JPS5916889A - ２↓−（４↓−ピリジル）↓−チアゾ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式１ （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は互いに無関係に水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、水酸基およびアミン基から選ばれ、）（５：１；
よびＩＲ６け互いに無関係に水素原子、低級アルギル基
、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸
基、−ＣＦ　　−ＯＮ、−ＮＲ７Ｒ８，３〜 から選ばれ、ただし く１１　　Ｒ５とＲ６は同時に水素原子ではプＩく、（
ＩＩ）　　Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がすべて
水素原子である場合はＲ５は低級アルキル基ではなく、 （ｔｉｌｌ　　Ｒ、、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がすべて水
素原子でありかつＲ５が水酸基である場合、Ｒ６は低級
アルキル基ではなく、 上記の定義においてＲおよびＲ８は互いに無関係に水素
原子および低級アルキル基から選ばれ、ＲおよびＲ１□
は互いに無関係に水素原子、低級１ アルキル基およびヒト９０キシ低級アルキル基から選ば
れ、ＹはＯ，ＳまたはＮ）（を表わす）の２＝（４−ピ
リジル）−チアゾール誘導体、それらのピリジル−Ｎ−
オキシド、およびそれらの化合物の薬剤学的に受容でき
る塩に関する。

これらの化合物は心臓収縮性を制めるのに有用であり、
さらに特定の化合物は気管支拡張活性を７３てず。

ＲＲＲおよびＲ４のための好ましい定義１−　　　２−
　　　　：’ル ヨ、水素原子および低級アルキル基、好ましくはメチル
基である。優も好まｔ２いものは水素原子である。

ＲおよびＲ６の一方が水素原子であり、他方かアミノ基
、水酸基、シアン基、２−イミダゾリの式中ＹはＯ，Ｎ
）ｌ　またはＳて′あり、Ｒ１１およびＲ１□は１７℃
・に無関係に水素原子、ヒドロキシ低級−アルキル基ま
たは低級アルキル基である）から辿ばＪｌろことが好ま
しい。

Ｒが−〇−ＮＨまたは−〇−ＮＨ２であることが最も２ 好ましい。

一般式１１ （式中Ｒ５およびＲ６の一方は水素原子であり、他方は ○ 〆 −ＣＮ、２−イミダゾリル基、−Ｃ−ＮＨＲ／　　およ
びＹ／ −Ｇ−ＮＨＲ″から選ばれ、ここでＲ′　は水素原子、
２〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、または１
〜６個の炭素原子を有するヒドロキシ低級アルキル基で
あり、 Ｙ′　はＳまたはＮＨであり、 Ｒ″　は水素原子、水酸基、１〜６個の炭素原子を有す
る低級アルキル基、または１〜６個の炭素原子を有する
ヒドロキシ低級アルキル基である）の化合物は特に気管
支拡張薬として有用である。

１低級アルキル基１という語には１〜６個の炭素原子な
イｆすイ）分枝鎖状および直鎖状のアルキル基、六−と
えはメチル基、エチル基、ループロビルノと、イノ７゛
°ロピル基、−一ブチル基およびルーヘギシル基が含二
［牙１ろ。同様に、′低級アルコギシノ１（′という語
には１〜６個の炭素原子を有する分４′Ｕ季１１状およ
び直鎖状の基、たとえばメトキシ基、エトキシ基、イノ
プロポキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｊ６よひ７１．−へギ
ノキシ基が含まれろ。

”ハロゲン原子′という語はＦ、ＧＡ！−Ｂｒおよび１
に関−づ−ろ。

ビトロギン低級アルキル基も１〜６個の炭素原ｒ−々イ
丁するべ、の、ブことえば２−ヒトＳｔコキシェチル基
、２−ヒトゝロキシーループロビル基、ろ−ヒトゝロー
＼゛′ンーＩＬ−プロピル基である。

１薬剤学的ＩｔＣ便・容できる塩１という語には、各種
の４１機および無機の酸、たとえば硫酸、リン酸、鳩酸
、ν化水素醪、スルファミン酸、クエン酸、乳１旨、］
レイン酸、コハク酸、酒石酸、ケ＜Ｍｌ￥１：１裳、安
息香酸、グルコン酸およびアスコルビン酸から誘導され
る薬剤学的に受容できる酸付加塩が含まれる。

本発明化合物のあるものは互変異性体の形で存在する可
能性がある。たとえばピリジン環の窒素原子に隣接する
水酸基をもつ式Ｉの化合物（Ｒ２またはＲ３がＯＨであ
る）は下記の２種の形で存在する可能性がある。

Ｒ５およびＲ６の一方が水酸基である式ｌの化合物にも
同じことが適用されろ。

ＮＰＩ Ｒ５および／またはＲ６が−〇−ＮＨＯＨである化ＯＨ 合物も互変異性体−Ｃ−ＮＨ２の形で存在する可能性が
ある。

式Ｉの化合物の定義はこれらの互変異性体すべてを含む
ものである。（Ｐ、はＲ１、Ｒ２、Ｒ３および／または
Ｒ４により適宜ｔｉｔ換さねた。ｉ　−Ｉｉ″リジン埠
を表わす）。

種々のビリジルーデアゾールが半技術分野で知られてい
る。たとえば米国特許第３．８２１，６８４号および第
６．８４２，１７２号各明細書には各種の２−（ろ−ピ
リジル）−チアゾールが抗攻撃薬（ａｎｔｉ　ａ、ｇ、
ｑｒｅｓｓｔｏｎ　ａ、、！１ｌｅｎｔ）　　として有
用であると記載されて（・る。米国特許第３，８５２，
２９３号明細書には特定の２−（３−ピリジル）−チ゛
ｒゾールが抗炎症薬であると記載されている。リービツ
ヒス・アナーレン・デル・ヘミ−７１７，１４Ｂ−１５
３（１９６８）およびケミカル・アブストラクツ７０：
ろ７６９ろＺには各種の２−（４−ピリジル）−チアゾ
ールの構造が教示されているか、前記バＩにつきんえら
土１だ定義には核力しない。

英国特、ｆ′１第１，６８２，８５４号明細書には各種
の２−（３−１−’ＩＪジル）−チアゾール誘導体が殺
虫活（Ｉｌ″をもつと記載さ第１て℃・る。

ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー２２．
９８４−９８６（１９５７）には４−メチル−２−（４
−ピリジル）−チアゾールおよび４−ヒドロキシ−５−
メチル−２−（４−ピリジル）−チアゾールが配替され
ている。

ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー２６．
６５−７０（１９Ｆ３０）にも４−ヒドロ潔シー５−メ
チル−２−（４−ピリジル）−チアゾールが記載されて
いる。

本発明の化合物は類似の構造をもつ化合物の製造に関し
て知られている方法、たとえば前記または後記に引用さ
れた文献に記載さハた方法により製造することができる
。

基本的方法の１つは、式■ Ｘ２−ＣＨ−ｃ　−ｘ　１ １１ Ｚ　　Ｏ（１１１１ 〔式中Ｚはハロゲン原子であり、ｘｌ　　およびＸ２の
いずれか一方は基−ＧＯＯＲ（ここでＲ１４は水４ 素原子または低級アルキル基である）を表わし、他方は
Ｒ５またはＲ６を表わすか、あるいはｘｌおよびＸ　が
双方とも基−ＧＯＯＲ１４を表わす〕の化合物を一般式
■ Ｓ　　　Ｎ）（２ ＼／ Ｐｙ（Ｍ （式中Ｐ　はＲ，、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４によ
り置換された４−ピリジル基である）のチオイソニコチ
ンアミドゝと反応サ−［−４式ＶＰｙ　　　　　　　　
　　（Ｖｌ （式中ｘ１、ｘ２およびＰ、は先に定義されたもので七
）ろ）の化合物となし、式Ｖの化合物中に存在する基−
ＧＯＯＲ，４のいずれをも基 （こＪ］らの式中Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１□は先
に定義されたものであり、Ｙ′　はＯまたはＳである）
σ）一つに変換１．、こうして得た式Ｉの化合物につき
所望により置換基Ｒ５および／またはＲ６において下記 ｍ　　水ｒＲ基からアルコキシ基へのアルキル化、／ （ＩＩＩ　　−Ｃ−ＮＨ２からＯＮへの変停、Ｈ ／ （ｌｖｌ　　ＯＮから−Ｃ−ＮＲ１１Ｒ１゜への変換、
／ ＭＧＮから−Ｃ−ＮＨ２への変換 への変換、 （ＶＩＩＯＮから２−イミダゾリ゛ル基への変換、（１
１；　　式■のいずれもの化合物からその４−ビリジル
ーＮ−オキシドへの変換、 （閃　式■の化合物からその酸付加塩への変換の後続反
応のうち１種もしくは２種以上を行うことを特徴とする
。

上記の反応Ａは通常の化学縮合反応、たとえばケミカル
バｒノストラクツ７０：３７６９３Ｚおよびリービツヒ
ス・アナーレン・デル・ヘミ−５７１７，１４Ｂ−１５
３（１９６８）に＾己載されたものである。この反応は
本質的に半モル量の適宜なチオイソニコチンアミドを式
■の試薬に添加することによって行うことかできる。こ
の反応は、不活性のプロトン性または非プロトン性溶剤
、た・とえばトルエン、ヒトゞロキシル系溶剤（たとえ
ばメタノール、エタノール、水など）または水と他の応
は一般に犬５１Ｆ下で行われる。反応は一般に２０〜１
０（１°゛Ｏ，好ましくは用いイ）溶剤の沸点において
行われ、一般に１〜７２時間で終了する。

得ら第１た２−（ピリジル）−チアゾール■またはその
酸付加塩、たとえばＨＧｌ　　塩を次いで常法により、
たとえば抽出、１過、クロマトグラフィー、蒸留により
単離、精製するか、あるいは砕離および／または精製せ
ずにその後の工程に用いることができる。

この種の縮合反応の代表例を下記の反１，６式ｆｉｌ〜
（３）に示す。

（１１ Ｐｙ ■α　　　　　　　　■ＶＩＺ （２） Ｐｙ ■ｂ　　　　　　■　　　　　　　■ｂ（３） ■ｃ　　　　　　　　ｙ　　　　　　ｖｃ（偽゛換Ｒ５
、Ｒ６、Ｒ１４およびＰ、は前記に定義さｈたものであ
る） ×１　および／またはｘ２　により表わされる特定の基
たとえば水酸基、アミン基または置換アミノ基は縮合反
応を妨害する可能性があり、あるいはこれらの基を居む
化合物は出発物質として不安定な”Ｊ能性があり、その
結果きわめて低い収率が得られることになるであろう。

このような場合はのちに示す他の方法を用いるか、また
は他の置換基をもつ式１１の化合物を用い、次いでこれ
らの置換基をその後の段階で希望する基に変換させるこ
とが好ましい、 式＋ｎおよび■の出発化合物は後記の旦体例かられかる
ように既知の一畦゛的化合物であるか、またはごわらは
標準的方法により容易に製造することができる。

Ｘ、および／またけＸ２　により表わされるニスチル基
（−ｃｏｏＲ１４）　　から基−Ｃ−ＮＲ１１Ｒ１２へ
の変換は標準的な反応により、たとえばこのエステルを
アンモニアまたは適宜なアミンＨＮＲ１□Ｒ１２で処理
することにより行うことができる。

この反応は過剰のアンモニアまたは適宜なアミンを出発
化合物に添加することにより達成することができろ。不
活性溶剤、たとえばヒドロキシルアミン、またはヒドロ
キシル系溶剤と水の混合物を用いて液相で反応を行うこ
とが好ましい。あるいは溶剤の代わりに過剰のアミンを
用いろこともできる。一般に反応は大気圧下またはそれ
以上で行われる。

同様にこの種のエステル基（−ＣＯＯＲ１４）から基Ｙ
／ ／ −Ｃ−ＮＨＯＨ（式中Ｙ′ハ０　’！：　タハＳ　ｆ、
ｔｈ　Ｚ＞　）　ヘ０）変換も標準的反応を用いて、た
とえばエステルをヒドロキシルアミンと共に加熱するこ
とにより容易に行われる。

エステル基−ＧＯＯＲから基−ＮＲ７Ｒ８への変換４ には、より複雑な反応の採用が含まれる。好ましくはエ
ステルをまずたとえば下記のようにクルチウス転位させ
る。

」―記の反応はリービツヒス・アナーレン・フル・ヘミ
−７１７，１４８−１５３（１９６Ｂ）および［複素環
式化合物、チアゾールおよびその誘導体１６４巻、２部
、１５−１６頁（ジョー７・ワイリー・アンｌ゛・ザン
ズ社、１９７９年）に記載されている。

Ｎ州０２による処理を混合酸無水物（この場合酸のうち
一方は＠酸である）の存在下で行う場合は、十記化合物
（σ）中のＲ１７は水素原子である。

アミド（σ）はまず本質的に等モル量の塩基（たとえば
Ｎ、ｚＯＨ）を添加１〜、次いで本質的に等モル量のハ
ロゲン化アルキルを添加することにより容易に７ア ルギル Ｒ′７　は低級アルキル基である）となすことができる
。

この反応は非プロトン性溶剤たとえばテトラヒドロフラ
ン中で行うことが好ましい。

こうして得られたＲ５　および／またはＲ６　が基−Ｎ
ＧＯＲ　　　（式中Ｒ　およびＲ０７は互いに無関係１
７　　　　　　　　　７ ７ に水素原子または低級アルキル基である）により置換さ
れた化合物を、次いで標準的な還元法により、たとえば
水素化アルミニウムリチウムにより対応するアミンに変
換する。Ｒ７　およびＲ１□が双方とも水素原子である
場合、還元によって基−ＮＨＣＨ３になる。Ｒ７が水素
原子でありかつＲ１□が１〜５個の炭素原子をもつ低級
アルキル基である場合、還元によって化合物−ＮＨＲ８
（式中１（８はＣ１（６　の低級アルキル基である）が
得られ、Ｒ７　が低級アルキル基である場合は還元によ
ってジ置換アミン基となる。基−Ｎ−ＧＯＲ，□　（式
中Ｒ７７ は水素原子または低級アルキル基である）を加水分解−
１ろことにより非置換またはモノ置換されたアミノ基を
羽）ろことかできる。

（Ｉ）〜ＩＸＩ　／’、）変換反応は尚技術分野で周知
の慣用さ」ＬるＪゾ応である。水酸基からアルコキシ基
へのアルーＶ−ル化〔前記の後続工程（１）〕は標準的
方法により、たとえばまずヒドロキシ化合物を水素化ナ
トリウムで処理したのち適宜なハロゲン化アルキルで処
］（１！することにより行うことができる。

〔後続−１′秤叩〕は標準的な硫化反応（ｔｈｉａｔｉ
ｏｎｒ　ｅ　ａ、　ｃ・ｔ　ｔ　ｏル）により、たとえ
ばカルボキーリミビなピリジン中Ｐ２Ｓ５　　で処理す
ることにより行うことができる。分子の他の位置に存在
する水酸基はたどえばベンジルエステルとして保護する
ことが好ま１．＝い。この保護基は反応終了後に除去さ
れる。

／ 基−Ｇ−ＮＨ２がらＧＮへの変換〔後続工程（曲〕はカ
ルポキーリ”ミドを塩化ｐ−トルエンスルボニルで処η
１ト（ることにより容易に進行する。

この反応は約２肖量またはそわ以上の塩化ρ−いて液相
で品。あるいは塩化７）−）ルエンスルホニルを用いる
代わりに過剰の塩化ホスボリル、塩化チオニル、五酸化
リンまたは無水トリフルオル酢酸（ピリジン中）を用い
ることもできる。

反応圧は厳密なものではなく、便宜上、反応は一一般に
大気圧下で行われる。反応は一般に４０〜１２０°Ｃ１
好ましくは８０〜１１０°Ｃで行われ、一般に１〜２４
時間で終了する。得られるシアノ−チアゾール誘導体は
次いで常法、たとえば抽出、蒸留、クロマトグラフィー
またはｆ過により単離、精製される。

Ｈ ＯＮから一〇−ＮＲ１１Ｒ１□への変換〔後続工程（ｌ
ｖ）］は、ニトリルをアルカリ金属アルコキシ基で処理
し、次いでアンモニウム塩（たとえばＮＨ４０７）また
は式ＨＮＲＲ（式中Ｒ１□およびＲ１□のうち１］　　
１２ 少くとも一方は低級アルキル基またはヒト９０キシ低級
アルキル基である）で処理することにより行われろ。あ
るし・はニトリルをＮＨ４Ｃｌ　　の存在下で反応関辱
体を鋼製ボンば中で加熱することによりアンモニアまた
は適宜なアミンで直接に処理することもできる。

このＪダＬ己は半技術分野で知られており、ジャーナル
・オシ・オルガニック・ケミストリー・２７巻、１２５
５−１２５８頁（１９＜）２）に記載されており、シア
ノデアゾール誘導体■を鋼製ボンベ中で靜められた湿度
（８０’Ｃ）において処理することによって行か・う；
、とも２゛邊る。

後続反応Ｍ、すなわちＧＮがら−Ｃ−ＮＨ２への変換は
、ＯＮ化合物をヒ０リジン中でトリエチルアミンの存在
下にＨ２Ｓで処理することにより行５ことができる。こ
の反応は室温またはそれ以上で行５ことが好ましい。

Ｈ ノ ＯＮから一〇−ＮＨＯＨヘの変換〔後続工程（ｖＤ　）
は、ニトリルをヒドロキシルアミン塩酸塩と共に水とエ
タノールの混合物中で還流下に加熱することによって行
うことができる。

ＯＨ ＯＮから一〇−ＮＲ１１Ｒ１□への変換は、まず対応す
るニトリルオキシ）゛（−ＣＮ−０）を製造し、これを
次いでアミンＨＮＲ１１Ｒ１゜で処理することによって
行うことができる。この反応はＧａｚｚ、　Ｇｈｔｒｎ
、。

ＩｔαＬ、、６６．１２ろ（１９ろ６）に記載されてい
る。

基ＯＮから２−イミダゾリル置換基の形成し後続工程（
ｖＨｌ　’Ｊはまずニトリルをナトリウムメトキシドで
処理し、次いでこうして得た生成物をエチレンジアミン
と反応させることにより１う４　Ｑ　’ｔ−％本発明の
ビリジルーＮ−オキシド〔後続工ｅ−１］は、式ｌの化
合物を標準的方法により、たとえば過酸化水素により酸
化することにより容易に得られる。

この反応は過剰の酸化剤、好ましくは６０％過酸化水素
（水中）を出発化合物であるビリジルチ使′汀上、反応
は一般に犬傾川下で５０〜１００°Ｃにおいて行われ、
一般に１〜２４時間で終了する。

次℃・でＮ−、＋キシドを常法、たとえば蒸留、ｆ過、
りｒ１７１・グラフィー、抽出などにより単離、精製す
７．）。

本発明の化合！吻は容易に酸付加塩を形成する。

塩は式ｌの化＠Ｉ吻またはその適宜な誘導体を酸または
その誘導体（たとえは塩）と混オロすることにより製造
ずろことができる。しかし、用いられる試桑に応じて、
υ、休体に述べた反応のうちの１種才たけ他の反応によ
り得らｆする直接の生成物が酸イー１加堪である場合が
きわめて多い。

＋３　、本発明の化合物を製造するための他の基本的概
念は、一般式■ （式中Ｐ９、Ｒ５およびＲ６は先きに定イ？されたもの
であり、ｘ３　およびＸ４　の一方はＳ、仙、方は○で
ある）の化合物を分子内縮合させろことを特徴とする。

式■の化合物は既知の化合物であるか（たとえば具体例
に示されろこうに）、または半技術分町で周知の標準的
方法により得ることができる。

縮合はＲ５およびＲ６により表わさねる基に応じて多少
とも容易に行われるであろう。また特定の基Ｒおよび／
またはＲ６をもつ式■の化合物のいずれかは製造するの
が困雛な可能性がある。

このような場合には、まず他の置換基Ｒ５および／また
はＲ６をもつ式Ｉの化合物を製造し、次いでこの他の置
換基を希望するＲ５　および／または■（６に変換する
ことが好ましい。前記の工程Ａの下部に列：ｆｔｒ、　
Ｌ／た特定の徒続反応（１１〜（閃は、明らかに反応Ｂ
の終了後にも行うことができる。

！−計１の方法による代表的な反応は下１の反応式（４
）および（５）により例示される。

■ｈ こねらの分子内網台反応は、出発化合物を適宜な脱水剤
、たとえばＩＩ￥すＩＪン酸、トリフルオル酸「１曹ま
たは三四化リンと共に加熱することを伴う標準的な脱水
反応である。

ル応（５）は［複素環式化合物、チアゾールおよびその
誘導体」６４巻、２部、４２６−４２８自（ジョー７・
ワイリー・アンド・ヤンズネ」、１９７９年）に記載さ
れている。

反応（４）は特許第７，１０３．９７２号明細有に記載
されている（ケミカル・アブストラクッ、７４．１４１
７５６ｒ、１９７１）。

当業者には明らかなとおり、置換基Ｒ１−ＪＲ６のうち
１つを他の置換基に変えることができる反応は他に多数
ある。たとえばＲ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４が
ハロゲン原子である化合物な標準的な反応により、これ
らの置換基のうち１種また＆１２種以上が水酸基または
アミン基を表わす化合物に変えることができる。

実施例１ ４−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）−チアゾール臭
化水素酸塩の製造 ブｏム酢酸６．９５ｇをチオイソニコザンアミトゝ６．
９０ｇと共にトルエン７３ｍに添加した。この系を６時
間加熱還流した。反応を停止し、系を室温に冷却させた
。トルエンを残査かもデカントし、残置を無水エタノー
ルで処理し、ｆ過して４−ヒドロキシ−２−（４−ピリ
ジル）−チアゾール臭化水素酸塩を得た。開１点＞２９
０’Ｃ０実施例２ ４−ヒト９０キン−２−（４−ピリジル）−チアゾール
−５−カルボキサミト８の製造 （ａｌ　　フロムマロン酸エチル５８．１９を！水エタ
ノール２００ｍｌｍｌチリチオイソニコチンアミド、３
２．５ｇｏ）懸濁ｆｉに添加した。糸を室温で７２時間
攪ｔ’ｔ”　ｔ、た。反応を停止し、固体をｆ過した。

固体ヲ水性−ｒ−タノールから再結晶して４−ヒトゝロ
ギソー２−（４−ピリジル）−チアゾール−５−カルボ
キシレートを得た。

（ｈ）４−ヒト９０ギシー２−（４−ピリジル）−チア
ゾール−５−カルボキシレート２２．０．＠を０〜５℃
に冷却した鋼製ボンベ中でメタノール中の２０％アンモ
ニア３００ｗＬＡに添加した。系を油浴中で８　［］　
”Ｃに７ｏ時間加熱した。反応を停止）−シ、糸を室温
に冷却させた。ス）　ＩＪッピングにより溶剤を除去し
て固体残置を得た。残置を水性エタノールから結晶化さ
せて４−ヒドロキン−２−（４−ピリジル）−チアゾー
ル−５−カルボキサミトゝを得た。融点＞２３０’Ｃ０
実施例６ ２−（４−ピリジル）−チアゾール−５−カルボキサミ
ドゝの製造 （α）　２−クロルホルミル酢酸メチルｉｓ、ｏｇをメ
タノール７５ｍ１Ｋ添のチオイソニコチンアミド９１８
．２ｇに添加した。系を２２時間加熱還流した。反応を
停止し、糸を水浴中で冷却した。溶液をＰ構して２−（
４−ピリジル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルを
得た。毅点１６６〜１６５℃。

（ｈ）２−（４−ピリジル）−チアゾール−５−カルボ
ン酸メチル１０．０．９を０〜５℃に冷却した鋼製ボン
ベ中でメタノール中の２０％アンモニア２００ｒｒＬｌ
に添加した。系を油浴中で８０”Ｃに７０時間加熱した
。反応を停止し、糸を室温に冷却させた。溶剤をストリ
ッピングにより除去して固体残置を得た。残置を水性エ
タノールより結晶化して、２−（４−ピリジル）−チア
ゾール−５−ノノルポキサミドを得た。Ｒ’１Ａ２６７
〜２７０°Ｃ０ 実施例４ ４−メヂルー２−（４−ピリジル）−チアゾール−５−
カル、「キサミ）・９の製造 （ａ）２−クロルアセト酢酸エチル１０．１をチオイノ
ニコチンアミド’１７．６ｇと共にメタノール７５ｍ１
Ｋ添ＪＪＩＩした。系を４時間加熱還流した。

反ＬＬ、、を停屯し、溶剤をストリッピングにより除去
し、て固体ＩＪＶ査を得た。トルエン２００　ｒｎｌを
残渣に添加した。溶液をｆｊ過し、ｆ液をまず１Ｎ水酸
化ナトリウム溶液で、次いで６Ｎ塩酸で抽出した。濃水
酸化アンモニウム溶液を系が塩基ｆ１−になるまで酸抽
出液に添加した。生成物をこの溶液からクロロホルムで
抽出した。クロロホルム溶液を炉水硫酸ナトリウムで乾
燥させ１次いで溶液をｆ１過した。クロロホルムをスト
リッピングにより除去して１．ｌｆｆ１１体残査を得残
査固体残置を２−ノロ・２ノールから再結晶して４−メ
チル−２−（４−ピリジル）−チアゾール−５−カルボ
ン酸エチルを得た。

（ｈ）４−メチル−２−（４−ピリジル）−チアゾール
−５−カルボン酸エチル２５．０ｇを０〜５℃に冷却し
た鋼製ポ／べ中でメタノール中の２０％７ンモニア３０
０１ｄに添加した。系を油浴中で８０℃に７０時間加熱
した。戊！、１、を停止し、溶剤をストリッピングによ
り除去して固体を得た。固体を水性エタノールから再結
晶して４−メチル−２−（４−ピリジ／Ｉ／）−チアゾ
ール−５−カルボキサミドを得た。融点２４４゜〜２４
７℃（分解）。

実施例５ ２−（４−ピリジル）−チアゾール〜４−　：／／ルボ
キザミドの製造 （α）　ブロムピルビン酸エチル７０．０！！を炉水エ
タノール６００ｒＩＬｌ中のチオイソニコチンアミド４
１．５．！ｉ’に添加した。系を２坏時間加熱＃流した
。反応を停止し、系を室温に冷却させた。同体を１別し
、この固体を無水エタノールより再結晶して２−（４−
ピリジル）−チアゾール−４−ノノルボン酸エチル臭化
水素酸塩・４　水化物を措）ブ、二。　情中点２１７〜
２２２℃。

（ｈ１２−（４−ヒ°リジル）−チアゾール−４−カル
ボン酸エチル臭化水素酸塩・　／４４水化物２ｇを０〜
５°Ｃに冷却した鋼製ボンベ中でメタノール中の２０％
アンモニアろ００ｍ１ＶＣｔＦｓ加した。

系を油浴中で６５°Ｃに４８時間加熱１．た。反応を停
止し、糸を室温に冷却した。溶剤をス）　ＩＪツヒ０ン
グにより除去して固体残置を得た。残置を水１＜１エタ
ノールから結晶化して２−（４−ビ′リジル）−デアゾ
ール−４−カルボキサミド８を得た。融Ａ２ｒ１１〜２
０４．５°ｃ。

実施例６ Ｎ−メヂルー２−（４−ピリジル）−チアゾール−５−
カルホキ田ミドゝの製造 ２−（４−ピリジル）−デアゾール−４−カルボン１タ
エチル臭化水素ｉ″１１し　４水化物５．５ｇを４０％
メチルアミン水浴液を含有する鋼製ボンベに添加した。

系を油浴中で１００’Ｃに１６時間加熱した。反応を停
止し、系を室温に冷却させた。

生成物をクロロホルムで抽出し、クロロホルム溶液を水
洗した。クロロホルム溶液を炉水硫酸ナトリウムで処理
し、１過した。溶剤をストリッピングにより除去してＮ
−メチル−２−（４−ピリジル）−チアゾール−４−カ
ルボキサミドを得た。

融点１５５〜１５８．５℃。

実施例７ ５−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）−チアゾールの
製造 Ｎ−チオカルボニル−４−ピリジルグリシン２Ｉを三臭
化リンに添加した。溶液を反応が終了するまで室温で攪
拌した。反応を停止し、５−ヒドロキシ−２−（４−ピ
リジル）−チアゾールを単離した。

実施例８ ４−エトキシ−２−（４−ピリジル）−チアゾールの製
造 水素化ナトリウム（油中５０重ｔ％）４．８ｇをジメチ
ルホルムアミ）ｊ１ＱＱｒｎＡ！中の４−ヒト９０キン
−２−（４−ピリジル）−チアゾール１．７７　ｇに／
４１ＪＩＩ　した。系を１１０℃に４時間加熱した。系
を室温に冷却させ、系にヨウ化エチル１．５６　、！ｉ
’を添加した。系を室温で６時間攪拌した。溶液を１過
し、溶剤をストリッド０ングにより除去して、４−ニト
キシー２−（４−ピリジル）−チアゾールを得た。

実施例９ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−ピリジル）
−チアゾール−４−カルボキサミド・１／Ｉ水化物 ２−（４−ピリジル）−チアゾール−４−カルｙｌｊン
酸エチル臭化水素酸塩・　４水化物６．５ｇをエタノー
ル７５ｍ１中のエタノールアミン５ｗＬｌを含イＴする
ｔｌＡ　製ボンイに添加した。系を油浴中で１００゛″
（ユに２０時間加熱した。系を室温に冷却させ、溶剤を
ストリッド０ングにより除去した。残置をクロロポルム
と水の間で分配した。クロロホルム溶液を無水（ｆｌｉ
、　ｆＷマグネシウムで乾燥させ、ｆ過し、溶剤をスト
リッピングにより除去した。残置を水性エタノールかう
結晶化してＮ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−
ピリジル）−・チアゾール−４−カルボキサミド・１／
４　水化物を得た。融点１５９−１６２℃。

実施例１０ ４−シアノ−２−（４−ピリジル）−チアゾールの製造 ＋ｘ化ｐ−トルエンスルホニル１０．８１０〜５゛℃に
冷却したピリジン１００ｍ／中の２−（４−ピリジル）
−チアゾール−４−カルボキザミ）”５．２０ｇに添加
した。系を油浴中で９０℃に１８時間加熱した。溶剤を
ストリッピングにより除去し、残置を１Ｎ塩酸２００ｒ
ｎｌに溶解した。この酸溶液をクロロホルムで抽出し、
クロロホルム溶液を０〜５℃に冷却し、次いで系がアル
カリ性になるまで１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加した
。この溶液から生成物をクロロホルムで抽出し、クロロ
ホルム溶液を水洗し、欣いでクロロホルム溶液を無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶液を１過し、溶剤をスト
リッピングにより除去して４−シアノー２−（４−ピリ
ジル）−チアゾールな得た。融点１８１５〜１８２．５
°Ｃ０ 実施例１１ ４−メチル−５−シアノ−２−（４−ピリジル）−チア
ゾールの製造 ４−メチル−２−（４−ピリジル）−チアゾール−５−
カルポキザミト”ｌｏ、ｏｇを塩化ホスホリル１０　［
］　ｍ７！に添加した。系を６時間加熱還流した。

塩化ホスホリルを減圧下での蒸留により除去した。

残置ケ室潟に冷却したのち残、査を５％炭酸水素ナトリ
ウム溶液３００　ｍｌで処理した。得られた沈殿を７ｒ
＋渦により採取し、固体をクロロホルム５００ｍ／！に
溶解した。溶液を木炭で処即し、溶液を無水価酸マグネ
シウムで乾燥させた。ｆ過し、溶剤をストリッピングに
より除去して４−メチル−５−シアノ−２−（４−ピリ
ジル）−チアゾールを得ブこ。

同様に」二記の実施例１０および１１に概説したものと
同じ方法に従い、適宜な試薬を用いることによって、下
記の化合物を製造することができた。

５−シアノ−２−（４−ヒ°リジルラーチアゾール ５−エチル−４−シアノ−２−（４−ヒ０リジル）−チ
アゾール 実施例１２ ４−アミノ−２−（４−ピリジル）−チアゾールの製造 （αｒ　　２−（４−ピリジル）−チアゾール−４−カ
ルボン酸エチル５．９ｇを９９〜１００％ヒト９ラジン
水化物１０ｄと共に無水エタノール１００ｄに添加した
。系を還流下に１６時間攪拌した。

溶剤をストリッピングにより除去して固体残置を得た。

クロロホルム１００ｄを豊前に添加し、−夜攪拌した。

生成物を溶液からＰ別した。生成物をイソプロパツール
に溶解し、系を木炭で処理した。生成物を１過し、イソ
プロパツ−ルから再結晶して２−（４−ピリジル）−チ
アゾール−４−カルボヒト９ラジト９を得た。

（ｈ１２−（４−ピリジル）−チアゾール−４−カルボ
ヒトゝラジ）”２．２０ｇを５℃で２Ｎ塩酸６０ｍ１に
陰加した。温度を５°Ｃに保ちながら亜硝酸すｌ・リウ
ｌ、２０７ｇを少３ずつ添加した。亜硝酸す）　ＩＪウ
ムを添加［７たのち坏時間攪拌した。

溶液をｉ″５禍し、固体を五酸化リンで減圧下に乾（：
￥Ｘさぜた。この固体アジド９を無水酢酸／酢酸５：１
の混合物６ｍｌに添加した。系を９５℃に加熱し、男時
間加熱した。０℃に冷却したのち水を添加した。溶液を
炭酸ナトリウムで中和した。

イｑらオ］た懸１蜀液な７１ｆｆｉ１尚し、Ｎ−アセチ
ル−４−アミノ−２−（４−ビ′リジル）−チアゾール
を得た。この生成物を水性エタノールより再結晶し、純
粋な化合物を得た。

（ＣＩ　　Ｎ−アセチル−４−アミノ−２−（４−ピリ
ジル）−デアゾール１．２１ｇを１５％水酸化ナトリウ
ｌ、（水中）／メタノールの１：１溶液６０ｍ／ｉＫ添
＋ＪＩＩ　Ｌ　フ；：。系を反応が終了するまで加熱”
８　？ｊｌｆ　ｌ、た。メタノールをストリッド０ング
により除去した。生成物を水性溶液からクロロホルム、
で抽出した。クロロホルム溶液を無水硫酸マダイ、シウ
ムで乾燥させた。溶液を濾過し、クロロホルムをストリ
ッピングにより除去して４−アミノ−２−（４−ピリジ
ル）−チアゾールを得た。

実施例１６ Ｎ−エチル−４−アミノ−２−（４−ピリジル）−チア
ゾールの製造 Ｎ−アセチル−４−アミノ−２−（４−ピリジル）−チ
アゾール水化物２．６７ｇをジエチルエーテル１００ｒ
ｎｌに添加した。系を０〜５℃に冷却し、次いで水素化
アルミニウムリチウム０．３８ｇを系に添加した。系を
６５℃に加熱し、６５°Ｃで４時間撹拌した。反応を停
止し、４−（Ｎ−エチルアミノ）−２−（４−ピリジル
）−チアゾールを単離した。

実施例１４ ２−（４−ピリジル）−チアゾール−４−カルボキサミ
ジン塩酸塩の製造 ４−シアン−２−（４−ピリジル）−チアゾール１．８
７１鋼製ボンベ中で液体アンモニア中の塩化アンモニウ
ム０．５３．！ｉ＋を添加した。系を８０″Ｃに２４時
間加熱した。系を室温に冷却させ、アンモニアを除去し
、２−（４−ピリジル）−千アゾールー４−カルボキサ
ミジン塩酸塩を単離した。

刷１点６４０℃（分Ｍ）。

実施例１５ ２−（４−ピリジル）−チアゾール−４−カルポキーリ
ーミジン塩酸堪 ナトリウムメトキシド″′Ｏ１ろ０９をメタノール４０
０屑／！中の４−シアノ−２−（４−ぎリジル）−デア
ゾールろ、７ろＩに添加し、窒素下に室温で１６時間４
Ｆ拌した。塩化アンモニウム１．０８．！１添加１２．
４時間加熱還流した。溶剤の半量を蒸留により除去ｌ〜
だ。水浴中で冷却し、ｆ過して２−（４−ピリジル）−
チアゾール−４−カルボキサミジン地酸を額を得た。融
点３４Ｄ’Ｃ（分解）。

実施例１６ ２−（４−ヒ°リジル）〜チアゾールー４−チオーカル
ボキ−リミトゝの製造 ４−ンアノー２−　（／Ｉ−ヒ°リジル）−チアゾール
２０ｇを′ピリジン２．０＆に溶解した。トリエチルア
ミン１．５ｗｒｌを系に添加した。系を０〜６°Ｃに冷
却し、薄層クロマトグラフィーにより示されるように反
応が終了するまで系を硫化水素ガスで処理した。反応混
合物を氷水に注入し、ｊ自適して２−＜４−Ｚリジル）
−チアゾール−４−チオカルボキサミド９を得こ。融点
１７８〜１８０℃。

実施例１７ ２−（４−ピリジル）−４−（２−イミダシリン−２−
イル）−チアゾールの製造 ナトリウムメトキシ）’０．１８ｇをメタノールろＯＯ
ｄ中の４−シアノ−２−（４−ピリジル）−チアゾール
１．７５　ｇに添加し、窒素下に室温で一夜攪拌した。

溶剤をストリッピングにより除去した。残、査を冷水と
冷クロロホルムの間で分配した。クロロホルム溶液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶剤をｖ湛でス
トリッピングにより除去した。無水エタノール！５０ｒ
ａｌおよびエチレンジアミン１．５／ｌ！Ａ！を添加し
、６０〜７０℃に５２時間加熱した。溶剤をストリッピ
ングにより除去し、残置を水とクロロホルムの間で分配
した。

クロロホルム＠液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させた。ｆｊ過し、溶剤をストリッピングにより除去
して固体砂食を得た。生成物をベンゼンから再結晶して
２−（４−ピリジル）−４−（２−イミダシリン−２−
イル）−チアゾールを得た。融点１６９〜１４１℃。

実施例１８ ２−（４−ヒ°リジル）−チアゾール−４−カルボキ→
ノーミドキンム塩酸塩の製造 水２５ｍ／！中のヒドロギシルアミン塩酸塩０．５６ｇ
の溶液を温エタノール３００ｍＪ中の４−シアノ−２−
（４−ピリジル）−チアゾール１．５０　ｇの溶液に添
加した。シリカゲル上で酢酸エチルにより溶離する薄層
クロマトグラフィーに工り示さねるよ５に反応が終了す
るまで加熱還流した。反応混合物を水浴中で冷却し、得
られた）謹濁液をｆ」過し、２−（４−ピリジル）−チ
アゾール−４−カルポキザミト゛キシｌ−塩酸塩を得た
。融点２５８〜２　６　０　　°Ｃ（分角１１り　　。

実施例１９ ２−（４−ピリジル）−４−チアゾール−４−カルボキ
サミド”−Ｎ−オキシド８の製造６０％過酸化水素１．
４２　ｔｎｌを室温で氷酢酸１０ｒｎ７！中の２−（４
−ピリジル）−チアゾール−４−カルボキサミ）ｃ１．
５０ｇに添加した。系を油浴中で８５℃に加熱した。シ
リカゲル上で酢酸エチルにより溶離する薄層クロマトグ
ラフィーにより示されるように反応が終了するまで追加
量（１，０ｍ１）の６０％過酸化水素を添加した。系を
室温に冷却させたのち水性エタノールを添加して懸濁液
を得た。生成物をｒ取し、風、乾して表頴の化合物を得
た。融点６０１〜６０４℃。

実施例２０ ２−＜４−ピリジル）−チアゾール−４，５−ジカルボ
キザミトゝの製造 （ａ）　　α−クロル−β−ケトコノ・り酸ジエチル２
６．７Ｉを無水エタノール２５０　＃ｌ／！中のチオイ
ソニコチンアミ）”１３．６．！ｉ’に添加し、１８時
間加熱還流した。系を水浴中で冷却し、１過して２−（
４−ピリジル）−チアゾール−４，５−ジカルボン酸ジ
エチル塩酸場を得た。

ｔｂｌ　　上ｍ１（ａ）で得たジエステルを０〜５℃に
冷却した鋼製ボンベ中でメタノール中の２０％アンモニ
ア６００ｍ／！に添ｂ１１シた。系を油浴中で６５℃に
４８時間加熱した。系を室温に冷却させ、溶剤をストリ
ッピングにより除去した。残置を水Ｖトエタノールから
結晶化して２−（４−ピリジル）−チアゾール−４，５
−ジカルボギサミドを得た。

実施例２１ ４−／アノー２−（４−ピリジル）−チアゾール−５−
カルボキサミドおよび５−シアノ−２−（４−ピリジル
）−チアゾール−４−カルボキサミドの製】告 ２−（４−ピリジル）−チアゾール−４，５−ジカルボ
ギザミド２４．８Ｉを、ピリジン１６．０ｇを含有する
ジオキサン５００ｒｎ／に添加した。無水トリフル］ル
酢酸１４．ＩＷＬｌを攪拌下に冷却により温度を１０℃
以下に保ちながら簡加した。１０℃で２時間攪拌し、次
いで室温で１８時間攪拌した。

溶剤をストリッピングにより除去し、残置を５％炭酸水
素ナトリウム溶液４００ｒｎｌで処理し、た。得られた
沈殿をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して４−
シアノ−２−（４−ピリジル）−チアゾール−５−カル
ボキサミドおよび５−シアノ−２−（４−ピリジル）−
チアゾール−４−カルボキサミドを得た。

実施例２２ ４−カルバモイル−２−（４−ピリジル）−チアゾール
−５−カルボキサミジン塩酸塩の製造５−シアノ−２−
（４−ピリジル）−チアゾールー４−カルボキザミｒ２
．３ｇを窒素下に室温で１６時間攪拌しながらメタノー
ル４００ｉｌ中のナトリウムメトキシド０．５４．！ｉ
’の溶液に添加した。

塩化アンモニウム１．１１を添加し、２時間ＩＪＩＩ熱
還流した。溶剤の半量を蒸留により除去した２水浴中で
冷却し、濾過して４−カルバモイル−２−（４−ピリジ
ル）−チアゾール−５−カルボキサミジン塩酸塩を得た
。

実施例２３ ５−アミノ−２−（４−ピリジル）−チアゾール−４−
カルボキサミド９の製造 特許第７，１０３，９７２号明細書に記載した方法（ケ
ミノノル・アメストラクツ　７４．１４１７５６丁、１
９７１　）に従ってＮ−イソニコチニルアミノマロンチ
オアミドをポリリン酸と共に１２０℃で２時間加熱１−
だ。冷却し、反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム水溶
液で処理して５−アミノ−２−（４−ピリジル）−チア
ゾール−４−カルボキサミドゝを得た。

本発明化合物の代表例を表Ｉに示す。

本発明の化合物の別の具体例は次のとおりである。

４−メチル−５−シアノ−２−（４−ピリジル）−一チ
アゾール； ｌ″Ｊ−メチル−４−アミノ−２−（４−ピリジル）−
チアゾール； ４−エトキシ−２−（４−ピリジル）−チアゾール； ２−（ろ−アミノ−４−ピリジル）−チアゾ−ルー−５
−カルボキシアミド； ４−エチル−２−（４−ピリジル）−チアゾール−５−
チオ−カルボキシアミド； Ｎ−メチル−２−（２−メチル−６−メロモー４−ピリ
ジル）−チアゾール−５−カルボキシアミド８　： ５−メチル−４−）　ＴＩフル（ロ）ロメチル−２−（
２−ｎ−プロ１ピル−４−ピリジル）−チアゾール；５
−エチル−４−トリフルメロメチル−２−（２−メチル
−３−クロロ−４−ピリジル）−チアゾール； ４−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−４−ピリジル）
−チアゾール； ４−ヒト９０キシ−２−（２−ｎ−プロピル−４−ピリ
ジル）−チアゾール； ４−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロギン−６−メロモー
４−ピリジル）−チアゾール； ５−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−４−ピリジル
）−チアゾール； Ｎ−エチル　４−エチル−２−（４−ピリジル）チアゾ
ール−５−カルボキシアミド： Ｎ−二チル　４−ｎ−プロピル−２−（４−ピリジル）
−チアゾール−５−カルボキシアミド９；ｈ−メチル　
４−メチル−２−（４−ピリジル）−チアゾール−５−
カルボキシアミドゞ；Ｎ−ループロピル　５−メチル−
２−（４−ピリジル）−チアゾール−４−カルボキシア
ミド；Ｎ−ルーヘキシル　５−エチル−２−（４−ヒ０
リジル）−チアゾール−４−カルホギシ゛アミド；Ｎ−
メチル　５−ｎ−プロピル−２−（４−ヒ０リジル）−
チアゾール−４−カルボキシアミド：Ｎ、Ｎ−ジエチル
　５−プロ、＋？キシー２−（４−ピリジル）−チアゾ
ール−４−カルボキシアミド″：Ｎ、Ｎ−ジ、ノチル　
５−メトキシ−２−（４−ヒ０リジル）−千ｒゾールー
４−カルボキシアミドゝ；Ｎ−エチル　１くジメチル　
５−シアノ−２−（２゜ろ−ジメチル−４−ピリジル）
−千アゾールー４−カルポギシアミト９： Ｎ−イソプロピル　５−シアノ−２−（ろ−エチル−４
−ピリジル）−チアゾール−４−カルボキシ−ｒミド″
： Ｎ−エチル　５−（２−ヒトゝロキシエチル）−２−（
４−ヒ°リジル）−チアゾール−４−カルボキシアミド
８； Ｎ−メチル　５−メチル−２−（４−ピリジル）−チア
ゾール−４−カルボキシアミド９；Ｎ、Ｎ−ジメチル　
５−メチル−２−（ろ−メチル−４−ピリジル）−千ア
ゾールー４−カルボキシアミド″： Ｎ、Ｎ−ジエチル　？−（３−メチル−４−ピリジル）
−チアゾール−４−カルボキシアミド；Ｎ−ルーへキシ
ル−Ｎ−エチル　２−（４−ピリジル）−チアゾール−
５−カルボキシアミド９；Ｎ−イアフロピルーＮ−エチ
ル　４−エチル−２−（４−ピリジル）−チアゾール−
５−カルボキシアミド： Ｎ−エチル　４−ループロピル−２−（４−ヒ０リジル
）−チアゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−ループロ
ピル　５−メチル−２−（４−ピリジル）−チアゾール
−４−カルボキシアミドｓ：Ｎ−ルーヘキシル　５−エ
チル−２−（４−ピリジル）−チアゾール−４−カルボ
キンアミドゝ；Ｎ−エチル　５−シアノ−２−（４−ピ
リジル）−チアゾール−４−カルボキノアミド；Ｎ−エ
チル　４−ヒトゝロキシー２−（４−ヒ０リジル）−チ
アゾール−５−カルボキ７了ミド：５−ヒドロキシ−４
−メチル−２−（４−ピリジル）−チアゾール： Ｎ−メチル　５−メチル−２−（４−一゛リジル）−デ
アゾール−４−カルボキシアミド；Ｎ、Ｎ−ジメチル　
５−メチル−２−（４−１リジル）−チアゾール−４−
カルボキシアミドゝ；Ｎ−エチル　５−シアノ−２−（
４−ヒ°リジル）−チアゾール−４−カルボキシアミ１
．′；Ｎ−（２−ヒ１、゛ロキシエチル）　５−メトキ
シ−２−＜　４−　＋−″リジル）−チアゾール−４−
カルボキンアミド９： ｐＪ−ｎ−プロピル　５−シアノ−２−（３−エチル−
４−ピリジル）−チアゾール−４−カルボキシアミド Ｎ，ｌ−１−シール−プロピル　５−メイールー２−（
４−−リジル）−チアゾールー４ーカルボキシアミ１８
： ５−ｘ−チル−４−シアノ−２−（４−ピリジル）−ヂ
′ｒゾール； ４−＋＝　）’ｏＡー７ー２−　（　２−／Ｉ’　ｌ−
キシ−４−ＪＩＪジル−Ｎ　−　、ｉ　Ａシト）−チア
ゾール；５−ヒｌ’口Ａ”　７　−　２　−　（ろ−ヒ
ドロキン−４−ビリジルーＮ−オキシド″）−チアゾー
ル；５−ヒドロギン−４−メ千ノｌ，−　２　−　（　
４−ピリジル−Ｎ−オキシド）−チアゾール； ５−エチル−４−トリフルオロメチル−２−（２−メチ
ル−３１０ロー４−ピリジル−Ｎ−オキシド）−チアゾ
ール： Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−アミノ−２−（４−ピリジル）
−チアゾール； Ｎ，Ｎ−シール−プロピル−５−アミノ−４−メチル−
２−（４−ピリジル）−チアゾール；４−アミノ−２−
（ろークロロー４ーヒ０リジル）−チアゾール； ５−アミノ−４−エトキシ−２−（４−ピリジル）−チ
アゾール： ４−アミノ−５−エトキシ−ソー（４−ピリジル）ーチ
アゾール： ５−アミノ−４−メチル−２−（４−一゛リジル）−チ
アゾール； ２−（４−ピリジル）−チアゾール−５−カルボキシア
ミジン　塩酸塩； ４−メチル−２−（４−ピリジル）−チアゾール−５−
カルボキシアミジン　堪醇゛堪：４−エチル−２−（４
−ピリジル）−チアゾール−５−カルボキミ了ミジン　
ｊ盆酸堪：５−エチル−２−（４−ピリジル）−チアゾ
ール−４−カルボ卑シアミジン　堪酸堪； ５−メチル−２−（４−ピリジル）−チアゾール−４−
チオカルボキサミド； ５−メトギシー２−（３−クロロ−４−ピリジル）−チ
アゾール−４−チオカルボキサミド；２−＜ａ−ｚリジ
ル）−チアゾール−５−チオカル；Ｊ（ギシアミド：お
よび ２−（４−ヒ０リジルーＮ−メキシピ）−チアゾール−
４−カルボキシアミド。

本発明の化合物は心臓の収縮性を高めることが望められ
た。従って本発明の化合物はうつ血性心不全の治療に有
用である。

これらの化合物をインビトロおよびインビボ双方におい
て心臓の収縮性ケ高めろ能力について試験しブこウ インビトロ試験はモルモットから得た左心房につきＡｍ
、　Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　２２１　：１４７０
−１４７５（１９７１）に記載の方法を甲いて行われた
。１〜１０００μｇ／ｒｎｌ　　の濃度に１．；いて心
臓収縮性の増大が認められ、一般的には１０〜１’００
μ９７ｍ、Ｉ！において心臓収縮性の増大が認められた
。

表■ インビトロ心臓収縮性 ＥＣ７５０値およびＥＣ５００値は収縮力をそれぞれ７
５０呼または５００■増すのに必要な濃度として定めら
れた。

化合物　　　　　　　　　　　　　　　ＥＣ７５０２−
（４−ピリジル）−チアゾール−４４７μＬ郁４−カル
ボキサミド ２−（４−１ｉ′リジル）−チアゾール−７９μｐ疵４
−カルボニトリル ２−（４−ピリジル）−チアゾール−６６１μに１４−
（Ｎ−２−ヒト１０キシエチル）カルボキサミド・　４
水化物 ジン塩酸塩−水化物 ２−（４−ヒパリジニル）−４−（２４７２μＬ１−イ
ミダシリン−２−イル）−チア ゾール ２−（４−ヒ°リジニル）−チアゾ−８，８μ１７ｔｎ
ｌルー４−カルボキザミト８キシム埠酸 均 インビボ試験は開胸メルビッル酸麻酔したイヌＩｆ　ツ
きＪ、ｐＡ、ａｒｒｎａｃｏｌｏｇｙ　Ｆ、ｘｐ、　Ｔ
ｈｅｒ、　２１８．４４２−４５２（１９８２）に記載
した方法を用いて行わ第１た。心臓ＩＩヌ縮の増大は一
般に１〜１０〜／に９σ）用Ｆ５水６Ｉ′−において望
められた。

−科目ｒ、　１１−１甲の規制は、経口的に０．１〜１
ｇ／［１、非＃ｆ目的に０．０５〜０．５　、！ｉ’　
／日であろう、、実開の投与早は臨床医により定められ
、用いる化合物自体、患者の年令および体重、疾病の重
症度ならびに個体の１ゾ応など神々の因子に依存する。

これらの化合物は経口的または非経口的に投与さ）１７
）ことが好ま１．　＜、好ましい投与様式は個体の状態
の重症１ψに依存する。

たとえば急性うつ血性心不全を伴う個体に関して好まし
い投与様式は非経口的なものであり、一方慢性心不全の
症例について、好ましい投与様式は経口的なものであろ
う。：ｌ：た」ＩＬれ計さらに前記のように本発明の化
合物、すなわち式■の化合物はアレルギー性疾患の治療
に用いろことができ、その好ましい用例はアレルギー性
の慢性閉塞性肺疾患の治療である。ここで用いる慢性閉
塞性肺疾患とは、喘息、気管支炎などの場合のように肺
における空気の流通が阻止され、または減少した症状を
意味する。

本発明化合物の気管支拡張作用は、抗源誘発性の気管支
収縮を伴う感作さチまたモルモツ）においてある化合物
によるアナフィラキシ−性気管支痙ｑ抑制を測定する試
験により同定される。たとえば化合物２−（４−ピリジ
ル）−チアゾール−４−チオカルボキサミドゝはこのよ
うな試験法において、静脈内用量１１０１ｎ／Ｋｐで投
与された場合アナフィラキシ−性気管支部璧を抑制する
ことが認められた。これらの化合物は有効な非アドレナ
リン作用性の抗アナフィラキシー薬である。こねらの化
合物は非仔（−１的に（たとえば静脈内に）投与された
場合に約０．１〜１０ｍ９／体重に９の用量で有効であ
る。

表■ 被験化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　防御
重層２−（／ｌ−ヒ°ｌＪジ＝ル）ｉ−７ゾーＡ／−４
１００＝チオカルボキ→Ｊミドゝ ２−（４−ピリジル）−チアゾール−４−１００カルボ
ギ田ミド ２−（４−ピリジル）−チアゾール−４−１００カルボ
ニトリル モルモットの呼吸困細 ヒスタミンのエーロゾルに暴露された麻酔されていない
モルモットは、最終的に窒息により死に至る多数の症状
を発現するであろう。これらの相は以下のとオｄっであ
る。

１　不穏状態および呼吸促進 ２　初期のあえぎを特色とする呼吸困難６　吐息遅延を
伴う呼吸速度の低下 ４、平衡喪失、よたつき、および転倒 ５、死亡 一夜絶食させたモルモットを、１〜８ミクロンの範囲の
均一な粒子の超音波フォッグを発生し５るモナガン（Ｍ
ｏｒＬａｇｈαル）社超音波給漫器に接続した個々の閉
鎖エーロゾル室に入れた。ヒスタミンの０．１％溶液を
エーロゾル状で室内に２分間吹き込み、呼吸困難の開始
時間を記録した。動物を室内で合計１０分間観察した。

未処狸の対照モルモットは通常９０〜１２０秒の事績に
反応するであろ５゜ 被験化合物をモルモット６匹のグループに、ヒスタミン
エーロゾル暴露の１時間前に１００雫／Ｋｙ経口投与し
た。

動物が上記の室内に閉じ込められた合計１０分間に呼吸
困難を発現しない場合、動物は防御されたとみなされる
。

本発明に述べられた化合物から薬剤組成物を調製するた
めには、薬剤学的に受容できる不活性のキャリヤーは固
体であっても液体でル・つてもよい。

固形製剤には散剤、錠剤、分散性串粒剤、カプセル剤、
カシェ剤および半開が含まれる 固体キャリヤーは希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、
懸濁化剤、結合剤または錠剤崩壊剤と１−５ても作ＪＴ
Ｉ　ｌ、　５る物質１種または２種以上であってもよし
・。これはカプセル形成物質であってもよい。散剤の場
合、キャリヤーは微粉状の有効物ηと混和１−だ微粉状
固体である。錠剤の場合、有効物質は必要な結合性をも
つキャリヤーと適切な割合で混和され、希望する形状お
よび１１法に用縮さオ］ている。散剤および錠剤は有効
成分を５なし・（〜は１０％から約８０％まで含有する
ことが好ましい。適切な固体状キャリヤーは炭酸マグネ
シウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、
乳糖、Ｒクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、
トラガカント、メチルセルローヌ、ツＪルボギシメチル
セルロースナトリウム、低峙口点ろう、カカオ脂などで
ある。

′製剤°と（・５語は有効成分が（他のキャリヤーと共
に、または他のキャリヤーなしに）キャリヤーにより囲
まれこうしてキャリヤーと一体になっているカプセル剤
を与えるキャリヤーとしてのカプセル形成物質を含有す
る有効成分の製剤を含むものとする。カシェ剤も含まね
る。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は経口投与
に適した固体剤形として用いられる。

半開を調製するためには、低融点ろ５たとえば脂肪酸グ
リセリドまたはカカオ脂の混合物をまず溶融させ、これ
に有効成分をたとえば攪拌により均一に分散させる。次
いで溶融した均一な混合物を適宜な寸法の型に注入し、
放冷１７、これにより固化される。

液状製剤には液剤、懸濁剤および乳剤が幻１する。−例
として非経口注射用の水溶液または水−プロピレングリ
コール溶液があげられろ。液状製剤はポリエチレングリ
コール水溶液中の溶液として調製されていてもよい。経
口用に適した水溶液は有効成分を水に添加し、適切な着
色剤、香味剤、安定剤、甘味剤、可溶化剤および増粘剤
を所望により添加することにより製造することができる
。

軽口用に適した水性懸濁剤は微粉状の有効成分を粘稠ｔ
（・物質、１．：とえば天然または合成のゴム、樹脂、
メチルセルロース、カルボギンメチルセルロースナトＩ
Ｉウムおよび伯の周知の懸濁化剤と共に水に分散さ刊イ
）ことにより調製することができる。

使用直前Ｖ、経に１または非経口投与のための液状製剤
に変えイ）ことを意図（７た固体状製剤も咎まれろ。こ
の棹の液状剤形には′０斉１１、懸濁剤および乳ハ１ｊ
が屹１］ろ。こわら特殊な固体状製剤は滑も簡便にけ庁
イ〜′ｌ用量剤形で供給され、この形で１回分の４η削
移Ｉｊ単位を得るために用℃・られる。あるいは液状ｉ
′ｉ１１形に変シだのち注射器、茶さじその仙、のτ・
γｈ；汀１甲容器を用いてｋ）らかじめ外′められた容
躍のぺ￥状製削を泪」唱Ｉ−ることにより多数回分の液
体１１１を１；）ろのに十分ノよ固体を供給′１−　ｚ
、こと喀）できる。

多針回分の液状製剤をこうして得た場合には、分テｆｒ
の１能性を抑制するために未使用分の上記液状製剤を低
温に（ｊなわち冷蔵下に）保存することか射ましい。液
状製剤に変えることを意図した固体状製剤は、有効物質
のほかに香味剤、着色剤、女定創、緩衝剤、人工および
天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有す
ることができる。液状製剤の製造に用いられる溶剤は水
、等張の水、エタノール、グリセリン、プロピレングリ
コールなど、およびこれらの混合物であってよい。

もちろん用いられる溶剤は投与経路に応じて選ばれるで
あろう。たとえば大量のエタノールを含有する液状製剤
は非経口用には不適尚である。

製剤は単位用１の形であることが好ましい。この形状の
場合、製剤は適切な量の有効成分を含有する単位用量に
小分けされている。単位用量の剤形は包装製剤、すなわ
ち分離された量の製剤、たとえばバイアルもしくはアン
プル中に小分けされた錠剤、カプセル剤および散剤であ
ってもよいうまた単位用量の形状はカプセル剤、カシェ
剤または錠剤そのものであってもよく、あるい＆」包装
された形の適宜な数量のこれらの製剤のいずれであって
もよい。

単位用量製剤の有効物質の量は適用自体および有効成分
の効力に応じて変わる可能性があり、１〜１００ｒｎ９
に調整される。こねらの組成物はｒツ「望により他の治
療桑を含有することもでざる。

用量は小名の要求、治療されるべき状態の重症度、およ
び使用される化合物自体に応じて変わるであろう。ｈ定
の状況に適切な用量を判定することは一当業渚σ）技術
範囲に含まれろ。一般に治療はその化合物の最適！より
も少ない量で開始される。

その後、その状況下で最適な効果に達するまで少Ｍずつ
用すな増す。便宜上、希望により１日の総ｌ＠″を分割
してその日の間に小舅ずつ投与してもよし・。

ト記σ）例（・−ｔギｒ’＋−＋Ｅの、Ｉ９馬形態の製
造を示すものである。ＡＱ明のイし合物は明らかにいず
れも、処方中に１薬剤１という語で示した有効成分とし
て用いることがでとる。

カプセル剤 別　　成　　分　　　　　　　　■／カプセル　！？／
カプセル１、薬剤　　　　　　　　　　　２５０　　　
　５００２、乳糖（米国薬局方）　　　　　１００　　
　　　５０６、コーンスターチ（食品用）　　　５０　
　　　　　４３．５４、微結晶セルロース　　　　　　
９５　　　　　５０５、ステアリ４ヤグネシウム　　　
　　５６．５（国民医薬品集） 総　　計　　　　　　５００　　　　６５０製剤方法 項目漸１．２．３および４を適切なミキー１］−−中で
１０〜１５分間混合する。頂口Ａ５を添加し、１〜６分
間混和する。混合物を適宜な二個構１１ｙ、硬質ゼラチ
ンカプセルに適宜なカブ−１ｔ　）し月入機を用いて充
填した。

錠剤 １卓剤　　　　　２５０　　５００ ２　孔腔（米国薬局方）　　　　　　　５７　　　　　
１１４ろ　コーンスターチ（食品用）　　　　　　２０
　　　　　　　４０精製水中の１０％Ｒ− ストとして ４　コーンスターチ（食品用）　　　　１８　　　　　
　ろ９５　ステア１シ／酸マグネシウム　　　　　　５
７（国邑医薬品集） 総　　計　　　　　　　　６５０　　　　　７００製剤
方ｌノ０ 」−０１’＋　ｊｂ　１および２を適切ブＩミキサー中
で１０〜１５分間７１１合する。混合物を項目６と共に
顆粒化−ｆ’　６゜湿起した１：ｒ１粒を所望により粗
いスクリーン（）、−七女げ−“）に通し、湿潤顆粒を
乾燥させる。

乾燥し７た１釈１を／１１−線する。

珀１１，１＋ｉ　４ど乾燥１１￥１粒を合わせて１０〜
１５分間混合する。珀１」扁５を添加して１〜６分間混
合する。７］を合物を適宜な杓錠機で適宜な寸法および
重非経口投与剤形 還元（ｒｅｔｙｏｎｓｔｉ　ｔｕ、ｔｉｏｎ）のために
は注射用滅菌水または注射用静菌水を添加する。

成　　　分　　　　　　　　　　　　　　　ｍｔ２７ｍ
ｌ。

薬剤　　　　　　　　　　２０ メチルパラはン　　　　　　　　　　　　　　　　０．
２プロピルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　１
．６亜硫酸水素ナトリウム　　　　　　　　　　　　６
．２二ナトリウムエデテート０１ 注射用水（適量）　　　　　　　　　　　全欧　　１．
Ｑｒｎｌ製剤方法 １、・ξラベンを注射用水の一部（最終容積の８５％）
に６５〜７０℃で溶解する。

２、２５〜６５℃に冷却する。硫酸水素ナトリウムおよ
びニナトリウムエデテートヲ装入し、溶解させる。

ろ　薬剤を装入し、浴πイさせる。

４　注射用水の添加により溶液を最終容積となす。

５　溶液を０２２メンプレインで１過し、適宜な容器に
充埴ずろ。

６　最後にメートクレープ処狸により単位製剤をψ４印
する。

（外４名） 第１頁の続き ２１３１００　　　　　　　　　７１３８−４　Ｃ２３
３１００７１３３−４Ｃ ２７７１００）　　　　　　　　　７３３０−４ＣＯ発
　明　者　ブルックス・ロバート・サンディ アメリカ合衆国ニューシャーシ 一部０７４３６オークランド・マニ トー・アベニュー１２４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中Ｒ８、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は互いに無関係に水
   素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキ
   シ基、水酸基およびアミン基から選ばオｒ、 Ｒ５およびＲ６は−ｑいに無関係に水素原子、低級アル
   キル基、低級アルコキシ基、ヒト頴キシ〆 −Ｇ−ＮＲ、、Ｒ、２がら選ばれ、ただしｍ　　Ｒ５と
   Ｒ６は同時に水素原子ではなく、＋ｉｎ　　Ｒ１、Ｒ２
   、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がすべて水素原子である場合は
   Ｒ５は低級アルギル基ではなく、 （ｉｉＤ　　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がすべて水素
   原子であり、かつＲが水酸基である場合、Ｒ６は低級ア
   ルキル基ではなく、 上記の足腰においてＲ７およびＲ８は互いに無関係に水
   素原子および低級アルキル基から選ばれ、ＲおよびＲ１
   □は互いに無関係に水素原子、１ 低級アルキル基およびヒドロキシ低級アルキル基から選
   ばれ、Ｙは０、ＳまたはＮＨを表わす）の化合物、それ
   らのピリジル−Ｎ−オキシド、およびそれらの化合物の
   薬剤学的に受容できる塩。 （２）一般式１ （式中Ｒ５およびＲ６の一方は水素原子であり、他方は から選ばね、ここでＲ′は水素原子、２〜６個の炭素原
   子を有する低級アルキル基、または１〜６個の炭素原子
   を有するヒドロキシ低級アルギル基であり、 Ｒ′′　は水素原子、水酸基、１〜６個の炭素原子をイ
   ーする低級アルキル基、または１〜６個の炭＋原子を有
   するヒト９０キシ低級アルキル基であり、 Ｙ′　はＳまたはＮＨである）の特許請求の範囲第１項
   記載の化合物、およびそれらの薬剤学的に受容できる塩
   。 に（）特許請求の範囲第１項記載の化合物であって、Ｒ
   ５およびＲ６の一方が水素原子であり、他方か−０）１
   　　および−ＮＲ１Ｒ２（式中Ｒ７：ｔ、９よびＲ８は
   特許請求の範囲第１項において足軽されたものである）
   から選ばれる化合物。 （４）特許請求の範囲第１項または第２項記載の化合物
   であって、Ｒ５およびＲ６の一方が水素原／ 子であり、他方が一〇−ＮＨＲ１１（式中Ｒ１１および
   Ｙは特許請求の範囲第１項において定義さハ化合物。 （５）特許請求の範囲第４項記載の化合物であって、２
   −（４−ピリジル）−チアゾール−４−チオカルボキサ
   ミド、 ２−（４−ピリジル）−チアゾール−５−カルボキサミ
   ド、 ２−（４−ピリジル）−チアゾール−４−カルボキサミ
   ド、 Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−ピリジル）
   −チアゾール−４−カルボキサミドゞ、４−シアノ−２
   −（４−ピリジル）−チアゾール、 ２−（４−ピリジル）−チアゾール−４−カルボキーリ
   ーミト９キシム、 ２−（４−ヒ０リジル）−チアゾール−４−カルボキザ
   ミジン、 ２−（４−ピリジル）−４−（２−イミダシリン−２−
   イル）−チアゾール、 ４ｄよびそれもの薬剤学的に受容できる墳。 （６）　　特許請求の範囲第１珀ないし第５項のいずれ
   かに定められた化合物を薬剤学的に受容できるギーｖＩ
   Ｊヤーと共に含む薬剤組成物。 （７）’ｔ′！＋許請求の範囲第１項記載の一般式■の
   化合物の製法であって、 Ａニ一般式１１１ ％式％（ 〔式中２はハロゲン原子であり、ｘｌ　およびＸ２のい
   ずれか一方は基−ＧＯＯＲ（ここでＲ１４は４ 水素原子または低級アルキル基である）を表わし、他方
   はＲ５またはＲ６を表わすが、あるいはＸｌ　およびｘ
   ２　が双方とも基−ＧＯＯＲ，を表わす〕の化合物を一
   般式 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記式ｌにおいて
   定義されたものである）のチオイソニコヂンアミト５と
   反応させて一般式■ （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｘｌおよびＸ２ｕ先に
   定義されたものである）の化合物となし、希望する最終
   化合物に応じて式■の化合物中に存在する基−ＣＯＯＲ
   ，４のいずれをも基（これらの式中Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１□
   およびＲ１□は先に定義されたものであり、Ｙ′　は０
   またはＳである）の一つに変換するが、または Ｂ、一般式■ （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４，Ｒ５およびＲ６は式Ｉ
   において定義されたものであり、ｘ３　およびｘ４　の
   一方はＳ、他方はＯを表わす）の化合物を分子内縮合さ
   せ、 」二記の方法ＡまたはＢにより得た式ｉの化合物につき
   所望により＃換基Ｒ５および／またはＲ６において下記 （＋１　　水酸基からアルコキシ基へのアルキル化、（
   Ｒ１−０−ＮＲ０１Ｒ１□から一〇−ＮＲ１，Ｒ７゜へ
   の変換、 （ｆｉｌｌ　　−Ｃ；−ＮＨ２からＯＮへの変換、Ｈ （ＩＶＩ　　ＯＮから−Ｃ−ＮＲ，１Ｒ，２への変換、
   ＭＣＮから−Ｃ−ＮＨ２への変換、 への変換、 （ｖｌｌ　　ｃＮから２−イミダゾリル基への変換、ｋ
   ｉｌｌ　　式■のいずれもの化合物からその４−ピリジ
   ル−Ｎ−オキシドへの変換、 （１×）式Ｉの化合物からその酸付加塩への変換の後続
   反応のうち１種もしくは２種以上を行うことを特徴とす
   る方法。 （８）特許請求の範囲第７項Ａに記載の方法であって、
   エステル基−ＧＯＯＲ（式中Ｒ１４は同項に４ おいて′１１６されｊ二ものである）からカルボキサ／ ミド基−Ｃ−Ｎ）（、、Ｒ，２への変換を、同項におい
   て定義、さねた式■の化合物を一般式ＨＮＲ１，Ｒ１２
   （式中丁（およびＲ１２は同項において定義され１ま たものである）と反Ｌｒ−１させることにより行５こと
   を特徴とする方法。 （９）特許請求の範囲第７項記載、の方法であって、ニ
   スデル基−ＧＯＯＨ（式中Ｒ１４は同項におい］　４ て５「４されたものである）から基 Ｙ／ ／ −Ｃ−ＮＨＯＨ（式中Ｙ′　は同項において定義された
   もので・アく・）への変換を、同項において定義サオ］
   た式■の化合物１をヒト９０キシルアミンもしくはそＩ
   ｔらの堪と反応させろことにより行うことを特徴どずろ
   方法。 （ｌ　Ｉｌｌ　　！ｌ’￥　ＡＴ請求の範囲第７項記載
   の方法であって、エステル基−ＧＯＯＲ（式中Ｒ１４は
   同項におい４ て定在されたものである）から式−ＮＲ７Ｒ８０基への
   変、換を、同項において定義された式■の化合物につぎ
   下記 （ａ）　　Ｎ　２Ｈ４で処理することによる基−ＧＯＯ
   Ｒ１４／ から酸ヒドラジド および （ｂｌ　　酸無水物の存在下で亜硝酸もしくはそのアル
   カリ金属塩で処理することによるアンルヒドラジド基か
   ら基−Ｎ−Ｃ−Ｒ１７　（式中Ｂ１７は水素原子または
   低級アルキル基を表わす）への変換、および所望により
   これに続くＲ′　は低級アルキル基を表わす）へのアル
   キフ ル化 の反応工程を含むクルチウス転位を行い，上記の工程（
   ｈｌもしくは（Ｃ）のいずれかで得た化合物につき官能
   基−Ｃ−から−ＣＨ２−への還元を行い、または加水分
   解を行ってこれにより官能基（つ １ −Ｇ−Ｒ，７を水素原子により置換することを特徴とす
   る方法。 （印　特許請求の範囲第１項ないし第５項のいずれかに
   記載の化合物を薬剤投与に適した形状に変えることを特
   徴とする、薬剤組成物の製法。