PT92222A

PT92222A - Processo de preparacao de derivados de tiazole

Info

Publication number: PT92222A
Application number: PT92222A
Authority: PT
Inventors: Samuel George Gibson; Duncan Robertson Rae
Original assignee: Akzo Nv
Priority date: 1988-11-08
Filing date: 1989-11-07
Publication date: 1990-05-31
Also published as: EP0372125A1; DK552989D0; KR900007836A; EP0368384A1; FI895263A0; US5128340A; AU4440689A; CA2001867A1; DK552989A; NZ231275A; JPH02180881A; ZA898292B; AU623942B2

Description

70 180 c

0A/2617-496 " V ** -3-

MEMÕRIA DESCRITIVA

0 invento refere-se ao processo de preparação de derivados de tiazole com a fórmula geral I R2

L

R 1 R3 onde 1 R é halogéneo, CF3, CN, NO^, OH ou alcóxilo 2 R é hidrogénio, alquilo C^-g,, alcóxilo arilo, aralquilo um grupo amino não substituído, um grupo amino substituído, ou um grupo amino que é parte de um anel com 5 ou 6 membros; 3 R é um hidrocarboneto Ci_£, aralquilo alcoxialquilo C2-7 ou acilo C;l_^3; e dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.

Estes novos compostos tem actividade antagonista dos receptores a2-~ac*ren®r9i-cos sem ter actividade antagonista da dopamina e podem ter actividade de receptor 5-ΗΤχ^, e como tal são úteis, especificamente, para o tratamento de depressão e de outras doenças relacionadas, por ex. para o tratamento de doentes com desordens de ansiedade e perturbaçóes cognitivas. 1

São compostos preferidos os compostos da fórmula I em que R é halogéneo (F, Cl, Br ou I) ou CN, R é um grupo amino não 3 substituído ou substituído e R é, por ex., metilo, etilo, propilo, n-butilo (alquilo Cj[„4) ou ariletilo. . Entre os compostos preferidos, os compostos com o perfil de actividade Λ mais adequado, são aqueles em que R é Cl ou CN e em que o tiazole está ligado a uma tetra-hidropiridina através da posição 3 deste último grupo. -4- 0Α/2617-496 0 termo alquilo Ci-^, usado na definição da fórmula I, significa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-bu™ tilo, pentilo e hexilo. Os grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono são preferidos. 0 termo alcoxilo significa um grupo alcoxilo com 1 a 6 átomos de carbono, onde o significado do constituinte alquilo é o mesmo que anteriormente. Os grupos alcoxilo preferidos têm 1 a 4 átomos de carbono. 0 termo arilo significa um grupo aromático tal como fenilo, naftilo, piridilo, tienilo e similares que podem estar não substituídos ou substituídos com OH, halogéneo, CF3, CN, NO2, alquilo ou alcoxilo C^„6„ 0 termo aralquilo 0^.43, usado na definição da fórmula I, significa um grupo aralquilo com 6 a 13 átomos de carbono, em que os significados dos constituintes alquilo e arilo são idênticos aos dos grupos alquilo e arilo acima mencionados. 0 termo amino substituído significa um grupo amino substituído com alquilo Ci„^, acilo 0^-43, arilo, aralquilo 05.43, alquiloxicarbonilo, alceniloxicarbonilo ou aralquiloxi-carbonilo. 0 grupo amino pode ser parte de um anel com 5 a 6 membros, tal como a pirrolidina, imidazolidina, piridimidina, morfolina, piperidina, piperazina não substituída ou substituído com N-(alquilo 0^-5) e similares. 0 termo alcoxialquilo €2-7 significa um grupo alcoxialquilo com 2 a 7 átomos de carbono, em que os significados dos constituintes alquilo e alcoxilo são os mesmos que são referidos anteriormente. Os grupos alcoxialquilo com 2 a 5 carbonos tais como metoxietilo, etoxietilo e isopropoximetilo, são preferidos.

Os substituintes alquilo e aralquilo nos grupos alquiloxicarbonilo e aralquiloxicarbonilo são grupos alquilo e aralquilo 03..5, respectivamente, como se definiu anteriormente. 0 substituinte alcenilo no grupo alcenil_oxicarbonilo é um grupo alcenilo com 2 a 6, e de preferência 2 a 4 átomos de carbono, tal como vinilo, alilo e 2-propenilo. 3 -5-οι /Ζ :u 70 180 0Α/2617-496 0 termo hidrocarboneto Ci~6, usado na definição de R , significa um hidrocarboneto saturado ou não saturado, ramificado ou de cadeia linear, com 1 a 6 átomos de carbono e, preferivelmente, com 1 a 4 átomos de carbono. São exemplos metilo, etilo, isopentilo, alilo, etinilo e similares. 0 termo acilo ¢1-43 significa um grupo acilo derivado de um ácido carboxilico alifático ou aralifático com 1-13 átomos de carbono, tal como o ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido fenilacético, ácido cinâmico e similares.

Os compostos de acordo com este invento são normalmente obtidos na forma de sais de adição de ácido, os quais são obtidos a partir de ácidos farmaceuticamente aceitáveis, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido ascorbico, ácido salicílico, ácido benzóíco, ácido metanossulfónico, e similares. Os sais de adição de ácido podem ser obtidos por reacção da base livre, de acordo com a fórmula I, com um ácido apropriado num solvente adequado.

Os compostos deste invento podem ser preparados por processos semelhantes a qualquer método conhecido para a preparação de compostos análogos. São produtos de partida convenientes para a síntese de compostos de acordo com a fórmula I, os derivados de tiazole com fórmula geral 11=

1 2 onde R e R têm os significados acima mencionados, e A representa um substituinte 3- ou 4-piridilo.

Os compostos de fórmula II podem, entre outros métodos, ser preparados por condensação de um derivado na posição 3 ou 4 da

70 180 # ... tr ----*- OA/2617-496 -6~ piridina da fórmula III 0 H C — CH (<3) ^ III onde pode ser hidrogénio ou um dos grupos seleccionados de 1

entre os grupos R , como se definiu antes e L é um grupo rejeitável adequado . tal como um halogéneo ou um derivado sulfonilo e de preferência bromo, com um composto de fórmula IV

2 I

R - C - NH2 IV 2 onde R tem o significado acima mencionado. Quando é hidrogénio o grupo R1 requerido pode ser introduzido após condensação de III e IV.

Uma síntese adequada para a preparação dos compostos de 1

fórmula II onde R é CN, é a condensação de compostos de fórmula geral V

M+ 0~ CN \_/ 1/

N em que li é um metal alcalino ou um metal alcalino terroso, por ex. sódio, potássio, cálcio, magnésio e similares, como um composto de fórmula IV, de preferência na presença de iodo.

Para a preparação de compostos de fórmula I o substituinte piridina dos compostos de fórmula II é reduzido através do uso de métodos aplicados normalmente para a redução de piridinas, por exemplo, por preparação de um sal de piridinilo quaternário usando um halogeneto de alquilo ou de aralquilo adequado para dar 3 o grupo R preferido, seguida de reacção com um agente redutor apropriado, tal como boro~hidreto de sódio.

70 180 0Α/2617-496 ~7~ 3

Os compostos de fórmula I em que R é acilo, podem ser obtidos por clivagem do grupo alquilo ou aralquilo que está ligado ao a2oto do substituinte tetra-hidropiridina, seguida de acilação de uma forma normalmente utilizada para a acilação de um grupo amino. 0 grupo quaternário preferido é o grupo benzilo, o qual pode ser facilmente clivado por, por ex., cloroformato de etilo ou redução catalítica. 2

Quando R na fórmula I representa um grupo amino é muito 2

conveniente começar com um composto com a fórmula II, onde R representa um amino protegido, por exemplo o grupo formilamino, e 1 R e A têm os significados acima referidos. Após aplicação do procedimento de redução acima mencionado, o grupo amino pode ser libertado utilizando qualquer método conhecido para a clivagem do grupo protector. Um grupo formilo, por exemplo, pode ser clivado por refluxo do composto formilamino numa mistura de metanol e hidrato de hidrazina. 2

Os compostos de fórmula I onde R é amino podem ser convertidos em derivados amino-substituídos, de acordo com a fórmula geral I, utilizam· os métodos conhecidos, por exemplo, reacção com halogenetos de alquilo, arilo ou aralquilo ou por alquilação reductora. 2

Os compostos com fórmula I em que R representa um grupo amino substituído com um alquiloxicarbonilo, alceniloxicarbonilo ou aralquiloxicarbonilo, podem convenientemente ser preparados a 2 partir de um composto com a fórmula I onde R representa um grupo formilamino ou um grupo amino, por reacção do referido composto com fórmula I com um cloroformato de alquilo, alcenilo ou aralquilo. 2

Os compostos de fórmula I onde R é H podem ser preparados a 2 partir dos derivados amino (R é NH2) por desaminação com ácido nitroso.

Os compostos de fórmula I, tal como obtidos por qualquer dos métodos conhecidos para preparar compostos análogos, são normalmente convertidos num sal farmaceuticamente aceitável, por /s-v //// 70 180 QA/2617-496 r·· * ff • ///.

-8 aplicação de métodos bem conhecidos compreendendo a base livre dos compostos de fórmula I e um ácido orgânico ou inorgânico apropriado num solvente adequado.

Os compostos de acordo com o presente invento podem ser administrados enteralmente, localmente ou parenteralmente, numa dose diária entre 0,01 a 50 mg/kg de peso de corpo e preferencialmente, entre 0,1 e 10 mg/kg de peso de corpo. Para uso humano prefere-se uma dose diária entre 5 e 500 mg. Para este propósito os compostos são processados numa forma adequada para administração enteral, local ou parenteral, por exemplo um comprimido, uma pílula, uma cápsula, um supositório, uma solução, uma emulsão, uma pasta ou um pulverizador. A forma oral é a forma de admistração preferida.

Os seguintes exemplos ilustram adicionalmente a preparação dos compostos do presente invento.

Exemplo 1 a) Uma solução de tioureia (70,4 g) em água (265 ml) foi adicionada, gota a gota, a uma solução agitada de hidrobrometo de 3~bromoacetilpiridina (251,6 g) em água (11) durante 15 minutos. A solução, que se tornou amarela e muito quente, foi deixada em repouso durante uma hora, e foi depois alcalinizada por adição de amónia aquosa. 0 sólido resultante foi filtrado, lavado com água seco, in......vacuo a 652C obtendo-se a 4-(piridin~3~-il )-tiazol~2- -amina, (155 g) P.f. 2002C. b) adicionou~se N-clorossuccinimida (14,7 g) de uma só vez a uma solução de 4-(piridin-3-il)-tiazol-2-amina (17,7 g) em N,N--dimetilformamida (130 ml) a 0-5ÔC. Após cinco minutos, o produto precipitou e após dez minutos, completou-se a precipitação pela adição de água e de uma solução de hidróxido de amónio. 0 produto foi filtrado e seco in vacuo a 6020 obtendo-se a 5“Cloro-4~(piridin-3-il)-tiazol-2-amina, (18,2 g) P.f. 2022C. c) Dissolveu-se 5-cloro-4-(piridin-3~il)-tiazol~2-amina (20 g) em ácido fórmico (40 ml) e formamida (20 ml) e a mistura foi aquecida a 902C durante seis horas. Após arrefecimento, a mistura foi diluída com água (240 ml) e alcalinizada com uma -9- 70 180 0Α/2617-496 solução aquosa de amónia. 0 sólido resultante foi isolado por filtração e seco in vacuo a 60SC obtendo-se a N-[5-cloro-4-(piri-din-3-il)-tiazol~2-il)formamida, (22,8 g) P.f. 2292C. d) Aqueceu~se uma suspensão da formamida (10 g ) tal como foi preparada em c) em acetonitrilo ao refluxo durante cinco horas com iodometano (10 ml). A mistura arrefecida foi diluída com éter e o sólido resultante foi filtrado e seco in vacuo a 60SC, obtendo-se o iodeto de 3-(5~cloro~2~formilaminotiazol-4-~il)-l-metilpiridinilo (13,9 g) P.f. 255SC. e) Adicionou-se boro-hidreto de sódio (12,5 g) em pequenas porçóes durante quarente e cinco minutos a uma suspensão agitada do sal quaternário (25 g ) tal como foi preparado em d) em metanol (500 ml) que tinha sido pre-arrefecida a uma temperatura inferior a 10ÔC. Após mais quinze minutos, a solução resutante foi neutralizada com ácido acético e depois, a maior parte do solvente foi evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em água e a solução foi alcalinizada com amónia obtendo-se um sólido que foi isolado por filtração (12,5 g). 0 produto em bruto foi dissolvido em etanol (125 ml) e a solução foi aquecida sob refluxo durante 4 horas. A maior parte do solvente foi removida por evaporação sob pressão reduzida, após o que o produto foi precipitado por adição de água. Após isolamento o produto em bruto foi recristalizado a partir de metanol obtendo-se N-[5-cloro~4~(l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiri-din-3-il)-tiazol-2~il]formamida (6,5 g) P.f. 193ÕC.

Exemplo 2 0 produto do Exemplo le foi convertido com ácido fumárico em: (E)~2~butenodioato de N-[5~cloro~4~(l,2,5,6-tetra~hidro-l~metil-piridin-3-il)-tiazol-2-il]formamida (1:1) P»f„1682C.

Exemplo 3

De modo semelhante ao que foi descrito nos Exemplos 1 e 2 preparou-se o seguinte composto:

10 /St / "V 70 180 0Α/2617-496

'(L ‘«f'" hidrocloreto de N-[5“Cloro-4~(l,2,5,6~tetra~hidro-l~propilpiri-din-3-il)~tiazol~2-il]~formamida (P.f. 24QÔC) (dec.).

Exemplo 4

Aqueceu-se uma suspensão da formamida (6,5 g) tal como foi preparada no Exemplo le) em metanol (65 ml) e hidrato de hidrazina (3,25 ml) sob refluxo durante três horas. A solução resultante foi evaporada até um pequeno volume sob pressão reduzida, após o que o resíduo foi diluído com água de modo a obter-se um sólido, que foi isolado por filtração e seco sob vácuo a 25QC. Nesta etapa o produto em bruto foi purificado (se necessário) por cromatografia em sílica usando diclorometano contendo uma proporção crescente de metanol. A base livre resultante foi então convertida no sal de ácido fumárico e purificada por cristalização a partir de uma mistura de solventes adequada obtendo-se a (E)-2-butenodioato de 5-cloro-4-(l,2,5,6--tetra~hidro-l-metilpiridin~3-il)~tiazol-2-amina (2:1) (5,1 g) P.f. 17Q2C,

Exemplo 5

De forma semelhante à descrita no Exemplo 4 prepararam-se os seguintes compostos: (E)-2-butenodioato de 5-cloro~4~(l~etil~l,2,5,6-tetra-hidropiri-din~3-il)~tiazol~2~amina (1:1) p.f. 1312C (dec); (E)-2-butenodioato de 5-cloro-4-(1,2,5,6-tetra-hidro-l-propilpi-ridin-3-il)-tiazol-2-amina (1:1) p.f. 1432C; (E)-2-butenodioato de 5-cloro*-4“[l,2,5,6-tetra~hidro-l-(l-metil-etil)~piridin-3-il]-tiazol~2-amina (1:1) p.f. 139ÔC; (E)-2~butenodioato de 5-cloro-4-(l-butil~l,2,5,6-tetra-hidropi-ridin-3-il]-tiazol~2-amina (1:1) P.f. 1412C; (E)-2-butenodioato de 5~cloro~4~[l,2,5,6~tetra~hidro~l~(2-prope-nil)-piridin-3-il)-tiazol-2~amina (1:1) p.f. 13SSC; (E)-2-butenodioato de 5-cloro-4~[l,2,5,6-tetra-hidro-l-(fenilme-til)-piridin~3-il]-tiazol-2-amina (1:1) P.f. 1632C; 11(ã yif. 70 180 0Α/2617-496 (E)-2-butenodioato de 5-cloro-4-[l~(4-clorofenilmetil)~l,2,5,6~ -tetra~hidropiridin-3~il]-tiazol~2-amina (1:1) P.f. 1282C; (E)-2-butenodioato de 5-cloro-4-[1,2,5,6-tetra-hidro-l-(2-fenil-etil)-piridin~3~il]~tiazol-2-amina (1:1) P.f. 1412C; (1)~2~butenodioato de 5-cloro~4-(1,2,5,6-tetra-h idro~l~propilpi-ridin-3-il)-N~metiltiazol-2~amina (1:1) P.f. 1712C; (E)-2~butenodioato de 5-cloro-4-(l,2,5,6-tetra-hidro-l-propilpi-ridin-3~il)-N-(l-metiletil)~tiazol~2~amina (1-“1) P.f. 133ÔC; cloridrato de 5-cloro~4-(l,2,5,6-tetra~hidro~l-propilpiridin-3--il)~N,N~dimetiltiazol-2-amina P.f. 150ÔC; cloridrato de 5“Cloro~4“(l,2,5,6-tetra-hidro-l~metilpirídin-3“ ~il)-2~(4-metilpiperazin-l~il)“tiazole (1:2)5 (E)-2-butenodioato de 5-cloro-4-[1,2,5,6-tetra~hidro-l-(2~meto-xietil)piridin-3~il]tia20l~2-amina (1:1) P.f. 1202C; (E)-2-butenodioato de 5-cloro-4~[l,2,5,6~tetra-hidro-l~(2-piri~ din-2-iletil)piridin-3-il]~tiazol~2~amina (1:1) P.f. 1522C.

Exemplo 6

Adicionou-se (gota a gota) uma solução de 5~cloro~4~ -(l,2,5,6~tetra-hidro~l-metilpiridin-3-il)-tiazol-2-amina (5 g) tal como foi preparada no Exemplo 1) em ácido sulfúrico 5N (30 ml) simultaneamente com uma solução de nitrito de sódio em água, a uma mistura de ácido sulfúrico (30 ml) e ácido hipofosforoso (6,5 ml) e manteve-se abaixo de 52C.

Quando se completou a adição, a mistura reaccional foi neutralizada por adição em pequenas porçóes de carbonato de sódio. A mistura resultante foi filtrada através de "dicalite" e o filtrado foi extraído com acetato de etilo. Por evaporação do extracto obteve-se o produto na forma de um óleo escuro que foi purificado por cromatografia em sílica com diclorometano, contendo uma proporção crescente de éter, e depois com metanol. 0 material purificado foi convertido ao sal de fumarato e recristalizado a partir de metanol/éter obtendo-se 0,65 g de (E)--2-butenodioato de 5-cloro-4-(l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridin~ 12- Μ (</// # 70 180 0Α/2617-496 -3~il)-tiazol (1:1). P.f. 1362C.

Exemplo 7

Uma solução de 5“Cloro~4~[l,2,5,6~tetra~hidro-l~ ~(fenilmetil)piridin-3-il]-tiazol-2~amina (10 g ) tal como foi preparada no Exemplo 5) em diclorometano (400 ml) foi agitada abaixo de 52C, com carbonato de sódio (3,1 g) enquanto se adicionou cloroformato de vinilo (3,7 ml), gota a gota durante vinte minutos. Após mais vinte minutos adicionou-se água e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi evaporada até se obter uma goma que foi purificada por cromatografia em sílica eluída com diclorometano/metanol.

Os primeiros dois produtos a sair da coluna (o bis- e monovinil carbamato, respectivamente) foram combinados (6 g) e redissolvidos em dioxano seco (240 ml) e passou-se um pouco de cloreto de hidrogénio na solução que foi depois mantida em repouso à temperatura ambiente durante duas horas. Adicionou-se então etanol (240 ml) e a solução foi deixada em repouso de um dia para o outro. 0 sólido resultante foi filtrado e seco sob vácuo a 602C obtendo-se um di-hidrocloreto de 5-cloro~4~(l,2,5,6--tetra-hidropiridin~3-il)-tiazol-2~amina (1,7 g). P.f. 2012C (decomp.).

Exemplo 8 a) Adicionou-se uma solução de tioacetamida (5 g) em metanol (25 ml), gota a gota, a uma suspensão agitada de hidrobrometo de bromoacetilpiridina (17,75 g) em metanol (89 ml) à temperatura ambiente durante dez minutos. Após cerca de uma hora, o hidrobrometo do produto cristalizou. A mistura foi diluída com éter (100 ml) e o produto foi isolado por filtração. 0 sólido foi dissolvido em água e a solução foi alcalinizada com hidróxido de amónio. 0 produto foi extraído com éter e o extracto foi lavado com uma solução salina saturada e depois evaporado obtendo-se a 2-metil-4~(piridin-3-il)-tiazole na forma de um sólido cristalino (8,6 g) P.f. 812C. b) Adicionou-se N-clorossuccinimida (3,8 g) a uma solução -13~

Vi-^CE* 70 180 0A/2617-496 de 2-metil~4~(piridin-3-il)-tiazole (5 9) em Ν,Ν-dimetilformamida (25 ml) à temperatura ambiente. Procedeu-~se a uma adição suplementar (1,9 g) de reagente após quatro horas, após o que a solução reaccional foi deixada em repouso à temperatura ambiente durante quarenta e oito horas. A mistura foi diluída com água (150 ml) e adicionou~se uma solução de sulfito de sódio até a mistura ser negativa ao amido/iodeto. 0 produto foi então extraído com éter e o extrato foi lavado com água e evaporado obtendo-se o 5-cloro~2~metil-4~ -(piridin-3-il)-tiazole (5,1 g) na forma de um óleo castanho. c) Usando os métodos descritos nos Exemplos 1, 2 e 4, o 5--cloro-2-metil-4~(piridin-3-il)-tiazole foi convertido em (E)-2--butenodioato de 5-clor0-4--(1,2,5,6-tetra-hidro~l-propilpiridin--3~il)-2-metil~tiazole (1:1). P.f. 132ÔC.

Exemplo 9

De forma semelhante à que foi descrita no Exemplo 8 preparou-se o composto seguinte: (Z)-2-butenodioato de 5-cloro-4~(1,2,5,6-tetra-hidro-l-propilpi-ridin-3-il) - 2-feniltiazole (1:1). P.f. 1729C.

Exemplo 10 0 sal de sódio da 3-(2-cianoacetil)-piridina (35 g, 0,2 mole), foi suspenso em dioxano (508 ml), e neutralizado por adição de ácido acético glacial (11,9 ml, 0,2 mole). Adicionou-se tioureia (31,6 g, 0,52 mole) e iodo à suspensão (52,7 g, 0,21 mole) e a mistura foi agitada a 552C sob uma atmosfera de azoto durante 3 horas e meia. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, adicionou-se água (500 ml) obtendo-se uma suspensão que foi alcalinizada com uma solução de NH3 a 33¾. 0 produto foi filtrado e lavado com água, obtendo-se um sólido esbranquiçado (27,4 g, rendimento de 65¾). P.f. 2302C (dec.).

De forma semelhante à que se descreveu nos Exemplos ld, le e 2 este produto foi convertido no hidrocloreto de 2-amino-4-— (1,2,5,6—tetra—h idro—1—metilpiridin—3—il)—tiazole-5—carbonitrilo 14 70 180 QA/2617-496 P.f. 242SC (dec.)·

Exemplo 11

De forma semelhante á que foi descrita no Exemplo 10 prepararam-se os compostos seguintes:

(2)-2-butenodioato de 2-amino“4-(l-etil-l,2,5,6-tetra-hidropiri-din-3-il)-tiazole~5~carbonitrilo (1:1) P.f, 1952C

(2)-2~butenodioato de 2-amino-4-(l~butil-l,2,5,ó-tetra-hidropi-ridin-3-il)-tiazole~5-carbonitrilo (1:1) P.f. 185ÔC

(E)-2~butenodioato de 2-amino-4-[l ,2,5,6~tetra~hidro~l-(2~fenil-etil)piridin-3~il]~tiazole-5-carbonitrilo (2:1) P.f. 188ÔC

dicloro-hidrato de 2~amino-4-[l,2,5,6-tetra-hidro-l-[2-(3~meto-xifenil)etil]piridin-3~il]~tiazole-5~carbonitrilo» P.f. 1282C (E)-2-butenodioato de 2~amino~4“[l~[2~(4~fluorofenil)etilj- -1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il]tiazole~5~carbonitrilo (2:1). P.f. 171ÔC.

Exemplo 12

De forma semelhante à que se descreveu no Exemplo 10 o sal de sódio da 4-(2-cianoacetil)-piridina foi convertido em (2)-2--butenodioato de 2-amino-4~(l-butil~l,2,3,6-tetra-hidropiridi n~4~ -il)-tiazole-5-carbonitrilo (1:1). P.f. 1982C.

Exemplo 13 A uma solução agitada de hidrobrometo de 3-(bromoacetil)--piridina (5,6 g, 0,02 mole) em água (30 ml) adicionou-se tiocarbamato de 0-metilo (1,82 g, 0,02 mole) e continuou-se a agitação num banho de água a aproximadamente 402C até se obter uma solução, que foi arrefecida e deixada em repouso de um dia para o outro à temperatura ambiente. A solução foi extraída com acetato de etilo e a fase orgânica foi desprezada. A fase aquosa foi cuidadosamente ajustada a pH 7,5 usando uma solução de Na2C03 a 5¾ e o produto foi separado na forma de um óleo. 0 óleo foi extraído para acetato de etilo, a fase orgânica -15- ΟΑ/2617-496 foi seca (Na2S04), evaporada sob pressão reduzida e o resíduo semi-sólido foi crornatografado em sílica obtendo-se 2,9 g (76¾) de um óleo.

De forma semelhante à descrita no Exemplo lb o óleo foi clorado e fez-se depois o produto reagir com iodometano e reduziu-se com boro-hidreto de sódio, usando métodos semelhantes aos usados no Exemplo ld e le obtendo-se, após conversão no sal, o (2)-2-butenodioato de 3-[4-(5-cloro-2~metoxitiazolil]-l~metil--1,2,5,6-tetra-hidropiridina (1:1). P.f. 1112c.

Exemplo 14

Adicionaram-se cloroformato de vinilo (1,9 ml) seguido de trietilamina (8,3 ml) a uma suspensão de N-[5~cloro-4~(l~metil~ -l,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)-2~tiazolil]formamida (4,4 g; Exemplo le) em cloreto de metileno (170 ml) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se água (87 ml) ã mistura e separou-se a camada de cloreto de metileno, lavou-se com água, secou-se sobre Na2804 e evaporou-se de modo a obter-se uma goma (5,1 g) que foi cromatografada sobre sílica obtendo-se o material, puro (1,61 g). Este foi convertido ao sal de maleato da maneira habitual obtendo-se o (Z)-2-butenodioato de 5-cloro~4-[l,2,5,6~tetrahidro~ -l-metil-piridin-3-il)tiazol-2-carbamato de etenilo (1:1). P.f. 164ÔC.

Exemplo 15

De forma semelhante à que se descreveu nos Exemplos 1 e 2 o hidrobrometo de 4-bromoacetilpiridina foi convertido em (Z)-2-butenodioato de 5-cloro-4-(l,2,3,6-tetra-hidro-l-metilpi-ridin-4-il)-tiazol-2-amina (1:1) P.f. 1902C (dec.). (Z)-2-butenodioato de 5-cloro-4~(l-butil~l,2,3,6-tetra-hidropiri-din-4-il)-tiazol-2-amina (1:1) P.f. 1962C.

Exemplo 16 a) Uma suspensão de 10 g de 5-cloro-4~(piridin~3-il)~ -tiazol-2-amina (obtida no Exemplo lb) em 50 ml de butironitrilo 70 180 fr . QA/2617-496 -16- foi aquecida ao refluxo durante 2 h com 10 ml de iodometano. Após arrefecimento da mistura, o sólido resultante foi filtrado e recristalizado a partir de metanol obtendo~se 13,3 9 de iodeto de 3-(2-amino~5-clorotiazol“4~il)-l-metilpiridinilo, b) Adicionaram-se 200 mg de boro-hidreto de sódio em pequenas porçóes durante 1 hora a uma suspensão agitada de 400 mg de iodeto de 3-(2~amino~5-clorotiazol-4-il )~l~metilpiridinilo em 25 ml de água previamente arrefecida a 5SC. Após 3 horas o sólido resultante foi filtrado, lavado com éter dietilico e seco numa trompa. Após tratamento com ácido fumárico obteve-se o (E)-~2~butenodioato de 5-cloro-4-(l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridin-3-il)-tiazol-2-amina (2:1), p.f. 170ÔC.

Claims

-~17~ ΟΑ/2617-496 R Ε......IVINDICflCõE......8 1 - Processo de preparação de derivados de tiazole de fórmula geral 9 FT 1 N 5

em que R1 é halogéneo, CF3, CN, NO2, OH ou alcoxi em Ci~C&, o R é hidrogénio, alquilo em alcoxi em arilo, aralquilo em um grupo amino não substituído, um grupo amino substituído ou um grupo amino que faz parte de um anel de 5 ou 6 membros; 3 R é um hidrocarboneto em aralquilo em C6~c13> alcoxialquilo em 02"0j ou acilo em C^”C^3; e dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por a porção piridina do composto de fórmula II R2 λ N S II A R1 ser quaternizada por introdução de um grupo R e em seguida 3 reduzida, após o que o grupo R pode ser substituído por outro grupo R'*, e/ou um grupo protector de amino, se presente, pode ser clivado e opcionalmente substituído por um grupo alquilo, arilo ou arilalquilo, após o que o produto assim obtido pode ser convertido num sal farmaceuticamente aceitável.
2 ~ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado -18- 70 180 ΟΑ/2617-496 1 2 por R ser halogéneo ou CN, R ser um grupo arnino não substituído 3 ou substituído e R ser alquilo em 0^-04 ou ariletilo.
3 ~ Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterízado *1 por R ser Cl e o tiazole estar ligado à posição 3 da tetra--hidropiridina.
4 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterízado 1 por R ser CN e o tiazole estar ligado à posição 3 da tetra--hidropiridina.
5 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se misturar um composto preparado de acordo com as reivindicações 1 a 4, com um veiculo farmaceuticamente aceitável. Lisboa, ^ íjriy •jQftci Por AK2Q N. V. - 0 AGENTE OFICIAL -