PL183595B1 - Nowe związki, pochodne oksazolidynonu i sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny - Google Patents

Nowe związki, pochodne oksazolidynonu i sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny

Info

Publication number
PL183595B1
PL183595B1 PL95311257A PL31125795A PL183595B1 PL 183595 B1 PL183595 B1 PL 183595B1 PL 95311257 A PL95311257 A PL 95311257A PL 31125795 A PL31125795 A PL 31125795A PL 183595 B1 PL183595 B1 PL 183595B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
compounds
benzyl
compound
Prior art date
Application number
PL95311257A
Other languages
English (en)
Other versions
PL311257A1 (en
Inventor
Joachim Gante
Horst Juraszyk
Peter Raddatz
Hanns Wurziger
Sabine Bernotat-Danielowski
Guido Melzer
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of PL311257A1 publication Critical patent/PL311257A1/xx
Publication of PL183595B1 publication Critical patent/PL183595B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

1 . Nowe zwiazki, pochodne oksazolidyno- nu o wzorze 1 , w któr ym X oznacza O, Y oznacza podstawiona przez R grupe piperazynowa, R oznacza grupe o wzorze 7, R oznacza grupe -CH 2CH 2-COOR3 , R 3 oznacza H, metyl lub ben- zyl, B oznacza H, grupe benzylowa lub grupe amidynowa, oraz ich fizjologicznie dopuszczal- ne sole. Wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, pochodne oksazolidynonu i ich fizjologicznie dopuszczalne sole, sposób wytwarzania tych związków oraz preparat farmaceutyczny. Te nowe związki i ich sole są substancjami antagonistycznymi wobec receptorów adhezji.
Nowe substancje czynne w wolnej postaci lub też w postaci swych fizjologicznie dopuszczalnych soli są według wynalazku objęte wzorem 1, w którym X oznacza O, Y oznacza podstawioną przez R2 grupę piperazynową, R1 oznacza grupę o wzorze 7, R2 oznacza grupę -CH2CH2-COOR3, R3 oznacza H, metyl lub benzyl, B oznacza H, grupę benzylowajub grupę amidynową, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Podobne związki są znane z opisu EP-A1-0 381 033.
Za podstawę wynalazku przyjęto zadanie opracowania nowych związków o cennych właściwościach, zwłaszcza takich związków, które można stosować do wytwarzania leków.
183 595
Problem ten rozwiązano dzięki wynalazkowi. Stwierdzono, że związki o wzorze 1 oraz ich solwaty i sole wykazują bardzo cenne właściwości farmakologiczne. Zwłaszcza hamują one wiązanie się fibrynogenu, fibronektyny i czynnika Willebranda z fibrynogenowym receptorem trombocytów (glikoproteina Ilb/IIIa) jak i wiązanie się tych samych i dalszych białek adhezyjnych, takich jak witronektyna, kolagen i laminina, z odpowiednimi receptorami na powierzchni komórek rozmaitych typów. Związki te zatem wywieraj:! wpływ na wzajemne oddziaływania komórka-komórka i komórka-macierz. Zwłaszcza ograniczają one powstawanie skrzepów trombocytowych i zatem mogą być stosowane do leczenia zakrzepie, udaru mózgowego, zawałów serca, niedokrwień, stanów zapalnych, stwardnienia tętnic i ostrej niewydolności nerek. Nadto związki te są skuteczne wobec komórek nowotworowych, hamując tworzenie ich przerzutów. Można je przeto stosować również jako środki przeciwnowotworowe.
Istnieje wskazówka, że komórki nowotworowe dzięki mikroskrzepom docierajądo naczyń i tym samym są chronione przed wykryciem przez komórki układu immunologicznego. Talk samo mikroskrzepy działają wspomagająco na wiązanie się komórek nowotworowych ze ściankami naczyń. Ponieważ to wiązanie się mikroskrzepów pozostaje w związku z wiązaniem się fibrynogenu z receptorem fibrynogenowym (glikoproteina Ilb/IIIa), uchodzą inhibitory wiązania się fibrynogenu również za inhibitory metastazy.
Związki te nadają się przy tym jako przeciwmikrobowe substancje czynne, zapobiegające infekcjom, jakie mogłyby zostać wywołane przez bakterie, grzyby lub drożdże. Substancje te można przeto korzystnie dodawać jako towarzyszące przeciwmikrobowe substancje czynne, gdy prowadzi się zabiegi na organizmach, do których wprowadza się obce dla ustroju substancje, np. takie, jak materiały biologiczne, wszczepy, cewniki lub rozruszniki serca. Działająte substancje jako środki antyseptyczne. Czynność przeciwmikrobowątych związków można stwierdzać np. metodąP. Valentin-Weigand’a i współpracowników, opisanaw Infection and Immunity, 2851-2855 (1988).
Inne właściwości tych związków można stwierdzać metodami, które omówiono w opisie EP-A1-0 462 960. Hamowanie wiązania się fibrynogenu z receptorem fibrynogenowym można stwierdzić metodą podaną w opisie EP-A1-0 381 033. Działanie hamujące zlepianie się trombocytów można stwierdzić in vitro metodą Born’a (Nature 4832, 927-929, 1962).
Szczególnie korzystnymi substancjami czynnymi według wynalazku są:
3-piper^;dyn-4-ylo-5-|4-(2-karboksyetylo)-piperazynylometylo]-oksazolidynon-2;
3-(l-amidynopiperydyn-4-ylo)-5-[4-(2-karboksyetylo)-piperazynometylo]-oksazolidynon-2;
3-(1-benzylopipeiydyn-4-ylo)-5-[4-(2-metoksykarbonyloetylo)-piperazynometylo]-oksazolidynon-2;
3-(1-benzylopiperydyn-4-ylo)-5-[4-(2-benzoksykarbonyloetylo)-piperazynometylo]-oksazolidynon-2;
oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Sposób wytwarzania nowych związków o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, oraz ich soli polega według wynalazku na tym, że (a) związek o wzorze 1 uwalnia się z jednej z jego funkcyjnych pochodnych drogą traktowania jej środkiem solwolizującym lub hydrogenolizującym, albo że (b) związek o wzorze 2, w którym R1 i X mają wyżej podane znaczenia, a Z oznacza Cl, Br, J, OH lub reaktywnie zestryfikowanągrupę-OH, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym Y ma wyżej podane znaczenie, albo że (c) związek o wzorze 1 przeprowadza się na drodze traktowania kwasem lub zasadą w jedną z jego soli.
Nowe związki o wzorze 1 można też wytwarzać tak, że związek o wzorze 4, w którym R1, X i Y mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji z reaktywną pochodną kwasu węglowego, albo że związek o wzorze 5, w którym X i Y mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 6, w którym B ma wyżej podane znaczenie, L oznacza grupę o wzorze 8,
183 595 w której Z' oznacza Cl, Br, J, OA, OH lub reaktywną zestryfikowanągrupę-OH bądź łatwo nukleofilowo podstawialną grupy ewakuowaną, albo że rodniki R1 i/lub Y przekształca się w inny(e) rodnik(i) R1 i/lub Y.
Związki o wzorze 1 wykazują co najmniej jedno centrum chialne i przeto mogą występować w kilku postaciach enacjomerycznych. Wszystkie te odmiany (np. odmiany-D i -L) i ich mieszaniny (np. odmiany-DL) są objęte wzorem 1.
Poprzednio i następnie symbole B, L, X, Y, Z, Z', R1-R3, mająznaczenia podane przy omawianiu wzorów 1-6, o ile wyraźnie nie podano inaczej.
Symbolem R1 jest grupa piperydyn-4-ylowa, l-benzylopiperydyn-4-ylowa i 1-amidynopiperydyn-4-ylowa.
Symbolem R2 jest korzystnie grupa -CH2CH2-COOR3, w której R3 oznacza wodór, metyl, lub benzyl.
Związki o wzorze 1, a także substraty do ich otrzymywania zasadniczo wytwarza się analogicznie do znanych metod, takichjakie opisano w literaturze (np. w standardowych publikacjach, jak np. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; nadto w opisach EP-A1-0381033, EP-A1-0462960), a mianowicie w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla omówionych reakcji. Można przy tym wykorzystać też sobie znane, tu bliżej nie wspomniane warianty postępowania.
Substraty można na życzenie ewentualnie wytwarzać też in situ w taki sposób, że nie wyodrębnia się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przereagowuje się je dalej do związków o wzorze 1.
Związki o wzorze 1 można otrzymywać w ten sposób, że uwalnia się je z ich funkcyjnych pochodnych drogą solwolizy, zwłaszcza hydrolizy, albo drogą hydrogenolizy.
Korzystnymi substratami dla solwolizy bądź hydrogenolizy są takie związki, które odpowiadaj ąwłaściwie wzorowi 1, lecz zamiastjednej lub wielu wolnych grup aminowych i/lub hydroksylowych zawierają odpowiednie zabezpieczone grupy aminowe i/lub hydroksylowe, korzystnie takie związki, które zamiast atomu-H związanego z atomem-N wykazują grupę zabezpieczającą aminę, zwłaszcza takie związki, które zamiast grupy-NH wykazują grupę-N-R', gdzie R' oznacza grupę zabezpieczającą aminę, i/lub takie związki, które zamiast atomu-H grupy hydroksylowej wykazują grupę zabezpieczającą hydroksyl, np. takie związki, które odpowiadają wzorowi 1, lecz zamiast grupy-COOH zawierają grupę-COOR, gdzie R oznacza grupę zabezpieczającą hydroksyl.
W cząsteczce tego substratumoże również być obecnych wiele - jednakowych lub różnych zabezpieczonych grup aminowych i/lub hydroksylowych. Jeżeli obecne grupy zabezpieczające różnią się od siebie, to w wielu przypadkach można je odszczepiać selektywnie.
Wyrażenie “grupa zabezpieczająca aminę” jest ogólnie znane i rozciąga się na grupy, które są odpowiednie do zabezpieczenia (do blokowania) grupy aminowej przed reakcjami chemicznymi, ale też które są łatwo odszczepialne, gdy już przeprowadzono żądaną reakcję w innym miejscu cząsteczki. Takimi typowymi grupami są zwłaszcza niepodstawione lub podstawione grupy acylowe, arylowe (np. 2,4-dwunitrofenyl (DNP)), aralkoksymetylowe (np. benzyloksymetyl (BOM)) lub aralkilowe (np. benzyl, 4-nitrobenzyl, trójfenylometyl).
Ponieważ po żądanej reakcji (lub po szeregu reakcji) grupy zabezpieczające aminę usuwa się, ich rodzaj i wielkość nie stanowi ograniczenia; korzystnymi sąjednak grupy o 1-20, zwłaszcza o 1-8 atomach węgla. Pojęcie “grupa acylowa” należy w związku z omawianym sposobem rozumieć w najszerszym zakresie znaczeniowym. Obejmuje ono grupy acylowe, wywodzące się z alifatycznych, aralifatycznych, aromatycznych lub heterocyklicznych kwasów karboksylowych lub sulfonowych, oraz zwłaszcza grupy alkoksykarbonylowe, aryloksykarbonylowe i przede wszystkim grupy aralkoksykarbonylowe. Przykładami takich grup acylowych są alkanoil, taki jak acetyl, propionyl, butyryl; aralkanoil, taki jak fenyloacetyl; aroil, taki jak benzoil lub toluoil; aryloksyalkanoil, taki jak fenoksyacetyl; alkoksykarbonyl, taki jak metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, ΙΙΙ-rz.-butoksykarbonyl (BOC),
2-jodoetoksykarbonyl; aralkiloksykarbonyl, taki jak benzyloksykarbonyl (CBZ), 4-metoksyben183 595 zyloksykarbonyl, 9-fluorenylometoksykarbonyl (FMOC). Korzystnymi grupami zabezpieczającymi aminę sąBOC, DNP i BOM, nadto CBZ, benzyl i acetyl.
Pojęcie “grupa zabezpieczająca hydroksyl” też jest ogólnie znane i rozciąga się na grupy, które są odpowiednie do zabezpieczenia grupy hydroksylowej przed reakcjami chemicznymi, ale też które są łatwo odszczepialne, gdy już przeprowadzono żądaną reakcję w innym miejscu cząsteczki. Takimi typowymi grupami są wyżej wspomniane, niepodstawione lub podstawione grupy arylowe, aralkilowe lub acylowe, a dalej też grupy alkilowe. Charakter i wielkość tych grup zabezpieczających hydroksyl nie stanowi ograniczenia, gdyż po żądanej reakcji lub szeregu reakcji usuwa się te grupy; korzystnymi są grupy o 1-20, zwłaszcza o 1-10 atomach węgla. Przykładami grup zabezpieczających hydroksyl są, m.in. ΙΙΙ-rz.-butyl, benzyl, p-nitrobenzoil; p-toluenosulfonyl i acetyl, przy czym szczególnie korzystnymi są benzyl i acetyl.
Stosowane jako substrat funkcyjne pochodne związków o wzorze 1 można wytwarzać znanymi metodami, takimi jakie opisano np. w omówionych dziełach standardowych i zgłoszeniach patentowych, np. na drodze reakcji związków odpowiadających wzorom 2 i 3, przy czym jednak co najmniej jeden z tych związków zawiera grupę zabezpieczającą zamiast atomu-H.
Uwolnienie związków o wzorze 1 z ich funkcyjnych pochodnych udaje się - zależnie od wykorzystywanej grupy zabezpieczającej - np. za pomocą mocnych kwasów, celowo za pomocą kwasu trójfluorooctowego lub kwasu nadchlorowego, ale także za pomocą innych mocnych kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny lub siarkowy, mocnych kwasów karboksylowych, takich jak kwas trój chlorooctowy, lub kwasów sulfonowych, takich jak kwas benzeno- lub p-toluenosulfonowy. Obecność dodatkowego rozpuszczalnika obojętnegojest możliwa, ale nie zawszejest potrzebna.
Jako rozpuszczalniki obojętne nadają się korzystnie rozpuszczalniki organiczne, przykładowo kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy, etery, takie jak tetrahydrofuran lub dioksan, amidy, takie jak dwumetyloformamid (DMF), chlorowcowane węglowodory, takie jak dwuchlorometan, sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dwumetylowy (DMSO), nadto też alkohole, takie jak metanol, etanol lub izopropanol, oraz woda. Dalej wchodzą w rachubę mieszaniny poprzednio wspomnianych rozpuszczalników. Kwas trójfluorooctowy korzystnie stosuje się w nadmiarze bez dodatku dalszego rozpuszczalnika, kwas nadchlorowy stosuje się korzystnie w postaci mieszaniny kwasu octowego i 70% kwasu nadchlorowego o stosunku 9:1. Temperatura reakcji rozszczepiania mieści się celowo w zakresie około 0-50°C; korzystnie prowadzi się postępowanie w temperaturze 15-30°C (temperatura pokojowa).
Grupę-BOC można korzystnie odszczepiać za pomocą 40% kwasu trójfluorooctowego w dwuchlorometanie albo za pomocą około 3-5 n HC1 w dioksanie w temperaturze 15-60°C, grupę-FMOC zaś za pomocą około 5-20% roztworu dwumetyloaminy, dwuetyloaminy lub piperydyny w DMF w temperaturze 15-50°C. Odszczepienie grupy-DNP udaje się np. również za pomocą około 3-10% roztworu 2-merkaptoetanolu w układzie DMF/woda w temperaturze 15-30°C.
Hydrogenolitycznie odszczepialne grupy zabezpieczające (np. BOM, CBZ lub benzyl) można odszczepiać np. drogą traktowania wodorem w obecności katalizatora (np. katalizatora z metalu szlachetnego, takiego jak pallad, celowo na nośniku, takim jak węgiel). Jako rozpuszczalniki nadają się przy tym rozpuszczalniki wyżej omówione, zwłaszcza np. alkohole, takie jak metanol lub etanol, albo amidy, takie jak DMF. Hydrogenolizę tę z reguły prowadzi się w temperaturze około 0-100°C i pod ciśnieniem około 0,1-20 MPa, korzystnie w temperaturze 20-30°C pod ciśnieniem 0,1-1 MPa. Hydrogenoliza grupy-CBZ zachodzi łatwo np. na 5-10% katalizatorze Pd na nośniku węglowym w środowisku metanolu w temperaturze 20-3 0°C.
Związki o wzorze 1 korzystnie można otrzymywać też drogą reakcji związku o wzorze 2 z zasadąo wzorze 3. Celowo można przy tym posługiwać się znanymi metodami N-alkilowania.
Grupa ewakuowana Z oznacza korzystnie Cl, Br, J, grupę Cj-C^-alkilosulfonYloksylową. takąjak grupa metano- lub etanosulfonyloksylowa, albo grupę C6-C10-arylosulfonyloksylow<ą taką jak grupa benzeno-, tolueno- lub 1- bądź 2-naftalenosulfonyloksylowa.
Reakcja ta korzystnie zachodzi w obecności dodatkowej zasady, np. wodorotlenku lub węglanu litowca lub wapniowca, takiego jak wodorotlenek sodowy, potasowy lub wapniowy, wę6
183 595 glan sodowy, potasowy lub wapniowy, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, np. w środowisku chlorowcowanego węglowodoru, takiego jak dwuchlorometan, eteru; takiego jak THF lub dioksan, amidu, takiego jak DMF lub dwumetyloacetamid, nitrylu, takiego jak acetonitryl, w temperaturze od około -10°C do około 200°C, korzystnie w temperaturze 0-120°C. Jeśli ewekuowana grupa Z różni się od J, to zaleca się dodatek jodku, takiego jak jodek potasowy.
Substraty o wzorze 2 są z reguły nowe. Można je wytwarzać np. na drodze reakcji podstawionej pochodnej piperydyny lub piperazyny o wzorze R1-NH2 ze związkiem o wzorze R5CH2-CHR6-CH2OH (w którym R5 oznacza Z, R6 oznacza grupę XR7, R7 oznacza grupę zabezpieczający albo też R5 i R6 razem tworzą O), prowadzącej do związku o wzorze R'-nHcH2CHr8-CH2OH (w którym R8 oznacza grupę XR7 lub Oh), ewentualnie na drodze odszczepienia grupy zabezpieczającej R7, prowadzącego do związków o wzorze R-NH-CH2-CH(XH)-CH2OH, na drodze reakcji z pochodnąkwasu węglowego, takąjak węglan dwuetylowy, prowadzącej do 3-R1-5-hydroksymetylooksazolidynonów-2, i przekształcenia grupy hydroksymetylowej w grupę-CIFZ, np. za pomocą SOCty SOBty, chlorku metanosulfonylu lub chlorku p-toluenosulfonylu. Związki o wzorze 3 są z reguły znane lub mogą być wytwarzane analogicznie do znanych związków.
Związki o wzorze 1 można dalej otrzymywać na drodze reakcji związku o wzorze 4 (albo jego reaktywnej pochodnej) z reaktywną pochodną kwasu węglowego.
Jako pochodne kwasu węglowego nadają się zwłaszcza węglany dwualkilowe, takie jak węglan dwuetylowy, nadto też chloramrówczany alkilowe, takie jak chloromrówczan etylowy. Korzystnie służy pochodna kwasu węglowego, którą wprowadza się celowo w nadmiarze, także w postaci rozpuszczalnika lub ośrodka suspensyjnego. Może być też obecny jeden z podanych rozpuszczalników, o ile jest on obojętny podczas tej reakcji. Poza tym zaleca się dodatek zasady, zwłaszcza alkoholanu litowca. takiego jak ΙΙΙ-rz.-butanolan potasowy. Postępowanie prowadzi się celowo w temperaturze reakcji 0-150°C, korzystnie w temperaturze 70-120°C.
Substraty o wzorze 4 sąz reguły nowe. Otrzymywane są one np. na drodze nadania funkcyjności wyżej wspomnianym związkom o wzorze R-NHCH2-CH(XH)-CH2OH, prowadzącego do związków o wzorze R-NH-CH2-CH(XH)-CH2-E, i na drodze reakcj i ze związkami o wzorze 3.
W celu wytworzenia związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę 1 -amidyno-piperydynylową, można odpowiedni związek piperydyny traktować środkiem amidynującym. Jako środek amidynujący jest korzystny 1-amidyno-3,5-dwumetylopirazol, który w szczególności stosuje się w postaci jego azotanu. Celowo postępowanie prowadzi się wobec dodatku zasady, takiej jak trójetyloamina lub etylodwuizopropyloamina, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalnikowej, np. układu woda/dioksan, w temperaturze 0-120°C, korzystnie w temperaturze 60-120°C.
Związek o wzorze 1 można dalej wytwarzać w ten sposób, że związek o wzorze 5 poddaje się reakcji z pochodną piperydyny o wzorze 6.
Związki o wzorze 5 można otrzymywać drogą reakcji związku o wzorze H2N-CH2-CH(XH)-CH2-Y, w którym X i Y mają wyżej podane znaczenia, z reaktywną pochodną kwasu węglowego. Warunki reakcji i stosowne pochodne kwasu węglowego odpowiadają danym omówionym poprzednio.
Związki o wzorze 6 są z reguły znane lub mogą być otrzymywane znanymi metodami; związki o wzorze 6, w którym B^H, otrzymuje się np. na drodze nadania funkcyjności odpowiednim pochodnym piperydynowym o wzorze 6, w którym B=H.
Reakcje te można celowo przeprowadzać znanymi sobie metodami N-alkilowania amin, zwłaszcza amin cyklicznych, takimi jakie poprzednio podano przy omawianiu związków o wzorach 2 i 3.
Ponadto w związku o wzorze 1 jest możliwe przekształcanie jednego lub obu rodników R1 i/lub Y w inny lub inne rodniki R1 i/lub Y.
W szczególności można estryfikować grupy karboksylowe, rozszczepiać grupy estrowe, usuwać hydrogenolitycznie grupy benzylowe lub traktować grupy aminowe środkiem amidynującym. Nadto można wprowadzać lub odszczepiać konwencjonalne grupy zabezpieczające aminę lub hydroksyl.
183 595
W celu estryfikacji można kwas o wzorze 1 (w którym R3=H) traktować nadmiarem alkoholu o wzorze R--OH (w którym R-=metyl lub benzyl), celowo w obecności mocnego kwasu, takiego jak kwas solny lub kwas siarkowy, w temperaturze 0-100°C, korzystnie w temperaturze 20-50°C.
Odwrotnie można ester o wzorze 1 (w którym R-=metyl lub benzyl) przekształcić w odpowiedni kwas o wzorze 1 (w którym R3=H), celowo na drodze solwolizy według jednej z wyżej podanych metod, np. za pomocą NaOH lub KOH w układzie woda-dioksan w temperaturze 0-40°C, korzystnie w temperaturze 10-30°C.
Zasadę o wzorze 1 można za pomocą kwasu przeprowadzić w stosowną sól addycyjną z kwasem. W reakcji tej w rachubę wchodzą zwłaszcza kwasy dające w wyniku sole fizjologicznie dopuszczalne. I tak można stosować kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, azotowy, kwasy chlorowcowodorowe, takie jak chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwasy fosforowe, takie jak kwas ortofosforowy, kwas sulfaminowy, nadto kwasy organiczne, zwłaszcza alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, np. kwas mrówkowy, octowy, trójfluorooctowy, propionowy, piwalinowy, dwuetylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metano- lub etanosulfonowy, etanodwusulfonowy, 2-hydroksyetanosufOnowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, naftaleno-mono- i -dwusulfonowy, laurylosiarkowy·'. Sole z fizjologicznie nieobojętnymi kwasami, np. pikryniany, można stosować w celu wyodrębnienia i/lub oczyszczenia związków o wzorze 1.
Wolne zasady o wzorze 1 można, na życzenie, uwalniać z ich soli drogą traktowania mocnymi zasadami, takimi jak wodorotlenek sodowy lub potasowy, węglan sodowy lub potasowy.
Również możliwe jest na drodze reakcji z odpowiednimi zasadami przekształcanie kwasów karboksylowych o wzorze 1 (w którym R3=H) w ich sole z metalem lub sole amoniowe, np. w sole sodowe, potasowe lub wapniowe.
Związki o wzorze 1 zawierająjedno lub wiele centrów chiralnych i stąd też mogą występować w postaci racemicznej lub optycznie czynnej. Otrzymane racematy można znanymi metodami rozdzielać mechanicznie lub chemicznie na enancjomery. Z mieszaniny racemicznej drogą reakcji z optycznie czynnym środkiem rozdzielającym korzystnie tworzy się diastercoi/.omery. Jako środki rozdzielające nadająsię np. optycznie czynne kwasy, takie jak odmiany-D i -L kwasu winowego, dwuacetylowinowego, dwuben/oilowinowego, migdałowego, jabłkowego, mlekowego, lub różne optycznie czynne kwasy kamforosulfonowe, takie jak kwas β-kamforosulfonowy. Korzystne jest również rozdzielanie enancjomerów zapomo^^kolumny wypełnionej optycznie czynnym środkiem rozdzielającym (np. dwunitroben^oilo-fenyloglicyną); jako czynnik obiegowy nadaje sięnp. mieszanina heksan/izopropanol/acetonitryl, np. o stosunku objętościowym 82:15:3.
Naturalnie również możliwe jest według wyżej opisanych metod otrzymywanie optycznie czynnych związków o wzorze 1 poprzez stosowanie związków wyjściowych (np. związków o wzorze 2), które sąjuż optycznie czynne.
Nowe związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można stosować do wytwarzania preparatów farmaceutycznych w ten sposób, że je wraz z co najmniej jedną substancji! nośnikową lub pomocniczą i na życzenie, razem z jedną lub wieloma dalszymi substancjami czynnymi przeprowadza się w odpowiednią postać dawkowania. Te tak otrzymane preparaty można stosować jako leki w medycynie i w weterynarii. Jako substancje nośnikowe wchodzą w rachubę substancje organiczne lub nieorganiczne, które nadą^ię do dojelitowego (np. doustnego lub doodbytniczego) lub pozajelitowego aplikowania lub do aplikowania w postaci aerozolu inhalacyjnego i nie reagują z tymi nowymi /wiązkami, przykładowo woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, trój octan gliceryny i inne glicerydy kwasu tłuszczowego, żelatyna, lecytyna sojowa, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, celuloza. Do podawania doustnego służą zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, syropy, soki lub kropelki; specjalnie interesujące są tabletki lakierowane i kapsułki z powłokami odpo8
183 595 mymi na sok żołądkowy lub kapsułki powlekane. Do stosowania doodbytniczego służą czopki, do pozajelitowego podawania służą roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, nadto zawiesiny, emulsje lub implantaty.
Do stosowania jako aerozol inhalacyjny można wykorzystywać aerozole, które zawierają substancję czynną albo rozpuszczoną albo przeprowadzoną, w stan zawiesiny w mieszaninie gazu rozprężnego. Celowo przy tym stosuje się tę substancję czynnąw dmikronidowanej postaci, przy czym można wprowadzać dodatkowojeden lub wiele fizjologicznie dopuszczalnych rozpuszczalników, np. etanol. Roztwory inhalacyjne można aplikować za pomocą zwykłych inhalatorów. Nowe związki można też liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować np. do sporządzania preparatów do wstrzykiwań. Omówione preparaty mogą być sterylizowane i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak środki konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wywierania wpływu na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki i/lub substancje zapachowe. Na życzenie mogą one zawierać również jedną lub wiele dalszych substancji czynnych, np. jedną lub wiele witamin.
Substancje według wynalazku stosuje się z reguły analogicznie do innych, w handlu dostępnych środków farmakologicznych, zwłaszcza analogicznie do związków omówionych w opisie EP-A-459256, korzystnie w dawkach około 5 mg-1 g, zwłaszcza 50-500 mg na jednostkę dawkowania. Dzienne dawkowanie mieści się korzystnie w zakresie około 0,1-20 mg/kg, zwłaszcza 1-10 mg/kg wagi ciała. Specjalna dawka dla każdego określonego pacjenta zależy jednak od najróżniejszych czynników, przykładowo od skuteczności zastosowanego specjalnego związku, od wieku, od wagi ciała, od ogólnego stanu zdrowia, od płci, od diety, od momentu i sposobu aplikowania, od szybkości wydalania, od kombinacji leków i od stopnia ciężkości danego schorzenia, którego dotyczy ta terapia. Korzystne jest podawanie doustne.
Poprzednio i następnie są wszystkie temperatury podawane w stopniach Celsjusza. W niżej podanych przykładach określenie “zwykła obróbka” oznacza: do całości, w razie potrzeby, dodaje się wodę, w zależności od budowy produktu końcowego nastawia się odczyn na wartość pH=2-8, sączy się przez kolumnę jonitowy suszy się nad siarczanem sodowym, ewentualnie liofilizuje, odparowuje i oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i/lub drogą krystalizacji. Skrót tt. oznacza temperaturę topnienia.
Przykład I. Do roztworu 1,6 g 3-piperazynopropionianu metylowego (związku “A”) [otrzymanego na drodze reakcji 3-chloropropionianu metylowego z piperazyną,'] w 20 ml DMF dodaje się roztwór 3,0 g 3-(1-BOC-piperydyn-4-ylo)-5-metanosulfonyloksymetylo-oksazolidynonu-2 |otrz.ymanego na drodze reakcji 1-BOC-4-ammopiperydyny z 2,3-epoksypropanOz lem-1, prowadzącej do 4-(2,3-dwuhydroksypropyloamino)-piperydyny, reakcji z węglanem dwuetylowym w obecności Ill-rz.-butanolanu potasowego, prowadzącej do 3-(1-BOC-piperydyn-4-ylo--5-hydroksymetylo-oksadolidynonu-2, i następnej estryfikacji chlorkiem metanosulfonylu] w 10 ml DMF i miesza w ciągu 60 minut w temperaturze pokojowej. Po usunięciu rozpuszczalnika i po zwykłej obróbce otrzymuje się 3-(1-BOC-piperydyn-4-ylo)-5-[4z(2-metoksykarbonyloetylo)-piperadynometylo]-oksadolidynon-2.
Analogicznie na drodze reakcji związku “A”:
z 3-(1-benzylnplperydyn-4zy 1 o)-5-metanosulfonyloksyzmetylnnksadolidynonemz2 otrzymuje się 3-(1-benzylopiperydyn-4-ylo)-5-[4-(2-metoksykarbonylo-etylo)-piperazynometylo]-oksazolidynon-2 o tt. 86-87°C.
Przykład II. Analogicznie do przykładu I drogąreakcj i 2,2 g 3-piperazynopropionianu benzylowego (związku “B”) z 2,6g 3-(1-benzylopiperydyn-4-ylo)-5-metanosulfonyloksymetylo-oksazolidynonem-2 otrzymuje się 3-(1zbenzylopiperydyn-4-ylo)-5-[4-(2-bendoksykarbony4o-ety4o)-piperazynometyk)]-ok.sazolidynon o tt. 91-92°C.
Przykład III. 0,6 g 3-(1-BOC-piper^a^h^y^^-^-^;^4o)-^,5-^[[^-^(i^-metoksyka.rbonylo-etylo)-piperazynometylo]-oksadolidynonu-2 [otrzymanego według przykładu I] przeprowadza się w stan zawiesiny w 40 ml 2N roztworu-HCl na osnowie dioksanu i miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Po usunięciu rozpuszczalnika i po zwykłej obróbce otrzymuje się chlorowodorek
3-(4-piperydylo)-5-[4-(2-metoksykarbonylo-etylo)-piperadyno]-metylooksίdn)lidynonu-2.
183 595
Przykład IV. 0,8 g 3-(1-BOC-piperydyn-4-ylo)-5-[4-(2-metoksykarbonylo-etylo)-piperazynometylo]oksazolidynonu-2 [otrzymanego według przykładu I] przeprowadza się w stan zawiesiny w 60 ml metanolu, zadaje za pomocą 4 ml 2N roztworu-NaOH i miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość rozprowadza się w wodzie, odczyn nastawia się dodatkiem rozcieńczonego HCl na wartość pH=3 i mieszaninę reakcyjną sączy się poprzez kolumnę jonitową. Przesącz ten suszy się nad MgS^4. Po usunięciu rozpuszczalnika i kolejno następującej liofilizacji otrzymuje się 3-(1-BOC-pipeIydyn-4-ylo)-5-[4-(2)karboksy-etylo)-piperazynometylo]-oksazolidynon-2.
Analogicznie drogą zmydlania produktów z przykładów I-V otrzymuje się:
3-piperydyn-4-ylo-5-[4-(2-karboksy-etylo)-piperazynometylo]-oksazolidynon-2 o tt. 217-218°C.
3-(1-amidynopiperydyn-4-ylo)-5-[4-(2-karboksy-etylo)-piperazyno]-metylooksazolidynon-2 o tt.>300°C.
Przykład V. Do roztworu 0,3 g 3-(1-amidynopiperydyn-4-ylo)-5-[4-(2-karboksyetylo)-piperazynometylo]-oksazolidynonu-2 w 20 ml THF dodaje się 10 ml 20% roztworu-NaOH i miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Po usunięciu rozpuszczalnika i po liofilizacji otrzymuje się sól sodową 3-(1-amidynopiperydyn-4-ylo)-5-[4-(2-karboksy-etylo)-piperazynometylo]-oksazolidynonu-2.
Podane niżej przykłady dotyczą preparatów farmaceutycznych.
Przykład VI. Fiolki do wstrzykiwań
Roztwór 100 g substancji czynnej o wzorze 1 i 5 g wodorofosforanu dwusodowego w 3 litrach podwójnie destylowanej wody nastawia się za pomocą2n kwasu solnego na odczyn o wartości pH=6,5, sączy w warunkach sterylnych, napełnia nim fiolki, liofilizuje i sterylnie zamyka. Każda fiolka zawiera 5 mg substancji czynnej.
Przykład VII. Czopki
Mieszaninę 20 mg substancji czynnej o wzorze 1 stapia się ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, wlewa do form i pozostawia do zakrzepnięcia. Każdy czopek zawiera 20 mg substancji czynnej.
Przykład VIII. Roztwór
Sporządza się roztwór 1 g substancji czynnej o wzorze 19,38 g Na^P04 X 2H20,28,48 g Na2HPO4 X 12H2O i 0,1 g chlorku benzalkoniowego w 940 ml podwójnie destylowanej wody. Odczyn roztworu nastawia się na wartość pH=6,8, uzupełnia do objętości 1 litra i sterylizuje drogą naświetlania. Roztwór ten można stosować w postaci kropli do oczu.
Przykład IX. Maść
500 mg substancji czynnej o wzorze 1 miesza się z 99,5 g wazeliny w warunkach aseptycznych.
Przykład X. Tabletki
Mieszaninę 1 kg substancji czynnej o wzorze 1,4 kg laktozy, 1,2 kg skrobi ziemniaczanej, 0,2 kg talku i 0,1 kg stearynianu magnezu poddaje się zwyczajnemu prasowaniu do postaci tabletek tak, żeby każda tabletka zawierała 10 mg substancji czynnej.
Przykład XI. Drażetki
Analogicznie do przykładu X wytłacza się tabletki, na które następnie w znany sposób nakłada się powłokę z sacharozy, skrobi ziemniaczanej, talku, tragakantu i barwnika.
Przykład XII. Kapsułki
Twarde kapsułki żelatynowe w zwykły sposób napełnia się za pomocą 2 kg substancji czynnej o wzorze 1 tak, żeby każda kapsułka zawierała 20 mg substancji czynnej.
Przykład XIII. Ampułki
Roztwór 1 kg substancji czynnej o wzorze 1 w 60 litrach dwukrotnie destylowanej wody przesącza się sterylnie, przesączonym roztworem napełnia się ampułki, liofilizuje w warunkach sterylnych i sterylnie zamyka. Każda ampułka zawiera 10 mg substancji czynnej.
183 595
Wzór 1
Wzór 2
H-Y R1-NH-CH2-CH(XH)-CH2-Y
Wzór 3
Wzór 4
HN
O
B-N L \_/
Wzór 5
Wzór 6
B-N
-HC-Z'
Wzór 7
Wzór 8
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 2,00 zł.

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe związki, pochodne oksazolidynonu o wzorze 1, w którym X oznacza O, Y oznacza podstawioną przez R2 grupę piperazynową, R1 oznacza grupę o wzorze 7, R2oznacza grupę -CH2CH2-COOR3, R3 oznacza H, metyl lub benzyl, B oznacza H, grupę benzylową lub grupę amidynową, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związki według zastrz. 1, którymi są (a) 3-piperydyn-4-ylo-5-[4-(2-karboksyetylo)-piperazynylometylo]-oksazolidynon-2;
    (b) 3-(l-amidynopipeiydyn-4-ylo)-5-[4-(2-karboksyetylo)-piperazynometylo]-oksazolidynon-2;
    (c) 3-(l-benzylopiperydyn-4-ylo)-5-[4-(2-metoksykarbonyloetylo)-piperazynometylo] -oksazolidynon-2;
    (d) 3-(l-bcavydopipeTyayoi-4ydo)-5[[4(22-Nwoksykarbonyloetydo)pipera/ynometylol-oksazolidynon-2;
    oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
  3. 3. Sposób wytwarzania nowych związków o wzorze 1, w którym X oznacza O, Y oznacza podstawioną przez R2 grupę piperazynową, R1 oznacza grupę o wzorze 7, R2 oznacza grupę -CH2CH2-COOR3, R3 oznacza H, metyl lub benzyl, B oznacza H, grupę benzylową lub grupę amidynową, oraz ich soli, znamienny tym, że (a) związek o wzorze 1 uwalnia się z jednej z jego funkcyjnych pochodnych drogą traktowania jej środkiem solwolizującym lub hydrogenolizującym, albo że (b) związek o wzorze 2, w którym R1 i X mają znaczenie podane w zastrz. 1, a Z oznacza Cl, Br, J, OH lub reaktywnie zestryfikowanągrupę-OH, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym Y ma wyżej podane znaczenie, albo że (c) związek o wzorze 1 przeprowadza się na drodze traktowania kwasem lub zasadą w jedną z jego soli.
  4. 4. Preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje nośnikowe i/lub pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nowy związek o wzorze 1, w którym X oznacza O, Y oznacza podstawioną przez R2 grupę piperazynową R1 oznacza grupę o wzorze 7, R2 oznacza grupę -CH2CH2-COOR3, R3 oznacza H, metyl lub benzyl, B oznacza H, grupę benzylową lub grupę amidynową, lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.
PL95311257A 1994-11-08 1995-11-07 Nowe związki, pochodne oksazolidynonu i sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny PL183595B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4439846A DE4439846A1 (de) 1994-11-08 1994-11-08 Adhäsionsrezeptor-Antagonisten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL311257A1 PL311257A1 (en) 1996-05-13
PL183595B1 true PL183595B1 (pl) 2002-06-28

Family

ID=6532768

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95311257A PL183595B1 (pl) 1994-11-08 1995-11-07 Nowe związki, pochodne oksazolidynonu i sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5776937A (pl)
EP (1) EP0711770A1 (pl)
JP (1) JPH08208629A (pl)
KR (1) KR100384978B1 (pl)
CN (1) CN1069640C (pl)
AR (1) AR002245A1 (pl)
AU (1) AU704184B2 (pl)
BR (1) BR9505109A (pl)
CA (1) CA2162223A1 (pl)
CO (1) CO4520229A1 (pl)
CZ (1) CZ291049B6 (pl)
DE (1) DE4439846A1 (pl)
FI (1) FI955351A (pl)
HU (1) HU217085B (pl)
NO (1) NO306113B1 (pl)
PL (1) PL183595B1 (pl)
RU (1) RU2155762C2 (pl)
SK (1) SK281815B6 (pl)
TR (1) TR199501389A2 (pl)
TW (1) TW316903B (pl)
UA (1) UA41928C2 (pl)
ZA (1) ZA959434B (pl)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE170179T1 (de) * 1994-11-02 1998-09-15 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-antagonisten
US6046331A (en) * 1998-12-17 2000-04-04 Synaptic Pharmaceutical Corporation Imidazolones and their use in treating benign prostatic hyperplasia and other disorders
PL350291A1 (en) 1998-12-23 2002-12-02 Searle & Co Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
WO2000045177A1 (en) 1999-01-27 2000-08-03 Pharmacia & Upjohn Company Assays for modulators of elongation factor p activity
AU2003275480A1 (en) * 2002-10-07 2004-05-04 Smithkline Beecham Corporation Compounds
CN102796091A (zh) * 2011-05-24 2012-11-28 北大方正集团有限公司 取代的噁唑烷酮化合物及其制备方法和应用
EP2912034B1 (en) * 2012-10-29 2017-05-31 F. Hoffmann-La Roche AG 3,4-disubstituted oxazolidinone derivatives and their use as inhibitors of the calcium activated potassium channel
CN104230915B (zh) * 2014-08-29 2016-08-17 南京大学 含噻唑烷二酮的苯基哌嗪衍生物及其制备方法与用途
EP3641769B1 (en) 2017-06-20 2022-06-08 Imbria Pharmaceuticals, Inc. 1-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]-piperazine derivative, compositions thereof and methods for increasing efficiency of cardiac metabolism
US11530184B2 (en) 2020-06-30 2022-12-20 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US11780811B2 (en) 2020-06-30 2023-10-10 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US11883396B2 (en) 2021-05-03 2024-01-30 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating kidney conditions using modified forms of trimetazidine

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3723797A1 (de) * 1987-07-18 1989-01-26 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
US5053393A (en) * 1988-07-20 1991-10-01 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
DE4005371A1 (de) * 1990-02-21 1991-08-22 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
DE4017211A1 (de) * 1990-05-29 1991-12-05 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
DE4405633A1 (de) * 1993-05-01 1994-11-03 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III

Also Published As

Publication number Publication date
CN1069640C (zh) 2001-08-15
SK281815B6 (sk) 2001-08-06
NO954458D0 (no) 1995-11-07
KR100384978B1 (ko) 2003-09-02
FI955351A0 (fi) 1995-11-07
AU3661895A (en) 1996-05-23
HUT76052A (en) 1997-06-30
CO4520229A1 (es) 1997-10-15
TW316903B (pl) 1997-10-01
JPH08208629A (ja) 1996-08-13
CN1132201A (zh) 1996-10-02
SK136895A3 (en) 1996-06-05
NO954458L (no) 1996-05-09
CZ288895A3 (en) 1996-06-12
CZ291049B6 (cs) 2002-12-11
PL311257A1 (en) 1996-05-13
CA2162223A1 (en) 1996-05-09
NO306113B1 (no) 1999-09-20
RU2155762C2 (ru) 2000-09-10
ZA959434B (en) 1996-05-15
EP0711770A1 (de) 1996-05-15
HU217085B (hu) 1999-11-29
AU704184B2 (en) 1999-04-15
KR960017663A (ko) 1996-06-17
AR002245A1 (es) 1998-03-11
FI955351A (fi) 1996-05-09
DE4439846A1 (de) 1996-05-09
HU9503191D0 (en) 1996-01-29
US5776937A (en) 1998-07-07
BR9505109A (pt) 1997-09-09
UA41928C2 (uk) 2001-10-15
TR199501389A2 (tr) 1996-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5561148A (en) Adhesion receptor antagonists III
RU2165928C2 (ru) Производные оксазолидинона, способы их получения, содержащая их фармацевтическая композиция, способ ее получения
US5532255A (en) Adhesion receptor antagonists
RU2162086C2 (ru) Соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция
PL183595B1 (pl) Nowe związki, pochodne oksazolidynonu i sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
PL183809B1 (pl) Nowe związki i sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
KR100379996B1 (ko) 점착성수용체길항제

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20051107