HU218912B

HU218912B - 4-Ariloxi- és 4-ariltio-piperidin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra

Info

Publication number: HU218912B
Application number: HU9402154A
Authority: HU
Inventors: Gerd Bartoszyk; Rudolf Gottschlich; Helmut Prücher; Christoph Seyfried
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1993-07-21
Filing date: 1994-07-21
Publication date: 2000-12-28
Also published as: AU6753694A; NO942715D0; NO942715L; KR100354303B1; CN1055690C; US5561145A; SK281630B6; SK85294A3; JPH0770117A; EP0635505A1; HUT71110A; DE4324393A1; RU2135495C1; NO301477B1; CN1106008A; ES2110660T3; PL177692B1; KR950003290A; AU683886B2; UA43828C2

Description

A találmány (I) általános képletű 4-aril-oxi-, illetve 4-aril-tio-piperidin-származékokra vonatkozik, melyek képletében

R¹ jelentése fenilcsoport, amely adott esetben A-,

OH-, AO-, fenil-C]-C₆-alkoxi- vagy naftiI-C₃-C₆alkoxicsoporttal vagy halogénatommal és/vagy CFj-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált,

R² jelentése fenilcsoport, amely adott esetben A-,

OH-, AO-, -0-(CH₂)_n-O- képletű csoporttal, halogénatommal, CF₃-, nitro-, amino-, -NHAc-, -NH(SO₂)A- vagy -NA(SO₂)A képletű csoporttal szubsztituált,

X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -SO- vagy

-SO₂-csoport, m értéke 1,2 vagy 3, n értéke 1 vagy 2 A jelentése C|-C₆-alkilcsoport,

Ac jelentése Q-Cg-alkanoilcsoport.

A találmány a fenti vegyületek fiziológiailag elviselhető sóira is vonatkozik.

A találmány feladata új, gyógyhatású vegyületek megtalálása volt. Azt találtuk, hogy a fenti vegyületek jó elviselhetőség mellett értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, például előnyösen csillapító irányban befolyásolják a központi idegrendszert (azaz szedatív, trankvilláns, neuroleptikus és/vagy antidepressziós hatásúak). Például egerek viselkedésére csillapítóan hatnak (módszer lásd Irvin, Psychopharmacologica 13 (1968), 222-257). Egereken az apomorfinnal kiváltott mászási viselkedést (módszer: Costall és munkatársai, European J. Pharmacol. 50 (1968), 39-50) gátolják, vagy hemiparkinson-patkányokon oldalellentétes forgást (megállapítható Ungerstedt és munkatársai módszerével, Brain Rés. 24 (1970), 485-493) váltanak ki, számottevő kataleptikus mellékhatás nélkül (módszer lásd Dolini-Stola, Pharmakopsychiat. 6 (1973), 189-197). Az anyagok továbbá gátolják a tríciumozott dopamin-agonistáknak és -antagonistáknak a sztriér receptorokhoz való kötődését (megállapítható Schwarcz és munkatársai, J. Neurochemistry 34 (1980), 772-778, és Creese és munkatársai, European J. Pharmacol. 46 (1977), 377381), és gátolják altatott patkányon a nyelv-alkapocs reflexet (Bamett és munkatársai, European J. Pharmakol. 21 (1973), 178-182, valamint Ilhan és munkatársai, European J. Pharmacol. 33 (1975), 61-64, módszerére alapozott vizsgálattal mutatható ki). Emellett a vegyületeknek fájdalomcsillapító és vérnyomáscsökkentő hatásai is vannak, így a katéterezett éber, spontán magas vémyomású patkányon (SHRINIH-MO//CHB-EMD törzs, módszer: Weeks és Jones, Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med. 104 (1960), 646-648) a közvetlenül mért arteriális vérnyomás a vegyületek gyomorszondás beadása után csökken.

Ezért az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik gyógyszerhatóanyagként vagy más gyógyhatású vegyületek előállításában közbenső anyagként alkalmazhatók.

A találmány tárgya az (I) általános képletű piperidinszármazékok és sóik. A találmány tárgyához eljárás is tartozik az (I) általános képletű piperidinszármazékok és sóik előállítására. Az eljárásra jellemző, hogy egy (II) általános képletű vegyületet e képletben R¹ és m jelentése a fenti, Z¹ jelentése Z vagy aminocsoport és Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy OH-, -SO₃CH₃-csoport vagy más, reakcióképessé módosított OH-csoport

- amennyiben Z¹ =Z, egy (III) általános képletű vegyülettel - e képletben R² és X jelentése a fenti - vagy

- amennyiben Z*=-NH₂, egy (Illa) általános képletű vegyülettel - e képletben R² és X jelentése a fenti, míg Z² és Z³ azonos vagy eltérő és klór-, bróm vagy jódatom, vagy OH-, -SO₃CH₃-csoport vagy más, reakcióképessé módosított OH-csoport lehet - reagáltatunk, majd kívánt esetben

- egy R² helyén lévő nitrocsoportot aminocsoporttá redukálunk, vagy

- egy R² helyén levő aminocsoportot acilezünk, vagy

- egy R² helyén lévő acil-amido-csoportot Nalkilezünk, vagy

- egy -S-csoportot -S0₂-csoporttá oxidálunk, vagy

- egy aminocsoportot metánszulfonilezünk és/vagy egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű bázist savval történő kezeléssel sójává alakítunk.

Az előzőekben, valamint az alábbiakban R¹, RH, A, Ac, X és Hal, valamint m és n jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban említett, ha mást nem kötünk ki. A előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, A metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szekbutil- vagy terc-butil-csoportot, valamint a pentil-, 1-,

2- vagy 3-metil-butil-, 1,1-, 1,2- vagy 2,2-dimetil-propil-, hexil- és az 1-, 2- vagy 3-metil-pentil-csoportot előnyben részesítjük.

Az R¹ és R² csoport lehet azonos vagy különböző, előnyösen para-helyzetűek.

A központi idegrendszerre ható oxazolidinonszármazékokat például az EP 0 300 272, EP 0 443 197 és EP 0 459 256 számú szabadalmi leírások, valamint az alábbi irodalom ismerteti: Bioorganic and Medicinái Chemistry Letters, 2. kötet 165-170 (1992). A találmány szerinti vegyületekhez közel álló aroil-piperidineket lásd J. Med. Chem., 13 (1) kötet 1-6 (1970).

Az (I) általános képletű vegyületek előállítása önmagában ismert módszerekkel történik; ezek az ismert standard művekben találhatók (Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; J. March, Advanced Organic Chemistry 3rd. Ed. (1985) vagy Organic Reactions, mindkettő John Wiley and Sons, New York), az ilyen reagáltatások szempontjából optimális reakciókörülmények úgyszintén. Ismert, itt közelebbről nem említett eljárási változatok is alkalmazhatók.

A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagait in situ is előállíthatjuk oly módon, hogy a reakcióelegyből nem nyerjük ki, hanem az elegyet azonnal továbbreagáltatjuk (I) általános képletű vegyületté.

A (II) általános képletű vegyületekben Z¹ előnyös jelentése Z; ennek megfelelően a (II) általános képletű vegyületeket főleg a (III) általános képletű piperidin2

HU 218 912 Β származékokkal reagáltatjuk az (I) általános képletű vegyületek előállítása során. A Z csoport előnyösen klórvagy brómatom, de jódatom, OH-csoport vagy reakcióképessé tett módosított OH-csoport is lehet, főleg 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-oxi- (például metánszulfonil-oxi-csoport) vagy 6-lú szénatomos aril-szulfonil-oxi- (például benzol-szulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi-, 1- vagy 2-naftalin-szulfonil-oxi-csoport).

A (II) általános képletű vegyületekben Z¹ aminocsoportot is jelenthet. Az ilyen vegyületeket (Illa) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, amelyekben Z²és Z³ azonos vagy különböző és előnyösen klór- vagy brómatomot, de jódatomot, OH-csoportot vagy reakcióképessé tett módosított OH-csoportot is jelenthet.

A (II), (III) és (Illa) általános képletű vegyületek részben ismertek, a még nem ismertek könnyen előállíthatok az ismertekhez analóg módon. A (II) általános képletű primer alkoholok például a megfelelő karbonsavak vagy észtereik redukálásával állíthatók elő. Tionil-kloriddal, hidrogén-bromiddal, foszfor-tribromiddal vagy hasonló halogénvegyületekkel végzett kezelés a megfelelő (II) általános képletű halogenideket eredményezi.

A (II) általános képletű szulfonil-oxi-származékok a megfelelő alkoholok és a megfelelő szulfonsav-kloridok reakcióelegyet-gáltatása útján állíthatók elő. A (II) általános képletű jódvegyületek például a megfelelő ptoluolszulfonsav-észter és kálium-jodid reagáltatása során kaphatók. A (II) általános képletű aminokat például a halogenidekből ftálimid-káliummal, vagy a megfelelő nitril redukálásával állíthatjuk elő.

A (III) általános képletű piperidinszármazékok ismertek, illetve ismert vegyületekhez analóg módon állíthatók elő, például oly módon, hogy 4-halogén-piperidin-származékokat alkalmas fenoláttal reagáltatunk, vagy 4-hidroxi-pireridin-származékokat (a hidroxicsoport lehet funkcionálisan átalakítva is) tiofenollal vagy tiofenoláttal visszük reakcióba, majd adott esetben az -S- hidat -SO- vagy -SO₂-csoporttá oxidáljuk. A (Illa) általános képletű vegyületek például úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő diésztereket diollá redukáljuk, és utána adott esetben tionil-kloriddal vagy foszfortrobromiddal reagáltatjuk.

A (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatását az aminok alkilezésével kapcsolatban az irodalomból ismert módszerekkel végezzük. A komponenseket oldószer nélkül, olvadékban reagáltathatjuk, adott esetben bombacsőben vagy autoklávban, de vihetjük reakcióba közömbös oldószerben is. Oldószerként például szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol, ketonok, így aceton, butanon, alkoholok, például metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, éterek, így tetrahidroíurán vagy dioxán, amidok, például dimetil-formamid vagy N-metil-pirrolidon, nitrilek, így acetonitril, vagy a felsoroltak elegyei, valamint vízzel alkotott elegyei jöhetnek számításba. Előnyös lehet, ha a reakcióelegyhez savmegkötő szerként például alkálifém- vagy alkálifoldfém hidroxidját, -karbonátját vagy -hidrogén-karbonátját vagy más, gyenge savval alkotott sóját, előnyösen kálium-, nátrium- vagy kalciumsóját, vagy szerves bázist, így trietil-amint, dimetil-anilint, piridint vagy kinolint vagy a (III), illetve (Illa) általános képletű vegyület feleslegét adjuk. A reakció-hőmérséklet az alkalmazott körülményektől függően mintegy 0 °C és 150 °C közötti, normális esetben 20 °C és 130 °C közötti.

(I) általános képletű vegyülethez úgy is juthatunk, hogy hidrogénatom(ok) helyén egy vagy több redukálható csoportot és/vagy egy vagy több járulékos C-Cés/vagy C-N-kötést tartalmazó élőterméket redukálószerrel kezelünk, előnyösen -80 °C és + 250 °C közötti hőmérsékleten, legalább egy közömbös oldószer jelenlétében.

Redukálható (hidrogénatommal helyettesíthető) csoportok főleg karbonilcsoportbeli oxigénatom, hidroxilcsoport, aril-szulfonil-oxi- (például p-toluolszulfoniloxi-csoport), Ν-benzol-szulfonil-, N-benzil- vagy O-benzilcsoport.

Az egy vagy több ilyen csoportokat vagy járulékos kötéseket tartalmazó vegyületeket redukálással (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. Ezt előnyösen katalitikus hidrogénezéssel, nascens hidrogénnel vagy bizonyos komplex fém-hidridekkel, például NaBH₄ vagy LiAlH₄ hidriddel végezhetjük.

A katalitikus hidrogénezés során katalizátorként például nemesfém-, nikkel- vagy kobaltkatalizátor alkalmazható. A nemesfém-katalizátor lehet hordozón felvitt katalizátor (például platina vagy palládium aktív szénen, vagy palládium kalcium-karbonáton, vagy stroncium-karbonáton), oxidkatalizátor (például platinaoxid) vagy finom eloszlású fémkatalizátor. Nikkel- és kobaltkatalizátor előnyösen Raney-fémként nikkel diatómaföldre vagy horzsakőre felvitt állapotban is kerül felhasználásra. A hidrogénezés légköri nyomáson és szobahőmérsékleten történhet, de hidrogénezhetünk emelt hőmérsékleten, és/vagy emelt nyomáson is. A hidrogénezést előnyösen l-100xl0⁵ Pa mellett, -80 °C és +150 °C közötti hőmérsékleten végezzük, savas, semleges vagy bázikus kémhatás mellett és oldószer, például víz, metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, etil-acetát, dioxán, ecetsav vagy tetrahidroíurán jelenlétében; a felsorolt oldószerek elegye is alkalmazható.

Ha redukálószerként naszcens hidrogént alkalmazunk, a hidrogént fémek gyenge savval vagy lúggal történő kezelésével állíthatók elő (például cink és alkálifémlúg, vas és ecetsav). Alkalmas a nátrium vagy más alkálifém és alkohol, például etanol, izopropanol, butanol, amil- vagy izoamil-alkohol vagy fenol alkalmazása is. További lehetőség egy alumínium-nikkel ötvözet vizes-lúgos, adott esetben etanolos oldatban, vagy nátrium-, illetve alumínium-amalgám vizes-alkoholos vagy vizes oldatban. A reagáltatás heterogén fázisban is elvégezhető, előnyösen vizes és benzolos vagy vizes és toluolos fázisban.

Redukálószerként végül komplex fémhidrideket is alkalmazhatunk. Példáiként az alábbiakat soroljuk fel: NaBH₄, diizobutil-alumínium-hidrid vagy NaAl(OCH₂CH₂OCH₃)₂H₂, valamint diborán, adott esetben katalizátor, például BF₃, A1C1₃ vagy LiBr alkalmazása mellett. Oldószerként különösen alkalmasak az

HU 218 912 Β éterek, például dietil-éter, di-n-butil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, diglim vagy 1,2-dimetoxi-etán, valamint szénhidrogének, például benzol. A nátrium-bór-hidrides redukáláshoz oldószerként előnyösen alkoholt például metanolt vagy etanolt, valamint vizet vagy vizes alkoholt alkalmazunk, A felsorolt redukálószerek alkalmazása esetén a reakció-hőmérséklet előnyösen -80 °C és + 150 °C közötti, különösen előnyösen 0 °C és mintegy 100 °C közötti.

(I) általános képletű vegyületeket úgy is állíthatunk elő, hogy az R¹ és/vagy R² aromás csoportot például elektrofil helyettesítés útján más R¹ és/vagy R² csoporttá alakítjuk.

A kiindulási anyag tartalmazhat több - azonos vagy eltérő - védett amino- és/vagy hidroxilcsoportot molekulájában. Ha a védőcsoportok különbözőek, sok esetben szelektíve hasíthatok le.

Az „aminovédő csoport” kifejezés általánosan ismert és olyan csoportokra vonatkozik, amelyek képesek az aminocsoportot kémiai reagálástól védeni (azaz blokkolni), de könnyen eltávolíthatók, miután a molekula más részein a kívánt reakció lezajlott. Tipikus ilyen csoportok főleg szubsztituált vagy szubsztituálatlan acil-, aril- (például 2,4-dinitro-fenil-, DNP-csoport), aralkoxi-metil- (például benzil-oxi-metil-, BOM-csoport) vagy aralkilcsoportok (például benzil-, 4-nitro-benzil-, trifenil-metil-csoport). Tekintettel arra, hogy az aminovédő csoportok a kívánt reakció (vagy reakciósor) után eltávolításra kerülnek, fajtájuk és méretük nem döntő fontosságú; előnyben részesítjük az 1-20, különösen 1-8 szénatomos csoportokat. Az „acilcsoport” kifejezés itt a legtágabb értelemben fogható fel. Beletartoznak alifás, aralifás, aromás vagy heterociklusos karbonsavaktól vagy szulfonsavaktól leszármaztatott acilcsoportok, valamint előnyösen alkoxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil- és különösen előnyösen aralkoxi-karbonil-csoportok. Az ilyen acilcsoportok példáiként az alábbiakat soroljuk fel: alkanoil-, így acetil-, propionil-, butirilcsoport; aralkanoil-, például fenilacetil-csoport; alkoxi-karbonil-, például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-csoport; 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport, izopropoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil(BOC), 2-jód-etoxi-karbonil-csoport; aralkil-oxi-karbonil-csoport, például benzil-oxi-karbonil- (CBZ), 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil, 9-fluorenil-metoxi-karbonil(FMOC). Előnyös aminovédő csoportok a BOC és DNP, továbbá BŐM, CBZ, benzil- és acetilcsoport.

A „hidroxilvédő csoport” kifejezés szintén általánosan ismert és olyan csoportokra vonatkozik, amelyek képesek a hidroxicsoportot kémiai reagálástól védeni, de könnyen eltávolíthatók, miután a molekula más részein a kívánt reakció lezajlott. Tipikus ilyen csoportok a fent már említett szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-, aralkil- és acilcsoportok, továbbá alkilcsoportok is. Tekintettel arra, hogy a hidroxilvédő csoportok a kívánt reakció (vagy reakciósor) után eltávolításra kerülnek, fajtájuk és méretük nem döntő fontosságú; előnyben részesítjük az 1-20, különösen 1-10 szénatomos csoportokat. Hidroxilvédő csoportok például az alábbiak: benzil-, ρ-nitro-benzoil-, p-toluolszulfonil- és acetilcsoport, ezek közül a benzil- és az acetilcsoportot előnyben részesítjük.

Az (I) általános képletű vegyületek reakcióképes származékaikból történő felszabadítását - az alkalmazott védőcsoporttól függően - például erős savval, előnyösen trifluorecetsavval vagy perklórsavval, vagy más erős szervetlen savval, például só- vagy kénsavval, erős szerves savval, így triklór-ecetsavval, vagy szulfonsavval, például benzol vagy p-toluolszulfonsavval végezzük. Járulékos közömbös oldószer lehet jelen, de nem feltétlenül szükséges.

Közömbös oldószerként például az alábbiakat alkalmazhatjuk: előnyösen szerves oldószerek, például karbonsavak, így ecetsav; éterek, például tetrahidrofurán vagy dioxán; amidok, így DMF; halogénezett szénhidrogének, így diklór-metán, továbbá alkoholok, például metanol, etanol vagy izopropanol, valamint víz. Alkalmazhatjuk a fentiekben felsoroltak elegyeit is.

Trifluor-ecetsavat előnyösen feleslegben, járulékos oldószer nélkül alkalmazunk. A perklórsav ecetsav és 70%-os perklórsav 9:1 arányú elegyeként kerül alkalmazásra. A reakció-hőmérséklet előnyösen 0 °C és mintegy 50 °C közötti, előnyösen 15-30 °C-on (szobahőmérsékleten) végezzük a reagáltatást.

A BOC-csoportot például előnyösen diklór-metánban 40%-os trifluor-ecetsawal, vagy dioxánban, 3-5 N sósavval, 15-60 °C-on hasíthatjuk le. A FMOC-csoport dimetil-amin, dietil-amin vagy piperidin dimetilformamiddal készített, mintegy 5-20%-os oldatával hasítható le 15-30 °C-on.

Hidrogenolitikusan eltávolítható védőcsoportokat (például BOM-, CBZ- vagy benzilcsoport) katalizátor (például előnyösen hordozón, így csontszénen rögzített nemesfém katalizátor például palládium jelenlétében hidrogénnel végzett kezeléssel hasítunk le. Oldószerként a fent felsoroltak alkalmazhatók, különösen előnyösen alkoholt, például metanolt vagy etanolt, vagy amidokat, például dimetil-ő-formamidot alkalmazunk. A hidrogenolízist általában 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten és l-200xl0⁵ Pa nyomáson, előnyösen 20-30 °C-on és l-10xl0⁵ Pa nyomáson végezzük. A CBZ-csoport lehasítására például előnyösen 5-10%-os csontszenes palládiumkatalizátort és reakcióközegként metanolt alkalmazunk 20-30 °C-on.

Adott esetben egy (I) általános képletű vegyületet ismert módon más (I) általános képletű vegyületté is alakíthatjuk.

így például étert (O-alkil-származékot) hasíthatunk a megfelelő hidroxiszármazékok keletkezése közben. Az éterhasítás sikerül például dimetil-szulfoxid/bór-tribromid komplexszel toluolban, 1,2-diklór-etánban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-szulfoxidban, vagy pedig piridin- vagy anilin-hidrohalogeniddel, előnyösen piridin-hidrokloriddal történő összeolvasztással 150-250 °C-on, vagy HBr/ecetsavval, illetve Al-trihalogeniddel klórozott szénhidrogénekben, például 1,2diklór-etánban.

Az (I) általános képletű vegyületeknek aszimmetriás központja lehet, ezért előállításuk során racemátként, illetve ha optikailag tiszta kiindulási anyagokat alkalma4

HU 218 912 Β zunk, optikailag aktív formában keletkezhetnek. Egy kapott racemátot kívánt esetben önmagában ismert módon, mechanikai vagy kémiai módszerrel rezolválhatunk. Ennek során előnyösen úgy járunk el, hogy a racemátból optikailag aktív választószerrel diasztereomer sópárt képzünk. Választószerként például az alábbiak alkalmazhatók: optikailag aktív savak, így a borkősav, dibenzoilborkösav, diacetil-borkősav, kámforszulfonsav, mandulasav, almasav vagy tejsav D- és L-formája. A diasztereomer formákból az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek ismert módon szabadíthatok fel.

(I) általános képletű bázist savval a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatunk. Savként főleg fiziológiailag elviselhető sókat eredményező savak előnyösek, például : szervetlen savak, így kénsav, salétromsav, hidrogén-halogenidek, így hidrogén-klorid és hidrogén-bromid, foszforsavak, például ortofoszforsav, szulfaminsav, továbbá szerves savak, így különösen alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos, egyvagy többértékű karbon-, szulfon- vagy kénsavak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietilecetsav, malonsav, borostánykősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, benzoesav, szalicilsav, 2- vagy 3-fenil-propionsav, citromsav, glukonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metán- vagy etánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxietánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin-mono- és -diszulfonsav, laurilkénsav. Fiziológiailag nem veszélytelen savakkal képzett sók, például a pikrátok, az (I) általános képletű vegyületek elkülönítéséhez és/vagy tisztításához használhatók fel.

Az (I) általános képletű új vegyületek és fiziológiai szempontból elfogadható sóik gyógyászati készítmények előállítására használhatók fel. E felhasználás szintén a találmány tárgyát képezi. A készítményeket előnyösen nem kémiai úton állítjuk elő, amikor is a hatóanyagot legalább egy hordozó- vagy segédanyaggal, és kívánt esetben egy vagy több további hatóanyaggal alkalmas adagolási formává alakítjuk.

A találmány tárgyához készítmények, különösen gyógyszerkészítmények is tartoznak, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiailag elviselhető sóját tartalmazzák. Ezek a gyógyszerformák mind az emberi, mind az állatgyógyászatban gyógyszerként alkalmazhatók. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagok jöhetnek számításba, amelyek alkalmasak az enterális (például orális) vagy parenterális vagy helyileg alkalmazható készítmény formájában történő adagolásra, ugyanakkor az új vegyületekkel nem lépnek reakcióba, például víz, növényi eredetű olaj, benzil-alkoholok, polietilénglikolok, zselatin, szénhidrátok, így laktóz vagy keményítő, magnéziumsztearát, talkum, vazelin. Orális alkalmazásra főleg tabletta, drazsé, kapszula, szörp, ivóié, csepp vagy kúp felel meg, parenterális alkalmazáshoz oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók, implantátumok jöhetnek számításba, és helyi alkalmazáshoz kenőcsöt, krémet, púdert készíthetünk. Az új vegyületeket liofilizálhatjuk is, és a liofilizátumot injekciós készítmény előállítására használhatjuk fel.

A készítmények sterilezettek lehetnek és/vagy segédanyagokat, így csúsztatószert, konzerváló-, stabilizálóés/vagy nedvesítőanyagot, emulgeátorokat, az ozmotikus nyomás beállításához szolgáló sókat, pufferanyagot, színezéket, íz- és/vagy aromaanyagot, valamint kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot, például egy vagy több vitamint.

A találmány szerinti vegyületek és fiziológiailag elviselhető sóik az emberi és állati test terápiás kezelésére, különösen a tudathasadás, pszihoreakciós zavarok és pszihopátiák, depressziók, erős idült fájdalmak és magas vérnyomással járó betegségek kezelésére alkalmazhatjuk. A vegyületek továbbá extrapiramidális zavarok kezelésére alkalmazhatók. A vegyületek jó atipikus neuroleptikumok, alkalmazásuk számottevő kataleptikus mellékhatással nem jár.

Az alkalmazás során a találmány szerinti vegyületek általában a kereskedelmi forgalomban lévő hasonló hatású készítményekhez (tioridazin, haloperidol) analóg módon, előnyösen mintegy 0,2 mg-500 mg, különösen előnyösen 0,2-50 mg egyszeri dózisban adagolhatok. A napi dózis előnyösen mintegy 0,003 és 10 mg/kg testsúly.

Az adott beteg konkrét dózisa azonban sok tényezőtől függ, például az alkalmazott vegyület hatékonyságától, a beteg korától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől, továbbá a táplálkozástól, az adagolás időpontjától és módjától, a kiválasztás sebességétől, hatóanyagok kombinációjától, a megbetegedés súlyosságától. Az orális adagolást előnyben részesítjük.

Az alábbi példákban a „szokásos feldolgozás” kifejezés azt jelenti, hogy szükség esetén vizet adunk a reakcióelegyhez, diklór-metánnal extraháljuk, a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk, és a terméket kovasavgélen végzett kromatografálás és/vagy kristályosítás útján tisztítjuk. Az [a)_D-értékeket 20 °C-on dimetil-szulfoxidban mértük.

1. példa

3,01 g 5-(metánszulfonil-oxi-metil)-3-p-metoxi-fenil-oxazolidin-2-on („A”) [előállítása: 2,3-epoxi-lpropanol és N-benzil-p-metoxi-anilin reagáltatása, a kapott l-N-benzil-p-metoxi-anilino-propán-2,3-diol hidrogenolízise, az így kapott p-metoxi-anilino-propán-2,3-diol reagáltatása dietil-karbonáttal, az így kapott 5-(hidroxi-metil)-3-p-metoxi-fenil-oxazolidon reagáltatása metánszulfonilkloriddal), 1,58 g 4-(p-acetamido-fenoxi)-piperidin, 1,8 g kálium-jodid és 1,4 g kálium-karbonát 100 ml acetonitrillel készített oldatát 12 órán át forraljuk, utána a reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk. 3-p-metoxi-fenil-5-[(4-p-acetamido-fenoxi-piperidino)-metil]-oxazolidin-2-ont kapunk.

Analóg módon

4-fenoxi-piperidinből:

3- p-metoxi-fenil-5-[(4-fenoxi-piperidino)-metil]-oxazolidin-2-on;

4- (p-nitro-fenoxi)-piperidinből:

3-p-metoxi-fenil-5-[(4-p-nitro-fenoxi-piperidino)metil]-oxazolidin-2-on.

HU 218 912 Β

2. példa

Az 1. példához analóg módon 5(R)-(metánszulfoniloxi-metil)-3-p-metoxi-fenil-oxazolidin-2-onból kiindulva és ezt 4-(p-acetamido-fenoxi)-piperidinnel reagáltatva 3-p-metoxi-fenil-5(S)-[(4-p-acetamido-fenoxi-piperidino)-metil]-oxazolidin-2-ont (hidrokloridot) kapunk. Olvadáspont: 195-196 °C;

[a]_D)=-28,8° (DMSO).

Analóg módon 5(R)-(metánszulfonil-oxi-metil)-3p-metoxi-fenil-oxazolidin-2-onból kiindulva az alábbi vegyületeket állítjuk elő.

4-(p-metoxi-fenoxi)-piperidinből:

3- p-metoxi-fenil-5(S)-[(4-p-metoxi-fenoxi-piperidino)metil]-oxazolidin-2-on (hidroklorid).

Olvadáspont: 249-250 °C;

[a]_D)=-27,8° (DMSO).

4- (p-klór-fenoxi)-piperidinből:

3- p-metoxi-fenil-5(S)-[(4-p-klór-fenoxi-piperidino)metil]-oxazolidin-2-on (hidroklorid).

Olvadáspont: 249-250 °C;

[<x]_d)=-29,9° (DMSO).

4- (p-fluor-fenoxi)-piperidinből:

3- p-metoxi-fenil-5(S)-[(4-p-fluor-fenoxi-piperidino)metil]-oxazolidin-2-on (hidroklorid).

Olvadáspont: 246-247 °C;

[a]_D)=-28,9° (DMSO).

4- (p-hidroxi-fenoxi)-piperidinből:

3- p-metoxi-fenil-5(S)-[(4-p-hidroxi-fenoxi-piperidino)-metil]-oxazolidin-2-on (hidroklorid) Olvadáspont: 190-191°C;

[<x]_d)=-30,3° (DMSO).

4- (3,4-metilén-dioxi-fenoxi)-piperidinből:

3- p-metoxi-fenil-5(S)-[(4-/3,4-metilén-dioxi-fenoxi/piperidino)-metil]-oxazolidin-2-on (hidroklorid). Olvadáspont: 227-229 °C;

[a]_D)=-28,9° (DMSO).

4- (m-metoxi-fenoxi)-piperidinből:

3- p-metoxi-fenil-5(S)-[(4-m-metoxi-fenoxi-piperidino)-metil]-oxazolidin-2-on (hidroklorid). Olvadáspont: 208-209 °C;

[<x]_d)=-29,1° (DMSO).

4- (p-metánszulfonil-amido-fenoxi)-piperidinből:

3- p-metoxi-fenil-5(S)-[(4-p-metánszulfonil-amido-fenoxipiperidino)-metil]-oxazolidin-2-on (hidroklorid). Olvadáspont: 184°C(d);

[<x]_d)=-26,5° (DMSO).

4- fenoxi-piperidinből:

3- p-metoxi-fenil-5(S)-[(4-fenoxi-piperidino)-metil]-oxazolidin-2-on (hidroklorid).

Olvadáspont: 227-229 °C;

[a]_D)=-31,6° (DMSO).

4- (p-nitro-fenoxi)-piperidinből:

3-p-metoxi-fenil-5(S)-[(4-p-nitro-fenoxi-piperidino)metil]-oxazolidin-2-on (hidroklorid).

Olvadáspont: 250-253 °C;

[a]_D)=-32,7° (DMSO).

3. példa

Az 1. példához analóg módon 5(R)-(metánszulfonil-oxi-metil)-3-p-metoxi-fenil-oxazolidin-2-onból kiindulva és ezt 4-(p-acetamido-fenil-tio)-piperidinnel reagáltatva 3-p-metoxi-fenil-5(S)-[(4-p-acetamido-fenil-tio-piperidino)-metil]-oxazolidin-2-ont kapunk. Olvadáspont: 178-179 °C;

[a]_D)=-27,6° (DMSO).

4-(p-metoxi-fenil-tio)-piperidinből:

3- p-metoxi-fenil-5(S)-[(4-p-metoxi-fenil-tio-piperidino)-metil]-oxazolidin-2-on (hidroklorid)

Olvadáspont: 223-225 °C;

[a]_D)=-31,3° (DMSO).

4- (p-klór-fenil-tio)-piperidinből:

3- p-metoxi-fenil-5(S)-[(4-p-klór-fenil-tio-piperidino)metil]-oxazolidin-2-on (hidroklorid).

Olvadáspont: 233-236 °C;

[a]_D)=-30,8° (DMSO).

4- (p-metil-fenil-tio)-piperidinből:

3- p-metoxi-fenil-5(S)-[(4-p-metil-fenil-tio-piperidino)metil]-oxazolidin-2-on (hidroklorid).

Olvadáspont: 226-229 °C;

[a]_D)=-33,6° (DMSO).

4- (p-terc-butil-fenil-tio)-piperidinből:

3- p-metoxi-fenil-5(S)-[(4-p-terc-butil-fenil-tio-piperidino)-metil]-oxazolidin-2-on (hidroklorid). Olvadáspont: 231-234 °C;

[a]_D)=-30,9° (DMSO).

4- (p-metánszulfonil-amido-fenil-tio)-piperidinből: 3-p-metoxi-fenil-5(S)-[(4-p-metánszulfonil-amido-fenil-tio-piperidino)-metil]-oxazolidin-2-on.

Olvadáspont: 152-154 °C;

[a]_D)=-27,1° (DMSO).

4. példa

1,2 g 3-p-metoxi-fenil-5(S)-[(4-nitro-fenoxi-piperidino)-metil]-oxazolidin-2-on (olvadáspont: 250-253 °C, a 2. példa szerint előállítható) 40 ml metanollal készített oldatát 0,6 g Raney-nikkel jelenlétében szobahőmérsékleten a hidrogénfelvétel megszűnéséig [p(H₂)=10⁵ Pa] hidrogénezzük. Szűrés és a szokásos feldolgozás után 3p-metoxi-fenil-5(S)-[(4-p-amino-fenoxi-piperidino)metil]-oxazolidin-2-ont kapunk.

5. példa

1,4 g 3-p-metoxi-fenil-5(S)-[(4-p-amino-fenoxi-piperidino)-metil]-oxazolidin-2-on és 2 ml piridin 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 1 ml propionilkloridot adagolunk cseppenként, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A szokásos feldolgozás után 3-p-metoxi-fenil-5(S)-[(4-p-propionil-aminofenoxi-piperidino)-metil]-oxazolidin-2-ont kapunk.

Olvadáspont: 170-172 °C;

[a]_D=-29,4° (DMSO).

Analóg módon 3-p-metoxi-fenil-5(S)-[(4-p-aminofenoxi-piperidino)-metil]-oxazolidin-2-ont acetil-kloriddal acetilezve 3-p-metoxi-fenil-5(S)-[(4-p-acetil-amido-fenoxi-piperidino)-metil]-oxazolidin-2-ont kapunk.

Olvadáspont: 195-196 °C;

[a]_D=-28,8° (DMSO).

HU 218 912 Β

6. példa

2,8 g 3-p-metoxi-fenil-5(S)-[(4-p-acetil-amido-fenoxi-piperidino)-metil]-oxazolidin-2-on (olvadáspont: 195-195 °C) 40 ml dimetil-formamiddal készített oldatához jeges hűtés mellett 0,5 g nátrium-hidridet és 1,7 ml etil-jodidot adunk. A reakcióelegyet egy órán át, majd szobahőmérsékleten még két órán át keverjük, és a szokásos feldolgozás után 3-p-metoxi-fenil-5-[(4-/pN-etil-acetamido-fenoxi/-piperidino)—metilj-oxazolidin-2-ont kapunk.

Analóg módon 3-p-metoxi-fenil-5(S)-[(4-p-acetilamido-fenoxi-piperidino)-metil]-oxazolidin-2-on szekunder N-atomját metil-jodiddal alkilezve p-metoxi-fenil5(S)-[(4-/p-N-metil-acetamido-fenoxi/-piperodino)-metil]-oxazolidin-2-ont (hidroklorid) kapunk.

Olvadáspont: 254-257 °C.

7. példa

Az 1. példa szerint, 5(R)-(metánszulfonil-oxi-metil)3- fenil-oxazolidin-2-onból kiindulva 4-(p-acetamido-fenoxi)-piperidinnel 3-fenil-5(S)-[(4-p-acetamido-fenoxipiperidino)-metil-oxazolidin-2-ont kapunk (hidroklorid), > 260 °C;

[a]„=-27,l° (DMSO).

4- (p-acetamido-fenoxi)-piperidinnel az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

5(S)-(metánszulfonil-oxi-metil)-3-fenil-oxazolidin-2onból:

3-fenil-5(R)-[(4-p-acetamido-fenoxi-piperidino)metil]-oxazolidin-2-on (hidroklorid), > 260 °C, 5(S)-(metánszulfonil-oxi-metil)-3-p-klór-fenil-oxazolidin-2-onból:

3-p-klór-fenil-5(R)-[(4-p-acetamido-fenoxi-piperidino)-metil]-oxazolidin-2-on (hidroklorid).

Olvadáspont: 264-266 °C;

5(R)-(metánszulfonil-oxi-metil)-3-p-klór-fenil-oxazolidin-2-onból:

3-p-klór-fenil-5(S)-[(4-p-acetamido-fenoxi-piperidino)metil]-oxazolidin-2-on (hidroklorid).

Olvadáspont: 264-266 °C;

[a]_D=-31,7° (DMSO).

5(S)-(metánszulfonil-oxi-metil)-3-p-(fenil-metoxi)fenil-oxazolidin-2-onból:

3-p-(fenil-metoxi)-fenil-5(R)-[(4-p-acetamido-fenoxi-piperidino)-metil]-oxazolidin-2-on(hidroklorid-hidrát). Olvadáspont: 189-191 °C.

5(R)-(metánszulfonil-oxi-metil)-3-p-(fenil-metoxi)fenil-oxazolidin-2-onból:

3-p-(fenil-metoxi)-fenil-5(S)-[(4-p-acetamido-fenoxi-piperidino)-metil]-oxazolidin-2-on (hidroklorid-hidrát). Olvadáspont: 189-191 °C;

[a]_D=-22,7° (DMSO).

5(S)-(metánszulfonil-oxi-metil)-3-p-hidroxi-fenil-oxazolidin-2-onból:

3-p-hidroxi-fenil-5(R)-[(4-p-acetamido-fenoxi-piperidino)-metil]-oxazolidin-2-on (hidroklorid).

Olvadáspont: 282-284 °C;

[a]_D=-25,5° (DMSO).

5(S)-(metánszulfonil-oxi-metil)-3-p-fluor-fenil-oxazolidin-2-onból:

3-p-fluor-fenil-5(R)-[(4-p-acetamido-fenoxi-piperidino)-metil]-oxazolidin-2-on (hidroklorid).

Olvadáspont: 267-268 °C;

5(R)-(metánszulfonil-oxi-metil)-3-p-fluor-fenil-oxazolidin-2-onból:

3-p-fluor-fenil-5(S)-[(4-p-acetamido-fenoxi-piperidino)-metil]-oxazolidin-2-on (hidroklorid).

Olvadáspont: 267-268 °C;

[a]_D=-25,5° (DMSO).

5(S)-(metánszulfonil-oxi-metil)-3-p-metoxi-fenil-oxazolidin-2-onból:

3- p-metoxi-fenil-5(R)-[(4-p-acetamido-fenoxi-piperidino)-metil]-oxazolidin-2-on (hidroklorid). Olvadáspont: 206-208 °C;

[a]_D=+29,9° (DMSO).

8. példa

Az 1. példához analóg módon 5-(2-metánszulfoniloxi-etil)-3-p-metoxi-fenil-oxazolidin-2-ont 4-(p-acetamido-fenoxi)-piperidinnel reagáltatva 3-p-metoxi-fenil-5-[2-(4-p-acetamido-fenoxi-piperidino)-etil]-oxazolidin-2-ont kapunk.

Olvadáspont: 226-229 °C.

Analóg módon 5-(3-metánszulfonil-oxi-propil)-3p-metoxi-fenil-oxazolidin-2-onból kiindulva az alábbi vegyületeket állítjuk elő.

4- (p-acetamido-fenoxi)-piperidinnel:

3-p-metoxi-fenil-5-[3-(4-p-acetamido-fenoxi-piperidino)-propil]-oxazolidin-2-on (dihidroklorid). Olvadáspont: 166-168 °C.

9. példa

1,2 g 3-p-metoxi-fenil-5(R)-[4-p-acetamido-feniltio-piperidino)-metil]-oxazolidin-2-on (olvadáspont 178-179 °C) és 10 ekvivalens hidrogén-peroxid (30%-os oldat) 100 ml metanollal készített oldatát 3 órán át 60 °C-on tartjuk. Bepárlás és a szokásos feldolgozás után 3-p-metoxi-fenil-5(S)-[(4-p-acetamido-fenilszulfonil-piperidino)-metil]-oxazolidin-2-ont kapunk. Olvadáspont: 174-176 °C;

[a]_D=-24° (DMSO).

A megfelelő tiopiperidinszármazékok oxidálásával az alábbi vegyületeket állítjuk elő. 3-p-metoxi-fenil-5(S)-[4-p-metoxi-fenil-tio-piperidino)-metil]-oxazolidin-2-onból (hidroklorid, olvadáspont 223-225 °C);

3-p-metoxi-fenil-5(S)-[4-p-metoxi-fenil-szulfonil-piperidino)-metil]-oxazolidin-2-on (hidroklorid, olvadáspont 254-256 °C);

[a]_D=-31,6° (DMSO).

3-p-metoxi-fenil-5(S)-[4-p-klór-fenil-tio-piperidino)metil]-oxazolidin-2-onból (hidroklorid, olvadáspont 233-236 °C);

3-p-metoxi-fenil-5(S)-[4-p-klór-fenil-szulfonil-piperidino)-metil]-oxazolidin-2-on;

3-p-metoxi-fenil-5(S)-[4-p-metil-fenil-tio-piperidino)metil]-oxazolidin-2-onból (hidroklorid, olvadáspont 226-229 °C);

3-p-metoxi-fenil-5(S)-[4-p-metil-fenil-szulfonil-piperidino)-metil]-oxazolidin-2-on;

HU 218 912 Β

3-p-metoxi-fenil-5(S)-[4-p-terc-butil-fenil-tio-piperidino)-metil]-oxazolidin-2-onból (hidroklorid, olvadáspont 231-234 °C);

3-p-metoxi-fenil-5(S)-[4-p-terc-butil-fenil-szulfonilpiperidino)-metil]-oxazolidin-2-on; 3-p-metoxi-fenil-5(S)-[4-p-metánszulfonil-amido-fenil-tio-piperidino)-metil]-oxazolidin-2-onból (olvadáspont 152-154 °C);

3- p-metoxi-fenil-5(S)-[4-p-metánszulfonil-amido-fenil-szulfonil-piperidino)-metil]-oxazolidin-2-on. Olvadáspont: 187-189 °C;

[a]_D=-23,2° (DMSO).

10. példa

1,6 g 3-p-metoxi-fenil-5(S)-[(4-p-amino-fenoxi-piperidino)-metil]-oxazolidin-2-on (4. példa szerint előállítható) és 0,9 g metánszulfonil-klorid (5 ml tetrahidrofuránban oldva) 100 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, utána bepároljuk és a szokásos módon feldolgozzuk. 3-p-metoxi-fenil-5-(S)-[(4-p-metánszulfonil-amino-fenoxi-piperidino)-metil]-oxazolidin-2-ont kapunk (hidroklorid). Olvadáspont: 184 °C;

[a]_D=-26,5° (DMSO).

Analóg módon 3-p-metoxi-fenil-5(S)-[2-(4-p-amino-fenoxi-piperidino)-etil]-oxazolidin-2-onból 3-p-metoxi-fenil-5-(S)-[2-(4-p-metánszulfonil-amino-fenoxi-piperidino)-etil]-oxazolidin-2-ont kapunk.

11. példa

Az 1. példához analóg módon 5(R)-(metánszulfonil-oxi-metil)-3-p-metoxi-fenil-2-oxazolidinon és 4(3,4-etilén-dioxi-fenoxi)-piperidin reagáltatásával 3-pmetoxi-fenil-5(S)-[4-(3,4-etilén-dioxi-fenoxi-piperidino)-metil]-2-oxazolidinont kapunk (hidroklorid). Olvadáspont: 219-221 °C;

[a]_D=-28,5° (DMSO).

Analóg módon 5(R)-(metánszulfonil-oxi-metil)-3p-metoxi-fenil-2-oxazolidinonból kiindulva az alábbi vegyületeket állítjuk elő.

4- (o-acetamido-fenoxi)-piperi dinnel:

3- p-metoxi-fenil-5(S)-[4-o-acetamido-fenoxi-piperidino)-metil]-2-oxazolidinon.

Olvadáspont: 98-102 °C;

[a]_D=-22,5° (DMSO).

4- (m-acetamido-fenoxi)-piperi dinnel:

3- p-metoxi-fenil-5(S)-[4-m-acetamido-fenoxi-piperidino)-metil]-2-oxazolidinon.

Olvadáspont: 164-165 °C;

[a]_D=-30,5° (DMSO).

4- (p-formamido-fenoxi)-piperidinnel:

3- p-metoxi-fenil-5(S)-[4-p-formamido-fenoxi-piperidino)-metil]-2-oxazolidinon.

Olvadáspont: 102-103 °C;

[a]_D=-31,l° (DMSO).

4- (p-valerilamino-fenoxi)-piperidinnel:

3-p-metoxi-fenil-5(S)-[4-p-valerilamino-fenoxi-piperidino)-metil]-2-oxazolidinon, (hidroklorid).

Olvadáspont: 224-226 °C;

[a]_D=-26,7° (DMSO);

4-(p-izobutiril-amino-fenoxi)-piperidinnel:

3-p-metoxi-fenil-5(S)-[4-p-izobutirilamino-fenoxi-piperidino)-metil]-2-oxazolidinon, (hidroklorid). Olvadáspont: 235-236 °C;

[a]_D=-28,6° (DMSO).

12. példa

Az 1. példához analóg módon 5(R)-(metánszulfonil-oxi-metil)-3-p-hidroxi-fenil-2-oxazolidinon és 4-(phidroxi-fenoxij-piperidin reagáltatásával 3-p-hidroxi-fenil-5(S)-[(4-p-hidroxi-fenoxi-piperidino)-metil]-2oxazolidinont kapunk (hidroklorid).

Olvadáspont: 241-245 °C;

[a]_D=-28,0° (DMSO).

Analóg módon 5(R)-(metánszulfonil-oxi-metil)-3-phidroxi-fenil-2-oxazolidinon és 4-(p-propionil-amino-fenoxi)-piperidin reagáltatásával 3-p-hidroxi-fenil-5(S)[(4-p-propionil-amino-fenoxi-piperidino)-metil]-2-oxazolidinont kapunk.

Olvadáspont: 122-125 °C;

[a]_D=-25,0° (DMSO).

Az alábbi példák gyógyászati készítményekre vonatkoznak.

A) példa: injekciós oldat

100 g (I) általános képletű ciklopeptid és 5 g dinátrium-hidrogén-foszfát 3 liter kétszer desztillált vízzel készített oldatának pH-értékét 2 n sósavval 6,5-re állítjuk. Az oldatot sterilre szűrjük, ampullákba töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk, és az ampullákat lezárjuk. Mindegyik ampulla 5 mg hatóanyagot tartalmaz.

B) példa: végbélkúp g (I) általános képletű hatóanyag, 100 g szójalecitin és 1400 g kakaóvaj elegyét olvasztjuk, formákba öntjük, majd hagyjuk lehűlni. Mindegyik kúp 20 mg hatóanyagot tartalmaz.

C) példa: oldat g (I) általános képletű hatóanyag, 9,38 g NaH₂PO₄ x 2H₂0, 28,48 g Na₂HPO₄ és 0,1 g benzalkónium-klorid 940 ml kétszer desztillált vízzel készített oldatának pH-értékét 6,8-ra állítjuk, az oldatot 1 liter térfogatra feltöltjük és besugárzással sterilizáljuk. Az oldat szemcsepp formájában használható fel.

D) példa: kenőcs

Aszeptikus körülmények között 500 g (I) általános képletű hatóanyagot összekeverünk 99,5 g vazelinnel.

E) példa: tabletták

100 g (I) általános képletű hatóanyag, 4 kg laktóz,

1,2 kg burgonyakeményítő, 0,2 kg talkum és 0,1 g magnézium-sztearát keverékét szokásos módon tablettává préseljük úgy, hogy mindegyik tablettába 10 mg hatóanyagjusson.

F) példa: drazsék

Az E) példában leírtak szerint tablettákat préselünk, majd a tablettákat a szokásos módon, szacharóz, kukori8

HU 218 912 Β cakeményítő, talkum, tragant és színezék felhasználásával bevonattal látjuk el.

G) példa: kapszulák

Kemény zselatinkapszulákat (I) általános képletű 5 hatóanyaggal töltünk úgy, hogy mindegyik kapszulába 20 mg hatóanyag jusson.

H) példa: ampullák kg (I) általános képletű hatóanyagot 60 liter két- 10 szer desztillált vízben feloldunk, az oldatot ampullákba töltjük, aszeptikus körülmények között liofilizáljuk, és sterilen lezárjuk. Mindegyik ampulla 10 mg hatóanyagot tartalmaz.

Farmakológiai kísérletek

Egerek apomorfin indukálta mászási aktivitásának gátlását Costall és munkatársai módszerével (European J. Pharmacol. 50 (1968), 39-50) vizsgáltuk. Néhány jellemző (I) általános képletű találmány szerinti vegyület esetén (S-konfigurációjúak) meghatároztuk az ED₅₀ sc-értékeket [mg/kg], és az EP 300 272 szabadalmi leírásból ismert 3-p-metoxi-fenil-5-(4-benzil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on-hidroklorid hatásával hasonlítjuk össze. Az alábbi 1. táblázatban közöljük az eredményeket.

R>	R²	X	HCI	ED₅₀ se
4-OCH₃	4-NHAc	O	HC1	1,1
4-OCHj	4-OCH₃	O	HCI	96%; 10 mg/kg
4-OCH₃	4-C1	O	HCI	33%; 10 mg/kg
4-OCHj	4-F	O	HCI	84%; 10 mg/kg
4-OCHj	4-benzil-oxi	O	HCI	25%; 10 mg/kg
4-OCHj	3-OCH₃	O	HCI	89%; 10 mg/kg
4-OCHj	4-H	O	HCI	94%; 10 mg/kg
4-OCH₃	4-NHAc	s	bázis	0,82
4-OCH₃	4-OCH₃	s	HCI	82%; 10 mg/kg
4-OCH₃	4-CH₃	s	HCI	4,3
4-OCH₃	4-terc-butil	s	HCI	2,0
4-OCH₃	4-NHSO₄CH₃	s	bázis	45%; 10 mg/kg
4-OCH₃	4-NH₂	0	HCI	0,46
4-OCH₃	4-NHCOC₂H_s	0	bázis	0,65
4-OCH₃	4-N(CH₃)Ac	0	HCI	0,53
4-H	4-NHAc	0	HCI	1,8
4-C1	4-NHAc	0	HCI	2,1
4-benzil-oxi	4-NHAc	0	HCI	6,7
4-OH	4-NHAc	0	HCI	1,5
4-F	4-NHAc	0	HCI	0,7
4-OCH₃	4-NHAc	so₂	bázis	9%; 10 mg/kg
4-OCH₃	3,4-O-(CH₂)₂-O	0	HCI	93%; 30 mg/kg
4-OCH₃	3-NHCOCH₃	0	bázis	6,0
4-OCH₃	4-NHCOH	0	bázis	1,3 (po.)
4-OCH₃	4-NHCOC₄H₉	0	HCI	2,1 (po.)
4-OCH₃	4-NHCOCH(CH₃)₂	0	HCI	0,77 (po.)
4-OH	4-OH	0	HCI	2,2 (po.)
4-OH	4-NHCOC₂H₅	0	bázis	1,1
EP 300 272*)
4-OCH₃	4-H	ch₂	bázis	17 (po.)

*) 3-p-metoxifenil-5-(4-benzil-pipcridino-metil)-oxazolidin-2-on

HU 218 912 Β

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű 4-aril-oxi-, illetve 4-aril-tiopiperidin-származékok, amelyek képletében

R¹ jelentése fenilcsoport, amely adott esetben A-, OH-,

AO-, fenil-C^Q-alkoxi- vagy naftil-C₁-C₆alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal és/vagy CFj-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált,

R² jelentése fenilcsoport, amely adott esetben A-, OH-,

AO-, -O-(CH₂)_n-O- képletű csoporttal, halogénatommal, CF₃-, nitro-, amino-, -NHAc-, -NH(SO₂)A- vagy -NA(SO₂)A képletű csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált,

X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -SO- vagy

-SO₂-csoport, m értéke 1,2 vagy 3, n értéke 1 vagy 2,

A jelentése C^-Q-alkilcsoport,

Ac jelentése C]-C_g-alkanoilcsoport, valamint a fenti vegyületek enantiomeijei és fiziológiailag elfogadható sói.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (a) (3-p-klór-fenil-5-[(4-p-acetamido-fenoxi-piperidino)-metil]-oxazolidin-2-on;

(b) 3-p-hidroxi-fenil-5-[(4-p-acetamido-fenoxi-piperidino)-metil]-oxazolidin-2-on;

(c) 3-p-metoxi-fenil-[(4-p-klór-fenoxi-piperidino)metil]-oxazolidin-2-on;

(d) 3-p-metoxi-fenil-5-[(4-p-hidroxi-fenoxi-piperidino)-metil]-oxazolidin-2-on;

(e) 3-p-metoxi-fenil-5-[(4-p-nitro-fenoxi-piperidino)-metil]-oxazolidin-2-on;

(f) 3-p-metoxi-fenil-5-[(4-p-klór-fenil-tio-piperidino)-metil]-oxazolidin-2-on;

(g) 3-p-metoxi-fenil-5-[(4-p-metil-fenil-tio-piperidino)-metil]-oxazolidin-2-on;

(h) 3-p-metoxi-fenil-5-[(4-p-metoxi-fenil-szulfonilpiperidino)-metil]-oxazolidin-2-on.
3. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű piperidinszármazékot - e képletben R¹ és m jelentése az 1. igénypontban megadott, Z¹ jelentése Z vagy aminocsoport és Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy OH-, -SO₃CH₃-csoport vagy más, reakcióképessé módosított OH-csoport amennyiben Z^J=Z, egy (III) általános képletű vegyülettel - e képletben R²! és X jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy amennyiben Z¹ = -NH2, egy (Illa) általános képletű vegyülettel - e képletben R² és X jelentése az 1. igénypontban megadott, míg Z² és Z³ azonos vagy eltérő és klór-, bróm- vagy jódatom, vagy OH-, -SO3CH₃-csoport vagy más, reakcióképessé módosított csoport lehet - reagáltatunk, majd kívánt esetben

- egy R² helyén lévő nitrocsoportot aminocsoporttá redukálunk,

- egy R² helyén lévő aminocsoportot acilezünk,

- egy R² helyén lévő acil-amido-csoportot N-alkilezünk,

- egy -S-csoportot -SO₂-csoporttá oxidálunk, vagy

- egy aminocsoportot metánszulfonilezünk és/vagy egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű bázist savval kezelve sóvá alakítunk.
5. Gyógyászati készítmény, amely legalább egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiailag elviselhető sóját tartalmazza.
6. Az 5. igénypont szerinti neuroleptikum hatású gyógyászati készítmény.