TW316903B - - Google Patents

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TW316903B
TW316903B TW084111748A TW84111748A TW316903B TW 316903 B TW316903 B TW 316903B TW 084111748 A TW084111748 A TW 084111748A TW 84111748 A TW84111748 A TW 84111748A TW 316903 B TW316903 B TW 316903B
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hexahydropyridyl
hexahydropyridinyl
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TW084111748A
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Melzer Guido
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Merck Patent Gmbh
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Description

316903 Α7 Β7 五、發明説明（1 )本發明是有關下式I新穎的化合物 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印装 其中 X 是0、S、NH 或 NA，Y 是氪丙啶基、吖丁啶基、吡咯啶基、六氫说攻基、六 氫氮錐革基或六氫吡啫基，其可爲R2所取代’ R1 是8—或 b-n；3hch2v. R2 是-CrH2r-COOR3， R3 是Η、A或Ar，Α 是具1至6C原予之坑基，B 是H、具3至7C原子之環坑基，Ar-CkH2k-或脒基， Ar是苯基或芊基其可来經取代或爲A、Cl、Br、I、 N02、CN、ΟΑνΟΗ、NH2、NHA及 / 或NA2 所單或二取代， k 是 1、2、3 或4， m及r於各例中互相獨立爲0、1、2、3或4，且 η 是2、3或4， -4- (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 叫裝· 本纸張尺度適用中國困家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 316903 Α7 Β7 五、發明説明（2 ) 以及其生理上可接受之*類。 相似的化合物揭示於EP-A1 0 381 033。 本發明以發現具有用特性之新穎化合物爲基磔，特別是 可用於製造醫藥品者。 此目的可由本發明來逮成。頃發現式I化合物及其溶劑 化物及農類，具有有用的藥理特性並加上良好的可容忍性 。特言之，其可抑制血纖維奎白原、纖維網蛋白及凡威利 伯蓝（von willebrand)因子舆it小板中血纖維蛋白原受醴（ 糖蛋白Ilb/IIIa)之結合，以及其及進一步之粘附蛋白質 如破璃網蛋白、膠原蛋白及昆布胺酸輿各種細胞型式表面 上相當受體之結合。化合物如此可影響知胞-細胞及Μ胞-基質之交互作用。特言之，其可避免血小板血栓之形成， 且因此可用於治療血栓形成、中風、心肌粳塞、絶血、發 炎、動脈粥樣硬化及急性腎衰瑪。化合物鳜由抑制艟癯細 胞之轉移而有所作用。因此也可充作抗朦癘劑。 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印裝 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 在此已示出臃癯細胞利用微血栓進入血管，因此可避免 免疫系统知胞之偵測。微血栓在胲痦細胞舆血管壁結合方 面也具有支持作用。由於微血栓之形成和血纖維蛋白原與 血纖蜋蛋白原受髏（糖蛋白Ilb/IIIa)之結合有關，故血 纖維蛋白原結合抑制劑可视作轉移抑制劑。 另外化合物也遑用作抗微生物劑，其可避免如由Μ菌、 眞菌或酵母所致之感染》因此當有外來物質，如生物材料 、植入物、導管或心律謂節器等作用在身《之操作時，本 物質可合宜地充作伴随的抗茵劑。其也可當作消毒劑。化 -5- 本紙張尺度適用中國困家橾準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 316903 A7 _B7五、發明説明（3 ) 合物之抗菌活性可由述於Infection and Immunity, 2851-2855 (1988)的 Ρ· Valentin-Weigand et al.,的方法橙明。 化合物其他的特性可以ΕΡ·Α1 0 462 960中所邊的方法* 明》血纖維蛋白原結合至血纖維蛋白原受髏之抑制作用可 以ΕΡ-ΑΙ-0 381 033 ¥所述之方法證明。血小板凝結抑制作 用可以Born之方法於試管内謾明之（Nature 4832, 927-929, 1962) » 本發明也是有關製備式I化合物及其雇類之方法，其特 歡在於： (a) 式I化合物自其官能衍生物之一中释出，係游其以溶 劑分解劑或氟解劑處理，或 (b) 式II化合物
CHgZ R1—N^X τ Ο (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 裝_ 、π 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印裝 其中 Ζ 是Cl、Br、I或反應篇化之〇Η基 且 R1及X具上示定義， 與式III化合物反應 6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） 316903 A7 五、發明説明（4 ) Η-Υ (III) 其中 Y 具上示定義， 或 (c) 式IV化合物: R1-NH-CH2-CH(XH)-CH2-Y (IV) 其中 R1、X^LY具上示定義， 與碳酸之反應性衍生物反應， 或 (d) 式V化合物
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 裝·
、1T 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印装 其中 X及Y具上示定義， 輿式VI化合物反應 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐） 316903 A7 B7 五、發明説明（5 )
經濟部中央梂準局貝工消費合作社印装 其中 B 具上示定義， 且 L 是-H0-(CH2)m-Z·或〉N-(CH2)n-Z-， 其中 Z' 是Cl、Br、I、OA、OH或反應醸化之OH基，或易 親核地可置換之離去基， 或 (e) (a)基團R1及/或Y轉化成另一基圈R1及/或Y，及 /或 (f) 式I化合物以酸或鎗處理以轉化成其*類。 式I化合物具有至少一個對掌t心，且因此可生成許多 的對映型式。所有違些型式（如D-及L·型）及其渑合物（如 DL-型）包括在式I中》 , 在此之前及之後，A、B、L、X、Y、Z、R丨至R3、Ar 、k、m、η及r之基明或變數，若無另外所示則具有式i所 示之定義。若分子t有許多基两以相同命名存在，其可另 外獨立地呈各種定義。 在上式中，A基團具有1_6個，較好1、2、3或4個C原 -β- 本紙張纽制+8S家轉（CNS ) Α4%#· ( 21GX297公簸）'~ —- —;|丨-；----「裝丨- (請先閲讀背面之注#^項再填寫本頁) 訂 ** 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印氧 316903 A7 B7 五、發明説明（6 ) 子。特言之，A較好是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基 、異丁基、第二丁基或第三丁基，也可爲戊基、1-、2·或 3-甲基丁基、1,1·、1,2-或2,2-二甲基丙基、1·乙基丙基 、己基或1-、2-、3-或4·甲基戌基。 R1較佳是4 -六氫姑咬基、1-爷基-4-六氣峨攻基、4 -六 氳吡啶基甲基、4·六氫吡啶基乙基、3·脒基-4-六氬吡啶 基、1-脒基-4·六氳被啶基甲基、4-六氣吡_基乙基、4-六氳畎畊基丙基、4-六氫呲嵴基丁基、1-脒基-4-六氫蟪 啼基乙基或1-脒基-4-六氫吡岍基丙基。 R2較好是-(CH2)2-COOR3、-(ch2)3-coor3或-ch2- COOR3，R3較好是氳、甲基、乙基或芊基》
Ar較好是未經取代的苄基》 X較好是氧、Y特佳爲六氩吡喑或六氫吡啶基。 變數k及m較好是0或1。變數η較好是2或3，且r較好是 1、2或3。 在式I化合物中，較好其中的基團及/或變數中至少一 者具上述較佳定義之一。某些較佳的化合物爲式la至Ih， 其相當於式I，但其中 在I a中，X是II且R1是4 -六氫被淀基； 在lb中，X是氧且R1是1·脒基-4-六氣吡啶基； 在Ic中，X是氧且R1是1-苄基-4-六氬吡啶基； 在Id中，X是氧且R1是4-六氣吡啶基甲基，·乙基或-丙基 9 在Ie中，X是氧且R1是1-脒基-4-六氣吡啶基-甲基，-乙 -9- 本紙張尺度適用中國國家椹隼（〇阳）八4规格（210父297公釐） n-^n en /mw 1^1 i^i t. < ^^1 ι_ϋ ϋ— n ^^1 ^l_i ^1-1 H ·1_ϋ i_^i in an ϋ_· _ / nr (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印裝 316903 A7 __B7___ 五、發明説明（7 ) 基或-丙基； 在If中，X是氧且R1是1-苄基-4·六氳吡啶基甲基，-6基 或-丙基； 在Ig中，X是氧且R1是1-六氣吡哜基乙基，1-脒基-4·六 氫吡4基乙基或1-芊基-4-六氳吡嵴基乙基； 在Ih中，X是氧且R1是1-六氬吡畊基丙基，卜脒基-4-六 氫呲4基丙基或1-芊基-4·六氣吡嗦基丙基。 式Ii及Iai至Ihi化合物爲進一步較佳者，其相當於式I及 la至Ih，但其中另外地 Y是3-R2-吖丁啶基、2-R2-吡咯啶基、2-R2-六氫吡啶基 、3-R2-六氳吡啶基、4-R2·六氬吡啶基、4-R2-六氳 吡岍基或3-R2·六氟吡畊基 且 R2是-COOR3、-CH2COOR3、-(CH2)2COOR3 > 或· (CH2)3COOR3 〇 式I化合物以及其製備之起始物，另外可以本身已知方 .法製備，如述於文款者（如標準的著作，如Houben-Weyl， Methoden der organischen Chemie, [Methods of Organic Chemistry】，Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart ;以及EP-A1-0 381 033，EP-A1-0 462 960)即在已知及遑合所迷反應之反 應條件下。而此例之變化型式中也可使用本身已知的方法 ，但在此並不詳述。 若欲求時，起始物也可在原位形成，如此其不必自反應 混合物中分離，但可立即反應以得式I化合物》 -10- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐) II i i I —— HI m· —ϋ i^i ml HI m n n HI n ^^1 1^1 I · » f a. 《 ， (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梂準局貝工消费合作杜印策 316903 Α7 A/ B7 五、發明説明（β ) 式I化合物之獲得可由其官觝性衍生物中釋出，利用溶 則溶解，特別是水解作用，或利用氣解作用。 用於溶劑溶解中校佳的起始物質爲相當於式I者，扭不 採用一種以上的自由態胺基及/或羶基，而是含其相當的 經保護之胺基及/或瘦基，枝好是鐮結合在N原子上之Η 原子捷上胺基保瘦基，特別是以RlN基替代ΗΝ基，其中 R1是胺基保護基，及/或薅羶基之Η原子以瘢基保護基替 代之，如相當於式I者但以-COORw基替代-COOH，其中 R”是羥基保護基。 許多相同的成不同的經保護之肤基及/或瘦基，也可存 在於起始物分子中》若存在之保護基互相有異，其在許多 例子中可選择性移去。 所謂"胺基保護基”通常是已知的且和遑於保護（以租《〇 胺基之化學反應之基圈有鼷，但在分子另外位薆上已進行 欲求之化學反應之後其可被容易地移去。此型式典型的特 別有：未經取代或經取代的酼基、芳基(如2,4-二硝基苯 基（DNP)，芳烷氧甲基（如苄氧甲基（BOM))或芳坑基（如 苄基、4·硝基苄基、三苯肀基）。由於胺基保護基在欲求 反應之後移出（或欲求之反應次序後），不然其本質及大小 均不可嚴苛要求；但以具有1·20個C原子者，特別是1·8 個爲較佳。而"醮基”在配合本方法中以最廣之定義來説明 。其包括衍自麋族、芳鹰族、芳族或雜環羧酸或磺酸之鏟 基，以及特別是坑氡羰基、芳氧癡基，尤指芳烷氧欺基。 此型式酿基之實例有堍醮基，如乙醣基、丙釀基、丁醮基 -11 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1;!:;----「裝丨— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央樣準局負工消费合作社印製 316903 A7 ____B7 五、發明説明（9 ) ;芳燒醯基如苯基乙醢基；芳醢基如芊酿基或甲苯甲酿基 ;芳氧烷醯基如苯氧乙醮基；坑氧幾基如f氧羰基、乙氧 羰基、2,2,2-三氣乙氧羰基、異丙氧羰基、第三丁氧竅基 (BOC)、2·碘乙氧幾基；芳疣氧瘦基如苄氧羰基（CBZ)、 4-甲氧芊氧幾基及9·華基甲氧癡基（FMOC) »較佳的胺基 保護基爲BOC、DNP及BOM，以及CBZ、苄基及乙醮基 〇 "瘢基保護基••一詞則通常是已知的且遑合保護羥基免於 化學反應，但當在分子另外位置上已進行欲求之化學反應 後可被容易地移去。此型式典型的基圈有上述未經取代或 經取代的芳基、芳坑基或釀基，以及烷基β羥基保護基之 本質及大小並不要求嚴苛，因其可在欲求之化學反應或反 應次序後再次被移去；以具1·20個C原子者，較好1-10個 爲較佳。羥基保護基之實例尤指：第三丁基、苄基-對位_ 球基苄酿基、封位-甲苯磺醮基及己醮基、苄基及6醮基 爲特佳。 充作起始物的式I化合物之官能性衍生物可以傳统方式 製備，如標準著作及專利案中所述的，例如反應相當於式 II及III之化合物，钽其中這些化合物至少一者含有一個保 護基而非Η原子。 式I化合物自其官能性衍生物中之釋出 > 依所使用的保 護基而定可利用如：蕷酸，合宜的有三氟乙酸或遇氯酸， 但也可採用其他的接無機酸，如氳氯酸或硫酸，強有機叛 酸如三氯6酸或磺酸，如苯·或對位-甲苯磺酸。可能有额 -12- 本紙張从適用中國國家樑準（CNS ) Α4· ( 2丨〇χ297公羞） —;||_C----「裝------訂------^!,ΊI- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局負工消費合作社印裝 316903 A7 _____B7_ 五、發明説明（10 ) 外的情性溶劑存在，但並非始终必要。 遑合的情性溶劑較好是有羲酸，如幾酸有乙酸，鍵類如 四氣呋喃或二嘮烷，醢胺類如二甲替甲釀胺（DMF)，鹵化 的碳氫化物如二氯甲燒，亜諷颟如二f亞破（DMSO )，逋 合的遣有甲醇、乙醇或異丙醇以及水。上述溶劑之混合物 也逋合。三氟乙酸較好遇量使用而勿需再加進一步的溶劑 ’·過氣酸則呈乙酸及70%遢氣酸9 : 1比率之混合物型式。 解離用的反應溫度合宜的是介在約〇及約5〇。之閼；較好 反應在15及30°間進行（室潘下）。 BOC基圈之移去，較好利用40%三氟醋酸於二氣甲沈， 或利用約3至5N HC1於二嘮坑中，在15-60。下；FMOC 基之移去利用 二 甲胺 、二 乙胺或六氩吡啶於15-50° DMF 中之約5-2 0 %溶液。DNP基圈之移去也可利用2·統基乙 醇於DMF/水15-30。之約3-10%溶液。 移去氯解可移去之保護基（如BOM，CBZ或苄基）則可 在催化#1存在下（如贵重金屬锥化剩如靶、在載醴上較合 .宜如在破上）以氩處理。在此例中迷合的溶删有如上述者 ，特別如醇類，例如甲醇或乙醇，或醯胺類如DMF。通常 氩解作用在a度介於約〇及100。間，墨力介約1及200巴之 間進行，較妤是在20·30β及1-10巴閔》CBZ基之氫解作 用可在20-30。下於5-10%Pd/c於甲醇容易地進行》 式I化合物之獲得，也可由式II化合物與式III之婊反應 。在此例中，可合宜地使用N-烷化作用方法，此則是本身 己知的。 -13- 本紙張尺度適用中國困家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 1^1 i^i »n anfli ^^1· aiBai ^^^1 1^1 ^^^1 i^i ^ t ^^^1 1^1 1-^1 i . f.- f 棄 t * (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局負工消费合作社印裝 S16903 A7 _____B7 五、發明説明（11 ) 離去基Z較好是Cl、Br、I、CKC6-坑基磺醮氧基如甲 燒-或乙坑磺醢氧基，或芳基磺醮氧基如苯-、對 位-甲苯-或1·或2-茶磺醢氧基。 反應較好在鋇外的鳋存在下進行，如錶金屬或缝土金屬 氳氧化物或破酸鹽，如氳氧化鏑、_或鉬，破酸鈉、_或 鈣，於情性溶劑中如i化的破氳化物如二氯甲烷，醚類如 THF或二哼燒，醢肢如DMF或二甲基乙醃胺，肼如乙腈 ，Λ度升於约-10及200間，較好在〇及120。間。若離去 基图Z異於I，則建議加碘化物，如碘化許。 通常式II的起始物是新穎的。其製備如可將化式Ri_ NH2之經取代的六氳被咬或六氟峨喷衍生物輿化式 R5CH2-CHR、CH2OH(其中 R5是z、R6 是 XR7、R7 是保 護基且R5及R6合起來也是0)化合物反應生成式Rl-NH-CH2-CHR8-CH2〇H化合物（其中R8是xR7或oh),若迷 當時移去保護基R7生成式Ri-NH-CHrCHiXHhCI^OH 化合物，輿破酸衍生物反應如破酸二6酯，生成 羥甲基-2·嘮唑啶酮，再將羥甲基轉化成CΗ2乙基，如利 用SOCl2、SOBr2、甲坑續醢氣或對位-甲苯磺釀氯。通 常，式Η-Υ(ΙΙΙ)化合物是已知的或可以類似己知化合物般 製備》 式I化合物之獲得可由式IV化合物（或其反應性衍生物） 與碳酸之反應性衍生物反應而成》 遑合的破酸衍生物，特別的有破酸二炖基醣，如破酸二 乙酯，以及氯甲酸堍酯如氣甲酸6黯。破酸衍生物較好遇 -14- 本紙張;？Jt適用中國國家揉準（CNS ) Α4Λ#· ( 2丨0X297公釐） ^^1 —^1 ϋ 1^1 m In In J9 / I r , · f 泰 (请先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 Λ 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印袈 316903 A7 __B7_ 五、發明説明（12) 量使用，較好也充作溶劑或助慧劑。然而，上述溶劑之-若在此反應中是情性的則其也可存在。建議可進一步加缝 ，特別是螓金屬烷氧化物如第三丁氧化鉀》反應合宜進行 的溫度介於0及150°間，較妤在70及120。間。 通常，式IV起始物質是新穎的。其獲得可將式Ri-NH-CH2-CH(XH)-CH2OH上述化合物官能衍生化，生成式 R，-NH-CH2-CH(XH)_CH2-E化合物，並與式Η·γ(111) 化合物反應。 於製備式I化合物時，其中R1是1·脒基六氳吡啶基或-六 氬吡啼基，則相當的六氬吡啶或六氬吡_化合物可以腺化 作用物處理。較佳的脒化劑是1·脒基-3,5·二甲基吡嗖， 特別是呈硝酸殲型式。反應可加蜍合宜地進行，如三乙胺 或乙基二異丙胺，於情性溶#1或溶劑混合物中，如水/二 哼烷，溫度在0至120°間，較好60至120°間。 式I化合物之製備也可由式V化合物舆式VI的六氳吡啶或 六氳nfc啼衍生物反應。 式V化合物之獲得可由式h2n-ch2-ch(xh)-ch2-y化 合物，其中X及Y具所示定義，輿反應性碳酸衍生物反應 。反應條件及逋合的碳酸衍生物，相當於先前所迷。 通常，式VI化合物爲已知的或可以本身已知的方法獲得 ，其中Β*Η者可由式VI相當的六氣咏咬或六氣吡_衍生物 (Β = Η)官能化而得。 反應可以胺類之Ν·烷化作用方法合宜地進行，特別是環 狀胺，本身已知如先前所述之式II及III化合物。 -15- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210X297公釐) ' '一 —>1· ^^^1 —^ϋ HI «Ha HI i ml ^^^1 -Bn —ϋ Hi ^ o. n^— ^^^1 am 1^1 I ,^ 0 i (請先閲讀背面之注#^項再填寫本頁) A7 £7_ 五、發明説明（13 ) 進一步可將式I化合物中一或二個R1及/或Y基轉化成 另一個R1及/或Y基。 特言之，羧基可被醻化、酿基解離、苄基氫解地移去或 胺基以脒化處理。胺基或羶基保護基也可引入或移去》 於凿化中，式I之酸（R3 = H)可以遇量的式R3-OH之醇 (R3 = A或苄基）處理，合宜地有強酸之存在如氩氯酸或硫 酸，湛度介於0及100中，較好是20及50°中。 相反的，式I的醸（R3=A或苄基）可轉化成式I相當的酸 (R3 = H)，合宜地依據上述方法之一由溶劑溶解作用進行 ，如利用NaOH或KOH於水/二哼炖中，溫度介於0及40° 中，較好是10及30。t。 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印裴 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 式I的螓可利用酸轉化成相關的酸加成鹽。於此反應中 ，逋合的酸特別是可生成生理上可接受之廉者。因此可使 用無機酸，如硫酸、硝酸、氬A酸如氳氟酸或氳溴酸、磷 酸如原位磷酸，胺基磺酸以及有钱酸，特別是膺族、膺環 族、芳掰族、芳族或雜環之單或多錶價羧酸、磺酸或硫酸 ，如甲酸、6酸、三氟乙酸、丙酸、三甲基醅酸、二乙基 醋酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、延胡索酸、馬來酸、乳 黢、酒石酸、蘋果酸、獰樣酸、葡糖酸、抗壞血酸、菸繚 酸、異菸螓酸、甲烷·或乙坑磺酸、乙烷二磺酸、2-羥基 乙烷磺酸、苯磺酸、對位-甲苯磺酸、蓁單-及二磺酸，及 月桂基硫酸。與生理上未可揍受之酸所形成之*，如苦味 酸曼，可用於分離及/或纯化式I化合物。 若欲求時，式I之自由態酸可以強鳋處理自其農中釋出 -16- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐) 經濟部中央棣準局貝工消费合作社印裝 316903 A7 ___B7_ 五、發明説明（14 ) ，如氳氧化鈉或鉀，或破酸鈉或_ ^ 也可將式I之羧酸（r3 = h)轉化成其金屬或銨農，如其納 、鉀或鈣m，係舆逋合的蜍反應而成。 式I化合物含有一個以上的對掌性中心，且因此可以外 消旋或光學活性型式存在。所得之外消旋物可以本身已知 之方法輾械地或化學地分離成對映濮。較好，與光學活性 之解析#1反應以自外消旋混合物中形成非對映體。遒合的 解析#!如：旋光性之酸，如酒石酸、二乙基酒石酸、二； 醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸、乳酸或各種旋光性之樟播 磺酸如樟雎磺酸之D-及L·型式。以充填有旋光性解析 劑之管柱之助（如二硝基芊醯苯基甘胺酸）行外映髗之解析 也是有益的；逋合的溶離舟(有如：己烷/異丙醇、乙腈漏 合物，如《I積比率82: 15:3。 當然，依上述方法所述，利用本身已具旋光性之起始物 (如式II者）也可得式I旋光性化合物。 式I新穎化合物及其生理上可接受的Μ可用於產製藥學 製舟I，即將之加上至少一種拭形劑或佐劑可形成逋合之劑 型，且若必要時可加上一種以上進一步的活性化合物》如 此製得之製劑可充作人類或狄醫用藥物。遑合的職形劑有 有機或無機物質，其遑於經膦（如口服或經直膦）或騰外投 藥，或呈吸入噴霧劑型式投予，且不與新顆化合物發生反 應者，如水、植物油、芊醇類、聚乙二縛、甘油三乙酸酯 、及其他的脂肪酸甘油》、明膠、大豆卵磷朦、碳氫化合 物如乳蟾或澱粉、硬脂酸鎂、滑石或纖維紊。於口服時， -17- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） ' 1^1 11 n 1^1 n J9 J. ^fn m ml 11 i 11 ι_ϋ lmm§ 1^1 i HI , , 1 · .T <請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（15 ) 特別可使用錠劑、衣錠、膠囊劑、糖漿劑、液劑或滴劑； 有膦衣或膠囊殻之衣錠或膠囊劑尤令人感典趣。在經由肛 門投藥方面，可使用栓劑，於膦外投藥時有溶液#|，較好 是油性或水性溶液劑，且也有懲液刪、乳劑或植入劑》 以吸入性嘖霧劑投藥時，所使用之喷霧劑或活性化合物 溶解或懇浮於推進劑*合物中。用於此例中之活性化合物 可合宜地呈微粉化型式，也可存在有一種以上额外的生理 上可耐受溶劑，如乙醇。吸入性溶液劑可籍傳統的吸入器 之助投藥。新穎化合物也可冷凍乾燥，且所得之冷東乾燥 物可用於產生注射製刪。所示之製劑可予以滅菌及/或含 有佐劑如保藏劑、安定劑及/或沾濕劑、乳化劑、影響渗 透壓之*類、緩衝物質、著色劑及/或芳族物質。若必要 時其也可含有一種以上進一步的活性化合物，如一種以上 的維生素。 通常，依緣本發明之物質可依據已知且商品化之藥物來 投予，但特別是類似ΕΡ-Α-459 256中所述之化合物，劑量 較好在約5毫克及1克之間，特別是50及500毫克每劑量單 位之間。每天劑量較妤是每公斤《I重在約0.1及20毫克之 間，特別是1及10毫克之間。然而針對各欲求病患之特異 劑量依據各種因素而定，如所應用之特異化合物活性、年 齡、髏重、一般健康狀況、性別、飲食、投藥時間及路途 、排泄率、纪合禁忌及所欲治療特定失調症之嚴重程度。 以口服爲較佳。 在此之前及之後，所有*度均按攝氏（°C)計《在以下資 -18- 本紙張尺度適用中困國家標準（CNS ) A4规格（210><297公釐1 ^ϋ- ^^^1 n^l _1__1 ι_ϋ HBli ^^^1 Jan nf emeaae ammmu aj ^^^1 ^ϋ> n^— an—Λ^ΙΛ^ ^^^1 < r . f 棄 ΠΓ * · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 316903 A7 __________B7 _ 五、發明説明（16 ) 例中，••慣用之操作"表示：若必要時加水，依终產物之重 组調整混合物至pH介於2及8之間並經由離子交換管柱遇 濾，有裁相在硫酸鈉上乾燥，若必要時蒸發及冷凍乾燥， 且產物以矽膠層析及/或結属法纯化。 實例1 3.0克的3-(l-BOC-4-六氳吡啶基）-5-甲坑-磺醯氧基甲 基嘮嗤啶-2-酮【可由1-BOC-4-胺基六氫吡啶與2,3-環氧 基-丙-1-醇反應生成4-(2,3-二羥丙基胺基）六氫吡啶，再 於第三丁氧化鉀存在下舆碳酸二乙酯反應，生成3-(1-BOC-4’tt氣破咬基）-5·幾甲基吟峻咬-2-晒，並再與甲坑 磺酸醯氯行酶化作用]，溶於10毫升DMF中，再加至1.6 克3-六氯吡畊基丙酸甲酯（"A")[可由3-氯丙酸甲酯舆六氣 吡畊反應而得]於20毫升DMF之溶液中，且》合物在室溫 下攙拌60分鐘《移去溶劑及慣有之操作後，可得3-(1· BOC-4·六氫吡啶基）-5-[4-(2-甲氧基羰基乙基）六氬吡 畊基]甲基嘮唑啶-2-酮。 將"A"輿3-(1-芊基-4-六氲吡啶基）-5-甲烷磺醢氧基甲 基呤唑啶-2·酮反應，可類似地獲得3·(1-芊基-4-六氬吡 啶基）-5-[4-(2 -甲氧基羰基乙基）六氳吡啼基]甲基嘮哇咬 -2-酮，m.p. 86-87° ; "A"舆3-(l-N-BOC-腺基-4-六氬吡啶基）·5-甲沈續贐 基氧基甲基崎喳啶·2-酮反應，可得3-(l-N-BOC·棘基· 4 -六氫峨咬基）-5-[4-(2 -甲氣幾基乙基）7?氫峨哨基]甲基 崎喳啶-2-酮； -19- 本紙張从適用中國Η家標準（CNS ) ( 210X297公釐） —^1' i^n 1^1 ^^^1 —^1 . ϋ· I II I— n ami ^^1 f Λ ^ i ^ (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 316903 A7 B7 五、發明説明（17 ) "A"舆3-(1·芊基-4-六氫吡啶基甲基）-5·甲烷磺醢基氣 基甲基哼崚啶·2·酮反應，可得3·(1·芊基-4-六氬吡啶基 甲基）·5-[4·(2·甲氧羰基乙基）六氳呲唠基】甲基嘮唑啶-2-酮； ” Α"輿3-(l-N-BOC-脒基-4-六氫吡啶基甲基）-5-甲烷 磺醢氧基甲基嘮喳啶-2-酮反應，可得3-(l-N-BOC-脒基 -4·六氫吡啶基甲基）·5-[4-(2-甲氧羨基乙基）六氫吡啫基] 甲基噚崚啶-2-酮； ” Α"與3·[2-(1·芊基-4·六氫吡啶基）乙基】·5-甲烷磺醮 氧基甲基嘮唑啶·2-酮反應，可得3·[2·(1·苄基-4·六氲吡 啶基）乙基]·5-【4-(2·甲氧羰基乙基）六氳吡啫基】甲基嘮 喳啶·2·晒； "Α"與3-[2-(l-N-BOC·脒基-4_六氫吡啶基）乙基】-5-甲燒磺醢基氧基甲基呤嗖啶-2-酮反應，可得3·[2-(1-Ν-BOC-脒基-4-六氩吡啶基）乙基】-5-[4-(2-甲氧羰基乙基） 六氫吡呼基]甲基哼唑啶-2-酮； 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ” Α"輿3-[3-(1·芊基-4-六氳吡啶基）丙基]-5-甲烷磺醮 氧基f基嘮唑啶-2-酮反應，可得3-丨3-(1·芊基-4-六氳吡 啶基）丙基]-5· [4·(2·甲氧欺基乙基）六氳吡咮基】甲基哼 唑啶·2·酮； "八"與3-【3-(1-1^-；80<：-脒基-4-六氫吡啶基）丙基]-5-f烷磺醯基氧基甲基嘮哇啶-2-酮反應，可得3-[3-(1-Ν-BOC·脉基·4 -六氬袖欢基）丙基]-3-[4-(2~甲氧幾基乙基） 六氫吡嵴基】甲基呤崚啶-2-酮； -20- 本紙張尺度逍用中國國家梯準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） A7 316903 B7_____ 五、發明説明（18 ) "A"與3-[4-(l-芊基-4-六氬吡啶基）丁基]_5 -甲烷磺醯 氧基甲基崎唑啶_2_酮反應，可得3-[4·(1·苄基-4·六氬吡 啶基）丁基]·5·[4·(2·甲氧羰基乙基）六氬呲嗜基]甲基嘮 唑<·2·酮； "Α"舆3-[4-(l-N-BOC-脒基-4-六氳咄啶基）丁基]-5· 甲烷磺醢基氧基甲基嘮喳啶-2·酮反應，可得3-【4-(1-Ν-BOC-脒基-4-六氫吡啶基）丁基]-5-[4-(2-甲氧羰基乙基） 六氳呲喑基】甲基崎喳啶-2·酮； ” A"與3-[2-(1-芊基-4-六氳吡岍基）乙基】-5·甲烷磺醯 氧基甲基嘮唑啶-2-酮反應，可得3-[2·(1-苄基·4·六氫吡 嗜基）乙基]-5-[4-(2-甲氧羰基乙基）六氳吡井基]甲基哼 吃淀· 2 -網； •Α”與3-【2-(l-N-BOCN脒基-4-六氩吡啼基）6基]-5-甲烷磺醢基氧基甲基哼喳啶-2-酮反應，可得3-[2-(1·Ν-BOC·脒基-4-六氫吡喷基）乙基]-5-[4-(2-甲氧羰基乙基） 六氳吡畊基]甲基嘮嗖啶-2·酮； ”Α”與3-【3-(1-芊基-4-六氳吡喷基）丙基]-5-甲烷磺醯 氧基干基哼崚啶-2-酮反應，可得3·[3-(1·苄基-4·六氩吡 岍基）丙基]-5·【4-(2-甲氧欺基乙基）六氣吡喑基]甲基嘮 唑啶·2-酮； "Α"與3-[3-(l-N-BOC-脒基-4-六氳吡啡基）丙基]-5· 甲烷磺鱸基氧基甲基哼哇啶-2-酮反應，可得3·[3-(l-N-BOC脒基-4·六lt吡_基）丙基]-5·[4-(2-甲氧羰基乙基） 六氲吡畊基]甲基嘮喳啶-2 -酮； -21 - 本紙張尺度適用中鬮國家橾準（CNS > A4规格（2丨0X297公釐) ~ |「 -· ，裝 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 Π6903 A7 B7 五、發明説明（19 ) "A"與3-[4-(l-芊基-4-六氫吡啫基）丁基]-5-甲烷磺醯 氧基甲基呤唑啶-2·酮反應，可得3-[4-(1-芊基-4-六氬吡 _基）丁基]-5-[4·(2·甲氧羰基乙基）六氫吡嗜基】甲基嘮 唑啶·2·酮； "Α”輿3-[4-(l-N-BOC-脒基-4·六氳吡畤基）丁基]-5-甲烷磺醢基氧基甲基嘮唑啶-2·酮反應，可得3-【4-(1-Ν-BOC-脒基-4-六氩呲峤基）丁基]-5-[4-(2-甲氧羰基乙基） 六氫吡畊基】甲基哼崚啶-2·明； "A”與3-(1-甲基-4-六氬吡啶基）-5·甲烷磺醯氧基甲基 呤畦啶-2-酮反應，可得3-(1·甲基-4-六氫吡啶基）-5-[4· (2-甲氧羰基乙基）六氫吡4基]甲基哼哇啶-2-酮； ”八"舆3-(1-異丙基-4-六氫吡啶基）-5-〒烷磺酿氧基-甲 基崎唑啶·2-酮反應，可得3-(1·異丙基·4·六氫吡啶基）· 5-[4-(2·甲氧欺基乙基）六氣械命基】甲基味峡欢-2-網； "Α"與3-(1•第三丁基-4-六氬吡啶基甲基）-5-甲沈磺醢 氧基甲基哼唑啶-2-酮反應，可得3-(1·第三丁基-4-六氫 吡啶基甲基）-5-[4-(2-甲氧羧基乙基）六氬吡喑基】甲基嘮 也攻· 2 ·明； 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) "A”與3-(1-乙基-4-六氣吡啶基甲基）-5-甲坑磺酿氧基 甲基嘮唑啶-2-酮反應，可得3-(1·乙基-4-六氳吡啶基甲 基）-5-【4·(2·甲氧羰基乙基）六氫吡嘈基J甲基嘮喳啶-2- acts · «Π * ”Α"與3-[2·(1-異丙基-4·六氳吡啶基）乙基】·5·甲烷磺 醯基氧基甲基嘮喳啶-2-酮反應，可得3-[2-(1·異丙基-4- 22 本紙張尺度逋用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 316903 at _B7_ 五、發明説明（20 ) 六氳吡啶基）乙基]·5-[4-(2·甲氧羧基乙基）六氲峨喑基】 甲基吟唑淀-2·酮； "Α"輿3-[2-(1·環己基·4_六氬吡啶基）乙基】-5·甲烷磺 醯氧基甲基哼唑啶-2·酮反應，可得3·[2-(1-環己基-4·六 氬咄啶基）乙基]-5-[4_(2 -甲氧羰基乙基）六氳呲畊基】甲 基呤嗖啶·2-酮； WA"輿3-[3-(1-甲基-4-六氫吡啶基）丙基】-5 -甲坑磺醮 基氧基甲基嘮嗖啶-2-酮反應，可得3·[3·(1-甲基-4-六氫 确啶基）丙基]-5-[4·(2-甲氧羰基乙基）六氫吡畊基]甲基 今唑啶-2-酮i "A"與3-[3-(l-環戊基-4·六氟吡啶基）丙基]-5·甲坑磺 醯基氧基甲基嘮唑啶·2-酮反應，可得3-[3-(1·環戍基-4-六氬吡啶基）丙基]-5-[4-(2-甲氧瘦基乙基）六氣吡哜基】 甲基哼唑啶-2-明； WA"與3-[4-(1-第三丁基-4-六氬吡啶基）丁基]-5 -甲烷 磺釀基氧基甲基哼喳啶-2-爵反應，可得3-[4-(1·第三丁 基-4-六氫吡啶基）丁基】-5-[4·(2-甲氧羰基乙基）六氫吡 _基]甲基嘮畦啶-2·酮； 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) "Α"與3·【4-(1·環丙基-4·六氬吡啶基）丁基】-5-甲坑磺 贐基氧基甲基噚唑啶-2-酮反應，可得3·【4·(1·環丙基·4-六氬吡啶基）丁基]-5-[4-(2-甲氧羰基乙基）六氫吡嵴基] 甲基嘮喳啶-2-酮； "Α"輿3-[2-(1-甲基-4·六氳吡喏基）乙基卜5·甲炕磺醮 氧基甲基哼唑啶-2-酮反應，可得3-[2-(1-甲基-4-六氳吡 -23 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS > Α4规格（2丨0X297公釐） ' 經濟部中央棣準局wc工消费合作社印掣 316903 at __B7 _ 五、發明説明（21 ) _基）乙基]-5-[4-(2-甲氡羰基乙基）六氫峨畊基]甲基今 峻淀-2 ·明； "A"與3-[2-(1-環丙基-4-六氫被_基）乙基】-5 -甲燒磺 醯氧基甲基哼唑啶-2-酮反應，可得3-[2·(1-環丙基-4-六 氬呲嗜基）乙基]·5-【4-(2-甲氧羰基己基）六氳吡喷基]甲 基嘮嗖啶-2-酮； ” Α”輿3-【3-(1·乙基-4-六氳吡畊基）丙基】-5 -甲坑碟醢 氧基甲基哼唑啶-2-晒反應，可得3·[3·(1-乙基-4-六氦吡 喷基）丙基]-5-【4-(2-甲氧羰基乙基）六氲吡喷基]甲基嘮 沒欢-2 -晒； ” Α"輿3·[3·(1·異丙基-4-六氳吡嗦基）丙基】-5 -甲烷磺 Λ氧基f基呤崚啶-2-酮反應，可得3-[3·(1·異丙基-4·六 氣吡嗜基）丙基]-5·【4-(2-甲氧羰基6基）六氬吡喷基】甲 基哼哇啶-2·酮·· "Α"與3-[4-(1-丙基·4_六氬吡噃基）丁基卜5-f坑磺贐 氧基甲基嘮欢啶·2-酮反應，可得3-[4·(卜丙基-4-六氫吡 啫基）丁基]-5-[4-(2-甲氧羰基乙基）六氳吡_基]甲基呤 嗖啶·2-酮； "Α"與3-[4-(1-環己基-4-六氳吡_基）丁基]·5_甲烷磺 醯氧基甲基哼唑啶-2-酮反應，可得3-[4-(1-環己基·4-六 氬吡峤基）丁基】-5-【4·(2-甲氧羰基乙基）六氲吡_基]甲 基哼峻啶-2-酮》 實例2 類似資例1，2.2克的3-六氬吡哜基丙酸芊緬（"Β”）輿2.6 -24- 本纸乐尺度適用中國國家橾準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） ^i·· a—ϋ .ϋ —a^i ^^^1 Bn ϋ_·— 1^1 ^^^1 >ϋν ^ ^ —ϋ immt n^i Mteml 4 r « C 豸 i Γ {請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消资合作社印«- A7 _B7 五、發明説明（22 ) 克的3-(1-苄基-4·六氫吡啶基）·5-甲烷磺醣氧基甲基哼畦 淀-2 ·明反應’可得3 - ( 1 -爷基-4 -六氳峨咬基）· 5 - [ 4 - ( 2-芊基氧羰基乙基）六氳吡喷基】甲基噚唑啶·2·酮，m.p. 91-92。。 以下可類似地獲得： "B"與3-(卜苄基-4-六氩吡啶基甲基）-5-甲烷磺醮氧基 甲基哼唑啶-2·酮反應，可得3-(1·芊基-4·六氫吡啶基甲 基）-5-[4-(2·芊基氧基羰基乙基）六氲吡喷基]甲基嘮喳啶 -2-酮； "B”輿3-[2-(1·芊基-4_六氣吡啶基）乙基】-5-甲燒磺醯 軋基甲基嘮嗖啶-2-酮反應，可得3-[2·(1-芊基-4-六氣吡 啶基）乙基】_5·[4-(2·芊氧基-羰基乙基）六氫吡畊基】甲基 吟峻峻· 2 ·明i ” B"與3·[3-(1-芊基·4·六氳呲啶基）丙基】-5-甲坡磺醯 氧基甲基嘮唑啶·2·酮反應，可得3-【3-(1-芊基-4-六氩吡 啶基）丙基]-5-[4-(2-芊氧数基乙基）六氣吡喑基]甲基呤 唑啶-2·酮； ” Β”與3-[4-(1·芊基-4·六氳吡啶基）丁基】-5 -甲坑磺釀 氣基甲基峡淀·2·網反應’可得3 -【4-(1-字基-4-六氣峨 啶基）丁基】·5-[4-(2·苄氧羧基乙基）六氫吡哜基】甲基嘮 唑啶·2·酮〇 資例3 類似實例1，始自2-六氳吡嗜基乙酸甲躕[由α·氦乙酸 甲磨與六氫峨_反應而得]舆3-(1-BOC-4-tt氳被矣基）- -25- 本紙張尺度適用中國國家樑準（CNS ) A4规格（210X297公釐） I.^---*----^裝------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 316903 A7 B7 五、發明説明（23 ) 5-甲烷磺醯氡基甲基呤唑啶-2·酮之反應，經慣有之操作 後可得3-(l-BOC-4-六氣吡啶基）·5-[4-(肀氧羰基甲基) 六氳吡_基]甲基嘮唑啶-2-酮》 以下可類似獲得，即反應2·六氟毗啶基乙酸甲酯 與3-(1-苄基-4-六氳呲啶基）·5-甲烷磺酼基氧基甲基呤 喳啶-2-酮，可得3-(1-苄基-4-六氳吡啶基）-5-[4·(甲氣 羰基甲基）六氬吡啼基]平基呤峻啶-2-酮·· 與3-(l-N-BOC-脒基-4-六氳呲啶基）-5 -甲坑磺醯基氧 基甲基呤唑啶-2-酮，可得3-(l-N-BOC-脒基-4-六氳吡 啶基）-5·[4-(甲氧瘦基甲基）六氟吡嘈基]甲基哼唑啶-2-酮； 舆3-(1-芊基-4·六氳吡啶基f基）-5 · f坑磺醮基氧基子 基咩唑啶_2_酮，可得3-(1-苄基-4·六氫吡啶基甲基）-5-[4-(甲氧羰基甲基）六氳吡畊基]甲基哼崚啶-2·酮·· 舆3-(l-N-BOC-脒基-4-六氬啉啶基f基）-5-甲烷磺酿 氧基甲基哼嗖啶-2·酮反應，可得3-(l-N-BOC-脒基ΜΑ氳吡啶基甲基 ）·5-[4-( 甲氧幾基甲基 ） 六氳吡畊基] 甲基 哼唑啶·2_酮； 舆3·[2-(1-芊基-4·六氫吡啶基）乙基】-5-甲烷磺醯氧基 甲基嘮唑啶·2·酮，可得3·[2-(1-芊基-4-六氫吡啶基）乙 基]-5-[4·(甲氧羰基甲基）六氳吡畊基]f基呤唑啶_2-酮 « f 與3-[2-(1_1^-8〇0：-脒基-4-六氣吡啶基）乙基]-5-肀坑 磺醢氧基甲基哼崚啶-2-酮，可得3-[2-(l-N-BOC-脒基- -26- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央樣準局貝工消费合作杜印装 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（24 ) 4-六氳吡啶基）乙基]-5-[4-(甲氧羰基甲基）六氯吡嗦基] 甲基嘮唑啶-2·酮； 與3-[3-(1-芊基-4·六氳吡啶基）丙基】-5-甲烷磺釀氧基 甲基哼唑啶·2·酮，可得3-[3·(1·苄基-4·六氩吡啶基）丙 基]-5-[4-(甲氧羰基甲基）六氬吡畊基]甲基哼唑啶-2-酮 « t 與3-【3-(l-N-BOC-脒基-4·六氟吡啶基）丙基】-5-甲烷 磺醯氧基肀基嘮喳啶-2-酮，可得3-[3-(l-N-BOC-脒基-4-六氳吡啶基）丙基]-5·【4-(甲氧羰基甲基）六氣呲畊基】 甲基哼畦啶-2-酮； 輿3-[4-(1-芊基-4-六氫呲啶基）丁基]-5-甲烷磺醯基氧 基甲基哼唑啶-2-酮，可得3-[4-(1·苄基-4-六氩吡啶基） 丁基】-5·【4-(甲氧羰基甲基>六氩吡哜基]甲基嘮哇啶-2-酮； 與3-[4-(l-N-BOC-脒基-4·六氯吡啶基）丁基]·5-甲烷 磺釀氧基甲基嘮哇啶-2·酮，可得3-[4-(l-N-BOC-脒基-4-六氳吡啶基）丁基】-5-[4-(甲氧羰基甲基）六氣吡喑基] 甲基崚淀-2-酮； 與3-[2-(1·苄基-4-六氫吡_基）乙基]_5_f坑磺醯基氧 基甲基呤唑啶-2·酮，可得3-丨2-(1-苄基-4-六氣吡畊基） 6基]-5-[4-(甲氧羰基甲基）六氳吡畊基】甲基哼唑啶-2- 輿3-[2-(1-1^-80€：-脒基-4-六氟吡_基）乙基]-5-肀烷 磺醯氧基甲基哼崚啶·2-酮，可得3-[2-(l-N-BOC-腺基- -27- 本紙張尺度逍用中困國家樣準（CNS ) A4规格（210X297公釐) ? r ^ 1 一 * * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) t
T 316903 A7 B7 五、發明説明（25 ) 4-六氳吡《*井基）乙基】·5-[4-(甲氧羰基甲基）六氬吡啫基] 甲基唑啶-2-酮； 與3·[3-(1-苄基-4-六氬吡嗦基）丙基]-5-甲烷磺醯基氧 基甲基呤唑啶·2·酮，可得3-[3-(1-芊基-4-六氩吡畊基) 丙基]-5·[4-(甲氧羰基甲基）六氬吡_基]甲基嘮唑啶-2-酮； 舆3-[3-(1-1^-8〇0-脒基-4-六氟吡呼基）丙基】_5-甲烷 磺醯基氧基甲基嘮喳啶-2-酮，可得3-[3-(l-N-BOC-脒 基-4-六氫吡畊基）丙基]-5-[4-(甲氧羰基甲基）六氟吡嘈 基]甲基崎唑啶-2_酮； 與3-【4-(1·芊基-4-六氣吡啫基）丁基]-5·甲烷磺酿基氧 基甲基嘮唑啶-2-酮，可得3-[4-(1·苄基-4·六氬吡畊基) 丁基]·5·[4-(甲氧羰基甲基）六氬吡哜基]f基哼喳啶-2-酮； 與3-[4-(l-N-BOC-脒基-4_六氫吡嗜基）丁基]-5_甲燒 磺釀氧基甲基嘮喳啶-2-酮，可得3-[4-(l_N-BOC-脒基· 4-六氳吡，井基）丁基】·5-[4-(甲氧羰基甲基）六氳吡喷基] 甲基崎唑啶-2-酮； 與3-(1-甲基·4_六氣吡啶基）-5-甲烷磺醢氧基甲基哼峻 啶-2-酮，可得3-(1-甲基-4·六氬吡啶基）-5-[4-(甲氧羰 基甲基）六氫呲_基]甲基嘮崚啶·2-酮； 舆3-(〗-異丙基-4-六氳咄啶基）-5-甲烷磺饞氧基甲基哼 唑啶-2·酮，可得3·(1-異丙基-4-六氬吡啶基）-5-[4·(甲 氧襄基甲基）六氳吡嵴基]甲基嘮也啶-2-酮； ,28- 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS > Α4规格（210X297公釐) —•—^1 1 in nn HI m ·_1 ϋ— l-~* i.iai H^K In 4 T ^ i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員Μ消费合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（26 ) 舆3-〇·第三丁基-4-六氫吡啶基甲基）-5-甲燒磺醢氧基 f基呤疃啶-2-酮，可得3-(1-第三丁基-4-六氬吡啶基f 基）-5·[4-(甲氧羰基甲基）六氫吡基】甲基嘮巉啶-2-酮 » 與3·(1-乙基-4·六氫哒啶基甲基）·5·甲坑磺醸基氧基甲 基哼喳啶-2-酮，可得3-(1-乙基-4-六氳吡啶基f基）-5-[4·(肀氧幾基肀基）六氣吡喷基]〒基哼嗤啶·2-酮； 與3-[2-(1-異丙基-4-六氬呲啶基）乙基]-5-甲烷磺醴基 氧基甲基呤喳啶-2-酮，可得3-【2-(1-異丙基·4·六氫吡啶 基）乙基】·5-[4·(肀氧幾基Τ基）六氣呲嵴基】肀基呤嗖啶-2-酮； 舆3·[2·(1·環已基·4·六氫吡啶基基】·5·肀燒磺釀基 氧基甲基哼吱啶-2·酮，可得3-[2·(1-環己基-4-六氬nb欢 基）乙基】-5·[4·(甲氧羰基甲基）六氫吡嵴基]甲基哼哇啶· 2-酮； 與3-[3-(1-甲基-4-六氳呲啶基）丙基】-5-甲燒磺醢氧基 甲基哼唑啶-2-酮，可得3-[3·(1-甲基-4·六氫吡啶基）丙 基】·5-[4·(Τ氧欺基Τ基）六氳吔嵴基】f基呤嗖啶-2-酮 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印装 I;---i----1 裝1 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 舆3-[3-(1-環戊基-4-六氳吡啶基）丙基]·5-甲统磺醮基 氧基甲基哼嗤啶-2·酮，可得3·[3·(卜環戊基-4-六氣喃啶 基）丙基]-5·【4·(甲氧銕基甲基）六氳吡喑基]甲基呤巉啶· 2-酮； 與3-[4-(1-第三丁基-4-六氫呲啶基）丁基]-5-甲炖磺醢 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（27 ) 基氧基甲基呤唑啶-2-酮，可得3-[4-(1-第三丁基-4-六氳 吡啶基）丁基】-5·[4-(甲氧羰基甲基）六氩吡畤基]甲基哼峻 淀-2 ·網； 與3-[4·(1·環丙基-4-六氳吡啶基）乙基]-5 -甲烷磺醢氧 基甲基哼唑啶-2·酮，可得3·【4-(1-環丙基-4-六氳吡啶基) 丁基】-5· [4-(子氧羰基甲基）六氳吡哜基】甲基哼唑啶-2-酮； 輿3-[2-(1-甲基-4-六氳吡喷基）乙基]-5 -甲烷磺醯基氧 基甲基哼唑啶-2-酮，可得3-[2-(1-甲基-4-六氳吡喷基) 6基]·5-[4-(甲氧羰基甲基）六氩吡畊基】甲基哼哇啶-2-酮； 舆3-[2-(1·環丙基-4-六氫吡畊基）乙基]-5·甲烷磺醯基 氧基甲基呤喳啶-2·酮，可得3-【2·(1-環丙基-4-六氳哒哜 基）乙基]-5-[4-(甲氧羰基甲基）六氫吡啫基】甲基呤崚啶-2-酮； 與3-[3-(1-乙基-4-六氬吡嘈基）丙基】-5-甲烷磺醯基氧 基甲基呤唑啶-2-酮，可得3-[3·(1-乙基-4-六氳吡畊基) 丙基]-5-[4-(甲氧羰基甲基）六氩吡喷基]甲基崎唑啶-2-酮； 輿3_[3-(1-異丙基-4-六氳吡畊基）丙基]-5-甲烷磺醮基 氧基甲基噚唑啶-2-酮，可得3-[3·(1-異丙基-4-六氣吡_ 基）丙基]-5-[4-(甲氧羰基甲基）六氳吡畊基]甲基哼哇啶-2-酮； 輿3-[4-(1·丙基-4-六氟吡峤基）丁基]-5-甲烷磺嫿基氧 -30- 本紙張尺度適用中國固家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐) n-1^1 a^n —a·^— n ml —^1· βΛτβ. 1.^1 nn «1^— Ufa In alaial ^ _ i (请先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 316903 B7_ 五、發明説明（28 ) 基甲基哼唑啶-2-酮，可得3-[4-(1·丙基-4-六氳吡畊基） 丁基]-5-[4-(f氧羰基甲基）六氩吡嘈基】甲基哼唑啶-2-酮； 舆3-[4-(1·環己基-4-六氩吡畊基）丁基]-5·甲烷磺醣基 氧基甲基哼哇啶-2-酮，可得3-[4-(1-環己基-4-六氫吡嗦 基）丁基】-5·[4-(甲氧羰基甲基）六氫吡畊基]甲基嘮嗖啶-2-酮； 與4-六氬吡畊基丁酸甲鳝反應可類似地得到下列： 與3-(1-芊基-4-六氫吡啶基）-5-甲烷磺醯基机基甲基嘮 唑啶-2-明，可得3-(1-苄基-4-六氳吡啶基）·5·[4-(3-甲 氧基羰基丙基）六氫吡嗜基】甲基嘮唑啶-2-酮； 舆3-(1-：^80(：-脒基-4-六氳吡啶基）-5-甲烷磺醮基氧 基甲基嘮唑啶-2·酮，可得到3-(l-N-BOC-脒基-4-六氳 吡啶基）-5·[4-(3-甲氧羰基丙基）六氳吡噃基】甲基嘮喳啶 -2·酮； 與3-(1-苄基-4-六氬吡啶基甲基）-5-甲烷磺醮基氡基甲 基嘮唑啶-2-酮，可得到3-(1-芊基-4·六氬吡啶基甲基）-5-[4·(3 -甲氧羰基丙基）六氬吡啼基】甲基嘮唑啶·2·酮； 與3-(l-N-BOC·脒基-4-六氯吡啶基甲基）-5-甲坑磺醯 基氧基甲基噚唑啶·2·酮，可得3-(l-N-BOC·脒基-4·六 氬吡啶基甲基）-5-[4-(3_甲氧羰基丙基）六氫吡畤基]甲基 呤喳啶-2-酮； 輿3-[2-(1·苄基-4-六氟吡啶基）乙基】-5_甲坑磺醯氧基 甲基哼唑啶-2·酮，可得3-[2-(1·芊基-4-六氲吡啶基）乙 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐)
In n n nn n m^——— n ϋ ^ n In (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印袈 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印装 A7 _ _B7___ 五、發明説明（29 ) 基】-5-[4·(3-予氧羰基丙基）六氫吡呼基】甲基嘮唑啶-2-酮·· 與3-[2-(l-N-BOC·脒基·4·六氫吡啶基）乙基]-5-甲烷 磺醣氧基乎基呤崚啶-2·酮，可得3-[2-(l-N-BOC·脒基-4-六氩吡啶基）乙基]-5-【4-(3-甲氧羰基丙基）六氣吡_基] 甲基哼畦啶-2-酮； 舆3·[3·(1-苄基-4-六氳吡啶基）两基]-5·甲燒磺醯氧基 甲基嘮唑啶·2-酮，可得3-[3·(1-芊基·4·六氬吡啶基）丙 基]·5-【4-(3-甲氧羰基丙基）六氣吡喷基]甲基嘮唑啶-2· 酮； 舆3-[3-(l-N-BOC-脒基-4·六氳吡啶基）丙基]-5·甲坑 磺醯氧基甲基嘮唑啶-2-酮，可得3-[3-(l-N-BOC-脒基-4-六氫吡啶基）丙基]·5-[4-(3-甲氧羰基丙基）六氳吡嗦基] 甲基啐唑啶-2-酮； 舆3-[4-(1-芊基·4·六氫吡啶基）丁基]-5 -甲沈磺醯氧基 甲基嘮唑淀-2-酮，可得3-[4·(卜芊基-4-六氫吡啶基）丁 基】-5-[4-(3_甲氧羰基丙基）六氫吡畊基]甲基嘮唑啶-2-酮； 與3-[4-(l_N_BOC-脒基-4-六氯吡啶基）丁基]-5 -甲坑 磺醯基氧基甲基哼唑啶-2-酮，可得3-丨4-(卜N-BOC·脒 基- 4·-六氣被矣基〉丁基]-5-[4-(3*~甲氧欺基丙基氣峨 嗜基】甲基嘮峻啶-2-酮； 輿3·[2-(1-苄基-4-六氫吡喑基）乙基]-5·甲烷磺醢基氧 基甲基哼唑啶-2-酮，可得3-[2-(1-苄基-4-六氬吡喑基） -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ' amemmt I ^n· In n^i >—^1 i·—·— 11· nn V w m· n (请先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印«. A7 __B7_ 五、發明説明（30 ) 乙基]-5-[4·(3-甲氧羰基丙基）六氫吡畊基】甲基嘮唑啶-2-酮； 輿3-[2-(l-N-BOC-脒基-4_六氬吡嗜基）乙基】-5·甲坑 磺醯基氧基甲基嘮喳啶-2-酮，可得3-【2-(l-N-BOC-脒 基-4-六氬吡喑基）乙基】·5·【4·(3 - f氧羰基丙基）六氳呲 嗜基】甲基嘮喳啶-2·酮； 輿3-[3-(1-苄基-4-六氳吡_基）丙基]-5-甲烷磺醯基氧 基甲基哼唑啶-2-酮，可得3-[3-(1-芊基-4-六氯吡哜基） 丙基】-5-[4-(3 -甲氧羰基丙基）六氫吡嗜基]f基嘮唑啶-2-酮； 輿3-[3-(l-N-BOC_脒基-4-六氳吡_基）丙基]-5 -甲坑 磺釀基氧基甲基嘮唑啶-2-酮，可得3·[3·(1·Ν·ΒΟΟ·脒 基-4_六氬吡畊基）丙基】·5_[4·(3-甲氧羰基丙基）六氫呲 畊基]甲基哼哇啶-2-酮； 與3-[4-(1-芊基-4·六氫吡基）丁基]-5 -甲烷磺醣基氧 基肀基哼唑啶-2-酮，可得3-[4-(1-芊基-4-六氬吔_基） 丁基】-5·[4-(3 -甲氧羰基丙基）六氳吡嵴基]甲基呤畦啶· 2-酮； 與3-[4-(l-N-BOC·脒基-4·六氫呲呼基）丁基】-5·甲堍 磺酿基氧基甲基哼唑啶-2-酮，可得3-【4-(l-N-BOC-脒 基-4-六氬吡_基）丁基】·5-[4-(3-甲氧羰基丙基）六氫吡 基]Τ基嘮喳啶-2·酮； 輿3-(1-甲基-4-六氣吡啶基）-5 -甲烷磺醮基氡基甲基呤 喳啶-2-酮，可得3-(1-甲基-4-六氲吡啶基）-5-[4-(3_甲 -33- 本紙張尺度逍用中國國家梯率（CNS ) A4规格（210X297公釐） ---^-------^裝------訂 —————— nil <請先Μ讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（31 ) 氧羰基丙基）六氳吡畊基]甲基嘮哇啶-2-酮； 與3-(1-異丙基·4·六氳吡啶基）_5·甲燒磺醯基氧基甲基 呤唑啶_2·酮，可得3·(1·異丙基·4·六氳吡啶基）-5·【4-(3-甲氧羰基丙基）六氳吡嗜基]甲基嘮唑啶_2·酮； 舆3-(1-第三丁基-4·六氫吡啶基甲基）-5 -甲烷磺醯基氧 基甲基嘮喳啶-2·酮，可得3-(1-第三丁基-4·六氫吡啶基 甲基）-5-[4-(3-甲氧瘦基丙基）六氲吡_基】甲基嘮喳啶-2-酮； 與3-(1·乙基-4-六氳吡啶基甲基）-5-f烷磺醢氧基甲基 嘮嗖啶-2·酮，可得3-(1·乙基·4-六氫吡啶基甲基）·5-[4-(3-甲氧羰基丙基）六氫吡畊基]甲基嘮吱啶-2·酮； 與3-[2-(1-異丙基-4-六氫吡啶基）乙基】-5-甲烷磺醯基 氧基甲基嘮唑啶_2·酮，可得3·【2·(1·異丙基-4·六氬吡啶 基）乙基]·5·[4·(3-甲氧羰基丙基）六氩吡喷基】甲基哼唑 咬-2 ·明； 輿3-[2-(1-環己基-4-六氫吡啶基）乙基】-5-甲燒磺醯基 氧基甲基嘮喳啶-2-酮，可得3_[2-(1-環己基-4-六氳吡啶 基）乙基】-5-[4-(3-甲氧羰基丙基）六氩毗哜基]甲基嘮哇 啶-2·酮； 舆3-[3·(1-肀基-4-六氳吡啶基）丙基]-5-甲烷磺釀基氧 基甲基噚唑啶-2-酮，可得3-[3·(1-甲基六氳吡啶基） 丙基】-5-[4-(3 -甲氧羰基丙基）六氩吡畊基]甲基崎喳啶· 2·酮·· 輿3-[3-(1-環戌基-4-六氫吡啶基）丙基]-5 -甲烷磺醣氧 -34- 本紙張尺度逍用中國鬮家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公釐> ~ I*1---*'----叫装------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 A7 _B7_________ 五、發明説明（32 ) 基甲基嘮唑啶-2-酮，可得3·[3-(1-環戊基-4-六氲吡啶基） 丙基]-5-[4·(3-甲氧羰基丙基）六氫吡呼基】甲基嘮哇啶-2·酮； 與3·[4·(1-第三丁基-4-六氫吡啶基）丁基]·5·甲坑磺醮 氧基甲基嘮喳啶·2·酮，可得3-【4-(1-第三丁基-4-六氣吡 啶基）丁基]·5·[4-(3 -甲氧羰基丙基）六氳吡喷基】甲基呤 咬咬 2 -明； 輿3·[4·(1-環丙基-4-六氳吡啶基）丁基】-5 -甲烷磺醢氧 基甲基哼唑啶-2-酮，可得3·[4-(1-環丙基-4-六氳吡啶基） 丁基】·5·[4·(3-甲氧羧基丙基）六氳吡畊基]甲基嘮唑啶· 2·酮； 舆3-[2-(l-f基-4-六氲吡呼基）乙基]·5·Τ虼磺釀氧基 甲基嘮唑啶-2·酮，可得3·[2-(1-甲基·4·六氫吡岍基）乙 基】-5-[4·(3-甲氧羰基丙基）六氬咄啫基]甲基哼峻啶_：2· 酮； 與3-[2-(1-環丙基-4·六氳吡哜基）乙基]-5-甲烷磺醯氧 基甲基哼唑啶-2-酮，可得3-[2-(1-環丙基-4-六氲吡畊基） 乙基】-5-[4-(3-甲氧欺基丙基）六氲呲啼基】甲基哼嗖啶-2-酮； 舆3-[3-(1-乙基-4-六氳蝻畊基）丙基】-5-甲燒磺繽基氧 基甲基嘮唑啶-2-酮，可得3-[3-(1-乙基-4-六氳吡嵴基） 丙基】-5-丨4-(3-甲氧羰基丙基）六氬吡哜基]甲基嘮喳啶-2-睏； 與3-[3-(1-異丙基-4-六氳吡畊基）丙基】-5 -甲烷磺醯氧 -35- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） —-Η---*----叫装------訂------^'--U---·: (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 A7 __B7 五、發明説明（33 ) 基甲基呤唑啶-2-酮，可得3-[3-(1-異丙基-4-六氫吡_基) 丙基】-5·[4-(3- f氧羰基丙基）六氳吡畊基]甲基嘮哇啶-2-酮； 舆3-[4-(1-丙基-4·六氳吡喷基）丁基】-5 -甲烷磺醮氧基 甲基哼唑啶-2-酮，可得3·【4-(1-丙基-4-六氬吡嗜基）丁 基]-5·[4·(3 -甲氧羰基丙基）六氫吡嗜基]甲基哼唑啶-2: 酮； 與3-[4-(1-環己基-4-六氳吡哜基）丁基]-5 -甲烷磺醮基 氧基中基噚唑啶-2-酮，可得3-[4-(1-環己基_4·六氯吡_ 基）丁基1·5-[4-(3-甲氧羰基丙基）六氫吡畊基】甲基嘮唑 啶-2·酮。 實例4 0.6克3-(1-8〇0：-4-六氫吡啶基）-5-[4-(2-?氧羰基乙 基）六氬吡畊基】甲基哼哇啶-2·酮[依Ex. 1·可得到】薅浮於 以二嘮坑爲基竣之40毫升2NHC1溶液中。％合物在室湛 下攪拌3小時，移去溶劑及慣有之操作後，可得到3·(4-六 氫吡啶基）-5·【4-(2-甲氧羰基乙基）六氯吡畊基】甲基嘮唑 啶-2·酮蠆酸鹽。 除去實例1產物之BOC保護基後，可類似地得到下列： 3-(1·脒基-4-六氫吡啶基）-5_[4-(2-甲氧羰基乙基）六 氬吡啼基]甲基嘮哇啶-2-酮； 3-(1·脒基-4-六氣哒啶基甲基）-5·[4·(2-甲氧裝基乙基） 六氫吡哺基】肀基哼喳啶-2-酮·， 3·[2-(1-棘基-4-六氣被攻基）己基】- 5- [4-(2 -甲氣欺基 -36 - 本紙張尺度適用中困國家揉準（ CNS ) Α4规格（210X297公釐) 一 " " !111-— Is,装---I - —訂---ϋϋΛΛ - — II-- * .^m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 S16903 at _B7 五、發明説明（34 ) 乙基）六氲吡畊基]甲基吒唑啶-2-酮； 3·[3-(1-棘基-4-六氣吡淀基）丙基]_5-[4-(2 -甲氧基衆 基乙基）六氳吡喑基]甲基嘮唑啶-2-酮； 3-【4-(1-脒基-4-六氳呲啶基）丁基】-5-[4-(2~甲氧幾基 乙基）六氯吡啩基]甲基哼唑啶-2·酮； 3-[2-(1-脒基-4-六氯吡畊基）乙基】·5-[4-(2~甲氧幾基 乙基）六氫吡嵴基]甲基嘮喳啶-2_晒·· 3·[3·(1-脒基-4-六氟吡基）丙基]-5·[4·(2 -甲氧羰基 6基）六氫吡喷基]甲基哼唑啶-2-酮·· 3-[4-(1-脒基_4-六氯吡畊基）丁基]-5-[4-(2-甲氧檗基 乙基）六氬吡喑基】甲基嘮崚啶-2-酮。 實例5 類似實例4，始自實例3，移去BOC保護基可得以下呈 其廉酸鹽之化合物： 3-(4-六氩吡啶基）-5-[4·(甲氧羰基甲基）六氩吡畊基】甲 基哼唑啶-2·酮； 3-(1-脒基-4-六氳吡啶基）-5-丨4-(甲氧羰基甲基）六氫吡 嗜基1甲基嘮喳啶-2-酮； 3-[2-(1-脒基-4·六氣吡啶基）乙基】-5-[4_(甲氧癡基甲 基）六氫吡呼基]甲基嘮畦啶-2-酮； 3-[3-(1-脒基_4_六氩吡啶基）丙基]-5-[4-(甲氧羰基甲 基）六氳吡啫基】甲基哼唑啶-2-酮； 3-[4-(1-脒基-4-六氳吡啶基）丁基】-5·[4·(甲氧羰基甲 基）六氬吡呼基]甲基呤畦啶-2-酮； -37 衣紙張尺度適用中國蹰家標丰（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (Η---*----叫装------訂------Λ--tl (请先閱讀背面之注f項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 A7 _B7_ _ 五、發明説明（35) 3-[2-(1-脒基-4-六氳吡嗦基）乙基】-5-[4-(甲氧羰基甲 基）六氩吡呼基]甲基呤崚啶-2-酮； 3-[3-(1-脒基-4-六氫吡嗜基）丙基]-5·[4·(甲氧羰基甲 基）六氳吡啼基]甲基哼唑啶-2-酮； 3·【4-(1-脒基-4-六氫吡嗦基）丁基]-5-[4-(甲氧羰基甲 基）六氫吡嗦基】f基嘮喳啶-2-酮； 3-(1-脒基-4-六氫吡啶基）-5-【4-(3-甲氧羰基丙基）六 氬吡哜基】甲基哼嗖啶-2-酮； 3-(1-脒基-4-六氫吡啶基甲基）-5-[4-(3-甲氡浆基丙基） 六氬吡喑基]甲基呤喳啶-2_酮； 3·【2-(1-脒基-4-六氫吡啶基）乙基]-5·[4-(3-甲氧羰基 丙基）六氟吡喑基]甲基呤唑啶·2·酮； 3·[3·(1-脒基-4-六氫吡啶基）丙基】_5-【4·(3-甲氧檗基 丙基）六氟吡嵴基]甲基呤哇啶-2·酮； 3-[4·(1-脒基-4-六氫吡啶基）丁基]-5-[4·(3-甲氡羰基 丙基）六氬蝻嗦基]甲基哼哇啶-2-酮； 3-丨2-(1-脒基-4-六氫吡畊基）乙基】-5-[4-(3-甲氧羰基 丙基）六氣吡_基]甲基呤嗖啶-2-酮； 3_[3-(1-脒基-4-六氫吡_基）丙基]-5-[4-(3·甲乳羰基 两基）六氩吡畊基]甲基呤唑啶-2-酮； 3-[4-(1-脒基-4-六氫唭嗦基）丁基]-5-[4-(3-甲氧羰基 丙基）六氣吡••井基]甲基哼嗖啶-2-酮。 實例6 〇_8克3-(l-BOC-4-六氩吡啶基）-5-[4·(2-甲氧羰基乙 -38 - 冢紙張尺度適用中國國家樑準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） " n- i^i 1^1 ·1_1 Hal n Βϋ· i^l ^¾. ammu I m HI If — ^ϋ· ·1_1 ϋ 丨*^ί ί ( t (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 316903 Α7 Β7 五、發明説明（36 ) 基）六氲吡喑基】甲基呤畦啶-2-酮[依實例1獲得]想浮於60 毫升甲醇中，且混合物以4毫升2NNaOH溶液處瑾，蘆在 室溫下攪拌4小時。溶劑除去後，殘留物以水吸收，pH值 加稀HC1綱至3，且反應瀑合物艟由離子交換器遇濾。濾液 在MgS04上乾譟》移去溶劑再行冷凍乾燦之後，可得3-(1-BOC-4-六氳吡啶基）-5·【4-(2-羧乙基）六氫吡嗜基]甲 基哼唑啶·2·酮》 水解實例1-5產物，可類似地獲得下列： 3·(1-芊基-4-六氫吡啶基）-5-[4-(2-羧乙基）六氣吡呼 基]甲基.吟攻淀-2 ·明： 3-(1-}^-3〇0：-脒基-4-六氲吡啶基）-5-[4-(2-羧乙基）六 氳吡畤基]甲基嘮哇啶-2-酮； 3-(1-芊基-4-六氳吡啶基甲基）-5-[4-(2-叛乙基）六氳 吡哜基】甲基嘮喳啶-2-酮； 3-(l-N-BOC-脒基-4-六氯吡啶基甲基）-5-[4·(2-羧6 基）六氳吡嗦基]甲基哼畦啶-2·晒； 3-【2-(1-芊基-4-六氫吡啶基）乙基】-5-[4-(2-羧乙基) 六氳吡畊基]甲基哼畦啶-2-酮； 3-[2-(1-1^-80(：-脒基-4-六氳吡啶基）乙基]-5-【4-(2-羧乙基）六氩吡畊基]甲基哼唑啶-2·酮； 3-[3-(1-苄基-4-六氳吡啶基）丙基]-5-[4-(2-羧乙基) 六氳吡_基]甲基今喳啶-2 -酮； 3-[3-(1->1-80(：-脒基-4-六氫吡啶基）丙基】-5-[4-(2-羧乙基）六氣吡，井基]甲基嘮嗖啶-2-酮； -39 - 本纸银>^度適用中國«家揉率（〇阳>八4«/格（210父297公釐） 1..^Ρ'叫裝 訂ΛIt ;· (請先閱讀背面之注f項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 A7 __B7 五、發明説明（37 ) 3·[4-(1-芊基-4-六氳吡啶基）丁基]-5-[4-(2-羧乙基) 六氣吡喷基】甲基呤唑啶-2-晒； 3-[4-(l-N，BOC_脒基-4·六氳吡啶基）丁基】-5-[4-(2-羧乙基）六氳吡畊基]甲基呤唑啶-2-酮； 3-[2-〇·芊基-4-六氩吡啼基）乙基]-5-[4-(2·羧乙基) 六氳吡_基】甲基哼嗖啶-2-酮； 3-[2-(1-心8〇0：-脒基-4-六氳吡嗜基）乙基卜5_[4-(2· 羧乙基）六氣吡嗦基】甲基嘮喳啶-2-酮； 3-[3-(1-苄基-4-六氳吡哜基）丙基]-5·[4·(2-羧乙基) 六氫吡呼基】f基嘮唑啶-2·酮； 3-【3-(l-N-BOC-脒基-4-六氳吡啫基）两基]-5-[4-(2-羧6基）六氣吡嗜基】f基哼嗖啶-2·酮； 3-[4-(1-苄基-4_六氫吡_基）丁基]-5-[4-(2-羧乙基) 六氳吡嗦基】f基呤疃啶-2-酮； 3-[4-(1->1-800-脒基-4-六氣吡畊基）丁基]-5-[4-(2-羧乙基）六氣吡哜基】甲基呤咬啶-2-酮； 3-(1-甲基-4·六氳吡啶基）-5-[4-(2·羧乙基）六氬吡峤 基]甲基嘮嗖啶-2·酮； 3-(1-異丙基-4-六氣吡啶基）-5-【4-(2-羧乙基）六氬吡 畊基]甲基嘮唑啶-2·酮； 3-(1-第三丁基-4-六氬吡啶基甲基）-5-【4-(2·羧乙基) 六氲吡哜基】甲基嘮唑啶-2-酮； 3-(1-乙基-4-六氳吡啶基甲基）-5-[4-(2-羧2*基）六氣 吡4基]甲基吟咬咬-2-酮； -40- 冢紙張尺度適用中國困家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —-Π---m----f装------訂---------^---*. (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) A7 316903 B7 五、發明説明（38 ) 3-[2-(1-異丙基-4-六氫吡啶基）乙基】-5-[4-(2-羧乙基） 六氯吡喷基]甲基哼唑啶-2-酮； 3-[2-(1-環己基-4-六氳吡啶基）乙基】·5-[4-(2-羧乙基) 六氫吡喷基】甲基嘮嗖啶-2-酮； 3-[3-(1-甲基-4-六氫吡啶基）丙基]-5-[4-(2-羧乙基） 六氩吡嗦基]甲基呤嗖啶-2·酮； 3-[3_(1-環戌基-4-六氳吡啶基）丙基】-5·[4-(2-羧乙基) 六氫吡畊基]甲基嘮嗖啶-2-酮； 3-丨4-(1-第三丁基-4-六氫吡啶基）丁基】-5-[4·(2·羧乙 基）六氩说喷基】甲基嘮唑啶_2-酮； 3-[4-(1-環丙基-4-六氫吡啶基）丁基]-5-[4-(2-羧乙基） 六氩吡畊基]〒基哼崚啶-2-酮； 3-[2-(1-甲基-4-六氩吡哜基）乙基]-5-[4-(2-羧乙基) 六氳吡呼基]甲基哼畦啶-2-酮·· 3-[2-(1-環丙基-4-六氫吡_基）乙基]-5-[4·(2·羧乙基） 六氩吡畊基]甲基哼畦啶-2-酮； 3-[3-(1-乙基-4-六氫吡嘈基）丙基]-5-[4-(2-羧乙基) 六氳吡畊基】甲基哼喳啶-2-酮； 3-[3-(1-異丙基-4-六氫哒喑基）丙基]-5-[4-(2-羧乙基) 六氫吡畊基]甲基哼唑啶-2-酮； 3-[4-(1·丙基·4·六氩吡唠基）丁基]-5-[4-(2-羧乙基〉 六氣吡呼基]甲基哼喳啶-2-酮； 3-[4-(1-環己基-4-六氫毗_基）丁基】-5-[4-(2-羧乙基) 六氩吡畊基]甲基噚峻啶-2·酮； -41 - 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） >11 —m i ft— In —MW, m· m I n^i ^ J. nn i —^n s m^Ί ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 5X6903 B7____ 五、發明説明（39 ) 3·(1-芊基-4-六氳吡啶基）·5-[4-(2-羧乙基）六氩吡畊 基]甲基哼唑啶-2-酮； 3·(1·苄基-4-六氣吡啶基甲基）·5·[4·(2·羧乙基）六氬 吡呼基]甲基嘮哇啶-2·酮； 3-[2·(1-苄基-4-六氳吡啶基）乙基】·5-[4-(2-幾乙基) 六氳吡畊基]甲基嘮唑啶·2-酮； 3-[3-(1-节基-4-六氲峨淀基）丙基]-5-[4-(2-叛乙基) 六氳吡啫基]甲基嘮唑啶-2-酮； 3-丨4-(1-苄基-4-六氫吡啶基）丁基]-5-[4-(2-羧乙基) 六氫吡畊基]甲基呤畦啶-2-酮； 3-(l-BOC-4·六氟吡啶基）-5-[4-羧甲基六氩吡哜基】甲 基哼唑啶·2·酮； 3-(1-苄基-4-六氣吡啶基）-5-[4·羧f基六氫呲畊基】甲 基嘮唑啶·2-酮； 3-(l-N-BOC-脒基-4-六氣吡啶基）-5-[4-叛甲基六氳吡 喷基]甲基嘮唑啶·2·酮； 3_(1·苄基-4-六氳呲啶基甲基）·5-[4-羧甲基-六氯吡峤 基]平基嘮唑啶-2-酮； 3-(卜N-BOC-脒基-4-六氳吡啶基甲基）·5-[4-羧甲基六 氬吡畊基】甲基哼唑啶-2-酮； 3-[2·(1-芊基·4·六氫吡啶基）乙基]-5-[4-羧甲基六氳 吡啼基]甲基呤喳啶-2-酮； 3-[2-(1-14-80(：-脒基-4-六氫吡啶基）乙基]-5-[4-羧甲 基六氬吡嗜基]甲基噚嗖啶-2-酮； -42- ( CNS ) Α4ϋΜί· ( 210X297^* ) — Η---*----、裝I— (請先閩讀背面之注項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 經濟部中央標準局員工消费合作社印装 516903 A7 ____B7 五、發明説明（40 ) 3-[3-(1-字基_4-六氫》比咬基）丙基】-5-【4-羧甲基六氫 吡呼基]甲基嘮嗖啶-2·酮； 3-[3-(1->1-80(^-腺基-4-六氫姑咬基）丙基]-5-【4-幾甲 基六氬吡嵴基]甲基哼哇啶-2·酮； 3-[4-(1-苄基-4·六氳吡啶基）丁基]-5-[4_羧甲基六氳 吡畊基】甲基嘮嗖啶-2·酮； 3-[4-(l-N-BOC·脒基·4_六氣吡啶基）丁基]-5-[4-幾甲 基六氫吡嵴基]甲基嘮唑啶-2-酮； 3·[2·(1-芊基-4-六氳吡畊基）乙基]-5·[4-羧甲基六氳 吡呼基]甲基哼唑啶-2·酮； 3-[2-(1->1-800-觫基-4-六氩吡嗜基）乙基]-5-[4-羧甲 基六氩吡呼基】甲基嘮唑啶-2-酮； 3-【3-(1-苄基-4·六氳吡呼基）丙基】-5·丨4-羧f基六氳 吡畊基]甲基呤喳啶-2-酮； 3-[3-(1->1-8〇0-脒基-4-六氳吡_基）丙基】-5-[4-羧甲 基六氫吡噃基]甲基哼喳啶-2-酮； 3·【4-(1-苄基-4-六氳吡畤基）丁基】-5-【4-羧甲基六氟 吡_基]甲基嘮峻啶-2-酮； 3-[4-(l-N-BOC-脒基-4-六氳吡畊基）丁基]-5-[4-羧甲 基六氬吡畊基】f基哼唑啶·2·酮； 3-(1·甲基-4·六氳吡啶基）-5-[4-羧甲基六氩吡嗦基]甲 基呤唑啶·2-酮； 3-(1-異丙基-4·六氣吡啶基）·5-[4-幾f基六氳吡哜基] 甲基哼喳啶-2-酮； -43· 本紙張尺度適用中國囤家橾率（〇阳>八4規格（2丨0><297公釐> (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 装. 訂 316903 A7 ____B7__ 五、發明説明（41 ) 3-(1-第三丁基-4·六氳吡啶基甲基）-5-【4·羧甲基六氳 吡畊基】甲基哼喳啶-2·酮； 3·(1-乙基·4·六氫吡啶基甲基）-5-[4-羧甲基六氫吡岍 基]甲基哼唑啶-2-酮； 3-[2-(1-異丙基-4-六氬呲啶基）乙基]-5-[4-羧甲基六 氳吡哜基】甲基嘮崚啶-2·酮； 3-[2-(1-環己基-4-六氯毗啶基）乙基】-5-[4·羧甲基六 氫吡啫基]甲基哼喳啶-2·酮； 3-【3-(1-甲基-4-六氣吡啶基）丙基]·5-[4-羧甲基六氣 呲嗜基】甲基哼哇啶-2-酮； 3·[3-(1-環戊基·4·六氟吡啶基）丙基]-5·[4-叛甲基六 氫吡畊基]甲基哼唑啶-2-酮； 3·[4·(1-第三丁基-4-六氳吡啶基）丁基】-5_[4·羧甲基 六氳吡畊基】甲基哼崚啶-2-酮； 3·[4-(1-環丙基-4-六氫吡啶基）丁基]-5-[4-羧甲基六 氩吡畊基]甲基哼唑啶-2-明； 3·[2-(1-甲基-4_六氫吡呼基）乙基】-5-[4·羧甲基六氫 吡啫基]甲基嘮唑啶-2-酮； 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-[2-(1-環丙基-4-六氣被喷基）乙基]·5-[4-羧甲基六 氫吡喷基]甲基哼喳啶-2-酮； 3-[3-(1-乙基-4-六氫吡嗦基）丙基]-5-[4-羧甲基六氬 吡畊基]甲基嘮喳啶-2-酮； 3-[3·(1-異丙基-4-六氳吡喷基）丙基】·5·[4-羧甲基六 氬吡嵴基]甲基嘮喳啶-2-酮； -44- 本紙張尺度適用中國两家揉率（CNS ) Α4规格（210Χ 297公着 1 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 Α7 Β7 五、發明説明（42 ) 3_[4-(1-丙基_4-六氳吡畊基）丁基]-5-[4-羧甲基六氳 吡喷基]甲基嘮唑啶-2-鲷； 3-[4-(1-環己基-4-六氫吡畊基）丁基]_5·[4·羧甲基六 氳吡呼基】甲基哼喳啶-2-酮； 3·(1-苄基-4-六氩吡啶基）·5_[4-(3·羧丙基）六氬呲_ 基]甲基嘮唑啶-2-玥； 3-(l-N-BOC-脒基-4-六氫吡啶基）-5-【4-(3_羧丙基）六 氬吡啫基]甲基吟喳啶-2-酮； 3·(1-苄基-4-六氫吡啶基甲基）-5-[4-(3-羧丙基）六氬 吡呼基]甲基哼唑啶-2-酮； 3-(1-：^_丑00-脒基-4-六氳吡啶基甲基）-5-[4-(3-羧丙 基）六氯吡呼基]甲基哼嗤啶-2-酮； 3-[2-(1-芊基-4-六氫吡啶基）乙基]-5-【4-(3-羧丙基） 六氣吡畊基】甲基嘮崚啶-2·酮； 3-[2-(1-^^_80(：-脒基-4-六氫吡啶基）乙基]-5-[4-(3-羧丙基）六氣吡喷基]甲基哼峻啶·2-酮； 3-[3-(1-芊基-4-六氳吡啶基）丙基]-5-[4-(3-缳丙基） 六氫吡畤基]甲基崎唑啶-2-酮； 3-[3-(1->1-800-脒基-4-六氩吡啶基）丙基】-5-[4-(3· 羧丙基）六氬吡啡基]甲基嘮唑啶-2-酮； 3·[4-(1-芊基-4-六氳吡啶基）丁基]·5-[4·(3·羧丙基） 六氳吡51 井基】甲基嘮唑啶-2-酮·· 3-[4-(1-1^-80(：_脒基-4_六氫吡啶基）丁基】-5-[4-(3· 羧丙基）六氯吡嵴基]甲基哼嗖啶-2-酮； -45- 本紙張尺度速用中國國家梂準（CNS ) Μ規格（2丨0><297公釐） * , Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
L Γ 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 316903 A7 ____B7_ 五、發明説明（43 ) 3-[2-(1-苄基-4·六氳吡畊基）乙基]-5·[4-(3-羧丙基） 六氳吡哜基]甲基哼唑啶-2-酮； 3-[2-(1->1-80€-脒基-4-六氫吡_基）乙基]-5-[4，（3· 羧丙基）六氳吡喷基]f基呤喳啶-2-酮； 3-[3-(1-苄基-4-六氫吡畊基）丙基]·5·[4-(3·羧丙基） 六氬吡呼基]甲基呤喳啶-2-酮； 3-[3-(1->1-80(：-腺基-4-六氫吡_基）丙基]-5_[4-(3-羧丙基）六氳吡哜基]甲基哼畦啶-2·酮； 3-[4_(1·苄基-4·六氫吡嗜基）丁基]-5-[4-(3-羧丙基） 六氣吡嗦基】Τ基呤崚啶·2·酮； 3-[4-(l-N-BOC-脒基_4_六氫吡嵴基）丁基]-5-[4-(3-羧丙基）六氳吡畊基】甲基嘮唑啶-：2-睏； 3-(1-甲基-4-六氳吡啶基）-5-[4-(3-羧丙基）六氳吡呼 基]甲基嘮唑啶-2-酮； 3-(1-異丙基-4·六氳吡啶基）_5·【4-(3-幾丙基）六氣吡 哜基]甲基崎唑啶-2·酮； 3-(1-第三丁基-4·六氫吡啶基甲基）·5-[4-(3-羧丙基） 六氩吡畊基】甲基哼喳啶-2-酮； 3-(1·乙基-4-六氟吡啶基甲基）-5-[4·(3-羧丙基）六氟 吡畊基]甲基哼唑啶-2-酮； 3-[2-(1-異丙基-4-六氬咄啶基）乙基]-5-[4-(3-羧丙基） 六氦吡畊基】甲基哼吱啶-2-酮； 3·[2·(1·環己基-4·六氩吡啶基）乙基]·5-[4·(3-羧丙基） 六氩吡畊基]甲基哼喳啶-2·酮； -46- 本紙張尺度適用中國國家梯率（CNS > Α4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 装· -§ r A7 ____B7__ 五、發明説明（44 ) 3·[3·(卜甲基·4·六氲吡啶基）丙基]-5-[4-(3·羧丙基） 六氳吡畊基】甲基哼唑啶-2-酮； 3-[3-(1-環戊基-4-六氩吡啶基）丙基】-5·[4·(3·羧丙基） 六氳吡岍基】甲基今畦啶-2·酮； 3-[4-(1-第三丁基-4-六氳吡啶基）丁基]-5-[4-(3-羧丙 基）六氟吡喷基】甲基嘮喳啶-2-酮； 3-[4·(1-環丙基-4-六氳吡啶基）丁基】-5-[4·(3-羧丙基） 六氫吡畊基]甲基嘮哇啶-2-酮； 3·[2-(1·甲基-4·六氫吡嘈基）乙基]-5-【4·(3-羧丙基） 六氬吡_基】f基嘮崚啶-2-酮； 3-[2-(1·環丙基-4-六氳吡畊基）乙基]-5-[4·(3-羧丙基） 六氩吡畊基】甲基嘮唑啶·2-酮； 3·[3-(1·乙基-4·六氳吡嗦基）丙基]-5-【4_(3-羧丙基） 六氳吡呼基]甲基哼崚啶-2-酮·· 3·[3-(1-異丙基-4-六氳吡喷基）丙基】-5-[4-(3-羧丙基） 六氬吡畊基]甲基哼哇啶- 2-» ; 3-[4-(1-丙基-4-六氳吡哜基）丁基]-5·【4-(3_羧丙基） 六氣吡喑基】f基唑啶-2-酮； 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 3-[4-(1-環己基_4_六氬唭喷基）丁基】·5-[4-(3·羧丙基） 六氬吡畊基]甲基哼唑啶-2-酮； 3-(4·六氫吡啶基）-5-[4-(2-羧乙基）六氣吡畊基]甲基 嘮喳啶-2-酮，mp 217-218eC。 3-(1-脒基-4-六氫吡啶基）·5-[4-(2·羧乙基）六氳吡_ 基]甲基嘮唑啶-2-酮，mp >300° ; -47 · 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） " 經濟部中央揉準局員工消费合作社印«. 316903 A7 _B7_ 五、發明説明（45 ) 3-(1-脒基-4-六氬嘥啶基甲基）-5-【4-(2-叛乙基）六氳 吡嵴基】甲基崎喳啶-2-酮； 3-[2-(1·脒基-4-六氲吡啶基）乙基]·5-[4-(2_羧乙基) 六氫吡嗜基]甲基呤嗖啶·2·酮； 3-[3-(1·脒基-4·六氬呲啶基）丙基]·5-[4·(2-羧乙基) 六氫吡嘈基]甲基呤崚啶-2-酮； 3-[4-(1-脒基-4-六氳吡啶基）丁基]-5-[4·(2·羧乙基) 六氬呲畊基]甲基嘮唑啶-2·酮； 3-[2-(1·脒基-4-六氳吡畊基）乙基]-5-[4·(2·羧乙基) 六氫吡畊基]甲基呤唑啶-2·酮； 3-[3-(1-脒基-4-六氳吡嵴基）丙基】-5-[4-(2-幾乙基) 六氩吡呼基】甲基呤唑啶-2-酮； 3-[4-(1·脒基-4-六氳吡哜基）丁基】·5·【4-(2-羧乙基) 六氲吡畊基】甲基呤崚啶-2-酮； 3-(4-六氳吡啶基）-5-[4·(叛甲基）六氣吡啼基】f基哼唑 啶-2-酮； 3·(1·脒基-4-六氫吡啶基）-5-[4-(羧甲基）六氫吡嗜基] 甲基呤畦啶-2-酮； 3-(1-脒基-4-六氫呲啶基甲基）-5-【4·(羧甲基）六氳吡嗜 基]甲基啰唑啶-2-酮； 3-[2-(1·脒基-4-六氫呲啶基）乙基]·5-[4-(羧甲基）六氬 吡畊基]甲基嘮嗖啶-2-酮； 3-[3-(1-脒基-4-六氣呲啶基）丙基】-5-[4-(叛甲基）六氣 吡畊基]甲基嘮喳啶-2-酮； • 48 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4规格（210X297公釐） n- ml i .nn n^i In ^^^1 ·ϋι alali Β^ϋ 1··—-· ϋ·.— ^ —^ϋ i^l 1^1 3 ·H、v'霣 《 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 316903 A7 ___B7______ 五、發明説明（46) 3-丨4-(1-脒基-4-六氬吡啶基）丁基】·5-[4-(叛甲基）六氫 吡喑基]甲基哼唑啶-2·酮； 3-[2-(1-脒基-4-六氬吡喷基）乙基]-5-[4-(羧甲基）六氫 吡啼·基]甲基噚喳啶-2-酮； 3 - [3-(1-脒基-4-六氣吡_基）丙基]-5· [4-(羧甲基）六氳 吡嗜基]甲基嘮哇啶-2-酮； 3-[4-(1-脒基-4-六氣呲_基）丁基]-5· [4-(羧甲基）六氳 吡畊基]甲基嘮哇啶-2-酮； 3-(1-脒基·4·六氣吡畊基）·5_[4-(3-叛丙基）六氣吡嗜 基]甲基今畦啶-2-酮； 3-(1·脒基-4-六氳哒啶基肀基）·5·[4·(3-幾丙基）六氬 吡哜基]甲基哼唑啶-2-酮； 3-[2-(1·脒基-4-六氳吡啶基）乙基】-5-[4·(3-叛丙基） 六氳吡畊基】甲基嘮喳啶-2-酮； 3-[3-(1-麻基-4-六氲吡啶基）丙基】-5-[4-(3-羧丙基） 六氫吡呼基]甲基嘮唑啶-2-» ; 3-[4-(1·脒基-4-六氳吡啶基）丁基】-5-【4-(3·羧丙基） 六氳吡喑基】甲基呤峻啶-2-酮； 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-[2-(1-脒基·4_六氳吡哜基）乙基]-5-[4·(3-叛丙基） 六氫吡畊基]f基嘮唑啶-2-酮·· 3-[3-(1-脒基-4-六氣吡，井基）丙基]-5-[4-(3-羧丙基） 六氳毗嗦基】甲基哼喳啶-2-酮： 3-[4-(1-脒基-4-六氣吡_基）丁基】-5-[4·(3-羧丙基） 六氯吡呼基]甲基嘮喳啶-2-酮。 -49- 本紙張尺度適用中國困家揉準（CNS ) Α4规格（210Χ2!»7公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印拏 316903 Λ7 Α7 _Β7__ 五、發明説明（47 ) 實例7 10毫升的20% NaH溶液加至0.3克3·(卜脒基-4-六氫吡 啶基）-5-[4-(2·羧乙基）六氬吡嵴基]肀基哼喳啶-2-酮於 20毫升THF之溶液中，遇合物再於室》下攪拌24小時。 移去溶劑後再經冷凍乾燥，可得3-(卜脒基-4-六氫吡啶基) •5-[4-(2-羧乙基）六氫吡畊基]甲基嘮唑啶-2-酮鈞蠆》 以下可類似地獲得： 3·[2-(1-脒基-4-六氫吡啶基）6基】-5-[4-(2·羧乙基) 六氫吡啫基]甲基嘮哇啶-2·酮鈉蜃； 3-[2·(1-芊基-4-六氫吡啶基基]-5-[4-(2-羧乙基) 六氫吡畊基】甲基哼哇啶·2-酮納藥； 3-[2-(1-脒基-4-六氳吡_基）乙基】-5-[4-(2-羧乙基) 六氫吡_基]甲基呤喳啶-2·酮餉鹽； 3-[3-(4-六氳吡啶基）丙基】·5-【4·(2-羧乙基）六氫吡哜 基]甲基嘮唑啶-2-酮餉盥。 實例8 1·13 克的 3-[2·(1·(5-酮基-1，2,4-嘮二唑-3-基）-4-六氫 吡嵴基）乙基]-5-【4-(2-羧乙基）六氣吡啼基]甲基呤哇啶-2-酮[依實例1，3-六氩唭，井基丙酸甲酯舆3-[2·(1-(5-酮 基-1，2，4-嘮二唑啉-3-基）-4-六氣吡峤基）乙基】-5 -甲烷 磺醯基f基嘮唑啶-2·酮反應，再行產物之水解作用而得] 溶於50毫升甲醇中，再於阮來鎳上氣化β之後遇濾反應珉 合物，且濾液眞空浪缩。所得產物以20毫升乙酸乙酯在热 存在下處理，冷卻後再吸空濾出。可得3-[2-(1-脒基-4- -50· 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210Χ2!)7公釐） ' (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 装· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 316903 at _£7_ 五、發明説明（48 ) 六氳吡喷基）乙基】-5·[4·(2-羧乙基）六氳吡嗜基]甲基哼 嗤啶·2·酮》 將5·酮基·1,2,4·嘮二畦啉基遘原性解離，可類似地得 到下列： 與3-[3-(1-(5-酮基-1,2,4-哼二喳啉-3-基）-4·六氳畎 畊基）丙基]·5-[4-(2·羧乙基）六氣吡嗜基】甲基嘮唑啶·2-駟，可得3-[3-(1-脒基-4-六氯呲嗜基）丙基】-5·[4-(2·羧 乙基）六氣吡_基]甲基哼唑啶-2-酮； 與3-[4-(1-(5-明基-1，2,4 -吟二吃淋-3-基）-4 -六氣，比 哨基）丁.基]-5-[4-(2 -瘦乙基）六氬峨喷基]甲基吟峻淀- 2-鲷，可得3-[4·(1-脒基-4·六盘吡畊基）丁基]-5-[4·(2-羧 6基）六氟峨畊基】f基·*f欢破：-2 · *| ; 舆3-[2-(1·(5 -困基-1，2,4·今二吃淋-3-基）-4·六氬晚 喷基）乙基]·5-[4·羧甲基六氬吡畊基]甲基呤哇啶·2·酮， 可得3-[2-(1-脒基-4-六氫吡嘈基）乙基]-5-[4·羧f基六 氣吡嗜基】甲基哼嗤啶·2-酮； 舆3-[3-(1-(5·晒基-1，2,4·味二峻淋-3-基）-4 -六氳被 畊基）丙基]-5·[4-羧甲基六氬吡_基]甲基嘮唑啶-2-酮， 可得3-[3-(1-脒基-4-六氣吡啫基）丙基]-5-[4-羧甲基六 氬吡畊基]甲基哼喳啶·2·酮； 舆 3 -[4-(1-(5-明基-1，2,4-**?·二峻淋-3-基）-4 -六氬被 _基）丁基]-5-[4·羧甲基六氟喊啼基]甲基哼唑啶_2_酮， 可得3-【4·(1·脒基-4-六氫吡呼基）丁基】·5-[4-(叛甲基） 六氳吡啼基]甲基哼峻啶-2-酮·， -51 - 本紙張财卵家料（CNS ) A4«l^ ( 21GX297公釐) ' (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 訂 A7 316803 _________B7____ 五、發明説明（49 ) 舆3·[2-(1-(5-酮基-1,2,4哼二喳咻-3-基）-4·六氳吡 喷基）6基]·5-[4-(3-羧丙基）六氬吡嵴基]T基呤喳啶-2-酮，可得3-【2-(1-脒基·4-六氳啉喑基）乙基]-5·[4-(3-羧 丙基）六氫吡嗜基]甲基呤唑啶-2-酮； 與3-[3·(1-(5·酮基-1，2,4-哼二哇啉·3·基）-4-六氳咄 畊基）丙基]·5-【4-(3-羧丙基）六氳吡嗜基]甲基呤畦啶-2-酮，可得3_[3·(1·脒基-4-六氳吡嗜基）丙基】-5-[4_(3-羧 丙基）六氬吡啫基]甲基哼喳成：-2·酮； 舆3-[4-(1-(5-酮基-1,2,4-呤二喳啉-3-基）·4·六氣吡 喷基）丁基]-5-[4-(3-叛丙基）六氣吡哜基]甲基呤峻啶-2-酮，可得3-[4-(1·觫基-4·六氬吡嗦基）丁基]·5·[4·(3·槊 丙基）六氬吡呼基】肀基哼唑啶·2-酮； 實例9 類似實例8，始自3-【2-(1·(5·酮基-1，2,4-哼二崚啉-3· 基）-4-六氫呲啶基）乙基]·5-【4-(2-幾己基）六氫nfe嗜基I f 基哼崚啶-2-酮[依實例1，由3-(1-六氣呲呤基）丙酸甲曲 舆3·[2·(1·(5-酮基·1,2,4-呤二喳啉-3-基）-4·六氫吡啶 基）乙基]·5·甲燒磺睡基甲基呤畦啶·2·酮反應，產物再行 水解作用而得】，可以催化氳化作用得到3_[ 2-(1-脒基-4· 六氳吡啶基）乙基】·5-[4-(2-幾乙基）六氫毗哜基】枣基嘮 哇啶-2·酮〇 5-酮基-1，2,4-嘩二崚啉基行遘原解離，可類似地得到 下列： 與3_[3-(卜（5-酮基-1，2,4-嘮二峻啉_3_基）-4-六氫吡 -52- 本紙張Λ度適用中國國家揉率（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先Η讀背面之注$項再填寫本頁) -訂 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裂 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 A7 B7_ 五、發明説明（50 ) 啶基）丙基]-5-[4-(2·羧乙基）六氫吡嗦基]甲基嘮唑啶-2-酮，可得3-[3·(1-脒基-4·六氬吡啶基）丙基]-5-[4-(2·羧 乙基）六氫吡啫基]甲基今二哇啶-2-鲷； 與3·[4·(1-(5·明基-1，2,4·今二峡，林-3-基）-4 -六氬杖 啶基）丁基】-5-【4·(2-羧乙基）六氳吡_基]甲基嘮唑啶-2-酮，可得3-[4-(1-脒基·4-六氣吡啶基）丁基】·5-[4-(2-羧 6基）六氫吡嗜基]甲基嘮唑啶-2-酮； 與3-[2-(1·(5-明基-1,2,4-β二也淋-3-基）-4-六氫杖 啶基）乙基]-5-[4·(羧甲基）六氫吡畊基]甲基呤哇啶-2-酮 ，可得3-[2-(1-脒基-4-六氳吡啶基）乙基】-5·[4-(羧甲基) 六氬吡畊基]甲基呤唑啶-2-明； 與 3-[3-(1 - (5-,基·1，2,4-»*?·二峻淋-3·基）-4-六氫械 啶基）丙基]·5-【4·(羧甲基）六氫吡嗜基]甲基呤哇啶·2-酮 ，可得3-[3-(1-脒基-4-六氳吡啶基）丙基】-5-[4-(叛甲基) 六氩吡嗜基]甲基呤畦啶-2-酮； 輿 3-[4-(1-(5-晒基-1，2,4-**?二 *4淋-3-基）-4 -六氳被 啶基）丁基]-5-【4-(羧甲基）六氫毗噃基】甲基嘮哇啶·2_酮 ，可得3-[4-(1-脒基-4-六氬吡啶基）丁基】-5·[4-(瘦甲基) 六氫吡崎基】甲基呤唑啶·2_酮； 與 3-[2-(1-(5-_ 基二凌•參-3-基）-4 -六氫杖 啶基）乙基】-5·[4-(3-羧丙基）六氫吡啫基】甲基嘮唑啶-2-網，可得3-[2-(1·棘基-4-六氟姑被:基）乙基]-5·[4-(3 -叛 丙基）六氳吡岍基]Τ基嘮唑啶_2·明ί 與3-[3-(1-(5 -晒基-1，2,4-今二峻淋-3-基）-4-六氣峨 -53- 本紙張ΛΑϋ财8IB家縣（CNS ) A4«^ ( 210X297公釐） 一 !1·1 1 I I I I 吹良 I I .、-*► 4¾ (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁)
、1T A7 B7 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 五、發明説明（51 ) 啶基）丙基]-5-【4-(3-羧丙基）六氲吡嗜基]甲基呤喳啶-2-酮，可得3-[3-(1-脒基-4-六氫吡啶基）丙基]·5-[4-(3·羧 丙基）六氫吡喷基】甲基哼唑啶-2-酮； 輿3-[4-(1·(5·酮基-1，2,4·嘮二唑啉-3·基）-4-六氳吡 啶基）丁基】-5-[4-(3-叛丙基）六氳呲啫基]甲基呤唑啶-2-酮，可得3-[4·(1-脒基-4-六氳呲啶基）丁基]-5-[4-(3-羧 丙基）六氩吡峤基]甲基哼唑啶-2-酮。 以下實例是有«藥學製劑： 實例A:注射劑小瓶 100克式I活性化合物及5克磷酸氬二鈉之溶液，利用2N Μ酸在3升二次蒸麴水中調成pH 6.5，無菌過瀘，充填入 注射小瓶内，在無菌條件下冷凍乾嫌並無菌熔封。各注射 小瓶中含有5毫克活性化合物》 實例B :栓#1 20克式I活性化合物熔》於1〇〇克大豆卵磷胳及1400克 可可油脂之混合物倒入檨型中，並令其冷卻。各栓刪含有 20毫克活性化合物。 實例C :溶液#| 溶液製傕自1克式I活性化合物、9.38克NaH2P04 2H20 、28.48克Na2HP04 12H20及0.1克氯苄烷銨於940毫升二 次蒸餾水〇溶液調至pH 6.8,加至1升並照射滅菌。此溶 液可以限用滴劑型式使用》 實例D:油膏 500毫克式I活性化合物在無茵條件下與99.5克石油凍混 -54- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装- 訂 nn -i_i— In Bn mt If— ϋ^— In 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α7 Β7 316303 五、發明説明（μ ) 合0 實例E:錠劑 1公斤式I活性化合物、4公斤乳糖、1.2公斤馬鈴薯澱粉 、0.2公斤滑石及0.1公斤硬脂酸鎂之混合物以慣用方式歷· 製以生成錠劑，如此各錠含有10毫克活性化合物。 實例F :包衣錠 類似資例E，所壓製之錠刪再以慣用方式以蔗糖、馬玲 薯澱粉、滑石、西黄耆膠及著色劑之衣劑包復β 實例G:膠囊劑 2公斤式I活性化合物以慣用方式充填至硬明膠膠囊中， 如此各膠囊中含有20毫克活性化合物。 實例Η:安瓿劑 1公斤式I活性化合物於60升二次蒸麵水之溶液無菌過濾 ，充填至安瓿中，在無酋條件下冷凍乾燥並無苗熔封。個 安叛含有10毫克活性化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装. 訂 經濟部中央標準局貞工消费合作社印製 -55- f ------------- 本紙張尺度逍用中囷國家樣準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐） 贿#» “Λ 補充 _ ’第入西---七四八號專利申請案 中文補充説明書（八+六年六月） 通式：
實例m.p.[°C] R3 B 藥理數據 GPnbUIa血纖血小板凝集 維蛋白原結合 Κ：50[μΜ]2) 1C 50 [μΜ]1) 2 91-92 苄基 苄基 20.0 >10.0 1 86-87 甲基 苄基 37.0 >10.0 6 217-218 -Η -Η 3.6 0.5 6 >300(d) -Η H2N-C(=NH)- 0.18 0.5 方法： υ 根據 J.W. Smith et al·，J. Biol, chem, 265，12267-12271 (1990)所述 之方法取得之GPIIb / Ilia ( = allbpill ; GP =糖蛋白）金纖維蛋白原 結合抑制數據。 2)根據 Mueller et al.，Circulation 72, 1336-1345 (1985)所述之方法取得 之膠原蛋白绣發性血小板凝集抑制數據。 此等結果明白顯示本發明化合物作爲_受體括抗劑之特徵。此等 化合物可抑制錢與錢維蛋Gpiib/nia之結合， U!^TYPE\MFY\MFy-226.DOC\24 1 S16903 並阻止血小板凝集。同時，其可抑制人類血液中之膠原蛋白誘發性 血小板凝集。此等結果明示此等化合物於治療血栓形成及腫瘤疾病 之活性。 U:\TYPE\MPY\MFY-226.DOC\24

Claims (1)

  1. 申請專利範圍 γ Β—Ν
    (CH2)m_ 316903 號專利申請案 '^>件^^1專利範圍1^本(86年6月） 一種式I化合物 Γγ 其中 Υ 是六氫吡畊基，其可爲R2所取代’ R1是 R2 是-CrH2r-COOR3， R3 是Η、A或Ar， Α 是具1至6C原子之烷基， B 是Η、Ar-CkH2k-或脒基， Ar是苯基，其未經取代， k 是1或2， m及r在各例中各獨立爲〇、1、2或3， 及其生理上可接受的鹽類。 2. —種根據申請專利範圍第1項式I化合物之對映體或非對 映立體異構物。 3. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中的自由態胺 基或脒基以傳統的胺基保護基部份地或完全地保護。 本紙張尺度適用中國國家揉牟（CNS ) Μ说格（210X297公釐） 經濟部中央橾率局WC工消費合作社印製 316903 as B8 C8 __ D8_____ 六、申請專利範園 4. 根據申請專利範園第1項之式I化合物，其選自下列化合 物組成之群： (a) 3-六氫吡啶-4-基-5-[4-(2-羧乙基）六氫毗畊基甲基] 哼唑啶-2-酮； (b) 3_(1-脒基六氫p比峻-4-基）-5-[4-(2 -幾乙基）ττ氫比 呼基甲基]号也咬-2-朗.； (〇 3-(1-;基六氬ρ比咬-4-基）-5-[4-(2 -甲氧談基乙基） 六氫'^比ρ井基甲基]号峻淀-2 -嗣； (d) 3-(1-苄基六氫吡啶-4-基）-5-(2-苄氧羰基乙基）六氫 吡畊基甲基]哼唑啶-2·酮； (e) 3-(2 -六氳I»比喊-4-基乙基）-5-[4-(3 -叛丙基）六氫p比 "井基甲基]哼唑啶-2-酮； (f) 3-(1-脒基六氫吡啶-4-基甲基）-5-(4-羧甲基）六氫吡 畊基甲基]哼唑啶-2-酮； (g) 3-[3-(1-脒基六氫p比畊-4-基）丙基]-5-(4 -叛曱基六 氫吡畊基子基]哼唑啶-2-酮， 及其生理上可接受的鹽類》 5. —種製備根據申請專利範圍第1项式I化合物之方法，此 方法的特徵在於： (a) 式I化合物以溶劑溶解劑或氫解劑處理以自其官能衍 生物之一中釋出，或 (b) 式II化合物 -2- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4规格< 21〇Χ»7公釐） -------->|$— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本 订 -J.^ 316903 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍
    其中 R1及X具申請專利範圍第1項中所示之定義， 且 Z 是Cl、Br、I、OH或反應性酯化之OH基， 與式III化合物反應 H-Y (HI) 其中 Y 具有所指示之定義， 或 (C)式IV化合物 R1-NH-CH2-CH(XH)-CH2-Y (IV) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印裝 其中 R1、X及Y具所示定義， 與碳酸之反應性衍生物反應，或 (d)式V化合物 -3 - 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 316903 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 v 其中 X及Y具有所示之定義 與式VI化合物反應 B-N L VI <請先wtric面之注$項再填寫本頁) -裝· 其中 B 具所示之定義， 且 L 是-HC-(CH2)m-Z·或 其中 ：N-(CH2)n-Z' -訂 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印装 Z’是Cl ' Br、I、OA、OH或反應性酯化之OH基，或 易親核地可替換之離去基團， 或 (e) R1及/或Y轉化成另一基團Rl及/或γ ,及/或 (0式I化合物以酸或鹼處理轉化成其鹽類之一。 6. —種用於抑制血纖維蛋白原與對應受趙間結合之醫藥組 合物’其特徵在於其中含至少一種根據申請專利範圍第1 -4- 本紙張逍用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 316903 ABCD 七、申請專利範圍 項之式I化合物及/或其生理上可接受的鹽類之一。 7. —種用於治療血栓形成、骨質疏鬆、腫瘤病、中風、心 肌梗塞、發炎、動脈硬化及骨質溶解之失調症之醫藥組 合物，其特徵在於其中含至少一種根據申請專利範圍第1 項之式I化合物及/或其生理上可接受的鹽類之一。 (請先閲面之注 L -瑣寫本頁) •裝· 、ΤΓ 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）
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