. | 065 Ж |/ 6 | 1154-2577 | (А) | (3) | 1 | о | 77/75 5 Щщ | не | 053 77 | »2607, | (в | (0 ЇЇ 1 1 о 2 ющющьв5Б | не! | 18 7 | 264-266 | (С) | 0 | 1 | о | з | най | 21 7 | лв1-19 (0 | 001 1 101 з іІнсеснОої 67 77 | 282-282 (| (00 ЇЇ 1 110 17771715 2 | НнеТ7 | 415 ДЖ" 77 | 267-268. (їв | (0 ЇЇ 1 1 о 1 2 щ5 | ні | 07 о 9395 на 1Омг/кг ее петлю вона 0 оероралу 12 | 164-165 (А) | 53 | 1 | 0 | ЮюЮющЦБ:58 | осн. | 60 ж чФ(юИ 12 | 102-103 | (А) | 6 | 1 | 0 17717175 2 щЩщ| осн. | 1,3 (перорал) 12 | 224-226 | (А) | (17) | 1 | 0 |. ЮюЮюрЙ5 2 ЮДщ | не | 21 (перорал. 12 | 235-236? | (А) | п83 | 1 | о | з | нс | 0,77 (перорал.) 13 | 241-245 (ЕЕ) | й099| 1 | 01 юЮющ з | не | 22 (перорал) 13 | 122-125 | ) | й | 1 | 01 2 ЮюЮюЮюДв | ос | їм (А) - 4-ОСНз (0) - 4-бензилокси (в) - 4-Н (Е) - 4-ОН (С) - 4-СІ (г) -4-Е (1) - 4-МНАс (11) - 4МНг (2) - 4-ОСНз (12) - 4-ЧМНСОС»Н5 (3) - 4-СІ (13) - 4-Щ(СНз)Ас (4) -4-Е (14) - 3,4-0О-(СНг-О (5) - 4-Бензолокси (15) - 3-МНСОСН»з (6) - 3-ОСНз (16) - 4-МНСНО (7) - 4-Н (17) - 4-ЧМНСОСАН» (18) - 4- (8) - ОН МНСОСсН(СНЗз)» (9) - 4-трет-бутил (19) - 4-ОН (10) - 4-МН5О»СНз

Ас - СОСНЗз

Claims (11)

1. 4-арилокси- или 4-арилтиопиперидиновье производнье формульі І веди ше о 6 (1) где В! и В? каждьй независимо друг от друга обозначают одно- или двукратно замещеннье с помощью А, ОН, ОА, фенилметокси, -0-(СНг)п-0-, Наї, МНг, МНАС, МААс и/или МН5ЗО2А, фенильньсєе остатки; Х обозначаєт О, 5 или 505; т обозначаєт 1; п обозначаєт 2; А обозначаєт алкильньй остаток с 1-6 С-атомами; Наї обозначаєт фтор или хлор; Ас обозначаєт алканоил с 1-4 С-атомами; а также их физиологически приемлемье соли.

2. Знантиомер соединения формуль! | по п. 1.

3. 4-арилокси- или 4-арилтиопиперидиновьсе производньє по п. 1, представляющие собой: (а) З-п-хлорфенил-5-|(4-п-ацетамидофеноксипиперидино)-метил|-оксазолидин-2-он; (б) З-п-гидроксифенил-5-|(4-п-ацетамидофеноксипиперидино)-метил|-оксазолидин-2-он; (в) З-п-метоксифенил-5-((4-п-хлорфеноксипиперидино)-метил|-оксазолидин-2-он; (г) 3-п-метоксифенил-5-|(4-п-гидроксифеноксипиперидино)-метилі|-оксазолидин-2-он; (д) З-п-метоксифенил-5-|(4-п-нитрофеноксипиперидино)-метил|-оксазолидин-2-он; (е) З-п-метоксифенил-5-((4-п-хлорфенилтиопиперидино)-метилі|-оксазолидин-2-он; (ж) З-п-метоксифенил-5-|(4-п-метилфенилтипиперидино)-метилі|-оксазолидин-2-он; (з) З-п-метоксифенил-5-((4-п-метоксифенилсульфонилпиперидино)-метил|-оксазолидин-2-он.

4. 4-арилокси- или 4-арилтиопиперидиновье производнье формульи ! по п. 1, которьне обладают нейролептическим действием.

5. Способ получения 4-арилокси- или 4-арилтиопиперидиновьїх производньїх формульі І по п. 1, отличающийся тем, что соединение формульі ЇЇ 1 (СН) 1 ше о КО (ПІ) где В' й т имеют указанньє в п. 1 значения; 7 обозначаєт 7 или МН?2; 7 обозначаєт хлор, бром, йод, ОН, 5ОзСНз или другую, реакционноспособную, функционально модифицированную ОН-группу, если 7" обозначаєт 7, вводят во взайимодействиє с соединениєм формуль! І! ; (СТ) где Б? и Х имеют указаннье в п. 1 значения, или, если 7! обозначаєт МНг, вводят во взаймодействиє с соединением формуль! Ша 2 2 / (Іа) где В? и Х имеют указанньє в п. 1 значения, 22 и 73 являются одинаковьми или разньіми и каждьйй обозначаєт хлор, бром, йод, ОН, 5ОзСНз или другую, реакционноспособную, функционально модифицированную ОН-группу.

6. Способ получения 4-арилокси- или 4-арилтиопиперидиновьїх производньїх формульі І по п. 1, отличающийся тем, что соединение, обьічно соответствующее формуле І которое вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько восстанавливаєемьїх групп и/или одну или несколько дополнительньх 5ЗО»-ишили 5О-групп, обрабатьввают восстановителем.

7. Способ получения 4-арилокси- или 4-арилтиопиперидиновьїх производньїх формульі І по п. 1, отличающийся тем, что для получения соєдинения формульїі І остаток В' и/или В? превращают в другой остаток В! и/или В.

8. Способ получения 4-арилокси- или 4-арилтиопиперидиновьїх производньїх формульі І по п. 1, отличающийся тем, что соединение формуль! | по п. 1 вьісвобождают из одного из его функциональньїх производньїх путем обработки с помощью сольволизирующего или гидрогенолизирующего средства, или соединение формуль! путем восстановления или окисления превращают в другоеє соединение формуль! І.

9. Способ по пп. 5-8, отличающийся тем, что основание формуль і! по п. 1 путем обработки кислотой превращают в одну из его солей.

10. Фармацевтическая композиция, обладающая нейролептическим действием, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере одно соединение формульі І по п. 1 и/или одну из его физиологически приемлемьмх солей и фармацевтически приемлемье вспомогательнье вещества или носители.

11. Способ получения фармацевтической композиции, отличающийся тем, что соеєдинение формульі І по п. 1 и/или одну из его физиологически приемлемьїх солей вместе по меньшей мере с одним твердьм, жидким или полужидким носителем или вспомогательньім веществом доводят до пригодности дозировочной форми.