PL167101B1 - Sposób wytwarzania pochodnych tiazolu PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania pochodnych tiazolu PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL167101B1
PL167101B1 PL90292008A PL29200890A PL167101B1 PL 167101 B1 PL167101 B1 PL 167101B1 PL 90292008 A PL90292008 A PL 90292008A PL 29200890 A PL29200890 A PL 29200890A PL 167101 B1 PL167101 B1 PL 167101B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
halogen
alkyl
compounds
Prior art date
Application number
PL90292008A
Other languages
English (en)
Inventor
Andre Bernat
Jean-Marc Herbert
Gerard Valette
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of PL167101B1 publication Critical patent/PL167101B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Sposób wytwarzania pochodnych tiazolu o wzorze I. w którym Z 1 oznacza grupe C 1-C4 alkilenowa lub fenylowa Z2 oznacza grupe C 1-C4 alkilenowa W oznacza grupe NR 1R2. w której R 1 oznacza H lub grupe C 1-C4alkilowa, a R2 oznacza H, grupe C 1-C4alkilowa. CONQiQ2 lub CSNQiQ2. w których Q 1 i Q2, niezaleznie od siebie, oznaczaja H lub grupe C 1-C4alkilowa, S O2Q3 lub COQ3, w których Q3 oznacza grupe C 1-C4alkilowa, COOQ4, w której Q4 oznacza grupe C 1-C4alkilowa lub benzylowa, lub R 1 i R2 wziete razem z N tworza nasycona heterocykliczna grupe morfolinowa, pirolidynowa, piperydynowa, piperazynowa lub 4 -(C 1-C3)alkilopiperazynowa, lub W oznacza N-tlenek amin NR1R2 lub jeszcze W oznacza grupe C1 -C4alkoksylowa lub tioalkoksylowa, C O Q s , w której Q5 oznacza grupe C 1-C5 alki- lowa, CONQi Q 2 lub CSNQ i Q2, pirydylowa lub imidazolilowa, R3 oznacza H, grupe C 1-C6 alkilowa lub chlorowiec, A r1 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jedna lub kilkoma grupami takimi jak chlorowiec, alki1, alkoksyl lub tioalkoksyl o 1 - 4 atomach wegla, grupa hydroksylowa, karboksylowa, COOQ6 lub COSQ6, w których Q6 oznacza grupe C 1-C4alkilowa. karboksyamidowa, cyjanowa, aminowa, acetamidowa, nitrowa, trojfluorometylowa lub Ar1 oznacza aromatyczna heterocykliczna grupe tienylowa, furylowa, indolilowa lub Ar1 oznacza jeszcze grupe naftylowa, benzylowa lub cykloheksylowa, albo Ar1 1 R3 wziete razem tworza grupe o wzorze V taka, ze atom wegla grupy fenylowej przylaczony jest w pozycji 4 grupy heterocyklicznej, i w której q jest w zakresie 2 -4 , Xp jednakowe lub rozne oznaczaja H, C 1-C3alkil lub chlorowiec, a n jest równe 1-3 , Ar 2 oznacza azotowa aromatyczna heterocykliczna grupe pirymidynylowa, chinolilowa, izochinolilowa, indolilowa, izoindolilowa lub pirydylowa ewentualnie podstawione grupa C 1-C3 alkilowa lub alkoksylowa lub chlorowiec, ja k równiez sole tych zwiazków z kwasami lub zasadami, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków, w których R3 jest rozne od atomu chlorowca kondensuje sie tiomocznik o wzorze VI PL PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnych tiazolu, stosowanych w lecznictwie. W opisie patentowym EP-A-0 283 390 opisano pochodne 2-aminotiazolu o wzorze VIII:
VIII w którym R '2 oznacza, między innymi, grupę aromatyczną, R '3 oznacza H lub grupę Ci-C4alkilową, a R'4 oznacza grupę aminoalkilową, w której atom azotu może być zwłaszcza w pierścieniu heterocyklicznym takim jak pirydyna, pirolidyna, piperydyna lub piperazyna; związki te są antagonistami receptorów ośrodków muskarynowych i wykazują działanie stymulujące przewodnictwo cholinergiczne w ośrodkowym układzie nerwowym.
2-Amino-4,5-dwufenylooksazole dwupodstawione w grupie aminowej grupą hydroksyalkilową lub alkilową o działaniu przeciwzakrzepowym zostały opisane w opisie patentowym FR-1 538 009, podczas gdy pochodne te podstawione w grupie aminowej grupą alkilową lub hydroksyalkilową o działaniu przeciwzapalnym opisane zostały w opisie patentowym DE-2 518 882.
Wśród pochodnych 2-amino-4-fenylo-1,2,4-tiazoli można wymienić pochodne przeciwmalaryczne opisane w J. Het. Chem. 10, 611 (1973), w których grupa aminowa podstawiona jest grupą dwualkiloaminoalkilową i tiadiazolilową, lub znieczulające opisane w opisie patentowym CH-497 453, które są podstawione w grupie aminowej grupą alkilową i aminoalkilową.
Wśród pochodnych 2-amino-4-fenylo-1,2,4-oksadiazoli można wymienić środki znieczulające lokalnie i rozszerzające naczynia opisane w opisie patentowym FR-2 148 430, które w grupie aminowej są podstawione dwualkiloaminoalkilem.
167 101
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku nie mają żadnego z tych działań, ale są antagonistami czynnika aktywującego płytki krwi (PAF-acether); odpowiadają one wzorowi
w którym
Z1 oznacza C1-C4alkilen lub fenylen;
Z2 oznacza C1-C4 alkilen;
W oznacza grupę NR 1R2, w której R, oznacza H lub C1-C4alki1, a R2 oznacza H, C1-C 4 alki1, CONQiQ2, gdzie Qi i Q2 niezależnie od siebie oznaczają H lub C1-C 4 alki1, SCbCb lub COQ3, gdzie Q3 oznacza C 1-<C4.alki1, COOQ4, gdzie Q4 oznacza C1-C4alkil lub benzy1, lub R1 i R2 razem wzięte tworzą z atomem azotu nasycony pierścień heterocykliczny taki jak morfolina, pirolidyna, piperydyna, piperazyna lub 4-(C1-C 4)alkilopiperazyna, lub W może oznaczać N-tlenek aminy NR 1R2, bądź W oznacza jeszcze grupę C1-C4 alkoksylową lub tioalkoksylową, CONQiQt lub CSNQiQ2, pirydylową, imidazolilową lub COOQs, w której Q 5 oznacza C1-C5alkil;
R3 oznacza H, C1-Csalki1, lub chlorowiec;
Ar 1 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą lub grupami takimi jak atomy chlorowców, grupy C1-C4alkilowa, alkoksylowa lub tioalkoksylowa, grupy hydroksylowa, karboksylowa, COOQ6 lub COSQó , w których Qó oznacza grupę C1-C4alkilową, karboksyamidową, cyjanową, aminową, acetamidową, nitrową, trójfluorometylową, bądź Ar1 oznacza aromatyczną grupę heterocykliczną, tienylową, furylową, indolilową lub An oznacza grupę naftylową, benzylową lub cykloheksylową lub An i R3 wzięte razem tworzą grupę o wzorze V:
taką, że atom węgla grupy fenylowej przyłączony jest w pozycji 4 grupy heterocyklicznej, i w której q jest w zakresie 2-4, Xp jednakowe lub różne oznaczają H, C1-C3 alki1, lub chlorowiec, a n jest równe 1-3,
Ar2 oznacza aromatyczną azotową heterocykllczną grupę pirymidynylową, chinolilową, izochinolilową, indolilową, izoindolilową lub pirydylową ewentualnie podstawione grupą C1C 3 alkilową lub alkoksylową lub atomem chlorowca; jak również sole tych związków z kwasami i zasadami.
Grupy alkilowa, alkilenowa, alkoksylowa, tioalkoksylowa są grupami prostymi lub rozgałęzionymi.
Korzystne są sole z kwasami lub zasadami farmaceutycznie dopuszczalnymi, ale w zakres wynalazku wchodzi również wytwarzanie soli, które pozwalają na wyodrębnienie związków o wzorze I, zwłaszcza na ich oczyszczanie.
Korzystne są zwłaszcza pochodne tiazolu, w którym An oznacza pierścień fenylowy co najmniej orto podstawiony lub związki, w których An oznacza grupę fenylową bez podstawnika w pozycji orto, a R3 oznacza chlorowiec lub C1-C 3alkil; W korzystnie oznacza grupę C1-C2alkoksylową lub jeszcze NR 1R2, w której R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają H lub C1-C4alkil lub NR 1R2 tworzą nasyconą grupę heterocykliczną; w końcu korzystnie Z1 oznacza grupę etylenową lub propylenową.
167 101
Wśród związków tych, korzystna grupa związków może być przedstawiona wzorem II:
w którym R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub grupę Ci-C3alkilową lub razem tworzą z atomem azotu, do którego są przyłączone, grupę pirolidynylową lub piperydynową, Z2 oznacza CH2 lub CHCH3, R3 oznacza R a Art oznacza grupę fenylową mającą co najmniej podstawnik w pozycji orto lub R3 oznacza C1, Br lub Ci-C-alkil a Art oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową podstawnikami takimi jak atomy chlorowców i grupy Ci-C4alkilowa lub alkoksylowa, zaś n jest w zakresie 2-3.
Związki szczególnie interesujące przedstawia wzór III.
R1^ ^2 w którym R3 oznacza H lub chlorowiec taki jak Br lub Ci, R’ oznacza H lub CH3, X’ oznacza Ci-C4alkil, a każdy Ri i R2 oddzielnie oznacza H lub Ci-C’alkil lub razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynylową lub piperydynową a grupa pirydylowa podstawiona jest w pozycji 2 lub 3.
Wśród związków korzystnych wymienić można na przykład 2-[N-/2-N’,N’-dwunietyloaminoetylo--N7pnydylo-3-metylo/]mmmw-4--2,4,6-trórizoorooplofcnyl°/tiazoi, 2-[N/2-N’,N’-dimetyloaminoetylo /-N-rpirydylo-4-mntólo//amino-4-r2,4,6-trimntyloffnylo/tiazo1
2-[N-r2-N’,N’-dwumetyloaminoetylor-N-/piIydylo-3-metylo^amino-4-/'2,4-dichlorofenylor-5 -metylo-ńazol lub oksazol i 2-[N-/2-N’,N’dimetyloaminoetylor-N-/pirydylo-3-metylo/]amino4-r2,4,6·4óiizopropylofenylo/-5-chloro/ lub bromo/tiazol.
Sposób wytwarzania związków o wzorze I polega na tym, że w przypadku, gdy R 3 jest różne od atomu chlorowca, kondensuje się odpowiednio podstawiony tiomocznik o wzorze VI z alfamhhoOWTowemym ketonem o wzorze VII według następującego schematu reakcji 1.
ΑΓ2-Ζ2 X N-C-NH2 + Ar-ι -CO-CHX-R5
X u w-Zj s
Z-I-W
Ζ2-ΑΓ2
VI VII schemat l
I
167 101 w których W, R3, Zi, Z2, Ari i Ar? mają takie same znaczenie jak przy wzorze I, z wyjątkiem ze R3 nie oznacza chlorowca, lub W, An, Ar2 oznaczają grupy odpowiadające, w których reaktywne grupy funkcyjne zostały ochronione w sposób klasyczny, a X oznacza atom chlorowca, zwłaszcza chloru lub bromu a korzystnie bromu.
W powyższej reakcji można ewentualnie wyjść ze związku VII po zabezpieczeniu funkcyjnej grupy karbonylowej w postaci grupy acetalowej, która zostanie usunięta w czasie kondensacji cyklizującej; warunki reakcji są takie na ogół stosuje się dla tego typu reakcji; przegląd takich reakcji można znaleźć w pracy G. Vernina, Heterocyclic compounds 34 /1 / 165-269 /1979/ J. V. Metzger Ed. J. Witey and Sons.
Bardziej szczegółowo, reakcję przeprowadza się w rozpuszczalniku polarnym, w temperaturze 40-100°C. Wśród rozpuszczalników wymienić można alkohole takie jak etano1, metanol lub izopropano1, kwasy alifatyczne takie jak kwas octowy, nitryle takie jak acetonitry1, estry takie jak dioksan lub tetrahydrofuran. Do środowiska reakcji korzystnie dodaje się silnego kwasu w celu przyspieszenia reakcji, skoro tiomoczniki nie ulegają degradacji w środowisku kwaśnym.
Gdy w celu wytworzenia związków o wzorze I, stosuje się związki o wzorach VI i VII, które mają grupy funkcyjne mogące reagować w stosowanych warunkach reakcji, przeprowadza się ich uprzednie zabezpieczenie; gdy W oznacza NR 1R2, a R1 i/lub R2 oznaczają R, można blokować grupę aminową w postaci karbaminianu, zwłaszcza przyłączając do azotu grupę t-butoksykarbonylową, o której wiadomo, że z łatwością jest eliminowana działaniem bezwodnego kwasu takiego jak kwas trójfluorooctowy lub kwas chlorowodorowy; gdy An, An lub W zawierają funkcyjną grupę kwasową sporządza się najpierw związek o wzorze I z odpowiadającą grupą estrową z C1-C4alkilem, którą hydrolizuje się w zwykły sposób w środowisku zasadowym ewentualnie kwaśnym; gdy Ar lub An zawierają grupę funkcyjną pierwszorzędowej aminy, można najpierw sporządzić związek o wzorze I z funkcyjną grupą acetamidową, którą hydrolizuje się w środowisku kwaśnym lub zasadowym.
Ponadto, w przypadku gdy W oznacza NR 1R2, gdzie R2 oznacza CONQiQ2, CSNQiQ2 , SO2Q3, COQ3 można sporządzić związki o wzorze I wychodząc ze związków w których R2 oznacza H.
W przypadku gdy R 3 oznacza atom chlorowca, sposób według wynalazku polega na tym, że działa się chlorowcem Cl?, Bn lub JCl na odpowiedni związek o wzorze I, w którym R3 oznacza H, stosując metodę opisaną zwłaszcza dla tiazoli w J. Am. Chem. Soc. 68 453-458 (1946).
Produkty o wzorze I wyodrębnia się ze środowiska reakcji i oczyszcza technikami klasycznymi, biorąc pod uwagę ich własności fizykochemiczne, a zwłaszcza ich zasadowy charakter. Niektóre z tych produktów są oleiste, a zatem korzystnie wyodrębnia się je w postaci soli addycyjnej z kwasem mineralnym lub organicznym, soli która czasami jest hydratem lub solwatem. Sole te sporządza się działając kwasem na związek o wzorze I w roztworze, na przykład, w alkoholu lub eterze i wyodrębnia bądź przez wytrącanie, bądź przez odparowanie rozpuszczalnika; można przeprowadzać w sól wszystkie grupy funkcyjne aminowe w cząsteczce lub tylko niektóre, w zależności od warunków roboczych i wyjściowego kwasu.
N-tlenek grupy aminowej można otrzymać działając odpowiednim środkiem utleniającym na związek o wzorze I, zwłaszcza działając 2-(tenylosulfbrlylo)-3-fenylooksazyΓydvną sposobem opisanym w J. Org. Chem. 53 str. 5856 (1988).
W tych warunkach nie ulegają utlenieniu atomy azotu z pierścienia heterocyklicznego i z Ar2. Większość związków o wzorach VI, VII, a także o wzorze IV:
NH W
W - Z± w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, a które stanowią substraty do wytwarzania związków o wzorze VI, nie jest dostępna w handlu, a część z nich jest nowych.
167 101
Można je sporządzić metodami znanymi jako takie, których stosowanie opisano dla wytwarzania analogicznych produktów.
Tak więc aminy drugorzędowe o wzorze IV sporządza się z amin pierwszorzędowych Arz-Zj-NH? lub W-Zi-NH2, w których wrażliwe grupy funkcyjne ewentualnie ochrania się:
- bądź przez reakcję podstawienia nukleofilowego, w której aminę pierwszorzędową poddaje się reakcji, zależnie od przypadku, ze związkiem o wzorze An-Z^-Y lub o wzorze W-Z-Y, w których Y oznacza atom chlorowca lub grupę sulfonianową ZSO3w której Z oznacza C1-C4 alkil lub feny-, ewentualnie podstawiony;
- bądź przez kondensację pierwszorzędowej aminy z ketonem lub aldehydem w środowisku odwadniającym i następną redukcję utworzonej iminy znanym sposobem, za pomocą wodorku metalu lub przez uwodornienie w obecności katalizatora, jak Pd, zgodnie z następującym schematem reakcji 2:
R 4NH 2 + R5COR6->R4-N=CR5C6->Ra -NH-CHR5R6
IV bis schemat 2 w którym R4 oznacza -ZjAr?, w którym to przypadku -CHR5R6 oznacza -ZiW lub R4 oznacza -Zi W, w którym to przypadku -CHR 5R 6 oznacza -Z2 Ar2, sposobem opisanym zwłaszcza w Methoden Org. Chemie IV (ld) 355-363, (-98-).
Ketony o wzorze VII można sporządzić przez chlorowcowanie ketonów o wzorze ogólnym AriCOCH2R3, które na ogół są znane i często dostępne w handlu; w przeciwnym przypadku możnaje sporządzić zwłaszcza przez reakcję Friedel-Craftsa między związkami o wzorach Ar-H i R3CH2COCI, w obecności kwasu Lewisa.
Alfa-bromowane ketony sporządza się z A11COCH2R 3 zwłaszcza działając bromem w rozpuszczalniku takim jak kwas octowy, czterochlorek węgla lub eter taki jak eter etylowy, działaniem bromku miedziowego metodą opisaną w J. Org. Chem. 29 str. 3459-346- (1964), działaniem czwartorzędowego trójbromku amoniowego jak opisano w Bull. Chem. Soc. Japan 60 1159-1-60 i 2667-2668 (1987); alfa-chlorowane ketony można sporządzić działaniem czwartorzędowych dwuchlorojodanów amoniowych, jak opisano w Synthesis str. 545-546 (-988).
W niektórych przypadkach korzystne jest sporządzenie alfa-bromowanych ketonów w reakcji Friede-Craftsa między pochodną aromatyczną o wzorze Ar-H i chlorkiem kwasowym R3-CHBr-COCl sposobem opisanym w Methoden der Org. Chemie VII (2a) str. -10-132(1977).
Gdy podstawnik R 3 oznacza H można wyjść z chlorku kwasowego AiyCOC- który poddaje się reakcji z diazometanem, a następnie hydrolizuje się otrzymany diazoketon kwasem beztlenowym sposobem opisanym zwłaszcza w Org. Synth. Coli, tom 3 str. 119-120.
Tiomoczniki o wzorze VI można sporządzić przez pośredni związek o wzorze IX
Ar9-Z9-N-C-NH-Q / II
W-Zj^ s otrzymany z reakcji pomiędzy drugorzędową aminą o wzorze IV i izotiocyjanianem o wzorze Q-N=C=S, w którym Q oznacza grupę acylową, którą usuwa się w środowisku kwaśnym, zwłaszcza acetylową, benzoilową lub piwaloilową, korzystnie piwaloilową; samą pochodną Q-N=C=S sporządza się działając chlorkiem kwasu karboksylowego na tiocyjanian metylu w bezwodnym rozpuszczalniku takim jak aceton lub keton metylow o-etylowy.
Związek o wzorze VI otrzymuje się działaniem mocnego kwasu na związki o wzorze IX, na przykład działaniem roztworu wodnego HC1 w temperaturze zawartej między 10°C a 100°C, a zwłaszcza 12 n HC1.
167 101
Przykłady wytwarzania związków pośrednich i związków o wzorze I jak również ich własności fizykochemiczne podano poniżej.
Specjalista sam wybierze sposób najbardziej dostosowany dla sposobu wytwarzania danego związku o wzorze I, biorąc pod uwagę jakimi substancjami wyjściowymi dysponuje oraz reaktywność produktów pośrednich i ich trwałość.
Związki o wzorze I są antagonistami czynnika aktywizującego płytki krwi (PAF-acether). Fosfolipid ten jest czynnikiem pośrednim, którego budowę chemiczną ustalono w 1979 r. jako 1 -0-lmAsadecylo-2-0-aceąyknsn-glicero-3-f(nsfOi'ylocholinę, ale której uwalnianie przez substancje zasadofilowe w trakcie reakcji anafilaktycznych odkryto w 1972 r. Ten czynnik pośredni ma liczne działanie fizjologiczne wśród których wymienić można działanie potencjalizujące agregację płytek, działanie ściągające mięśnie gładkie i oskrzela oraz działanie prozapalne jak również aktywność hipotensyjną.
Można nawiązać do artykułu opublikowanego w ISI Atlas of Science : Pharmacology 1(3) str. 187-198 (1987), który wykazuje działanie fizjologiczne PAF oraz ma zastosowania terapeutyczne antagonistów tego fosfolipidu uważanego w licznych chorobach co najmniej za czynnik pogarszający.
Znane są różne sposoby wykazywania działania antagonistycznego wobec PAF.
Tak więc, można badać in vitro inhibitowanie agregacji płytek królika wywołanej przez PAF-acether sposobem opisanym w Thrombosis Research 41 211-226 (1986). W próbie tej większość związków o wzorze I lub ich soli miała CI50 (stężenie inhibitujące w 50% agregację wywołaną przez PAF wprowadzony do środowiska w stężeniu 4 x 10'1°M poniżej 10'°M a dla wielu produktów rzędu 10'9M, podczas gdy w tych samych warunkach związek zwany WEB 2086, znany antagonista opisany w J. Pharmacol. Exper. Therap. 241, 974-981 (1987) ma CI50 5 x 108m. Wśród związków najbardziej aktywnych, których CI50 jest rzędu D^M, i które wykazują trwale działanie dłuższe niż WEB 2086 można wymienić te związki o wzorze II, które wyraźnie wskazano poprzednio.
W tych samych warunkach eksperymentalnych, związki o wzorze I w stężeniu 10'4M są nieaktywne w odniesieniu do agregacji wywołanej kwasem arachidonowym w stężeniu 10-M lub dwufosforanem .S^adcnozyny w stężeniu 10'-M.
Wykorzystano również różne metody dla wykazania u zwierząt inhibitowania działania PAF przez substancje antagonistyczne, takie jak skurcz oskrzeli wywołany u świnki morskiej, które opisano w Thromb. Haemosts. 56 40-44 (1986) i ochrona przed śmiertelnym szokiem systemicznym u myszy opisana w J. Pharmacol. Exp. Ther. 247 (2) 617-23 (1988).
Tytułem przykładu można wskazać, że związki o wzorze III wymienione powyżej, inhibitują całkowicie skurcz oskrzeli w wyniku wstrzyknięcia drogą dożylną (IV) 100 mg/kg PAF, gdy są one podawane na 1 godzinę przed iniekcją drogą dożylną w dawce 1 mg/kg, bądź drogą doustną w dawce 3 mg/kg; te same związki zmniejszają do 50% śmiertelność u myszy jeśli są podawane (na 1 godzinę przed iniekcją drogą dożylną 100 μg/kg PAF) w dawce rzędu 0,5 mg/kg drogą dożylną i 10 mg/kg drogą doustną. Wśród związków tych 2-1 N-(2-N’-N’dwumetyloaminoetylo4-N-(pirycłylo-3-mgtclo /amino-4-42,4,6-4riizopropylofenylo/ilazol inhibituje całkowicie skurcz oskrzeli wywołany u świnki morskiej w dawce 1 mg/kg drogą dożylną lub 3 mg/kg per os w ciągu 96 godzin.
Ponadto zresztą, w dawce 5 mg/kg per os związki :
-2-4N-42-N’,n’-dimetyloaminoeCylo4-N-/pirydylo-3-mgtylo/-amino-4-/2,4,6-4rimetylofg nylo/tiazo1,
-2-4N-42-N’,N’dlmetcloamisgeCylo4-N-/pirydylo-3-mgtylo/-amino-4-2,4,6-4riizopropylo fenydo/-5-chloro /lub 5 bromo/tiazo1,
-2-4N-42-N’,N’-dimgtclosminoetylo4-N-/pirydylo-3-metylo/-amino-4-/2,4-dichlorofgdy lo/-^-rm?d.t^IiMίazol /lub oksazol/ ochraniają myszy przed śmiertelnym szokiem systemicznym wywołanym przez PAF w dawce 100 gg/kg.
Związki wytwarzane według wynalazku stosuje się do kompozycji farmaceutycznych zawierających jako sldadeik główny co najmn iej jeden związek o wzorze I lub jedną z jego soli farmSgeuiygznle dopuszczalnych w połączeniu z zarobkami zwykle stosowanymi do podawania drogą doustną, doodbytniczą, domięśniową lub pozajelitową. Pojedyncze dawki
-67 -09 i dawki dzienne będą zależały od związku, charakteru i ostrości choroby, pacjenta, jak również od drogi podawania. Na ogół przy podawaniu drogą doustną, pojedyncza dawka dla osób dorosłych będzie 5-500 mg, podczas gdy przy podawaniu dożylnym będzie wynosić 0,05-10 mg, dawki te są zgodne z dawkami, przy których objawia się działanie farmakologiczne tych związków u zwierząt, bez widocznego działania toksycznego.
Kompozycje zawierające związki wytwarzane sposobem według wynalazku stosuje się zwłaszcza do leczenia astmy, niektórych stanów uczuleniowych i zapalnych, chorób sercowonaczyniowychjak arterioskleroza, zakrzepy, niskie ciśnienie lub arytmie, niedokrwienia mózgowe i sercowe i różne choroby nerek jak kłębuszkowe zapalenie nerek lub jeszcze jako środek antykoncepcyjny.
Poniżej opisano wytwarzanie związków pośrednich o wzorach IV, VI i VII, przedstawionych powyżej. Wymienione temperatury topnienia są natychmiastowe; temperatury wrzenia ogólnie były mierzone podczas destylacji pod obniżonym ciśnieniem.
Aminy o wzorze IV
AyN.N-diizOpropylo-N’-/pirydylo-3-met.ylo/et;an)diianina.
/Rl=R2=CH/CH3/2; Zi=/CH2/2; Z2=CH2; Ar2=pirydy1-3/
W atmosferze obojętnej, do roztworu 25g N.N-diizopropyloetanodiaminy w 150 ml toluenu, w obecności sita molekularnego 4A dodano 16,9g pirydylo-3-^inrboialdehydu.
Po 1 godzinie w temperaturze otoczenia odsączono sito i odparowano rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze około 30°C; pozostałość oleistą rozprowadzono w 150 ml bezwodnego metanolu i ochłodzono roztwór do temperatury między 0 a 10°C. Następnie porcjami dodano 6g borowodorku sodu i pozostawiono do powrotu do temperatury otoczenia; po kilku godzinach mieszania do środowiska reakcji wprowadzono -0 ml wodnego roztworu -n HCi, następnie dodano wodny 10n roztwór NaOH do pH 8 przed wyekstrahowaniem produktu finalnego za pomocą chlorku metylenu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze około 70°C. Otrzymany olej przedestylowano pod próżnią. Otrzymano 30, lg oczekiwanego związku. Temperatura wrzenia 115°C/5 Pa.
B) N,N-dimetylo-N’-/pirydylo-3-metylo/etanodiamina.
/R,=R2=CH3; Zi=/CH2/2; Z2=CH2; Ar2=pirydy1-3/.
W atmosferze obojętnej do roztworu ochłodzonego 4,7g pirydyno-3-1ktrbomddehydu w 40 ml absolutnego etanolu w obecności sita molekularnego 4A dodano 4g NkN-dimetydoetanodiaminy.
Po 1 godzinie mieszania w temperaturze otoczenia odsączono sito i dodano roztwór ochłodzony do temperatury 0-10°C 1,82g borowodorku sodu; po 12 godzinach mieszania w temperaturze otoczenia mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem i do pozostałości przelano 10 ml wodnego ln roztworu HCl; następnie dodano stężony roztwór KOH do pH powyżej 8 i wyekstrahowano środowisko eterem etylowym; fazę organiczną osuszono i rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany olej przedestylowano pod próżnią. Otrzymano 5,4g oczekiwanego związku o temperaturze wrzenia 84°C/40 Pa.
C) N,N-dimetylo-N’-[1-/pirydylo-3/etylo]etanodiamina ^i=R2=CH3; Zi=^CH2/2; Z2=CHCH3; Ar2=pirydy1-3/
W kolbie z zamontowanym separatorem Dean Starka ogrzewano we wrzeniu przez około 5 godzin 30g 3--ηί—2/yopprydyny, 28,4g N,N-dwumetyloetanodiaminy i 20 ml kwasu para-toluenosulfonowego w 300 ml bezwodnego benzenu. Po zatężeniu pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze do 50°C oleistą pozostałość rozprowadzono w 300 ml bezwodnego metanolu i dodano w temperaturze poniżej 10°C 10g borowodorku sodu i traktowano środowisko reakcji w warunkach według punktu A. Po destylacji otrzymano 38g oczekiwanego związku. Temperatura wrzenia 96°C/60 Pa.
167 101
D) N-/piperydyhoety lo/-N-[ 1 --pirydylo-3/ety lo] ami na /NRJR;^=NIZ^· Zi=/CH2/2; Z2=CH-CH3; A22=pryydyl-3/
W kolbie z zamontowanym separatorem Dean Starka ogrzewano we wrzeniu w ciągu około 3 godzin 7,26g /-acetyloplrydyny, 8g piperydynoetykoammy, 0,2g kwasu para-toouenosulfonowego w 100 ml toluenu. Odparowano rozpuszczalnik pod próżnią w temperaturze do 60°C i rozprowadzono olej w 100 ml bezwodnego metanolu; następnie dodano w temperaturze około 5°C 2,3g borowodorku sodu w kilku porcjach. Mieszano przez noc w temperaturze otoczenia, po czym dodano 10 ml acetonu w celu rozłożenia nadmiaru borowodorku i po 15 minutach dodano 15 ml wodnego 5n roztworu NaOC. Po zatężeniu pod próżnią pozostałość wyekstrahowano 3 krotnie 50 ml chlorku metylenu. Fazy organiczne osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Po destylacji otrzymano 11,5g oczekiwanego związku. Temperatura wrzenia 115°C/42 Pa.
E) N,N-[ 1 -di/pirydylo-3/e ey 1o] amina
W=pirydy1-3; Zi=Z2=CCCC/; Ar^^pirydyl-3/
W temperaturze około 5°C, porcjami dodano 8,8g cyjanoborowodorku sodu do roztworu 24,3g 3-acety^pirydyny i 157g octanu amonu w 600 ml metanolu i pozostawiono, aby temperatura powróciła do 20°C. Po około 14 godzinach mieszania w temperaturze otoczenia, do środowiska reakcji wprowadzono 50g 3-acetylopirydyny, po czym po kilku godzinach mieszania do ochłodzonego do temperatury 5°C środowiska dodano 5g cyjanoborowodorku sodu. Pozostawiono, aby temperatura wróciła do temperatury otoczenia i po około 14 godzinach mieszania, w temperaturze około 50°C zatężono do sucha. Wówczas pozostałość zakwaszono pod wyciągiem do pC w pobliżu 2 dodając 12 n wodny roztwór HC1. Przesączono i przesącz doprowadzono do około 8 przez dodanie 10 n wodnego roztworu NaOH. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu i po osuszeniu fazy organicznej i usunięciu rozpuszczalnika, oleistą pozostałość przedestykowano pod próżnią w temperaturze około 140°C pod ciśnieniem 21 Pa. Tym symbolem otrzymano 32g aminy. Chlorowodorek sporządzony działaniem HC1 na aminę w roztworze w 400 ml izopropanolu topnieje w temperaturze powyżej 250°C. Można rozdzielić 2 diastereoizomery przez frakcjonowane wytrącanie z wodnego metanolu.
F) N,N-dimetylo-N’-[2-/pirydylo-3-/etylo]etanodiamina ^^2=^3/ Zi=/CH2/2; Z2=/CH2/2; Ar2=pirydy1-3/
W ciągu około 30 godzin ogrzewano w temperaturze około 60°C 11g chlorowodorku 3-/2chloroetylo/pirydyny, 16,3g N,N-dwumetyloetanodiaminy, 18,5g wodorowęglanu sodu i 13g jodku potasu w 150 ml etanolu. Rozpuszczalnik odparowano a pozostałość rozprowadzono w 100 ml wody, przed dodaniem 10n wodnego roztworu NaOH do pH 8; wówczas fazę wodną wyekstrahowano 3 krotnie 80 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość przedestyyowano otrzymując 6,7g oczekiwanego produktu. Temperatura wrzenia 100-107^/10 Pa.
G) N-/t-butyloksykarbonylo/-N-metylo-N’-/pirydylo-3-metylo/-Htaaodiamina /R1=CH3; R2M-OI-kOCO; Z,=/CH2/2; Z2=CH2; Ar2=pirydyl-3/
Podczas mieszania do mieszaniny 6g N-metylo-N’-/pirydylo-3-metylo/etanodiaminy, 95 ml dioksanu, 20 ml wody i 1,74g tlenku magnezu bardzo powoli dodano w temperaturze około 3°C 5,9g dwuwęglanu dwu-t-butylu w 60 ml dioksanu. Po 15 minutach do mieszaniny reakcyjnej dodano 15 ml około 2n wodorotlenku sodu; oddzielono wytrącony osad a przesącz zatężono pod obniżonym ciśnieniem; pozostałość rozpuszczono w około 200 ml octanu etylu, następnie osuszono nad węglanem potasu i rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem po odsączeniu ciał stałych. Oleistą pozostałość oczyszczono chromatograficznie na krzemionce eluując eterem etylowym a następnie mieszaniną chlorku metylenu/metanolu/95/5 obj/obj/. Na początku eluował nian, potem poszukiwany produkt (waga 3,9g) przed karbaminianem utworzonym z azotem niosącym grupę metylopirydylową.
167 101
H) N-/pirydylo-3-metylo(-N7t-bbtylo0syksrbbnylo/etanodiamma /R-=H; R?=t-C4H9OCO; Z,=/CH2/2; Z2=CH2; Ar2=pirydy1-3/
W temperaturze około 5°C wprowadzono 2,92g pirydylo-3-karbonaldehydu do roztworu 4,82g N-/t-butyloksykarbonylo/-etaaodiaminy w 50 ml toluenu w obecności środka odwadniającego /sito molekularne 4 AJ.
Diamina ta może być sporządzona sposobem opisanym w J. Med. Chem. 31 898 (1988).
Po 4 godzinach w temperaturze otoczenia sito oddzielono a rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostały olej rozpuszczono w 30 ml bezwodnego metanolu i do roztworu dodano w temperaturze 0-5°C 0,68g borowodorku sodu. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze otoczenia do środowiska reakcji dodano 10 ml acetonu, po czym rozpuszczalniki odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 50 ml chlorku metylenu nasyconego wodą z 0,5g KOH; następnie fazę organiczną osuszono, rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość chromatografowano na krzemionce; elucję przeprowadzono mieszaniną chlorku metylenu i metanolu /90/10 obj/obj/.
Tym sposobem wyodrębniono 5, 1g aminy w postaci oleju.
Stosując sposoby opisane powyżej sporządzono aminy zamieszczone w tabeli 1.
Tabela 1
Aminy o wzorze IV bis : R4NHCHR5R6
R4 R5 R6 Temp. wrzenia °C ciśnienie Pa
1 2 3 4
2-N,N-dimetyloamino-etyl pirydy1-2 H 99-101/70
2-N,N-dimetyloamino-etyl pirydy1-4 H 110/70
2-N,N-dimetyloamino-etyl pirydy1-4 CH 3 80/40
4-N,N-dimetyloamino-butyl pirydy1-3 H 137/50
1-N,N-dimetyloamino-2-propyl pirydy13 H 113/40
3-N,N-dimetyloamino-propyl pirydy13 H 103-108/10
3-N,N-dimetyloamino-propyl pirydy13 CH 3 107-110/20
3-morfolino-piOpyl pirydy13 H 140/2
3-/imidazolilo- l/propyl pirydy1-3 H 175/5
3-/imidazolilo- 1/propyl pirydy1-3 CH 3 169/10
2-N,N-dietyloamino-etyl pirydy1-3 H 104/10
2-N,N-dietyloamino-etyl pirydy1-3 CH3 103/6
2-N,N-dnzopropyloamino-etyl pirydy1-3 CH3 116/7
2-N,N-dibutyloamino-etyl pirydy13 CH3 143/2
2-/pirobdynylo-1/etyl pirydy1-3 H 115-117/80
2-/pirolidynylo- 1/etyl pirydy13 CH3 127/70
2-morfolino-etyl pirydy 1-3 H 123/5
2-morfolino-etyl pirydy1-3 CH 3 130/4
2-piperydyno-etyl pirydy1-3 H 114/52
4-metylo-2-pipcrazynyloetyl pirydy1-3 H 170-175/3
N-metylo-N-fenylo-2-ίiminoetyl pirydy1-3 H 135/4
2-/1 -etylo/pirolidy^r^ylk^-etyl pirydy1-3 CH3 115/70
pirydy^J-metyI pirydy1-3 H 135/4
pirydyo^-3-metyl pirydy1-3 H 142/5
A-NN-dimetyloamino-fenyl pirydy1-3 H 160-166/40
2-N,N-dιmetylkamlno-etyl chinolin H 165-170/40
2-N,N-diinetyl()ainino-etyl N-metyloindoli1-3 H 140/5
2-N,N-dlmetylkamlno-etyl 2-chloropirydy1-3 H 126/120
2-metoksy-etyl pirydy1-3 H 78/94
2-etylono-etyl pirydy 1-3 H 70/13
N,N-dimetylokarbamoi lornety l pirydy 1-3 H 142/4
167 101
Tiomoczniki o wzorze VI
I) N42-N’,N’--llmetyloamlnoetylor-N4pirydylo-3-metylołtriomocznlk /R1=R2=CHb; Zi=/CH2/2; Z2=CH2; Ar2=ptrydy1-3/
i) - izonocyjnninn piw/aiinlu: do ochłoOznnej do e^mperthry' około 4°C zaweesmy 15,1g tiocyjanianu potasu w 150 ml bezwodnego acetonu powoli dodano 18,7g chlorku pIwzIośIu. Pozostawiono do mieszania w tej samej temperaturze.
ii) - do poprzedniej mieszaniny reakcyjnej powoli dodano, utrzymując temperaturę poniżej 10oC, 20g N-/2-dlmptylozmino-etylot-N--pirydylo-3-metylo/aminy. Po jednej godzinie w temperaturzρ otoczenia, mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze około 60°C i pozostałość rozprowadzono w chlorku metylenu, przed przemyciem rozcieńczonym roztworem amoniaku; rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem i otrzymany olej rozprowadzono przez około 100 ml stężonego kwasu solnego, który doprowadzono do temperatury 80°C w ciągu 1 godziny. Po ochłodzeniu doprowadzono do pH 8 przez dodanie lodowatego roztworu amoniaku, po czym 3-krotnie wyekstrahowano chlorkiem metylenu; fazy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu, usunięto ciała stałe i zatężono pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze około 60°C. Otrzymany olej (41 g) można stosować w takim stanie w jakim jest w następnym etapie lub oczyścić za pomocą chromatografii pod średnim ciśnieniem na krzemionce (eluent: chlorek metylenu/metanol /8/2 obj/obj/. Czysty produkt krystahzowano z octanu etylu. Temperatura topnienia 104°C.
Stosując ten sposób sporządzono pośrednie tiomoczniki zsyntezowane w przykładach; dla niektórych z nich temperatury topnienia podano w tabeli 2.
Tabel z 2
Tiomoczniki
BH,
WZi Ar2-Z2 T.t°C
pirydy^A-metyl pirydy^A-metyl 143
pirydy^-A-metyl pirydy^A-metyl 140
2-N,N-dlmptylozmmo-ptyl 2--pleydyloA)etyl 89
2-N,N-dletylozmmo-ptyl pirydy^A-metyI 78
2-N,N-dllzopeopylozmmo-Ptyl pirydy^A-metyl 86
2-N,N-dllzopeopylozmmo-Ptyl l-lpirydyloAIety] 122
2--pιpee/dynylor 1 )etyl pirydy^A-metyl 107
2-moefolmo-etyl pirydy^A-metyl 136-137
2-morfolino-etyl 1 -(pieydyloA)etyl 145-146
3-N,N-dlmetylozmino-peopyl pirydy^A-metyl 70
3-N,N-dlmetylozmmorpeopyl 1 -(pirydy lo^jetyl 90
3-mor folinopropyl pirydy^A-metyl 146
3--imidazoIilo-1 )propyl pirydy^A-metyl 136-138
4-N,N-dιmetylozmmo-fpnyl pirydy^A-metyl 180
4-N,N-dlmetylozmmo-butyl pirydy^A-metyl 82
Z-iNN-dimetyloamino-etyl 3-r2-4hlołołplie'dylomptyl 162
Alf’a-bromokptγny o wzorze VII
J) (2,4,64.ie5i jnetylo)fρnylo-(24bromo)ρtanon (VII: Ar,=2,4,6--CH3)3-C6H5; R3=H; X=Br)
W temperaturze 10°C do roztworu 50g (2,4,6-róójmetylofenylo)etanonu w 100 ml kwasu octowego powoli dodano 52g bromu. Po 1 godzinie mieszania w tej temperaturze i 2 godzinach w temperaturze około 20°C mieszaninę reakcyjną przelano do lodowatej wody i wyekstrahowano eterem etylowym. Fazę organiczną zdekantowmo i przemyto 5% wodnym roztworem NzHCC>3 ,
167 101 potem wodą i po osuszeniu nad MgSO 4 zatężono pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze około 60°C. Otrzymano 66g oleju, który można oczyścić za pomocą krystalizacji z pentanu w temperaturze około 20°C lub destylacji. Temperatura topnienia < 50°C.
K) (2-^r^ji^l^orometylo)l^e^r^y'k^-(2-br<omo)etanon (wzór VII: Ai-=2-(CFi)C6H4; R3=H, X=Br)
W obojętnej atmosferze, w warunkach wrzenia wprowadzono 28,2g bromku miedziowego do roztworu 8,5g (2-lyÓJfluorometylo)fenyloetcnonu w 25 ml octanu etylu i 25 ml chloroformu; mieszaninę reakcyjną utrzymywano przez 3 godziny w jej temperaturze wrzenia, następnie oddzielono ciała stałe a przesącz zatężono, po czym przedestylowano pod obniżonym ciśnieniem. Tym sposobem otrzymano 10,7g ketonu.
Temperatura wrzenia 80°C/3 Pa.
L) (2,4,6-trójizopropylo)fenylo-(2-bromo)etanon (wzór VII: Ar1=2,4,6-[(CH3)2CH]CćH2; R3=H; X=Br)
W atmosferze obojętnej, w temperaturze 0°C do zawiesiny 16,5g bezwodnego chlorku glinu w 200 ml 1,2-dichloroetanu wprowadzono roztwór 25g 1,3,5-1rilzopropylobenzenu w 50 ml 1 .d-diddoiOetanu.
Po 30 minutach mieszania w tej temperaturze do środowiska reakcji powoli dodano 20,7g chlorku bromoacetylu, po czym pozostawiono, aby temperatura wróciła do temperatury otoczenia. Po 5 godzinach mieszania mieszaninę reakcyjną przelano do dwóch objętości mieszaniny wody z lodem /50/50/; po 15 minutach dodano 1 objętość chlorku metylenu i zdekantowano fazę organiczną, którą przemyto wodnym roztworem NaHCO.: (6% wag/obj), następnie wodą i osuszono nad MgSP4. Po usunięciu ^^z^us^i^^^a^ików przez destylację w temperaturze około 70°C, oleistą pozostałość oczyszczono przez destylację pod obniżonym ciśnieniem. Temperatura wrzenia 116- - 24°C/1 Pa. Otrzymano 29,8g ketonu o temperaturze topnienia 56-58°C.
M) pN-dimetylo-ó-metoksyKenydo-Cd-biOnKoktanon (wzór VII: Arl=2,4-(CH3)2-6-1OCH3)C6H2; R3=H; X=Br)
i) W temperaturze poniżej 10°C do mieszaniny 3,5-dimetyloanizolu i 4,9g chlorku glinu bezwodnego w 50 ml 1,2-dichloro-etanu dodano 2,9g chlorku acetylu. Po 3 - 4 godzinach mieszania w temperaturze otoczenia mieszaninę reakcyjną przelano na 2 objętości mieszaniny wody i lodu. Następnie dodano jedną objętość chlorku metylenu i oddzielono fazę organiczną, którą osuszono a następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze około 60°C. Oleistą pozostałość oczyszczono przez destylację pod obniżonym ciśnieniem. Temperatura wrzenia 81°C/50 Pa.
ii) Keton ten bromowano za pomocą CuBr2 sposobem postępowania według punktu K. Temperatura topnienia 68°C.
N) (3,5-dl-1tbutylo-4-hhdroksyjfenylo-3-metylo--2-bromo)butanon-1
Keton ten otrzymano sposobem podanym w punkcie M, wychodząc z chlorku izowalerylu; temperatura topnienia 110°C; pośredni keton hydroksylowany topnieje w temperaturze 109°C.
O) 3,5-dimetylo-4-(2-bromo-1-ketoetylo)acetanilid (wzór VII: Ar1=3,5-^H3)24-G(^f^-C^(^CH3)-C6H2; R3=H; X=Br).
W temperaturze -5OC do roztworu 3,4g 3,5-dimetydo-4-acctyloacetaaiiidu sporządzonego sposobem opisanym w J. Org. Chem. 18, 496-500 (1963) w 40 ml tetrahydrofuranu powoli dodano 6,24g trójbromku fenylotrójmetylocmoniowego w roztworze w 40 ml tetrahydrofuranu.
Po 30 minutach w temperaturze 5°C, dodano w temperaturze 20°C 3 ml wodnego roztworu wodorosiarczynu sodu /0,5% wag/obj/ i 30 ml wody. Fazę organiczną oddzielono i fazę wodną wyekstrahowano 30 ml eteru etylowego; rozpuszczalniki odparowano z połączonych faz organicznych. Tym sposobem wyodrębniono 3g poszukiwanego produktu o temperaturze topnienia 142°C.
167 101
P) 3,5-dimetylo-4-(2-bromo-1-ketoetylo)benzonitryl (wzór VII: Ar,=3,5-(CH32-4-CN-C(lH2; R3=H; X=Br).
W temperaturze -5°C do roztworu 4g 4-a^t^t\y(o3.5-dmmtylc^^c^r^;'(oiitrylu sporządzonego sposobem opisanym w J. Chem. Soc. Perkin Trns. II str. 943-949 w 10 ml eteru etylowego i 5 ml dioksanu powoli dodano 4,6g bromu. Mieszaninę odstawiono, aby wróciła do temperatury otoczenia i po 1 godzinie mieszania wprowadzono do niej 15 ml nasyconego roztworu chlorku amonu. Fazę organiczną oddzielono i rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem otrzymując 4,8g poszukiwanego produktu. Temperatura topnienia 76°C
Alfa-bromowane ketony z tabeli 3 sporządzone według powyższych sposobów postępowania zostały wyodrębnione, inne stosowane w stanie surowym.
Tabela 3 Ari-CO-CHBr -R3
Arl R3 Sposób Sta-łe fizyczne
“θ' d 3 I Tt - 77°C
zch3 CH3 I Tw = 74°C/35 Pa
ch2- I Tw - 120eC/45 Pa
a n'C6H13 J Tw - 110“C/1Pa
Cl H J Tt < 50°C
?c«3 3CO^J4 H J Tt - 80°C
H J Tt - 76°C
H3A- H3C H J Tt - 110°C
u C'- H3v CH H J Tt - 140°C
2_Ch3 H K Tw - 60°C/15 Pa
167 101
Tt - temperatura topnienia
Tw - temperatura wrzenia/ciśnienie
W dalszej kolejności opisano przykłady zastosowania wynalazku; jeśli nie podano inaczej widma NMR śledzono przy 250 MHz; przesunięcia chemiczne wyrażono w ppm w stosunku do tetrametylosilanu (metoda podstawienia); temperatury topnienia są początkowe.
Przykład I: 2-(N-[2-/piro)idynylo- 1/etylo/-N-/1-/pirydy 1 o-3-/etylo]} amino-4-/2,4,6trimetylofenylo/tiazol /wzór I : A=S, B=C, Ari=2,4,6-/CH3/3-c6H2; R3=H; Ai2=pirydy1-3; Zi=/CH22; Z2=CHCH3; W=pirolidynyl-1/.
W temperaturze 70°C przez okres około 15 godzin w atmosferze obojętnej utrzymywano 2,4g N-[2-/piro)ldynylo-1/etylo]-N-[1-/plrydylo-3/etylo/tiomocznika, 2,04g 1-/2,4,6-trimetylofenylo/-2-bromoetanonu i 0,3 ml około 12 n roztworu kwasu solnego w 60 ml etanolu. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono przez destylację pod obniżonym ciśnieniem i do pozostałości przelano 50 ml 1 n wodnego roztworu HCi. Po 2-krotnym przemyciu fazy wodnej 20 ml chlorku metylenu dodano 4 n wodnego roztworu NaOH do pH 8, po czym wyekstrahowano
3-krotnie 50 ml chlorku metylenu i po osuszeniu fazę organiczną zatężono.
Pozostałość oleistą (3,7g) oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z krzemionką pod przeciętnym ciśnieniem, eluując mieszaniną octanu etylu i metanolu (50/50 potem 30/70 obj/obj). Tym sposobem otrzymano 3,05g poszukiwanego produktu w postaci oleju.
NMR‘H /DMSOd6/ amina: δ = 8,58/m, 1H/; 8,49/m, 1H/; 7,77/m, 1H/; 7,38/m, 1H/; 6,86/s, 2H/; 6,5 1/s, lH/;5,40/q, 1H/; 3,42/m, 2H/; 2,65/m, 1H/; 2,37/m, 5H/; 2,23/s, 3H/; 2,03/s, 6H/; 1,63/m, 7H/.
167 101
Chlorowodorek tego związku sporządzono przez dodanie do roztworu 2,85g oleju w 2 ml bezwodnego metanolu, 11 ml 2 n roztworu HC1 w CH3 COOC 2H 5. Sól wyodrębniono po usunięciu rozpuszczalników pod obniżonym ciśnieniem. Po osuszeniu w temperaturze 50°C pod ciśnieniem 0,1 Pa wyodrębniono 3,57g jednowodzianu trójchlorowodorku. Temperatura topnienia 155°C.
Przykład II: 24{N-[2-4N’,N'-dimetyloamlno/etylo]-N-/plrcdylo-3-metylo/}amino-4/2,4,6-trilzopropylofenylo/tiazol /wzór I : A=S; B=C; Ar 1=2AÓ-tCIHCH^b-CsHi; R3=H; Ar2=pi^dy1-3; ^=/<^2/2; Z 2=CH2 W=N/CH 3/2/.
Przez około 20 godzin utrzymywano w atmosferze obojętnej w temperaturze wrzenia 9,8g 1-/2,4,6-4riizopropylofgnylo/-2-bromogtanonu, 5g N-/pircdclo-3-mgtylo/-N4[2-4N’,N’-dimeicloαmido/etylo]tiomoczdika w 100 ml bezwodnego etanolu. Następnie oddestylowano produkty lotne pod obniżonym ciśnieniem i do pozostałości przelano 100 ml 2 n wodnego roztworu NaOH; fazę wodną wyekstrahowano 3-krotnie 100 ml chlorku metylenu i fazę organiczną po przemyciu wodą osuszono i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość rozpuszczono w około 50 ml mieszaniny chlorku metylenu/metanolu (9/1 obj/obj) 1 przesączono przez krzemionkę. Przesącz doprowadzono do suchości i pozostałość rozpuszczoną w 30 ml acetonu zmieszano z 50 ml 1 n roztworu kwasu szczawiowego w acetonie. Utworzony osad wyodrębniono po 30 minutach. Tym sposobem otrzymano szczawian produktu finalnego. Temperatura topnienia 156-158°C.
Funkcyjne grupy aminowe uwolniono działaniem NaOH na wodny roztwór dwuszczawianu. Produkt krystalizował z eteru naftowego. Temperatura topnienia 84°C.
NMR'H/DMSOd6/amidc : δ =8,55/s, 1H/; 8,47/m, 1H/; 7,7/m, 1H/; 7,33/m, 1H/; 7,00/s, 2H/; 6,5 1/s, 1H/; 4,74/s, 2H/; 3,54/m, 2H/; 2,87/m, 1H/; 2,71/m, 2W; 2,48/m, 2H/; 2,15/s, 6H/; 1,22/d, 6 H/; 1,06/d, 12H/.
Monofumaran można sporządzić działaniem 1,2 równoważnika kwasu fumarowego na 10% roztwór (wag/obj) zasady w izopropanolu. Temperatura topnienia 195°C.
Sulfonian modometanowy, który krystalizuje z 2 cząsteczkami wody, można sporządzić w mieszaninie eteru etylowego i izopropanolu (10/1 obj/obj). Temperatura topnienia 180°C.
Tnójmaleinian sporządzono w mieszaninie eteru etylowego/acetonu (2/7 obj/obj); temperatura topnienia 115°C.
Trójchlorowodorek, który krystalizuje z 3 cząsteczkami wody można sporządzić w eterze etylowym; temperatura topnienia 140°C.
Związki o wzorze I z przykładów IU-LXnI, które figurują w tabeli 4 sporządza się wyżej przedstawionymi sposobami postępowania. Charakterystyczne widma nMr tych związków przedstawiono dalej, w tabeli 5.
Tabela 4 amina
t.t.*c kład lub sól
Przy- R3
Ar ’2 2 Ar2
-Z
1 2 3 4 5 6 7
IU
IV
(CH )2-N(CH3)2 2(COOH)2 182’C
-(CH )2-N(CH3 )2 2(C00H)2 165’C
167 101 ciąg dalszy tabeli 4
1 2 3 4 5 6 7
•CH2^
ON
(CH2)2-N(CH3)2 2(COOH)2 182‘C
VI H
-CH, (CH2)2-N(CH3)2 1,5(COOH)2 15O'C
2Η?Ο
CF.
-CH 2-<
-(CH ) -N(CH3) 2(COOH)2 131’C
-(CH2) 2-N(CH3) 2 3(COOH)2 176’C
- (CH2) 2-N(CH3) 2 2(COOH)2 17O’C h2o
-(CH2) 2-N(CH3) 2 kwas fuma- 1 2 8’c
rowy
-(CH2) 2N(CH3) 2 (COOH)2 138'C 4H2°
-(CH )2N(CH3 )2 kwas 162'c fumarowy 0,5H2c
- (CH2) 2-N(CH3) 2 1,5(COOH)2 154 *C
- (CH2) 2-N(CH3) 2 3HC1.3H O 215Z 220°C
-67 101 ciąg dalszy tabeli 4
1 2 3 4 5 6 7
xv
H
-CH.
-(CH2)2-N(CH3)2 kwas 1 78 *c fumarowy
XVI
OCH.
-(CH2) 2-N(CH3) 2
XVII
XVIII
H3CO OCH3
H
H
-CHCH.
-(CH2)2-N(cH3)2
-(C^2) 3-N (C^) 2
XX,
XX xxi
XXII
XXIII
XXIV
H
H
H
H
H
H
-CH.
- (CH2) 2-N(C^3) 2
-CH,
CH2(fM
-CH.
-CH.
-(CH2>3-N^N
-ch2-,
CH^^^2-N(CIi3) 2 CH3 kwas 14 7 · c fumarowy
3HC1, 1302,5H2O 135*C
3HC1, 1902H2O 195 (C
3HC1, 1883H2O 190(C ( kwas 1 6 8 2 C fumarowy)
3HC1,H2O 1 3 8 ( C
-CH.
-ich2)2-n
3HCl2H2O 210(C
3HCl, 1402,5H2O 150(C
1.5 ( kwas 1 51'C fumarowy)
167 101 ciąg dalszy tabeli 4
/XXI (CH2) 2-N(CH3) 2
XXXII
XXXII
-ΓΗΓΗ
3HC1,
2H2O amina 168’C
1,5 i kwas fumarow/ · 1 H20 148 · C
167 101 ciąg dalszy tabeli 4
ΧΛΧΙΧ H
C(CH
3 (CH2) 2-N(CH3) 2 amina 140 ’ C
XL H
XL| H
CH(13,0
01(0^)2
-CHCH
(CH2) 2-N(C4H9) 2 3HBr, 151*C 1 , 5H2O
-CHCH3-t - (CH2) 2-N(CH3) 2
3HC3, i40°C
2H O
Ά ’2Tl
'OKCH^ 01(0(3)2
ALII1 H
XLIV h
XLV h
-03,
(CH2) 2 _n(CH3) 2 amina HO C
-(CH2) -N(CH3)2 2 (COOH)2 144C
O, 5H2O
-ch2 ) -N
-(O32)2-N
amina 97’C O.5H2O (COOH)2, 110*C
0,5H2O
167 101 ciąg dalszy tabeli 4
1 2 3 4 5 6 7
ch(ch312(Lh
XLVl H Yj Ώ O-Wa 2(cOOH)2, 156
C4(G43)2 IH2O 158
CHtCH^
XLVll H Υη A J -<CH2 )4 -N(CH2)2 2(COOH)2, 148
XLVlll H -Z) --Ch2) 2-n(CH3)2 2(C00H)2, 122 h2 O /LlX H
OCH}
(CH2)2-N(CH3)2
2(COOH)2 152 °®3
--CH2)2-N(CH3)2 (COOH)2, 186 0,5 H2O
-(CH2)2-N(CH3)2 2(COOH)2, 88 H20
-(CH2)2-N(CH3)2 - 72
-(CH2)2-N(CH3)2 1,5(COOH)2,121 0,75 H2O
L1V
CH, (CH2)2-N(CH3)2 (COOH)2, 0,5 H2O
179
LV
3>—< -CH '/ Amdxh3
-(cH2)2-N(cH3)2 2(COOH)2, 98
1,5 H20
167 101 ciąg dalszy tabeli 4
1 2 3 4 5 6 7
LV| H CH - % -(CH2)2-N(CH3)2 (COOH )2 IH2O 200
LV| H CH % 2 -(CH2)2_N(cH3)2 2(COOH)2, 0,5C’Hó°H 145
LVIII H “3 -(CH2)2-N(CH3)2 2(COOH)2 152
LlX H -¾ 4CH2)2-N(CH3)2 2(COOH)2, 135
0,5 H2O
LX
CH(CH3)2
C(CH ) \h2 <J0H ti 0(¾ (CH2)2-N(CH3)2
3HC1, 1804H20 200
LX|
H
CH.
(CH2)2-N(CH3)2 2(COOH)2
130
LX||
H lxiii
H
(CH2)2-N(CH3)2 (CH2)2-N(CH3)2 (COOH)2, 145
0,75 H2O (COOH)2 158
167 101
Przykład LXIV: N-tlenek związku z przykładu 2.
/wzór I . Arl=2,4,6-[CH/CH3-2]3C6H-; R3=H; Ar-=plrcdc1-3; Z1=/CH2/2; Z2=CH2; W=N/0//CH3/2/.
0,5g związku z przykładu II wprowadzono do 5 ml roztworu w chloroformie 0,56g
2-4fenylosulfonclo/-3-4enylo-oksazyrydyny sporządzonej tak jak opisano w Org. Synth. 66 203-210 (1987). Po 1 godzinie mieszania w temperaturze otoczenia, w atmosferze obojętnej, mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość chromatografowano na kolumnie z krzemionką eluując kolejno mieszaniną chlorku metylu/metanolem (95/5 potem 90/10 obj/obj) i chlorkiem mgtylenu/metanolem/NH4OH w 25% (wag/obj) roztworze wodnym (80/15/5 obj/obj).
Tym sposobem otrzymano 0,35g N-denku, krystalizującego z 2 cząsteczkami wody, o temperaturze topnienia 115°C.
NMR'/DMSOd6/zasady : δ =8,56/d, 1H/; 8,55/m, 1H/; 7,73/m, 1H/; 7,35/m, 1H/; 7,0l/s, 2H/; 6,59/s, 1H/; 4,79/s, 2H/; 3,79/m, 2H/zł 3,47/m, 2H/; 3,05/s, 6H/; 2,87/m, 1H/; 2,7/m, 2H/; 1,21/d, 6/; 1,07/d, 12H/.
Przykład LXV : 24{N-[2-4N’N’-dimetyloamino/etylo]-N-/pirydclo-3-mgtylo/}amido-5-brymo-A42,4,64riizoorypylofenclo/-tiαzol /wzór I : Arl=2,4,6-[CH/CH3/-]3C6H-; R3=Br; Ar^^pirydy1-3; Z1=/CH2/2; Z2=CH2; W=N/CH3/2/.
Rozpuszczono 2,3g związku z przykładu II w 100 ml 0,05 n wodnego roztworu bromowodoru, powoli dodano 0,8g bromu i doprowadzono do wrzenia mieszaninę reakcyjną w przeciągu 30 minut, po czym zatężono do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczoną w mieszaninie chlorku metylenu/metanolu (95/5 obj/obj) przesączono przez krzemionkę a następnie zatężono.
Wytrącono stałą pozostałość w etanolu przez dodanie eteru etylowego.
Tym sposobem otrzymano 1,2g jednowodzianu dwubromowodorku poszukiwanego związku, który sublimował w temperaturze około 250°C.
NMR‘H/DMSOd6/ soli : δ =8,84/m, 2H/; 8,30/m, 1H/; 7,94/m, 1H/; 7,05/(s, 2H/; 4,91/s, 2H/ 3,94/t, 2H/; 3,47/t, 2H/; 2,86/s, 6H/; 2,52/m, 3H/zł 1,24/d, 6H/; 1,13/d, 6H/; 1,01/d, 6J/.
Przykład LXVI: 2-{N-[2-4N’,N’-dimgtcloamino/etylo]-N-/plrcdy1o-3-mgtclo/}amino-5-4^lksys4-/2A64πlzoprypyloll·e^yCo/tiαzol /wzór I : Ay,=2,4,6-[CH/CH3-]3C6H-; R3=C1; Ar-=pirydy1-3; ZiACH^; Z^CH^ W=N/CH3/2/.
Rozpuszczono 2,3g związku z przykładu II w mieszaninie 80 ml wody i 10 ml 1n roztworu kwasu solnego i do tego roztworu wprowadzono 0,36g gazowego chloru. Trzymano przez noc w temperaturze otoczenia, po czym zatężono do sucha i do pozostałości wlano około 20 ml 2 n wodnego roztworu NaOH lodowatego aż do uzyskania zasadowego pH. Fazę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu; fazę organiczną po przemyciu i osuszeniu zatężono i pozostałość oczyszczono chromatograficznie na krzemionce eluując mieszaniną chlorku metylenu i metanolem (98/2 obj/obj).
Temperatura topnienia dwuszczawianu sporządzonego w acetonie - 178°C.
NMR‘H/DMSOd6/ soli : δ δ8,54^, 2H/; 7,70/m, 1H/;7,40/m, 1H/; 7,06/s, 2H/; 4,7 1/s, 2H/; 3,82/t, 2H/; 3,30/t, 2H/; 2,76/s, 6H/; 2,6l/m, 3H/; 1,24/d, 6H/; 1, 13/d, 6H/; 1,04/d, 6H/.
Przykład LXVII: 2-{N-[2-4N’,N’-dimetyloamino/etylo]-N-/pirydylo-3-mgtylo/}aminoA-4A4crybkcy-4.6-4imutylo4'enylo/tiαzol /wzór I : Ar,=4-/COOH4-2,6/CH3/-C6H-; R.3=H; Ar-=plrcdc1-3; Zl=/CH-/-; Z^CH»; w^N/c^/A
Przez 3 godziny ogrzewano w temperaturze wrzenia roztwór 1,6g związku z przykładu LXI w 50 ml metanolu z roztworem 2,13g KOH w 50 ml wody; w temperaturze około 15°C zobojętniono środowisko reakcji za pomocą 2 n roztworu kwasu solnego, po czym odparowano metanol pod obniżonym ciśnieniem. Fazę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Otrzymano 1,4g poszukiwanego związku, który po wcCrystalizowadiu z 0,5 H2O miał temperaturę topnienia 125°C.
167 101
NMRI/DMS06/ zasady : δ =8,53/m, 2H/; 7,72/m, 1H/; 7,60/s, 2H/; 7,35/m, 1H/; 6,60/s, 1H/; 4,72/s, 2H/; 3,55/t, 2H/; 2,47/t, 2H/; 2,15/s, 6H/; 2,10/s, 6H/.
Przykład LXVIII : 2-{N-metylo-N-[N’--pirydylo-3-metylo/-N’-[4--2,4,6-tnizopropylofenylo/-2Hiazo]lio]}aminoetyloacetamld.
/wzór I : Ar1=2,4,6-[CH/CH322]3C6H2/ R3=H; Ar2=pirydy1-3; Z1=/CH2/2; Z2=CH2; W=NCH2COCH3.
W temperaturze 10°C do roztworu zawierającego 0,36g związku z przykładu LXVI i 0,2 ml trójetyloaminy w 20 ml dichlorometanu wprowadzono 0,06g chlorku acetylu. Po jednej godzinie w temperaturze otoczenia dodano 20 ml wody i oddzielono fazę organiczną, w której wyekstrahowano 0,32g oczekiwanego związku w postaci oleju. Temperatura topnienia dwufosforanu sporządzonego w izopropanolu, krystaHzującego z 1,5 H 2 O - 165°C.
NMR1dyDMSOd67zasady : ==8,5/m,2H/; 7,7/m, 1Η7;7,4/πΐ1 l///; 7/s,2H/; 6,55/ni1 1///; 4,73/s, 2H/; 3,55/m, 4H/; 3-2,65/m, 6H/; 1,90/s, 3H/; 1,22/d, 6H/; 1,05/d, 12H/.
Przykład LXIX : N-metylo-N-[N’--pirydylo-3--netylo3-N’--2--/,Π,6--rπzopropy]o-7fenylo-UazoHio/aminoetylojmetanosulfonamid /wzór I : Arl=2.4.6--CH/CH//2 /C6H2; R3=H; Ar2=pirydylo-3; Z1=/CH2/2; Z2=CH2/ W=NCH^^(02CH3/.
Sporządzono stosując sposób według przykładu LXVIII z chlorku metanosulfonylu w miejsce chlorku acetylu.
Temperatura topnienia tego związku, który krystalizował z 1/3 cząsteczki wody - 120°C.
NMR‘/DMSOd6/zasady : δ =8,55/m, 211/; 7,72/m, 1H/; 7,30/m, 1H/; 7,02/s, 2H/; 6,28/s, 1H/; 7,783s, 2H/; 3,69/^ 2H/; 3,402, 2H/; 2,86/s, 3H/, 2,80/m, 3H/; 2,76/s, 3H2; 1,26/d, 6H/; 1,14/d, 112H/.
Przykład LXX : 2-{N-[2HN’,N’-dimetyloamlno/etylo]-N-/pirydylo-3-metylo/}amlno-4H2-aπ^ino-H.66imletyll.0'enylo/tiazol /wzór I : Ar,=/4-NH2-2,6--CH3/2/C6H2; R^H; Ar2=pirydy1-3; Z^/CHa/i; Z2=CH2; W=N/CH3/2/.
W ciągu 4 godzin doprowadzono do wrzenia roztwór 0,8g związku z przykładu LV w mieszaninie 5 ml etanolu 1 2 ml 12 n kwasu solnego. Usunięto rozpuszczalniki, zalkalizowano przez dodanie 2 n lodowatego roztworu wodnego NaOH i wyekstrahowano octanem etylu. Olej otrzymany po odparowaniu rozpuszczalnika organicznego rozpuszczono w acetonie, skąd wytrącono trójszczawian poszukiwanego produktu przez dodanie roztworu 0,3g kwasu szczawiowego (dwuwodzianu). Tym sposobem otrzymano 0,6g produktu o temperaturze topnienia 157°C.
NMRlH3DMSOd6/ soli : δ = 8,55/m, 2H/; 7,73/m, 11U; 7,41/m, 1H/; 6,51/s, 1H/; 6,29/s, 2H/; 4,72/s, 2H/; 3,86/t, 2H/; 3,37/t, 2H/; 2,8l/s, 6H/; 1,96/s, 6H/.
T a b e i a 5
NMRiH -250 MHz
Ir .. H ...... (Przykład na amina lub . 'sól S(ppm) H 3
1 2
j| III || : 8,6(s,-2) ; S/55(m,-2) ; 7.97(0.10 ; 1 || SÓ1 || 7,68(0,1H) ; 7,66(5,m) ; 7,55-7,36(m.32) ; 7,77(s,22) :J || || 3,98(m,22) ; 3.7-(,22) ; 2.84(s.62). I II I i II IV 11 DłS0d6 : 8.6(s. III) ; 8.52(π,-2) ; 7,80(m,i2) ; 1 II sól II 7,53(m,22) ; 7.73(a.22) ; 6,92^,1H) ; 7.77(s,22) ; 1 || || /,90(t,22) ; 3,39(1,2H) ; 2,62(s,62). J ciąg dalszy tabeli 5
167 101
I V II D(S0d6 : 8,03(a,2H) ; 7.8-7,4(·,6Η) ; 7,31(s,1H) ;
sól || 4,69(s,2H) ; 3,86(t,2H) ; 3,34(t,2H) ; 2.83(s,6H).
VI sól
VII sól
II DS0d6 : 8,5(n,2H) ; 7,8(a,3H) ; 7,3(a,5H) ; 4,7(s,2H) ;
VIII sól
IX sól
II X
H amina II
II XI II sól
II XII
II amina
II ™ II sól
II XIV amina
II u II
U 4(t,2H) ; 3,45(t,2H) ; 2,9(s,6H). I
I 1
I D1SO16 : 8,54(a,2H) ; 7,82-7,53(m,5H) ; 7,43(n,1H) ; 1
I 6,94(s,!H) ; 4,75(s,2H) ; 3,93(t,2H) ; 3,40(t,2H) ; |
I 2,82(s,6H). 8
II 9
II DłS0d6 : 8,53(a,2H) ; 7,75(m,1H) ; 7.64(m,2H) ; | / 7,41(^3^ ; 4,67(s,2H) ; 3,91(t,2H) ; 3,39(t,2H) ; 8
I 2,84(s,6H) ; 2,36(s,3H). i ii a
II DMS0d6 : 8,59(m,1H) ; 8.52(ra,1H) ; 7,74(m,1H) ; 0
II 7,5-(n,2H) ; 7,42(m,1H) ; 7,22(m,2H) ; 4.67(s.2H) ; U
II 3.89(t,2H) ; 3,39(t.2H) ; 2,84(s,6H) ; 2,35(s,3H) ; 8
II 2.33(s,3H). 8
II U
I DSS0d6 : 8,6(m,2H) ; 7,83(η,1Η) ; 7,38(m,1H) ; U
I 7,28(t,1H) ; 6,67(d.2H) ; 6,4S(s,1H) ; 4,70(s,2H) ; U
II 3,68(s,6H) ; 3,48(t,2H) ; 2,49(m,2H) ; 2,16(s,6H). 8
II DMS0d6 : 8,5(m,2H) ; 7.25(m,2H) ; 6,85(s,2H) ; || || 6,6(s,1H) ; 4,7(s,2H) ; 3,9(t,2H) ; 3,3(t,2H) ; |
2,7(s,6H) ; 2,2(s,3H) ; 2(s,6H). |
8 6 D1S0d6 : 8,6(s,1H) ; 8,47(·,1Η) ; 7,96(m,1H) ; J
I 7,75(m,1H) ; 7,35(·,1Η) ; 7,25-7,1(a.3H) ; 4,72(s.2H) ; |
I 3,55(tn,2H) ; 2,9-2.7(m,4H) ; 2,4^,28) ; 2.17(s,6H) ; |
II 1,95(m,2H). ' 5
H I || D(S0d6 : 8,56(s,1H) ; 8,51(m,1H) ; 7,72(0,1H) ; |
[| 7,40(m,1H) ; 7,05(m,3H) ; 4,67(s,2H) ; 3,84(a,2H) ; |
3,32(m,2H) ; 2,77(s,6H) ; 2,28(s,3H) ; 2.18(s,3H) ; |
U 2,08(s.3H). |
I 8 n D4SM6 : 8,55(s,1H) ; 8,47(m,1H) ; 7,71(a,1H) ; 8 || 7,33(m,1H) ; 6,85(s,2H) ; 6,«(s,1H) ; 4,73(s,2H) ; |
3,54(n,2H) ; 2,47(m,2H) ; 2,22(s,3H) ; 2,15(s,6H) ; 8
2,03(s,6H). o a
167 -01 ciąg dalszy tabeli 5
1 2
II XV II DHSOdó : 8,56(s,1H) ; 8,48(a,1H) ; 7.73(a,1H) ; 1
II s ól 11 7,35(«,1H) ; 6,68(s,1H) ; 6,63(s,1H) ; 6.58(s,2H) ; II
! II 6,51(s,1H) ; 4,70(s,2H) ; 3,66(s,3H) ; 3,63(b,2H) ; II
II II II Ił 2,73(a,2H) ; 2,34(s,6H) ; 2,27(s.3H) ; 2,24(s.3H). 0
II II XVI II II DMSOdó : 8,63(s,1H) ; 8,50(a,1H) ; 7,80(m.1H) ; 1 1
II s ól II 7,38(a,1H) ; 6,57(s.2H) ; 6,46(s,1H) ; 6,26(s,2H) ; 1
II II 4,69(s,2H) ; 3.80(s.3H) ; 3,68(s.6H) ; 3,63(a,2H) ; i
II II 2,80(m,2H) ; 2,40(s,6H). II
II XVII S ó II DMSOdó : 8.95(s,1H) ; 8,90(a,1H) ; 8,55(a,1H) ; 1
II sól II 8,05(a,1H) ; 6.88(s,2H) ; 6,77(s,1H) ; 5,07(s,2H) ; 0
II II 3.75(t.2H) ; 3,1(a,2H) ; 2,72(s,6H) ; 2,23(s,3H) ; a
II II 2,15(a,2H) ; 2,02(s,6H). i
II II XVIII II II DMSOdó : 8,9(a,2H) ; 8,6(a,1H) ; 8,1(a,1H) ; 6,9(s,2H) i ;0
II 5 ól II 6,7(s,1H) ; 5,45(q,1H) ; 3,9(t,2H) ; 3,3(t,2H) ; i
11 II II f| 2,8(s,6H) ; 2,25(s,3H) ; 2,0(s,6H) ; 1,8(d,3H). 1 1
II II XIX II II DMSOdó : 9(a,2H) ; 8,1(a,2H) ; 6,9(s,2H) ; 6,8(s,1H) ; 1 0
II s ól II 5,6(a,1H) ; 4,1(t,2H) ; 3,5(a,2H) ; 2.9(s,6H) ; 0
u π II II 2,3(s,3H) ; 2(s,6H) ; 1,9(d,3H). B
II II XX II II DMSOdó : 8,57(s,1H) ; 8,44(a,1H) ; 7,75(a.1H) ; 1 0
II sól II 7,33(rn,1H) ; 6,84(s.2H) ; 6,6l(s,4H) ; 6,49(s,1H) ; 1
II I 4,63(s,2H) ; 4,36(q,1H) ; 2,83(a,iH) ; 2,47(a,1H) ; 0
n II 2,29(s,6H) ; 2,22(s,3H) ; I,99(s,6H) ; 1,20(d,3H). 0
II n 0
II XXI B DMSOdó : 9,03(s,1H) ; 8,90(a,1H) ; 8,81(a,1H) ; 0
II sól II 8,63(a,1H) ; 8.42(a,1H) ; 8,10(a,1H) ; 7,85(·,2Ή) ; 0
II B 6,84(s,2H) ; 6.77(s,1H) ; 5,29(s,2H) ; 5,12(s,2H) ; 0
II II B 2,20(s,3H) ; 1,91(s,6H). 0
II II XXII II II DMSOdó : 9(a,4H) ; 8,6(m,2H) ; 8,3(a,2H) ; 6,9(s,2H) ; u Ϊ
II sól II 6,8(s,1H) ; 5,2(s,4H) ; 2.3(s,3H) ; 2,06(s,6H). 0
II K^III II DMSOdó : 9,30(s,1H) ; 8,67(a,2H) ; 8,47(a,1H) ; B
II sól II 8,04(a,1H) ; 7,87(s,1H) ; 7,70(s,1H) ; 6.85(s,2H) ; 0
II II 6,71(s,1H) ; 5,01(s,2H) ; 4,35(t,2H) ; 3,61(t,2H) ; B
II || II u 2,28(a,2H) ; 2,24(s,3H) ; 1,99(s,6H). 0 n
u II XXIV !l II DMSOdó : 8,55(s,1H) ; 8,46(a,1H) ; 7,72(a,1H) ; U 0
n sól II 7,35(a,1H) ; 6.65(s.2H) ; 6,63(s,3H) ; 6,5(s,1H) ; 8
II II 4,73(s,2H) ; 3,62(a,2H) ; 3,51(a,4H) ; 2,59(a,2H) ; I
II II 2,43(n,4H) ; 2,22(s,3H) ; 2,02(s,6H). 0
167 101
ciąg dalszy tabeli 5
1 2
1 1
1 XXV II DMS0d6 : 8,55(s,1H) ; 8,46(a,1H) ; 7.72(«,1H) ;
1 sól l| 7,37(«,1H) ; 6,6(s,2H) ; 6,37(s,1H) ; 4,7(s,2H) ;
a | 3,6(a,2H) ; 2,65(a,2H) ; 2,3(s,6H) ; 2,2(s,3H) ;
1 || 2,15(s,6H) ; 1.92(s,6H). n 1 a
i 11 II XXVI || D4SOĆ6 : 8,54(a,2H) ; 7,7(a,1H) ; 7,45(a,1H) ; Q I
1 amina || 6,85(s,2H) ; 6,49(s,1H) ; 4.74(s,2H) ; 3,49(t,2H) ; a
a 2,6(m,2H) ; 2,43(q,4H) ; 2.22(s.3H) ; 2,02(s,6H) ; I
II II 0,9(t,6H). I
II XXVII I u
II I WłS0d6 : 9(s,1H) ; 8,M(a,1H) ; 8,67(a,1H) ; B
II sól 8 8,09(a,1H) ; 6.88(s,2H) ; ó.^s.lH) ; 5,55(q,1H) ; 1
II II 3,64(t,2H) ; 3,09(t,2H) ; 2.70(s,6H) ; 2,23(s,3H) ; B
II | 2,10(m,2H) ; 2,02(s.6H) ; 1.83(d,3H). II
II I U
I XXVII || DMS0d6 : 8.52(s,1H) ; 8,48(m,1H) · 7.70(a,1H) ; I
II amina || 7,5(s,1H) ; 7,36(m,1H) ; 7,11(s,1H) ; 6,87(s,3H) ; B
II || 6,5225, 1H) ; 5,40(q,1H) ; 3,98(t.2H) ; 3.31(t,2H) ; II
II || 2,23(s,3H) ; 2.02(s,6H) ; 1.95(m,2H) ; 1,62(d,3H). II
II XXIX || DlSOdó : 8.53(a,1H) ; 8,4a(m,1H) ; 7,70(8,1H) ; i
II śól || 7,36(a,1H) ; 6.85(s,2H) ; 6,61(s,3H) ; 6.50(s,1H) ; I
n || 4,72(s,2H) ; 3.55(a,4H) ; 3,50(t,2H) ; 2,37(a,6H) ; Ϊ
1 || 2,22(s,3H) ; 2.02(s,6H) ; 1,79(a,2H). a n
II II 1
II XXX II DMSOdS : 8.9(a,2H) ; 8,64(a,1H) ; 8,09(a,1H) ; 1
II sól 1! 6,86(s,2H) ; 6,73(s.1H) ; 5,46(q, 1H) ; 3.99(t,2H) ; 1
II || 3,35(a,4H) ; 3,12(a,2H) ; 2.21(s,3H) ; 2(s,6H) ; i
II II 1,83(d,3H). B
II II i
I XXXI u DMSOdó : 9,005,1H) ; 8,89(d,1H) ; 8,62(d,1H) ; 1
II sól || 8,1(n.1H) ; 7,5-7,3(«,5H) ; 4,98(s.2H) ; 4(t,2H) ; I
a | 3,43(a,2H) ; 2,81(s,6H) ; 2,74(t,2H) ; 1,51(a,2H) ; I
u B 1,25(a,6H) ; 0,82(t,3H). I
II XXXII II s
II 1 COC13 : 8,70(a,2H) ; 8,55(a,2H) ; 7,8(a,2H) j B
II amina B 7,30(a,2H) ; 6,9(s,2H) ; 6,25(s,1H) ; 5,35(q,2H) ; I
II D 2,35(s,3H) ; 2,l(s,6H) ; 1,6(d,6H). 1
II IKIII n u
II || DMS0d6 : 8 55(s,1H) ; 8,5(m,1H) ; 7,8(a.1H) ; G
II sól || 7,35(a,1H) ; 6,85(s,2H) ; 6,61(s,3H) ; 6.5(s,1H) ; a
II || 5,31(o,1H) ; 3,5(a,6H) ; 2,52(a,1H) ; 2,4(m,5H) ; a
II || 2,21(s,3H) ; 2,05(s,6H) ; 1,65(a,3H). a
167 101 ciąg dalszy tabeli 5
XXXIV sól
DMS0d6 : 8,85(o,2H) ; 8,50(n.1H) ; 8,01(0,11) ; 6,86(s.2H) ; 6,72(5,11) ; 5,35(n,1H) ; 4,01^,») ; 3,88(o,1H) ; 3,47(o,2H) ; 3,04(n,2H) ; 2,22(s,3H) ; 2,15-1,7(0,13H) ; 1,15(a,3H).
II
B !
B
II XXXV II sól
DMSOd6 : 8 6,87(s,2H)
I 1,45im.2H) 2,00(s,^H)
9(m ; 6 ; 3 ; 1
2H) ; 8,6(m,1H) ; 8,07(m1H) ; 7^^^,1H) ; 5,43(q,1H) ; 4(m,2H) ; 23(m.2H) ; 2,92(n.2H) ; 2,23(s,H) ; 81(d,3H) ; 1,70(17,56).
I!
II
II
II
XXXVI s ól
DMS0d6 : 8,96(s.1H) ; 8,89(b,1H) ; 8.57(rn,1H) ;
| 8,10^,™) ; 6,87(s,2H) ; 6,75(s,1H) ; 5,09(s,2H) ;
4,12(m,2H) ; 3,61(m,2H) ; 3.42(n,2H) ; 2,22(e,3H) ; 2,02(s,^H) ; 1,33(o,12H).
II XXXVI
I! sól
II xxxvii
II sól II II
DMS0d6 : 8,95(s, 1H) ; 8,89(n,1H) ; 8,62(rn,1H) ; 8,W(m,1H) ; 6,87(s,2H) ; 6,72(s.1H) ; 5,39(b,1H) ;
4,04(m,2H) ; 3,60(n,2H) ; 3,30(m,2H) ; 2,23(s.3H) ; |
2.02ls.6H) ; 1,82(m,3H) ; 1,33(m,3H) ; 1,26(a,9H). i
0MS0d6 : 8,64(s,H) ; 8,48(m,1H) ; 7,8(ra,1H) ;
7,66(s,2H) ; 7,35(m1H) ; 7,311s,1H) ; 7,17(s,1H) ;
6,59(s,2H) ; 4,73(s,2H) ; ; 2,75(n,2H) ;
2,38le,6H) ; 1,3(s,18H).
|| XXXIX
II amina
II
II
CDC13 : 8,62((0,1H) ; 8,53(m1H) ; 7,75(m,1H) ; 7,65(s,2H) ; 7.25(m,1H) ; 6,54(s,1H) ; 5,244s, 1H) ; 4,79(s,2H) ; 3,58(ó,2H) ; 2,59(ó,2H) ; 2,28(s,6H) ; 1,46(s,18H).
II XL II s ól
II XLI
II amina
II II
0DSSd6 : 9,00(s.1H) ; 8,(5(m1H) ; 8,64(m,1H) ;
8,13(m,1H) ; 6,87(5,2H) ; 6,74(s, 1H) ; 5.35(m1H) ;
3,94(m,2H) ; 3,32(m,2H) ; 3,08(m,4H) ; 2,22(e.3H) ;
| 2,02le,6H) ; 1,81(m,3H) ; 1,54(m,4H) ; 1.21(m,4H) ;
| 0,8(ó,6^^.
DMSOd6 : 8,566s,1H) ; 8.46(e,1H) ; 7.74<rn.1H) ; 7,35(o,1H) ; 6,99(s,2H) ; 6,5O(s,1H) ; 5,40(m,1H) ;
3,4Hm,2H) ; 2,8a(m,1H) ; 2,69(rn.2H) ; 2.5-2,3((1,2H) ;
2,1U(s.6HH ; 1,65(d,3H) ; 1,211b,6H) ; 1,U5(m,12H).
II tt,II
II amina
II II
D1S0d6 : 8,43(a,2H) ; 7,648,1H) ; 7,322ο,1H) ; 7,02(s,2H) ; 6,49(s,1H) ; 3,64(ó.2H) ; 3,49(ó,2H) ; 2,99(a,2H) ; 2,a3(n,1H) ; 2,73(a,2H) ; 2,50^,2H) ; 2,22(s,6H) ; 1,22(d,6H) ; i,09(d,12H).
-67 101 ciąg dalszy tabeli 5
XLIII
SÓ1
XLIV amina
XLV sól
X1VI sól
X1VII sól
I XLVIII | sól
I
I | XJX
I sól sól
LI sól !l
LII zasada
U
DMS0d6 : 8,50(a,2H) ; 7.70(m,1H) ; 7,35(a,1H) ; ||
7(s,2H) ; 6,55(s,1H) ; 4,75(s,2H) ; 3,5(t,2H) ; ||
3,05(t,2H) ; 2,95(a,3H) ; 2,75(s,6H) ; 2,05(a,2H) ; ||
1,2(d,6H) ; 1,05(d,12H). ||
B
DMS0d6 : 8,55(s,1H) ; 8,45(a,1H) ; 7.73(e.1H) ; []
7,34(m,1H) ; 7,00(s,2H) ; 6,54(s,1H) ; 4,72(s.2H) ; |J 3,6(m,2H) ; 3,35(a,2H) ; 2,77(m,1H) ; 2,7(n,2H) ; |
2,5(m,4H) ; 1,65(m,4H) ; 1,20(d,6H) ; 1,06(d,12H). |
I
DMS0d6 : 8,55(a,2H) ; 7,71(a,1H) ; 7,4O(m,1H) ; |
7,01(s,2H) ; 6,65(s,1H) ; 4,74(s.2H) ; 3,68(a,2H) ; |
3,30(m,2H) ; 3.15(m,4H) ; 2.87(a,1H) ; 2,68(a.2H) ; |
1,65(m,4H) ; 1,47(a,2H) ; 1,20(d,6H) ; 1.08(d,12H).
DMS0d6 : 8,44(a,2H) ; 7.70(m,1H) ; 7,30(m,1H) ;
7,15(m,2H) ; 7,01(s,2H) ; 6,70(m,2H) ; 6.45(s,1H) ; 5,06(s,2H) ; 2.91(s,6H) ; 2,8(m,3H) ; l,20(d,6H) ;
1,07(d, 12H).
0MS0d6 : 8,55(m,2H) ; 7,65(m,1H) ; 7,26(m,1H) ;
7,02(s,2H) ; 6,25(s,1H) ; 4,75(s,2H) ; 3,39(t,2ri) ; 2,82(m,3H) ; 2,33(t,2H) ; 2,25(s,6H) ; 1,70(o,2H) ; 1,51(m,2H) ; 1,24(d,6H) ; 1,16(d,12H).
DMS0d6 : 8,52(m,2H) ; 7,71(m,1H) ; 7.40(m,1H) ;
6,35(s,1H) ; 4,85(s,2H) ; 3,86(t,2H) ; 3,34(t,2H) ; 2,84(s,6H) ; 1,92-1.37(m,1H).
DMS0Ć6 : 8,63(s,1H) ; 8,5(m,1H) ; 7,8(n,1H) ; 7,4(a,1H) ;| 7,3(s,1H) ; 7,((s,2H) ; 4,73(s,2H) ; 4(m,2H) ;
3,83(s,6H) ; 3,68(s,3H) ; 3,43(m,2H) ; 2,89(s,6H).
0MS0d6 : 8,58(s,1H) ; 8.5(m,1H) ; 7.7(a.2H) ; 7.5(a,3K) ; 4,68(s,2H) ; 3,8(t,2H) ; 3,26(t,2H) ; 2,73(s,6H) ; 2,1(s,3H).
DMSOd6 : 8 5(m,2H) ; 7,7(d.1H) ; 7,4(m,1H) ; 7(m,3H) ; 4,7(s,2H) ; 3,84(m,2H) ; 3,35(m,2H) ; 2,8(s,6H) ; 2,5(s,3H) ; 2,3(s,3H) ; 1,1(d,6H).
DMSOdć : 8,61(rn,1H) ; 8,48(m,1H) ; 7,76(m,3H) ;
7,36(m,1H) ; 7,20(m,2H) ; 7,07(s,1H) ; 4,77(s.2H) ; 3,60(t,2H) ; 2,53(t,2H) ; 2,15(s,6H) ; 1,78(m,6H).
167 101 ciąg dalszy tabeli 5
1 2
1 II II
1 LIII ,, DMS0d6 : 8,35(m,1H) ; 7,6(m,1H) ; 7,42(01,10) ; II
1 SÓl || 6,86(s,2H) ; 6,62(s,1H) ; 4,74(s,2H) ; 3,9(m,2H) ; II
II II 3,3(m,2H) ; 2,73(s,6H) ; 2,23(s,3H) ; 2,01(s,6H). II
II LIV || DMSOd6 : 8,57m,/2H) ; 7,73(m,1H) ; 7.40(m,1H) ; II
II sól II 6,99(s,1H) ; 6,85fs,1H) ; 4,73(s,2H) ; 3,91(t,2H) ; II
II II II II 3,31(t,2H) ; 2,77(s,6H) ; 2,50(s,3H) ; 2.357s,3H). II H
II II II LV || DMS0d6 : 8,55(m,2H) ; 7,70(m,1H) ; 7,35(m,1H) ; II II
II II s ól II u 7,15(s,2H) ; 6.60(s,1H) ; 4,70(s,2H) ; 3,87(t,2H) ; 3,30(t,2H) ; 2,75(s,6H) ; 2,02(s,6H) ; 2,01(s.3H). II U II II
il II II LVI || DMSOd6 : 8,53(m,2H) ; 7,72(m,1H) ; 7,57(s,2H) ;
II ;i sól || 7.40(m,1H) ; 6,80(s,1H) ; 4,75(s,2H) ; 3,88(t,2H) ; 3,30(t,2H) ; 2,75(s,6H) ; 2,13(s,6H). II II II li
il II LVII || DMSOd6 : 8,53(m,2H) ; 7,74(n,1H) ; 7,59(s,2H) ;
II sól || 7.44(m,1H) ; 6,72(s,1H) ; 4,75(s,2H) ; 3,85(m,2H) ; II
II 3,81m,0,5H) ; 3,37(m,2H) ; 2,80(s,6H) ; 2,13(s,6H) ; II
II 1, 11 1,05(d,3H). 1
II II 11 LVIII η DMSOd6 : 8,53(m,2H) ; 7,72(m,1H) ; 7,41(m,1H) ; 1 U
II II sól ii II 7,12(m,3H) ; 6,66(s,1H) ; 4,74(s.2H) ; 3,90(t,2H) ; 3,36(t,2H) ; 2,80(s,6H) ; 2,09(s,6H). 1 1 i
11 II LIX π DMSOd6 : 8,55(m,2H) ; 7,72(m,1H) ; 7,27(m,6H) ; 1
II II s ól || 6,40(s,1H) ; 4,84(s,2H) ; 3,83(m,4H) ; 2,75(s,2H) ; 2,57(s,6H). 1
II II LX ! DMSOd6 : 8,86(m,2H) ; 8,50(u,1H) ; 8,O4(u,1H) ;
II II Sól || 7,20(s,2H) ; 4,87(s,2H) ; 3,95(m,2H) ; 3,42(ra,2H) ; 3,25(u,1H) ; 2,87(s,6H) ; l,36(s,18H) ; l,23(d,6H). li II
II LXI II DMSOdó : 8.55(u,2H) ; 7.74(m,1H) ; 7,68(s,2H) ;
II II H sól || II 7.40(m,1H) ; 6,76(s,1H) ; 4,75(s.2H) ; 3,86(u,5H) ; 3,40(u,2H) ; 2.80(s,6H) ; 2.16(s,6H). II il
II li II LXII || DMSOd6 : 8,63-7,12(m,9H) ; 6,95(s,1H) ; 4,75(s,2H) ; II II
II II sól H 3,99(t,2H) ; 3,82(s,3H) ; 3,43(t,2H) ; 2,87(d,6H). II II
II 11 II LXIII II DMSOd6 : 8,64-7,49(u,11H) ; 7,44(s,1H) ; 4,78(s,2H) ; II II
L sól || 4,05(t,2H) ; 3,47(t,2H) ; 2,91(s.6H). IL
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    Sposób wytwarzania pochodnych tiazolu o wzorze I:
    7-2 — Ar2
    Arj
    Zi — w w którym
    Z1 oznacza grupę Ci-C4alkilenową lub fenylową
    Z2 oznacza grupę Ct-C4alkilenową
    W oznacza grupę NR 1R2, w której Ri oznacza H lub grupę C1-C4alkilową, a R2 oznacza H, grupę Ci-C4alkilową, CONQiQ2 lub CSNQiQ2, w których Qi i Q2, niezależnie od siebie, oznaczają H lub grupę Ci-C4alkilową, SOQ^3 lub COQ3, w których Q3 oznacza grupę Ci-C4a1kilową, COOQ4, w której Q4 oznacza grupę Ci-C4alkilową lub benzylową, lub Ri i R2 wzięte razem z N tworzą nasyconą Ι^ΙοιόουΑΙ iczną grupę morfolinową, pirolidynową, piperydynową, piperazynową lub 4-(Cl-C3)alkiioplperazynową, lub W oznacza N-tlenek amin NR 1R2 lub jeszcze W oznacza grupę Ci-C4alkoksylową lub tioalkoksylową, COOQs, w której Q5 oznacza grupę C--C5alkilową, CoNQiQ2 lub CSNQiQ2, pirydylową lub imidazolilową;
    R 3 oznacza H, grupę Ci-Cóalkilową lub chlorowiec;
    Ar- oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną jedną lub kilkoma grupami takimi jak chlorowiec, alkii, alkoksyl lub tioalkoksyl o 1-4 atomach węgla, grupa hydroksylowa, karboksylowa, COOQć lub COSQó, w których Qć oznacza grupę Ci-C4alkilową, karboksyamidową, cyjanową, aminową, acetamidową, nitrową, trójfluorometylową lub Ai- oznacza aromatyczną heterocyHiczną grupę tienylową, furylową, indolilową lub Ar- oznacza jeszcze grupę naftylową, benzylową lub cykloheksylową, albo Ai- i R3 wzięte razem tworzą grupę o wzorze V:
    taką, że atom węgla grupy fenylowej przyłączony jest w pozycji 4 grupy heterocyklicznej, i w której q jest w zakresie 2-4, Xp jednakowe lub różne oznaczają H, C1 -C3alkil lub chlorowiec, a n jest równe 1-3;
    Ar2 oznacza azotową aromatyczną heterocykliczną grupę pirymidynylową, chinolilową, izochinolilową, indolilową, izoindolilową lub pirydylową ewentualnie podstawione grupą CiC3alkilową lub alkoksylową lub chlorowiec;
    jak również sole tych związków z kwasami lub zasadami, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków, w których R3 jest różne od atomu chlorowca kondensuje się tiomocznik o wzorze VI
    Ar2 - Z2
    N - C - NH2
    II
    167 101 z alfa-chlorowco-ketonem o wzorze VII
    Ar, - CO - CHX - R3 w których to wzorach X oznacza atom chlorowca, zaś Ari, Ar2, Z, Z 2, R 3 i W mają znaczenia podane powyżej lub oznaczają grupy odpowiadające, w których reaktywne grupy funkcyjne zostały ochronione, po czym w tym przypadku chronionych grup funkcyjnych, po kondensacji usuwa się grupy ochronne lub w przypadku wytwarzania związków, w których R3 oznacza atom chlorowca, przeprowadza się chlorowcowanie odpowiedniego związku o wzorze I, w którym R3 oznacza H, otrzymanego wyżej opisanym sposobem, na drodze jego reakcji z chlorowcem.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze I, w których W oznacza NR 1R2, gdzie R2 oznacza grupę CONQ(Q?, SO2 Q3, COQ 3, w których Qi, Q 2 i Q 3 mają znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji odpowiadający związek, w którym R2 oznacza H, otrzymany sposobem według zastrz. 1 z reaktywną pochodną R2.
PL90292008A 1989-12-29 1990-12-28 Sposób wytwarzania pochodnych tiazolu PL PL PL PL PL PL PL167101B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8917491A FR2656610B1 (fr) 1989-12-29 1989-12-29 Derives d'amino-2 phenyl-4 thiazole, leur procede de preparation et leur application therapeutique.
PCT/FR1990/000970 WO1991009857A1 (fr) 1989-12-29 1990-12-28 Derives heterocycliques, leur procede de preparation et leur application therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL167101B1 true PL167101B1 (pl) 1995-07-31

Family

ID=9389177

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90292008A PL167101B1 (pl) 1989-12-29 1990-12-28 Sposób wytwarzania pochodnych tiazolu PL PL PL PL PL PL

Country Status (31)

Country Link
US (5) US5470855A (pl)
EP (1) EP0462264B1 (pl)
JP (1) JP2758077B2 (pl)
KR (1) KR0159517B1 (pl)
CN (1) CN1028757C (pl)
AT (1) ATE119160T1 (pl)
AU (1) AU627103B2 (pl)
BR (1) BR1100202A (pl)
CA (1) CA2046883C (pl)
CZ (1) CZ280803B6 (pl)
DE (1) DE69017443T2 (pl)
DK (1) DK0462264T3 (pl)
ES (1) ES2069276T3 (pl)
FI (1) FI95380C (pl)
FR (1) FR2656610B1 (pl)
HK (1) HK1000011A1 (pl)
HU (2) HU213230B (pl)
IE (1) IE67322B1 (pl)
IL (1) IL96811A (pl)
LV (1) LV5803B4 (pl)
MX (1) MX9203019A (pl)
NO (1) NO179975C (pl)
NZ (1) NZ236678A (pl)
PL (1) PL167101B1 (pl)
PT (1) PT96368B (pl)
RU (1) RU2049784C1 (pl)
SK (1) SK627790A3 (pl)
TW (1) TW215921B (pl)
UA (1) UA35546C2 (pl)
WO (1) WO1991009857A1 (pl)
ZA (1) ZA9010447B (pl)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9127304D0 (en) * 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
FR2692893B1 (fr) * 1992-06-24 1994-09-02 Sanofi Elf Dérivés alkylamino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9312893D0 (en) * 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
FR2714059B1 (fr) * 1993-12-21 1996-03-08 Sanofi Elf Dérivés amino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2728901B1 (fr) * 1994-12-28 1997-03-28 Sanofi Sa Derives de phenyl-4-thiazoles substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US5795905A (en) * 1995-06-06 1998-08-18 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
FR2735777B1 (fr) * 1995-06-21 1997-09-12 Sanofi Sa Derives de 4-phenylaminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
PL327582A1 (en) 1995-12-29 1998-12-21 Boehringer Ingelheim Pharma Derivatives of phenylthiazole exhibiting antiviral properties against herpes virues
US6288091B1 (en) 1995-12-29 2001-09-11 Boehringer Ingelheim Ltd. Antiherpes virus compounds and methods for their preparation and use
ZA9756B (en) * 1996-01-16 1997-07-17 Warner Lambert Co Process for preparing 4,6-disubstituted pyrido[3,4-d]-pyrimidines
WO1997041097A2 (en) * 1996-12-31 1997-11-06 Dr. Reddy's Research Foundation Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
FR2754258B1 (fr) * 1996-10-08 1998-12-31 Sanofi Sa Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
DE69812623T2 (de) * 1997-06-24 2004-02-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Angiogenesis hemmende thiadiazolypyridazine derivaten
US6057340A (en) * 1998-02-03 2000-05-02 American Home Products Corporation Oxazole derivatives as serotonin-1A receptor agonists
FR2776925B3 (fr) * 1998-04-07 2000-05-26 Sanofi Sa Utilisation de derives d'aminothiazole pour la preparation de medicaments pour le traitement des maladies entrainant une demyelinisation
CN1158075C (zh) * 1998-12-01 2004-07-21 诺沃挪第克公司 新药物组合物及其制备方法
US6242448B1 (en) 1998-12-17 2001-06-05 American Home Products Corporation Trisubstituted-oxazole derivatives as serotonin ligands
US6417360B1 (en) * 1999-03-03 2002-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Heterocyclic sulfonamides
AR035016A1 (es) * 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
RU2259827C2 (ru) * 1999-10-29 2005-09-10 Орион Корпорейшн Лечение или предупреждение гипотензии и шока
WO2002083863A2 (en) 2001-04-17 2002-10-24 Sepracor, Inc. Thiazole and other heterocyclic ligands and use thereof
US6670071B2 (en) * 2002-01-15 2003-12-30 Quallion Llc Electric storage battery construction and method of manufacture
CN1946703A (zh) * 2004-04-20 2007-04-11 特兰斯泰克制药公司 取代的噻唑和嘧啶衍生物作为黑素细胞皮质激素受体调节剂
JP5260507B2 (ja) 2006-10-19 2013-08-14 武田薬品工業株式会社 インドール化合物
TWI443090B (zh) 2007-05-25 2014-07-01 Abbvie Deutschland 作為代謝性麩胺酸受體２（ｍｇｌｕ２ 受體）之正向調節劑之雜環化合物
WO2010025142A1 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Transtech Pharma, Inc. Substituted aminothiazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE471555A (pl) * 1943-06-22
DE3486009T2 (de) * 1983-09-09 1993-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd 5-pyridyl-1,3-thiazol-derivate, ihre herstellung und anwendung.
FR2612187B1 (fr) * 1987-03-12 1989-07-21 Sanofi Sa Derives du thiazole actifs sur le systeme cholinergique, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant

Also Published As

Publication number Publication date
MX9203019A (es) 1992-08-01
US5891893A (en) 1999-04-06
AU7055591A (en) 1991-07-24
NO913378L (no) 1991-10-28
FR2656610B1 (fr) 1992-05-07
JPH04504863A (ja) 1992-08-27
FR2656610A1 (fr) 1991-07-05
KR0159517B1 (ko) 1998-12-01
BR1100202A (pt) 1999-11-09
LV5803A4 (lv) 1997-02-20
NO179975C (no) 1997-01-22
CZ280803B6 (cs) 1996-04-17
DE69017443D1 (de) 1995-04-06
NO179975B (no) 1996-10-14
CZ627790A3 (en) 1996-01-17
FI95380B (fi) 1995-10-13
IE67322B1 (en) 1996-03-20
CN1028757C (zh) 1995-06-07
CA2046883A1 (en) 1991-06-30
SK278810B6 (sk) 1998-03-04
WO1991009857A1 (fr) 1991-07-11
NZ236678A (en) 1992-06-25
HU213230B (en) 1997-03-28
FI95380C (fi) 1996-01-25
IL96811A (en) 1995-03-15
IE904721A1 (en) 1991-07-17
US5780468A (en) 1998-07-14
PT96368B (pt) 1998-06-30
LV5803B4 (lv) 1997-08-20
JP2758077B2 (ja) 1998-05-25
HUT61761A (en) 1993-03-01
US5891894A (en) 1999-04-06
FI914058A0 (fi) 1991-08-28
HK1000011A1 (en) 1997-10-03
EP0462264A1 (fr) 1991-12-27
HU912819D0 (en) 1992-02-28
TW215921B (pl) 1993-11-11
NO913378D0 (no) 1991-08-28
CA2046883C (en) 2000-08-15
SK627790A3 (en) 1998-03-04
CN1053064A (zh) 1991-07-17
PT96368A (pt) 1991-09-30
RU2049784C1 (ru) 1995-12-10
UA35546C2 (uk) 2001-04-16
AU627103B2 (en) 1992-08-13
US6057318A (en) 2000-05-02
DE69017443T2 (de) 1995-10-12
DK0462264T3 (da) 1995-05-22
EP0462264B1 (fr) 1995-03-01
ATE119160T1 (de) 1995-03-15
US5470855A (en) 1995-11-28
IL96811A0 (en) 1991-09-16
KR920701202A (ko) 1992-08-11
ZA9010447B (en) 1992-08-26
ES2069276T3 (es) 1995-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL167101B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych tiazolu PL PL PL PL PL PL
KR100222309B1 (ko) 치환된 2-아실아미노-5-티아졸, 그의 제조방법 및 그것을 포함하는 약제학적 조성물
US4354027A (en) Triazoloquinoxalin-4-ones
BG66240B1 (bg) Аминоалкилбензоил - бензофурани или бензотиофени, метод за получаването им и състави, които ги съдържат
CA2109931A1 (en) Novel imidazole derivative, pharmaceutical use thereof, and intermediate therefor
HU217549B (hu) 5-(Acil-amino)-1,2,4-tiadiazol-származékok, hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás ezek előállítására
FI86173B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla sulfonamidoetylfoereningar.
CA1277669C (en) Guanidinobenzoic ester derivative
FI85473C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(isoxazolyl)-tiazol-2-oxaminsyraderivat och mellanprodukter.
US4104387A (en) 3-(Arylcycloiminoalkyl)benzisothiazole 1,1-dioxides
US5340824A (en) Benzothiazole derivatives and medicinal products containing them
US5179089A (en) Isoquinoline compounds, compositions and use
PL164152B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-iminobenzotiazoliny PL
JPH07626B2 (ja) 置換トリアジン化合物
US5322846A (en) 4-methylthiazole derivatives, their methods of preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
KR960008246B1 (ko) 우레아 유도체
PL114677B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinolinoacetamide
US5218117A (en) Process for preparing isoquinoline compounds
ITNA960035A1 (it) Composti tiazolidionici ad attivita&#39; antistaminica

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20081228