JP2758077B2 - 複素環式誘導体、その製造方法、ならびに治療的用途 - Google Patents
複素環式誘導体、その製造方法、ならびに治療的用途Info
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Description
その治療的用途に関するものである。
たはC1〜C4アルキルから選ばれ、R′4はアミノ基の窒
素に、ピリジン、ピロリジン、ピペリジン、またはピペ
ラジンのような複素環を特に含み得るアミノアルキル基
である) で示される2−アミノチアゾール誘導体が報告されてい
る。これらの化合物は中枢性ムスカリン受容体のアゴニ
ストであって、中枢神経系におけるコリン作動性神経伝
達に対し刺激活性を有する。
をジ置換し抗血栓性活性を有する2−アミノ−4,5−ジ
フェニルオキサゾール類がFR−1 538009号に報告され
ており、一方、アルキルおよびヒドロキシアルキルによ
ってアミノ基を置換し、抗炎症活性を有するオキサゾー
ル類がDE−2518882号に報告されている。
誘導体では、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・
ケミストリー、10巻、611頁(1973年)に報告されてい
るアミン官能基をジアルキルアミノアルキルおよびチア
ジアゾリルによって置換した抗マラリア作用を有する誘
導体、あるいはCH−497453号に報告されているアミン官
能性をアルキルおよびアミノアルキルで置換した麻酔剤
を挙げることができる。
ル誘導体では、Fr−2 148430号に局所麻酔剤および血
管拡張剤が報告されており、これらの誘導体はアミン官
能基をジアルキルアミノアルキルでジ置換したものであ
る。
が、PAF−アセエーテル(血小板活性化因子:PAF−aceth
er)のアンタゴニストである。これらの化合物は、式
(I) [式中、AはOまたはSから選ばれ、 BはCまたはNから選ばれ、 Z1はC1〜C4アルキレンまたはフェニレンから選ばれ、 Z2はC1〜C4アルキレン、 WはNR1R2(ここで、R1はHまたはC1〜C4アルキルから
選ばれ、R2はH、C1〜C4アルキル、またはCONQ1Q2また
はCSNQ1Q2(ここで、Q1およびQ2はそれぞれ独立してH
またはC1〜C4アルキルから選ばれる)、SO2Q3またはCOQ
3(ここで、Q3はC1〜C4アルキル)、COOQ4(ここで、Q4
はC1〜C4アルキルまたはベンジルから選ばれる)から選
ばれ、またはR1およびR2はNと一緒になってモルホリ
ン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、または4−
(C1〜C3)アルキル−ピペラジンのような飽和ヘテロ環
を作り、またはWはアミンNR1R2のN−オキシドであり
得、またはWはC1〜C4アルコキシまたはチオアルコキ
シ、CONQ1Q2またはCSNQ1Q2、ピリジル、イミダゾリル、
またはCOOQ5(ここで、Q5はC1〜C5アルキル)から選ば
れ得、BがNであるときはR3は存在し得ず、またはBが
CであるときはR3はH、C1〜C8アルキル、またはハロゲ
ンから選ばれ、Ar1は所望によりハロゲン、C1〜C4アル
キル、アルコキシ、またはチオアルコキシ、ヒドロキ
シ、カルボキシ、COOQ6、またはCOSQ6、またはCSOQ
6(ここで、Q6はC1〜C4アルキル、カルボキシアミド、
シアノ、アミノ、アセトアミド、ニトロ、トリフルオロ
メチルである)から選ばれた1またはそれ以上の基によ
って置換されるフェニル、またはAr1は芳香族複素環、
チエニル、フリル、インドリルから選ばれ、またはAr1
はナフチル、ベンジル、またはシクロヘキシルから選ば
れ、またはAr1およびR3は一緒になって、基 (ここで、フェニルの炭素は複素環の4位へ結合し、q
は2〜4、Xpは同一でも異なってもよく、H、C1〜C3ア
ルキル、またはハロゲンから選ばれ、nは1〜3であ
る) を作り、Ar2は、所望によりC1〜C3アルキルまたはアル
コキシまたはハロゲンで置換される芳香族含窒素複素
環、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、インドリ
ル、イソインドリル、またはピリジルから選ばれる] で示される化合物、およびそれらの化合物の酸または塩
基との塩である。
基は、直鎖または分枝鎖である。
(I)の化合物を単離するのに使用し得、特にこれらを
精製するのに使用し得る塩類もまたこの発明の範囲に包
含される。
導体[ここで、Ar1は少なくともオルト置換されたフェ
ニル環、またはAr1はオルト置換基を有せぬフェニルで
あって、R3はハロゲンまたはC1〜C3アルキルから選ば
れ、Wは好ましくはC1〜C2アルコキシ、またはチオアル
コキシ、またはNR1R2(ここで、R1、R2は独立してHま
たはC1〜C4アルキルから選ばれ、またはNR1R2は飽和複
素環を作り、Z1は好ましくはエチレンまたはプロピレン
から選ばれる)] で示される化合物は好ましい。
キルから選ばれ、またはそれらが結合している窒素と一
緒になってピロリジニルまたはピペリジノを作り、Z2は
CH2またはCHCH3から選ばれ、R3がHで、Ar1は少なくと
もオルト置換基を有するフェニル基、またはR3がCl、Br
またはC1〜C6アルキルから選ばれ、Ar1が所望により置
換され得るフェニルであって、フェニル基の置換基はハ
ロゲン、およびC1〜C4アルキルまたはアルコキシから選
ばれ、nは2または3である) によって表され得る。
ら選ばれ、R′はHまたはCH3から選ばれ、X′はC1〜C
4アルキル、R1およびR2はそれぞれ独立してHまたはC1
〜C3アルキルから選ばれ、あるいはそれらが結合してい
る窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジノを
作り、ピリジル基は2位または3位で置換される)で示
される。
(N′,N′−ジメチルアミノ)エチル]−N−[3−ピ
リジルメチル]アミノ)−4−(2,4,6−トリイソプロ
ピルフェニル)チアゾール、2−(N−[2−N′,N′
−ジメチルアミノエチル]−N−[3−ピリジルメチ
ル]アミノ)−4−(2,4,6−トリメチルフェニル)チ
アゾール、2−(N−[2−N′,N′−ジメチルアミノ
エチル]−N−[3−ピリジルメチル]アミノ)−4−
(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−チアゾール
および−オキサゾール誘導体、および2−(N−[2−
N′,N′−ジメチルアミノエチル]−N−[3−ピリジ
ルメチル]アミノ)−4−(2,4,6−トリイソプロピル
フェニル)−5−クロロ(またはブロモ)チアゾールが
挙げられる。
もう一つの対象である。
(I)と同意義、ただしR3はハロゲン、またはAr1、A
r2、Wはその反応性官能基を標準的な方法で保護した対
応する基である] により、ハロゲンまたはスルホネートのような核置換基
の交換を行い得る置換基Xを有する式(V)の複素環と
式(IV)の第2級アミンとの反応によって化合物を製造
する。AをOまたはSから選び、BがCであるときは、
XはBrが好ましく、置換反応は、脂肪族または芳香族炭
化水素のような非プロトン性非極性溶媒中、生成する酸
を中和するため好ましくは塩基の存在で実施するのが好
ましい。AをOまたはSから選び、BがNであるとき
は、XはClが好ましく、置換反応は、アルコール、脂肪
族または芳香族炭化水素、ケトン、または塩化メチレン
のような塩素化溶媒等の不活性溶媒中で実施するのが好
ましい。
またはW−Z1−NH2を最初に反応し、ついで得られた第
2級アミンと式W−Z1−YまたはAr2−Z2−Yで示され
るハロゲン化物またはスルホネートを、好ましくは塩基
の存在でそれぞれ反応することにより、式(V)の化合
物から2段階で製造し得る。第1段階で使用する式
(V)の化合物において、AがOで、BがNである場合
は、XはCCl3であり得る。
んでいる場合は、 −好適に置換したチオ尿素とα−ハロゲン化ケトンと
の反応により、 −または反応式(b) [ここで、W、R3、Z1、Z2、Ar1、Ar2は式(I)と同意
義、ただしR3はハロゲン、またはW、Ar1、Ar2はその反
応性官能基を標準的な方法で保護した対応する基、Xは
ハロゲン、特に塩素または臭素、好ましくは臭素であ
る] によるα−チオシアナートと第2級アミンとの反応、 および反応式(c) [式中、W、R3、Z1、Z2、Ar1、Ar2は式(I)と同意
義、ただしR3はハロゲン、またはW、Ar1、Ar2はその反
応性官能基を標準的な方法で保護した対応する基であ
る] の何れかの反応により、好適に置換したアミノチアゾー
ルを直接製造することができる。
合の間にカルボニル官能基を脱離し得るアセタール基の
形で保護したのち、使用し得る。この反応条件は、通常
この型の反応に適用される反応条件であり、参考文献と
してG.バーニンによる総説[ヘテロサイクリック・コン
パウンズ、34巻(1)、165〜269頁(1979年)、J.V.メ
ッガー編(J.ウイリー・アンド・サンズ)]を挙げるこ
とができる。
で実施する。好適な極性溶媒としては、エタノール、メ
タノール、またはイソプロパノールのようなアルコー
ル、酢酸のような脂肪酸、アセトニトリルのようなニト
リル、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのようなエ
ーテル等が挙げられる。式(VI)のチオ尿素が酸溶媒中
で分解しないものであれば、反応混合物へ強酸を添加し
て反応を促進することが好ましい。
の溶液は、脂肪族または芳香族炭化水素のような不活性
溶媒溶液中、室温(即ち約20℃)から選ばれた溶媒の還
流温度までの温度、好ましくは60℃〜110℃で数時間攪
拌する。
化合物の製造に適用する実験条件下で、反応する恐れの
ある官能基を保有している場合は、これらの基を予め保
護しておく。即ちWがNR1R2で、R1および/またはR2が
Hであるときは、アミン官能基を、特にトリフルオロ酢
酸のような酸の酸無水物または塩酸との反応によりその
除去が容易に実施し得ることが知られている第3級ブト
キシカルボニル基を窒素へ結合することにより、カルバ
メートの形で封鎖し得る。Ar1、Ar2またはWが酸性官能
基を保有する場合は、通例、塩基性媒質、または恐らく
酸性媒質でも加水分解され得る対応するC1〜C4アルキル
エステル官能基を有する式(I)の化合物を予め製造す
る。Ar1またはAr2が第1級アミン官能基を有する場合
は、酸性または塩基性媒質で加水分解されるアセトアミ
ド官能基を有する式(I)の化合物を予め製造する。
れたR2を含んでいるNR1R2である場合は、式(I)の化
合物はR2がHである化合物から製造し得る。
ゾール類について報告された方法[ジャーナル・オブ・
ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー、68巻、453
〜458頁(1946年)]を特に適用することにより、対応
する式(I)の化合物(式中、R3はH)とハロゲン(Cl
2、Br2またはICl)の反応によって製造する。
し、特にその塩基性特性を考慮することにより、標準的
な手法によって反応溶媒から単離し、精製する。これら
の生成物のあるものは油状物質であり、したがってそれ
らを鉱酸または有機酸との酸付加塩の形で単離すること
が好ましく、それらの塩はときに水和し、または溶媒和
することがある。これらの塩は式(I)の化合物の溶液
(例えばアルコールまたはエーテル溶液)と酸との反応
によって製造され、沈殿または溶媒の蒸発によって単離
される。実験条件および使用した酸によって、分子のす
べてのアミン官能基、または単にその一部が塩に変換さ
れ得る。
(I)の化合物の反応によって製造され、特にジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー、53巻、5856頁
(1988年)に報告された方法に従い、2−フェニルスル
ホニル−3−フェニルオキサジリジンとの反応によって
製造され得る。
は酸化されない。
能であり、あるものは新規であるが、その原理が既知で
あり、その遂行が類似の生成物について報告されている
方法によって製造し得る。
官能基を保護した第1級アミンAr2−Z2−NH2またはW−
Z1−NH2から −式Ar2−Z2−Yまたは式W−Z1−Y[ここで、Yは
ハロゲンまたはスルホネート基(ZSO3−(ZはC1〜C4ア
ルキルまたは所望により置換され得るフェニルから選ば
れる))]で示される何れかの式の化合物を、第1級ア
ミンと反応させる求核置換反応により、 −または特にメトーデン・デア・オルガニッシェ・ヒ
ェミー、IV/1d/355〜363頁(1981年)に報告された方法
に従い、下記の反応式(d) R4NH2+R5COR6→R4−N=CR5R6→R4−NH−CHR5R6 (IV
a) (式中、−CHR5R6が−Z1Wである場合は、R4は−Z2Ar2、
−CHR5R6が−Z2Ar2である場合は、R4は−Z1Wである)に
よって、第1級アミンをケトンまたはアルデヒドと脱水
媒質中で縮合し、ついで生成したイミンを、水素化金
属、またはPdのような触媒の存在で標準的な方法により
水素化することによる 何れかにより製造される。
トン(これらは通常既知であり、商業的に入手可能なこ
とが多い)のハロゲン化によって製造し得る。もし入手
できない場合は、ルイス酸の存在で、Ar1HとR3CH2COCl
とのフリーデルクラフツ反応によって特に製造し得る。
酸、4塩化炭素、またはエチルエーテルのようなエーテ
ル溶媒中で臭素による反応、ジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミストリー、29巻、3459〜3461頁(1964年)
に報告された方法を利用する臭化銅による反応、ビュレ
ティン・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティー・オブ・ジ
ャパン、60巻、1159〜1160頁および2667〜2668頁(1987
年)に報告された3臭化第4級アンモニウムによる反応
によって製造される。α−クロル化ケトン類は、シンセ
シス、545〜546頁(1988年)に報告されたように第4級
アンモニウム2塩化ヨウ素酸塩による反応によって製造
され得る。
ヒェミー、VII/2a/110〜132頁(1977年)に報告された
方法を適用して、式Ar1Hで示される芳香族誘導体と酸塩
化物R3−CHBr−COClとのフリーデルクラフツ反応によっ
てα−ブロム化ケトンを製造するのが有利な場合があ
る。
発して、これをジアゾメタンと反応し、ついで得られた
ジアゾケトンをハロゲン酸によって加水分解するオーガ
ニック・シンセシス、コレクティブ・イシュー、3巻、
119〜120頁に報告された方法で製造することができる。
Q−N=C=Sで示されるイソチオシアナート(Qは酸
性媒質中で除去し得るアシル基、特にアセチル、ベンゾ
イル、またはピバロイル、好ましくはピバロイルであ
る)の反応から得られた式(IX) の中間体化合物を介して製造し得る。誘導体Q−N=C
=Sそのものは、アセトンまたはメチルエチルケトンの
ような無水溶媒中、チオシアン酸金属塩とカルボン酸塩
化物の反応によって製造する。
の反応、例えば10℃〜100℃の温度で、HCl、特に12N HC
lの水溶液の反応によって製造する。
(VII)のα−ハロゲン化ケトンとチオシアン酸金属塩
を、無水溶媒中で反応する、特にヘテロサイクリック・
コンパウンズ、34巻(1)、271〜273頁(1979年)に報
告されたチャニアックの方法を適用することによって製
造し得る。
S、BはC)は、無水溶媒中、ハロゲン酸を式(VIII)
のチオシアナートケトンの溶液と反応する、ヘテロサイ
クリック・コンパウンズ、34巻(1)、273〜276頁(19
79年)に報告された方法によって製造することがてき
る。
O、BはC)は、オキサゾリン−2−オンから製造し
得、特にヒェミッシェ・ベリヒテ、92巻、1928頁(1959
年)に報告されたように反応式(e) に従い、第3級アミンの存在で塩化リンと反応する方法
によって製造し得る。
R.フィラーの総説[ヘテロサイクリック・コンパウン
ズ、45巻、660〜665頁(1986年)、I.J.ターチ編(J.ウ
イリー・アンド・サンズ]を参照し得る。特にこれら
は、反応式(f) に従い、式(X)のカルバメートの脱水環化によって製
造し得る。カルバメートそのものはα−ヒドロキシル化
ケトンAr1−CO−CHOH−R3から得られる。
ミッシェ・ベリヒテ、90巻、182〜187頁(1957年)に報
告された既知の方法に従い、アミジンAr1C(NH)NH2と過
クロロメチルメルカプタンとの反応によって製造し得
る。
オキサジアゾリン−5−オンとクロル化剤との反応、特
に薬学雑誌、84巻、1061〜1064頁(1964年)(ケミカル
・アブストラクツ、62巻、5270d)に報告されたように
アミンの存在でオキシ塩化リンと反応することによって
製造し得る。
ール類は、ヘルベチカ・キミカ・アクタ、46巻、1067〜
1073頁(1963年)に報告されたようにトリクロロ酢酸無
水物とアミドキシムAr1C(NOH)NH2の反応によって製造し
得る。
例、およびそれらの物理化学的性質について説明する。
性、およびそれらの安定性を考慮して、ある特定の式
(I)の化合物の最も好適な製造方法を選ぶことができ
よう。
テルのアンタゴニストである。このリン脂質に関して
は、1979年に、その化学構造が1−O−ヘキサデシル−
2−O−アセチル−sn−クリセロ−3−ホスホリルコリ
ンであることが決定されたが、好塩基球によってアナフ
ィラキシー反応中に遊離されることは1972年に既に証明
されていた生物学的化学伝達物質である。この化学伝達
物質は、例えば血小板凝集を増強する効果、平滑筋およ
び気管枝に対する収縮効果、前炎症性効果、および血圧
降下活性等を含む多くの生理的活性を有している。
悪性化因子として関与しているこのリン脂質に対するア
ンタゴニストの治療的応用について総説したISI・アト
ラス・オブ・サイエンス、ファーマコロジー、1巻
(3)、187〜198頁(1987年)に発表された論文を参照
にし得る。
られている。
チ、41巻、211〜226頁(1986年)に報告された方法に従
い、PAF−アセエーテルによって誘発された家兎血小板
の凝集阻害を検討することが可能である。式(I)の化
合物およびそれらの塩類の大部分は、この検定で10-6M
より低いIC50(4×10-10M濃度で培地へ加えられたPAF
によって誘発される凝集の50%抑制濃度)を有し、多く
の生成物の場合で10-9Mの水準であった。一方、ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エキスペリメ
ンタル・セラピー、241巻、974〜981頁(1987年)に報
告されたWEB2086と呼ばれる既知のアンタゴニストであ
る化合物は、これと同一条件下で5×10-8MのIC50を示
した。IC50が10-9の水準であり、WEB2086より一層長い
作用持続を示す最も有効な化合物として、既述した式
(II)の化合物を挙げ得る。これと同一の実験条件下
で、アラキドン酸の10-4M濃度、またはアデノシン−
5′−二リン酸の10-5M濃度で誘発された凝集に対し
て、式(I)の化合物は10-4M濃度で無効であった。
明するには、モルモットで誘発された気管枝痙攣の抑制
効果[トロンボーシス・アンド・ヘモステーシス、56巻
(1)、40〜44頁(1986年)]、およびマウスにおける
致死的全身ショックに対する防御効果[ジャーナル・オ
ブ・ファーマコロジー・アンド・エキスペリメンタル・
セラピー、247巻(2)、617〜23頁(1988年)]等を含
む種々の方法が用いられる。
g/kgの静注(IV)投与によって生じる気管枝痙攣を、PA
F投与1時間前に、1mg/kgのIV投与または3mg/kgの経口
投与の何れかにより完全にこれを抑制する。これと同じ
化合物群は、マウスでPAFの100μg/kgIV注射の1時間前
に、0.5mg/kgのIV投与および10mg/kgの経口投与水準
で、マウスの死亡率を50%低下する。これらの化合物の
うち、2−(N−[2−N′,N′−ジメチルアミノエチ
ル]−N−[3−ピリジルメチル]アミノ)−4−(2,
4,6−トリイソプロピルフェニル)チアゾールは、モル
モットで誘発した気管枝痙攣を、1mg/kgのIV投与および
3mg/kgの経口投与で96時間以上完全に抑制する。
ルアミノエチル]−N−[3−ピリジルメチル]アミ
ノ)−4−(2,4,6−トリメチルフェニル)チアゾー
ル、 2−(N−[2−N′,N′−ジメチルアミノエチル]−
N−[3−ピリジルメチル]アミノ)−4−(2,4,6−
トリイソプロピルフェニル)−5−クロロ(または5−
ブロモ)チアゾール、 2−(N−[2−N′,N′−ジメチルアミノエチル]−
N−[3−ピリジルメチル]アミノ)−4−(2,4−ジ
クロロフェニル)−5−メチル−チアゾール(またはオ
キサゾール)は、5mg/kgの経口投与でPAFの100μg/kg投
与によって誘発されたマウスの致死的全身ショックを防
御する。
も式(I)の化合物の1つ、または製薬上許容し得るそ
の塩の1つを有効成分として、経口、経直腸、経粘膜、
または非経口経路によって投与するため、通常の賦形薬
と組み合わせて含有する医薬組成物を提供する。投与単
位および1日用量は化合物、疾患の性質および重篤度、
患者、および投与経路によって変化し得るが、通常、経
口投与による単位用量は成人で5mg〜500mg、静脈内経路
では0.05mg〜10mgである。これらの投与量は、動物で明
らかな毒性効果をもたらすことなくこれらの化合物の薬
理学的効果を発現し得る投与量とよく合致している。
疾患または炎症性疾患、アテローム性動脈硬化症、血栓
症、低血圧症、または不整脈、脳および心臓虚血等を含
む心血管系疾患、糸球体腎炎等を含む各種の腎疾患の処
置に使用され、あるいは避妊薬としても使用され得る。
について説明する。以下に示す融点は未補正のままの融
点であり、沸点は通常減圧下に蒸留した際に測定したも
のである。
チル)エタンジアミン (R1=R2=CH(CH3)2;Z1=(CH2)2;Z2=CH2;Ar2=3−
ピリジル) 不活性大気下に、4Åモレキュラーシーブの存在で、
3−ピリジルカルボキシアルデヒド16.9gをN,N−ジイソ
プロピルエタンジアミン25gのトルエン溶液150mlへ加え
る。
溶媒を蒸発する。残留する油状物質を無水メタノール15
0mlで取り出し、溶液を0〜10℃へ冷却する。ついで水
素化ホウ素ナトリウム6gを少量ずつ分割して添加し、混
合物を放置して室温へ戻す。混合物を数時間攪拌したの
ち、1N HCl水溶液10mlを加え、ついで10N NaOH水溶液を
加えてpH8とし、目的の生成物を塩化メチレンで抽出す
る。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下
に約70℃で濃縮する。得られた油状物質を真空下に蒸留
し、目的の化合物30.1gを得る。B.P.:115℃/5Pa。
(B)N,N−ジメチル−N′−(3−ピリジルメチル)
エタンジアミン (R1=R2=CH3;Z1=(CH2)2;Z2=CH2;Ar2=3−ピリ
ジル) 不活性大気下に、N,N−ジメチルエタンジアミン4gを
4Åモレキュラーシーブの存在で3−ピリジカルボキシ
アルデヒド4.7gの無水エタノール冷溶液40mlへ加える。
た溶液へ水素化ホウ素ナトリウム1.82gを添加する。室
温で12時間攪拌したのち、混合物を減圧下に濃縮し、残
留物にN HCl水溶液10mlを添加する。ついで濃KOH水溶液
を加えてpH8より高く調節し、混合物をエチルエーテル
で抽出する。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下に留去す
る。得られた油状物質を真空下に蒸留し、目的の化合物
5.4gを得る。B.P.:84℃/40Pa。
エチル]エタンジアミン (R1=R2=CH3;Z1=(CH2)2;Z2=CHCH3;Ar2=3−ピ
リジル) ディーン・スタークチューブを載せたフラスコ中で、
3−アセチルピリジン30g、N,N−ジメチルエタンジアミ
ン28.4g、およびp−トルエンスルホン酸20mgを無水ベ
ンゼン溶液300ml中で約5時間加熱還流する。減圧下に
約50℃で濃縮したのち、残留する油状物質を無水メタノ
ール300mlで取り出し、10℃以下の温度で水素化ホウ素
ナトリウム10gを添加し、(A)の項で説明した条件下
で反応混合物を処理する。蒸留によって、目的の化合物
38gを得る。B.P.=96℃/60Pa。
リジル)エチル]アミン ディーン・スタークチューブを載せたフラスコ中で、
3−アセチルピリジン7.26g、ピペリジノエチルアミン8
g、p−トルエンスルホン酸0.2gをトルエン溶液100ml中
で3時間加熱還流する。溶媒を減圧下に約60℃で蒸発
し、油状物質を無水メタノール100mlで取り出す。つい
で水素化ホウ素ナトリウム2.3gを少量ずつ分割して約5
℃で添加する。混合物を室温で1夜攪拌したのち、アセ
トン10mlを加えて、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分
解し、15分間後、5N NaOH水溶液を添加する。真空で濃
縮後、残留物を塩化メチレン50mlずつで3回抽出する。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空
で濃縮する。蒸留によって、目的の化合物11.5gを得
る。B.P.115℃/42Pa。
ン (W=3−ピリジル;Z1=;Z2=CHCH3;Ar2=3−ピリ
ジル) 3−アセチルピリジン24.3gおよび酢酸アンモニウム1
57gのメタノール溶液600mlへ水素化シアノホウ素ナトリ
ウム8.8gを少量ずつ約5℃で添加し、温度を約20℃へ上
昇させる。混合物を室温で約14時間攪拌したのち、3−
アセチルピリジン50gを追加し、ついで攪拌をさらに数
時間続け、混合物を5℃へ冷却し、水素化シアノホウ素
ナトリウム5gを追加する。ついで放置して温度を室温に
戻し、約14時間攪拌したのち、混合物を約50℃で濃縮乾
固する。ついで12N HClの水溶液を添加して残留物をフ
ード中で酸性にしてpH2に近づけ、濾過し、濾液に10N N
aOH水溶液を加えて約pH8に調節する。水層を酢酸エチル
で抽出し、有機層を乾燥し、溶媒を留去し、残留する油
状物質を21Paの減圧で約140℃で真空蒸留し、アミン32g
を得る。イソプロパノール400mlに溶解したアミンをHCl
と反応させることによって得られた塩酸塩は250℃以上
で熔融する。水性メタノールからの分別沈殿によって2
種のジアステレオ異性体を分離することができる。
エチル]−エタンジアミン (R1=R2=CH3;Z1=(CH2)2;Z2=(CH2)2;Ar2=3−ピ
リジル) 3−(2−クロロエチル)ピリジン塩酸塩11g、N,N−ジ
メチルエタンジアミン16.3g、重炭酸ナトリウム18.5g、
およびヨウ化カリウム13gをエタノール溶液150ml中で約
60℃で約30時間加熱する。溶媒を蒸発し、残留物を水10
0mlで取り出し、10N NaOH水溶液を加えてpH8に調節す
る。ついで酢酸エチル80mlで3回抽出する。合わせた有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃
縮する。残留する油状物質を蒸留して、目的の生成物6.
7gを得る。B.P.=100〜107℃/10Pa。
−N′−(3−ピリジルメチル)エタンジアミン (R1=CH3;R2=t−C4H9OCO;Z1=(CH2)2;Z2=CH2;A
r2=3−ピリジル) N−メチル−N′−(3−ピリジルメチル)エタンジア
ミン6g、ジオキサン95ml、水20mlおよび酸化マグネシウ
ム1.74gの混合物へ、攪拌しながら炭酸ジ第3級ブチル
エステル5.9gのジオキサン溶液60mlを約3℃で極めて徐
々に添加する。15分間後、約2N水酸化ナトリウム15mlを
混合物へ加える。ついで沈殿を濾別し、濾液を減圧下に
濃縮する。残留物を酢酸エチル約200mlに溶解し、炭酸
ナトリウムで乾燥し、固体を濾過後、溶媒を減圧下に留
去する。残留する油状物質を、エチルエーテル、ついで
塩化メチレン/メタノール混合液(95/5、v/v)で溶出
するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
N,N′−ジカルバメートが最初に溶出し、ついで窒素に
メチルピリジル基を有する生成したカルバメートの溶出
に先立って所望の生成物(3.9g)が溶出する。
トキシカルボニル)エタンジアミン (R1=H;R2=t−C4H9OCO;Z1=(CH2)2;Z2=CH2:Ar2
=3−ピリジル) N−(第3級ブトキシカルボニル)エタンジアミン4.
82gのトルエン溶液50mlへ脱水剤(4Åモレキュラーシ
ーブ)の存在で3−ピリジルカルボキシアルデヒド2.92
gを約5℃で加える。
トリー、31巻、898頁(1988年)に報告された方法に従
って製造し得る。室温で4時間後、シーブを分離し、溶
媒を減圧下に蒸発する。残留する油状物質を無水メタノ
ール30mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム0.68gを0
℃〜5℃で溶液へ加える。混合物を室温で2時間攪拌し
たのち、アセトン10mlを加え、ついで溶媒を減圧下に蒸
発する。KOH0.5gと一緒に水を飽和させた塩化メチレン5
0mlに残留物を溶解する。ついで有機層を乾燥し、溶媒
を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルクロマトフラフ
ィーにより精製する。溶出は塩化メチレンおよびメタノ
ールの混合液(90/10、v/v)で実施する。
る。
ることによって製造した。
N−(3−ピリジルメチル)チオ尿素 (R1=R2=CH3;Z1=(CH2)2;Z2=CH2;Ar2=3−ピリ
ジル (i)ピバロイルイソチオシアナート:約4℃に冷却し
たチオシアン酸カリウム15.1gの無水アセトン懸濁液150
mlへ塩化ピバロイル18.7gを徐々に添加する。これと同
一温度で混合物を約3時間攪拌する。
−(2−ジメチルアミノエチル)−N−(3−ピリジル
メチル)アミン20gを徐々に添加する。室温で1時間
後、混合物を減圧下に約60℃で蒸発乾固し、残留物を塩
化メチレンで取り出し、ついで希アンモニア溶液で洗浄
する。溶媒を減圧下に蒸発し、得られた油状物質を濃塩
酸約100mlで取り出し、これを約80℃で1時間加熱す
る。冷却したのち、氷冷したアンモニア溶液を加えて溶
液をpH8に調節し、ついで塩化メチレンで3回抽出す
る。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、固体を濾去
し、濾液を減圧下に約60℃で濃縮する。得られた油状物
質(41g)をそのまま次の段階へ使用するか、またはシ
リカによる中圧クロマトグラフィー(溶出液:塩化メチ
レン/メタノール、8/2、v/v)で精製する。精製した生
成物を酢酸エチルから結晶化する。M.P.104℃。
造した。幾つかのチオ尿素中間体の融点を第2表に示
す。
モエタノン (VII:Ar1=2,4,6−(CH3)3−C6H2;R3=H;X=Br) 1−(2,4,6−トリメチルフェニル)エタノン50gの酢酸
溶液100mlへ10℃で臭素52gを徐々に導入する。この温度
で1時間、さらに約20℃で2時間攪拌したのち、反応混
合物を氷水1容量中へ投入し、酢酸エチルで抽出する。
有機層を分離し、5%NaHCO3水溶液、ついで水で洗浄
し、MgSO4で乾燥したのち、減圧下に約60℃で濃縮す
る。油状物質66gを得る。この油状物質は蒸留またはペ
ンタンから約−20℃で結晶化することにより精製し得
る。M.P.<50℃。
ブロモエタノン (VII:Ar1=2−(CF3)−C6H4;R3=H;X=Br) 不活性大気下に、1−(2−トリフルオロメチル)フ
ェニルエタノン8.5gの酢酸エチル25mlおよびクロロホル
ム25mlの溶液へ還流温度で、細かに粉砕した臭化銅28.2
gを導入する。反応混合物を還流温度に3時間保ち、つ
いで固体を濾別し、濾液を濃縮し、ついで減圧蒸留す
る。この方法によってケトン10.7gを得る。B.P.=80℃/
3Pa。
−ブロモエノタン (VII:Ar1=2,4,6−[(CH3)2CH]−C6H2;R3=H;X=B
r) 不活性大気下に、1,3,5−トリイソプロピルベンゼン2
5gの1,2−ジクロロエタン溶液50mlを、無水塩化アルミ
ニウム16.5gの1,2−ジクロメタン懸濁液200mlへ0℃で
導入する。
ロモアセチル20.7gを徐々に添加し、ついで温度を自然
に室温へ上昇させる。5時間攪拌したのち、反応混合物
を水および氷の混合物(50/50)2容量へ投入する。15
分後、塩化メチレン1容量を加え、有機層を分離する。
有機層をNaHCO3水溶液(6%−wt/v)、ついで水で洗浄
し、MgSO4で乾燥する。溶媒を約70℃で留去したのち、
残留する油状物質を減圧蒸留によって精製する。B.P.=
116〜124℃/1Pa。ケトン(56°〜58℃で熔融)29.8gを
得る。
−2−ブロモエタノン (VII:Ar1=2,4−(CH3)2−6−(OCH3)−C6H2;R3=H;
X=Br) (i)3,5−ジメチルアニソールおよび無水塩化アルミ
ニウム4.9gの混合物の1,2−ジクロロエタン50mlへ塩化
アセチル2.9gを10℃以下の温度で導入する。室温で3〜
4時間攪拌したのち、反応混合物を水/氷の混合物2容
量へ投入する。ついで塩化メチレン1容量を加え、有機
層を分離する。有機層を乾燥し、ついで減圧下で約60℃
の温度で濃縮する。残留する油状物質を減圧蒸留によっ
て精製する。B.P.=81℃/50Pa。
ロム化する。M.P.=68℃。
フェニル−3−メチル−2−ブロモブタノン このケトンは、塩化イソバレリルから出発し、(M)
の方法によって得られる。M.P.=110℃。中間体ヒドロ
キシル化ケトンは109℃で熔融する。
エチル)アセトアニリド (VII:Ar1=3,5−(CH3)2−4−(NH−COCH3)−C6H2;R
3=H;X=Br) ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、18
巻、496〜500頁(1963年)に報告された方法に従って製
造した、3,5−ジメチル−4−アセトアニリド3.4gのテ
トラヒドロフラン40ml溶液へ、テトラヒドロフラン40ml
に溶解した3臭化フェニルトリメチルアンモニウム6.24
gを約−5℃で徐々に導入する。
5%−wt/v)3mlおよび水30mlを20℃で加える。有機層を
分離し、水層をエチルエーテル30mlで抽出する。合わせ
た有機層から溶媒を蒸発する。この方法によって所望の
生成物(142℃で熔融)3gを単離する。
エチル)ベンゾニトリル (VII:Ar1=3,5−(CH3)2−4−(CN)−C6H2;R3=H;X
=Br) ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティー、パ
ーキン・トランスアクションズ、II、943〜949頁(1988
年)に報告された方法に従って製造した4−アセチル−
3,5−ジメチルベンゾニトリル4gのジエチルエーテル10m
lおよびジオキサン5ml溶液へ臭素4.6gを約−5℃で徐々
に導入する。混合物を放置して室温に戻し、1時間攪拌
したのち、塩化アンモニウム飽和溶液15mlをこれに加え
る。有機層を分離し、溶媒を減圧下に留去し、所望の生
成物4.8gを得る。M.P.=76℃。
つの方法によって製造し、単離したものである。その他
は粗製物の状態のまま使用した。
シアナートエタノン 無水チオシアン酸カリウム7g、1−(2,4,6−トリメ
チル)フェニル−2−ブロモエタノン16g、およびアセ
トニトリル180mlの混合物を約50℃で3時間保つ。生成
した沈殿を約15℃で濾去し、濾液を減圧濃縮する。残留
物へエチルエーテル250mlを加え、固体を分離し、エー
テルを留去する。残留する油状物質をイソプロピルエー
テルに溶解し、溶液を0℃に冷却する。生成した沈殿を
分離し、所望の生成物(73℃で熔融)13.1gを得る。
ル)フェニル−2−ブロモエタノンへ適用し、1−(2,
4,6−トリイソプロピル)フェニル−2−チオシアナー
トエタノン(86℃で熔融)を製造する。
ェニル)チアゾール 1−(2,4,6−トリイソプロピル)フェニル−2−チ
オシアナートエタノン2gのアセトニトリル80ml溶液を0
℃に冷却し、臭化水素をこの温度で飽和するまで溶液へ
通気する。ついで混合物を50℃に加熱し、臭化水素飽和
大気下に、この温度で2時間保ち、ついで10℃に冷却
し、生成した沈殿を窒素気流中で濾取する。所望の化合
物の臭化水素酸塩2.2gを得る。M.P.=236℃。
ニル−2−チオシアナートエタノンに適用して、2−ブ
ロモ−4−(2,4,6−トリメチルフェニル)チアゾール
臭化水素酸塩(270℃で熔融)を得る。
することによって、2−クロロ−4−(2,4,6−トリメ
チルフェニル)チアゾール塩酸塩(216℃で熔融)が得
られる。
5−メチルオキサゾール (i)2−ヒドロキシ−1−(2,4−ジクロロフェニ
ル)プロパン−1−オン 不活性大気下に、2,4−ジクロロプロピオフェノン15g
の無水メタノール溶液150mlへヨード酢酸フェニル26.1g
を導入し、ついでKOH12.4gのメタノール60ml溶液を約0
℃で加える。反応混合物を室温で16時間攪拌し、ついで
減圧下に溶媒を蒸発する。残留物を水100mlおよび塩化
メチレン150mlで取り出す。ついで有機層を分離し、水
洗し、溶媒を蒸発する。硫酸の5%水溶液(v/v)100ml
を残留物へ加え、ついで20分後、ジクロロメタン100ml
を加える。有機層を分離し、溶媒を減圧下に留去する。
残留物をヘプタン、ついでヘプタン/酢酸エチル混合物
(99/1、v/v)で溶出するシリカによりクロマトグラフ
ィーによって精製して上記の生成物7gを得る。
キサゾリン−2−オン 不活性大気下に、(i)で得られたヒドロキシケトン
6gおよびジメチルアニリン8.2mlの無水トルエン溶液80m
lへ、クロロギ酸トリクロロメチル3.6mlの無水トルエン
溶液20mlを約−50℃で導入する。この温度で1時間攪拌
したのち、混合物を放置して室温へ戻し、室温で5時間
保つ。ついで混合物へ基体アンモニアを1時間通気し、
ついで2時間攪拌したのち、沈殿を除去する。有機層を
水洗し、乾燥し、約20ml容量となるまで減圧濃縮する。
生成した沈殿を単離し、ついでイソプロピルエーテルお
よびヘプタンの混合物(8/2、v/v)で溶出するシリカに
よるクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成
物(170℃で熔融)3.1gを単離する。
5−メチルオキサゾール (ii)で得られたオキサゾリノン3gをオキシ塩化リン15
mlに溶解する。この溶液へトリエチルアミン1.75mlを0
℃で添加し、ついで混合物を還流温度で6時間保つ。つ
いで揮発性の生成物を減圧下に蒸留し、重炭酸ナトリウ
ムの飽和水溶液を約10℃で加えることによって残留物を
中和する。水層を酢酸エチル80mlずつで3回抽出する。
合わせた有機層を濃縮して、目的生成物(78℃で熔融)
2.8gを得る。
ン−2−オン(169℃で熔融)、および2−クロロ−4
−(4−メチルフェニル)−5−メチルオキサゾール
(50℃以下で熔融)をこれと同一の方法により製造す
る。
ル)−1,2,4−チアジアゾール (i)2,4,6−トリメチルベンズアミジン 2,4,6−トリメチルベンゾニトリル5gおよびナトリウ
ムアミド2.68gのトルエン溶液80mlを不活性大気下に徐
々に100℃へ加熱し、ついで混合物を放冷して室温へ戻
し、この温度で約16時間放置する。エタノール10ml、つ
いで水100mlおよび酢酸エチル200mlを混合物へ加え、約
10℃に冷却する。
ン、ついで25%NH4OH水溶液(wt/v)とメタノールとの
混合液(2/8、v/v)で溶出するシリカによるクロマトグ
ラフィーによって精製し、アミジン(178℃で熔融)2g
を得る。
ル)−1,2,4−チアジアゾール 不活性大気下に、塩化トリクロロメタンスルフェニル
2.2gを2,4,6−トリメチルベンズアミジン2gのジクロロ
メタン溶液16mlへ約−20℃で導入し、ついで水3.2mlに
溶解したNaOH2gを約−10℃で徐々に添加する。約−5℃
で1時間後、生成した沈殿を単離し、有機層を分離し
て、水6mlを洗浄する。K2CO3で乾燥したのち、減圧濃縮
して所望の生成物2.8gを油状物質の形で得る。このもの
は精製することとなく使用し得る。
1,2,4−オキサジアゾール (i)2,4−ジメチルベンズアミドキシム 2,4−ジメチルベンゾニトリル25g、塩酸ヒドロキシル
アミン14.6g、炭酸カリウム29gのエタノール150mlおよ
び水35ml溶液を16時間還流する。ついで塩酸ヒドロキシ
アミン7.3g、および炭酸カリウム14.5gを追加して、さ
らに5時間還流を続ける。
水100mlおよび塩化メチレン100mlを加える。有機層を分
離し、水層を塩化メチレン100mlずつでさらに2回抽出
する。合わせた3つの有機性溶液から減圧蒸留によって
溶媒を除去し、ついで残留物を、シクロヘキサンおよび
酢酸エチルの混合液(95/5、v/v、ついで50/50、v/v)
で溶出するシリカカラムによるクロマトグラフィーによ
って精製する。この方法により、酢酸エチルから再結晶
して150℃で熔融する固体17gを単離する。
ジアゾリン−5−オン 不活性大気下に、2,4−ジメチルベンズアミドキシム1
0.5gを無水トルエン40mlに溶解し、ピリジン6.5mlおよ
びクロロギ酸エチル7.6gを添加する。
した沈殿を単離し、ついで水100mlおよび酢酸エチル100
mlの混合液に再び溶解する。攪拌し、デカンテーション
したのち、有機層を分離し、減圧濃縮する。この方法に
より、目的生成物(170℃で熔融)7.6gを単離する。
1,2,4−オキサジアゾール (ii)で得られた生成物2gをピリジン0.5ml、ジメチル
ホルムアミド0.5mlおよびオキシ塩化リン15mlとともに
約100℃で24時間保つ。混合物を冷却し、氷50gへ投入
し、生成した水層をエチルエーテル50mlずつで3回抽出
する。有機層を合わせ、水洗し、乾燥して、減圧下に濃
縮する。ヘプタン/酢酸エチル混合液(90/10、v/v)に
溶解した残留物をシリカにより濾過する。溶媒を蒸発し
て目的化合物(54℃で熔融)1.3g単離する。
場合、NMRスペクトルは250MHzで記録した。化学シフト
はテトラメチルシランに対するppmで表す(置換法)。
融点は未補正のままの融点である。
[1−(3−ピリジル)エチル])アミノ−4−(2,4,
6−トリメチルフェニル)チアゾール [式I:A=S;B=C;Ar1=2,4,6−(CH3)3−C6H2;R3=H;Ar
2=3−ピリジル;Z1=(CH2)2;Z2=CH−CH3;W=1−ピ
ロリジニル] 不活性大気下にN−[2−(1−ピロリジニル)エチ
ル]−N−[1−(3−ピリジル)エチル]チオ尿素2.
4g、1−(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−ブロモ
エタノン2.04g、および約12NHCl水溶液0.3mlのエタノー
ル溶液60mlを約70℃で約15時間保つ。ついで混合物を減
圧蒸留によって濃縮し、1N HCl水溶液50mlを残留物に加
える。水層を塩化メチレン20mlずつで2回洗浄したの
ち、4N NaOH水溶液を加えてpH8とする。塩化メチレン50
mlずつで3回抽出し、乾燥後、有機抽出物を濃縮する。
ール混合液(50/50、ついで30/70、v/v)で溶出するシ
リカカラムによる中圧クロマトグラフィーにより精製
し、所望の生成物3.05gを油状物質の形で得る。
H)、7.77(m、1H)、7.38(m,1H)、6.86(s,2H)、
6.51(s,1H)、5.40(q,1H)、3.42(m,2H)、2.65(m,
1H)、2.37(m,5H)、2.23(s,3H)、2.03(s,6H)、1.
63(m,7H)。
ール溶液2mlへ2N HClのCH3COOC2H5溶液11mlを加えるこ
とによって製造する。溶媒を減圧下に留去することによ
り、塩を単離する。0.1Paの減圧で50℃で乾燥すること
により、3塩酸塩・1水和物3.57gを単離する。M.P.=1
55℃。
N−[3−ピリジルメチル])アミノ−4−(2,4,6−
トリイソプロピルフェニル)チアゾール [式I:A=S;B=C;Ar1=2,4,6−[CH(CH3)2]3−C6H2;R3
=H;Ar2=3−ピリジル;Z1=(CH2)2;Z2=CH2;W=N(CH
3)2] 不活性大気下に1−(2,4,6−トリイソプロピルフェ
ニル)−2−ブロモエタノン9.8g、N−[3−ピリジル
メチル]−N−[2−N′,N′−ジメチルアミノエチ
ル]チオ尿素5gの無水エタノール溶液100mlを還流温度
で約20時間保つ。ついで揮発性生成物を減圧蒸留し、残
留物へ2N NaOH水溶液100mlを加える。水層を塩化メチレ
ン100mlずつで3回抽出し、水洗後、乾燥し、有機性抽
出物を減圧濃縮する。残留する油状物質を塩化メチレン
/メタノール混合液(9/1、v/v)約50mlに溶解し、シリ
カにより濾過する。濾液を蒸発乾固し、残留物をアセト
ン30mlに溶解し、1Mシュウ酸のアセトン溶液50mlと混合
する。生成した沈殿を30分後に単離する。目的生成物の
2シュウ酸塩が得られる。M.P.=156〜158℃。
り、遊離アミンの官能性を再生する。この生成物は石油
エーテルから結晶化する。M.P.=84℃。
H)、7.7(m、1H)、7.33(m,1H)、7.00(s,2H)、6.
51(s,1H)、4.74(s,2H)、3.54(m,2H)、2.87(m,1
H)、2.71(m,2H)、2.48(m,2H)、2.15(s,6H)、1.2
2(d,6H)、1.06(d,12H)。
のフマール酸との反応によりモノフマール酸塩を作成し
得る。M.P.=195℃。
エチルエーテルとイソプロパノールの混合液(10/1、v/
v)中で作成し得る。M.P.=180℃。
成した3マレイン酸塩は115℃で熔融する。
中で作成し得る。M.P.=140℃。
中、AはS、BはC)は上記の何れか1つの方法を適用
して製造した。これらの化合物のNMRスペクトルの特徴
を第6表に示す。
ジルメチル]アミノ)−4−(2,4,6−トリメチルフェ
ニル)チアゾール [式I:A=S;B=C;Ar1=2,4,6−(CH3)3−C6H2;R3=H;Ar
2=3−ピリジル;Z1=(CH2)2;Z2=CH2;W=ピペリジ
ノ] 1−(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−チオシア
ナートエタノン2.3gおよびN−ピペリジノ−N′−[3
−ピリジルメチル]エタン−ジアミン2.1gの無水トルエ
ン溶液40mlを50℃で48時間保つ。有機層を室温で1N HCl
水溶液50mlで抽出する。塩化メチレン20mlずつで2回洗
浄したのち、10N NaOH水溶液の添加により、水層をpH8
に調節し、ついで塩化メチレン30mlずつで3回抽出す
る。有機性抽出物を乾燥したのち、濃縮し、残留する油
状物質をエチルエーテル、ついで塩化メチレン/メタノ
ール混合液(96/4、v/v)で溶出するシリカカラムによ
るクロマトグラフィーによって精製する。
物質1.08gのアセトン溶液35mlとシュウ酸・2水和物0.6
5gとの反応によって作成される。この方法によって、式
(I)の生成物1分子に酸2分子を含んだ1水和物塩
(100℃で熔融)を単離する。
H)、7.40(m,1H)、6.68(s,2H)、6.63(s,1H)、4.7
3(m,2H)、3.91(m,2H)、3.31(m,2H)、3.16(m,4
H)、2.34(s,3H)、2.06(s,6H)、1.61(m,4H)、1.4
6(m,2H)。
N′−メチル)アミノエチル]−N−[3−ピリジルメ
チル]アミノ)−4−(2,4,6−トリイソプロピルフェ
ニル)チアゾール [式I:A=S;B=C;Ar1=2,4,6−[CH(CH3)2]3−C6H2;R3
=H;Ar2=3−ピリジル;Z1=(CH2)2;Z2=CH2;W=N(CH
3)COOC(CH3)2] N−(第3級ブトキシカルボニル−N−メチル)−
N′−[3−ピリジルメチル]エタンジアミン4.2gおよ
び1−(2,4,6−トリイソプロピルフェニル)−2−チ
オシアナートエタノン4.8gのトルエン50ml溶液を65℃で
72時間保つ。ついで減圧下に溶媒を除去し、残留する油
状物質を、最初エチルエーテルおよび塩化メチレン混合
液(50/50、v/v)、最後に塩化メチレンで溶出するシリ
カカラムによるクロマトグラフィーによって精製する。
目的生成物4.53gを油状物質の形で単離する。
H)、7.25(m,1H)、7.03(s,2H)、6.27(s,1H)、4.7
7(s,2H)、3.50(m,4H)、2.87(s,3H)、2.9-2.74
(m,3H)、1.44(s,9H)、1.26(d,6H)、1.14(d,12
H)。
[3−ピリジルメチル]アミノ)−4−(2,4,6−トリ
イソプロピルフェニル)チアゾール [式I:A=S;B=C;Ar1=2,4,6−[CH(CH3)2]3−C6H2;
R3=H;Ar2=3−ピリジル;Z1=(CH2)2;Z2=CH2;W=NH
CH3] 不活性大気下に、前記の化合物1.9gを無水酢酸エチル
20mlおよびアニソール5mlに溶解し、5N HClの酢酸エチ
ル溶液20mlを5℃で徐々に添加する。混合物を放置して
室温へ戻し、2時間攪拌したのち、約5℃に冷却して、
5N NaOH水溶液を加えて塩基性pHにする。ついで有機層
を分離し、乾燥し、減圧下に約70℃で濃縮する。残留す
る油状物質をイソプロパノール60mlに溶解し、活性炭50
mgにより脱色し、0.5Mシュウ酸・2水和物のイソプロパ
ノール溶液50mlを加える。沈殿する塩を濾過によって単
離する。シュウ酸塩・1/2水和物1.5gを得る(シュウ酸
2分子を含有)。M.P.=130℃。
H)、7.39(m,1H)、7.02(s,2H)、6.63(s,1H)、4.7
5(m,2H)、3.75(t,2H)、3.22(t,2H)、2.86(s,1
H)、2.71(s,2H)、2.58(s,3H)、1.21(d,6H)、1.0
8(d,12H)。
アミノエチル]−N−[3−ピリジルメチル]アミノ)
−4−(2,4,6−トリイソプロピルフェニル)チアゾー
ル [式I:A=S;B=C;Ar1=2,4,6−[CH(CH3)2]3−C6H2;
R3=H;Ar2=3−ピリジル;Z1=(CH2)2;Z2=CH2;W=NH
COOC(CH3)3] 実施例65に用いた方法を適用して、N−[第3級ブト
キシカルボニル]−N′−[3−ピリジルメチル]エタ
ンジアミンから出発して表題の化合物を製造する。M/P.
=55℃。
(d、1H)、7.33(m,1H)、7.00(s,3H)、6.54(s,1
H)、4.74(s,2H)、3.43(m,2H)、3.20(m,2H)、2.8
6(m,1H)、2.70(m,2H)、1.37(s,9H)、1.21(d,6
H)、1.05(d,12H)。
メチル]アミノ)−4−(2,4,6−トリイソプロピルフ
ェニル)チアゾール [式I:A=S;B=C;Ar1=2,4,6−(CH(CH3)2)3−C6H2;R3
=H;Ar2=3−ピリジル;Z1=(CH2)2;Z2=CH2;W=N
H2] 実施例66の方法を適用して、実施例67の化合物から出
発して上記の化合物を製造する。
7.74(m、1H)、7.38(m,1H)、7.02(s,2H)、6.62
(s,1H)、4.74(s,2H)、3.71(m,2H)、3.10(m,2
H)、2.89(m,1H)、2.71(m,2H)、1.21(d,6H)、1.0
8(d,12H)。
はS、BはC]は実施例64〜66の方法を適用することに
よって製造した。これらの化合物のNMRスペクトルを第
6表に示す。
ノ)エチル]−N−[3−ピリジル−メチル]アミノ}
−4−(2,4,6−トリメチルフェニル)チアゾール (式I:A=S;B=C;Ar1=2,4,6−(CH3)3−C6H2;R3=H;Ar
2=3−ピリジル;Z1=(CH2)2;Z2=CH2;W=NCH3C6H5) N−フェニル−N−メチル−N′−(3−ピリジルメ
チル)エタンジアミン1gと、トルエン50ml中2−ブロモ
−4−(2,4,6−トリメチルフェニル)チアゾール臭化
水素酸塩1.5gを、約96時間不活性雰囲気下約60℃にて保
つ。ついで混合物を、減圧下で濃縮し、1NNaOH水溶液20
mlを残渣に加え、メチレンクロリド20mlで3回抽出す
る。有機抽出液を洗浄、乾燥し、減圧下で濃縮し、残油
を、メチレンクロリドとメタノール(99/1、v/v)の混
合物で溶出してシリカカラム上でクロマトグラフィーに
より精製する。このようにして最終精製物1.1gを、油状
の形で分離する。
を、水1.5分子と結晶化した。それは、160℃にて溶融す
る。
7.97(m,1H);7.15(m,2H);6.85(m,5H);6.67(s,1
H);4.92(s,2H);3.75(m,4H);2.92(s,3H);2.22
(s,3H);1.98(s,6H) 実施例79 2−{N−[2−(N′,N′−ジメチルアミノエチル]
−N−[3−ピリジルメチル]アミノ}−4−(2,4−
ジクロロフェニル)−5−メチルオキサゾール (式I:A=O;B=C;Ar1=2,4−(Cl)2−C6H3;R3=CH3;Ar
2=3−ピリジル;Z1=(CH2)2;Z2=CH2;W=N(CH3)2) 無水トルエン40ml中2−クロロ−4−(2,4−ジクロ
ロフェニル)−5−メチルオキサゾール0.7gと、N−
[2−ジメチルアミニエチル]−N−[3−ピリジルメ
チル]アミン1.4gの溶液を、80時間不活性雰囲気下約95
℃にて保つ。ついで溶媒を、減圧下で蒸発させ、アミン
を遊離するために塩基性のpHにするためメタノール3ml
と、炭酸水素塩ナトリウム飽和溶液を残渣に加える。つ
いで、混合物を減圧下濃縮し、残渣をエチルエーテル、
メチレンクロリドおよびメチレンクロリドとメタノール
との混合物(98/2、v/v)で連続的に溶出してシリカカ
ラム上でクロマトグラフィーにより精製する。
離する。
したトリヘミオキサラート/1.5(COOH)2/を、3H2Oと結
晶化した。融点130℃ NMR1H(DMSOd6)塩:δ=8.60(s,1H);8.53(m,1H);
7.78(m,2H);7.44(m,3H);4.64(s,2H);3.7(t,2
H);3.36(t,2H);2.82(s,6H);2.2(s,3H) 実施例80 2−{N−[2−N′,N′−ジメチルアミノエチル]−
N−[3−ピリジルメチル]アミノ}−4−(4−メチ
ルフェニル)−5−メチルオキサゾール (式I:A=O;B=C;Ar1=4−(CH3)−C6H4;R3=CH3;A
r2=3−ピリジル;Z1=(CH2)2;Z2=CH2;W=N(CH3)2) この化合物を、実施例79記載の方法を用いて製造し
た。
180−190℃にて溶融する。
H);7.45(m,3H);7.22(m,2H);4.66(s,2H);3.76
(m,2H);3.38(m,2H);2.86(s,6H);2.43(s,3H);2.
32(s,3H) 実施例81 2−{N−[2−ピロリジノエチル]−N−[3−ピリ
ジルメチル]アミノ}−4−(2,4−ジクロロフェニ
ル)−5−メチルオキサゾール この化合物を、実施例79記載の方法を用いて製造す
る。
した。
(m,3H);4.6(s,2H);4−3(m,8H);2.2(s,3H);1.9
(m,4H) 実施例82 5−{N−[2−N′,N′−ジメチルアミノエチル]−
N−[2−(3−ピリジル)エチル]アミノ}−3−
(2,4,6−トリメチルフェニル)−1,2,4−チアジアゾー
ル (式I:A=S;B=N;Ar1=2,4,6−(CH3)3−C6H2;R3=な
し;Ar2=3−ピリジル;Z1=(CH2)2;Z2=CH2;W=N(CH
3)2) エタノール10ml中に溶解した5−クロロ−3−(2,4,
6−トリメチルフェニル)−1,2,4−チアジアゾール0.45
gと、N,N−ジメチル−N′−[2−(3−ピリジル)エ
チル]−エタンジアミンを1.2gを、7時間不活性雰囲気
下約55℃にて保つ。ついで、NaOH1N水溶液0.5mlと、シ
リカ2gを室温にて加える。混合物を濃縮乾固し、残渣を
純ジクロロメタン、ついでジクロロメタン/メタノール
(98/2v/v)の混合物で連続的に溶出してシリカカラム
上でクロマトグラフィーにかける。このようにして所望
生成物0.52を、油状の形で得る。
化し、131℃にて溶融した。
3(m,1H);6.9(s,2H);3.9(m,2H);3.6(m,2H);3.3
(m,2H);3(m,2H);2.8(s,6H);2.27(s,3H);2.09
(m,6H) 実施例83から86の化合物を、実施例82記載の方法を用
いて製造した。
N−[3−ピリジルメチル]アミノ}−3−(2,4,6−
トリメチルフェニル)−1,2,4−チアジアゾール (式I:A=S;B=N;Ar1=2,4,6−(CH3)3−C6H2;R3=な
し;Ar2=3−ピリジル;Z1=(CH2)2;Z2=CH2;W=N(CH
3)2) シュウ酸1.5分子を含む塩は、水0.5分子およびアセト
ン0.5分子と結晶化し、約145℃にて溶融する。
N−[3−ピリジルメチル]アミノ}−3−フェニル−
1,2,4−チアジアゾール (式I:A=S;B=N;Ar1=C6H5;R3=なし;Ar2=3−ピリ
ジル;Z1=(CH2)2;Z2=CH2;W=N(CH3)2) この化合物のジオキサラートは173℃にて溶融する。
ルメチル]−アミノ}−3−(2,4,6−トリ−メチルフ
ェニル)−1,2,4−チアジアゾール (式I:A=S;B=N;Ar12,4,6−(CH3)3−C6H2;R3=なし;
Ar2=3−ピリジル;Z1=(CH2)2;Z2=CH2;W=OCH3) この化合物のジオキサラートは、1.5H2Oと結晶化し、
145℃にて溶融する。
N−[3−ピリジルメチル]アミノ}−3−(2,4−ジ
メチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール (式I:A=O;B=N;Ar1=2,4−(CH3)2−C6H3;R3=なし;
Ar2=3−ピリジル;Z1=(CH2)2;Z2=CH2;W=N(C
H3)2) 無水トルエン20ml中5−クロロ−3−(2,4−ジメチ
ルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール0.5gと、N,N−
ジメチル−N′−[3−ピリジルメチル]エタンジアミ
ン1.3gの溶液を、不活性雰囲気下16時間室温にて攪拌す
る。沈殿物を、濾過により除去し、5%(wt/v)アンモ
ニア溶液10mlを、濾液に加える。有機層を分離し、水層
を酢酸エチル15mlで2回再抽出する。有機抽出液を一緒
にし、減圧下濃縮し、残渣を、メチレンクロリドおよび
メタノール(98/2v/v)の混合物で溶出してシリカカラ
ム上でクロマトグラフィーにより精製する。このように
して所望生成物0.6gを、油状の形で得る。
融する。
7.7(m,2H);7.4(m,1H);7.16(m,2H);4.77(s,2H);
3.9(t,2H);3.4(t,2H);;2.82(s,6H)2.47(s,3H);
2.31(s,3H) 実施例87 5−{N−[2−N′,N′−ジメチルアミノエチル]−
N−[2−ピリジルメチル]アミノ}−3−(2,4−ジ
メチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール (式I:A=O;B=N;Ar1=2,4−(CH3)2−C6H3;R3=なし;
Ar2=2−ピリジル;Z1=(CH2)2;Z2=CH2;W=N(C
H3)2) 実施例86記載と同様の方法により製造する。
る。
7.71(d,1H);7.49(d,1H);7.4(m,1H);7.14(m,2
H);4.84(s,2H);4.0(t,2H);3.48(t,2H);2.9(s,6
H):2.43(s,3H);2.3(s,3H) 実施例88 5−{N−[2−N′,N′−ジメチルアミノエチル]−
N−[3−ピリジルメチル]アミノ}−3−フェニル−
1,2,4−オキサジアゾール (式I;A=O;B=N;Ar1=C6H5;R3=なし;Ar2=3−ピリ
ジル;Z1=(CH2)2;Z2=CH2;W=N(CH3)2) i−5−{N−[2−N′,N′−ジメチルアミノエチ
ル]−アミノ}−3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾ
ール ヘルベチカ・ヒミカ・アクタ(Helv.Chem.Acta)46巻
1067−1073頁(1963年)に記載の方法により製造した5
−トリクロロメチル−3−フェニル−1,2,4−オキサジ
アゾール1.5gと、N,N−ジメチルエタンジアミン2.2gの
混合物を、約65時間35℃にて保つ。過剰アミンを減圧下
蒸留により除去し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液10ml
を、残渣に加える;水層を、酢酸エチル10mlで3回抽出
し、集めた有機抽出液を、濃縮乾固し、水で洗浄した
後、乾燥する。
する。
ル]−N−[3−ピリジルメチル]−アミノ}−3−フ
ェニル−1,2,4−オキサジアゾール i)で得られた生成物1g、3−クロロメチルピリジン0.
78g、メチレンクロリド25mlおよび50%(wt/v)NaOH水
溶液20mlの混合物を、16時間攪拌する。
積で再抽出する。集めた有機層を水で洗浄し、乾燥、濃
縮する。残渣をエチルエーテル、メチレンクロリドおよ
びメチレンクロリド/メタノール(97/3v/v)の混合物
で連続的に溶出してシリカ上でクロマトグラフィーにか
ける。このようにして所望生成物0.8gを得る。
0.5H2Oと結晶化し、125℃にて溶融する。
7.9(m,3H);7.5(m,4H);4.80(s,2H);3.93(t,2H);
3.42(t,2H);2.86(s,6H) 実施例89 実施例2記載の方法で製造した化合物のN−オキシド (式I:A=S;B=C;Ar1=2,4,6−[CH(CH3)2]3−C6H2;
R3=H;Ar2=3−ピリジル;Z1=(CH2)2;Z2=CH2;W=N
(O)(CH3)2) 実施例2で製造した化合物0.5gを、2−フェニルスル
ホニル−2−フェニルオキサジリジン0.56gのクロロホ
ルム溶液5ml中に添加し、オーガニック・シンセシス(O
rg.Synth.)66巻203−210頁(1987年)に記載の方法で
製造する。不活性雰囲気下、室温にて1時間攪拌した
後、混合物を減圧下濃縮し、残渣をメチレンクロリド/
メタノール(95/5、ついで90/10v/v)と、メチレンクロ
リド/メタノール/20%水性NH4OH(80/15/5v/v)の混合
物で、連続的に溶出してシリカカラム上でクロマトグラ
フィーにかける。
晶化して得られ、115℃にて溶融する。
H);7.73(m,1H);7.35(m,1H);7.01(s,2H);6.59
(s,1H);4.79(s,2H);3.97(m,2H);3.47(m,2H);3.
05(s,6H);2.87(m,1H):2.7(m,2H);1.21(d,6H):
1.07(d,12H) 実施例90 2−{N−[2−N′,N′−ジメチルアミノエチル]−
N−[3−ピリジルメチル]アミノ}−5−ブロモ−4
−(2,4,6−トリイソプロピルフェニル)−チアゾール (式I:A=S;B=C;Ar1=2,4,6−[CH(CH3)2]3−C6H2;
R3=Br;Ar2=3−ピリジル;Z1=(CH2)2;Z2=CH2;W=N
(CH3)2) 実施例2で製造した化合物2.3gを、0.05N臭化水素酸
水溶液100ml中に溶解し、臭素0.8gを、ゆっくりと添加
し、混合物を、30分間還流、加熱し、減圧下濃縮、乾固
する。残渣を、メチレンクロリド/メタノール(95/5v/
v)の混合物に溶解し、シリカ上で濾過し、ついで濃縮
する。残留固形物は、エチルエーテルの添加によりエタ
ノールから析出させる。
ノヒドラート1.2gを得、これは約250℃で昇華する。
7.94(m,1H);7.05(s,2H);4.91(s,2H);3.94(t,2
H);3.47(t,2H);2.86(s,6H);2.52(m,3H);1.24
(d,6H);1.13(d,6H);1.01(d,6H) 実施例91 2−{N−[2−N′,N′−ジメチルアミノエチル]−
N−[3−ピリジルメチル]アミノ}−5−クロロ−4
−(2,4,6−トリイソプロピルフェニル)−チアゾール (式I:A=S;B=C;Ar1=2,4,6−[CH(CH3)2]3−C6H2;
R3=Cl;Ar2=3−ピジリル;Z1=(CH2)2;Z2=CH2;W=N
(CH3)2) 実施例2で製造した化合物2.3gを、水80ml、1NHCl水
溶液10mlの混合物中に溶解し、塩素ガス0.36gを、溶液
に導入する。室温にて一晩中残しておいた後、混合物を
濃縮、乾固し、2NNaOH氷冷水溶液約20mlを、残渣に加
え、十分塩基性pHにする。水層を、メチレンクロリドで
抽出する;洗浄、乾燥した後、有機層を濃縮し、残渣
を、メチレンクロリドおよびメタノール(98/2v/v)の
混合物で溶出してシリカ上でクロマトグラフィーにより
精製する。
融する。
7.40(m,1H);7.06(s,2H);4.71(s,2H);3.82(t,2
H);3.30(t,2H);2.76(s,6H);2.61(m,3H);1.24
(d,6H);1.13(d,6H);1.04(d,6H) 実施例92 2−{N−[2−N′,N′−ジメチルアミノエチル]−
N−[3−ピリジルメチル]アミノ}−4−(4−カル
ボキシ−2,6−ジメチルフェニル)−チアゾール (式I:A=S;B=C;Ar1=4−(COOH)−2,6−(CH3)2−C6
H2;R3=H;Ar2=3−ピリジル;Z1=(CH2)2;Z2=CH2;W
=N(CH3)2) メタノール50ml中実施例61の化合物1.6gの溶液を、水
50ml中KOH2.13gの溶液で3時間還流、加熱する;混合物
を、約15℃にて2NHCl水溶液の添加により中和し、メタ
ノールを減圧下蒸発させる。水層をメチレンクロリドで
抽出し、所望生成物1.4gを得、0.5H2Oと結晶化し、125
℃にて溶融する。
(m,1H);7.60(s,2H);7.35(m,1H);6.60(s,1H);4.
72(s,2H);3.55(t,2H);2.47(t,2H);2.15(s,6H);
2.10(s,6H) 実施例93 N−メチル−N−2−{[N′−[3−ピリジルメチ
ル]−N′−[4−(2,4,6−トリイソプロピルフェニ
ル)−チアゾール−2−イル]アミノ]エチル}アセト
アミド (式I:A=S;B=C;Ar1=2,4,6−[CH(CH3)2]3−C6H2;
R3=H;Ar2=3−ピリジル;Z1=(CH2)2;Z2=CH2;W=NC
H3COCH3) アセチルクロリド0.06gを、実施例66の化合物0.35gお
よびジクロロメタン20ml中トリエチルアミン0.2mlを含
む溶液に10℃にて添加する。室温で1時間後、水20mlを
加え、有機層を分離し、所望生成物0.32gを、油状の形
で抽出する。二リン酸塩は、イソプロパノール中に製造
し、1.5H2Oと結晶化し、165℃で溶融する。
7.4(m,1H);7(s,2H);6.55(m,1H);4.73(s,2H);3.
55(m,4H);3−2.65(m,6H):1.90(s,3H);1.22(d,6
H):1.05(d,12H) 実施例94 N−メチル−N−{2−{[N′−[3−ピリジルメチ
ル]−N′−[4−(2,4,6−トリイソプロピルフェニ
ル)−チアゾール−2−イル]アミノ}メチル}メタン
スルホンアミド (式I:A=S;B=C;Ar1=2,4,6−[CH(CH3)2]3−C6H2;
R3=H;Ar2=3−ピリジル;Z1=(CH2)2;Z2=CH2;W=NC
H3SO2CH3) アセチルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリ
ドを用いて、実施例93記載と同様の方法により製造す
る。
る。
H);7.30(m,1H);7.02(s,2H);6.28(s,1H);4.78
(s,2H);3.69(t,2H);3.40(t,2H);2.86(s,3H);2.
80(m,3H);2.76(s,3H);1.26(d,6H);1.14(d,12H) 実施例95 N−メチル−N′−メチル−N′−{2−{[N″−
[3−ピリジルメチル]−N″−[4−(2,4,6−トリ
イソプロピルフェニル)−チアゾール−2−イル]アミ
ノ}エチル}チオ尿素 (式I:A=S;B=C;Ar1=2,4,6−[CH(CH3)2]3−C6H2;
R3=H;Ar2=3−ピリジル;Z1=(CH2)2;Z2=CH2;W=NC
H3CSNHCH3) イソチオシアン酸メチル0.08gを、ジクロロメタン5ml
中実施例66の化合物0.5gの溶液に添加する。室温で1時
間攪拌した後、混合物を蒸発、乾固し、イソプロピルエ
ーテル10mlを、残渣に加える。沈澱物を分離し、酢酸エ
チルから再結晶し、所望生成物0.26gを得、これは160℃
にて溶融する。
7.70(m,1H);7.38(m,1H);7.04(s,2H);6.35(s,1
H);4.61(s,2H);3.55(s,4H);3.26(s,3H):2.90
(m,1H);2.70(m,2H);2.07(s,3H);1.22(d,6H);1.
11(d,12H) 実施例96 N−メチル−N′−メチル−N′−2−{[N″−[3
−ピリジルメチル]−N″−[4−(2,4,6−トリイソ
プロピルフェニル)−チアゾール−2−イル]アミノ}
エチル尿素 (式I:A=S;B=C;Ar1=2,4,6−[CH(CH3)2]3−C6H2;
R3=H;Ar2=3−ピリジル;Z1=(CH2)2;Z2=CH2;W=NC
H3CONHCH3) イソチオシアン酸メチルをイソシアン酸メチルに置換
することにより、この化合物を、実施例95記載と同様の
方法にて製造する。
H);7.35(m,1H);7.02(s,2H);6.58(s,1H);6.48
(d,1H);4.71(s,2H);3.55(m,2H);3.34(m,2H);2.
72(m,3H);2.69(s,3H);2.15(d,3H);1.18(d,6H);
1.05(d,12H) 実施例97 2−{N−[2−N′,N′−ジメチルアミノエチル]−
N−[3−ピリジルメチル]−アミノ}−4−(4−ア
ミノ−2,6−ジメチルフェニル)−チアゾール (式I:A=S;B=C;Ar1=(4−NH2−2,6−(CH3)2)−C6H
2;R3=H;Ar2=3−ピリジル;Z1=(CH2)2;Z2=CH2;W
=N(CH3)2) エタノール5mlと、12N塩酸水溶液2mlの混合物中実施
例55の化合物0.8gの溶液を4時間還流、加熱する。つい
で、溶媒を除去し、混合物を、2NNaOH氷冷水溶液を添加
することによりアルカリ性に変え、酢酸エチルで抽出す
る。有機溶媒を蒸発させて得た油状物質を、アセトン中
に溶解し、所望生成物であるトリオキサラートを、シュ
ウ酸(ジヒドラート)0.3gの溶液の添加により析出させ
る。このようにして生成物0.6gを得、157℃で溶融す
る。
7.41(m,1H);6.51(s,1H);6.29(s,2H);4.72(s,2
H);3.86(t,2H);3.37(t,2H);2.81(s,6H);1.96
(s,6H)
Claims (21)
- 【請求項1】式(I) [式中、AはOまたはSから選ばれ、 BはCまたはNから選ばれ、 Z1はC1〜C4アルキレンまたはフェニレンから選ばれ、 Z2はC1〜C4アルキレン、 WはNR1R2(ここで、R1はHまたはC1〜C4アルキルから
選ばれ、R2はH、C1〜C4アルキル、またはCONQ1Q2また
はCSNQ1Q2(ここで、Q1およびQ2はそれぞれ独立してH
またはC1〜C4アルキルから選ばれる)、SO2Q3またはCOQ
3(ここで、Q3はC1〜C4アルキル)、COOQ4(ここで、Q4
はC1〜C4アルキルまたはベンジルから選ばれる)から選
ばれ、またはR1およびR2はNと一緒になってモルホリ
ン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、または4−
(C1〜C3)アルキル−ピペラジンのような飽和ヘテロ環
を形成し、またはWはアミンNR1R2のN−オキシドであ
り、またはWはC1〜C4アルコキシまたはチオアルコキ
シ、CONQ1Q2またはCNSQ1Q2、ピリジル、イミダゾリル、
またはCOOQ5(ここで、Q5はC1〜C5アルキル)から選ば
れ、 BがNであるときはR3は存在し得ず、またはH、C1〜C8
アルキル、またはハロゲンから選ばれ、 Ar1は所望によりハロゲン、C1〜C4アルキル、アルコキ
シまたはチオアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、CO
OQ6、またはCOSQ6、またはCSOQ6(ここで、Q6はC1〜C4
アルキル、カルボキシアミド、シアノ、アミノ、アセト
アミド、ニトロ、トリフルオロメチルである)から選ば
れた1またはそれ以上の基によって置換されているフェ
ニル、またはAr1は、チエニル、フリル、インドリルか
ら選ばれる芳香族複素環であるか、またはAr1はナフチ
ル、ベンジル、またはシクロヘキシルから選ばれるか、
またはAr1およびR3は一緒になって、基 (ここで、フェニルの炭素は複素環の4位へ結合し、q
は2〜4、Xpは同一でも異なってもよく、H、C1〜C3ア
ルキル、またはハロゲンから選ばれ、nは1〜3であ
る) であり、 Ar2は、所望によりC1〜C3アルキルまたはアルコキシま
たはハロゲンで置換されている、ピリミジニル、キノリ
ル、イソキノリル、インドリル、イソインドリル、また
はピリジルから選ばれる芳香族含窒素複素環である] で示される化合物、およびそれらの化合物の酸または塩
基との塩。 - 【請求項2】式(1)(式中、Bは炭素原子である)で
示される請求項1記載の化合物、およびその塩。 - 【請求項3】式(1)(式中、Bは炭素原子、Aは硫黄
原子である)で示される請求項1記載の化合物、および
その塩。 - 【請求項4】式(1)(式中、BはC、AはS、Ar1は
少なくともオルト置換されたフェニルである)で示され
る請求項1記載の化合物、およびその塩。 - 【請求項5】式(1)(式中、BはC、AはS、Ar1は
オルト置換基を有しないフェニル、R3はC1〜C3アルキル
である)で示される請求項1記載の化合物、およびその
塩。 - 【請求項6】式 [式中、Z1はC1〜C4アルキレンまたはフェニレンから選
ばれ、 Z2はC1〜C3アルキレン、 WはNR1R2(ここで、R1およびR2は互いに独立して水
素、C1〜C4アルキル、またはフェニルから選ばれ、また
はR1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒に
なって飽和ヘテロ環を形成し、 またはWはピリジルまたはイミダゾリルから選ばれ、 R3は水素またはC1〜C8アルキルから選ばれ、 Ar1は所望によりハロゲン、C1〜C4アルキルまたはアル
コキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシから
選ばれた1またはそれ以上の置換基を有するフェニル、 またはAr1およびR3は一緒になって、基 [式中、qは2〜4、X1およびX2は互いに独立して水
素、ハロゲン、またはメチルから選ばれ、 Ar2は所望によりC1〜C3アルキルまたはアルコキシまた
はハロゲンによって置換されるピリミジニル、キノリ
ル、イソキノリル、インドリル、またはピリジルから選
ばれる] で示される化合物、および製薬上許容し得るその酸付加
塩。 - 【請求項7】Ar2はピリジルである請求項6記載の化合
物。 - 【請求項8】Ar2は2−ピリジルまたは3−ピリジルか
ら選ばれ、Z1はC2〜C4アルキレン、そしてWはNR1R2で
ある請求項6記載の化合物。 - 【請求項9】式(I)(式中、WはC1からC2アルコキシ
またはチオアルコキシから選ばれる)で示される請求項
1〜5の何れか1項記載の化合物、およびその塩。 - 【請求項10】式(I)(式中、Wはアミノ基である)
で示される請求項1〜5の何れか1項記載の化合物、お
よびその塩。 - 【請求項11】式(I)(式中、Z1はC2またはC3アルキ
レンから選ばれる)で示される請求項1〜7の何れか1
項に記載の化合物、およびその塩。 - 【請求項12】2−(N−[2−(N′,N′−ジメチル
アミノエチル]−N−[3−ピリジルメチル]アミノ)
−4−(2,4,6−トリイソプロピルフェニル)チアゾー
ル、 2−(N−[2−N′,N′−ジメチルアミノエチル]−
N−[3−ピリジルメチル]アミノ)−4−(2,4,6−
トリメチルフェニル)チアゾール、 2−(N−[2−N′,N′−ジメチルアミノエチル]−
N−[3−ピリジルメチル]アミノ)−4−(2,4−ジ
クロロフェニル)−5−メチルチアゾール、 2−(N−[2−N′,N′−ジメチルアミノエチル]−
N−[3−ピリジルメチル]アミノ)−4−(2,4−ジ
クロロフェニル)−5−メチルオキサゾール、 2−(N−[2−N′,N′−ジメチルアミノエチル]−
N−[3−ピリジルメチル]アミノ)−4−(2,4,6−
トリイソプロピルフェニル)−5−クロロチアゾール、 2−(N−[2−N′,N′−ジメチルアミノエチル]−
N−[3−ピリジルメチル]アミノ)−4−(2,4,6−
トリイソプロピルフェニル)−5−ブロモチアゾール、 およびそれらの塩から選ばれる請求項1に記載の化合
物。 - 【請求項13】第1級アミンH2NZ1WまたはH2N−Z2Ar2、
または 式(IV) で示される第2級アミンと、式(V) で示される複素環(式中、Xはハロゲンまたはスルホネ
ートから選ばれる)との間で置換反応を実施し、アミン
が第1級であるときは、反応後、得られた第2級アミン
をW−Z1−YまたはAr2−Z2−Y(ここで、Yはハロゲ
ンまたはスルホネートから選ばれ、A、B、R3、Ar1、Z
2、Ar2、Z1、Wは式(I)と同意義(ただし、R3はハロ
ゲン)、またはAr1、Ar2、Wはそれらの反応性官能基を
保護した対応する基を表し、その場合、置換後にそれら
の保護基を脱保護する)の何れかとの反応によって置換
することによる請求項1〜12の何れか1項記載の式
(I)の化合物の製造方法。 - 【請求項14】式(VI) で示されるチオ尿素を、式(VII) Ar1−CO−CHX−R3 (VII) で示されるα−ハロゲン化ケトン(ここで、Ar1、Ar2、
Z1、Z2、R3およびWは式(I)と同意義、またはそれら
の反応性官能基を保護した対応する基を表し、その場
合、縮合後にそれらの保護基を脱保護する)と縮合する
ことからなる請求項1〜12の何れか1項記載の式(I)
の化合物(式中、AはS、BはC)の製造方法。 - 【請求項15】式(IV) のアミンを、式(VIII) のα−チオシアナートケトン(ここで、Ar1、Ar2、Z1、
Z2、R3およびWは式(I)と同意義(ただし、R3はハロ
ゲン)、またはそれらの反応性官能基を保護した対応す
る基を表し、その場合、縮合後にそれらの保護基を脱保
護する)と縮合することからなる請求項1〜12の何れか
1項記載の式(I)の化合物(式中、AはS、BはC)
の製造方法。 - 【請求項16】請求項13〜15の何れか1項記載の方法に
よって得られた対応する式(I)の化合物(ここで、W
はNR1R2で、R2はHである)をR2の反応性誘導体と反応
することからなる請求項1〜12の何れか1項記載の式
(I)の化合物[式中、WはNR1R2(ここで、R2はCONQ1
Q2、CSNQ1Q2、SO2Q3、COQ3から選ばれ、Q1、Q2、Q3は請
求項1と同意義である)]の製造方法。 - 【請求項17】請求項13〜16の何れか1項記載の方法に
よって得られた対応する式(I)の化合物(式中、R3は
Hである)のハロゲン化をハロゲンとの反応によって行
うことからなる請求項1〜12の何れか1項記載の式
(I)の化合物(式中、AはSまたはOから選ばれ、B
はC、R3はハロゲン)の製造方法。 - 【請求項18】少なくとも1種の請求項1〜12の何れか
1項記載の化合物または製薬上許容し得るその塩の有効
量および少なくとも1種の賦形薬を含有する、PAF−ア
セエーテルの過剰と関連する疾患の処置のための医薬組
成物。 - 【請求項19】少なくとも1種の請求項1〜12の何れか
1項記載の化合物または製薬上許容し得るその塩の有効
量および少なくとも1種の賦形薬を含有する、PAF−ア
セエーテルの過剰と関連する疾患である、喘息、アレル
ギー性または炎症性疾患、心血管系疾患、脳および心臓
虚血性疾患の処置のための医薬組成物。 - 【請求項20】2−(N−[2−(N′,N′−ジメチル
アミノエチル]−N−[3−ピリジルメチル]アミノ)
−4−(2,4,6−トリイソプロピルフェニル)チアゾー
ル、 2−(N−[2−N′,N′−ジメチルアミノエチル]−
N−[3−ピリジルメチル]アミノ)−4−(2,4,6−
トリメチルフェニル)チアゾール、 2−(N−[2−N′,N′−ジメチルアミノエチル]−
N−[3−ピリジルメチル]アミノ)−4−(2,4,6−
トリイソプロピルフェニル)−5−クロロ−チアゾー
ル、 2−(N−[2−N′,N′−ジメチルアミノエチル]−
N−[3−ピリジルメチル]アミノ)−4−(2,4,6−
トリイソプロピルフェニル)−5−ブロモ−チアゾー
ル、 2−(N−[2−N′,N′−ジメチルアミノエチル]−
N−[3−ピリジルメチル]アミノ)−4−(2,4−ジ
クロロフェニル)−5−メチルチアゾール、 2−(N−[2−N′,N′−ジメチルアミノエチル]−
N−[3−ピリジルメチル]アミノ)−4−(2,4−ジ
クロロフェニル)−5−メチルオキサゾール、 から選ばれる少なくとも1種の化合物の有効量、および
少なくとも1種の賦形薬を含有する、PAF−アセエーテ
ルの過剰と関連する疾患の処置のための医薬組成物。 - 【請求項21】2−(N−[2−(N′,N′−ジメチル
アミノエチル]−N−[3−ピリジルメチル]アミノ)
−4−(2,4,6−トリイソプロピルフェニル)チアゾー
ル、 2−(N−[2−N′,N′−ジメチルアミノエチル]−
N−[3−ピリジルメチル]アミノ)−4−(2,4,6−
トリメチルフェニル)チアゾール、 2−(N−[2−N′,N′−ジメチルアミノエチル]−
N−[3−ピリジルメチル]アミノ)−4−(2,4,6−
トリイソプロピルフェニル)−5−クロロ−チアゾー
ル、 2−(N−[2−N′,N′−ジメチルアミノエチル]−
N−[3−ピリジルメチル]アミノ)−4−(2,4,6−
トリイソプロピルフェニル)−5−ブロモ−チアゾー
ル、 2−(N−[2−N′,N′−ジメチルアミノエチル]−
N−[3−ピリジルメチル]アミノ)−4−(2,4−ジ
クロロフェニル)−5−メチルチアゾール、 2−(N−[2−N′,N′−ジメチルアミノエチル]−
N−[3−ピリジルメチル]アミノ)−4−(2,4−ジ
クロロフェニル)−5−メチルオキサゾール、 から選ばれる少なくとも1種の化合物の有効量、および
少なくとも1種の賦形薬を含有する、PAF−アセエーテ
ルの過剰と関連する疾患である、喘息、アレルギー性ま
たは炎症性疾患、心血管系疾患、脳および心臓虚血性疾
患の処置のための医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR89/17491 | 1989-12-29 | ||
FR8917491A FR2656610B1 (fr) | 1989-12-29 | 1989-12-29 | Derives d'amino-2 phenyl-4 thiazole, leur procede de preparation et leur application therapeutique. |
Publications (2)
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