DE69812623T2 - Angiogenesis hemmende thiadiazolypyridazine derivaten - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft neuartige 3-(3-substitutierte-1,2,4-thiadiazol-5-yl)pyridazin-Derivate, die als Angiogenesehemmer wirken, und ihre Herstellung; sie betrifft ferner Zusammensetzungen, die diese umfassen, ebenso wie ihre Benutzung als Medizin.
  • Angiogenese, d.h. die Bildung neuer Gefäße durch Endothelzellen, spielt eine wichtige Rolle bei einer Reihe von physiologischen und pathophysiologischen Prozessen. Die Entwicklung einer Gefäßversorgung ist für das Wachstum, die Reifung und den Erhalt normaler Gewebe unentbehrlich. Sie ist auch für die Wundheilung erforderlich. Die Angiogenese ist für das Wachstum solider Tumoren und Metastase entscheidend und ist bei einer Reihe anderer pathologischer Zustände, wie z.B. neovaskulärem Glaukom, diabetischer Retinopathie, Psoriase und rheumatoider Arthritis beteiligt. Diese pathologischen Zustände sind durch verstärkte Angiogenese gekennzeichnet, während der normalerweise ruhende Endothelzellen aktiviert werden, extrazelluläre Matrixbarrieren abbauen, proliferieren und wandern, um neue Gefäße zu bilden. Um diese durch die Angiogenese bedingten Störungen in Schranken zu halten, wären Verbindungen mit angiogenesehemmenden Eigenschaften sehr nützlich.
  • Mehrere Verbindungen, welche die Angiogenese hemmen, auch Angiogenesehemmer oder Angiogeneseinhibitoren genannt, sind in dem Fachgebiet offenbart. Z.B. ist Hydrocortison ein allgemein bekannter Angiogenesehemmer (Folkman et al., Science 230: 1375, 1985' "A new class of steroids inhibits angiogenesis in the presence of heparin or a heparin fragment"; Folkman et al., Science 221: 719, 1983. "Angiogenesis inhibition and tumor regression caused by heparin or a heparin fragment in the presence of cortisone").
  • EP-0,398,427, veröffentlicht am 22. November 1990, offenbart antirhinovirale Pyridazinamine und in EP-0,435,381, veröffentlicht am 3. Juli 1991, sind Pyridazinamine als antipicornavirale Aktivität aufweisend beschrieben. EP-0,429,344, veröffentlicht am 29. Mai 1991, offenbart Aminopyridazin-Derivative als cholinerge Agonisten.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich von den Verbindungen des Standes der Technik durch die Tatsache, daß sie ausnahmslos mit einer Thiadiazolyl-Gruppierung substituiert sind, und besonders durch die Tatsache, daß diese Verbindungen unerwarteterweise angiogenesehemmende Eigenschaften aufweisen.
  • US-A-S 104 889, veröffentlicht am 14. April 1992, und WO 97/26258, veröffentlicht nach den Prioritätsdaten der vorliegenden Anmeldung, offenbaren Verbindungen mit antiangiogener Aktivität. Diese Verbindungen unterscheiden sich von den betreffenden Verbindungen entweder, weil ihnen ein Thiadiazolylpyridazin-Ringsystem fehlt oder weil ihnen der betreffende Phenylring fehlt.
  • Diese Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
    Figure 00020001
    deren N-Oxidformen, pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze und stereochemisch isomeren Formen, wobei
    R1 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, Amino, Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)-amino, Ar1, Ar1-NH-, C3-6-Cycloalkyl, Hydroxymethyl oder Benzyloxymethyl steht;
    R2 und R3 für Wasserstoff stehen oder gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH-CH=CH- bilden können;
    R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Cyano, Azido, C1-6-Alkyloxy-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder Het1 ausgewählt sind;
    oder, wenn R4 und R5 zueinander benachbart sind, sie zusammen einen Rest der Formel -CH=CH-CH=CHbilden können;
  • A für einen zweiwertigen Rest der Formel
    Figure 00030001

    steht, wobei X für eine direkte Bindung, -O-, -S-, C=O, -NR8- oder Het2 steht;
    R7 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Ar2-Methyl steht;
    R8 für Wasserstoff, C1 -6-Alkyl oder Ar2-Methyl steht;
    Alk1 für C1-6-Alkandiyl steht;
    Alk2 für C1-4-Alkandiyl steht;
    Ar1 für Phenyl oder durch 1, 2 oder 3 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Trihalogenmethyl, Amino oder Nitro, substituiertes Phenyl steht; Ar2 für Phenyl oder durch 1, 2 oder 3 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Trihalogenmethyl, Amino oder Nitro, substituiertes Phenyl steht;
    Hetl für einen monocyclischen Heterocyclus, ausgewählt aus Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl oder Oxazolinyl steht und der monocyclische Heterocyclus jeweils gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom durch C1-4-Alkyl substituiert sein kann;
    Het2 für Tetrahydrofuran, durch C1-6-Alkyl substituiertes Tetrahydrofuran, Dioxan, durch C1-6-Alkyl substituiertes Dioxan, Dioxolan oder durch C1-6-Alkyl substituiertes Dioxolan steht.
  • Wie in den vorangehenden Definitionen und im folgenden benutzt, ist Halogen der Oberbegriff für Fluor, Chlor, Brom und Iod; C1-4-Alkyl definiert gerad- und verzweigtkettige, gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 1-Methylethyl, 2-Methylpropyl und dergleichen; C1-6-Alkyl soll C1-9-Alkyl und die höheren Homologen davon mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Peetyl, 2-Methylbutyl, Hexyl, 2-Methylpentyl und dergleichen, einschließen; C2-4-Alkandiyl definiert zweiwertige, gerad- und verzweigtkettige, gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl und dergleichen; C1-4-Alkandiyl soll C2-4-Alkandiyl und Methylen einschließen; und C1-6-Alkandiyl soll C1-4-Alkandiyl und die höheren Homologen davon mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. 1,5-Pentandiyl, 1,6-Hexandiyl und dergleichen, einschließen. Der Ausdruck „C=0" bezieht sich auf eine Carbonylgruppe.
  • Wo immer in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung der zweiwertige Rest A (a–2) oder (a–3) ist, ist der Stickstoff der -NR7-Gruppierung vorzugsweise mit der Pyridazinyl-Gruppierung der Verbindung verknüpft. Entsprechend ist, wo immer der zweiwertige Rest A (a–4), (a–5) oder (a–6) ist, das Sauerstoff- oder Schwefelatom vorzugsweise mit der Pyridazinyl-Gruppierung verknüpft. Beispiele für den zweiwertigen Rest sind:
    Figure 00050001
  • Die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze, wie oben erwähnt, sollen die therapeutisch aktiven, ungiftigen Säureadditionssalzformen, welche die Verbindungen der Formel (I) zu bilden fähig sind, umfassen. Die Verbindungen der Formel (I), die basische Eigenschaften besitzen, können durch Behandeln der Baseform mit einer geeigneten Säure in ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze umgewandelt werden. Geeignete Säuren umfassen z.B. anorganische Säuren, wie z.B. Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure; Schwefel-, Salpeter-, Phosphorsäure und dergleichen Säuren oder organische Säuren, wie z.B. Essig-, Propion-, Hydroxyessig-, Milch-, Pyruvin-, Oxal-, Malon-, Bernstein- (d.h. Butandisäure), Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, Cyclohexylsulfamid-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-, Pamoa- und dergleichen Säuren.
  • Der Ausdruck ,Säureadditionssalze' umfaßt auch die Hydrate und Lösungsmitteladditionsformen, welche die Verbindungen der Formel (I) zu bilden fähig sind. Beispiele für solche Formen sind z.B. Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
  • Der Ausdruck stereochemisch isomere Formen' von Verbindungen der Formel (I), wie hierin vorher benutzt, definiert alle möglichen Verbindungen, die aus denselben Atomen aufgebaut, in derselben Abfolge von Bindungen gebunden sind, aber verschiedene räumliche Strukturen besitzen, die nicht untereinander austauschbar sind, welche die Verbindungen der Formel (I) besitzen können. Falls nicht anders erwähnt oder angezeigt, umfaßt die chemische Bezeichnung einer Verbindung die Mischung aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, welche die Verbindung besitzen kann. Die Mischung kann alle Diastereomere und/oder Enantiomere der zugrundeliegenden Molekularstruktur der Verbindung enthalten. Alle stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der Formel (I), sowohl in reiner Form oder miteinander vermischt sollen in den Umfang der vorliegenden Erfindung eingefaßt sein.
  • Einige der Verbindungen der Formel (I) können auch in ihren tautomeren Formen existieren. Solche Formen, obwohl nicht ausdrücklich in der obigen Formel angegeben, sollen in den Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sein.
  • Die N-Oxidformen der Verbindungen der Formel (I) sollen jene Verbindungen der Formel (I) umfassen, in denen ein oder mehrere Stickstoffatome zu dem sogenannten N-Oxid oxidiert sind, besonders jene N-Oxide, in denen einer der Pyridazinyl-Stickstoffe N-oxidiert ist.
  • Immer wenn im folgenden der Ausdruck „Verbindungen der Formel (I)" benutzt wird, soll er auch die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze und alle stereoisomeren Formen einschließen.
  • Eine Gruppe von interessanten Verbindungen besteht aus jenen Verbindungen der Formel (I), auf die eine oder mehrere der folgenden Einschränkungen zutreffen:
    • a) R1 steht für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Amino oder Di- (C1-6-Alkyl) amino;
    • b) R2 und R3 stehen für Wasserstoff;
    • c) R4, R5 und R6 sind jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Trifluormethyl, Nitro, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder Hetl ausgewählt;
    • d) Der zweiwertige Rest A steht für (a–2) oder (a–3), wobei R7 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht, oder A steht für (a–6), wobei X für 0 steht; Alk1 in den Resten (a-2), (a–3) oder (a–6) steht vorzugsweise für C2-4-Alkandiyl.
  • Eine besondere Gruppe von Verbindungen sind jene Verbindungen , der Formel (I), in denen R1 für Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder Di-(C1-4-alkyl)-amino steht; R2 und R3 für Wasserstoff stehen; R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy, Trifluormethyl, Nitro, C1-4-Alkyloxycarbonyl oder Hetl ausgewählt sind; und der zweiwertige Rest A für (a–2), (a–3), (a–4) oder (a–6) steht, wobei Alk1 vorzugsweise für C2-4-Alkandiyl steht.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind jene Verbindungen der Formel (I), in denen der zweiwertige Rest A für (a–2), (a–4) oder (a–6) steht, wobei Alkl für C2-4-Alkandiyl steht .
  • Eine stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind jene bevorzugten Verbindungen, in denen Alk1 für Butandiyl steht.
  • Am stärksten bevorzugt werden:
    6-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-N-[4-[3-(trifluormethyl)phenoxy]butyl]-3-pyridazinamin,
    N-Methyl-6-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-N-[4-[3-(trifluormethyl)phenoxy]butyl]-3-pyridazinamin und
    6-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-N-[4[3-(trifluormethyl)phenylthio]butyl-3-pyridazinamin und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze, stereoisomeren Formen oder N-Oxide.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können allgemein durch Umsetzen eines Pyridazins der Formel (II) mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) hergestellt werden.
  • Figure 00080001
  • In dem vorhergehenden und den folgenden Reaktionsschemata stellt W eine geeignete reaktive Abgangsgruppe, wie z.B. Halogen, z.B. Fluor, Chlor, Brom, Iod, dar, oder in einigen Fällen kann W auch eine Sulfonyloxy-Gruppe, z.B. Methansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy und dergleichen reaktive Abgangsgruppe sein. Die Reaktion wird gemäß in dem Fachgebiet bekannten Arbeitsweisen durchgeführt, wie z.B. Zusammenrühren der beiden Reaktanden in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. N,N-Dimethylformamid, Acetonitril, Methylisobutylketon und dergleichen, vorzugsweise in der Gegenwart einer Base, z.B. Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat oder Triethylamin. Die Reaktion kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur durchgeführt werden, die von der Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung reicht.
  • Die Verbindungen der Formel (I), in denen der zweiwertige Rest A' für einen Rest der Formel (a–2), (a–4) oder (a–6) steht, wobei X eine direkte Bindung ist, wobei die Verbindungen durch die Formel (I–a) dargestellt werden, können durch Kondensieren eines Phenols der Formel (V) und eines Zwischenprodukts der Formel (IV), z.B. durch Benutzen der Mitsunobu-Reaktion (Synthesis, 1, 1981), hergestellt werden. Die Reaktion wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. THF, und in der Gegenwart von Triphenylphosphin und Diisopropylazodicarboxylat (DIAD) durchgeführt.
  • Figure 00090001
  • Zudem können die Verbindungen der Formel (I–a) auch gemäß der im Fachgebiet bekannten O-Alkylierungsreaktionen durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (VI), worin W eine Abgangsgruppe ist wie oben definiert, mit einem Phenol der Formel (V), worin A' ist wie oben definiert, hergestellt werden.
  • Figure 00090002
  • Die O-Alkylierungsreaktion kann zweckmäßigerweise durch Zusammenmischen der Reaktanden, gegebenenfalls in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, durchgeführt werden. Die Zugabe einer geeigneten Base, wie z.B. Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid und dergleichen, kann gegebenenfalls benutzt werden, um die Säure aufzunehmen, die während des Verlaufs der Reaktion gebildet wird. Zudem kann es vorteilhaft sein, das Phenol der Formel (V) zuerst in eine geeignete Salzform davon umzuwandeln, wie z.B. ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz, indem (V) mit einer geeigneten Base, wie oben definiert, umgesetzt wird und anschließend die Salzform bei der Reaktion mit dem Zwischenprodukt (VI) benutzt wird. Rühren und etwas erhöhte Temperaturen können die Geschwindigkeit der Reaktion erhöhen; insbesondere kann die Reaktion bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt werden. Außerdem kann es vorteilhaft sein, die Alkylierungsreaktion in einer inerten Atmosphäre, wie z.B. sauerstofffreiem Argon oder Stickstoffgas, durchzuführen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können ferner durch Umwandeln von Verbindungen der Formel (I) ineinander gemäß im Fachgebiet bekannter Gruppentransformationsreaktiönen hergestellt werden. Z.B. können Verbindungen der Formel (I), in denen der zweiwertige Rest A ein Rest der Formel (a–2) bis (a–6) ist, wobei X für Het2 steht und das Het2 ein Dioxan ist, durch Hydrolyse unter sauren Bedingungen in die entsprechenden Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden, wobei das X für C=0 steht.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch gemäß im Fachgebiet bekannter Arbeitsweisen zum Umwandeln eines dreiwertigen Stickstoffs in seine N-Oxidform in die entsprechenden N-Oxidformen umgewandelt werden. Die N-Oxidationsxeaktion kann allgemein durch Umsetzen des Ausgangsmaterials der Formel (I) mit einem geeigneten organischen oder anorganischen Peroxid durchgeführt werden. Geeignete anorganische Peroxide umfassen z.B. Wasserstoffperoxid, Alkalimetall oder Erdalkalimetallperoxide, z.B. Natriumperoxid, Kaliumperoxid; geeignete organische Peroxide können Peroxycarbonsäuren, wie z.B. Peroxybenzoesäure oder halogensubstituierte Peroxybenzoesäure, z.B. 3-Chlor peroxybenzoesäure, Peroxoalkansäuren, z.B. Peroxoessigsäure, Alkylhydroperoxide, z.B. tert-Butylhydroperoxid, umfassen. Geeignete Lösungsmittel . sind z.B. Wasser, niedere Alkanole, z.B. Ethanol und dergleichen, Kohlenwässerstoffe, z.B. Toluol, Ketone, z.B. 2-Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Dichlormethan, und Mischungen solcher Lösungsmittel.
  • Die Ausgangsmaterialien und einige der Zwischenprodukte sind bekannte Verbindungen und im Handel erhältlich oder können gemäß herkömmlicher, in dem Fachgebiet allgemein bekannten Reaktionsweisen hergestellt werden.
  • Zwischenprodukte der Formel (II) können durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (VII), in denen W eine geeignete Abgangsgruppe ist, wie oben definiert, mit einem Zwischenprodukt der Formel (VIII), gegebenenfalls zugegeben als sein Säureadditionssalz, hergestellt werden.
  • Figure 00110001
  • Zwischenprodukte der Formel (III), in denen der zweiwertige Rest A einen Rest der Formel (a–2) darstellt, wobei die Zwischenprodukte durch die Zwischenprodukte (III–a) dargestellt werden, oder in denen der Rest A einen Rest der Formel (a–3) darstellt, wobei die Zwischenprodukte durch die Zwischenprodukte (III–b) dargestellt werden, können durch Umsetzen ihrer entsprechenden Halogen-Analogen, d.h. die Zwischenprodukte (IX) oder (X), mit einem Zwischenprodukt der Formel (XI) hergestellt werden.
  • Figure 00120001
  • Die Reaktion kann durch Rühren eines Zwischenprodukts der Formel (IX) oder (X) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XI) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. THF, in der Gegenwart von Calciumoxid durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann die Temperatur in einem Bereich zwischen der Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung erhöht werden, und gewünschtenfalls kann die Reaktion in einem Autokiaven bei einem erhöhten Druck durchgeführt werden.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (IX) oder (X) können auch mit einem Zwischenprodukt der Formel (XI) umgesetzt werden, wobei eines der Wasserstoffatome am Stickstoff durch eine geeignete Schutzgruppe, wie z.B. eine Benzylgruppe, ersetzt wird. Gewünschtenfalls können in dem Fachgebiet bekannte Transformationen funktioneller Gruppen ausgeführt werden, bevor die Schutzgruppe entfernt wird, indem in dem Fachgebiet bekannte Arbeitsweisen, wie z.B. Hydrierung mit Palladium auf Kohlenstoff in der Gegenwart von Wasserstoffgas, benutzt werden.
  • Zwischenprodukte der Formel (IV), in denen A' einen zweiwertigen Rest der Formel (a–2), (a–4) oder (a–6) darstellt, in denen X für 0 steht, können durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (II) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XII) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B.
  • N,N-Dimethylformamid, und gegebenenfalls in der Gegenwart einer geeigneten Base, wie z.B. Natriumcarbonat, hergestellt werden.
  • Figure 00130001
  • Verbindungen der Formel (I) und einige der Zwischenprodukte können in ihrer Struktur ein oder mehrere stereogene Zentren aufweisen, die in einer R- oder S-Konfiguration vorliegen. Z.B. können Verbindungen der Formel (I), in denen der zweiwertige Rest A für einen Rest der Formel (a–2) bis (a–6) steht, wobei Alk1 für C2-6-Alkandiyl steht, ein stereogenes Zentrum aufweisen, wie z.B. Verbindung 88 und 89.
  • Die Verbindungen der Formel (I), wie hergestellt durch die oben beschriebenen Verfahren, können in der Form racemischer Mischungen von Enantiomeren synthetisiert werden, die gemäß im Fachgebiet bekannter Trennvorgänge voneinander getrennt werden können. Die racemischen Verbindungen der Formel (I) können durch Reaktion mit einer geeigneten chiralen Säure in die entsprechenden diastereomeren Salzformen umgewandelt werden. Die diastereomeren Salzformen werden anschließend getrennt, z.B. durch selektive oder fraktionierte Kristallisation, und die Enantiomere werden daraus durch Alkali freigesetzt. Eine alternative Weise zum Trennen der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) bezieht die Flüssigkeitschromatographie unter Benutzung einer chiralen stationären Phase ein. Geeignete chirale stationäre Phasen sind z.B. Polysaccharide, besonders Zellulose- oder Amylosederivate. Im Handel erhältliche chirale stationäre Phasen, die auf Polysacchariden basieren, sind ChiralCel CA, OA, OB, OC, OD, OF, OG, OJ und OK und Chiralpak AD, AS, OP(+) und OT(+). Geeignete Elutionsmittel oder mobile Phasen für die Benutzung in Kombination mit den chiralen stationären Polysaccharid- Phasen sind Hexan und dergleichen, modifiziert mit einem Alkohol, wie z.B. Ethanol, Isopropanol und dergleichen. Die reinen stereochemisch isomeren Formen können auch von den entsprechenden reinen stereochemisch isomeren Formen des geeigneten Ausgangsmaterials stammen, vorausgesetzt, daß die Reaktion stereospezifisch abläuft. Wenn ein spezielles Stereoisomer gewünscht ist, wird die Verbindung vorzugsweise durch stereospezifische Herstellungsverfahren synthetisiert. Bei diesen Verfahren werden vorteilhaft enantiomerreine Ausgangsmaterialien eingesetzt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften darin, daß sie die Angiogenese hemmen, sowohl in vivo als auch in vitro, wie in dem pharmakologischen Beispiel C.1 gezeigt.
  • Hinsichtlich ihrer pharmakologischen Aktivität sind die Verbindungen der Formel (I), ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze, stereochemisch isomeren Formen oder N-Oxidformen Hemmer der Angiogenese. Deshalb sind Angiogenesehemmer nützlich, um durch Angiogenese bedingte Störungen, wie z.B. neovaskuläre Augenerkrankungen, neovaskuläres Glaukom, diabetische Retinopathie, retrolentale Fibroplasie, Hämangiomen, Angiofibrome, Psoriase, Osteoarthritis und rheumatoide Arthritis, zu bekämpfen oder zu behandeln. Angiogenesehemmer sind auch nützlich, um das Wachstum solider Tumoren, wie z.B. Brust-, Prostata-, Melanom-, Nieren-, Dickdarm-, Gebärmutterhalskrebs und dergleichen, sowie Metastase zu bekämpfen.
  • Deshalb offenbart die vorliegende Erfindung diese Verbindungen der Formel (I) zur Benutzung als eine Medizin sowie die Benutzung dieser Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln von durch Angiogenese bedingten Störungen.
  • Angesichts der Nützlichkeit der betreffenden Verbindungen bei der Behandlung oder zur Vorbeugung von durch Angiogenese bedingten Störungen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Behandeln von Warmblütern bereit, die an solchen Störungen leiden, wobei das Verfahren die systemische Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I), eines N-Oxids oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzes davon, umfaßt.
  • Angesichts ihrer nützlichen pharmakologischen Eigenschaften können die betreffenden Verbindungen für Verabreichungszwecke zu verschiedenen pharmazeutischen Formen formuliert werden. Um die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung herzustellen, wird eine wirksame Menge der besonderen Verbindung, in Base- oder Säureadditionssalzform, als der aktive Inhaltsstöff n inniger Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger kombiniert, wobei der Träger in Abhängigkeit von der Zubereitungsform, die für die Verabreichung gewünscht ist, eine große Vielfalt an Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen sind erwünschterweise in Einheitsdosierungsform, vorzugsweise zur Verabreichung oral, rektal oder durch parenterale Injektion geeignet. Z.B. kann beim Herstellen der Zusammensetzungen in oraler Dosierungsform in dem Fall flüssiger oraler Zubereitungen, wie z.B. Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen, eines der üblichen pharmazeutischen Medien, wie z.B. Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen, oder im Fall von Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten, feste Träger, wie z.B. Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Zersetzungsmittel und dergleichen eingesetzt werden. Wegen ihrer Einfachheit bei der Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosierungseinheitsform dar, in welchem Fall natürlich feste pharmazeutische Träger eingesetzt werden. Für parenterale Zusammensetzungen wird der Träger üblicherweise steriles Wasser, zumindest zu einem großen Anteil, umfassen, obwohl andere Inhaltsstoffe, z.B. um die Löslichkeit zu verbessern, eingeschlossen werden können. Injizierbare Lösungen können z.B. hergestellt werden, in denen der Träger Salzlösung, Glucoselösung oder eine Mischung aus Salz- und Glucoselösung umfaßt. Auch injizierbare Suspensionen können hergestellt werden, in welchem Fall geeignete flüssige Träger, Suspendierungsmittel und dergleichen eingesetzt werden können. In den Zusammensetzungen, die zur perkutanen Verabreichung geeignet sind, umfaßt der Träger gegebenenfalls einen Penetrationsverbesserer und/oder ein geeignetes Benetzungsmittel, gegebenenfalls kombiniert mit geeigneten Zusatzstoffen jeglicher Art in geringen Anteilen, wobei die Zusatzstoffe keine nachteilige Wirkung auf die Haut verursachen. Die Zusatzstoffe können die Verabreichung auf die Haut erleichtern und/oder zum Herstellen der gewünschten Zusammensetzungen hilfreich sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedenen Wegen, wie z.B. als ein transdermales Pflaster, als ein Träufelpräparät oder eine Salbe verabreicht werden. Säureadditionssälze von (I) sind aufgrund ihrer gegenüber der entsprechenden Baseform erhöhten Wasserlöslichkeit bei der Herstellung von wäßrigen Zusammensetzungen geeigneter.
  • Für die Einfachheit der Verabreichung und Gleichmäßigkeit der Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die vorstehend erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen in der Dosierungseinheitsform zu formulieren. Dosierungseinheitsform, wie in der Beschreibung und den Ansprüchen benutzt, bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als Einheitsdosierungen geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an aktivem Inhaltsstoff enthält, die berechnet ist, um in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte . therapeutische Wirkung zu erzeugen. Beispiele für solche Dosierungseinheitsformen sind Tabletten (einschließlich mit Bruchkerben versehene oder beschichtete Tabletten), Kapseln, Pillen, Pulverpäckchen, Schmelztabletten, injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Teelöffel, Eßlöffel und dergleichen sowie gesonderte Vielfache davon.
  • Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen die Form fester Dosisformen annehmen, z.B. Tabletten (sowohl in den nur schluckbaren als auch kaubaren Formen), Kapseln oder Gelkapseln, die durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch unbedenklichen Arzneistoffträgern, wie z.B. Bindemitteln (z.B. vorgelatinierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylzellulose), Füllstoffen (z.B. Laetose, mikrokristalline Zellulose oder Calciumphosphat), Gleitmitteln (z.B. Magnesiumstearat, Talkum oder Silika), Zersetzungsmitteln (z.B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykollat), oder Benetzungsmitteln (z.B. Natriumlaurylsulfat), hergestellt werden. Die Tabletten können durch im Fachgebiet allgemein bekannte Verfahren beschichtet werden.
  • Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung können die Form von z.B. Lösungen, Sirupen oder Suspensionen annehmen oder sie können als ein trockenes Produkt zum Aufbau mit Wasser oder anderen geeigneten Vehikeln vor der Benutzung dargeboten werden. Solche flüssigen Zubereitungen können durch herkömmliche Hilfsmittel hergestellt werden, gegebenenfalls mit pharmazeutisch unbedenklichen Zusatzmitteln, wie z.B. Suspendierungsmitteln (z.B. Sorbitsirup, Methylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose oder hydrierte Speisefette), Emulgatoren (z.B. Lecithin oder Gummi arabicum), nichtwäßrigen Vehikeln (z.B. Mandelöl, ölige Ester oder Ethylalkohol) und Konservierungsmitteln (z.B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure).
  • Pharmazeutisch unbedenkliche Süßstoffe umfassen vorzugsweise mindestens einen intensiven Süßstoff, wie z.B. Saccharin, Natrium- oder Calciumsaccharin, Aspartam, Acesulfam-Kalium, Natriumcyclamat, Alitam, einen Dihydrochalkon-Süßstoff, Monellin, Steviosid oder Sucralose (4,1',6'-Trichlor-4,1',6'- tridesoxygalactosucrose), vorzugsweise Saccharin, Natrium- oder Calciumsaccharin, und gegebenenfalls ein Süßungsmittel, wie z.B. Sorbit, Mannit, Fructose, Suerose, Maltose, Isomalt, Glucose, hydrierter Glucosesirup, Xylit, Karamel oder Honig.
  • Intensive Süßstoffe werden zweckmäßigerweise in niedrigen Konzentrationen eingesetzt. Z.B. kann in dem Fall von Natriumsaccharin die Konzentration von 0,04 bis 0,1% (Gew./Vol.), basiert auf dem Gesamtvolumen der fertigen Formulierungen, reichen und beträgt in den Formulierungen niedriger Dosierung vorzugsweise etwa 0,06% und in den hoher Dosierung etwa 0,08%. Das Süßungsmittel kann wirkungsvoll in größeren Mengen benutzt werden, die von etwa 10% bis etwa 35%, vorzugsweise von etwa 10% bis 15% (Gew./Vol.) reichen.
  • Die pharmazeutisch unbedenklichen Aromastoffe, welche die bitter schmeckenden Inhaltsstoffe in den Formulierungen niedriger Dosierung maskieren können, sind vorzugsweise Fruchtaromastoffe, wie z.B. Kirsch-, Himbeer-, Schwarze-Johannisbeer- oder Erdbeeraromastoff. Eine Kombination von zwei Aromastoffen kann sehr gute Ergebnisse erzielen. In den Formulierungen hoher Dosierung können stärkere Aromastoffe erforderlich sein, wie z.B. Karamelschokolade-Aromastoff, Minze-Aromastoff, Phantasie-Aromastoff und dergleichen pharmazeutisch unbedenklichen, starken Aromastoffe. Jeder Aromastoff kann in der fertigen Formulierung in einer Konzentration vorliegen, die von 0,05% bis 1 (Gew./Vol.) reicht. Kombinationen der starken Aromastoffe werden vorteilhaft benutzt. Vorzugsweise wird ein Aromastoff benutzt, der unter den sauren Bedingungen der Formulierung keine Veränderung oder Verlust an Geschmack oder Farbe erleidet.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch als Depotzubereitungen formuliert werden. Solche langzeitwirksame Formulierungen können durch Implantierung (z.B. subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So können die Verbindungen z.B. mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (z.B. als eine Emulsion in einem unbedenklichen Öl) oder Ionenaustauschharzen oder als wenig lösliche Derivate, z.B. als ein wenig lösliches Salz, formuliert werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können für parenterale Verabreichung durch Injektion, zweckmäßigerweise intravenöser, intramuskulärer oder subkutaner Injektion, z.B. durch Bolusinjektion oder kontinuierliche intravenöse Infusion, formuliert werden. Formulierungen für die Injektion können in Einheitsdosierungsform, z.B. in Ampullen, oder in Mehrfachdosis-Behältern mit einem zugefügten Konservierungsmittel dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können derartige Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Vehikeln annehmen und können Formulierungshilfsmittel, wie z.B. Isotonisierungs-, Suspendierungs-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der aktive Inhaltsstoff in Pulverform zum Aufbau mit einem geeigneten Vehikel, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Benutzung vorliegen.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch in rektalen Zusammensetzungen, wie Zäpfchen oder Bleibeklistiere, die z.B. herkömmliche Zäpfchengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten, formuliert werden.
  • Für die intranasale Verabreichung können , die Verbindungen der Erfindung z.B. als ein flüssiges Spray, als ein Pulver oder in der Form von Tropfen benutzt werden.
  • Fachleute könnten anhand der Versuchsergebnisse, die im folgenden dargeboten werden, die wirksame Menge leicht bestimmen. Im allgemeinen wird erwartet, daß eine wirksame Menge 0,001 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht und insbesondere von 0,01 mg/kg bis 1 mg/kg Körpergewicht beträgt. Es kann zweckmäßig sein, die notwendige Dosis als zwei, drei, vier oder mehr Teildosen in zweckmäßigen Intervallen über den Tag hinweg zu verabreichen. Die Teildosen können als Einheitsdosierungsformen formuliert werden, die z.B. 0,01 bis 500 mg und insbesondere 0,1 mg bis 200 mg aktiven Inhaltsstoff pro Einheitsdosierungsform enthalten.
  • Die folgenden Beispiele sind zu Veranschaulichungszwecken bereitgestellt.
  • Experimenteller Teil
  • Im folgenden bedeutet "DMF" N,N-Dimethylformamid, "DCM" bedeutet Dichlormethan, "DIPE" bedeutet Diisopropylether, und "THF" bedeutet Tetrahydrofuran.
  • A. Herstellung der Zwischenprodukte
  • Beispiel A.1
  • 3-Chlor-6-methylpyridazin (0,3 mol) und Thionylchlorid (400 g) wurden über Nacht gerührt und unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in DCM (500 ml) aufgenommen. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt. 1-Imino-ethanaminhydrochlorid (1 : 1) (33 g) wurde zugegeben. Dann wurde bei 0°C Natriumhydroxid (50%, 80 ml) tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen lassen, dann 1 Stunde lang gerührt, in Eiswasser gegossen, 30 Minuten lang gerührt und über Dicalite filtriert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Ethanol (800 ml), Silikagel (20 g) und Aktivkohle Norit (3 g) gekocht. Die Mischung wurde über Dicalite filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde über Silikagel auf einem Glasfilter (Elutionsmittel: DCM) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet; Ausbeute: 18,3 g (29%) 3-Chlor-6-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)pyridazin (Zwischenprodukt 1).
  • Auf eine ähnlich Weise wurden 3-Chlor-6-(1,2,4-thiadiazol-5-yl)pyridazin (Zwischenprodukt 2) und 5-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-N,N-dimethyl-1,2,4-thiadiazol-3-amin (Zwischenprodukt 3) hergestellt.
  • Beispiel A.2
  • Eine Mischung aus 4-(4-Brombutoxy)-1,2-dichlorbenzol (0,03 mol), Methylamin (20 g) und Calciumoxid (7 g) in THF (100 ml) wurde bei 125°C über Nacht in einem Autoklaven gerührt. Die Mischung wurde über Dicalite filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in DIPE aufgenommen, und die Mischung wurde über Dicalite filtriert. Das Filtrat wurde mit HCl/2-Propanol in das Salzsäuresalz (1 : 1) umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet; Ausbeute: 6 g (70,3%) 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-methyl-l-butanamin (Zwischenprodukt 4, Smp. 132 °C).
  • Beispiel A.3
  • Eine Mischung aus 1-Brom-3-(trifluormethyl)benzol (0,1 mol), 1,6-Hexandiamin (0,5 mol) und Kupfer(I)-oxid (1 g) wurde 5 Stunden lang bei 140°C gerührt und über Nacht stehen lassen. Wasser wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit DCM extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde über Silikagel auf einem Glasfilter (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH, 98/2 bis 90/100) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in DIPE gelöst und in 2-Propanol in das Salzsäuresalz (1 : 2) umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet; Ausbeute: 10 g (30%) N-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-1,6-hexandiamindihydrochlorid (Zwischenprodukt 5).
  • Auf eine ähnliche Weise wurde N-Phenyl-1,4-butandiamindihydrochlorid (Zwischenprodukt 6) hergestellt.
  • Beispiel A.4
    • a) Eine Mischung aus 1-(4-Brombutoxy)-3-(trifluormethyl)-Benzol (0,11 mol) und Benzylamin (0,6 mol) in Dimethylacetamid (250 ml) wurde bei 80°C 6 Stunden lang gerührt, dann in Wasser gegossen und mit Toluol extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus DIPE in das Salzsäuresalz (1 : 1) umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Der Rückstand wurde in Wasser gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet; Ausbeute: 23,3 g (59%) N-[4-(3-(Trifluormethyl)phenoxy]butyl]benzolmethanaminhydrochlorid (Zwischenprodukt 7).
    • b) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 7 (0,03 mol) und Paraformaldehyd (2 g) in Methanol (150 ml) wurde mit Palladium auf Kohle (2 g) als ein Katalysator in der Gegenwart von Thiophen (4%, 2 ml) und Kaliumacetat (4 g) hydriert. Nach Aufnahme von Wasserstoffgas (1 Äquivalent), wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gerührt, und diese Mischung wurde mit DCM extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in DIPE gelöst und mit HCl/2-Propanol in das Salzsäuresalz (1 : 1) umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet; Ausbeute: 8,22 g (73%) N-Methyl-N-[4-[3-(trifluormethyl)phenoxy]butyl]benzolmethanaminhydrochlorid (Zwischenprodukt 8).
    • c) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 8 (0,019 mol) in Methanol (150 ml) wurde mit Palladium auf Kohle (10%, 2 g) als ein Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von Wasserstoffgas (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer NaOH-Lösung in die freie Base umgewandelt. Die wäßrige Lösung wurde mit Toluol xtrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in DIPE in das Salzsäuresalz (1 : 1) umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet; Ausbeute: 1,21 g (22,5%) N-Methyl-4-[3-(trifluormethyl)phenoxy]-1-butanamin (Zwischenprodukt 9).
  • Beispiel A.5
  • Eine Mischung aus Zwischenprodukt 1 (0,08 mol), 4-Methylamino-1-butanol (0,11 mol) und Natriumcarbonat (10 g) in DMF (150 ml) wurden bei 60°C 4 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in DCM aufgenommen. Die Mischung wurde gerührt, über Dicalite filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silikagel auf einem Glasfilter (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH, 100/0 bis 97/3) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft; Ausbeute: 22,2 g (100%) 4-[Methyl-[6-{3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-3-pyridazinyl]amino]-1-butanol (Zwischenprodukt 10).
  • B. Herstellung der Endprodukte
  • Beispiel B.1
  • Eine Mischung aus Zwischenprodukt 1 (0,02 mol), Zwischenprodukt 9 (0,0212 mol) und Natriumcarbonat (0,03 mol) in DMF (60 ml) wurde auf 60°C erhitzt und über Nacht gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, der Rückstand wurde in einer Mischung aus Toluol und Wasser gelöst und in seine Schichten getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Toluol extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde über Silikagel auf einem Glasfilter (Elutionsmittel: DCM) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet; Ausbeute: 2,77 g (33%) N-Methyl-6-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-N-[4-[3-(trifluormethyl)phenoxy]butyl]-3-pyridazinamin (Verbindung 52).
  • Beispiel B.2
  • Diisopropylazodicarboxylat (DIAD) (0,016 mol) in einer kleinen Menge THF wurde tropfenweise zu einer Mischung aus Zwischenprodukt 10 (0,008 mol), 4-Trifluormethyl-phenol (0,01 mol) und Tr phenylphosphin (0,016 mol) in THF (60 ml) gegeben, während auf Eis gekühlt wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde über Silikagel auf einem Glasfilter (Elutionsm ttel: DCM) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in DIPE gelöst und in das Salzsäuresalz (1 : 1) umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Diese Fraktion wurde in DIPE gekocht, abfiltriert und getrocknet; Ausbeute: 1,31 g (36%) N-Methyl-6-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-N-[4-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-butyl]-3-pyridazinaminmonohydrochlorid (Verbindung 55).
  • Beispiel B.3
  • Eine Mischung aus Verbindung (95) (0,0065 mol) in einer wäßrigen Lösung von Schwefelsäure (1%, 200 ml) wurde über Nacht gerührt und unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; Ausbeute: 3 g (100%) 5-[[6-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-3-pyridazinyl]amino]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-pentanon (Verbindung 69).
  • Beispiel B.4
    • a) Eine Mischung aus 3-Chlor-6-cyano-pyridazin (0,03 mol) in Triethylamin (12 ml) und DMF (50 ml) wurde auf einem Eisbad gerührt. Schwefelwasserstoff wurde 20 Minuten lang durch die Mischung hindurchperlen lassen. Die Mischung wurde über Nacht gerührt. Stickstoffgas wurde 1 Stunde lang durch die Mischung hindurchperlen lassen. Die Mischung wurde in Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in DMF gelöst, und das Lösungsmittel wurde verdampft; Ausbeute: 3 g (48%) 6-Mercapto-3-pyridazincarbothioamid (Zwischenprodukt 11)
    • b) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 11 (0,017 mol) in DMF (80 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Natriumhydrid (50%, 0,02 mol) wurde portionsweise zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Eine Mischung aus 1-(4-Chlorbutoxy)-3-(trifluormethyl)-benzol (0,02 mol) in DMF (20 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde über, Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in DIPE (100 ml) gerührt, abfiltriert und getrocknet; Ausbeute: 3,1 g (47%) 6-[[4-[3-(Trifluormethyl)-phenoxy]butyl]thio]-3-pyridazin-carbothioamid (Zwischenprodukt 12).
    • c) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 12 (0,009 mol) und N,N-Dimethylacetamiddimethylacetal (0,015 mol) in Toluol (100 ml) wurde 3 Stunden lang gerührt und unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde verdampft; Ausbeute: 4,1 g (100%) N-[1-(Dimethylamino)ethyliden]-6-[[4-[3-(trifluormethyl)phenöxy]butyl]thio]-3-pyridazincarbothioamid (Zwischenprodukt 13).
    • d) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 13 (0,009 mol) und Pyridin (0,02 mol) in Ethanol (80 ml) wurde gerührt. Eine Mischung aus Hydroxylamin-O-sulfonsäure (0,01 mol) in Methanol (20 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in DCM aufgenommen. Die organische Lösung wurde mit einer verdünnten NaOH-Lösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silikagel (Elutionsmittel: DCM) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet; Ausbeute: 1 g (26%) 3-(3-Methyl- 1,2,4-thiadiazol-5-yl)-6-[[4-[3-(trifluormethyl)phenoxy]butyl]thio]pyridazin (Verbindung 94).
  • Beispiel B.5
  • Eine Mischung aus Verbindung (101) (0,0094 mol) in HCl {80 ml) wurde 25 Minuten lang gerührt und unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde auf Eis gekühlt, mit einer konzentrierten NH90H-Lösung alkalischgestellt und mit DCM extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde über Silikagel auf einem Glasfilter (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH) gereinigt. Die reinen. Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol gelöst und mit HCl/2-Propanol in das Salzsäuresalz umgewandelt. Die Mischung wurde auskristallisieren lassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet; Ausbeute: 1,1 g (2%) von Verbindung (102).
  • In den Tabellen F.1 bis F.5 sind die Verbindungen aufgelistet, die gemäß einem der obigen Beispiele hergestellt wurden, und in Tabelle F.6 sind sowohl die experimentellen (Spaltenkopf „exp.") als auch die theoretischen (Spaltenkopf „theor.") Werte der Elementaranalyse für Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff der Verbindungen, wie in dem obigen experimentellen Teil hergestellt, aufgelistet. Tabelle F.1:
    Figure 00270001
    Figure 00280001
    Tabelle F.2:
    Figure 00290001
    Figure 00300001
    Figure 00310001
    Tabelle F.3:
    Figure 00310002
    Tabelle F.4:
    Figure 00310003
    Figure 00320001
    Tabelle F.5:
    Figure 00320002
    Figure 00330001
    Tabelle F.6:
    Figure 00330002
    Figure 00340001
    Figure 00350001
  • C. Pharmakologische Beispiele
  • Beispiel C.1
  • Die angiogenesehemmende Aktivität wurde in vitro unter Benutzung des Rattenaortaring-Modells der Angiogenese, wie beschrieben von Nicosia, R.F. und Ottinetti in "Laboratory Investigation", Bd. 63, S. 115, 1990, gemessen. Die Fähigkeit von Verbindungen, die Bildung von Mikrogefäßen zu hemmen, wurde mit vehikelbehandelten Kontrollringen verglichen. Die Quantifizierung (Mikrogefäßfläche) nach acht Tagen in Kultur wurde unter Benutzung eines Bildanalysesystems, bestehend aus einem Lichtmikroskop, einer CCD-Kamera und einem automatisierten, kundenspezifischen Bildanalyseprogramm durchgeführt, wie beschrieben von Nissanov, J., Tuman, R.W., Gruver, L.M., und Fortunato, J.M. in "Laboratory Investigation", Bd. 73 (Nr. 5), S. 734, 1995. Zur Bestimmung der Hemmwirkung (IC50) wurden die Verbindungen bei verschiedenen Konzentrationen geprüft. Mehrere Verbindungen, wie in Tabelle C.1 aufgelistet, weisen einen IC50-Wert von weniger als 100 nM auf. Tabelle C.1:
    Figure 00360001
    Figure 00370001

Claims (10)

  1. Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00380001
    deren N-Oxidformen, pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze und stereochemisch isomere Formen, wobei R1 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, Amino, Mono- oder Di-(C1-6-alkyl)-amino, Ar1, Ar1-NH-, C3-6-Cycloalkyl, Hydroxymethyl oder Benzyloxymethyl steht; R2 und R3 für Wasserstoff stehen oder gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH-CH=CH- bilden können; R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Cyano, Azido, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder Het1 ausgewählt sind; oder, wenn R4 und R5 zueinander benachbart sind, sie zusammen einen Rest der Formel -CH=CH-CH=CH- bilden können; A für einen zweiwertigen Rest der Formel
    Figure 00390001
    Steht, wobei X für eine direkte Bindung, -O-, -S-, C=O, -NR8oder Het2 steht; R7 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Ar2-Methyl steht; R8 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Ar2-Methyl steht; Alk1 für C1-6-Alkandiyl steht; Alk2 für C1-4-Alkandiyl steht; Arl für Phenyl oder durch 1, 2 oder 3 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Trihalogenmethyl, Amino oder Nitro, substituiertes Phenyl steht; Ar2 für Phenyl oder durch 1, 2 oder 3 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Trihalogenmethyl, Amino oder Nitro, substituiertes Phenyl steht; Hetl für einen monocyclischen Heterocyclus, ausgewählt aus Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl oder Oxazolinyl steht und der monocyclische Heterocyclus jeweils gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom durch C1-4-Alkyl substituiert sein kann; und Het2 für Tetrahydrofuran, durch C1-6-Alkyl substituiertes Tetrahydrofuran, Dioxan, durch C1-6-Alkyl substituiertes Dioxan, Dioxolan oder durch C1-6-Alkyl substituiertes Dioxolan steht.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Di- (C1-6-alkyl) -amino steht; R2 und R3 für Wasserstoff stehen; R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy, Trifluormethyl, Nitro, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder Het1 ausgewählt sind und der zweiwertige Rest A für (a–2), (a–3), (a–4) oder (a–6) steht.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei der zweiwertige Rest A für {a–2), (a–4) oder (a–6) steht, wobei Alk1 für C1-4-Alkandiyl steht.
  4. Verbindungen nach Anspruch 3, wobei Alk1 für Butandiyl steht.
  5. Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen es sich um 6-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-y1)-N-[4-[3-(trifluormethyl)phenoxy]butyl]-3-pyridazinamin, N-Methyl-6-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-N-[4-[3-(trifluormethyl)phenoxy]butyl]-3-pyridazinamin oder 6-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-N-[4-[3-(trifluormethyl)phenylthio]butyl-3-pyridazinamin, eine stereoisomere Form oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz davon handelt.
  6. Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5.
  7. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 6, bei dem man den pharmazeutisch unbedenklichen Träger und eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 innig mischt.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Medizin.
  9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen, die auf Angiogenese beruhen.
  10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, bei dem man a) ein Zwischenprodukt der Formel (II) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) umsetzt;
    Figure 00410001
    b) ein Zwischenprodukt der Formel (IV), in dem der zweiwertige Rest A' für einen Rest der Formel (a-2), (a–4) oder (a–6) steht, wobei X- für eine direkte Bindung steht, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und in Gegenwart von Azodicarbonsäurediisopropylester (diisopropyl azodicarboxylate, DIAD) mit einem Phenol der Formel (V) kondensiert und so Verbindungen der Formel (I– a) erhält;
    Figure 00420001
    wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6 und A in den obigen Reaktionsschemata wie in Anspruch 1 definiert sind und W für eine geeignete Abgangsgruppe steht; c) ein Zwischenprodukt der Formel (VI) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base mit einem Zwischenprodukt der Formel (V) umsetzt;
    Figure 00420002
    d) oder Verbindungen der Formel (I) nach im Stand der Technik bekannten Umwandlungsreaktionen ineinander umwandelt oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz umwandelt oder umgekehrt ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (I) mit Alkali in eine freie Basenform umwandelt und gewünschtenfalls stereochemisch isomere Formen davon herstellt.
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