CZ284544B6

CZ284544B6 - 4-Aryloxy- a 4-arylthiopiperidinové deriváty

Info

Publication number: CZ284544B6
Application number: CZ941738A
Authority: CZ
Inventors: Helmut Prücher; Rudolf Gottschlich; Cerd Bartoszyk; Christoph Dr. Seyfried
Original assignee: Merck Patent Gesellschafr Mit Beschränkter Haftung
Priority date: 1993-07-21
Filing date: 1994-07-19
Publication date: 1998-12-16
Also published as: SK85294A3; TW401417B; CA2128380A1; NO942715L; CN1055690C; RU2135495C1; KR100354303B1; AU6753694A; CA2128380C; CN1106008A; EP0635505A1; ATE159252T1; HU218912B; JPH0770117A; EP0635505B1; UA43828C2; CZ173894A3; AU683886B2; GR3025880T3; DE59404319D1

Abstract

Nové 4-aryloxy nebo 4-arylthiopiperidinové deriváty vzorce I, kde R.sup.1.n. a R.sup.2.n. nezávisle na sobě znamenají vždy nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát A, OH, OA, aryloxy se 6-10 C-atomy, aralkoxy se 7 až 11 C-atomy, -O-(CH.sub.2.n.).sub.n.n.-O-, Hal, CF.sub.3.n., NO.sub.2.n., NH.sub.2.n., NHA, NA.sub.2.n., NHAc, NHSO.sub.2.n.A a/nebo NASO.sub.2.n.A substituovaný fenylový zbytek, X znamená O, S, SO nebo SO.sub.2.n., m znamená 1, 2 nebo 3, n znamená 1 nebo 2, A znamená alkylový zbytek s 1-6 C-atomy, Hal znamená F, Cl, Br nebo I a Ac znamená alkanoyl s 1-8 C-atomy, aralkanoyl s 1-10 C-atomy nebo aroyl se 7-11 C-atomy, ajkož i jejich fyziologicky přijatelné soli, vykazují centrální nervový systém ovlivňující účinnost, zejména neuroleptickou bez výrazné kataleptické účinnosti. ŕ

Description

Vynález se týká derivátu 4-aryloxypiperidinu nebo arylthiopiperidinu, způsobu jeho přípravy a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje a je vhodný k potírání schizofrenie a psychoreaktivních poruch a psychopatií, depresí, chronických bolestí a nemocí působených zvýšeným krevním tlakem.

Dosavadní stav techniky

K léčení shora uvedených stavů a nemocí existují nejrůznější účinné látky. Dosud však pokračuje snaha nalézt nové sloučeniny, které by bylo možno pro výrobu léčiv použít, a které by měly vyšší účinnost a menší vedlejší účinky než známé účinné látky. Vynález je výsledkem takových snah.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je derivát 4-aryloxypiperidinu nebo arylthiopiperidinu obecného vzorce I

(I) kde

R¹ a R² znamenají na sobě nezávisle fenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího A, OH, OA, aryloxy se 6-10 C-atomy, aralkyloxy se 7-11 C-atomy, -O-(CH₂)_n -O-, Hal, CF₃, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAc, NAAc, NHSO₂A a NASO₂A,

X znamená O, S, SO nebo SO₂, m znamená 1, 2 nebo 3, n znamená 1 nebo 2,

A znamená alkylový zbytek s 1 až 6 C-atomy,

Hal znamená F,C1, Br nebo I a

Ac znamená alkanoyl s 1 až 8 C-atomy, aralkanoyl s 1 až 10 C-atomy nebo aroyl se 7 až 11 C-atomy, a jeho fyziologicky přijatelné sole a enantiomery.

-1 CZ 284544 B6

Bylo zjištěno, že uvedené substance vykazují při dobré snášitelnosti cenné farmakologické vlastnosti. Například vykazují působení ovlivňující centrální nervový systém, výhodně tlumící (např. uklidňující, trankvilizující, neuroleptické a/nebo antidepresivní) účinnosti. Sloučeniny jednotlivě mají uklidňující účinek na chování myší (metodika srov. Irwin, Psychopharmacologica 13(1968), 222 - 257). Potlačují u myší apomorfinem indukované šplhání (metodika srov. Costall a spol., European J. Pharmacol. 50 (1968), 39-50) nebo indukované kontralaterální natahování u hemiparkonsonických krys (podle metody Ungerstedta a spol., Brain Res. 24(1970), 485—493), bez vzniku podstatných kataleptických vedlejších účinků (metodika srov. Dolini-Stola, Pharmakopsychiat. 6(1973), 189-197). Dále substance potlačují vazbu tritiovaných dopaminagonistů a antagonistů na striární receptory (podle metody Schwarcze a spol., J.Neurochemistry 34(1980), 772-778 a Cresse a spol., European J.Pharmacol. 46(1977), 377-381). Navíc sloučeniny potlačují reflex jazyk-čelist u narkotizovaných krys (provedeno podle metody Bametta a spol., European J.Pharmacol. 21 (1973), 178-182 a Ilhana a spol., European J. Pharmacol 33(1975), 61-64). Dále vykazují analgetické a krevní tlak snižující účinnosti, takže u katetrovaných bdících, spontánně hypertonických krys (kmen SHR/NIH-MO//CHB-EMD; metoda srov. Weeks a Jones, Proč. Soc. Exptl. Biol. Med. 104(1960), 646-648) klesá měřený arteriální krevní tlak po intragastrálním podání sloučenin.

Sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami mohou být proto použity jako účinné látky léčiv a také jako meziprodukty pro přípravu dalších léčivých látek.

Podstatou vynálezu jsou piperidinové deriváty vzorce I jakož i jejich soli.

Podstatou vynálezu je dále způsob výroby piperidinových derivátů vzorce I jakož i jejich solí, který se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce II

(CH₂VZi (II) kde

R¹ a m mají v nároku 1 uvedený význam a

Z¹ znamená Z nebo NH₂,

Z znamená Cl, Br, I, OH, SO3CH3 nebo jinou reakceschopnou funkčně obměněnou OH skupinu, pokud Z'=Z, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

(III) kde

R² a X mají v nároku 1 uvedený význam, nebo, jestliže Z¹⁼NH₂,

CZ 284544 Β6 se sloučeninou obecného vzorce lila ^ZX^\_X-R2 (lila) kde

R² a X mají význam uvedený v nároku 1 a

Z² a Z³ jsou stejné nebo rozdílní a znamenají vždy Cl, Br, I, OH, SO₃CH₃ nebo jinou reakceschopnou funkčně obměněnou OH-skupinu, že sloučenina, odpovídající vzorci I, která však obsahuje místo jednoho nebo více atomů vodíku jednu nebo více redukovatelných skupin a/nebo jednu nebo více dalších -SO₂- a/nebo -SOskupin, zpracuje s redukčním činidlem, nebo že se pro výrobu sloučeniny vzorce I podle nároku 1 zamění jeden zbytek R¹ a/nebo R² za jiný zbytek R¹ a/nebo R², nebo že se sloučenina vzorce IV

Ri -NH-CH₂-CHOH-(CH₂)

(IV) kde R¹, R², X a m mají uvedené významy, nechá reagovat s reakceschopným derivátem kyseliny uhličité, nebo že se sloučenina obecného vzorce V

kde

R¹ a m mají uvedené významy a

L znamená Cl, Br nebo jinou vhodnou odštěpitelnou skupinu nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VI

X-R² (VI) kde

R² má výše uvedený význam a

X¹ znamená OH, SO₂H, SH nebo z nich odvoditelný vhodný solitvorný zbytek, a/nebo že se popříjadě uvolní sloučenina vzorce I ze svého funkčního derivátu solvolyzujícím nebo hydrogenolyzujícím činidlem, nebo se sloučenina vzorce I převede redukcí nebo oxidací na jinou sloučeninu vzorce I a/nebo se báze vzorce I podle nároku 1 převede zpracováním s kyselinou na svoji sůl.

Vpředu i dále mají zbytky R¹, R², A, Ac, X a Hal jakož i parametry man významy uvedené u vzorce I pokud není výrazně uvedeno jinak.

Ve vzorcích nebo v částech vzorců znamená A alkylový zbytek s 1-6, výhodně 1,2,3 nebo 4-Catomy. A znamená výhodně methyl, dále ethyl, propyl, psopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl nebo terc.butyl, dále také fenyl, 1-, 2- nebo 3-methylbutyl, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropyl, hexyl, 1-, 2- nebo 3-methylpentyl.

Zbytky R¹ a R² mohou být stejné nebo rozdílné. R¹ a R² znamenají výhodně, vždy nezávisle na sobě, nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, kde substituenty mohou vždy být v ortho-, nebo meta-, zvláště výhodně ale v para-poloze fenylového zbytku.

Jednotlivě znamenají R¹ a R² výhodně fenyl, ρ-fluor-, p-chlor-, ρ-hydroxy-, p-methoxyρ-nitro-, p-methyl-, ρ-terc.butyl-, p-fenylmethoxy- nebo p-acetamidofenyl popřípadě p-Nmethy lacetam idofeny 1.

Dále mohou R¹ a R² ale také výhodně znamenat 3,4-methylendioxy-, p-propionylamid- nebo p-methylsulfonamidofenyl.

Ac znamená výhodně acetyl nebo propionyl, dále ale také formyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl (trimethylacetyl), dále výhodně popřípadě substituovaný aroyl se 7 až 11 C-atomy, přičemž jako substituenty výhodně přicházejí v úvahu následující skupiny: alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, nebo alkylsulfonyl vždy s 1-3, výhodně 1 nebo 2 C-atomy, methylendioxy, dále OH, F, Cl, Br, I, NO₂, NH₂, alkylamino nebo dialkylamino vždy s 1 až 3, výhodně 1 nebo 2 C-atomy v alkylové skupině. Výhodnými aroyl zbytky jsou benzoyl, o-, mnebo p-toluoyl, o-, m- nebo p-methoxybenzoyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5dimethoxybenzoyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- nebo 3,4,5-trimethoxybenzoyl, o-, mnebo p-methylsulfonylbenzoyl, 2,3- nebo 3,4-methylendioxybenzoyl, 1- nebo 2-naftoyl. Ac může dále představovat aralkanoyl s 1-10 C-atomy jako např. fenylacetyl, 2- nebo 3fenylpropionyl nebo 2-, 3- nebo 4-fenylbutyryl nebo 2- nebo 3-fenylisobutyryl.

X znamená výhodně kyslík nebo síru, dále ale také výhodně SO₂, zatímco Hal znamená výhodně F nebo Cl.

Podle uvedeného jsou podstatou předloženého vynálezu zejména ty sloučeniny vzorce I, ve kterých alespoň jeden z uvedených zbytků má uvedený význam, zejména význam uvedený ve výhodných významech.

Některé výhodné skupiny sloučenin mohou být vyjádřeny částečnými vzorci la až If, které odpovídají vzorci I a ve kterých mají blíže neoznačené zbytky a parametry význam uvedený u vzorce I, kde však v la R¹ znamená p-methoxyfenyl nebo fenyl a

R² p-acetamidofenyl,

-4CZ 284544 B6 v Ib R¹ znamená p-methoxyfenyl a R² fenyl, m-methoxy-, ρ-methoxy-, p-hydroxyρ-chlor-, p-fluor-, ρ-fenylmethoxy-, 3,4-methylendioxy, p-methyl- nebo p-terc.butylfenyl, v Ic R¹ znamená p-methoxyfenyl, X kyslík a m = I, v Id R² znamená p-acetamidofenyl, X kyslík a m=l, v le R¹ znamená p-methoxyfenyl, R² ρ-acetamido-, p-methoxy-, ρ-chlor-, p-methyl-, p-terc.butyl- nebo p-methylsulfonamidofenyl a X znamená síru, v lf R¹ znamená p-methoxyfenyl, R² ρ-acetamido-, p-methoxy- nebo p-methylsulfonamidofenyl a X -SO2-.

Výroba sloučeniny vzorce I se provádí obecně o sobě známými metodami, jak jsou popsány v literatuře (např. ve standardních pracech jako je Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag; J. March, Advanced Organic Chemistry 3. vydání (1985) nebo Organic Reactions, obě John Wiley ans Sons, lne. New York), a sice za reakčních podmínek, které jsou pro uvedené reakce známé a vhodné. Je přitom možno také postupovat podle o sobě známých, ale zde blíže neuváděných variant postupů.

Výchozí látky pro nárokovaný způsob se mohou popřípadě také vytvořit in šitu tak, že se z reakční směsi neizolují, ale nechají se dále reagovat na sloučeniny vzorce I.

Ve sloučeninách vzorce II je Z¹ výhodně Z. Proto se nechají sloučeniny vzorce II reagovat zejména s piperidinovými deriváty vzorce III, pro získání sloučenin vzorce I. Zbytek Z je výhodně Cl nebo Br, ale může také znamenat I, OH nebo reakceschopnou funkčně obměněnou OH-skupinu, zejména alkylsulfonyloxy s 1 až 6 (např. methansulfonyloxy) nebo arylsulfonyloxy se 6 až 10 C-atomy (např. benzylsulfonyloxy, p-tolylsulfonyloxy, 1— nebo 2-naftalensulfonyloxy).

Je ale také možné, že Z¹ znamená ve sloučeninách vzorce II NH₂. Takové sloučeniny se potom nechají reagovat se sloučeninami vzorce lila, kde Z² a Z³ mohou být stejné nebo rozdílné a výhodně znamenají Cl nebo Br, dále ale také I, OH nebo reakceschopnou funkčně obměněnou OH-skupinu, výhodně jak je uvedena dříve.

Sloučeniny vzorců II, III a lila jsou částečně známé; sloučeniny vzorců II, III a lila pokud nejsou známé, je možno snadno připravit analogicky známým sloučeninám. Primární alkoholy vzorce II jsou připravitelné např. redukcí odpovídajících karboxylových kyselin nebo jejich esterů. Zpracováním s thionylchloridem, bromovodíkem, bromidem fosforitým nebo podobnými halogensloučeninami se získají odpovídající halogenidy vzorce II.

Sulfonyloxysloučeniny vzorce II jsou připravitelné z odpovídajících alkoholů reakcí s odpovídajícími chloridy sulfonových kyselin. Jodsloučeniny vzorce II jsou připravitelné např. působením jodidu draselného na příslušný ester kyseliny p-toluensulfonové. Aminy vzorce II jsou např. připravitelné z halogenidů pomocí ftalimidu draselného nebo redukcí odpovídajícího nitrilu.

Piperidiny vzorce III jsou částečně známé nebojsou připravitelné analogicky známým sloučeninám. Získají se například reakcí 4-halogenpiperidinů se vhodnými fenoláty nebo např. reakcí

4- hydroxypiperidinů, přičemž hydroxyskupina může také být funkčně obměněna na reakceschopnou skupinu, s odpovídajícími thiofenoláty nebo thiofenoly a popřípadě následující oxidací

5- skupiny na -SO- nebo -SO₂-seskupení. Sloučeniny vzorce lila jsou např. vyrobitelné redukcí odpovídajícího diesteru na dioly a popřípadě následující reakcí s SOC1₂ popř. PBr₃.

-5CZ 284544 B6

Reakce sloučenin II a III probíhá metodami, které jsou známy z literatury pro alkylaci aminů. Komponenty mohou být bez přítomnosti rozpouštědla spolu roztaveny, popřípadě v uzavřené trubce nebo v autoklávu. Je také ale možné nechat sloučeniny reagovat za přítomnosti indiferentního rozpouštědla. Jako rozpouštědlo jsou vhodné např. uhlovodíky jako benzen, toluen, xylen; ketony jako aceton, butanon; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol; ether jako tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; amidy jako dimethylformamid (DMF) nebo N-methylpyrrolidon; nitrily jako je acetonitril, popřípadě také směsi těchto rozpouštědel nebo směsi s vodou. Přídavek činidla, které váže kyselinu, například hydroxidů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jejich uhličitanových, hydrogenuhličitanových nebo jiných solí slabé kyseliny s alkalickým kovem nebo kovem alkalické zeminy, výhodně draslíkem, sodíkem nebo vápníkem, nebo přídavek organické báze jako je triethylamin, dimethylanilin, pyridin nebo chinolin nebo přebytku aminové komponenty popř. sloučeniny vzorce III nebo lila, může být výhodný. Reakční teplota se podle použitých podmínek pohybuje mezi asi 0 a 150 °C, obvykle mezi 20 a 130 °C.

Dále je možné získat sloučeninu vzorce I tak, že se produkt, který místo atomů vodíku obsahuje jednu nebo více redukovatelných skupin a/nebo jednu nebo více dalších C-C- a/nebo C-Nvazeb, zpracuje s redukčním činidlem, výhodně při teplotách mezi -80 a +250 °C za přítomnosti inertního rozpouštědla.

Redukovatelné (vodíkem nahraditelné) skupiny jsou zejména kyslík v karbonylové skupině, hydroxyl, arylsulfonyloxy (např. p-toluensulfonyloxy), N-benzensulfonyl, N-benzyl nebo Obenzyl.

V zásadě je možné převést sloučeniny, které obsahují jen jednu nebo takové, které vedle sebe obsahují dvě nebo více takových skupin popř. dalších vazeb, redukcí na sloučeninu vzorce I. Výhodně k tomuto poslouží katalytická hydrogenace, vodík in státu nascendi nebo určité komplexní hydridy kovů jako je NaBFLi nebo LÍAIH4.

Pro katalytickou hydrogenaci jsou jako katalyzátory vhodné například katalyzátory na bázi vzácných kovů, niklu a kobaltu. Katalyzátory na bázi vzácných kovů mohou být na nosičích např. platina nebo palladium na uhlí, palladium na uhličitanu vápenatém nebo uhličitanu strontnatém), být ve formě oxidů (např. oxid platiny) nebo jako jemně dělené kovové katalyzátory. Niklové a kobaltové katalyzátory se výhodně používají jako Raney-kovy, nikl také na křemičité hlince nebo pemze jako nosiči. Hydrogenace se může provádět při teplotě místnosti a normálním tlaku nebo také při zvýšené teplotě a/nebo zvýšeném tlaku. Výhodně se pracuje při tlaku mezi 1 a 100 at a při teplotách mezi -80 a +150 °C, v první řadě mezi teplotou místnosti a +100 °C. Reakce se výhodně provádí v kyselé, neutrální nebo bazické oblasti a za přítomnosti rozpouštědla, jako je voda, methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, ethylacetát, dioxan, kyselina octová nebo THF, je také možno použít směs těchto rozpouštědel.

Jestliže se jako redukční činidlo použije nascendentní vodík, je tento možno vyrobit např. zpracováním kovů slabými kyselinami nebo bázemi. Je tak možno použít např. směs zinku a hydroxidem alkalického kovu nebo železa s kyselinou octovou. Vhodné je také použití sodíku nebo jiného alkalického kovu v alkoholu jako je ethanol, isopropanol, butanol, amyl- nebo isoamylalkohol nebo fenol. Dále je možno použít slitinu hliník—nikl v alkalickém vodném roztoku, popřípadě za přídavku ethanolu. Vhodný pro výrobu nascendentního vodíku je také sodíkový nebo hliníkový amalgam. Reakce se může také provádět v heterogenní fázi přičemž se účelně používá vodná a benzenová nebo toluenová fáze.

Jako redukční činidlo mohou být dále použity komplexní hydroxy kovů jako je NaBH₄, diisobutylaluminiumhydrid nebo NaAl(OCH₂CH₂OCH₃)₂H₂ jakož i diboran, jestliže je to žádoucí za přídavku katalyzátorů jako je BF₃, A1C1₃ nebo LiBr. Jako rozpouštědla jsou vhodné zejména ethery jako je diethylether, di-n-butylether, THF, dioxan, diglyme nebo 1,2—dimethoxyethan jakož i uhlovodíky jako je benzen. Pro redukci za pomoci NaBH₄ jsou zejména

-6CZ 284544 B6 vhodné alkoholy jako je methanol nebo ethanol, dále voda jakož i vodné alkoholy. Těmito metodami se redukuje výhodně při teplotách mezi -80 a +150 °C, zejména mezi 0 a asi 100 °C.

Sloučeniny vzorce I jsou dále připravitelné tak, že se v aromatický zbytek R¹ a/nebo R² přemění 5 například elektrofilní substitucí na jiný zbytek R¹ a/nebo R².

Sloučeniny vzorce I jsou dále připravitelné reakci aminoalkoholů vzorce IV s reakce schopnými deriváty kyseliny uhličité. Jako takové jsou zejména vhodné dialkylkarbonáty jako je dimethylnebo diethylkarbonát, estery kyseliny chlormravenčí jako je methyl nebo ethylester kyseliny 10 chlormravenčí, Ν,Ν'-karbonyldiimídazol nebo fosgen. Reakce se výhodně provádí za přítomnosti inertního rozpouštědla jako je chloroform, uhlovodíku jako je toluen nebo amidu jako je DMF při teplotách mezi asi 20 a asi 200, výhodně mezi 100 a 150 °C. Derivát kyseliny uhličité se výhodně použije v přebytku.

Mimoto mohou být získány sloučeniny vzorce I tak, že se oxazolidinonové deriváty vzorce V, které mohou být získány například reakcí sloučenin vzorce II (Z*=Z) s odpovídajícími piperidinovými deriváty, nechají reagovat se sloučeninami vzorce VI za podmínek, které jsou známy pro tvorbu etherové nebo thioetherové vazby.

Sloučeniny vzorce I mohou také být získány tak, že se uvolní z jejich funkčních derivátů solvolýzou, zejména hydrolýzou nebo také hydrogenolýzou.

Výhodné výchozí sloučeniny pro solvolýzu popř. hydrogenolýzu jsou ty, které odpovídají zejména vzorci I, ale místo jedné nebo více volných amino- a/nebo hydroxyskupin obsahují 25 odpovídající chráněné amino- a/nebo hydroxyskupiny, výhodně takové, které místo jednoho

H-atomu, který je spojen sN-atomem, nesou chránící skupinu aminoskupiny, zejména ty, které místo HN-skupiny nesou R'-N- skupinu, kde R' znamená chránící skupinu aminoskupiny a/nebo ty, které místo H-atomu nesou v hydroxyskupině chránící skupinu hydroxyskupiny, např. ty, které odpovídají vzorci I, ale na místě skupiny -COOH nesou skupinu -COOR, kde R 30 znamená chránící skupinu hydroxyskupiny. ^V

V molekule výchozí sloučeniny může být také obsaženo více stejných nebo rozdílných amino a/nebo hydroxyskupin, které jsou chráněny. V případě, že se přítomné chránící skupiny vzájemně liší, mohou být v mnoha případech selektivně odštěpeny.

Výraz chrániči skupina aminoskupiny je obecně znám a vztahuje se na skupiny, které jsou vhodné chránit aminoskupinu před chemickými přeměnami (blokovat ji), které jsou ale snadno odstranitelné po provedení chemické reakce na jiných místech molekuly. Typické pro tyto skupiny je, že jsou to zejména nesubstituované nebo substituované acyl-, aryl- (např. 2,440 dinitrofenyl (DNP), aralkoxymethyl(např. benzyloxymethyl (BOM) nebo aralkyl-skupiny (např.

benzyl, 4-nitrobenzyl, trifenylmethyl). Protože se chránící skupiny aminoskupiny po požadované reakci (nebo reakčním stupni) odstraní, není jejich typ a velikost obecně podstatná. Výhodné jsou však ty, které mají 1-20, zejména 1-8 C-atomů. Výraz acylskupina v souvislosti s předloženým vynálezem zahrnuje co nejširší smysl. Týká se alifatických, aralifatických, 45 aromatických nebo heterocyklických karboxylových kyselin nebo sulfonových kyselin, které zavádějí tyto acylskupiny jakož i zejména alkoxykarbonyl-, aryloxykarbonyl- a především aralkoxykarbonylových skupin. Příklady pro tyto acylskupiny jsou alkanol jako je acetyl, propionyl, butyryl; aralkanoyl jako je fenylacetyl; aroyl jako je benzoyl nebo toluoyl; aryloxyalkanoyl jako je fenoxyacetyl; alkoxykarbonyl jako je methoxykarbon’¹ ethoxykarbonyl, 50 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl (BOL), 2-jodethoxykarbonyl; aralkyloxykarbonyl jako je benzyloxykarbonyl (CBZ), 4- methoxybenzyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl (FMOC). Výhodnými chránícími skupinami aminoskupiny jsou BOC, DNP a BOM, dále CBZ, benzyl a acetyl.

CZ 284544 Β6

Výraz chránící skupina hydroxyskupiny je také obecně znám a vztahuje se na skupiny, které jsou vhodné pro chránění hydroxyskupiny před chemickými přeměnami, které jsou však snadno odstranitelné poté, co na jiném místě molekuly proběhla požadovaná chemická reakce. Typicky jsou takovými skupinami výše uvedené nesubstituované nebo substituované aryl-, aralkyl- nebo acylskupiny, dále také alkylskupiny. Charakter a velikost chránících skupin hydroxyskupiny nejsou podstatné, neboť tyto se po požadované chemické reakci nebo reakčním stupni opět odstraní. Výhodné jsou skupiny s 1-20, zejména 1-10 C-atomy. Příklady pro chránící skupiny hydroxyskupiny jsou mezi jinými terc.butyl, p-nitrobenzoyl, p-toluensulfonyl a acetyl, přičemž zvláště výhodné jsou benzyl a acetyl.

Uvolnění sloučenin vzorce I zjejich funkčních derivátů se provádí - vždy podle použitých chránících skupin - např. silnými kyselinami, výhodně kyselinou trifluoroctovou nebo chloristou, ale také jinými silnými anorganickými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, silnými karboxylovými kyselinami jako je kyselina trichloroctová nebo kyseliny sulfonové jako je benzen- nebo p-toluensulfonová kyselina. Je také možná přítomnost přídavného inertního rozpouštědla, ale není vždy nutná.

Jako inertní rozpouštědlo jsou vhodné zejména organické kyseliny jako je kyselina octová, ether jako tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy jako dimethylformamid (DMF), halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, dále také alkoholy jako je methanol, ethanol nebo isopropanol jakož i voda. Dále v úvahu přicházejí směsi uvedených rozpouštědel.

Kyselina trifluoroctová se výhodně používá v přebytku bez přídavku dalšího rozpouštědla, kyselina chloristá ve formě směsi kyseliny octové a 70% kyseliny chloristé v poměru 9:1. Reakční teploty pro odštěpení výhodně leží mezi asi 0 a asi 50 °C, výhodně se pracuje mezi 15 a 30 °C (teplotě místnosti).

BOC-skupina může být například výhodně odštěpena 40% kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo asi 3 až 5 N HC1 v dioxanu při 15 až 60 °C, FMOC-skupina pomocí asi 5 až 20% roztoku dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v DMF při 15 až 50 °C. Odštěpení DNPskupiny se daří např. také pomocí 3 až 10% roztoku 2-merkaptoethanolu v DMF/vodě při 15 až 30 °C.

Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (např. BOM, CBZ nebo benzyl) mohou být například odštěpeny zpracováním s vodíkem za přítomnosti katalyzátoru (např. katalyzátoru na bázi vzácného kovu jako je palladium, výhodně na nosiči jako je uhlí). Jako rozpouštědlo jsou přitom vhodná rozpouštědla uvedená dříve, zejména např. alkoholy jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako DMF. Hydrogenolýza se pravidelně provádí při teplotách mezi 0 a 100 °C a tlaku mezi 0,1 a 20 MPa, výhodně při 20-30 °C a 0,1-1 MPa. Hydrogenolýza CBZ-skupiny se dobře daří např. na 5 až 10% Pd-C v methanolu při 20-30 °C.

Dále se může popřípadě sloučenina vzorce I převést na jinou sloučeninu vzorce I o sobě známými metodami.

Mohou tak být rozštěpěny ether(O-alkylderiváty), přičemž vznikají odpovídající hydroxyderiváty. Např. se ether může štěpit zpracováním s komplexem dimethylsulfid-bromid boritý, např. v toluenu, 1,2-dichlorethanu, THF nebo dimethylsulfoxidu, roztavením s pyridin- nebo anilinhydrohalogenidy, výhodně pyridinhydrochloridem, při asi 150 až 250 °C, s HBr/kyselinou octovou nebo s Al-trihalogenidy v chlorovaných uhlovodících jako je 1,2-dichlorethan.

Sloučeniny vzorce I mohou obsahovat centrum asymetrie. Mohou proto při své výrobě být získány jako racemáty nebo, jestliže se použijí opticky aktivní výchozí látky, mohou také být získány v opticky aktivní formě. Získané racemáty mohou, je-li to žádoucí, být rozštěpeny o sobě známými metodami mechanicky nebo chemicky na své optické antipody. Výhodně se

-8CZ 284544 B6 z racemátu reakcí s opticky aktivním dělícím činidlem vytvoří diastereoisomery. Jako dělicí činidlo jsou vhodné např. opticky aktivní kyseliny, jako D- a L-formy kyseliny vinné, kyseliny dibenzoylvinné, kyseliny diacetylvinné, kyseliny kafrsulfonové, kyseliny mandlové, kyseliny jablečné nebo kyseliny mléčné. Různé formy diastereomerů mohou být odděleny o sobě známými způsoby, např. frakční krystalizací a opticky aktivní sloučeniny vzorce I mohou být uvolněny o sobě známým způsobem z diastereoisomerů.

Získaná báze vzorce I může být převedena kyselinou na příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro převedení jsou vhodné takové kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Mohou tak být použity anorganické kyseliny, např. kyselina sírová, halogenovodíkové kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, fosforečné kyseliny jako kyseliny orthofosforečné, kyselina dusičná, kyselina sulfaminová, dále organické kyseliny, konkrétně alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jedno nebo vícesymé karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina pivalová, kyselina diethyloctová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina pimelová, kyselina citrónová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina nikotinová, kyselina isonikotinová, methan- nebo ethansulfonová kyselina, ethandisulfonová kyselina, 2-hydroxyethansulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina, naftalen-mono- a disulfonové kyseliny, kyselina laurylsírová. Adiční sole s kyselinami, které nejsou fyziologicky přijatelné (např. pikráty), mohou být vhodné pro izolaci a přečištění bází vzorce I.

Volné báze vzorce I mohou, je-li to žádoucí, být uvolněny zpracováním se silnými bázemi jako je hydroxid sodný nebo draselný, uhličitan sodný nebo draselný.

Podstatou předloženého vynálezu je dále použití sloučenin vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí pro výrobu farmaceutických přípravků, zejména nechemickou cestou. Přitom se tyto uvedou dohromady s alespoň jedním nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě v kombinaci s jednou nebo více dalšími účinnými látkami do vhodné dávkové formy.

Podstatou vynálezu dále jsou přípravky, zejména farmaceutické přípravky, obsahující alespoň jednu sloučeninu vzorce I a/nebo její některou fyziologicky přijatelnou sůl. Tyto přípravky mohou být použity jako léčiva v humánní nebo veterinární medicíně. Jako nosiče přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, které jsou vhodné pro enterální (např. orální), parenterální nebo topické aplikace a nereagují s novými sloučeninami, například voda, rostlinné oleje, benzylalkohol, polyethylenglykoly, želatina, uhlohydráty jako je laktoza nebo škroby, stearát hořečnatý, talek, vazelína. K. enterální aplikaci slouží zejména tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy, kapky nebo čípky, k parenterální aplikaci roztoky, výhodně olejové nebo vodné roztoky, dále čípky, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudr. Nové sloučeniny mohou také být lyofilizovány a získané lyofilizáty např. být použity pro výrobu injekčních preparátů.

Uvedené přípravky mohou být sterilizovány a/nebo obsahovat kluzná, konzervační, stabilizační a/nebo zesíťující činidlo, emulgátory, soli pro ovlivnění osmotického tlaku, pufrovací substance, barvicí, ochucovací a/nebo aromatické látky. Mohou, je-li to žádoucí, obsahovat také jednu nebo více dalších účinných látek, např. jeden nebo více vitaminů.

Sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli mohou být použity při terapeutickém ošetření lidského nebo zvířecího těla a při potírání nemocí, zejména schizofrenie a psychoreaktivních poruch a psychopatií, depresí, těžkých chronických bolestí a chorob, které jsou spojeny se zvýšeným krevním tlakem. Dále mohou nalézt tyto sloučeniny použití při ošetření extrapyramidálních poruch. Sloučeniny představují dobrá atypická neuroleptika a nevykazují při svém použití žádné významné kataleptické vedlejší účinky.

-9CZ 284544 B6

Substance podle vynálezu se obvykle používají analogicky známým, obchodně dostupným preparátům (thioridazin, haloperidol), výhodně v dávkách mezi asi 0,2 a 500 mg, zejména mezi 0,2 a 50 mg na dávkovou jednotku. Denní dávka leží výhodně mezi asi 0,003 a 10 mg/kg tělesné hmotnosti.

Speciální dávka pro každého určitého pacienta však závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti použité speciální sloučeniny, na věku, tělesné hmotnosti, obecném zdravotním stavu, pohlaví, na stravě, době nasazení a jeho způsobu, na rychlosti vylučování, kombinaci léčiv a obtížnosti té které choroby, pro kterou je používána terapie. Výhodná je orální aplikace.

V následujících příkladech znamená obvyklé zpracování: je-li to potřeba, přidá se voda, extrahuje se dichlormethanem, oddělí, organická fáze se suší nad síranem sodným, filtruje, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací. Teploty jsou udávány ve °C. Hodnota /a/_D byla měřena při 20 °C v dimethylsulfoxidu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Vaří se roztok 3,01 g 5-(methansulfonyloxymethyl)-3-p-methoxyfenyl-oxazolidin-2-onu (A) /připravitelný reakcí 2,3-epoxy-l-propanolu s N-benzyl-p-methoxyanilinem na 1-N-benzylp-methoxyanilinpropan-2,3-diol, hydrogenolýzou na p-methoxyanilino-propan-2,3-diol, reakcí s diethylkarbonátem na 5-(hydroxymethyl)-3-p-methoxyfenyloxazolidin-2-on a reakcí se methansulfonylchloridem/, 1,58 g 4-(p-acetamidofenoxy)-piperidinu, 1,8 g jodidu draselného a 1,4 g uhličitanu draselného ve 100 ml acetonitrilu 12 hodin, zpracuje se po ochlazení obvyklým způsobem a získá se 3-p-methoxyfenyl-5-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)-methyl/oxazolidin-2-on.

Analogicky se získá reakcí A se 4-(p-methoxyfenoxy)-piperidinem: 3-p-methoxyfenyl-5-/(4-p-methoxyfenoxy-piperidino)-methyl/oxazolidin-2-on, se 4-(p-chlorfenoxy)-piperidinem: 3-p-methoxyfenyl-5-/(4-p-chlorfenoxy-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-on, se 4-(p-fluorfenoxy)-piperidinem: 3-p-methoxyfenyl-5-/(4-p-fluorfenoxy-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-on, se 4-(p-fenylmethoxyfenoxy)-piperidinem: 3-p-methoxyfenyl-5-/(4-p-fenylmethoxyfenoxy-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-on (hydrochlorid), se 4-(p-hydroxyfenoxy)-piperidinem: 3-p-methoxyfenyl-5-/(4-p-hydroxyfenoxy-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-on, se 4-(3,4-methylendioxyfenoxy)-piperidinem: 3-p-methoxyfenyl-5-/(4-(3,4-methylendioxyfenoxy)piperidino)-methyl/-oxazolidin-2on, se 4-(m-methoxyfenoxy)-piperidinem:

-10CZ 284544 B6

3-p-methoxyfenyl-5-/(4-m-methoxyfenoxy-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-on, se 4-fenoxy-piperidinem:

3-p-methoxyfenyl-5-/(4-fenoxy-piperidino)-methyl-/oxazolidin-2-on, se 4-(p-nitrofenoxy)-piperidinem:

3-p-methoxyfenyl-5-/(4-p-nitrofenoxy-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-on.

Příklad 2

Analogicky se získá podle příkladu 1 z 5(R)-(methansulfonyloxy-methyl)-3-p-methoxyfenyloxazolidin-2-onu reakcí se 4-(p-acetamidofenoxy)piperidinem 3-p-methoxy-fenyl-5(S)-/(4p-acetamidofenoxy-piperidino)methyl/-oxazolidin-2-on (hydrochlorid), t.t. 195-196 °C, /a/_D = -28,8° (DMSO).

Analogicky se získá reakcí 5(R)-(methansulfonyloxymethyl)-3-p-methoxyfenyl-oxazolidin-2-onu se 4-(p-methoxyfenoxy)-piperidinem: 3-p-methoxyfenyl-5(S)-/(4-p-methoxyfenoxy-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-on (hydrochlorid), t.t. 249 až 250°, /a/_D = -27,8° (DMSO), se 4-(p-chlorfenoxy)-piperidinem: 3-p-methoxyfenyl-5(S)-/(4-p-chlorfenoxy-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-on (hydrochlorid), t.t. 249 až 251 °C, /a/_D - -29,9° (DMSO), se 4-(p-fluorfenoxy)-piperidinem: 3-p-methoxyfenyl-5(S)-/(4-p-fluorfenoxy-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-on (hydrochlorid), t.t. 246 až 247 °C, /a/_D = -28,9° (DMSO), se 4-(p-fenylmethoxyfenoxy)-piperidinem: 3-p-methoxyfenyl-5(S)-/(4-(p-fenylmethoxyfenoxy)-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2on (hydrochlorid), t.t. 260-261 °C, /a/_D = -26,0° (DMSO), se 4-(p-hydroxyfenoxy)-piperidinem: 3-p-methoxyfenyl-5(S)-/(4-p-hydroxyfenoxy-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-on (hydrochlorid), t.t. 190-191 °C,/a/=-30,3° (DMSO), se 4-(3,4-methylendioxyfenoxy)-piperidinem: 3-p-methoxyfenyl-5(S)-/(4-(3,4-methylendioxyfenoxy)-piperidino)methyl/-oxazolidin-

2- on (hydrochlorid), t.t. 227-229 °C, /a/_D = -28,9° (DMSO), se 4-(m-methoxy fenoxy)-p iper id inem:

3- p-methoxyfenyl-5(S)-/(4-m-methoxyfenoxy-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-on (hydrochlorid), t.t. 208 až 209 °C, /a/_D = -29,1° (DMSO), se 4-(p-methansulfonylamidofenoxy)-piperidinem: 3-p-methoxyfenyl-5(S)-/(4-p-methansulfonylamidofenoxy-piperidino)methyl/oxazolidin-2-on (hydrochlorid), t.t. 184 °C, /a/_D = -26,5° (DMSO),

-11 CZ 284544 Β6 se 4-fenoxy-piperidinem: 3-p-methoxyfenyl-5(S)-/(4-fenoxy-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-on (hydrochlorid), t.t. 227 až 229 °C, /a/_D = -31,6° (DMSO), se 4-(p-nitrofenoxy)-piperidinem: 3-p-methoxyfenyl-5(S)-/(4-p-nitrofenoxy-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-on (hydrochlorid), t.t. 250 až 253 °C, /a/_D = -32,7° (DMSO).

Příklad 3

Analogicky se získá z výchozího 5(R)-(methansulfonyloxy-methyl)-3-p-methoxyfenyloxazolidin-2-onu reakcí se 4-(p-acetamidofenylthio)-piperidinem 3-p-methoxyfenyl-5(S)/(4-p-acetamidofenylthio-piperidino)methyl/-oxazolidin-2-on, t.t. 178 až 179 °C, /a/_D = -27,6° (DMSO).

Analogicky se získá reakcí 5(R)-(methansulfbnyloxy-methyl)-3-p-methoxyfenyl-oxazolidin-2-onu se 4-(p-methoxyfenylthio)-piperidinem: 3-p-methoxyfenyl-5(S)-/(4-p-methoxyfenylthio-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-on (hydrochlorid), t.t. 223-225 °C, /a/_D = -31,3° (DMSO), se 4-(p-chlorfenylthio)-piperidinem: 3-p-methoxyfenyl-5(S)-/(4-p-chlorfenylthio-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-on (hydrochlorid), t.t. 233 až 236 °C /a/o = -30,8° (DMSO), se 4-(p-methylfenylthio)-piperidinem: 3-p-methoxyfenyl-5(S)-/(4-p-methylfenylthio-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-on (hydrochlorid), t.t. 226-229 °C, /a/_D = -33,6° (DMSO), se 4-(p-terc.butylfenylthio)-piperidinem: 3-p-methoxyfenyl-5(S)-/(4-(p-terc.butylfenylthio)-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-on (hydrochlorid), t.t. 231-234 °C, /a/_D = -30,9° (DMSO), se 4-(p-methansulfony lam idofenylthio)-piperid inem: 3-p-methoxyfenyl-5(S)-/(4-p-methansulfonylamidofenylthio-piperidino)methyl/oxazolidin-2-on, t.t. 152-154 °C, /a/_D = -27,1° (DMSO).

Příklad 4

Roztok 1,2 g 3-p-methoxyfenyl-5(S)-/(4-p-nitrofenoxy-piperidino)methyl/-oxazolidin-2-onu (t.t. 250-253 °C, připravitelný podle př. 2) ve 40 ml methanolu se hydrogenuje na 0,6 g Raneyniklu při teplotě místnosti až do ukončení příjmu vodíku (p/H₂/=0,l MPa). Po filtraci se získá obvyklým způsobem zpracování 3-p-methoxyfenyl-5(S)-/(4-p-aminofenoxy-piperidino)methyl/-oxazolidin-2-on, t.t. 236 až 240 °C, [a]_D = -27,2° (DMSO).

Příklad 5

Roztok 1,4 g 3-p-methoxyfenyl-5(S)-/(4-p-aminofenoxy-piperidino)methyl/-oxazolidin-2onu a 2 ml pyridinu v 60 ml THF se přikape k 1 ml propionylchloridu a míchá se 2 h při teplotě

- 12CZ 284544 B6 místnosti. Po obvyklém zpracování se získá 3-p-methoxyfenyl-5(S)-/(4-p-propionylaminofenoxypiperidino)-methyl/-oxazolidin-2-on, t.t. 170 až 172 °C, /a/o ⁼ -29,4° (DMSO).

Analogicky se získá acylací

3-p-methoxyfenyl-5(S)-/(4-p-aminofenoxy-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-onu acetylchloridem:

3-p-methoxyfenyl-5(S)-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-on (hydrochlorid), t.t. 195 až 196 °C, /a/_D = -28,8° (DMSO).

Příklad 6

Roztok 2,8 g 3-p-methoxyfenyl-5(S)-/(4-p-acetamido-fenoxypiperidino)-methyl/-oxazolidin-

2- onu (t.t. 195 až 196 °C) ve 40 ml dimethylformamidu se za chlazení ledem smísí s 0,5 g NaH a 1,7 ml ethyljodidu a 1 hodinu se míchá. Potom se míchá další 2 hodiny při teplotě místnosti a obvyklým zpracováním se získá 3-p-methoxyfenyl-5-/(4-(p-N-ethyl-acetamidofenoxy)piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-on.

Analogicky se získá alkylací sekundárního N-atomu odpovídající sloučenina vzorce I:

ze 3-p-methoxyfenyl-5(S)-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-onu methyljodidem:

3- p-methoxyfenyl-5(S)-/(4-p-N-methyl-acetamidofenoxy)-piperidino)methyl/-oxazolidin-2on (hydrochlorid), t.t. 254-257 °C, [a]_D = -28,4° (DMSO).

Příklad 7

Analogicky příkladu 1 se získá z 5(R)-(methansulfonyloxymethyl)-3-fenyl-oxazolidin-2-onu jako výchozí látky reakcí se 4-(p-acetamido-fenoxy)-piperidinem 3-fenyl-5(S)-/(4-pacetamidofenoxy-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-on (hydrochlorid), t.t. > 260 °C, /a/_D = -27,1° (DMSO).

Analogicky se získá reakcí 4-(p-acetamidofenoxy)piperidinu s 5(S)-(methansulfonyloxymethyl)-3-fenyl-oxazolidin-2-onem: 3-fenyl-5(R)-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-on (hydrochlorid), t.t. > 260 °C, s 5(S)-(methansulfonyloxymethyl)-3-p-chlorfenyl-oxazolidin-2-onem: 3-p-chlorfenyl-5(R)-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-on (hydrochlorid), t.t. 264-266 °C, s 5(R)-(methansulfonyloxymethyl)-3-p-chlorfenyl-oxazolidin-2-onem: 3-p-chlorfenyl-5(S)-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-on (hydrochlorid), t.t. 264 až 266 °C, /a/o = -31,7° (DMSO), s 5(S)-(methansulfonyloxymethyl)-3-p-(fenylmethoxy)-fenyl-oxazolidin-2-onem: 3-p-(fenylmethoxy)-fenyl-5(R)-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)methyl/-oxazolidin-2on (hydrochloridhydrát), t.t. 189 až 191 °C,

-13CZ 284544 B6 s 5(R)-(methansulfonyloxymethyl)-3-p-(fenylmethoxy)-fenyl-oxazolidin-2-oneni: 3-p-(fenylmethoxy)-fenyl-5(S)-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)methyl/-oxazolidin-2on (hydrochloridhydrát), t.t. 189-191 °C, /a/_D = -22,7° (DMSO), s 5(S)-(methansulfonyloxymethyl)-3-p-hydroxyfenyl-oxazolidin-2-onem: 3-p-hydroxyfenyl-5(R)-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)methyl/-oxazolidin-2-on (hydrochlorid), t.t. 282-284 °C, s 5(R)-(niethansulfonyloxymethyl)-3-p-hydroxyfenyl-oxazolidin-2-onem: 3-p-hydroxyfenyl-5(S)-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-on (hydrochlorid), t.t. 282-284 °C, /a/_D = -25,5° (DMSO), s 5(S)-(methansulfonyloxymethyl)-3-p-fluorfenyl-oxazolidin-2-onem: 3-p-fluorfenyl-5(R)-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-on (hydrochlorid), t.t. 267 až 268 °C, s 5(R)-(methansulfonyloxymethyl)-3-p-fluorfenyl-oxazolidin-2-onem: 3-p-fluorfenyl-5(S)-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-on (hydrochlorid), t.t. 267-268 °C, /a/_D = -25,5° (DMSO), s 5(S)-(methansulfonyloxymethyl)-3-p-methoxyfenyl-oxazolidin-2-onem: 3-p-methoxyfenyl-5(R)-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-on (hydrochlorid), t.t. 206-208 °C, /a/_D = +29,9° (DMSO).

Příklad 8

Analogicky se získá z 5-(2-methansulfonyloxyethyl)-3-p-methoxyfenyl-oxazolidin-2-onu reakcí se 4-(p-acetamido-fenoxy)piperidinu 3-p-methoxyfenyl-5-/2-(4-p-acetamido-fenoxypiperidino)-ethyl/-oxazo!idin-2-on, t.t. 226-229 °C.

Analogicky se získá reakcí 5-(2-methansulfonyloxyethyl)-3-p-methoxyfenyl-oxazolidin-2onu se 4-(p-methoxyfenoxy)-piperidinem: 3-p-methoxyfenyl-5-/2-(4-p-methoxyfenoxy-piperidino)-ethyl/-oxazolidin-2-on, se 4-(p-ehlorfenoxy)-piperidinem: 3-p-methoxyfenyl-5-/2-(4-p-chlorfenoxy-piperidino)-ethyl/-oxazolidin-2-on, se 4-(p-fluorfenoxy)piperidinem: 3-p-methoxyfenyl-5-/2-(4-p-fluorfenoxy-piperidino)-ethyl/-oxazolidin-2-on, se 4-(p-fenylmethoxyfenoxy)-piperidinem: 3-p-methoxyfenyl-5-/2-(4-p-fenylmethoxyfenoxy-piperidino)-ethyl/-oxazolidin-2-on, se 4-(p-hydroxyfenoxy)-piperidinem: 3-p-methoxyfenyl-5-/2-(4-p-hydroxyfenoxy-piperidino)-ethyl/-oxazolidin-2-on, se 4-(3,4-methylendioxyfenoxy)-piperidinem: 3-p-methoxyfenyl-5-/2-(4-(3,4-methylendioxyfenoxy)-piperidino)-ethyl/-oxazolidin-2on,

- 14CZ 284544 86 se 4-(m-methoxyfenoxy)-piperidinem: 3-p-methoxyfenyl-5-/2-(4-m-methoxyfenoxy-piperidino)-ethyl/-oxazolidin-2-on, se 4-fenoxy-piperidinem: 3-p-methoxyfenyl-5-/2-(4-fenoxy-piperidino)-ethyl/-oxazolidin-2-on, se 4-(p-nitrofenoxy)-piperidinem:

3-p-methoxy feny l-5-/2-(4-p-n itrofenoxy-piperid ino)-ethy l/-oxazo 1 id in-2-on.

Analogicky se získá reakcí 5-{3-methansulfonyloxypropyl)-3-p-methoxyfenyl-oxazolidin-2onu se 4-(p-acetamidofenoxy)-piperidinem: 3-p-methoxyfenyl-5-/3-(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)-propyl/-oxazolidin-2-on (dihydrochlorid), t.t. 166 až 168 °C, se 4-(p-methoxyfenoxy)-piperidinem: 3-p-methoxyfenyl-5-/3-(4-p-methoxyfenoxy-piperidino)-propyl/-oxazolidin-2-on (hydrochlorid), se 4-(p-chlorfenoxy)-piperidinem: 3-p-methoxyfenyl-5-/3-(4-p-chlorfenoxy-piperidino)-propyl/-oxazolidin-2-on, se 4-(p-fluorfenoxy)-piperidinem: 3-p-methoxyfenyl-5-/3-(4-p-fluorfenoxy-piperidino)-propyl/-oxazolidin-2-on, se 4-(p-fenylmethoxyfenoxy)-piperidinem: 3-p-methoxyfenyl-5-/3-/4-p-fenylmethoxyfenoxy-piperidino)-propyl/-oxazolidin-2-on, se 4-(p-hydroxyfenoxy)-piperidinem: 3-p-methoxyfenyl-5-/3-(4-p-hydroxyfenoxy-piperidino)-propyl/-oxazolidin-2-on, se 4-(3,4-methylendioxyfenoxy)-piperidinem: 3-p-methoxyfenyl-5-/3-(4-(3,4-methylendioxyfenoxy)-piperidino)-propyl/-oxazolidin-

2- on, se 4-(m-methoxyfenoxy)-piperidinem:

3- p-methoxyfenyl-5-/3-(4-m-methoxyfenoxy-piperidino)-propyl/-oxazolidin-2-on, se 4-fenoxy-piperidinem: 3-p-methoxyfenyl-5-/3-(4-fenoxy-piperidino)-propyl/-oxazolidin-2-on, se 4-(p-nitrofenoxy)-piperidinem: 3-p-methoxyfenyl-5-/3-(4-p-nitrofenoxy-piperidino)-propyl/-oxazolidin-2-on.

Příklad 9

Analogicky příkladu 6 se získá alkylací sekundárního N-atomu následující sloučenina:

ze 3-fenyl-5(R)-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-onu: 3-fenyl-5(R)-/(4-p-(N-methyl-acetamidofenoxy)-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-on,

- 15CZ 284544 86 ze 3-p-chlorfenyl-5(R}-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-onu: 3-p-chlorfenyl-5(R)-/(4-p-(N-methyl-acetamidofenoxy)-piperidino)-methyl/oxazolidin-2-on, ze 3-p-chlorfenyl-5(S)-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-onu: 3-p-chlorfenyl-5(S)-/(4-p-(N-methyl-acetamidofenoxy)-piperidino)methyl/-oxazolidin2-on, ze 3-p-(fenylmethoxy)-fenyl-5(R)-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)-methyl/-oxazolidin-

2- onu:

3- p-(fenylmethoxy)-fenyl-5(R)-/(4-p-(N-methyl-acetamidofenoxy)-piperidino)methyl/-oxazolidin-2-on, ze 3-p-(fenylmethoxy)-fenyl-5(S)-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)-methyl/-oxazolidin-

2- onu:

3- p-(fenylmethoxy)-fenyl-5(S)-/(4-p-(N-methyl-acetamidofenoxy)-piperidino)methyl/-oxazolidin-2-on, ze 3-p-hydroxyfenyl-5(R)-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-on: 3-p-methoxyfenyl-5(R)-/(4-p-(N-methyl-acetamidofenoxy)-piperidino)-methyl/oxazolidin-2-on, ze 3-p-hydroxyfenyl-5(S)-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-onu: 3-p-methoxyfenyl-5(S}-/(4-p-(N-methyl-acetamidofenoxy)-piperidino)-methyl/oxazolidin-2-on, ze 3-p-fluorfenyl-5(R)-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-onu: 3-p-fluorfenyl-5(R)-/(4-p-(N-methyl-acetamidofenoxy)-piperidino)-methyl/oxazolidin-2-on, ze 3-p-fluorfenyl-5(S)-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-onu: 3-p-fluorfenyl-5(S)-/(4-p-(N-methyl-acetamidofenoxy)-piperidino)-methyl/oxazolidin-2-on, ze 3-p-methoxyfenyI-5(R)-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-onu: 3-p-methoxyfenyl-5(R)-/(4-p-(N-methyl-acetamidofenoxy)-piperidino)-methyl/oxazolidin-2-on.

Příklad 10

Roztok 1,2 g 3-p-methoxyfenyl-5(S)-/(4-p-acetamidofenylthiopiperidino)-methyl/-oxazolidin-2-onu (t.t. 178 až 179 °C) a 10 ekvivalentů roztoku peroxidu vodíku (30%) ve 100 ml methanolu se zahřívá 3 hodiny na 60 °C. Po odpaření a obvyklém zpracování se získá 3-pmethoxyfenyl-5(S)-/(4-p-acetamidofenylsulfonyl-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-on, t.t. 174 až 176 °C, /a/_D = -24,0° (DMSO).

Analogicky se získá oxidací odpovídajících thiopiperidinderivátů:

ze 3-p-methoxyfenyl-5(S)-/(4-p-methoxyfenylthio-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-onu (hydrochlorid, t.t. 223 až 225 °C) 3-p-methoxyfenyl-5(S)-/(4-p-methoxyfenylsulfonyl-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2on (hydrochlorid), t.t. 254 až 256 °C, /a/o = -31,6° (DMSO),

-16CZ 284544 B6 ze 3-p-methoxyfenyl-5(S)-/(4-p-chlorfenyIthio-piperidino)methyl/-oxazolidin-2-onu (hydrochlorid, t.t. 233 až 236 °C): 3-p-inethoxyfenyl-5(S)-/(4-p-chlorfenylsulfonyl-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-on, ze 3-p-methoxyfenyl-5(S)-/(4-p-methylfenylthio-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-onu (hydrochlorid, t.t. 226 až 229 °C);

3-p-methoxyfenyl-5(S)-/(4-p-methylfenylsulfonyl-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-on, ze 3-p-methoxyfenyl-5(S)-/(4-(p-terc.butylfenylthio)-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2onu (hydrochlorid, t.t. 231 až 234 °C:

3-p-methoxyfenyl-5(S)-/(4-(p-terc.butylfenylsulfonyl)-piperidino)methyl/-oxazolidin-2on, ze 3-p-methoxyfenyl-5(S)-/(4-p-methansulfonylamidofenyI-thio-piperidino)-methyl/oxazolidin-2-onu (t.t. 152 až 154 °C): 3-p-methoxyfenyl-5(S)-/(4-p-methansulfonyIamidofenyl-sulfbnyl-piperidino)-methyl/oxazolidin-2-on, t.t. 187 až 189 °C, /a/_D = -23,2° (DMSO).

Příklad 11

Roztok 1,6 g 3-p-methoxyfenyl-5(S)-/(4-p-aminofenoxypiperidino)-methyl/-oxazoIidin-2onu /připravitelný podle příkladu 4/ a 0,9 g methansulfonylchloridu (rozpuštěný v 5 ml THF) ve 100 ml THF se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Po odpaření a obvyklém zpracování se získá 3-p-methoxyfenyl-5(S)-/(4-p-methansulfonyl-aminofenoxy-piperidino}-methyl/-oxazolidin2-on (hydrochlorid), t.t. 184 °C (d), /a/o = -26,5° (DMSO).

Analogicky se získá ze 3-p-methoxyfenyl-5-/2-(4-p-aminofenoxypiperidino)-ethyl/-oxazolidin-2-onu 3-p-methoxy-fenyl-5-/2-(4-p-methansulfonylaminofenoxy-piperidino)-ethyl/oxazolidin-2-on.

Příklad 12

Analogicky se získá z 5(R)-(methansulfonyloxymethyl)-3-p-methoxyfenyl-2-oxazolidinonu reakcí se 4-(3,4-ethylendioxy-fenoxy)-piperidinem 3-p-methoxyfenyl-5(S)-/4-(3,4ethylendioxy-fenoxypiperidino)-methyl/-2-oxazolidinon (hydrochlorid), t.t. 219 až 221 °C, /a/_D = -28,5° (DMSO).

Analogicky se získá reakcí 5(R)-(methansulfonyloxy-methyl)-3-p-methoxyfenyl-2-oxazolidinonu se 4-(o-acetamido-fenoxy)-piperidinem: 3-p-methoxyfenyl-5(S)-/(4-o-acetamido-fenoxypiperidino)-methyl/-2-oxazolidinon, t.t. 98 až 102 °C, /a/_D = -22,5° (DMSO), se 4-(m-acetamido-fenoxy)-piperidinem: 3-p-methoxyfenyl-5(S)-/(4-m-acetamido-fenoxypiperidino)-methyl/-2-oxazolidinon, t.t. 164 až 165 °C, /a/_D = -30,5° (DMSO),

Farmakologickou účinnost dokládá následující test

-17CZ 284544 B6

Zkoumá se inhibice apomorfinem navozeného chování myši podobným způsobem, jaký popsal Costall a kol. (European J. Pharmacol 50, str. 39 až 50, 1968). Následující hodnoty ED₅₀ sc (v mg/kg) pro některé typické sloučeniny jsou uvedeny v tabulce. V prvním sloupci je uvedena strana a řádek popisu, kde je sloučenina charakterizována. Ve druhém sloupci jsou uvedeny teploty tání. Lomítko v posledním sloupci nahrazuje výraz při: tedy 96 % / 10 mg/kg znamená 96 % při 10 mg/kg. Označení per oral znamená orální podání.

(I)

	R¹	R^{(l) 2 3 4}	n	X	R/S modifikát	HCl/base	ED₅₀sc
22/2	195-196°	(A)	(O	1	o	S	HC1	1.1
22/12	249-250°	(A)	(2)	1	0	S	HC1	96 %/l 0 mg/kg
22/16	249-251°	(A)	(3)	1	o	S	HC1	33 %/10 mg/kg
22/20	246-247°	(A)	(4)	1	o	S	HC1	84 %/l 0 mg/kg
22/24	260-261°	(A)	(5)	1	o	s	HC1	25 %/10 mg/kg
23/8	208-209°	(A)	(6)	1	o	s	HC1	89 %/l 0 mg/kg
23/16	227-229°	(A)	(7)	1	o	s	HC1	94 %/10 mg/kg
24/3	178-179°	(A)	(1)	1	s	s	báze	0.82
24/8	223-225°	(A)	(2)	1	s	s	HC1	82 %/10 mg/kg
24/16	226-229°	(A)	(8)	1	s	s	HC1	4.3
24/20	231-234°	(A)	(9)	1	s	s	HC1	2.0
24/24	152-154°	(A)	(10)	1	s	s	báze	45 %/10 mg/kg
25/7	236-240°	(A)	(11)	1	o	s	HC1	0,46
25/15	170-172°	(A)	(12)	1	o	s	báze	0,65
26/10	254-257°	(A)	(13)	1	o	s	HC1	0,53
26/16	>260°	(B)	(1)	1	o	s	HC1	1,8
27/7	264-266°	(C)	(O	1	o	s	HC1	2,1
27/17	189-191°	(D)	(O	1	o	s	HC1H₂O	6,7
27/22	282-284°	(E)	(O	1	o	s	HC1	1,5
28/3	267-268°	(F)	(1)	1	o	s	HC1	0,7
32/28	174-176°	(A)	(1)	1	so₂	s	báze	9 %/10 mg/kg
34/18	219-221°	(A)	(14)	1	o	s	HC1	93 %/30 mg/kg (per oral)
34/26	164-165°	(A)	(15)	1	o	s	báze	6,0
35/2	102-103°	(A)	(16)	1	0	s	báze	1,3 (per oral)
35/6	224-226°	(A)	(17)	1	o	s	HC1	2,1 (per oral)
35/12	235-236°	(A)	(18)	1	o	s	HC1	0,77 (per oral)
35/18	241-245°	(E)	(19)	1	o	s	HC1	2,2 (per oral)
34/22	122-125°	(E)	(12)	1	o	s	báze	1,1

io (A) = 4-OCH₃(Β) = 4-H (C) = 4-CI (l) = 4-NHAc (2) = 4-OCH₃ (3) = 4-C1 (4) = 4-F (D) = 4-Benzyloxy (E) = 4-OH (F) = 4-F (11) = 4-NH₂ (12) = 4-NHCOC₂H₅ (13) = 4-N(CH₃)Ac (14) = 3,4-O-(CH₂)₂-O

-18CZ 284544 B6 (5) = 4-Benzyloxy (6) = 3-OCHj (7) = 4-H (8) = 4-CH₃ (9) = 4-tert.Butyl (10) = 4-NHSO₂CH₃ (15) = 3-NHCOCH₃ (16) = 4-NHCHO (17) = 4-NHCOC₄H₉ (18) = 4-NHCOCH(CH₃)₂ (19) = 4-OH

Následující příklady se týkají farmaceutických přípravků.

Příklad A: Lahvička pro injekce

Roztok 100 g účinné látky vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se upraví pomocí 2N kyseliny chlorovodíkové na pH 6,5, sterilně se filtruje, rozplní do injekčních lahviček, lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá lahvička pro injekce obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad B: Čípky

Roztaví se směs 20 mg účinné látky vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakaového másla, nalije se do forem a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad C: Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné látky vzorce I, 9,38 g NaH₂PO₄x2 H₂O, 28,48 g Na₂HPO₄.12 H₂O a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. pH se nastaví na 6,8, doplní na

1 a sterilizuje se ozářením. Tento roztok se může používat ve formě očních kapek.

Příklad D: Mast

Smísí se 500 mg účinné látky vzorce I s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.

Příklad E: Tablety

Směs 1 kg účinné látky vzorce I, 4 kg laktozy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg talku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se slisuje obvyklým způsobem do tablet tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad F: Dražé

Analogicky příkladu E se slisují tablety, které se potom potáhnou obvyklým způsobem potahem ze sacharozy, bramborového škrobu, talku, tragantu a barviva.

Příklad G: Kapsle kg účinné látky vzorce I se obvyklým způsobem naplní do tvrdých želatinových kapslí tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.

-19CZ 284544 Β6

Příklad H: Ampule

Roztok 1 kg účinné látky vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se naplní do ampulí, lyofilizuje za aseptických podmínek a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Derivát 4-aryloxypiperidinu nebo arylthiopiperidinu obecného vzorce I (I) kde

R¹ a R² znamenají na sobě nezávisle fenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího A, OH, OA, aryloxy se 6-10 C-atomy, aralkyloxy se 7-11 C-atomy, -O-(CH₂)_n -O-, Hal, CF₃, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAc, NAAc, NHSO₂A aNASO₂A,

X znamená O, S, SO nebo SO₂, m znamená 1, 2 nebo 3, n znamená 1 nebo 2,

A znamená alkylový zbytek s 1 až 6 C-atomy,

Hal znamená F, Cl, Br nebo I a

Ac znamená alkanoyl s 1 až 8 C-atomy, aralkanoyl s 1 až 10 C-atomy nebo aroyl se 7 až

11 C-atomy, a jeho fyziologicky přijatelné sole a enantiomery.

2. Derivát 4-aryloxypiperidinu nebo arylthiopiperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, vybraný ze souboru zahrnujícího (a) 3-p-Chlorfenyl-5-/(4-p-acetamidofenoxypiperidino)-methyl/-oxazolidin-2-on, (b) 3-p-hydroxyfenyl-5-/(4-p-acetamidofenoxypiperidino)-methyl/-oxazolidin-2-on, (c) 3-p-methoxyfenyl-5-/(4-p-chlorfenoxypiperidino)-methyl/-oxazolidin-2-on, (d) 3-p-methoxyfenyl-5-/(4-p-hydroxyfenoxypiperidino)-methyl/-oxazolidin-2-on, (e) 3-p-methoxyfenyl-5-/(4-p-nitrofenoxypiperidino)-methyl/-oxazolidin-2-on, (f) 3-p-methoxyfenyl-5-/(4-p-chlorfenylthiopiperidino)-methyl/-oxazolidin-2-on, (g) 3-p-methoxyfenyl-5-/(4-p-methylfenylthiopiperidino)-methyl/-oxazolidin-2-on, (h) 3-p-methoxyfenyl-5-/(4-p-methoxyfenylsulfonyl-piperidino)-methyl/-oxazolidin-2-on.

-20CZ 284544 B6

3. Způsob přípravy derivátu 4-aryloxypiperidinu nebo arylthiopiperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a jeho solí a enantiomerů, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II) kde

R¹ a m mají významy uvedené v nároku 1 a

Z¹ znamená Z nebo NH₂,

Z znamená Cl, Br, I, OH, SO3CH3 nebo jinou reakceschopnou funkčně obměněnou OH-skupinu,

15 pokud Z¹ = Z, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III (III) kde

R² a X mají významy uvedené v nároku 1,

25 nebo, pokud Z¹ = NH₂, nechá reagovat se sloučeninou vzorce lila (IHa) kde

R² a X mají významy uvedené v nároku 1 a

35 Z² a Z³ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy Cl, Br, I, OH, SO3CH3 nebo jinou funkčně obměněnou reakceschopnou OH-skupinu, nebo že se jinak sloučenina odpovídající obecnému vzorci I, která však místo jednoho nebo více atomů vodíku obsahuje jednu nebo více redukovatelných skupin a/nebo jednu nebo více dalších 40 —SO₂— a/nebo -SO-skupin, zpracuje s redukčním činidlem, nebo že se pro výrobu sloučeniny vzorce I podle nároku 1 zbytek R¹ a/nebo R² přemění na jiný zbytek R¹ a/nebo R²,

-21 CZ 284544 B6 nebo že se sloučenina obecného vzorce IV

Ri -NH-CH₂-CHOH-(CH₂)_m -O -R2 (IV) kde R',R², X am mají uvedené významy, nechá reagovat s vhodným reakceschopným derivátem kyseliny uhličité, nebo že se sloučenina obecného vzorce V (V) kde

R¹ a m mají uvedené významy a L znamená Cl, Br nebo jinou odštěpitelnou skupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VI

X’-R² (VI) kde R² má uvedený význam a

X¹ znamená OH, SO₂H, SH nebo z nich odvoditelný solitvomý zbytek, a/nebo se popřípadě sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 uvolní ze svého funkčního derivátu zpracováním se solvolyzujícím nebo hydrogenolyzujícím činidlem, nebo se sloučenina obecného vzorce I převede redukcí nebo oxidací na jinou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo se báze obecného vzorce I podle nároku 1 zpracováním s kyselinou převede na svoji sůl.

4. Farmaceutický přípravek k potírání schizofrenie a psychoreaktivních poruch a psychopatií, depresí, chronických bolestí a nemocí způsobených zvýšeným krevním tlakem, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden 4-aryloxy- nebo 4-arylthiopiperidinderivát obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jeden jeho enantiomer a/nebo fyziologicky přijatelnou sůl.

5. Derivát 4-aryloxypiperidinu nebo arylthiopiperidinu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jeden jeho enantiomer a/nebo fyziologicky přijatelná sůl pro přípravu léčiva pro léčení chorob.

6. Použití derivátu 4-aryloxypiperidinu nebo arylthiopiperidinu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jednoho jeho enantiomeru a/nebo fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiv.

-22CZ 284544 B6

7. Použití derivátu 4-aryloxypiperidinu nebo arylthiopiperidinu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jednoho jeho enantiomeru a/nebo fyziologicky přijatelné soli pro výrobu neuroleptik.