FI59401C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperidylurea- eller -tioureaderivat - Google Patents

Description

RSF7! [B] (11)KUULUTUSJUI.KAISU CQAQI

JRfi A l J ' ' UTLAGGNINGSSKRIFT 0 7 H U i C /40 Patentti myönnetty 10 -'2 1001 Patent raed-iclat ^ ^ (51) Kv.lk?/IncCI. ^ C 07 D 211/58 SUOMI —FINLAND (21) P«t*nttlh*k*nHi*— Pat«nUn*6kn+ng 752235 (11) H*k»mUu>W» —Aiwtthnfcifidu 06.08.75 (23) AHctipUr·—GiltighMwlag 06.08.75 (41) Tullut fulklitk*! — BlivK offumllg 07.02.77 htwtt)· ja rukiiturlhallltu* ............. .. .

m-. \ __ , (44) NlhtMkilpanon )· kuuLhilkatMn pvm. — Λ D, ratine- odi raflctarstyrdsan v 7 An*ök»n utitgd och utUkrUtvo puMktrad 30.01+.81 (32)(33)(31) Fjrydutty utuo+kuus—Btflfd prtorttut (71) John Wyeth & Brother Limited, Huntercombe Lane South, Taplow,

Maidenhead, Berkshire, Englanti-England(GB) (72) John Leheup Archibald, Windsor, Berkshire, John Lambert Jackson,

Royston, Hertfordshire, Englanti-England(GB) (7M Oy Kolster Ab (5¾) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien piperidyyliurea- tai-ti our e a-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av tera-peutiskt användbara piperidylurea- eller -tioureaderivat Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävän piperidyyliurea- tai -tioureajohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava: ^ C0(CHg)3 - NHCXNHR1 (i) tai sen happoadditiosuolan tai kvaternäärisen ammoniumsuolan valmistamiseksi, jossa kaavassa on vetyatomi, 5~7 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli, bentsoyyli, fenyyli tai halogeeni-, alempialkyyli-, alempialkoksi- tai trihalogeenialempi-alkyyli-substituoitu fenyyli, ja X on happi tai rikki.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) l+-araino-l-(l+-fenyyli-l+-oksobutyyli)piperidiini, jolla on kaava 2 59401 (3-C0(CH2)3 - / y~NH2 (II)

saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III

Λ = C = X (III) jossa R1 merkitsee saunaa kuin kaavan I yhteydessä määriteltiin lukuunottamatta vetyatomia, ja X on happi tai rikki, tai h) yhdiste, jolla on kaava ^ COtCKg^Y (IV)

jossa Y on halogeeniatomi tai vastaava korvattava atomi tai radikaali, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava V

Hl/ ^—NHCXMHR1 (V) jossa R1 ja X merkitsevät samaa kuin edellä, tai c) yhdiste, jolla on kaava ^ CO(CH2)3 - l/ NCX (VI) jossa X merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava R1NH2 (VII) jossa R·*- merkitsee samaa kuin kaavan I yhteydessä määriteltiin lukuunottamatta vetyatomia tai ReriLsoyyliryhmää, tai ( 1 59401 d) bentsoyloidaan yhdiste, jolla on kaava ^ ^-CO (CH2 )3-\)— NHCXNH2 jossa X merkitsee samaa kuin edellä, kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa on bentsoyyliryhmä, ja haluttaessa missä tahansa edellä mainitussa reaktiossa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on bentsoyyliryhmä, hydrolysoidaan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on vetyatomi, ja haluttaessa missä tahansa edellä mainitussa reaktiossa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi tai kvatemääriseksi ammoniumsuolaksi.

Alkyyli- ja alkoksiradikaalien yhteydessä tässä käytetty sanonta "alempi" tarkoittaa, että radikaali sisältää 1-6 hiiliatomia. Yleensä sellaiset radikaalit, jotka sisältävät 1-U hiiliatomia, ovat suositeltavia.

Alempia alkoksiradikaaleja ovat esimerkiksi metoksi-, etoksi-, propoksi-ja butoksiryhmät.

R^:n ollessa substituoitu fenyyli substituentteina voi olla yksi tai useampi halogeeni, kuten kloori, fluori tai bromi, alkoksi, kuten metoksi tai etoksi, alkyyli, kuten metyyli tai etyyli tai trihalogeeni-alempi alkyyli, esim. trifluorimetyyli.

Sykloalkyyli R^ on esimerkiksi syklopentyyli, sykloheksyyli tai syklo-heptyyli.

Kaavan I mukaisen yhdisteen happoadditiosuolat voivat olla epäorgaanisten tai orgaanisten happojen suoloja, erityisesti ne ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, kuten sulfaatti-, hydrokloridi-, hydrobromidi-, hydrojodidi-, nitraatti-, fosfaatti-, sulfonaatti- (kuten metaanisulfonaatti-ja p-tolueenisulfonaatti), asetaatti-, maleaatti-, fumaraatti-, tartraatti- ja formiaattisuoloja.

Kvaternääriset ammoniumsuolat on muodostettu esimerkiksi alkyylihalo-genidien (esim. metyylitromidin tai kloridin) ja aralkyylihalogenidien (esim. bentsyylibromidin tai -kloridin) kanssa.

Menetelmävaihtoehdon a) mukainen reaktio tulee suorittaa lievissä olosuhteissa, jotta vältettäisiin mahdollinen kaavan II mukaisen amiinin ja toisen kaavan II mukaisen amiinimolekyylin oksobutyleeniradikaalin välinen reaktio, jossa muodostuu Schiff’in emästä. Tavallisesti tämä reaktio suoritetaan huoneen lämpötilassa.

11 59401

Kaavan II mukainen lähtöaine voidaan valmistaa GB-patentissa n:o 1 3U5 872 kuvatulla menetelmällä.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on vetyatomi, voidaan valmistaa hydrolysoimalla vastaavia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on aroyyli-ryhmä.

Menetelmävaihtoehdossa b) lähtöaineina käytetyt kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa GB-patentissa 1 3^5 872 kuvatulla tavalla. Kaavassa IV Y voi olla halogeeni tai esim. tosyyliryhmä. Kaavan (V) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.

Menetelmävaihtoehdon c) mukainen reaktio tulee suorittaa lievissä olosuhteissa, jotta vältettäisiin amiinin (VII) reaktio oksobutyleeniryhmän kanssa, jossa reaktiossa muodostuu Schiffin emästä.

Kaavan VI mukainen yhdiste voidaan valmistaa käsittelemällä kaavan II mukaista yhdistettä fosgeenilla tai tiofosgeenilla ja saatua tuotetta kalsium-oksidilla seuraavan reaktiokaavion mukaisesti:

O — CO(CH-), - / NH

23 Y_/ 2 ♦ cxci2 ^ ^— C0(CH2)3 - NHCXC1

Va° ^(VI) jossa X on happi tai rikki. Muita standardimenetelmiä voidaan käyttää yhdisteen (VI) valmistukseen.

Yleisen kaavan I mukaisessa yhdisteessä voidaan yksi tai useampia molekyylissä olevista substituenteista muuttaa toisiksi substituenteiksi.

Menetelmävaihtoehdon d) mukaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on vetyatomi, voidaan bentsoyloida käyttäen esimerkiksi kaavan bemtsoehapon aktiivista johdannaista, esimerkiksi halogenidia, kuten kloridia tai anhydridiä.

5 59401

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on farmakologista aktiivisuutta, kuten vaikutusta sydänverisuoni systeemiin (esim. verenpainetta alentavaa ja/tai kohonnutta verenpainetta vastustavaa aktiivisuutta) kuten kokeissa tasalämpöisillä eläimillä on todettu.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden antihypertensiivistä vaikutusta kokeiltiin antamalla yhdisteitä suun kautta verenpainetauti sille rotille ja mittaamalla systolinen verenpaine.

Seuraavassa taulukossa on kaavan I mukaisten edullisten yhdisteiden verenpainetta alentava vaikutus suonensisäisen annon jälkeen verenpaineeltaan normaaleille rotille.

Antihypertensuvinen aktiviteetti verenpaineen aleneminen $:eina, kun

Yhdiste Annos lääkeannosta (i.v.) oli kulunut mg/kg 2 tuntia 6 tuntia

PhC0CH2CH2CH2N O NHCONHPh 50 31 2b (esimerkki 1)

PhCOCHgCHg/^^NHCONHCOPh 50 21 (esimerkki 2) 25 28 26 10 22

Koe suoritettiin neljällä deoksikortisoniasetaatti-siirteellä hypertensiiviseksi tehdyllä rotalla.

Tiettyjä kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää välituotteina i valmistettaessa toisia kaavan I mukaisia yhdisteitä.

Kaavan I mukaiset aktiiviset yhdisteet voidaan muodostaa farmaseutti- ( siksi valmisteiksi. Aktiivinen yhdiste voi haluttaessa olla mikronoitu. !

Aktiivisen aineosan lisäksi valmisteet i ! ! 5 94 01 sisältävät myös myrkytöntä kantoainetta. Mitä taliansa sopivaa alalla tunnettua kantoainetta voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden valmistukseen. Tällaisessa valmisteessa kantoaine voi olla kiinteä, nestemäinen tai kiinteän ja nestemäisen seos. Kiinteän muodon valmisteita ovat jauheet, tabletit ja kapselit. Kiinteä kantoaine voi olla yksi tai useampia aineita, jotka voivat myös toimia mausteaineina, voiteluaineina, liuotusaineina, suspendointiainei-na, sideaineina tai tabletteja hajottavina ainein^ se voi olla myös kapseloin-tiaine. Jauheissa kantoaine on hienojakoinen kiinteä aine, johon on sekoitettu hienojakoinen aktiivinen aineosa. Tableteissa aktiivinen aineosa on sekoitettu kantoaineeseen, jolla on tarpeelliset sidontaominaisuudet, sopivissa suhteissa ja puristettu haluttuun muotoon ja kokoon. Jauheet ja tabletit sisältä-• vät mieluummin 5-99 ja vielä mieluummin 10-60 $ aktiivista aineosaa. Sopivia kiinteitä kantoaineita ovat magnesiumkarbonaatti, magneslumstearaatti, talkki, sokeri, laktoosi, pektiini, dekstriinl, tärkkelys, gelatiini, tra-ganttikumi, metyyliselluloosa, natriunkarboksimetyyliselluloosa, alhaalla sulava vaha ja kaakaovoi. Sanonnan "valmiste" tarkoitetaan käsittävän aktiivisen aineosan ja kantoaineena toimivan kapselointimateriaalin muodostelman, joka antaa kapselin, jossa aktiivinen aineosa (muiden kantoaineiden kanssa ~ai ilman) on kantoaineen ympäröimänä, joka kantoaine näin ollen on yhteydessä sen kanssa . Samoin tärkkelyskapselit sisältyvät tähän ryhmään.

Steriilejä nestemuodossa olevia valmisteita ovat steriilit liuokset, suspensiot, emulsiot, siirapit ja lääkejuomat. Aktiivinen aineosa voi olla liuotettuna tai suspendoituna farmaseuttisesti hyväksyttävään steriiliin nestemäiseen kantoaineeseen, kuten steriiliin veteen, steriiliin orgaaniseen liuottimeen tai molempien seokseen. Nestemäinen kantoaine on mieluummin sellainen, joka soveltuu ruoansulatuskanavan ulkopuoliseksi ruiskeeksi. Kun aktiivinen aineosa on riittävän liukoinen, se voidaan liuottaa kantoaineena toimivaan normaaliin saliiniin, jos se on lilan liukenematon tähän, se voidaan usein liuottaa sopivaan orgaaniseen liuottimeen, esimerkiksi propylee- i j niglykolin tai polyetyleeniglykolin vesiliuoksiin. Propyleeniglykolin vesi-liuos, joka sisältää 10-75 p-$ glykolia, on yleensä sopiva. Muissa tapauksissa | valmisteet voidaan tehdä dispergoimalla hienojakoinen aktiivinen aineosa tärkkelyksen tai natriumkarboksimetyyliselluloosan vesiliuokseen tai sopivaan | öljyyn, esimerkiksi maapähkinäöljyyn. Nestemäisiä farmaseuttisia valmisteita, jotka ovat steriilejä liuoksia tai suspensiolta, voidaan käyttää lihaksensisäisenä, vateakalvonsisäisenä tai ihonalaisena ruiskeena. Monissa tapauk-8 issa yhdiste on oraalisesti aktiivinen ja sitä voidaan antaa suun kautta joko nestemäisen tai kiinteän valmisteen muodossa.

Farmaseuttinen valmiste on mieluummin annostusyksikön muodossa. Tällaisessa muodossa valmiste jaetaan edelleen annostusyksiköihin, jotka sisältävät asiaankuuluvat määrät aktiivisia aineosia; annostusyksikkömuoto voi olla 7 59401 pakattu valmiste* pakkauksen sisältäessä tarkoin määrätyt määrät valmisteita* esim. pakattuja jauheita tai lääkepulloja tai ampulleja. Annostusyksikkömuoto voi olla itse kapseli, tärkkelyskapseli tai tabletti.tai se voi olla sopiva lukumäärä mitä tahanea näistä pakatussa muodossa.

Aktiivisen aineosan määrää valmisteen annostusyksikössä voidaan vaihdella tai säätää 5 mg:sta tai vähemmästä 500 mg:aan tai enempään kulloisenkin tarpeen tai aktiivisen aineosan aktiivisuuden mukaisesti. Keksintö käsittää myös yhdisteet ilman kantoainetta, kun yhdisteet ovat annostusyksikkömuodos-sa.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä:

Esimerkki 1 l-fenyyll-5-(l-(4-fenyyli-4-oksobutyyli)piperld-4-yyll)urea 4-amino-l-(4-fenyyli-4-okeobutyyli)piperidiiniin (1,25 g), jota sekoitettiin huoneenlämpötilassa benseenissä (125 ml), lisättiin fenyyli-isosyanaat-tia (0,63 g, 5 ylimäärin) benseenissä (25 ml). Tuote alkoi saostua välittömästi. Kun reaktioseoeta oli sekoitettu 18 tuntia, otsikon yhdiste suodatettiin pois valkoisena kiinteänä aineena (1,53 g , joka kuivattiin ja konvertoitiin käsittelemällä kloorivedyn etanoliliuoksella hydrokloridiksi (1,57 g)· (78 fo, sp. >190°C (hajoaa) laskemalla kaavasta C22H27N3°2 * HC1 C 65,73; H, 7,02; N 10,45 $¢. Kokeellisesti C 65,58; H 7,07; N 10,31 %.

Esimerkki 2 l-(4-metokBlfenyyli)-3-(l-(4-fenyyli-4-oksobutyyli)piperid-4-yyli)urea 4-amino—l-(4“fenyyli-4-oksobutyyli)piperidiiniä (1,23 g) ja 4-metoksifenyy-li-isosyanaattia (0,82 g) kondensoitiin yhteen benseenissä (125 ml) esimerkin 1 tavalla, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (1,3 g). Kiteyttäminen EtOH/ HCl-seoksesta tuotti hydrokloridia (1,26 g), sp. 199,2°C. Laskemalla kaavasta C23H29N3°3 * EC1: C 65*Q9; H 6,94; N 9,72 $>. Kokeellisesti C 64,52; H 6,85; N 9,71 1o.

Esimerkki 5 l-(5-tolyyli) -3-(l-(A-fenyyll-4-oksobutyyll)plperld-4-yyli)urea 4-amino-l-(4-fenyyli-oksobutyyli)piperidiiniä (1,23 g) ja 3-tolyyli-isosyanaattia (0,73 g) kondensoitiin yhteen benseenissä (125 ml) esimerkin 1 tavalla, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (1,1 g)s Kiteyttäminen EtOH/ HCl-seoksesta tuotti hydrokloridia (0,7 g), sp. 181,6°C. Laskemalla kaavasta CgjI^NjOg . HC1: C 63*60; H 7,37; N 9,68 i». Kokeellisesti C 64,07; H 7,34; N 9,77 i>.

Esimerkki 4 1—(2.6-dimetyylifenyyli)-5-(4-fenyyll-4-oksobutyyli)piperid-4-yyli)urea 4-amino-l-(4-fenyyli-4-oksobutyyli)piperidiiniä (1,23 g) ja 2,6-dimetyy-lifenyyll-isosyanaattia (0,81 g) kondensoitiin yhteen bentseenissä (125 ml) esimerkin 1 tavalla, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (1,1 g). Kiteyttä- 8 59401 minen EtOH/HCl-seoksesta tuotti hydrokloridia (0,85 g)· sp. 214,2°C. Laskemalla kaavasta C^H^N^ . HCls C 67,06; H 7,45; N 9,78 ί>·

Kokeellisesti C 67,44; H 7,55; N 9,54 #.

Esimerkki 5 l-(2-trifluorimetyylifenyyli)-3-(l-(4-fenyyli-okeobutyyli)piperid-4-yyli) u rea _ 4-amino-l-(4-fenyyli-4-oksobutyyli)piperidiiniä (1,23 g) ja 2-trifluori-metyylifenyyli-isoeyanaattia (1,03 g) kondensoitiin yhteen bsntseenissä (125 ml) esimerkin 1 tavalla, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (1,01 g). Kiteyttäminen EtOH/HCl-seoksesta tuotti hydrokloridia (0,67 g) sp. 193,7°C. Laskemalla kaavasta C^Hggiy^Og . HC1: C 58,73; H 5,75; N 8,94 $>· Kokeellisesti C 58,88; H 5,93; N 8,79 $>.

Esimerkki 6 l-(4-kloorifen.vyli)-3-(l-(4-fenyyli-4-oksobutyyll)pioerid-4-yyli)urea 4-amino-l-(4-fenyyli-4-oksobutyyli)piperidiiniä (1,23 g) ja 4-kloori-fenyyli-isosyanaattia (0,85 g) kondensoitiin yhteen bentseenissä (125 ml) esimerkin 1 tavalla, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (1,5 g)· Kiteyttäminen EtOH/HCl-eeoksesta tuotti hydrokloridia (l,12 g), sp. 245,0°C.

Laskemalla kaavasta C22H26C1N3^2 . HC1; C 60,50; H 6,19; N 9,63 Kokeellisesti C 60,75; H 6,40, N 9,59 #.

Esimerkki 7 1- (3.4-dikloorifenyyli)-3-(l-(4-fenyvll-4-oksobutyyli)piperld-4-yyll)urea 4-amino-l-(4-fenyyli-4-oksobutyyli)piperidiinlä (1,23 g) Ja 3,4-dikloori-fenyyli-isosyanaattia (1,03 g) kondensoitiin yhteen bentseenissä (125 ml) esimerkin 1 tavalla, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (1,2 g). Kiteyttäminen EtOH/HCl-seoksesta tuotti hydrokloridia (l,12 g) sp. 217,9°C. Laskemalla kaavasta G22H25^2N3^2 * HOI; C 56,07; H 5,52; N 9,82 ia. Kokeellisesti C 56,00; H 5,66; N 8,81 ia.

Esimerkki 8 l-fenyyli-5-(l- 3-bentBoyylipropyrli)piperid-A-wliHiourea 4-amino-l-(4-fenyyli-4-oksobutyyli)piperidiinlä (l,23 g 0,005 mol)be7tsee-nissä (125 ml) käsiteltiin fenyyli-isotiosyanaatilla (0,74 g, 0,0055 mol) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Saostunut otsikon yhdiste suodatettiin pois, pestiin pienellä määrällä tuoretta bentseeniä ja kuivattiin (1,17 g). Konversio hydrokloridiksi saatiin aikaan liuottamalla etanoliin, lisäämällä etanoliliuosta, joka oli kyllästetty HCl:lla, kunnes liuos tuli junrl happamaksi ja sitten riittävästi eetteriä kiteytymisen edistämiseksi. Suodattaminen tuotti otsikon yhdisteen hydrokloridia värittöminä neulasina (1,17 g) sp. 221,3°C. Analyysi: kokeellisesti: C 62,87; H 7,07; N, 9,94. Laskemalla kaavasta C^H^NjOS, HC1: C, 63,21; H, 6,75; N, 10,05 ia.

9 59401

Esimerkki 9 l-syklohekByyli-3-(l-(4-fenyyll-4-oksobutyyll)piperld-4-yyll)urea 4-amino-l-(4-fenyyli-4-oksobutyyli)piperidiiniä (1,23 g, 0,005 mol) liuotettiin bentseeniin (50 ml) ja seosta käsiteltiin sykloheksyyli-isosya-naatilla (0,685 g, 0,0055 mol)· Kun seosta oli sekoitettu 18 tuntia, se Suodatettiin, jolloin saatiin otsikon yhdisteen hemihydraattia värittöminä kiteinä (0,952 g). sp. 178,6°C. Analyysi: Kokeellisesti: C, 69,20} H 9,00} N, 0,79· Laskemalla kaavasta C22H33N3°2 . l/2 HgO: C 69,44} H, 9,01} N 11,04 °/o. Esimerkki 10 l-(3-trlfluorlmetyylifenyyll)-3-(l-(4-fenyyll-4-okaobutyyli)plnerld-4-yyll)urea 4-amino-l-(4-fenyyli-4-oksobutyyli)piperidiiniä (1,232 g) ja 3-trifluorl-metyylifenyyli-isosyanaattia (1,03 g, 5 i° ylimäärin) kondensoitiin yhteen bentseenissä(l50 ml) esimerkin 1 tavalla, jolloin saatiin otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena (1,28 g). Kiteyttäminen kloorivedyn etanoliuok-sesta tuotti hydrokloridia (1,006 g, sp. 192,5°C). Laskemalla kaavasta C23H26F3N3°2· HC1 * H2°! C 56*56» H» 5,53; N 8»60 $· Kokeellisesti: c 56,60} H 5,79; N 8,53 Esimerkki 11 l-bentBowTi-3-(l-(4-fenyyli-4-oksobutyyll)piperid-4-yyll)urea 4-amino-l-(4-fenyyli-4-oksobutyyli)piperidiiniä (1,232 g) käsiteltiin bentsoyyli-isosyanaatilla (0,81 g, 5 ylimäärin) esimerkin 1 tavalla. Otsikon yhdiste saatiin valkoisena kiinteänä aineena haihduttamalla reaktio-seosta (1,81 g). Kiteyttäminen kloorivedyn etanoliliuoksesta tuotti hydrokloridia (1,200 g, sp. 201,6°C). Laskemalla kaavasta CoaHo-Na0_ . HC1 . 2H_0: ‘J «I i 5 * C 59,28} H 6,92} N 9,02 $>. Kokeellisesti: C 59,43} H 6,97} N 8,84 Esimerkki 12 l-bentsovyli-5-(l-(4-fen.vyli-4-oksobutyyli)piperld-4-yyli)tlourea

Kuivassa asetonissa (7 ml) olevaan ammohiumisotiosyanaattiin (0,42 g) lisättiin bentsoyylikloridia(0,71 g) ja seosta refluksoltiin 5 minuuttia. Tähän liuokseen lisättiin 4 amino-l-(4-fenyyli-4-oksobutyyli)-piperidiinlä (1,23 g) kuivassa asetonissa (10 ml) ja seosta refluksoltiin 10 minuuttia.

Liuos kaadettiin veteen (100 ml) ja seosta uutettiin kloroformilla. Otsikon yhdiste saatiin ruskeankeltaisena kiinteänä aineena haihduttamalla kloroformi-uutetta. Kiteyttäminen kloorivedyn etanolilluoksesta tuotti hydrokloridia (0,580 g, ep. 187,0°C). Laskemalla kaavasta C2jH2yNj02S . HC1 . 1/4 Η,,Ο : C 61,27} H 6,33} N 9,32 $>. Kokeellisesti C 6l#17; H 6,64; N 9,17 #.

10 a 59401

Esimerkki 13 3-/1-( it-fenyyli-U-oksobutyyli )piperid-i+-yyli7urea

Esimerkin 11 mukaisesti valmistettua l-bentsoyyli-3-/l-(l-fenyyli-U-oksobutyyli)piperid-U-yyli/ureaa (2,00 g) keitettiin palautusjäähdyttäen 2-n natriumhydroksidiliuoksen (30 ml) kanssa 3 tuntia. Jäähtynyt reaktioseos uutettiin kloroformilla. Kloroformiuute pestiin vedellä ja haihdutettiin. Saatu kiinteä haihdutusjäännös kiteytettiin n-butyyliasetaatista, jolloin saatiin 0,98 g otsikon yhdistettä, sp. 159>3°C. Laskemalla kaavasta

Ib 23 3 2 C 66,1+1; H 8,01; N lU,52 %. Kokeellisesti C 66,31+; H 7,86; N lU,12 %.

Esimerkki ll+ 1-bent sqyyli-3-/l- (l+-fenyyli-l*-oksobutyyli) piperid-H-yyliJurea 3-/l-(l+-fenyyli-l+-oksobutyyli)piperid-l+-yyli7urea (289 mg, 0,001 mol) keitettiin palautusjäähdyttäen bentsoyylikloridin (lUo mg, 0,001 mol) kanssa bentseenissä (5 ml) vedettömän pyridiinin (158 mg) läsnäollessa, jolloin saatiin otsikon yhdiste. Sen hydroklorididihydraattisuolan sp. on 201,6°C.

Esimerkki 15 1-bent soyyli-3-A-(^-fenyyli-l+-oksobutyyli)piperid-l+-yyli7 urea l+-bentsoyyliureidopiperidiiniä (l,2l+ g, 0,005 mol) ja vedetöntä kalsium-karbonaattia (0,69 g, 0,005 mol) jauhettiin yhdessä huhmaressa. Seokseen lisättiin U-klooributyrofenonia (0,913 g, 0,005 mol), ja seosta kuumennettiin ll+0°c :ssa tunnin ajan. Jäähtyessään seos jähmettyi. Saatua kiinteätä ainetta keitettiin palautusjäähdyttäen veden kanssa 30 minuuttia, se suodatettiin ja kuivattiin. Uudelleenkiteyttämällä metanoli-vesiseoksesta saatiin otsikon yhdiste (1,21 g), sp. 177,3°C.

Esimerkki l6 l-fenyyli-3-/l-(**-fenyyli-l+-oksobutyyli)piperid-l+-yyli7urea

Sulaa l+-amino-l-(l+-fenyyli-U-oksobutyyli)piperidiiniä (250°C) käsiteltiin fosgeenilla. Reaktion päätyttyä lisättiin kalsiumoksidia, ja seosta kuumennettiin edelleen samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Uuttamalla sulate orgaanisella liuottimena saatiin l+-isosyanato-l-(U-fenyyli-U-oksobutyyli)piperidiiniä. Se saatettiin reagoimaan aniliinin kanssa bentseeniliuoksessa, jolloin saatiin otsikon yhdiste. Kiteyttämällä HCl-etanoliliuoksesta saatiin hydrokloridi-suola, sp. 190°C.

Claims (1)

1. U 59401 Patenttivaatimus: Menetelmä terapeuttisesti käytettävän piperidyyliurea- tai -tiourea-johdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava: ^ —C0(CH2)3 - t/ NHCXNHR1 (I) tai sen happo add i t i o suolan tai kvaternäärisen ammoniumsuolan valmistami seksi, jossa kaavassa R' on vetyatomi, 5~T hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli, bentsoyy-li, fenyyli tai halogeeni-, alempialkyyli-, alempialkoksi- tai trihalogeenialempi-alkyyli-substituoitu fenyyli, ja X on happi tai rikki, tunnettu siitä, että a) U-amino-1-(U-fenyyli-it-oksobutyyli )piperidiini, jolla on kaava <^C0(CH2)3 - l/ NHg (II) saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III R1N = C = X (III) jossa R^ merkitsee samaa kuin kaavan I yhteydessä määriteltiin lukuunottamatta vetyatomia, ja X on happi tai rikki, tai b) yhdiste, jolla on kaava ^ C0(CH2)3Y (IV) jossa Y on halogeeniatomi tai vastaava korvattava atomi tai radikaali, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava V Ht/ ^—NHCXNHR1 (V) 12 59401 jossa R^ ja X merkitsevät samaa kuin edellä, tai c) yhdiste, jolla on kaava CO(CH2)3 - / NCX (VI) jossa X merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava R^NHg (VII) jossa R1 merkitsee samaa kuin kaavan I yhteydessä määriteltiin lukuunottamatta vetyatomia tai bentsoyyliryhmää, tai d) bentsoyloidaan yhdiste, jolla on kaava ^0(,2)3 - l/ ^— NHCXNH2 jossa X merkitsee samaa kuin edellä, kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R1 on bentsoyyliryhmä, ja haluttaessa missä tahansa edellä mainitussa reaktiossa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on bentsoyyliryhmä, hydrolysoidaan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on vetyatomi, ja haluttaessa missä tahansa edellä mainitussa reaktiossa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi tai kvatemääriseksi ammoniumsuolaksi. 13 59401 Förfarande för framställning av ett terapeutiskt användbart piperidyl-urea- eller -tioureaderivat med formeln: Q.O(CH2)3 - NHCXNHR1 (i) eller ett syraadditionssalt eller ett kvaternärt ammoniumsalt därav, i vilken formel R1 är en väteatom, en cykloalkyl med 5*7 kolatomer, bensoyl, fenyl eller en halogen-, lägrealkyl-, lägrealkoxi- eller trihalogenlägrealkyl-substituerad fenyl, och X är syre eller svavel, kännetecknat därav, att man a) omsätter U-amino-l-iU-fenyl-U-oxobutyl)piperidinet med formeln (^0(CV3 - ]/ NHg (II) med en förening med formeln III R1N = C = X (III) väri R1 har samma betydelse som i samband med formeln I definierades utom väte-atomen, och X är syre eller svavel, eller b) omsätter en förening med formeln ^ co(ch2)3y (IV) väri Y är en halogenatom eller en motsrvarande ersättbar atom eller radikal, med en förening med formeln V Hlf ^—NHCXNHR1 (V)