CZ291049B6 - Derivát oxazolidinonu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát oxazolidinonu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ291049B6
CZ291049B6 CZ19952888A CZ288895A CZ291049B6 CZ 291049 B6 CZ291049 B6 CZ 291049B6 CZ 19952888 A CZ19952888 A CZ 19952888A CZ 288895 A CZ288895 A CZ 288895A CZ 291049 B6 CZ291049 B6 CZ 291049B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
piperazine
methyloxazolidin
piperidyl
amidino
piperazinyl
Prior art date
Application number
CZ19952888A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ288895A3 (en
Inventor
Joachim Prof. Dr. Gante
Horst Dr. Juraszyk
Peter Dr. Raddatz
Hanns Dr. Wurziger
Sabine Dr. Bernotat-Danielowski
Guido Dr. Melzer
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ288895A3 publication Critical patent/CZ288895A3/cs
Publication of CZ291049B6 publication Critical patent/CZ291049B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Deriv t oxazolidinonu obecn ho vzorce I, kde znamen R.sup.1.n. skupinu obecn ho vzorce b, X atom O, Y skupinou R.sup.2.n. substituovanou piperazino, B H, A, Ar-C.sub.k.n.H.sub.2k .n.nebo amidino, R.sup.2.n. -C.sub.r.n.H.sub.2r.n.-COOR.sup.3.n., R.sup.3 .n. H, A nebo benzyl, A C.sub.1-6.n.alkyl, Ar fenyl, k 1, 2, 3 nebo 4, m 0, r 0, 1 nebo 2, a jeho fyziologicky p°ijateln s l br n v z n fibrinogenu na odpov daj c receptory a jsou vhodn pro o et°ov n tromb z, osteopor z, n dorov²ch onemocn n , apoplexie, srde n ho infarktu, z n t , arterioskler zy a osteolytick²ch onemocn n .\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátů oxazolidinonu, jejich solvátů a solí, které mají při dobré snášenlivosti hodnotné farmakologické vlastnosti a především brzdí vazbu fibrinogenu, fibronectinu a von-Willebrandova faktoru na fibrinogenovém receptoru krevních destiček, jakož také vazbu fibrinogenu, fibronectinu a von-Willebrandova faktoru a dalších adhezivních proteinů, jako vitronectinu, kolagenu a lamininu na odpovídajících receptorech na povrchu různých typů buněk.
Dosavadní stav techniky
Podobné sloučeniny jako podle vynálezu jsou známy z evropského patentového spisu EP-A1-0 381 033. Úkolem vy nálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, vhodné zvláště pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát oxazolidinonu obecného vzorce I
kde znamená
R1 skupinu obecného vzorce
B-n3-(CH2>™· .
X atom kyslíku,
Y skupinou R2 substituovanou piperazinoskupinu,
B atom vodíku, skupinu A, skupinu vzorce Ar-CjJúk nebo amidinoskupinu,
R2 skupinu -CrH2r-COOR3,
R3 atom vodíku, skupinu A nebo benzylovou skupinu,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Ar fenylovou skupinu, k 1,2, 3 nebo 4,
- 1 CZ 291049 B6 m 0, r 0,1 nebo 2, a jeho fyziologicky přijatelné sůl.
S překvapením se totiž zjistilo, že deriváty oxazolidinonu obecného vzorce I podle vynálezu a jejich solváty a soli mají při dobré snášenlivosti hodnotné farmakologické vlastnosti. Zvláště brzdí vazbu fíbrinogenu, fibronectinu a von-Willebrandova faktoru na fibrinogenovém receptoru krevních destiček (glykoprotein Ilb/IIIa), jakož také vazbu fíbrinogenu, fibronectinu a von-Willebrandova faktoru a dalších adhezivních proteinů, jako vitronectinu, kolagenu a lamininu na odpovídajících receptorech na povrchu různých typů buněk. Tak ovlivňují sloučeniny vzájemné působení mezi buňkami a mezi buňkou a matricí. Brání zvláště vzniku trombů krevních destiček, a proto se jich může použít k ošetřování trombóz, apoplexie, srdečního infarktu, ischemií, zápalů, arteriosklerózy a akutních selhání ledvin. Kromě toho působí také na nádorové buňky a brzdí zvláště jejich metastazování. Proto se jich může použít také jakožto protinádorově účinných látek.
Jsou náznaky, že nádorové buňky se dostávají prostřednictvím mikrotrombů do cév a jsou tak chráněny před detekcí buňkami imunního systému. Rovněž působí mikrotromby podpůrně na vazbu nádorových buněk na stěny cév. Jelikož vazba mikrotrombů ve spojení s vazbou fíbrinogenu vede k fíbrinogenovému receptoru (glykoprotein Ilb/IIIa) platí inhibitory fíbrinogenové vazby rovněž za inhibitoiy metastáz.
Kromě toho jsou deriváty oxazolidinonu obecného vzorce I vhodné jakožto antimikrobiálně účinné látky, které mohou bránit infekcím působeným například bakteriemi, houbami a kvasinkami. Mohou se proto používat s výhodou jako doprovodné antimikrobiální účinné látky, když se počítá s napadením mikroorganismy, při kterém se používá tělu cizích látek, jako jsou biomateriály, implantáty, katétry nebo stimulátory srdečního chodu. Působí jakožto antiseptika. Antimikrobiální účinnost sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I lze dokázat například způsobem, který popsal P. Valentin-Weigand a kol. (Infection and Immunity, str. 2851 až 2855, 1988).
Další vlastnosti derivátů oxazolidinonu obecného vzorce I je možno dokázat způsobem, který je popsán v evropském patentovém spise číslo EP-A1-0 462 960. Brždění vázání fíbrinogenu na fíbrinogenový receptor je možno dokázat způsobem, který je popsán v evropském patentovém spise číslo EP-A1-0 381 033. Brždění agregace trombocytů je možno dokázat in vitro způsobem, který popsal Bom (Nátuře 4832, str. 927 až 929,1962).
Způsob přípravy derivátů oxazolidinonu obecného vzorce I a jejich solí spočívá podle vynálezu v tom, že
a) se uvolňuje sloučenina obecného vzorce I ze svých funkčních derivátů zpracováním solvolyzačním nebo hydrogenolyzačním činidlem,
b) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce II
R—N
CHgZ (ID,
-2CZ 291049 B6 kde znamená
Z atom chloru, bromu, jodu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu a
R1 a X mají v nároku 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
H-Y (III), kde má Y v nároku 1 uvedený význam,
c) sloučenina obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, se převádí zpracováním kyselinou nebo zásadou na svoji sůl.
Sloučeniny obecného vzorce I mají alespoň jedno chirální centrum a mohou být proto v několika enantiomemích formách. Vynález se týká všech těchto forem (například D-forem a L-forem) a jejich směsí (například DL-forem).
Všechny zbytky a symboly A, B, X, Y, Z, R1, R2, R3, Ar, k, m a r v případě obecných vzorců I až III mají shora uvedený význam, pokud není uvedeno jinak.
Ve shora uvedených obecných vzorcích má skupinu symbolu A 1 až 6 a s výhodou 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku. S výhodou A znamená skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, izopropylovou, butylovou, izobutylovou, sek.-butylovou nebo terc.-butylovou, dále také skupinu pentylovou, 1-, 2- nebo 3-methylbutylovou, 1,1-, 1,2-nebo 2,2-dimethylpropylovou, 1—ethylpropylovou, hexylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-methyipenty lovou skupinu.
Symbol R1 znamená s výhodou skupinu 4-piperidylovou, l-benzyl-4—piperidylovou, 4-piperidylmethylovou, 4-piperidylethylovou, l-amidino-4-piperidylovou, l-amidino-4piperidylmethylovou, 4-piperazinylethylovou, 4-piperazinylpropylovou, 4-piperazinylbutylovou, l-amidino-4-piperazinylethylovou nebo 1-amidino-4-piperazinylpropylovou skupinu.
Symbol R2 znamená s výhodou skupinu vzorce -(CH2)r-COOR3, -(CH2)3-COOR3 nebo -CH2-COOR3, přičemž R3 znamená s výhodou atom vodíku, skupinu methylovou, ethylovou nebo benzylovou.
Ar znamená s výhodou nesubstituovanou fenylovou skupinu.
X znamená s výhodou atom kyslíku, Y zvláště s výhodou piperazinvlovou skupinu.
Index k znamená s výhodou nulu nebo 1 a index r s výhodou 1,2 nebo 3.
Výhodnými jsou deriváty oxazolidinonu obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze symbolů, skupin a/nebo indexů má shora uvedený výhodný význam. Výhodnými jsou skupiny sloučenin obecného vzorce Ia až Ih, které odpovídají obecnému vzorci I, přičemž v obecném vzorci
Ia znamená X atom kyslíku a R1 4-piperidylovou skupinu,
Ib znamená X atom kyslíku a R1 l-amidino-4-piperidylovou skupinu,
Ic znamená X atom kyslíku a R1 l-benzyl-4-piperidylovou skupinu,
Id znamená X atom kyslíku a R1 4-piperidylmethylovou, 4-piperidylethylovou nebo
4-piperidylpropyIovou skupinu,
Ie znamená X atom kyslíku a R1 l-amidino-4-piperidylmethylovou, l-amidino-4-piperidylethylovou nebo 1-amidino—4-piperidylpropyIovou skupinu,
If znamená X atom kyslíku a R’ l-benzyl-4-piperidylmethylovou, l-benzyl-4-piperidylethylovou nebo l-benzyl-4-piperidylpropylovou skupinu,
Ig znamená X atom kyslíku a R1 1-piperazinylethylovou, l-amidino-4-piperazinylethylovou nebo l-benzyl-4-piperazinylethylovou skupinu,
Ih znamená X atom kyslíku a R1 1-piperazinylpropylovou, l-amidino-4-piperazinylpropylovou nebo l-benzyl-4-piperazinylpropylovou skupinu.
Výhodnými jsou také sloučeniny obecného vzorce li jakož také Iai až Ihi, které odpovídají obecnému vzorci I popřípadě obecnému vzorci Ia až Ih, kde však přídavně znamená
Y 4-R2-piperazinoskupinu nebo 3-R:-piperazinoskupinu a
R2 -CH2-COOR3.
Deriváty oxazolidinonu vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; dále v evropských patentových spisech číslo EP-A1-0 381 033 a EP-A1-P 462 960), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in šitu, to znamená, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat tak, že se uvolňují ze svých funkčních derivátů solvolýzou, zvláště hydrolýzou nebo hydrogenolýzou.
Výhodnými výchozími látkami pro solvolýzu popřípadě hydrogenolýzu jsou sloučeniny, které jinak odpovídají obecnému vzorci I, mají však místo jedné nebo několika volných aminoskupin a/nebo hydroxylových skupin odpovídající chráněnou aminoskupinu a/nebo hydroxylovou skupinu, s výhodou sloučeniny, které mají místo atomu vodíku, který je vázán na atom dusíku, skupinu chránící aminoskupinu, zvláště sloučeniny, které mají místo NH-skupiny skupinu R'N, kde znamená R' skupinu chránící aminoskupinu a/nebo sloučeniny, které mají místo atomu vodíku hydroxylové skupiny skupinu chránící hydroxylovou skupinu, například sloučeniny obecného vzorce I, které mají místo skupiny -COOH skupinu -COOR, kde znamená R skupinu chránící hydroxylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat několik stejných nebo různých skupin chránících aminoskupinu a/nebo hydroxylovou skupinu v molekule výchozí látky. Pokud jsou chránící skupiny navzájem odlišné, mohou se v mnoha případech selektivně odštěpovat.
Výraz „skupina chránící aminoskupinu“ je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové (například skupina 2,4-dinitrofenylová (DNP)), aralkoxymethylové (například benzyloxymethylová (BOM)) nebo aralkylové (například benzylová, 4-nitrobenzylová, trifenylmethylová). Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz „acylová skupina“ je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje
-4CZ 291049 B6 acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a především aralkoxykarbonylové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové 5 jako fenylacetylová skupina; aroylové jako benzylová nebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové jako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová; izopropoxykarbonylová; terc.-butoxykarbonylová (BOC), 2-jodethoxykarbonylová; aralkoxykarbonylové jako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ), 4-methoxybenzyloxykarbonylová a 9-fluorenylmethoxykarbonylová 10 (FMOC) skupina. Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC, DNP a BOM, dále CBZ, benzylová a acetylová skupina.
Výraz ..skupina chránící hydroxyskupinu“ je obecně rovněž znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) hydroxyskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však i? snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou shora uvedené nesubstituované nebo substituované skupiny arylové, aralkylové nebo acylové, dále také skupiny alkylové. Jelikož ze skupiny, chránící hydroxyskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 10 atomy uhlíku. 20 Jakožto příklady skupin chránících hydroxylovou skupinu se uvádějí skupina terc.-butylová, benzylová, p-nitrobenzylová, p-toluensulfonylová a acetylová, přičemž jsou obzvláště '.vhodnými skupina benzylová a acetylová.
Výchozí látky pro používané funkční deriváty sloučenin obecného vzorce I se mohou připravovat 25 o sobě známými způsoby, které jsou například popsány ve shora uvedené knižní a patentové literatuře, například reakcí sloučenin obecného vzorce II a III, přičemž alespoň jedna z těchto sloučenin má chránící skupinu místo atomu vodíku.
Uvolňování sloučenin obecného vzorce I z jejich funkčních derivátů je možné, v závislosti na 30 použité chránící skupině, například silnými kyselinami, účelně kyselinou trifluoroctovou nebo chloristou avšak také jinými silnými anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, silnými organickými karboxylovými kyselinami, jako kyselinou chloroctovou nebo sulfonovými kyselinami, jako kyselinou benzensulfonovou nebo p-toluensulfonovou. Přítomnost přídavných inertních rozpouštědel je možná nikoliv však vždy nutná.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné zvláště organické například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery jako tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan, amidy jako dimethylformamid (DMF), halogenované uhlovodíky jako dichlormethan, sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO), dále také alkoholy jako methanol, ethanol, izopropanol jakož také voda. Může 40 se také používat směsí uvedených rozpouštědel. Kyseliny trifluoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny chloristé ve formě směsi s kyselinou octovou a 70% kyselinou chloristou v poměru 9:1. Reakční teplota při štěpení je účelně přibližně 0 až přibližně 50 °C; s výhodou se pracuje při teplotě 15 až 30 °C (teplota místnosti).
BOC-skupina se může například s výhodou odštěpovat 40% kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5 N kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 60 °C, FMOC-skupina 5 až 20% roztokem dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v dimethylformamidu při teplotě 15 až 50 °C. Odštěpování DNP-skupiny se daří například také přibližně 3 až 10% roztokem 2-merkaptoethanolu v systému dimethylformamid/voda při teplotě 15 až 50 30 °C.
Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například skupiny BOM, CBZ nebo skupina benzylová) se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlí). 55 Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako
-5CZ 291049 B6 methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformamid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě přibližně 0 až 100 °C, za tlaku přibližně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 °C, za tlaku přibližně 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny se daří například dobře na až 10% palladiu na uhlí v methanolu při teplotě 20 až 30 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také s výhodou připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce II se zásadou obecného vzorce III. S výhodou se používá o sobě známých způsobů N-alkylace.
Uvolňovanou skupinou Z je s výhodou atom chloru, bromu, jodu, alkylsulfonyloxyskupina s 1 až atomy uhlíku, jako methansulfonyloxyskupina nebo ethansulfonyloxyskupina nebo arylsulfonyloxyskupina s 6 až 10 atomy uhlíku, jako benzensulfonyloxyskupina, p-toluensulfonyloxyskupina nebo 1- nebo 2-naftalensulfonyloxy skupina.
Reakce dobře probíhá zvláště v přítomnosti přídavné zásady, jako je například hydroxid nebo uhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako hydroxid nebo uhličitan sodný, draselný nebo vápenatý, v inertním rozpouštědle, jako například v halogenovaném uhlovodíku, jako v dichlormethanu, v etheru, jako v tetrahydrofuranu nebo v dioxanu, v amidu jako v dimethylformamidu nebo v dimethylacetamidu, v nitrilu, jako v acetonitrilu, při teplotě přibližně -10 až 200 °C, s výhodou při teplotě 0 až 120 °C. Jestliže je uvolňovaná skupina Z od jodu odlišná, doporučuje se přísada jodidu, například jodidu draselného.
Výchozí látky' obecného vzorce II jsou zpravidla nové. Mohou se připravit například reakcí substituovaného derivátu piperidinu nebo piperazinu vzorce Κ'-Ν^ se sloučeninou obecného vzorce R5CH2-CHR6-CH2OH (kde R5Z, R6XR7 nebo R7 znamenají chránící skupinu, R5 a R6 spolu dohromady také O) za získání sloučeniny obecného vzorce RI-NH-CH2-CHR8-CH2OH (kde znamená R8 skupinu XR7 nebo hydroxylovou skupinu), případně odštěpením chránící skupiny R7 za získání sloučenin obecného vzorce R1-NH-CH2-CH(XH)-CH2OH, reakcí s derivátem kyseliny uhličité, jako s diethylkarbonátem za získání 3-R’-5-hydroxymethyl-2oxazolidinonů a popřípadě převedením hydroxymethylové skupiny na skupinu CH2Z, například reakcí s SOCl2, s SOBr2, s methansulfonyíchloridem nebo s p-toluensulfonylchloridem. Sloučeniny obecného vzorce H-Y (III) jsou zpravidla známé, nebo se mohou připravovat obdobně jako známé sloučeniny.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také získat reakcí sloučeniny obecného vzorce IV (nebo jejího funkčního derivátu) s reaktivním derivátem kyseliny uhličité.
Jakožto deriváty kyseliny uhličité jsou vhodné zvláště dialkylkarbonáty, jako diethylkarbonát, dále také alkylesteiy chlormravenčí kyseliny, jako ethylchlorformiát, S výhodou derivát kyseliny uhličité, kterého se s výhodou používá v nadbytku, slouží také jakožto rozpouštědlo nebo jako suspenzační činidlo. Při reakci se však také může používat některého ze shora uvedených rozpouštědel, pokud jsou za probíhající reakce inertní. Kromě toho se doporučuje přísada zásady, zvláště alkoholátu alkalického kovu, například kalium-terc.-butylátu. Reakce se účelně provádí při teplotě 0 až 150 °C, s výhodou při teplotě 70 až 120 °C.
Výchozí látky obecného vzorce IV jsou zpravidla nové. Jsou připravitelné funkcionalizací shora uvedených sloučenin obecného vzorce R -NH-CH2-CH(XH)-CH2OH za získání sloučenin obecného vzorce R1-NH-CH2CH(XH)-CH2E, kde E má shora uvedený význam a reakcí se sloučeninou obecného vzorce H-Y (III), shora charakterizovanou.
Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R1 1-amidinopiperidinylovou nebo
1-amidinopiperazinylovou skupinu, se může odpovídající piperidinová nebo piperazinová sloučenina nechat reagovat s amidinačním Činidlem. Jakožto amidinační činidlo je výhodný l-amidino-3,5-dimethylpyrazol, kterého se používá zvláště ve formě nitrátu. Reakce se účelně provádí za přísady zásady, jako je triethylamin nebo ethyldiizopropylamin, v inertním
-6CZ 291049 B6 rozpouštědle nebo ve směsi inertních rozpouštědel, jako je například systém voda/dioxan, při teplotě 0 až 120 °C, s výhodou při teplotě 60 až 120 °C.
Sloučenina obecného vzorce I se může také připravovat tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce V s derivátem piperidinu nebo s derivátem piperazinu obecného vzorce VI.
Sloučenina obecného vzorce V se může připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce H2N-CH2-CH(XH)-CH2-Y, kde X a Y mají shora uvedený význam, s reaktivním derivátem kyseliny uhličité. Reakční podmínky a vhodné deriváty kyseliny uhličité jsou jak shora uvedeno.
Sloučeniny obecného vzorce VI jsou zpravidla známé nebo se mohou připravovat o sobě známými způsoby, přičemž sloučeniny obecného vzorce VI, kde B neznamená atom vodíku, se mohou připravovat funkcionalizací odpovídajících derivátů piperidinu nebo piperazinu obecného vzorce VI (kde B znamená atom vodíku).
Reakce se může účelně provádět o sobě známými způsoby N-alkylací aminů, zvláště cyklických aminů, jako je shora uvedeno v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce II a III.
Kromě toho je možné převádět ve sloučenině obecného vzorce I jednu nebo obě skupiny symbolu R1 a/nebo Y na jinou skupinu symbolu R1 a/nebo Y.
Zvláště se mohou karboxylové skupiny esterifikovat, esterové skupiny štěpit, benzylové skupiny hydrogenolyticky odstraňovat nebo aminoskupiny se mohou zpracovávat amidinačním činidlem. Kromě toho se mohou o sobě známé skupiny chránící aminoskupinu nebo hydroxylovou skupinu zavádět nebo odštěpovat.
Pro esterifikaci se může karboxylová kyselina obecného vzorce I (kde znamená R3 atom vodíku) nechat reagovat s nadbytkem alkoholu obecného vzorce R3-OH (kde znamená R3 skupinu symbolu A nebo benzylovou skupinu), účelně v přítomnosti silné kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové nebo sírové, při teplotě 0 až 100 °C, s výhodou při teplotě 20 až 50 °C.
Naopak se může ester obecného vzorce I (kde znamená R3 skupinu symbolu A nebo benzylovou skupinu) převádět na formu kyseliny (R3 znamená atom vodíku) účelně solvolýzou nebo hydrogenolýzou některým ze shora uvedených způsobů, například za použití hydroxidu sodného nebo draselného ve směsi vody a dioxanu při teplotě 0 až 40 °C, s výhodou při teplotě 10 až 30 °C.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, nebo 3-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, izonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová,
2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikráty, se mohou používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Volné zásady se mohou popřípadě uvolňovat ze svých solí zpracováním silnými zásadami, jako jsou hydroxid sodný nebo draselný nebo uhličitan sodný nebo draselný.
-7CZ 291049 B6
Je také možné karboxylové kyseliny obecného vzorce I (R3 znamená atom vodíku) převádět reakcí s odpovídajícími zásadami na kovové nebo amoniové soli, například na sodné, draselné a vápenaté soli.
Sloučeniny obecného vzorce I mají jedno nebo několik chirálních center a mohou být proto ve formě racemické nebo ve formě opticky aktivní. Získané racemáty se mohou o sobě známými způsoby mechanicky nebo chemicky dělit na své enantiomery. S výhodou se vytvářejí diastereoizomery z racemátu reakcí s opticky aktivním dělicím činidlem. Jakožto příklady takových dělicích činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou D a L formy kyseliny vinné, dibenzoylvinné, diacetylvinné, mandlové, jablečné nebo mléčné nebo různé opticky aktivní kafrsulfonové kyseliny, jako je například kyselina β-kafrsulfonová. S výhodou se také různé formy enantiomerů mohou dělit ve sloupci plněném opticky aktivními dělicími prostředky (například dinitrobenzoylfenylglycinem); jakožto eluční činidlo je vhodný například systém hexan/izopropanol/acetonitril například o objemovém poměru 82 : 15 : 3.
Přirozeně je také možné opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I získat o sobě známými způsoby tak, že se jako výchozích látek (například obecného vzorce II) používá již opticky aktivních sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, přičemž se spolu s alespoň jedním nosičem nebo s alespoň jednou pomocnou látkou a popřípadě s alespoň jednou jinou účinnou látkou zpracovávají na vhodnou dávkovači formu. Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální nebo rektální) nebo pro parenterální podávání nebo pro podání ve formě inhalačního spreje a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, glycerintriacetát a jiné glyceridy mastných kyselin, želatina, sojový lecitin, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, matek a celulóza. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky; zvláště jsou vhodné lakované tablety a kapsle s povlakem odolným žaludeční kyselině, popřípadě s kapslovým pouzdrem odolným žaludeční kyselině. Pro rektální použití jsou vhodné čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty.
Pro použití jakožto inhalačního spreje se může používat sprejů, které obsahují účinnou látku buď rozpuštěnou nebo suspendovanou ve směsi hnacího plynu. K tomuto účelu se účelně používá účinné látky obecného vzorce I v mikronizované formě, přičemž se může přidávat jedno nebo několik přídavných fyziologicky vhodných rozpouštědel, jako je ethanol. Inhalační roztoky se mohou podávat za použití o sobě známých inhalačních zařízení. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou sterilizovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou konzervační a stabilizační přísady a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivňování osmotického tlaku, pufry, barviva a aromatické látky. Popřípadě mohou obsahovat další účinné látky, jako jsou například vitaminy.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako jiných známých farmaceuticky účinných látek, zvláště však v dávkách podobných, jako se uvádí v evropském patentovém spise číslo EP-A-459 256, s výhodou v dávce přibližně 5 mg až 1 g, zvláště 50 až 500 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je přibližně 0,1 až 20,0 a zvláště 1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, potravě, na okamžiku a cestě podání, na
-8CZ 291049 B6 rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.
V následujících příkladech praktického provedení se teploty vždy uvádějí ve °C.
Výraz „zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, podle konstituce konečného produktu se hodnota pH upravuje na 2 až 8, filtruje se sloupcem ionexu, organická fáze se vysuší síranem sodným, odpaří se, lyofilizuje se a čistí chromatografn a/nebo krystalizací.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady praktického provedení
Příklad 1
Do roztoku 1,6 g methylesteru 3-piperazinpropanové kyseliny („A“) [získatelné reakcí methylesteru 3-chlorpropanové kyseliny s piperazinem] ve 20 ml dimethylformamidu se přidá 3,0 g
3-(l-BOC-4-piperidyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu [získatelného reakcí l-BOC-4-aminopiperidinu s 2,3-epoxypropan-l-olem za získání 4-(2,3-dihydroxypropylamino)piperidinu, reakcí s diethylkarbonátem v přítomnosti terc.-butylátu draselného za získání 3-(l-BOC-4-piperidyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-onu a následnou esterifikací methansulfonylchloridem], rozpuštěného v 10 ml dimethylformamidu a míchá se po dobu 60 minut při teplotě místnosti. Po odstranění rozpouštědla a zpracování obvyklým způsobem se získá 3-(l-BOC—4-piperidyl)-5-[4-(2-methoxykarbonylethyl)piperazinem]methyloxazolidin-2-on.
Obdobně se získá reakcí „A“ a
3-(l-benzyl-4-piperidyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu 3-(l-benzyl-4-piperidyl)-5-[4-(2-methoxykarbonylethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on o teplotě tání 86 až 87 °C,
3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu 3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)-5-[4-(2-methoxykarbonylethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(l-benzyl-4-piperidylmethyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu 3-(l-benzyl-4-piperidylmethyl)-5-[4-(2-methoxykarbonylethyl)piperazin]-methyl-oxazolidin-2-on,
3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidylmethyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu 3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidylmethyl}-5-[4-(2-methoxykarbonylethyl)-piperazino]methyloxazolidin-2-on,
3-[2-(l-benzyl-4-piperidyl)ethyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu 3-[2-(l-benzyl-4-piperidyl)ethyl]-5-[4-(2-methoxykarbonylethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[2-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyi)ethyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[2-{l-N-BOC-amidino-A-piperidyl)ethyl]-5-[4-(2-methoxykarbonylethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
-9CZ 291049 B6
3-(3-( l-benzyl-4-piperidyl)propyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-(3-(l-benzyl-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(2-methoxykarbonylethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)propyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-(3-( l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(2-methoxykarbonylethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(4-( l-benzyl-4-piperidyl)butyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu, 3-[4-(l-benzyl-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(2-methoxykarbonylethyl)pÍperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[4-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)butyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-(4-( l-N-BOC-amidÍno-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(2-methoxykarbonylethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[2-(l-benzyl-4-piperazinyl)ethyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazo!idin-2-onu
3-(2-( l-benzyl-4-piperazinyl)ethyl]-5-[4-(2-methoxykarbonylethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(2-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinyl)ethyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[2-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinyl)-ethyl]-5-[4-(2-methoxykarbonylethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[3-(l-benzyl-4-piperazinyl)propyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[3-(l-benzyl-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(2-methoxykarbonylethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[3-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinyl)propyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2onu
3-[3-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(2-methoxykarbonylethy])piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(4-( l-benzyl-4-piperazinyl)butyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu 3-[4-(l-benzyl-4-piperazinyl)butyI]-5-[4-(2-methoxykarbonylethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(4-( l-N-BOC-amidino-4-piperazinyl)butyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[4-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinyl)-butyl]-5-[4-(2-methoxykarbonylethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(l-methyl-4-piperidyI)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidm-2-onu
3-(l-methyl-4-piperidyl)-5-[4-(2-methoxykarbony!ethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(l-izopropyl-4-piperidyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-(l-izopropyl-4-piperidyl)-5-[4-(2-methoxykarbonylethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(l-terc.-butyl-4-piperidylmethyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-(l-terc.-butyl-4-piperidylmethyl)-5-[4—(2-methoxykarbonylethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(l-ethyl-4-piperidylmethyl)-5-methansulfonyloxyniethyloxazolidin-2-onu
3-(l-ethyl-4-piperidylmethyl)-5-[4-(2-methoxykarbonylethyl)piperazin]methyloxazolidin-2on,
-10CZ 291049 B6
3-[2-(l-izopropyl-4-piperidyl)ethyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[2-(l-izopropyl-4-piperidyl)ethyl]-5-[4-(2-methoxykarbonylethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[2-(l-cyklohexyl-4-piperidyl)ethyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[2-(l-cyklohexyl-4-piperidyl)ethyl]-5-[4-(2-methoxykarbonylethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[3-(l-methyl-4-piperidyl)propyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[3-(l-methyl-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(2-methoxykarbonylethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[3-(l-cyklopentyl-4-piperidyl)propyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[3-(l-cyklopentyl-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(2-methoxykarbonylethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[4-(l-terc.-butyl-4-piperidyl)butyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[4-(l-terc.-butyl-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(2-methoxykarbonylethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[4-(l-cykIopropyl-4-piperidyl)butyl]-5-methansuifonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[4-(l-cyklopropyl-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(2-methoxykarbonylethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[2-(l-methyl-4-piperazinyl)ethyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[2-(l-methyl-4-piperazinyl)ethyl]-5-[4-(2-methoxykarbonylethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[2-(l-cyklopropyl-4-piperazinyl)ethyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[2-(l-cyklopropyl-4-piperazinyl)ethyl]-5-[4-(2-methoxykarbonylethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[3-(l-ethyl-4-piperazinyl)piOpyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[3-(l-ethyl-4-piperazinyi)propyl]-5-[4-(2-methoxykarbonylethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[3-(l-izopropyM-piperazinyl)propyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[3-(l-izopropyl-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(2-methoxykarbonylethyI)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3—[4—(l-propyl-4-piperazinyl)butyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[4-(l-propyl-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(2-methoxykarbonylethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[4-(l-cyklohexyl-4-piperazinyl)butyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[4-(l-cyklohexyl-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(2-methoxykarbonylethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on.
-11 CZ 291049 B6
Příklad 2
Obdobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 2,2 g benzylesteru kyseliny 3-piperazinpropanové („B“) s 2,6 g 3-(l-benzyl-4-piperidyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu 3-(lbenzyl-4-piperidyl)-5-[4-(2-benzyloxykarbonylethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on o teplotě tání 91 až 92 °C.
Obdobně se získá reakcí „B“ a:
3-(l-benzyl-4-piperidylmethyl)-5-methansulfbnyloxyniethyloxazolidin-2-onu 3-(l-benzyl-4-piperidylmethyl)-5-[4-(2-benzyloxykarbonylethyl)piperazin]methyloxazolidin-
2- on,
3- [2-(l-benzyl-4-piperidyl)ethyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu 3-[2-(l-benzyl-4-piperidyl)ethyl]-5-[4-(2-benzyloxykarbonylethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[3-(l-benzyM-piperidyl)propyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu 3-[3-(l-benzyl-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(2-benzyloxykarbonylethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[4-(l-benzyl-4-piperidyl)butyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu 3-[4-{l-benzyl-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(2-benzyloxykarbonylethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on.
Příklad 3
Obdobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí methylesteru kyseliny 2-piperazinoctové [získatelného reakcí methylesteru kyseliny α-chloroctové s piperazinem] s 3-(l-BOC-4-piperidyl)5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onem po zpracování obvyklým způsobem 3-(l-BOC-
4-piperidyl)-5-[4-(methoxykarbonylmethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on.
Obdobně se získá reakcí methylesteru kyseliny 2-piperazinoctové a:
3-(l-benzyl-4-piperidyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu 3-(l-benzyl-4-piperidyl)-5-[4-(methoxykarbonylmethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(l-N-BOC-amidino—4-piperidyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu 3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)-5-[4-(methoxykarbonylmethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(l-benzyl-4-piperidylmethyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu 3-(l-benzyl-4-piperidylmethyl)-5-[4-(methoxykarbonylmethyl)piperazin]methyloxazolidin-2on,
3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidylmethyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu 3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidylmethyl)-5-[4-(methoxykarbonylethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[2-(l-benzyl-4-piperidyl)ethyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[2-(l-benzyl-4-piperidyl)ethyl]-5-[4-(methoxykarbonylmethyl)piperazin]methyloxazolidin2-on,
- 12CZ 291049 B6
3-(2-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)ethyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-(2-( l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)ethyI]-5-[4-(methoxykarbonylmethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[3-(l-benzyl-4-piperidyl)propyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu 3-[3-(l-benzyl-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(methoxykarbonylmethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(3-( l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)propyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(methoxykarbonylmethyl)piperazin]meth' yloxazolidin-2-on,
3-(4-( l-benzyM-piperidyl)butyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[4-(l-benzyl-4-piperidyl)butylí-5-[4-(methoxykarbonylmethyl)piperazin]methyloxazolidin-
2- on,
3- (4-( 1-N-BOC-amidino—4-piperidyl)butyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu 3-[4-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(methoxykarbonylmethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[2-(l-benzyl^-piperazinyl)ethyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[2-(l-benzyl-4-piperazinyl)ethyl]-5-[4-(methoxykarbonylmethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[2-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinyl)ethyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[2-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinyl)ethyl]-5-[4-(methoxykarbonylmethyl)piperazin]methyloxazol idin-2-on,
3-(3-(l-benzyl-4-piperazinyl)propyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on
3-[3-(l-benzyl-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(methoxykarbonylmethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(3-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinyl)propyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2onu
3-[3-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(methoxykarbonylmethyl)piperazin]methyloxazol id in-2-on,
3-[4-(l-benzyl-4-piperazinyl)butyl]-5-methansulfbnyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[4-(l-benzyl-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(methoxykarbonylmethyl)piperazin]methyloxazoIidin-2-on,
3-(4-( 1-N-BOC-amidino—4-piperazinyl)butyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[4-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(methoxykarbonylmethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(l-methyl-4-piperidyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu 3-(l-methyl-4-piperidyl)-5-[4-(methoxykarbonylethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(l-izopropyl-4-piperidyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-(l-izopropyl-4-piperidyl)-5-[4-(methoxykarbonylmethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(l-terc.-butyl—4-piperidylmethyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-(l-terc.-butyl-4-piperidylmethyl)-5-[4-(methoxykarbonylmethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
-13 CZ 291049 B6
3-(l-ethyl-4-piperidylmethyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-(l-ethyl-4-piperidylmethyl)-5-[4-(methoxykarbonylmethyl)piperazin]methyloxazolidin-2on,
3-[2-(l-izopropyl-4-piperidyl)ethyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-(2-( l-izopropyl-4-piperidyl)ethyl]-5-[4-(methoxykarbonylmethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[2-(l-cyklohexyl-4-piperidyl)ethyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[2-(l-cyklohexyl-4-piperidyl)ethyl]-5-[4-(methoxykarbonylmethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[3-(l-methyl-4-piperidyl)propyl]-5-inethansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[3-(l-methyl-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(methoxykarbonylmethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[3-(l-cyklopentyl-4-piperidyl)propyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[3-(l-cyklopentyl-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(methoxykarbonylmethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[4-{l-terc.-butyl-4-piperidyl)butyl]-5-methansulfonyloxy-methyloxazolidin-2-onu
3-[4-(l-terc.-butyl-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(methoxykarbonylmethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[4-(l-cyklopropyl-4-piperidyl)butyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[4-(l-cyklopropyl-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(methoxykarbonylmethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[2-(l-methyl-4-piperazinyl)ethyl]-5-methansulfonyloxy-methyloxazolidin-2-onu 3-[2-(l-methyl-4-piperazinyl)ethyl]-5-[4-(methoxykarbonylmethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[2-(l-cyklopropyl-4-piperazinyl)ethyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[2-(l-cyklopropyl-4-piperazinyl)ethyl]-5-[4-(methoxykarbonylmethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[3-(l-ethyl-4-piperazinyl)propyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu 3-[3-(l-ethyl-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-methoxykarbonylmethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[3-(l-izopropyl-4-piperazinyl)propyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[3-(l-izopropyl-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(methoxykarbonylmethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[4-(l-propyl-4-piperazinyl)butyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[4-(l-propyl-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(methoxykarbonylmethyl)piperazm]methyloxazolidin-2-on,
3-[4-(l-cyklohexyl-4-piperazinyl)butyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[4-(l-cyklohexyl-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(methoxykarbonylmethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on.
-14CZ 291049 B6
Obdobně se získá reakcí methylesteru kyseliny 4-piperazinbutanové a:
3-(l-benzyl-4-piperidyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-(l-benzyl-4-piperidyl)-5-[4-(3-methoxykarbonylorioyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)-5-[4-(3-methoxykarbonylpropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(l-benzyl—4-piperidylmethyl)-5-methansulfonyloxymethyIoxazolidin-2-onu
3-(l-benzyl-4-piperidylmethyl)-5-[4-(3-methoxykarbonylpropyl)piperazin]methyloxazolidin-
2- on,
3- (l-N-BOC-amidino-4-piperidylmethyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidylmethyl)-5-[4-(3-methoxykarbonylpropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[2-(l-benzyl-4-piperidyl)ethyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu 3-[2-(l-benzyl-4-piperidyl)ethyl]-5-[4-(3-methoxykarbonylpropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[2-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)ethyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-(2-( 1-N-BOC-amidino—4-piperidyl)ethyl]-5-[4-(3-methoxykarbonylpropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[3-(l-benzyl-4-piperidyl)propyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[3-(l-benzyl-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(3-methoxykarbonylpropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[3-(l-N-BOC-amidino—4-piperidyl)propyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on
3-[3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(3-methoxykarbonylpropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[4-(l-benzyl-4-piperidyl)butyl]-5-methansulfbnyloxyinethyloxazolidin-2-onu
3-[4-(l-benzyl-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(3-methoxykarbonylpropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[4-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)butyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-(4-( l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(3-methoxykarbonylpropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[2-(l-benzyl-4-piperazinyl)ethyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[2-(l-benzyl-4-piperazinyl)ethyl]-5-[4-(3-methoxykarbonylpropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[2-(l-N-BOC-amidino—4-piperazinyl)ethyI]-5-methansuIfonyloxymethyIoxazolidin-2-onu
3-[2-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinyl)ethyl]-5-[4-(3-methoxykarbonylpropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[3-(l-benzyl-4-piperazinyl)propyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-(3-( 1-benzyl—4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(3-methoxykarbonylpropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
- 15CZ 291049 B6
3-[3-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinyl)propyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazoIidin-2onu
3-[3-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(3-methoxykarbonylpropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[4-(l-benzyM—piperazinyl)butyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu 3-[4-(l-benzyl-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(3-methoxykarbonylpropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[4-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinyl)butyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[4-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(3-methoxykarbonylpropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(l-methyl-4-piperidyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-(l-methyl-4-piperidyl)-5-[4-(3-methoxykarbonylpropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(l-izopropyl-4-piperidyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-(l-izopropyl-4-piperidyl)-5-[4-(3-methoxykarbonylpropyl)piperazin]methyloxazolidin -2-on,
3-(l-terc.-butyl-4-piperidylinethyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-(l-terc.-butyl-4-piperidylmethyl)-5-[4-(3-methoxykarbonylpropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(l-ethyl-4-piperidylmethyí)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidm-2-onu
3-(l-ethyl-4-piperidylmethyl)-5-[4-(3-methoxykarbonylpropyl)piperazin]methyloxazolidin-
2- on,
3- [2-(l-izopropyl-4-piperidyl)ethyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[2-(l-izopropyl-4-piperidyl)ethyl]-5-[4-(3-methoxykarbonyIpropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[2-(l-cyklohexyl-4-piperidyl)ethyl]-5-methansuIfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[2-(l-cyklohexyl-4-piperidyl)ethyl]-5-[4-(3-methoxykarbonylpropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[3-(l-methyl-4-piperidyl)propyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[3-(l-methyl-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(3-niethoxykarbonylpropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[3-(l-cyklopentyl-4-piperidyl)propyl]-5-methansulfonyloxymethyIoxazoIidin-2-onu
3-[3-(l-cyklopentyl-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(3-methoxykarbonylpropylpiperazin]-methyloxazolidin-2-on,
3-[4-(l-terc.-butyl-4-piperidyl)butyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[4-(l-terc.-butyl-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(3-methoxykarbonylpropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[4-(l-cyklopropyl-4-piperidyl)butyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazo!idin-2-onu
3-[4-(l-cyklopropyl-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(3-methoxykarbonylpropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[2-(l-methyl-4-piperazinyl)ethyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[2-(l-methyl-4-piperazinyl)ethyl]-5-[4-(3-methoxykarbonylpropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
-16CZ 291049 B6
3-[2-(l-cyklopropyl-4-piperazinyl)ethyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[2-(l-cyklopropyl—4-piperazinyl)ethyl]-5-[4-(3-methoxykarbonylpropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[3-(l-ethyl-4-piperazinyl)propyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[3-(l-ethyl-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(3-methoxykarbonylpropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[3-(l-izopropyl-4-piperazinyl)propyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[3-(l-izopropyl-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(3-methoxykarbonylpropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[4-(l-propyl-4—piperazinyl)butyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[4-(l-propyl-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(3-methoxykarbonylpropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[4-(l-cyklohexyl-4-piperazinyl)butyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu
3-[4-(l-cyklohexyl-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(3-methoxykarbonylpropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on.
Příklad 4
Suspenduje se 0,6 g 3-(l-BOC-4-piperidyl)-5-[4-(2-methoxykarbonylethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-onu [získatelného podle příkladu 1] v roztoku 40 ml kyseliny 2N chlorovodíkové na bázi dioxanu a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Po odstranění rozpouštědla a zpracování obvyklým způsobem se získá hydrochlorid 3-(4-piperidyl)-5-[4-(2-methoxykarbonylethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-onu.
Obdobně se získá po odstranění chránící skupiny BOC z produktů podle příkladu 1:
3-(l-amidino-4-piperidyl)-5-[4-(2-methoxykarbonylethyl)piperazin]methyloxazoiidin-2-on,
3-(l-amidino-4-piperidylmethyl)-5-[4-(2-methoxykarbonylethyl)piperazin]methyloxazolidin-
2- on,
3- [2-(l-amidmo-4-piperidyl)ethyl]-5-[4-(2-methoxykarbonylethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[3-(l-amidino-4~piperidyl)propyl]-5-[4-(2-methoxykarbonylethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[4-(l-amidino-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(2-methoxykarbonylethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[2-(l-amidino-4-piperazinyl)ethyl]-5-[4-(2-methoxykarbonylethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[3-(l-amidino-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(2-methoxykarbonylethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[4-(l-amidino-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(2-methoxykarbonylethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on.
- 17CZ 291049 B6
Příklad 5
Obdobně jako podle příkladu 4 se získá ze sloučenin podle příkladu 3 jakožto výchozích látek odštěpením chránící skupiny BOC následující sloučeniny ve formě svých hydrochloridů:
3-(4-piperidyl)-5-[4-(methoxykarbonylmethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(l-amidino-4-piperidyl)-5-[4-(methoxykarbonylmethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(l-amidino-4-piperidylmethyl)-5-[4-(methoxykarbonylmethyl)piperazin]methyloxazolidin-
2- on,
3- [2-(l-amidino-4-piperidyl)ethyl]-5-[4-(methoxykarbonylmethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(3-( l-amidino-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(methoxykarbonylmethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[4-(l-amidino-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(methoxykarbonylmethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[2-{l-amidino-4-piperazinyl)ethyl]-5-[4-(methoxykarbonylmethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[3-(l-amidino-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(methoxykarbonylmethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[4-(l-amidino-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(methoxykarbonylmethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(l-amidino-4-piperidyl)-5-[4-(3-methoxykarbonylpropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(l-amidino-4-piperidylmethyl)-5-[4-(3-methoxykarbonylpropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[2-(l-amidino-4-piperidyl)ethyl]-5-[4-(3-methoxykarbonylpropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[3-(l-amidino-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(3-methoxykarbonylpropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[4-(l-amidino-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(3-methoxykarbonylpropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[2-(l-amidino-4-piperazinyl)ethyl]-5-[4-(3-methoxykarbonylpropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[3-(l-amidino-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(3-methoxykarbonylpropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[4-(l-amidino-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(3-methoxykarbonylpropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on.
-18CZ 291049 B6
Příklad 6
Suspenduje se 0,8 g 3-(l-BOC-4-piperidyl)-5-[4-(2-methoxykarbonylethylpiperazin]methyloxazolidin-2-onu [získatelného způsobem podle příkladu 1] v 60 ml methanolu, smísí se se 4 ml roztoku 2N hydroxidu sodného a míchá se po dobu čtyř hodin při teplotě místnosti. Po odstranění rozpouštědla se zbytek vyjme vodou, hodnota pH se nastaví přidáním zředěné kyseliny chlorovodíkové na 3 a reakční směs se zfiltruje přes iontoměnič. Filtrát se vysuší síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla a po následném vymrazovacím vysušení se získá 3-(l-BOC-4-piperidyl)-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on.
Zmýdelněním produktů podle příkladů 1 až 5 se obdobně získá:
3-(l-benzyl-4-piperidyl)-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(l-N-BOC-4-amidino-4-piperidyl)-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2on,
3-(l-benzyl-4-piperidylmethyl)-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidylmethyl)-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-
2- on,
3- [2-(l-benzyl-4-piperidyl)ethyl]-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolídin-2-on,
3-(2-( l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)ethyl]-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[3-(l-benzyl-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(3-( l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[4-(l-benzyl-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(4-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(2-karboxyethyI)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[2-(l-benzyl-4-piperazinyl)ethyl]-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(2-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinyl)ethyl]-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[3-(l-benzyl-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2on,
3-(2-(l-N-BOC-amidino-4—piperazinyl)propyl]-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[4-(l-benzyl-4-píperazinyl)butyl]-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[4-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(l-methyl-4-piperidyl)-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazín]methyloxazoIidin-2-on,
-19CZ 291049 B6
3-(l-izopropyl-4-piperidyl)-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(l-terc.-butyl-4-piperidylmethyl)-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(l-ethyl-4-piperidylmethyl)-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on.
3-[2-(l-izopropyl-4-piperidyl)ethyl]-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[2-(l-cyklohexy!-4-piperidyl)ethyl]-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyIoxazolidin-2on,
3-[3-(l-methyl-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[3-(l-cyklopentyl-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2on,
3-[4-(l-terc.-butyl-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2on,
3-[4-(l-cyklopropyl-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2on,
3-[2-(l-methyl-4-piperazinyl)ethyl]-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[2-(l-cyklopropyl-4-piperazinyl)ethyl]-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-
2- on,
3- [3-(l-ethyl-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[3-(l-izopropyl-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2on,
3-[4-(l-propyl-4-piperazinyl)butyl]-5-[4~(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[4-(l-cyklohexyl-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2on,
3-(l-benzyl-4-piperidyl)-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]niethyloxazolidin-2-on,
3-(l-benzyl-4-piperidylmethyl)-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[2-(l-benzyl-4-piperidyl)ethyl]-5-[4-(2-karboxylethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[3-(l-benzyM-piperidyl)propyl]-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[4-(l-benzyl-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(l-BOC-4-piperidyl)-5-[4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(l-benzyl-4-piperidyl)-5-[4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)-5-[4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(l-benzyl-4-piperidylmethyl)-5-[4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
-20CZ 291049 B6
3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidylmethyl)-5-[4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-
2- on,
3- [2-(l-benzyl-4-piperidyl)ethyI]-5-[4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[2-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)ethyl]-5-[4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[3-(l-benzyl-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[4-(l-benzyl-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[4-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[2-(l-benzyM-piperazinyl)ethyl]-5-[4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(2-( l-N-BOC-amidino-4-piperazinyl)ethyl]-5-[4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[3-(l-benzyl-4-piperaziny])propyl]-5-[4-(2-karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-2on,
3-[3-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazol idin-2-on,
3-[4-(l-benzyl-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on)
3-[4-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(l-methyl-4-piperidy])-5-[4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(l-izopropyl-4-piperidyl)-5-[4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(l-terc.-butyl-4-piperidylmethyl)-5-[4-(karboxyinethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(l-ethyl-4-piperidylmethyl)-5-[4-(karboxymethyl)-piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[2-(l-izopropyl-4-piperidyl)ethyl]-5-[4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[2-(l-cyklohexyl-4-piperidyl)ethyl]-5-[4-(karboxymethyI)piperazin]methyloxazolidin-2on,
3-[3-(l-methyl-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[3-(l-cyklopentyl-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-2on,
3-[4-(l-terc.-butyl-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
-21 CZ 291049 B6
3-[4-(l-cyklopropyl-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-2on,
3-[2-(l-methyl-4-pÍperazinyl)ethyl]-5-[4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[2-(l-cyklopropyl-4-piperazinyl)ethyl]-5-[4-(karboxymethyl)piperazin]methyIoxazolidin-
2- on,
3- [3-(l-ethyl-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[3-(l-izopropyl-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin -2-on,
3-[4-(l-propyl-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(karboxymethyl)piperazin]inethyloxazolidin-2-on,
3-(4-( l-cyklohexyl-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-2on,
3-(l-benzyl-4-piperidyl)-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]niethyloxazolidin-2-on,
3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(l-benzyl-4-piperidylmethyl)-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidylmethyl)-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[2-(l-benzyl-4-piperidyl)ethyl]-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(2-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)ethyl]-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[3-(l-benzyl-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(3-( 1 -N-BOC-amidino-4-piperidyl)propy l]-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin] methyloxazolidin-2-on,
3-[4-(l-benzyl-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[4-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[2-(l-benzyl-4-piperazinyl)ethyl]-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-2on,
3-[2-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinyl)ethyl]-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[3-(l-benzyl-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-2on,
3-[3-(l-N-BOC-aniidino-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
-22CZ 291049 B6
3-[4-(l-benzyl-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-2on,
3-[4-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(l-methyl-4-piperidyl)-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(l-izopropyl-4-piperidyl)-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(l-terc.-butyl-4-piperidylmethyl)-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(l-ethyl-4-piperidylmethyl)-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[2-( 1 -izopropy 1—4—p iperidy l)ethy l]-5-[4-(3-karboxypropy l)piperazin] methy loxazol i din—2— on,
3-[2-(l-cyklohexyl-4-piperidyl)ethyl]-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-2on,
3-[3-(l-methyl-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[3-(l-cyklopentyl-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-
2-on,
3- [4-(l-terc.-butyl-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-2on,
3-[4-(l-cyklopropyl-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-
2-on,
3- [2-(l-methyl^l-piperazinyl)ethyl]-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-2- on,
3-[2-(l-cyklopropyl-4-piperazinyl)ethyl]-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-
2-on,
3- [3-(l-ethyl-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[3-(l-izopropyl-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-
2-on,
3- [4-(l-propyl-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-2- on,
3-[4-(l-cyklohexyl-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-
2-on,
3- (4-piperidyl)-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on o teplotě tání 217 až
218 °C,
3-(l-amidino-4-piperidyl)-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on o teplotě tání vyšší než 300 °C,
3-(l-amidino—4-piperidylmethyl)-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
-23CZ 291049 B6
3-[2-(l-amidino-4-piperidyl)ethyl]-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[3-(l-amidino-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[4-(l-aniidino-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[2-(l-amidino-4-piperazinyl)ethyl]-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2on,
3-[3-(l-amidino-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2on,
3-[4-(l-amidino-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2on,
3-(4-piperidyl)-5-[4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(l-amidino-4-piperidyl)-5-[4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(l-amidino-4-piperidylmethyl)-5-[4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[2-(l-amidino-4-piperidyl)ethyl]-5-[4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[3-(l-amidino-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[4-(l-amidino-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[2-(l-amidino-4-piperazinyl)ethyl]-5-[4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[3-(l-amidino-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-2on,
3-[4-(l-amidino-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on, 3-(l-amidino-4-piperidyl)-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on, 3-(l-amidino-4-piperidylmethyl)-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on, 3-[2-(l-amidino-4-piperidyI)ethyl]-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyIoxazolidin-2-on, 3-[3-(l-amidino-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-2on,
3-[4-(l-amidino-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazoIidin-2-on, 3-[2-(l-amidino-4-piperazinyl)ethyl]-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-2on,
3-[3-(l-amidino-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-2on,
3-[4-(l-amidino-4-piperazinyl)-butyl]-5-[4~(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-2on.
-24CZ 291049 B6
Příklad 7
Do roztoku 0,3 g 3-(l-amidino-4-piperidyl)-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-onu ve 20 ml tetrahydrofuranu se přidá 10 ml 20% roztoku hydroxidu sodného a míchá se po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Po odstranění rozpouštědla a po vymrazovacím sušení se získá sodná sůl 3-(l-amidino-4-piperidyl)-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-
2- onu.
Obdobně se získají sodné soli:
3- [2-(l-amidino-4-piperidyl)ethyl]-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-onu,
3-[2-(l-benzyl-4-pyridyl)ethyl]-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-onu,
3-[2-(l-amidino-4-piperazinyl)ethyl]-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2onu,
3-[3-(4-piperidyl)propyl]-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-onu.
Příklad 8
Rozpustí se 1,13 g 3-[2-(l-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-4-piperazinylethyl]-5-[4—(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-onu, [získatelného podle příkladu 1 reakcí methylesteru 3-piperazinpropanové kyseliny s 3-[2-(l-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-4-piperazinyl)ethyl]-5-methansulfonylmethyloxazolidin-2-onem a následným zmýdelněním produktu] v 50 ml methanolu a hydrogenuje se na Raneyově niklu. Nato se reakční směs zfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Získaný produkt se zpracuje za tepla 20 ml ethyletheru kyseliny octové a po vychladnutí se odsaje. Získá se 3-[2-(l-amidino-4-piperazinyl)ethyl]-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on.
Redukčním odštěpením skupiny 5-oxo-l ,2,4-oxadiazolinové se obdobně získá za použití:
3-[3-(l-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(2-karboxyethylpiperazin]methyloxazolidin-2-onu
3-[3-(l-amidino-4-piperazinyl)propyl]-5-[4_(2-karboxyethylpiperazin]methyloxazolidin-2on,
3-[4-(l-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(2-karboxyethylpiperazin]methyloxazolidin-2-onu
3-[4-(l-amidino-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(2-karboxyethylpiperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-[2-(l-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-4-piperazinyl)ethyl]-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-onu
3-[2-(l-amidino-4-piperazinyl)ethyl]-5-[4-(2-karboxymethylpiperazin]methyloxazolidin-2on
3-[3-(l-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-onu
3-[3-(l-amidino-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-2on,
3-[4-(l-(5-oxo-l,2,4—oxadiazolin-3-yl)-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-{karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-onu
3-[4-(l-amidino-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
-25CZ 291049 B6
3-(2-( l-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-4-piperazinyl)ethyl]-5-[4-(karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-onu
3-[2-(l-amidino-4-piperazinyl)ethyl]-5-[4-(karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(3-( l-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl}-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-onu
3-[3-(l-amidino-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-2on,
3-(4-(1-( 5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazoIidin-2-onu
3-(4-( l-amidino-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-2on.
Příklad 9
Obdobně jako podle příkladu 8 se získá z 3-(2-( l-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-4piperidyl)ethyl]-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-onu jako výchozí látky [získatelné reakcí esteru 3-(l-piperazinyl)propanové kyseliny s 3-(2-( l-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-4-piperidyl)ethyl]-5-methansuIfonylmethyloxazolidin-2-onem a následným zmýdelněním produktujkatalytickou hydrogenací 3-(2-(l-amidino-4-piperidyl)ethyl]-5-[4-(2karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on.
Redukčním odštěpením skupiny 5-oxo-l,2,4-oxodiazolinové se obdobně získá za použití:
3-(3-( 1 -(5-oxo-l ,2,4-oxadiazolin-3-yl)-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-onu
3-(3-(l-amidino-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(4-(l-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-onu
3-[4-(l-amidino-4-piperidyl)butyl]-5-(4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(2-(1-( 5-oxo-l, 2,4-oxadiazolin-3-yl)-4-piperidyl)ethyl]-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-onu
3-[2-(l-amidino-4-piperidyl)ethyl]-5-(4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(3-( 1 —(5—oxo—1,2,4-oxadiazolin-3-yl)-4-piperidyl)propyl]-5-(4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-onu
3-[3-(l-amidino-4-piperidyl)propyl]-5-(4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(4-( 1 -(5-oxo-l ,2,4-oxadiazolin-3-yl)-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-onu
3-[4-(l-amidino-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(karboxymethyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(2-(1-( 5-oxo-l ,2,4-oxadiazolin-3-yl)-4-piperidyl)ethyl]-5-(4-(karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-onu
3-[2-(l-amidino-4-piperidyl)ethyl]-5-(4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on,
3-(3-(1-( 5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-4-piperidyl)propyl]-5-(4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-onu
3-[3-(l-amidino-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-2on,
-26CZ 291049 B6
3-[4-(l-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl}-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-onu 3-[4-(l-amidino-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazin]methyloxazolidin-2-on.
Následující příklady se týkají farmakologických prostředků, které obsahují účinné látky obecného vzorce I nebo jejich soli.
Příklad A:
Injekční fioly
Roztok 100 g účinné sloučeniny obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 litrech dvakrát destilované vody se nastaví na hodnotu pH 6,5 2N kyselinou chlorovodíkovou, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních fiol a lyofilizuje se za sterilních podmínek, fioly se uzavřou sterilním způsobem. Každá injekční fiola obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Čípky
Roztaví se 20 g účinné sloučeniny obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a se 1400 g kakaového másla, směs se lije do forem a nechá se zchladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se najeden litr a steriluje se ozářením. Roztoku se používá jakožto očních kapek.
Příklad D
Mast
Smísí se 500 mg účinné sloučeniny obecného vzorce I s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg účinné sloučeniny obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisováním zpracuje na tablety osobě známým způsobem, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F
-27CZ 291049 B6
Dražé
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se posléze o sobě známým způsobem opatří povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kapsle
Plní se o sobě známým způsobem 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí tak, aby každá kapsle obsahovala 20 mg účinné látky.
Příklad H:
Ampulky
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulek, za sterilních podmínek se lyofilizuje a za sterilních podmínek se uzavře. Každá ampulka obsahuje 10 mg účinné látky.
Průmyslová využitelnost
Derivát oxazolidinonu a jeho fyziologicky vhodné soli brání vázání fibrinogenu na odpovídající receptory a jsou vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování trombóz, osteoporóz, nádorových onemocnění, apoplexie, srdečního infarktu, zánětů, arteriosklerózy a osteolytických onemocnění.

Claims (6)

1. Derivát oxazolidinonu obecného vzorce I kde znamená skupinu obecného vzorce atom kyslíku, skupinou R2 substituovanou piperazinoskupinu,
-28CZ 291049 B6
B atom vodíku, skupinu A, skupinu vzorce Ar-CkFLk nebo amidinoskupinu,
R2 skupinu -CrH2r-COOR3,
R3 atom vodíku, skupinu A nebo benzylovou skupinu,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Ar fenylovou skupinu, k 1,2, 3 nebo 4, r 0, 1 nebo 2 m 0, a jeho fyziologicky přijatelná sůl.
2. Derivát oxazolidinonu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, ve formě enantiomerů nebo diastereomerů.
3. Derivát oxazolidinonu podle nároku 1, kterým je
a) 3-piperidin^l—yl-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazinmethyl]oxazolidin-2-on,
b) 3-(l-amidinopiperidin-4-yl-5-[4-(2-karboxyethyl)piperazinmethyl]oxazolidin-2-on,
c) 3-(l-benzylpiperidin-4-yl-5-[4-(2-methoxykarbonylethyl)piperazinmethyl]oxazolidin-2- on,
d) 3-( 1 -benzylpiperidin-4-yl-5-(2-benzyloxykarbonylethyl)piperazinmethyl]oxazolidin-2- on, a jeho fyziologicky vhodné adiční soli s kyselinou.
4. Způsob přípravy derivátu oxazolidinonu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a jeho solí, vyznačující se tím, že
a) se uvolňuje sloučenina obecného vzorce I ze svých funkčních derivátů zpracováním solvolyzačním nebo hydrogenolyzačním činidlem,
b) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce II
R—N (II), kde znamená
Z atom chloru, bromu, jodu nebo reaktivní esterifíkovanou hydroxylovou skupinu a
-29CZ 291049 B6
R1 a X mají v nároku 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
H-Y (III), kde má Y v nároku 1 uvedený význam,
c) sloučenina obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, se převádí zpracováním kyselinou nebo zásadou na svoji sůl.
5. Farmaceutický prostředek k inhibici vázání fibrinogenu na GPIIblIIa-receptory a k inhibici kolagenem navozené agregace krevních destiček, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát oxazolidinonu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl.
6. Použití derivátu oxazolidinonu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo jeho fyziologicky vhodné soli pro výrobu farmaceutických prostředků k inhibici vázání fibrinogenu na GPIIblIIa-receptory a k inhibici kolagenem navozené agregace krevních destiček.
CZ19952888A 1994-11-08 1995-11-06 Derivát oxazolidinonu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ291049B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4439846A DE4439846A1 (de) 1994-11-08 1994-11-08 Adhäsionsrezeptor-Antagonisten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ288895A3 CZ288895A3 (en) 1996-06-12
CZ291049B6 true CZ291049B6 (cs) 2002-12-11

Family

ID=6532768

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19952888A CZ291049B6 (cs) 1994-11-08 1995-11-06 Derivát oxazolidinonu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5776937A (cs)
EP (1) EP0711770A1 (cs)
JP (1) JPH08208629A (cs)
KR (1) KR100384978B1 (cs)
CN (1) CN1069640C (cs)
AR (1) AR002245A1 (cs)
AU (1) AU704184B2 (cs)
BR (1) BR9505109A (cs)
CA (1) CA2162223A1 (cs)
CO (1) CO4520229A1 (cs)
CZ (1) CZ291049B6 (cs)
DE (1) DE4439846A1 (cs)
FI (1) FI955351L (cs)
HU (1) HU217085B (cs)
NO (1) NO306113B1 (cs)
PL (1) PL183595B1 (cs)
RU (1) RU2155762C2 (cs)
SK (1) SK281815B6 (cs)
TR (1) TR199501389A2 (cs)
TW (1) TW316903B (cs)
UA (1) UA41928C2 (cs)
ZA (1) ZA959434B (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
EP0710657B1 (de) * 1994-11-02 1998-08-26 MERCK PATENT GmbH Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
US6046331A (en) * 1998-12-17 2000-04-04 Synaptic Pharmaceutical Corporation Imidazolones and their use in treating benign prostatic hyperplasia and other disorders
AU2209800A (en) 1998-12-23 2000-07-31 G.D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and radiation therapy as combination therapy in the treatment of neoplasia
AU4224699A (en) 1999-01-27 2000-08-18 Pharmacia & Upjohn Company Assays for modulators of elongation factor p activity
NZ533694A (en) * 2002-01-22 2006-08-31 Pharmacia & Upjohn Co Llc Infection-resistant medical devices
WO2004032856A2 (en) * 2002-10-07 2004-04-22 Smithkline Beecham Corporation Compounds
WO2004058745A1 (ja) * 2002-12-24 2004-07-15 Sankyo Company,Limited 光学活性なジヒドロピリジン誘導体
CN102796091A (zh) * 2011-05-24 2012-11-28 北大方正集团有限公司 取代的噁唑烷酮化合物及其制备方法和应用
EA026161B1 (ru) * 2012-10-29 2017-03-31 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные 3,4-дизамещенного оксазолидинона и их применение в качестве ингибиторов кальций-активируемых калиевых каналов
CN104230915B (zh) * 2014-08-29 2016-08-17 南京大学 含噻唑烷二酮的苯基哌嗪衍生物及其制备方法与用途
JP2020527133A (ja) 2017-06-20 2020-09-03 インブリア ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 心臓代謝の効率を高めるための組成物および方法
US12318382B2 (en) 2018-10-17 2025-06-03 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating rheumatic diseases using trimetazidine-based compounds
US11780811B2 (en) 2020-06-30 2023-10-10 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US11530184B2 (en) 2020-06-30 2022-12-20 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US11883396B2 (en) 2021-05-03 2024-01-30 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating kidney conditions using modified forms of trimetazidine

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3723797A1 (de) * 1987-07-18 1989-01-26 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
US5053393A (en) * 1988-07-20 1991-10-01 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor
US4948801A (en) * 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
DE4005371A1 (de) * 1990-02-21 1991-08-22 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
DE4017211A1 (de) * 1990-05-29 1991-12-05 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
ES2134870T3 (es) * 1993-05-01 1999-10-16 Merck Patent Gmbh Antagonistas del receptor de adhesion.
DE4405633A1 (de) * 1993-05-01 1994-11-03 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III

Also Published As

Publication number Publication date
NO954458L (no) 1996-05-09
SK136895A3 (en) 1996-06-05
CN1132201A (zh) 1996-10-02
CN1069640C (zh) 2001-08-15
HU217085B (hu) 1999-11-29
AU3661895A (en) 1996-05-23
PL183595B1 (pl) 2002-06-28
AU704184B2 (en) 1999-04-15
UA41928C2 (uk) 2001-10-15
HU9503191D0 (en) 1996-01-29
AR002245A1 (es) 1998-03-11
CO4520229A1 (es) 1997-10-15
US5776937A (en) 1998-07-07
NO306113B1 (no) 1999-09-20
JPH08208629A (ja) 1996-08-13
TW316903B (cs) 1997-10-01
BR9505109A (pt) 1997-09-09
EP0711770A1 (de) 1996-05-15
KR960017663A (ko) 1996-06-17
RU2155762C2 (ru) 2000-09-10
FI955351A7 (fi) 1996-05-09
CZ288895A3 (en) 1996-06-12
HUT76052A (en) 1997-06-30
FI955351A0 (fi) 1995-11-07
DE4439846A1 (de) 1996-05-09
TR199501389A2 (tr) 1996-07-21
ZA959434B (en) 1996-05-15
FI955351L (fi) 1996-05-09
PL311257A1 (en) 1996-05-13
NO954458D0 (no) 1995-11-07
CA2162223A1 (en) 1996-05-09
SK281815B6 (sk) 2001-08-06
KR100384978B1 (ko) 2003-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3810837B2 (ja) 接着受容体拮抗物質
JP3570744B2 (ja) 接着レセプター拮抗物質
US5561148A (en) Adhesion receptor antagonists III
CZ291621B6 (cs) Derivát oxazolidinonu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ291049B6 (cs) Derivát oxazolidinonu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
RU2163602C2 (ru) Производные оксазолидин-2-она, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
KR100349209B1 (ko) 점착성수용체길항제
KR100379996B1 (ko) 점착성수용체길항제

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20041106