ITNA960035A1

ITNA960035A1 - Composti tiazolidionici ad attivita' antistaminica

Info

Publication number: ITNA960035A1
Application number: IT96NA000035A
Authority: IT
Original assignee: Bolognese Adele; Calignano Antonio; Diurno Maria Vittoria; Mazzoni Orazio; Noviello Ettore; Sorrentino Ludovico
Priority date: 1996-07-02
Filing date: 1996-07-02
Publication date: 1998-01-02
Also published as: ITNA960035A0; IT1288077B1

Description

DESCRIZIONE dell'invenzione industriale avente per titolo: COMPOSTI TIAZOLIDDEGNICI AD ATTIVITÀ'ANTISTAMINICA

RIASSUNTO

L'invenzione ha per oggetto composti tiazolidinonici di formula

dove R è H o alchile, RI è alchile oppure niente; R ed RI insieme con l'atomo di azoto adiacente possono formare un eterociclo da 4 a 7 termini facoltativamente comprendente un altro eteroatomo scelto fra 0, N ed S; R2 è H o niente; X è (C2-5) alchilene, facoltativamente interrotto da un eteroatomo scelto fra 0, N ed S, oppure niente; le linee tratteggiate sono legami covalenti quando RI o R2 o X sono diversi da niente, o niente quando RI, R2 o X sono niente; R3 è H, alchile, alcossile, alo, OH, CN, N02, NH2, alchilaminino, acilammino, formile, idrossimminometile, alcossiimminometile e carbamoile; R4 ed R5 sono H o alchile; sali; diastereoisomeri; solfossidi e solfodiossidi. I composti hanno attività antistaminica.

TESTO DELLA DESCRIZIONE

La presente invenzione ha per oggetto composti tiazolidinonici di formula generale

dove :

- R è idrogeno o un gruppo (0χ_6)alchilico

- Ri rappresenta un gruppo {0χ-6)alchilico, oppure niente;

- R ed R^ presi insieme con l'atomo di azoto adiacente, possono formare un eterociclo da 4 a 7 termini, facoltativamente contenente un altro eteroatomo scelto fra 0, N ed S;

- R2 rappresenta idrogeno, oppure niente;

- X rappresenta una catena {C2-5)alchilenica, facoltativamente interrotta da un eteroatomo scelto fra 0, N, ed S, oppure niente;

le linee tratteggiate rappresentano legami covalenti, quando Rx o R2 o X sono diversi da niente, oppure niente, quando Ri o R2 o X rappresentano niente;

- R3 può essere idrogeno, oppure un gruppo scelto da (Ci_6)alchile, (Ci_6)alcossile, alogeno, idrossi , ciano, nitro, amino mono- o di- !C 6)alchilammino, (C2-6)acilammino, formil idrossimminometile, (Ci_6)alcossimminometile carbamoile;

- R4 è idrogeno o un gruppo (C!-6)alchile;

- R5 è idrogeno o un gruppo (Ci_6)alchile;

con le seguenti clausole:

a) quando Ri ed R2 rappresentano niente, X è u catena (C2-5)alchilenica, facoltativamen interrotta da un eteroatomo scelto fra 0, N ed S; b) quando X rappresenta niente, R2 , R4 ed R5 sono idrogeno ed R ed Ri rappresentano metile, R3 non può rappresentare idrogeno, un atomo di alogeno in posizione 3 o 4, un gruppo metilico in posizione 3 o 4, un gruppo isopropilico in posizione 4, un gruppo amminico in posizione 4, un gruppo metossilico in posizione 3 o 4, o un gruppo nitro in posizione 3 o 4;

c) quando X rappresenta niente, R4 è un gruppo metilico in posizione 4, R ed R3 sono metile ed R2 ed R5 sono idrogeno, R3 non può rappresentare idrogeno;

d) quando X rappresenta niente, R2 è idrogeno ed R, Rx ed R5 sono metile, uno di R3 o R4 non può essere idrogeno e l'altro un metile in posizione le possibili forme diastereoisomeriche;

i rispettivi solfossidi e solfodiossidi;

e i corrispondenti sali con acidi farmaceuticamen accettabili .

Si intende, come qui sotto riportato, che gruppi alchilici identificano essenzialmen metile, etile, propile, isopropile, butil isopentile, n-esile ed analoghi, mentre i gruppi alcossilici sono preferibilmente scelti da metossi, etossi, propossi, isopropossi, butossi, 2-metilpropossi, tert .-butossi, n-pentilossi, 3-metil-butilossi, n-esilossi, 3-metil-pentilossi, e analoghi. Un eterociclo da 4 a 7 termini come sopra definito è tipicamente rappresentato da pirrolile, piridile, pirrolidile, pirrolidinile, piperidinile, pirazile, piperazinile, morfolile, tiomorfolile e simili. Una catena alchilenica come sopra definita può essere lineare o ramificata come, ad esempio, etilene, 1,3-propilene, 2- metiletilene, 1,4-butìlene, 2-metii-l,3-propilene, 2-etil-etilene, 1,5-pentile-ne, 2-etil-l,3-propilene, 2-metil-l,4-butilene, 2-oxa-l,4-butilene, 2-tia-l,4-butilene, 3-oxa-l,5-pentilene, 2-tia-l,5-pentilene, 2-aza-1,5-pentilene, 3-aza-l,5-pentilene e simili, mentre per alogeno si intende essenzialmente fluoro, ω cloro, bromo e iodio. Infine, un gruppo (C2_ 6)acilico identifica essenzialmente acetile, propionile, butirrile, pentanoile, pivaloile, esanoile e simili.

Un gruppo preferito di composti comprende quei composti di formula I in cui X è niente, R ed Ri sono (Ci_6)alchile oppure, presi insieme con l'atomo di azoto adiacente, formano un eterociclo da quattro a sette termini, facoltativamente contenente un altro eteroatomo scelto fra 0, N, ed S, R2 è idrogeno, R4 ed R5 sono idrogeno o (Ci..

6)alchile ed R3 è etile, propile, (C4-6)alchile, nitro, ammino, formile, idrossimminometile, (Ci_ 6)alcossimminometile e carbamoile; con la clausola che R3 non può essere un gruppo amminico in posizione 4 quando R ed Ri sono entrambi metile ed R2, R4 ed R5 sono contemporaneamente idrogeno; le possibili forme diastereoisomeriche; i rispettivi solfossidi e solfodiossidi; ed i corrispondenti sali con acidi farmaceuticamente accettabili.

Un secondo gruppo preferito di composti comprende quei composti di formula I in cui X è niente, R ed RL sono (Ci_6)alchile oppure, presi insieme con l'atomo di azoto adiacente, formano un eterociclo da quattro sette termini facoltativamente contenente un altro eteroatom scelto fra 0, N, ed S, R2 ed R4 sono idrogeno, R5 idrogeno o (Ci_6)alchile, ed R3 è etile, propile (C4-6)alchile, formile, idrossimminometile/ (Ci 6)alcossimminometi-le e carbamoile; le possibil forme diastereoisomeriche; i rispettivi solfossid e solfodiossidi; e i corrispondenti sali con acid farmaceuticamente accettabili.

Un terzo gruppo preferito di composti comprende quei composti di formula I in cui X è niente, R ed Ri sono (Ci_6)alchile oppure, presi insieme con l'atomo di azoto adiacente, formano un eterociclo da quattro a sette termini, facoltativamente contenente un altro eteroatomo scelto fra 0, N ed S, R2, R4 ed R5 sono idrogeno ed R3 è etile, propile, (C4-6)alchile, formile, idrossimminometile, (Ci_ 6)alcossimminometile e carbamoile; le possibili forme diastereoisomeriche; i rispettivi solfossidi e solfodiossidi; e i corrispondenti sali con acidi farmaceuticamenete accettabili.

Un ulteriore gruppo preferito di composti comprende quei composti di formula I in cui X è una catena (C2-5)alchilenica, facoltativamente interrota da un eteroatomo scelto fra 0, N ed S, R è idrogeni o (Ci_6) alchile, Ri ed R2 rappresentano niente, R3, R4 ed R5 sono come sopra definiti; le possibili forme diastereoisomeriche; i rispettivi solfossidi e solfodiossidi; e i corrispondenti sali con aciSi farmaceuticamente accettabili.

Composti tiazolidinonici ad attiv antiistaminica sono noti dalla letteratura. Così, ad esempio, M.V. Diurno et al. in J. Med. Chem, 35, 2910, 1992, descrivono una serie di 3-[3-(N,N-dimetilammino)propil] -fenil-1,3-tiazolidin-4-oni, in cui il gruppo fenilico può anche essere monosostituito alle posizioni 3 o 4, ad esempio da metile, isopropile, metossile, ammino, nitro, oppure da un atomo di alogeno; tuttavia, come si evince da questo lavoro, l'attività antiistaminica di queste sostanze non sembra essere particolarmente spiccata.

I composti dell'invenzione sono preparati sostanzialmente secondo la metodica descritta da M.V. Diurno et al. in Med. Chem. Res. 4_,578-587, 1994, e riassunti nel seguente schema di reazione:

A)

dove R, Ri, R2, R3, R4, R5, X e le linee tratteggi hanno i significati sopra riportati.

In pratica, il passaggio A) è effettuato facendo reagire i composti II e III in quantità sostanzialmente equimolecolari, in un solvente organico inerte come, ad esempio, benzene o toluene, alla temperatura di riflusso della miscela di reazione, per un tempo necessario fino alla completa eliminazione dell'acqua formatasi. Si ottiene la base di Schifi IV, che può essere isolata e caratterizzata, se lo si desidera, oppure utilizzata tal quale per il successivo passaggio B) . Questo consiste nella reazione con il prescelto acido mercaptoacetico di formula V, aggiunto in quantità equimolecolari, calcolate rispetto al composto IV o II, a seconda che il prodotto del passaggio A) sia o non sia stato isolato. Il prescelto acido mercaptoacetico di formula V viene aggiunto lentamente, all'incirca in un minuto. Il solvente di reazione preferito è, ancora, solvente organico come quello impiegato r passaggio A) .

Secondo la presente invenzione, un sostituer R3 può essere convertito in un altro sosti tuer R3, ancora mediante procedure familiari al chim esperto. Tali trasformazioni possono avvenire

di partenza di formula II.

Così, ad esempio, quando si vuole ottenere un composto di formula I in cui R3 è il gruppo (C2-6)acilammino, l'aldeide di formula II in cui R3 è ammino viene acilata per trattamento con un opportuno derivato di un acido (C2-e)alifatico, come un alogenuro od un'anidride. Quando, invece, si desiderano composti di formula I, in cui R3 è un gruppo NH2, può essere conveniente procedere ad una riduzione catalitica del corrispondente nitrocomposto, ad esempio con limatura di ferro in acido acetico glaciale, mentre i composti di formula I in cui R3 è un gruppo -CONH2 sono vantaggiosamente preparati facendo reagire il corrispondente composto nitrilico di formula I con un blando agente ossidante quale, ad esempio, acqua ossigenata, in un solvente alcoolico. Un compos di formula I in cui R3 è formile può esse convertito in un gruppo idrossimminometile o (C i)alcossimminometile mediante reazione c idrossilaimnina o con un appropriata 0- {0λ-β) alchi idrossilammina . Infine, i solfossidi solfodiossidi dei composti di formula I so ottenuti mediante metodi descritti nei comu manuali di sintesi organica come, ad esempio, il ben noto Vogel, Chimica Organica Pratica.

Queste ed altre trasformazioni risultano evidenti per l'esperto del ramo dalla descrizione dell'invenzione e dagli esempi più sotto riportati.

I composti di formula I così ottenuti sono isolati e purificati secondo tecniche note. Possono essere isolati sia come basi libere sia come i corrispondenti sali di acidi farmaceuticamente accettabili, aggiungendo alla base libera o all'ambiente di reazione un'opportuna quantità dell'acido prescelto. Esempi di questi sali sono il cloridrato, il bromidrato, il solfato, 1'emisolfato, il fosfato, l'acetato, il tartrato, il succinato, 1'emisuccinato, il citrato ed analoghi. I sali dei composti di formula I possono essere semplici o doppi, ed essere formati con anioni uguali o differenti. Inoltre, un sale può essere trasformato in un altro sale, usanc metodiche familiari al tecnico del mestiere.

I composti di formula I, tenuto conto dell natura dei sostituenti R, Ri, R2, X ed R5, noncH del gruppo fenilico alla posizione 2 dell'anell tiazolidinonico, presentano da due a tre entr chirali; pertanto, essi possono esistere come forn racemiche o come le possibili fori diastereoisomeriche . Una cromatografia preparativa Jf su lastre di gel di silice, usando un appropriato sistema eluente, può consentire l'ottenimento di queste forme diastereoisomeriche, che costituiscono un ulteriore oggetto della presente invenzione.

I composti di formula I, nonché i loro sali con acidi farmaceuticamente accettabili, sono d dotati di notevoli proprietà antiistaminiche. In particolare, essi mostrano una notevole attività specifica antagonista dei recettori H1, indice della loro marcata azione antiallergica (si vedano, in proposito, Cooper, D.G.; Young, R.C.; Durant, G.J.; Ganellin, G.R.; Histamine Receptors in Comprehensive Medicinal Chemistry, Hansch, C., Ed.; Pergamon Press: Oxford, 1990; pp 324-413, e Paton, D.M.; Melville K.J.; Histamine and Antihistamines, in International Encyclopedia of Pharinacology and

-Therapeutics, Sect. 74; Schachter, M., Ed. Pergamon Press: Oxford, 1973; pp 3-24 e 127-171) Questa attività specifica, antagonista de recettori 3⁄4 è stata studiata mediante il tes dell'ileo isolato di cavia, eseguit sostanzialmente secondo la metodica di J.C. Emme et al., J. Med. Chem., 25, 1168,1982.

I risultati ottenuti con compost rappresentativi della presente invenzione sono riportati nella seguente Tabella 1, dove il parametro pA2 rappresenta l'inverso del logaritmo in base 10 della concentrazione di composto per cui il rapporto di dosi equiattive di agonista in presenza e assenza dell'antagonista è pari a 2. Il pA2 è stato determinato secondo la metodica di H.O. Schild, Pharmacol. Rev., 9, 242, 1957.

TABELLA 1

Composto dell'esempio PA2

4 13.7

6 13.5

7 12.3

8A 13.0

13 11.3

15 12.3

16 12.0 L'attività in vitro riportata nella tabella ,

è stata confermata anche per mezzo di esperimen in vivo. Ad esempio, nel test del broncospasmo indotto da istamina, condotto sulla cavia, sostanzialmente secondo la metodica descritta da H. Konzett Naunyn-Schmeidebergs, Arch. Exp. Path., 195, 71, 1940, quantità varianti da circa 1 a circa 100 μg/kg dei composti dell'invenzione, quando somministrati per via endovenosa, erano in grado di inibire il broncospasmo in (quantità percentuali varianti da circa 20 a circa 100 (inibizione pressoché totale), calcolate con riferimento ai controlli. Più particolarmente, il composto dell'Esempio 6 provocava, già a 10 μg/kg un'inibizione di circa il 75%, mentre a 50 μg/kg l'inibizione era totale. Inoltre, questo composto e quello dell'Esempio 8A hanno dimostrato di fornire una copertura nei confronti del broncospasmo maggiore di 5 ore, senza praticamentei sviluppare alcun effetto collaterale a livell cardiaco .

Come detto sopra, i composti dell'invenzion hanno attività specifica antagonista dei recettor 3⁄4 . Essi, infatti, si sono dimostrati completament inattivi nel test dell' inibizione della secrezion gastrica nel ratto, condotto sostanzialment secondo la metodica di A. Ue Bara, Bioch. Biophys Res. Comm., 162, 1578, 1989, e nel test dell'ileo di cavia elettrostimolato, eseguito sostanzialmente secondo quanto riportato da J.P. Trzeciakowski, J. Pharm. Exp. Therap., 243, 874, 1987, che sono indici, rispettivamente, di attività antiistaminica anti-H2 ed anti-H3.

Più precisamente, in esperimenti illustrativi dell'attività biologica dei composti dell'invenzione, il composto dell'Esempio 8A non provocava alcuna inibizione della secrezione gastrica a dosi comprese fra 0 e 250 mg/kg i.v., né causava alcuna .

riduzione delle contrazioni dell'ileo di cavia elettrostimolato a dosi comprese fra IO”8 e 10_1Μ.

Una favorevole proprietà dei composti dell'invenzione è la pratica mancanza di attività depressiva sul sistema nervoso centrale (SNC), tipica della maggioranza degli antiistaminici anti-Hlr che si manifesta con sonnolenza o, in generale, con uno stato di sedazione più o meno marcata .

Questa proprietà è stata confermata nel saggio del "rotarod" nel topo, condotto sostanzialmente secondo G. Brignola, Br. J. Pharmacol« r 113, 1372, 1994, e nel test dell'attività inibente la locomozione spontanea nel topo, condotto secondo A. Capasso, Acta Therapeutica, 14, 249, 1988.

In entrambi i test, un composto rappresentativo della presente invenzione, vale a dire quello dell'Esempio 8A, quando somministrato per via orale, ha dimostrato di possedere una DE50, espressa in mg/kg, significativamente superiore a quella della terfenadina.

Si è infine provato che i composti di formula I sono dotati di bassa tossicità; le DLS0 per os nel topo, determinate secondo il metodo di Lichtfield e Wilcoxon, J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99, 1949, non erano mai inferiori a 400 mg/kg.

Oggetto della presente invenzione è anche 1'uso dei nuovi composti come agenti terapeuticamente attivi, in particolare come agenti antiallergici, in relazione a tutti gli atti e aspetti di detto uso industrialmente applicabil compresa la loro incorporazione in composizio farmaceutiche. Esempi di tali composizio farmaceutiche sono le compresse, le pastiglie, confetti, gli sciroppi e le fiale, queste ulti adatta sia per somministrazione oral intramuscolare o endovenosa. Esse contengono sostanza attiva da sola o in combinazione con consueti veicoli ed eccipienti farmaceuticamente accettabili .

I dosaggi di sostanza attiva impiegati per combattere le affezioni allèrgiche possono variare entro ampi limiti, a seconda del composto usato e della gravità dell'affezione, e sono scelti in modo da assicurare la più efficace copertura terapeutica nell'arco delle 24 ore.

Le aldeidi di partenza di formula II e i composti amminici di formula III sono prodotti commerciali oppure possono essere sintetizzate secondo metodi noti all'esperto del ramo, o come descritto in letteratura, o come illustrato negli esempi qui sotto riportati.

Gli spettri 1H-NMR sono stati registrati come indicato negli Esempi, che vengono qui so riportati per illustrare ulteriorme 1'invenzione.

ESEMPIO 1

2- (4-Idrossi)fenil-3-[3-(N,N-dimetilammino)propi -1,3-tiazolidin-4-one cloridrato

0,01 Moli di 4-idrossibenzaldeide e 0,01 m di 3-(N,N-dimetilammino)-1-propilammina fur sciolti in 50 mi di benzene anidro e la miscela risultante fu scaldata a ricadere fino a quando non veniva più raccolta acqua nel separatore Dean-Stark. Si aggiunsero successivamente, goccia a goccia, 0,01 moli di acido mercaptoacetico e si proseguì la reazione alla temperatura di riflusso fino a raccogliere l'acqua stechiometrica.

La miscela, raffreddata ed evaporata sotto vuoto, fornì un olio che venne disciolto in 20 mi di etanolo anidro. Si aggiunsero, quindi, 20 mi di etere etilico saturato con acido cloridrico e si ottenne un precipitato che fu ricristallizzato da etanolo assoluto. Resa: 45% di prodotto del titolo. P . f . : 208-9° C .

ESEMPI 2-8

I seguenti composti furono preparati sostanzialmente secondo la procedura dell'Esempio

1, partendo dall'opportuna benzaldeide, e usando,

S

come composto amminico, lo stesso dell'Esempio

(Es . 2- ) o la 2-(amminoetil)-N-metil-pirrolidin

(Es. 8).

ESEMPIO 2

2- (4-Dimetilammino)fenil-3-[3-(N,N-dimetilammino)

propil]-1,3-tiazolidin-4-one cloridrato

dalla 4-dimetilamminobenzaldeide . Resa : 58% . P . f .

168-9°C .

ESEMPIO 3

2- (3-Ciano)fenil-3-[3-(N,N-dimetilammino)propil]-1,3-tiazolidin-4-one cloridrato, partendo dalla 3--cianobenzaldeide . Resa: 40%. P.f.: 227-8° C.

ESEMPIO 4

2- (4-Formil)fenil-3-[3-(N,N-dimetilammino)propil]-1.3-tiazolidin-4-one cloridrato, partendo dalla

1.4-dibenzaldeide . Resa: 40%. P.f.: 227-8° C.

ESEMPIO 5

2- (4-Propossi)fenil-3-[3-N,N-(dimetilaminino)propil]

-1,3-tiazolidin-4-one-clor idrato, partendo dalla 4--propossibenzaldeide . Resa: 68%. P.f.:173-4° C.

ESEMPIO 6

2- (4-Etil)fenil-3-[3-(N,N-dimetilammino)propil]-1,3-tiazolidin-4-one cloridrato, partendo dalla 4 -etilbenzaldeide . Resa: 62%. P.f.: 156-7° C.

ESEMPIO 7

2- [ (4- tert . -Butil) fenil] -3- [ 3- (N, N-dimetilammino) propil]-1,3-tiazolidin-4-one cloridrato, partendo dalla 4-(tert.-butil)-benzaldeide.Resa 65%. P.f.

217-8° C.

ESEMPIO 8

2- (4-Metil)fenil-3-[2-(N-metil-2-pirrolidinil) etil]-1,3-tiazolidin-4-one cloridrato, partendo dalla 4-metilbenzaldeide.

Il prodotto racemo ottenuto fu sottoposto a cromatografia preparativa su lastre di gel di silice, usando come eluente il sistema solvente n-esano-trietilammina-etanolo (5:1:1 v/v). Si ottennero due prodotti, aventi Rf 0,45 e Rf 0,38, chiamati, rispettivamente, composto 8A e composto 8B, entrambi come cloridrati.

Composto 8A - Resa: 30%. P.f.: 224-5° C. 1H-NMR: 7,38 (2H,d); 7,32(2Hd); 5,83(2-H,d); 3,97(5-HA,dd); 3,79 (5-HB,d); 3,59(a-HA,m); 3,06(<x-HB,m); 1,99(β-CH2,2H,m); 2,35(3H, s); pirrolidile: 3,42(IH,m); 3,14 (2H,m); 2,30(lH,m); l,95(lH,m); l,55(lH,m); 1,49 {IH,m); 2,76(N-Me,3H,s).

Composto 8B - Resa: 30%. P.f.: 143-4° C. NMR: 7,38 (2H,d); 7,32(2Hd); 5,83(2-H,d); 3,97(5-HA,dd); 3, 79 (5- HB, d) ; 3,56 (GC-HA,m); 3, 08 (a-HB,m) ; 1, 99 (β-ΟΗ2, 2H, m) ; 2,35(3H,s); pirrolidile : 3,42 (IH,m); 3,15(2H,m); 2,28(lH,m); l,95(lH,m) 1,55 (2H,m); 2,77(N-Me,3H,s).

Gli spettri sono stati registrati con un spettrometro Bruker 270mhz, in D20, tetrametilsilano come standard interno I Chemica shifts sono espressi in δ.

ESEMPIO 9

2- (4-Acetilanimino)fenil-3-[3-(N,N-dimetilammino) propil]-1,3-tiazolidin-4-one cloridrato

Una soluzione di 4-ammino benzaldeide in un eccesso molare di anidride acetica fu scaldata a ricadere per un'ora. La miscela di reazione, diluita con acqua, neutralizzata con NaOH 2N, estratta con cloroformio ed evaporata sottovuoto, diede la 4-acetilammino benzaldeide. Resa: 70%. P.f.: 139-40° C.

Questo composto fu fatto reagire con la 3-- (N,N-dimetilammino)-1-propilammina, come descritto nell'Esempio 1. Si ottenne il composto del titolo con resa del 65%. P.f.: 226-7° C.

ESEMPIO 10

2- [ (3-Metil-4-nitro) fenil] -3- [3- (N, N-dime ti laminino ) propil]-1,3-tiazolidin-4-one cloridrato

A) 3,2 g di Cr03 furono sciolti a 0° C in 60 mi di piridina e alla soluzione risultante venneep aggiunti 20 mmoli di alcool 3-metil-4-nitr benzilico (prodotto commerciale). La miscela dapprima agitata per 30 minuti successivamente a 50° C per due ore, e qum evaporata sottovuoto. Il residuo ottenuto cromatografato su una colonna di gel di silic usando CHC13 come eluente. Si raccolsero frazioni contenenti la

benzaldeide, che furono evaporate sottovuoto.

B) La benzaldeide ottenuta sotto A) fu usata tal quale per il passaggio successivo, condotto sostanzialmente secondo la procedura dell'Esempio 1, usando 3- (N,N-dimetilammino)-1-propilammina e acido mercaptoacetico come reagenti. Resa: 38%. P.f.: 94-5° C.

ESEMPIO 11

2-[ (4-Metil-3-nitro)fenil]-3-[3-(N,N-dimetilammino) propil]-1,3-tiazolidin-4-one cloridrato - Il composto fu preparato seguendo sostanzialmente la procedura dell'Esempio 10, partendo dall'alcol 4-· metil-3-nitro-benzilico (prodotto commerciale). Resa: 45%. P.F.: 94-5° C.

ESEMPIO 12

2- [(4-Ammino-3-metil)fenil]-3-[3-N,N-dimetilammino) propil]-1,3-tiazolidin-4-one cloridrato

Ad una soluzione del composto dell'Esempio (10 mmoli) in 15 mi di etanolo, vennero aggiunt mi di acido acetico glaciale e 4 g di limatura ferro. La miscela di reazione fu agitata per 4 a ricadere, diluita successivamente con HCl 2N estratta con cloroformio. Lo strato acquoso, r alcalino con NaOH 2N fu estratto con etere etili La soluzione eterea così ottenuta fu saturata di HCl, col che si ottenne il prodotto del titolo come precipitato cristallino. Resa: 60%. P.F.: 230-1° C. ESEMPIO 13

2- [(3-Ammino-4-metil)fenil]-3-[3-(N,N-dimetilammino)propil]-1,3-tiazolidin-4-one cloridrato

Il composto fu preparato sostanzialmente secondo la procedura dell'Esempio precedente, partendo dal composto dell'Esempio 11. Resa: 65%. P.f.: 248-9° C.

ESEMPIO 14

2- (3-Ammino)fenil-3-[3-(N,N-dimetilammino)propil]-1,3-tiazolidin-4-one cloridrato

Il composto fu preparato sostanzialmente secondo il metodo dell'Esempio 11, partendo da 2-(3-nitro)fenil-3-[3-(N,N-dimetilammino)propi1]-1,3jtiazolidin-4-one, descritto in Journ. Med. Che 35, 1992, 2910.

ESEMPIO 15

2- ( 3-Carbamoil) f enil-3- [3- (N, N-dime ti laminino ) pro pii3-1,3-tiazolidin-4-one cloridrato

Ad una miscela, posta sotto agitazione, di mmoli del composto dell'Esempio 3, 50 mi di -butanolo e 1 g di NaOH in pastiglie, si aggiuns mi di H202 al 33%. La miscela fu tenuta, sempre sotto agitazione, a temperatura ambiemte per 10 minuti. Si ottenne un residuo grezzo, che fu purificato per cromatografia su strato sottile di gel silice, usando come eluente la miscela trietilammina/n-esano/etanolo 3:10:2 v/v. Il prodotto fu poi trasformato nel corrispondente cloridrato, come descritto nell'Esempio 1. Resa: 70%. P.f.: 224-5° C.

ESEMPIO 16

2- (3-Idrossimminometil)fenil-3-[3-(N,N-dimetilammino)propil]-1,3-tiazolidin-4-one cloridrato

0,01 Moli del composto dell'Esempio 8 e 0,02 moli di idrossilammina furono sciolti in 100 mi di benzene, e la risultante miscela fu scaldata a ricadere per 4 ore usando un separatore Dean-Stark. Dopo aver raccolto l'acqua stechiometrica, si evaporò la miscela di rezione sotto vuoto, ottenendo il prodotto del titolo in forma grezz Questo fu trasformato nel corrisponden cloridrato, come descritto nell'Esempio 1. Resa 57% . P . f . : 200-1 ° C ,

I seguenti composti di formula generale furono p rreparati secondo lo schema di reazione e procedure illustrate nella descrizione e neg esempi precedenti:

3-[3- (N,N-Dietilammino)propi1]-2-(3-propossi)fenil--1,3-tiazolidin-4-one cloridrato

3-[3- (N-Butil-N-etil)ammino-propil]-2-(4-butil)fenil-1,3-tiazolidin-4-one cloridrato

3- [3- (N, N-Dibuti laminino) propil] -2- [ (3-etil-4-metil) fenil]-1,3-tiazolidin-4-one bromidrato

2-(3,4-Dietil)fenil-3- [3-(1-pirrolli)propil]-1,3-tiazolidin-4-one

5-Etil-2- (4-etossiimminonietil) fenil-3- [3- ( 1-piperidinil ) propi 1 ] -1 , 3-tiazolidin-4-one solfato

2- (4-Carbamoil) fenil-3- [ 3- {4-morfolil) propil] -1, 3-tiazolidin-4-one

2-(3,4-Dietil)fenil-3- [3-(1-piperazinil)propil]-1,3-tiazolidin-4-one cloridrato

2-(4-Etil)fenil-3- [2-(N-metil-4-ossazolidinil) etil]-1,3-tiazolidin-4-one bromidrato

3-[2- (N-Propil-2-tiazolidinil)etil]-2-(4-propossi)fenil-1,3-tiazolidin-4-one cloridrato

2-(4-Dietilammino)fenil-3- [2-(N-metil-2-piperidinil)etil]-1,3-tiazolidin-4-one cloridrato

2-(4-Metil)fenil-3- [2-(N-metil-2-piperidinil)etil] -1,3-tiazolidin-4-one cloridrato

2-(4-etil)fenil-3- [2-(N-metil-2-pirrolidinil)etil] -1,3-tiazolidin-4-one bromidrato

2- (4-Etil)fenil-3-[2-(N-metil-2-piperidinil)etil]---1,3-tiazolidin-4-one cloridrato

2- (3-Carbamoil)fenil-3-[2-(N-metil-2-pirrolidinil) etil]-1,3-tiazolidin-4-one cloridrato

2- (3-Idrossiimminometil)fenil-3-[2-(N-metil-2-pi rolidinil)etil]-1,3-tiazolidin-4-one

2- (3-Carbamoil)fenil-3-[2-(N-metil-2-piperidinil etil]-1,3-tiazolidin-4-one

2- (3-Idrossiimminometil)fenil-3-[2-(N-metil-2-piperidinil)etil]-1,3-tiazolidin-4-one

5-Etil-2- (4-etil)fenil-3-[2-{l-metil-2-piperazinil) etil]-1,3-tiazolidin-4-one

2- (4-Etil)fenil-3-[2-{N-etil-3-tiamorfolli)etil]-1,3-tiazolidin-4-one cloridrato

RIVENDICAZIONI

1) Composti di formula

Claims

2- (4-Etil)fenil-3-[2-(N-metil-2-piperidinil)etil]---1,3-tiazolidin-4-one cloridrato 2- (3-Carbamoil)fenil-3-[2-(N-metil-2-pirrolidinil) etil]-1,3-tiazolidin-4-one cloridrato 2- (3-Idrossiimminometil)fenil-3-[2-(N-metil-2-pi rolidinil)etil]-1,3-tiazolidin-4-one 2- (3-Carbamoil)fenil-3-[2-(N-metil-2-piperidinil etil]-1,3-tiazolidin-4-one 2- (3-Idrossiimminometil)fenil-3-[2-(N-metil-2-piperidinil)etil]-1,3-tiazolidin-4-one 5-Etil-2- (4-etil)fenil-3-[2-{l-metil-2-piperazinil) etil]-1,3-tiazolidin-4-one 2- (4-Etil)fenil-3-[2-{N-etil-3-tiamorfolli)etil]-1,3-tiazolidin-4-one cloridrato RIVENDICAZIONI 1) Composti di formula

dove : - R è idrogeno o un gruppo (Ci_6)alchilico; - Ri rappresenta un gruppo (C!-6)alchilico, oppure niente; - R ed Ri presi insieme con l' atomo di azoto adiacente, possono formare un eterociclo da 4 a 7 termini, facoltativamente contenente un altro eteroatomo scelto fra 0, N ed S; - R2 rappresenta idrogeno, oppure niente; - X rappresenta una catena {C2-s)alchilenica facoltativamente interrotta da un eteroatomo scelto fra 0, N, ed S, oppure niente; le linee tratteggiate rappresentano legami covalenti, quando Ri o R2 o X sono diversi da niente, oppure niente, quando Ri o R2 o X rappresentano niente; - R3 può essere idrogeno, oppure un gruppo scelto da (Ci_6)alchile, (Ci-6)alcossile, alogeno, idrossi, ciano, nitro, ammino, mono- o di- (C 6) alchilammino, ( C2-6 ) acilammino, formile, idrossimminometile (Cj-6)alcossimminometile carbamoile; - Ri è idrogeno o un gruppo (Ci_J alchile; - R5 è idrogeno o un gruppo (Ci_6)alchile; con le seguenti clausole: a) quando Rx ed R2 rappresentano niente, X è u catena (C2-5)alchilenica facoltativamen interrotta da un eteroatomo scelto N ed S b) quando X rappresenta niente, R2 , R4 ed R5 so idrogeno ed R ed R2 rappresentano metile, R3 n può rappresentare idrogeno, un atomo di alogeno posizione 3 o 4, un gruppo metilico in posizione o 4, un gruppo isopropilico in posizione 4, un gruppo amminico in posizione 4, un gruppo metossilico in posizione 3 o 4, o un gruppo nitro in posizione 3 o 4; c) quando X rappresenta niente, R4 è un gruppo metilico in posizione 4, R ed Ri sono metile ed R2 ed R5 sono idrogeno, R3 non può rappresentare idrogeno; d) quando X rappresenta niente, R2 èÌ idrogeno ed R, Ri ed R5 sono metile, uno di R3 o R4 non può essere idrogeno e l'altro un metile in posizione 4; le possibili forme diastereoisomeriche i rispettivi solfossidi e solfodiossidi; e i corrispondenti sali con acidi farmaceuticamente accettabili .
2. Composti come definiti nella rivendicazione 1 in cui X è niente, R ed Ri sono (Ci_6)alchile oppure presi insieme con l'atomo di azoto adiacente formano un eterociclo da q^uattro a sette termini facoltativamente contenente un altro eteroatom scelto fra 0, N, ed S, R2 è idrogeno, R4 ed R5 son idrogeno o (Ci_6)alchile ed R3 è etile, propile, (C 6)alchile, nitro anim o, formile idrossimminometile, (Ci_6)alcossimminometile carbamoile; con la clausola che R3 non può esser un gruppo amminico in posizione 4 quando R ed Ri sono entrambi metile ed R2, R4 ed R5 sono contemporaneamente idrogeno; le possibili forme diastereoisomeriche; i rispettivi solfossidi e solfodiossidi; ed i corrispondenti sali con acidi farmaceuticamente accettabili.
3. Composti come definiti nella rivendicazione 1 in cui X è niente, R ed Rj. sono (Ci_6)alchile oppure, presi insieme con l'atomo di azoto adiacente, formano un eterociclo da quattro a sette termini, facoltativamente contenente un altro eteroatomo scelto fra 0, N, ed S, R2 ed R4 sono idrogeno, R5 è idrogeno o (C!-6)alchile, ed R3 è etile, propile, (C4-6)alchile, formile, idrossimminometile, (Ci_6)alcossimminometile e carbamoile; le possibili forme diastereoisomeriche; i rispettivi solfossidi e solfodiossidi; e i corrispondenti sali con acidi farmaceuticamente accettabili·
4, Composti come definiti nella rivendicazione 1 i cui X è niente, R ed Ri sono (Ci_6) alchile oppure presi insieme con l'atomo di azoto adiacente formano un eterociclo da quattro a sette termini facoltativamente contenente un altro eteroatom scelto fra 0, N ed S, R2, R4 ed R5 sono idrogeno e R3 è etile, propile, (04-6)alchile, f _ o rmi · 1π idrossimminometile, (C^g)alcossimminometile e carbamoile; le possibili forme diastereoisomeriche; i rispettivi solfossidi e solfodiossidi; e i corrispondenti sali con acidi farmaceuticamenete accettabili.
5. Composti come definiti nella rivendicazione 1 in cui X è una catena (C2-5)alchilenica, facoltativamente interrotta da un eteroatomo scelto fra 0, N ed S, R è idrogeno o (C^e)alchile, Ri ed R2 rappresentano niente, ed R3, R4 ed R5 sono come definiti nella rivendicazione 1; le possibili forme diastereoisomeriche; i rispettivi solfossidi e solfodiossidi; e i corrispondenti sali con acidi farmaceuticamente accettabili.
6. Il composto 2-(4-etil)fenil-3-[3-(N,N-dimetilammino)propil] -1,3-tiazolidin-4-one; le sue possibili forme diastereoisomeriche; i rispettiv solfossido e solfodiossido; e i corrispondenti sal con acidi farmaceuticamente accettabili
7. Il composto 2- (4-metil ) fenil-3- [2- (N-metil-2 pirrolidinil)etil] -1,3-tiazolidin-4-one; le su possibili forme diastereoisomeriche; i rispettiv solfossido e solfodiossido; e i corrispondenti sal con acidi farmaceuticamente accettabili
8. Uso dei composti come definiti nell rivendicazioni da 1 come agenti terapeuticamente attivi.
9. Uso dei composti come definiti nelle rivendicazioni da 1 a 7 nella preparazione di un medicamento utile nella terapia antiallergica.
10. Una composizione farmaceutica utile per combattere le affezioni allergiche, che contiene una quantità terapeuticamente efficace di almeno uno dei composti come definiti nelle rivendicazioni da 1 a 7, in unione con almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile.