HU225154B1 - Angiogenesis inhibiting thiadiazolyl-pyridazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents

Angiogenesis inhibiting thiadiazolyl-pyridazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same Download PDF

Info

Publication number
HU225154B1
HU225154B1 HU0004457A HUP0004457A HU225154B1 HU 225154 B1 HU225154 B1 HU 225154B1 HU 0004457 A HU0004457 A HU 0004457A HU P0004457 A HUP0004457 A HU P0004457A HU 225154 B1 HU225154 B1 HU 225154B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
compounds
group
hydrogen
Prior art date
Application number
HU0004457A
Other languages
English (en)
Inventor
Raymond Antoine Stokbroekx
Marc Andre Ceusters
Der Aa Marcel Jozef Maria Van
Marcel Gerebernus Maria Luyckx
Marc Willems
Robert W Tuman
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HUP0004457A2 publication Critical patent/HUP0004457A2/hu
Publication of HUP0004457A3 publication Critical patent/HUP0004457A3/hu
Publication of HU225154B1 publication Critical patent/HU225154B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/83—Thioacids; Thioesters; Thioamides; Thioimides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Fluid Adsorption Or Reactions (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

R4, R5 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, CT^alkil-, C16alkil-oxi-, trifluor-metil-, nitro-, amino-, ciano-, azido-, C-i-galkil-oxiCT-ealkil-, Ci_6alkil-tio-, C^galkil-oxi-karbonil-csoport vagy Hét1;
vagy R4 és R5 együtt -CH=CH-CH=CH- képletű csoportot alkot;
A jelentése (a—1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5) vagy (a-6) általános képletű csoport, ahol X jelentése közvetlen kötés, -0-, -S-, C=0,
-NR8- vagy Hét2,
R7 jelentése hidrogénatom, C-i-galkil- vagy Ar2metil-csoport,
R8 jelentése hidrogénatom, CT^alkil- vagy Ar2metil-csoport,
Alk1 jelentése C^alkándiilcsoport,
Alk2 jelentése C^alkándiilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek érképződést gátló hatásúak.
A találmány tárgyát képezi a vegyületek előállítási eljárása, a vegyületeket tartalmazó készítmények és a vegyületeknek gyógyszerként való alkalmazása is.
A találmány tárgyát érképződést gátló hatású 3-(3szubsztituált-1,2,4-tiadiazol-5-il)-piridazin-származékok, ezek előállítási eljárása, a vegyületeket tartalmazó készítmények és gyógyszerekként való alkalmazásuk képezi.
Az érképződés, azaz az endoteliális sejtek révén új véredények képződése fontos szerepet játszik különböző fiziológiai és patofiziológiai folyamatokban. A véredényekkel való ellátottság kifejlesztése fontos a normálszövetek növekedése, megérése és fenntartása szempontjából. Ugyancsak szükséges ez a sebek gyógyulása szempontjából. Az érképződés kritikus szilárd tumorok növekedése és áttétek esetén, és része van különböző más patológiai esetekben, így a neovaszkuláris glaukóma, a diabetikus recehártya-betegség, a pszoriázis és a reumatoid arthritis során. Ezeket a megbetegedéseket a növekedő érképződés jellemzi, amelynek során a normálesetben tétlen endoteliális sejtek aktiválódnak, lebontják az extracelluláris mátrix gátat, szaporodnak és migrálnak, és így új véredényeket képeznek. Ezeknek az érképződéstől függő megbetegedéseknek a szabályozására nagyon hatásosak az érképződést gátló hatású vegyületek.
A technika állása szerint leírnak különböző érképződést gátló hatású vegyületeket, az úgynevezett angiosztatikus hatású vegyületeket, az angioinhibitorokat és az angiogén antagonistákat. így például a jól ismert hidrokortizon angiogenezisinhibitor [Folkman és munkatársai, Science, 230, 1375 (1985), „A new eláss of steroids inhibiting angiogenesis in the presence of heparin fragment”, Folkman és munkatársai, Science, 221, 719 (1983), „Angiogenesis inhibition and tumor regression caused by heparin or a heparin fragment in the presence of cortisone”].
Az EP-0 398 427, amelyet 1990. november 22-én publikáltak, antirinovírusos hatású piridazinámokat, az EP-0 435 381, amelyet 1991. július 3-án publikáltak, antipikornavírusos hatású piridazinaminokat ír le. Az EP-0 429 344, amelyet 1991. május 29-én publikáltak, kolinergiás antagonista hatású amino-piridazin-származékokat ismertet.
A találmány szerinti vegyületek különböznek a technika állása szerinti vegyületektől abban, hogy mindig tiadiazolilcsoporttal helyettesítettek, és különösen abban, hogy a vegyületek nem várt módon érképződést gátló tulajdonságúak.
Találmányunk tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek, ezek N-oxidjai, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói és sztereokémiái izomerjei, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, CT-galkil-, CT-galkil-oxi-,
C-i-ealkil-tio-, amino-, mono- vagy diíC^alkilj-amino-csoport, Ar1, Ar1-NH- képletű csoport, C3_6Cikloalkil-, hidroxi-metil- vagy benzil-oxi-metil-csoport,
R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy jelentésük együtt -CH=CH-CH=CH- képletű kétértékű csoport;
R4, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, Οτ-θθΗάΙ-, C^alkíl-oxi-, trifluor-metil-, nitro-, amino-, ciano-, azido-, C-i-galkil-oxiCT-galkil-, C1_6alkil-tio-, C-i-galkil-oxi-karbonil-csoport vagy Hét1;
vagy R4 és R5 együtt -CH=CH-CH=CH- képletű csoportot alkot;
A jelentése (a—1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5) vagy (a-6) általános képletű csoport, ahol X jelentése közvetlen kötés, -0-, -S-, C=0,
-NR8- vagy Hét2,
R7 jelentése hidrogénatom, 0η_63^ϊΙ- vagy Ar2metil-csoport,
R8 jelentése hidrogénatom, C-|_6alkil- vagy Ar2metil-csoport,
Alk1 jelentése CT-galkándiilcsoport,
Alk2 jelentése C-i^alkándiilcsoport,
Ar1 jelentése fenil-, egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan egymástól függetlenül halogénatommal, CT-galkil-, CT^alkil-oxi-, trihalogén-metil-, amino- vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport,
Ar2 jelentése fenil-, egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan egymástól függetlenül halogénatommal, CT-galkil-, C-j-galkil-oxi-, trihalogén-metil-, amino- vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport,
Hét1 jelentése oxazolil, izoxazolil, oxadiazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil vagy oxazolinil monociklusos heterociklusos csoport, és minden monociklusos heterociklusos csoport adott esetben egy szénatomon Ci_4alkilcsoporttal lehet helyettesítve, és
Hét2 jelentése tetrahidrofuranilcsoport vagy C^alkilcsoporttal helyettesített tetrahidrofuranilcsoport,
HU 225 154 Β1 dioxanilcsoport, C^galkilcsoporttal helyettesített dioxanilcsoport, dioxolanilcsoport vagy C^galkilcsoporttal helyettesített dioxolanilcsoport. Leírásunkban a halogénatom általában fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. A C^alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú telített 1-4 szénatomos szénhidrogéncsoportot jelent, ilyen például a metil-, az etil-, a propil-, a butil-, az 1 -metil-etil-, a 2-metil-propil- stb. csoport; a C^alkilcsoport C1_4alkilcsoport lehet, vagy pedig ennek magasabb homológjai, amelyek 5-6 szénatomosak, ilyenek például a pentil-, a 2-metil-butil-, a hexil-, a 2-metil-pentil-csoport stb;
a C2^alkándiilcsoport kétértékű, egyenes vagy elágazó láncú, telített szénhidrogéncsoportot jelent, amely 2-4 szénatomos, ilyenek például az 1,2-etándiil-, az 1,3-propándiil-, az 1,4-butándiilcsoport stb.; a C^alkándiilcsoport egy C2_4alkándiilcsoportot és metiléncsoportot foglal magában; a C^alkándiilcsoport θ9Υ C1_4alkándiilcsoportot vagy ennek nagyobb 5-6 szénatomos homológját foglalja magában, így például lehet 1,5-pentándiil-, 1,6-hexándiilcsoport stb. A „C=O” megfelel a karbonilcsoportnak.
Ha a találmány szerinti vegyületekben az A kétértékű csoport jelentése (a-2) vagy (a-3) általános képletű csoport, az -NR7- csoport nitrogénatomja előnyösen a vegyület piridazinilcsoportjához kapcsolódik. Ha az A kétértékű csoport jelentése (a-4), (a-5) vagy (a-6) általános képletű csoport, az oxigén- vagy kénatom előnyösen a piridazinilcsoporthoz kapcsolódik. Az A kétértékű csoport lehet például az (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h) vagy (i) képletű csoport.
A gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból aktív, nem toxikus addíciós sói. A bázikus jellegű (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sókká alakíthatók a bázisnak megfelelő savval való kezelésével. Megfelelő savak például a szervetlen savak, így a hidrogén-halogenidek, például a hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid, a kénsav, a salétromsav, a foszforsav stb.; a szerves savak, így például az ecetsav, a propánsav, a hidroxi-ecetsav, a tejsav, a piruvinsav, az oxálsav, a malonsav, a borostyánkősav (azaz butándisav), a maleinsav, a fumársav, az almasav, a borkősav, a citromsav, a metánszulfonsav, az etánszulfonsav, a benzolszulfonsav, a p-toluolszulfonsav, a ciklaminsav, a szalicilsav, a p-amino-szalicilsav, a pamoesav stb.
A savaddíciós só kifejezés magában foglalja az (I) általános képletű vegyületek addíciós alakjainak hidrátjait és szolvátjait is. Ilyenek például a hidrátok, az alkoholátok stb.
Az (I) általános képletű vegyületek sztereokémiái izomerjei minden olyan vegyületet magukban foglalnak, amelyek ugyanazokat az atomokat ugyanolyan sorrendben tartalmazzák, de különböző háromdimenziós szerkezettel rendelkeznek, amely egymással nem felcserélhető. Ha másképp nem említjük vagy jelöljük, a vegyületek kémiai megnevezése az összes lehetséges sztereokémiái izomer alak elegyét magában foglalja. Az elegy tartalmazhatja a bázikus molekulaszerkezetű vegyület összes diasztereomerjét és/vagy enantiomerjét. Az (I) általános képletű vegyületek minden sztereokémiái izomer alakja tiszta formában és egymással alkotott elegyeik formájában találmányunk oltalmi körébe tartoznak.
Bizonyos (I) általános képletű vegyületek tautomer alakokban is létezhetnek. Ezek - bár nem jelöljük a képletben külön - szintén találmányunk oltalmi körébe tartoznak.
Az (I) általános képletű vegyületek N-oxidjai olyan (I) általános képletű vegyületet jelentenek, ahol egy vagy több nitrogénatom az úgynevezett N-oxiddá oxidált állapotban van, különösen olyan N-oxidok, ahol a piridazinilcsoport nitrogénatomjai közül az egyik N-oxidált.
Az „(I) általános képletű vegyület” kifejezés magában foglalja a vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóit és sztereoizomerjeit is.
Előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, ahol a következő feltételek közül egy vagy több teljesül:
a) R1 jelentése hidrogénatom, C1_6alkil-, aminovagy diíC^alkilj-amino-csoport,
b) R2 és R3 jelentése hidrogénatom,
c) , R4, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, C1_6alkil-, C1_6alkil-oxi-, trifluor-metil-, nitro-, C^alkil-oxi-karbonil-csoport vagy Hét1;
d) az A kétértékű csoport jelentése (a-2) vagy (a-3) általános képletű csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy C^alkilcsoport, vagy A jelentése (a-6) általános képletű csoport, ahol X jelentése O; Alk1 jelentése az (a-2), (a-3) és (a-6) általános képletű csoportban C2_4alkándiilcsoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése hidrogénatom, C1_4alkilvagy difC^alkilj-amino-csoport; R2 és R3 jelentése hidrogénatom, R4, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, C1_4alkil-, C-i^alkil-oxi-, trifluor-metil-, nitro-, C^alkil-oxi-karbonil-csoport vagy Hét1; és az A kétértékű csoport jelentése (a-2), (a-3), (a-4) vagy (a-6) általános képletű csoport, ahol Alk1 jelentése előnyösen C^alkándiilcsoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol az A kétértékű csoport jelentése (a-2), (a-4) vagy (a-6) általános képletű csoport, ahol Alk1 jelentése C^alkándiilcsoport.
Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol Alk1 jelentése butándiilcsoport.
Legelőnyösebbek a következő vegyületek:
6-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-N-[4-[3-(trifluor-metil)-fenoxi]-butil-3-piridazinamin,
N-metil-6-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-N-[4-[3-(trifluor-metil)-fenoxi]-butil]-3-piridazinamin és
6-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-N-[4-[3-(trifluor-metil)-fenil-tio]-butil-3-piridazinamin, és ezek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói, sztereoizomer alakjai és N-oxidjai.
A találmány szerinti vegyületeket általában úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű intermediert
HU 225 154 Β1 egy (lll) általános képletű intermedierrel reagáltatunk. A reakciót az a) reakcióvázlat mutatja.
Az előzőekben és a következőkben a reakcióvázlatokban W jelentése megfelelő reakcióképes lehasadócsoport, így például halogénatom, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, vagy pedig W jelenthet szulfonil-oxi-csoportot is, például metánszulfonil-oxi-, benzolszulfonil-oxi-, trifluor-metánszulfonil-oxi- vagy hasonló reakcióképes lehasadócsoportot. A reakciót ismert módon folytatjuk le, például a reagenseket a reakció szempontjából inért oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban, acetonitrilben, metil-izobutil-ketonban vagy hasonló oldószerben keverjük, előnyösen bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát vagy trietil-amin jelenlétében. A reakciót célszerűen szobahőmérséklet és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol az A’ kétértékű csoport (a—2), (a—4) vagy (a-6) általános képletű csoport, ahol X jelentése közvetlen kötés, megfelelnek az (l-a) általános képletnek, és előállíthatók egy (V) általános képletű fenolnak és egy (IV) általános képletű intermediernek a kondenzálásával, például a Mitsunobu-reakció szerint (Synthesis, 1,1981). A reakciót a reakcióval szemben inért oldószerben, például THF-ben és trifenil-foszfin és diizopropil-azodikarboxilát (DIÁD) jelenlétében folytatjuk le. A reakciót a b) reakcióvázlat szemlélteti.
Az (la) általános képletű vegyületek előállíthatók ismert O-alkilezési reakcióval is egy (VI) általános képletű intermediernek - ahol A’ jelentése a megadott és W jelentése az előzőek szerint definiált lehasadócsoport egy (V) általános képletű fenollal történő reagáltatása útján. A reakciót a c) reakcióvázlat szemlélteti.
Az O-alkilezési reakciót célszerűen a reagenseknek adott esetben a reakcióval szemben inért oldószerben történő összekeverésével folytatjuk le. A megfelelő bázisnak, például nátrium-karbonátnak, nátrium-hidrogén-karbonátnak, nátrium-hidroxidnak és hasonlóknak az adagolását adott esetben a reakció során keletkező sav megkötése céljából végezhetjük. Az (V) általános képletű fenolt célszerűen először megfelelő sójává, így például alkálifém- vagy alkáliföldfémsójává alakítjuk az (V) általános képletű vegyületnek megfelelő, előzőek szerint definiált bázissal történő reagáltatása útján, majd a kapott sót reagáltatjuk a (VI) általános képletű intermedierrel. A reakcióelegynek a keverése enyhén megemelt hőmérsékleten a reakciósebesség gyorsulását eredményezheti, a reakciót különösen a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén folytatjuk le. Az alkilezési reakciót emellett előnyösen inért légkörben, például oxigénmentes argon- vagy nitrogénlégkörben folytatjuk le.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók az (I) általános képletű vegyületeknek egymásba történő átalakításával is, ismert eljárások szerint. így például az olyan (I) általános képletű vegyület, ahol az A kétértékű csoport jelentése (a-2)-(a-6) általános képletű csoport, ahol X jelentése Hét2 és Hét2 jelentése dioxanilcsoport, savas körülmények között végzett hidrolízissel a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakítható, ahol X jelentése C=O.
Az (I) általános képletű vegyületek a megfelelő N-oxidokká is átalakíthatok ismert módon a háromértékű nitrogénatomnak N-oxid-alakká történő átalakítása útján. Az N-oxidálási reakciót általában úgy folytatjuk le, hogy az (I) általános képletű kiindulási vegyületet megfelelő szerves vagy szervetlen peroxiddal reagáltatjuk. Megfelelő szervetlen peroxidok például a hidrogén-peroxid, az alkálifém- vagy alkáliföldfém-peroxidok, így a nátrium-peroxid, a kálium-peroxid, megfelelő szerves peroxidok a peroxisavak, így például a benzolkarboperoxosav, a halogénatommal helyettesített benzolkarboperoxosav, például a 3-klór-benzolkarboperoxosav, a peroxoalkánsavak, például a peroxo-ecetsav, az alkil-hidroperoxidok, például a terc-butil-hidroperoxid. Megfelelő oldószerek például a víz, a rövid szénláncú alkanolok, például az etanol és hasonlók, a szénhidrogének, például a toluol, a ketonok, például a
2-butanon, a halogénezett szénhidrogének, például a diklór-metán és ezeknek az oldószereknek az elegyei.
A kiindulási vegyületek és egyes intermedierek ismert vegyületek, és kereskedelmi forgalomban hozzáférhetőek, vagy ismert módon állíthatók elő.
A (II) általános képletű intermedierek előállíthatók egy (VII) általános képletű vegyületnek - ahol W jelentése megfelelő előzőek szerint definiált lehasadócsoport - egy (Vili) általános képletű intermedierrel történő reagáltatása útján, ahol az utóbbi vegyületet adott esetben savaddíciós sójaként alkalmazzuk. A reakciót a d) reakcióvázlat szemlélteti.
Az olyan (Illa) általános képletű intermedierek, ahol az A kétértékű csoport jelentése (a-2) általános képletű csoport, amely vegyületek megfelelnek a (lll-a) általános képletnek, illetve az olyan vegyületek, ahol az A csoport jelentése (a-3) általános képletű csoport, és amelyek megfelelnek a (3—b) általános képletnek, előállíthatók a megfelelő halogén analógokból, azaz a (IX), illetve (X) általános képletű intermedierekből egy (XI) általános képletű intermedierrel. Ezeket a reakciókat az e) és f) reakcióvázlat szemlélteti.
Az említett reakciókat a (IX), illetve (X) általános képletű intermediernek egy (XI) általános képletű intermedierrel a reakcióval szemben inért oldószerben, így THF-ben kalcium-oxid jelenlétében történő keverésével folytatjuk le. A reakcióelegy hőmérsékletét adott esetben szobahőmérséklet és a reakcióelegy visszafolyatásí hőmérséklete közötti hőmérsékletre emelhetjük, kívánt esetben a reakciót lefolytathatjuk autoklávban megemelt nyomáson.
A (IX), illetve (X) általános képletű intermediert reagáltathatjuk olyan (XI) általános képletű intermedierrel is, ahol a nitrogénatomon elhelyezkedő egy hidrogénatomot megfelelő védőcsoport, így például benzilcsoport helyettesíti. A védőcsoport eltávolítását megelőzően kívánt esetben ismert módon alakíthatunk át funkciós csoportokat, például hidrogénezéssel, csontszénre felvitt palládium alkalmazásával hidrogéngáz jelenlétében.
Az olyan (IV) általános képletű intermedierek, ahol A’ jelentése kétértékű (a-2), (a—4) vagy (a-6) általános
HU 225 154 Β1 képletű csoport, ahol X jelentése 0, előállíthatok egy (II) általános képletű intermediernek egy (XII) általános képletű intermedierrel a reakcióval szemben inért oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban adott esetben megfelelő bázis, így például nátrium-karbonát jelenlétében történő reagáltatásával. A reakciót a g) reakcióvázlat szemlélteti.
Az (I) általános képletű vegyületek és bizonyos intermedierek egy vagy több sztereogén központtal rendelkeznek szerkezetükben, ennek következtében R-, illetve S-konfigurációjúak lehetnek, fgy például az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol az A kétértékű csoport jelentése (a—2)—(a—6) általános képletű csoport, ahol Alk1 jelentése C2_6alkándiilcsoport, sztereogén központtal rendelkeznek, ilyen vegyületek például a (88) és (89) számú vegyületek.
Az előzőek szerint előállított vegyületeket előállíthatjuk az enantiomerek racém elegyeiként, amelyeket ismert rezolválási eljárásokkal választhatunk szét. Az (I) általános képletű racém vegyületeket a megfelelő diasztereomer só alakokká alakíthatjuk megfelelő királis savval. A diasztereomer sókat ezután például szelektív vagy frakcionált kristályosítással választhatjuk el, és az enantiomereket lúggal szabadíthatjuk fel. Az (I) általános képletű vegyületek enantiomer formáit elválaszthatjuk folyadékkromatográfiás úton is királis stacioner fázist alkalmazva. Megfelelő királis stacioner fázisok például a poliszacharidok, különösen a cellulóz- és amilózszármazékok. A kereskedelmi forgalomban hozzáférhető poliszacharidalapú királis stacioner fázisok például a ChiralCel CA, OA, OB, OC, OD, OF, OG, OJ és OK, a Chiralpak AD, AS, OP(+) és OT(+). Megfelelő eluálószerek, illetve mobil fázisok a poliszacharid királis stacioner fázis alkalmazása során a hexán és hasonlók, amelyek alkohollal, így etanollal, izopropanollal vagy hasonlóval módosítottak. A tiszta sztereokémiái izomer alakokat a megfelelő kiindulási vegyületek sztereokémiailag tiszta izomer alakjaiból is előállíthatjuk, feltéve, hogy a reakció sztereospecifikusan megy végbe. Ha egy speciális sztereoizomert kívánunk előállítani, a vegyületet sztereospecifikus eljárással szintetizáljuk. Ezekben az eljárásokban előnyösen enantiomertiszta kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek, mégpedig gátolják az érképződést mind in vivő, mind in vitro, mint azt a C.1. példa farmakológiai adatai bemutatják.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik, sztereokémiái izomerjeik és N-oxidjaik farmakológiai aktivitásuk révén érképződést gátló hatásúak. így az érképződést gátló hatású anyagok alkalmasak az érképződéssel kapcsolatos megbetegedések, így a szem neovaszkuláris megbetegedései, a neovaszkuláris glaukóma, a diabetikus recehártya-betegség, a lencse mögötti fibroplázia, a haemangiomák, az angiofibromák, a pszoriázis, az osteoarthritis, a reumatoid arthritis kezelésére és megakadályozására. Az érképződést gátló hatású anyagok alkalmasak a szilárd tumor növekedésének, így a mell-, prosztata-, melanoma, vese-, vastagbél-, nyaki rák és áttétek megakadályozására.
A találmányunk tárgyát képezi ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületeknek gyógyszerként, valamint az érképződéssel kapcsolatos megbetegedések kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására történő alkalmazása.
A találmány szerinti vegyületeknek az érképződéssel kapcsolatos megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére történő alkalmassága alapján találmányunk tárgyát képezi eljárás ilyen betegségben szenvedő meleg vérűeknek a kezelésére, amely szerint az (I) általános képletű vegyületnek, N-oxidjának vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójának gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét szisztemikusan adagoljuk.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai tulajdonságaik alapján különböző módon adagolható gyógyászati készítményekké alakíthatók.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítása céljából egy hatásos vegyületet bázis- vagy savaddíciós sója formájában hatóanyagként összekeverünk gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyaggal, ezek a kívánt adagolási módtól függően különbözők lehetnek. A gyógyászati készítmények kívánt esetben adagolási egységek formájában vannak, amelyek alkalmasak előnyösen orálisan, rektálisan vagy parenterálisan történő adagolásra. Az orális adagolási formák előállítása során a szokásos közegek alkalmazhatók, ilyenek például a víz, a glikolok, az olajok, az alkoholok stb. orális folyékony készítmények esetén, így szuszpenziók, szirupok, elixírek és oldatok esetén, vagy a szilárd hordozóanyagok, így a keményítők, cukrok, kaolin, síkosítóanyagok, kötőanyagok, szétesést elősegítő anyagok stb. porok, pilulák, kapszulák és tabletták esetén. A legelőnyösebb orális adagolási formák könnyű adagolásuk révén a tabletták és a kapszulák, amelyekben szilárd gyógyászati hordozóanyagokat alkalmazunk. Parenterális készítmények esetén a hordozóanyag általában steril víz legalább nagyrészt, · bár egyéb komponensek, például oldást elősegítő anyagok is alkalmazhatók. Az injektálható oldatok esetén a hordozóanyag például sóoldat, glükózoldat vagy sóoldat és glükózoldat elegye. Az injektálható szuszpenziók esetén megfelelő folyékony hordozóanyagokat, szuszpendálószereket stb. alkalmazunk. Perkután adagolásra alkalmas készítmények esetén a hordozóanyag adott esetben penetrációt elősegítő anyagot és/vagy megfelelő nedvesítőszert tartalmaz, adott esetben kis mennyiségű megfelelő egyéb adalék anyaggal, amely a bőrön nem fejt ki számottevő káros hatást. Az adalék anyagok elősegítik a bőrön történő adagolást, és/vagy a készítmény előállítását segítik elő. A készítményeket különböző módon, például transzdermális tapaszként, így spot on tapaszként vagy kenőcsként alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói a bázisalakhoz képest mutatott jobb vízoldhatóságuk révén különösen előnyösek vizes készítmények előállítására.
A gyógyászati készítményeket különösen előnyösen adagolási egységek formájában formáljuk, ezek
HU 225 154 Β1 elősegítik a könnyű és egyenletes adagolást. A találmány szerint és az igénypontokban definiáltaknak megfelelően az adagolási egység fizikailag különálló egységeket jelent, mint egységnyi adagokat, és minden egység előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amely a kívánt gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyaggal együtt a kívánt gyógyhatást képes kifejteni. Az adagolási egységek például tabletták (vájattal ellátott tabletták és bevonattal ellátott tabletták), kapszulák, pilulák, porcsomagok, ostyák, injektálható oldatok és szuszpenziók, teáskanálnyi, leveseskanálnyi mennyiségek és ezeknek elkülönített többszörösei.
Orális adagolás céljára a gyógyászati készítmények lehetnek szilárd adagolási formák, például tabletták (ezek lehetnek duzzadótabletták vagy rágható tabletták), kapszulák, gélkapszulák, ezeket ismert módon állítjuk elő gyógyászati szempontból elfogadható segédanyagokkal, így kötőanyagokkal [például előzselatinizált búzakeményítővel, poli(vinil-pirrolidon)-nal vagy hidroxi-propil-metil-cellulózzal], töltőanyagokkal (például laktózzal, mikrokristályos cellulózzal vagy kalcium-foszfáttal), síkosítóanyagokkal (például magnézium-sztearáttal, talkummal vagy szilícium-dioxiddal), szétesést elősegítő anyagokkal (például burgonyakeményítővel vagy nátrium-keményítő-glikoláttal) vagy nedvesítőszerekkel (például nátrium-lauril-szulfáttal). A tabletták ismert módon bevonatokkal lehetnek ellátva.
Az orális adagolásra szolgáló folyékony készítmények lehetnek például oldatok, szirupok, szuszpenziók, vagy lehetnek száraz termékek, amelyeket felhasználás előtt vízzel vagy más megfelelő hordozóanyaggal keverünk össze. A folyékony készítményeket ismert módon állítjuk elő, adott esetben gyógyászati szempontból elfogadható adalék anyagokkal, így szuszpendálószerekkel (például szorbitsziruppal, metil-cellulózzal, hidroxi-propil-metil-cellulózzal vagy hidrogénezett ehető zsírokkal), emulgeálószerekkel (például lecitinnel vagy akácmézgával), nemvizes hordozóanyagokkal (például mandulaolajjal, olajos észterekkel vagy etil-alkohollal) és konzerválószerekkel (például metilvagy propil-p-hidroxi-benzoáttal vagy szorbinsawal).
A gyógyászati szempontból elfogadható édesítőszerek előnyösen legalább egy erős édesítőszert, így szacharint, nátrium- vagy kalcium-szacharint, aszpartámot, aceszulfámot, kálium- vagy nátrium-ciklamátot, alitámot, dihidrokalkon édesítőszert, monellint, szteviozidot vagy szukralózt (4,r,6’-triklór-4,1’,6’-tridezoxigalaktoszukróz), előnyösen szacharint, nátrium- vagy kalcium-szacharint és adott esetben nagy mennyiségben alkalmazott édesítőszert, így szorbitot, mannitot, fruktózt, szacharózt, maltózt, izomaltózt, glükózt, hidrogénezett glükózt, szirupot, xilitet, karamellt vagy mézet tartalmaznak.
Az erős édesítőszereket általában kis mennyiségben alkalmazzuk, (gy például a nátrium-szacharin mennyisége a végső készítmény össztömegére számítva 0,04—0,1 tömeg/térf.%, előnyösen mintegy 0,06% kis adagolási mennyiségű készítményekben, és előnyösen mintegy 0,08% nagy adagolási mennyiségű készítményekben. A nagy mennyiségben alkalmazott édesítőszert nagyobb mennyiségekben mintegy 10-mintegy tömeg/térf.%, előnyösen mintegy 10-15% mennyiségben alkalmazzuk.
A kis hatóanyag-mennyiségű készítményekben a komponensek keserű ízét maszkírozó gyógyászati szempontból elfogadható ízesítőanyagok előnyösen gyümölcsaromák, így cseresznye-, málna-, ribizke-, eperaromák. Két ízesítőanyag kombinációjával jó eredmények érhetők el. A nagy adagolási mennyiségű készítményekben erősebb ízesítőanyagokat alkalmazunk, ilyenek a Caramel Chocolate flavour, Mint Cool flavour, Fantasy flavour vagy egyéb gyógyászati szempontból elfogadható erős ízesítőanyagok. Az ízesítőanyagok a végső készítményben 0,05-1 tömeg/térf.% mennyiségben lehetnek jelen. Előnyösen az erős ízesítőanyagok kombinációját alkalmazzuk. Előnyösen az alkalmazott ízesítőanyag a készítmény savas körülményei között nem változik, vagy veszti el ízét vagy színét.
A találmány szerinti készítmények depotkészítményekké is átalakíthatók. Ilyen hosszan ható készítményeket adagolhatunk implantációval (például szubkután vagy intramuszkuláris úton) vagy intramuszkulárisan injekcióval, (gy például a vegyületeket megfelelő polimer vagy hidrofób anyagokkal (például emulzióként elfogadható olajban) vagy ioncserélő gyantákkal, vagy pedig rosszul oldódó származékokként, például rosszul oldódó sókként formálhatjuk.
A találmány szerinti készítmények parenterális adagolásra szolgáló injekciókká, célszerűen intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekciókká, így például bolusinjekciókká vagy folyamatos intravénás infúzióra szolgáló injekciókká formálhatók. Az injekciós készítményeket adagolási egységenként formáljuk, például ampullákban vagy több adagot tartalmazó tartályokban konzerválószer alkalmazásával. A készítmények lehetnek szuszpenziók, oldatok vagy emulziók olajos vagy vizes hordozóanyagban, és tartalmazhatnak formálási segédanyagokat, így izotonizálószereket, szuszpendálószereket, stabilizálószereket és/vagy diszpergálószereket. A hatóanyag lehet por alakú is, amelyet felhasználás előtt megfelelő hordozóanyaggal, például steril pirogénmentes vízzel keverünk össze.
A találmány szerinti vegyületek rektális készítményekké, így kúppá, beöntéssé - amelyek szokásos kúpalapanyagot, így kakaóvajat vagy más glicerideket tartalmaznak - alakíthatók.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók intranazálisan is, például folyadékspray-ként, porként vagy cseppekként.
A következőkben megadott vizsgálatok alapján szakember könnyen meg tudja határozni a hatásos mennyiséget. A hatásos mennyiség általában 0,001 mg/kg-10 mg/kg testtömeg, különösen 0,01 mg/kg-1 mg/kg testtömeg. A kívánt dózist célszerűen 2, 3, 4 vagy több adagban adagoljuk megfelelő intervallumokban a nap során. Az egy-egy alkalommal adagolásra kerülő mennyiségek adagolási egységgé formálhatók, amelyek például 0,01-500 mg, különösen 0,1-200 mg hatóanyagot tartalmaznak adagolási egységenként.
HU 225 154 Β1
A következő példákkal találmányunkat szemléltetjük.
Kísérleti rész
A következőkben DMF jelentése N,N-dimetil-formamid, DCM jelentése diklór-metán, DIPE jelentése diizopropil-éter és THF jelentése tetrahidrofurán.
A) Az intermedierek előállítása
A. 1. példa
3- Klór-6-metil-piridazint (0,3 mól) és tionil-kloridot (400 g) egy éjszakán át keverés és visszafolyatás közben forraltunk. Az oldószert lepároltuk. A visszamaradó anyagot felvettük DCM-ben (500 ml). A kapott reakcióelegyet lehűtöttük 0 °C hőmérsékletre. Ezután beadagoltunk 1-imino-etán-amin-hidrokloridot (1:1) (33 g). Ezután 0 °C hőmérsékleten becsepegtettünk nátrium-hidroxidot (50%-os, 80 ml). A reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 1 órán át kevertük, jeges vízbe öntöttük, 30 percig kevertük és dicaliton szűrtük. A szerves fázist elválasztottuk, szárítottuk, szűrtük, és az oldószert lepároltuk. A visszamaradó anyagot etanolban (800 ml) forraltuk, szilikagél (20 g) és Norit aktív szenet (3 g) adtunk hozzá. A kapott reakcióelegyet dicaliton szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen üvegszűrőn tisztítottuk (eluálószer: DCM). A tiszta frakciókat összegyűjtöttük, és az oldószert lepároltuk. A visszamaradó anyagot etanolból kristályosítottuk, a kiváló csapadékot szűrtük és szárítottuk, így 18,3 g (29%) 3-klór-6-(3-metil-1,2,4-tiad iazol-5-il )-piridazint (1. intermedier) kaptunk.
Hasonló módon állítottuk elő a 3-klór-6-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-piridazint (2. intermedier) és az 5-(6-klór3-piridazinil)-N,N-dimetil-1,2,4-tiadiazol-3-amint (3. intermedier).
A.2. példa
4- (4-Bróm-butoxi)-1,2-diklór-benzolnak (0,03 mól), metil-aminnak (20 g) és kalcium-oxidnak (7 g) az elegyét THF-ben (100 ml) kevertük egy éjszakán át autoklávban 125 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet dicaliton szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A visszamaradó anyagot felvettük DIPE-ben, és a reakcióelegyet dicaliton szűrtük. A szűrletet hidrokloridsójává (1:1) alakítottuk HCI/2-propanol eleggyel. A kiváló csapadékot kiszűrtük és szárítottuk, így 6 g (70,3%) 4-(3,4-diklór-fenoxi)-N-metil-1-bután-amint (4. intermedier, olvadáspont: 132 °C) kaptunk.
A. 3. példa
1-Bróm-3-(trifluor-metil)-benzolnak (0,1 mól), 1,6-hexándiaminnak (0,5 mól) és réz(l)-oxidnak (1 g) az elegyét 5 órán át kevertük 140 °C hőmérsékleten, majd egy éjszakán át állni hagytuk. A kapott reakcióelegyhez vizet adtunk, és a reakcióelegyet DCM-mel extraháltuk. A szerves fázist szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A visszamaradó anyagot üvegszűrőn szilikagélen tisztítottuk (eluálószer: CH2CI2/CH3OH 98:2->90:10) A tiszta frakciókat összegyűjtöttük és bepároltuk. A visszamaradó olajos anyagot feloldottuk DIPE-ben, és hidrokloridsójává (1:2) alakítottuk 2-propanolban. A kapott csapadékot kiszűrtük és szárítottuk, így 10 g (30%) N-[3-(trifluor-metil)-fenil]-1,6-hexándiamin-dihidrokloridot (5. intermedier) kaptunk.
Hasonló módon állítottuk elő az N-fenil-1,4-butándiamin-dihidrokloridot (6. intermedier).
A.4. példa
a) 1 -(4-Bróm-butoxi)-3-(trifluor-metil)-benzolnak (0,11 mól) és benzil-aminnak (0,6 mól) dimetil-acetamidban (250 ml) készített elegyét 6 órán át kevertük 80 °C hőmérsékleten, majd vízbe öntöttük és toluollal extraháltuk. A szerves fázist elválasztottuk, szárítottuk, szűrtük, és az oldószert lepároltuk. A visszamaradó anyagot hidrokloridsójává (1:1) alakítottuk DIPE-ben. A kiváló csapadékot szűrtük és szárítottuk. A visszamaradó anyagot elkevertük vízzel. Az így kiváló csapadékot kiszűrtük és szárítottuk, így 23,3 g (59%) N-[4-[3-(trifluor-metil)-fenoxi]-butil]-benzol-metánamin-hidrokloridot (7. intermedier) kaptunk.
b) A 7. intermediernek (0,03 mól) és paraformaldehidnek (2 g) metanolban (150 ml) készített elegyét katalizátorként szénre felvitt palládiumon (2 g) hidrogéneztük tiofén (4%-os, 2 ml) és kálium-acetát (4 g) jelenlétében. A hidrogéngáz felvétele (1 ekvivalens) után a katalizátort kiszűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A visszamaradó anyagot elkevertük vízzel, és DCM-mel extraháltuk. Az elválasztott szerves fázist szárítottuk, szűrtük, és az oldószert lepároltuk. A visszamaradó anyagot feloldottuk DIPE-ben, és hidrokloridsójává (1:1) alakítottuk HCI/2-propanol eleggyel. A kiváló csapadékot kiszűrtük és szárítottuk, így 8,22 g (73%) N-metil-N-[4-[3-(trifluor-metil)-fenoxi]-butil]-benzol-metán-amin-hidrokloridot (8. intermedier) kaptunk.
c) A 8. intermediernek (0,019 mól) metanolban (150 ml) készített elegyét szénre felvitt palládiumot (10%-os, 2 g) katalizátorként alkalmazva hidrogéneztük. A hidrogéngáz-felvétel (1 ekvivalens) után a katalizátort kiszűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A visszamaradó anyagot NaOH-oldattal szabad bázissá alakftottuk. A kapott vizes oldatot toluollal extraháltuk. A szerves fázist elválasztottuk, szárítottuk, szűrtük, és az oldószert lepároltuk. A visszamaradó anyagot hidrokloridsójává (1:1) alakítottuk DIPE-ben. A kiváló csapadékot kiszűrtük, szárítottuk, így 1,21 g (22,5%) N-metil-4-[3-(trifluor-metil)-fenoxi]-1-bután-amint (9. intermedier) kaptunk.
A.5. példa
Az 1. intermediernek (0,08 mól), 4-metil-amino-1-butanolnak (0,11 mól) és nátrium-karbonátnak (10 g) DMF-ben (150 ml) készített elegyét 4 órán át kevertük 60 °C hőmérsékleten. Az oldószert lepároltuk. A visszamaradó anyagot felvettük DCM-ben. A kapott reakcióelegyet kevertük, szűrtük dicaliton, és a szűrletet bepároltuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen üvegszűrőn tisztítottuk (eluálószer: CH2CI2/CH3OH 100:1 ->97:3). A tiszta frakciókat összegyűjtöttük, és az
HU 225 154 Β1 oldószert lepároltuk, így 22,2 g (100%) 4-[metil[6-(3-meti 1-1,2,4-tiadiazol-5-il)-3-piridazinil]-amino]-1 butanolt (10. intermedier) kaptunk.
B) A végtermékek előállítása
B. 1. példa
Az 1. intermediernek (0,02 mól), a 9. intermediernek (0,0212 mól) és nátrium-karbonátnak (0,03 mól) DMF-ben (60 ml) készített elegyét egy éjszakán át 60 °C hőmérsékleten kevertük és melegítettük. A kapott reakcióelegyet bepároltuk, a visszamaradó anyagot feloldottuk toluol és víz elegyében, és két fázissá választottuk szét. A vizes fázist toluollal extraháltuk. Az egyesített szerves fázist szárított, szűrtük, és az oldószert lepároltuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen üvegszűrőn tisztítottuk (eluálószer: DCM). A tiszta frakciókat összegyűjtöttük, és az oldószert lepároltuk. A visszamaradó anyagot 2-propanolból kristályosítottuk. A kiváló csapadékot kiszűrtük és szárítottuk, így 2,77 g (33%) N-metil-6-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)N-[4-[3-(trifluor-metil)-fenoxi]-butil]-3-pirídazinamint (52. vegyület) kaptunk.
B.2. példa
Diizopropil-azodikarboxilátot (DIÁD) (0,016 mól) kis mennyiségű THF-ben hozzácsepegtettünk a 10. intermediernek (0,008 mól), 4-trifluor-metil-fenolnak (0,01 mól) és trifenil-foszfinnak (0,016 mól) THF-ben (60 ml) készített elegyéhez jéghűtés közben. A kapott reakcióelegyet 30 percig kevertük szobahőmérsékleten. Az oldószert lepároltuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen üvegszűrőn tisztítottuk (eluálószer: DCM). A tiszta frakciókat összegyűjtöttük, és az oldószert lepároltuk. A visszamaradó anyagot feloldottuk DIPEben, és hidrokloridsójává (1:1) alakítottuk. A kiváló csapadékot szűrtük és szárítottuk. Az így kapott frakciót DIPE-ben forraltuk, kiszűrtük és szárítottuk, így 1,31 g (36%) N-metil-6-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-N-[4[4-(trifluor-metil)-fenoxi]-butil]-3-piridazinamín-monohidrokloridot (55. vegyület) kaptunk.
6.3. példa
A 95. vegyületnek (0,0065 mól) vizes kénsavoldatban (1%-os, 200 ml) készített elegyét egy éjszakán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. A kapott reakcióelegyet lehűtöttük, és a csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk és szárítottuk, így 3 g (100%) 5-[[6(3-meti I-1,2,4-tiadiazol-5-il)-3-piridazinil]-amino]-1 [3-(trífluor-metil)-fenil]-1-pentanont (69. vegyület) kaptunk.
B.4. példa
a) 3-Klór-6-ciano-piridazinnak (0,03 mól) trietil-aminban (12 ml) és DMF-ben (50 ml) készített elegyét jégfürdőn kevertük. A reakcióelegyen 20 percen keresztül hidrogén-szulfidot buborékoltattunk át. A kapott reakcióelegyet egy éjszakán át kevertük. A reakcióelegyen 1 órán át nitrogéngázt buborékoltattunk át. A kapott reakcióelegyet vízbe öntöttük. A kiváló csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, DMF-ben feloldottuk, és az oldószert lepároltuk, így 3 g (48%) 6-merkapto-3-piridazinkarbotioamidot (11. intermedier) kaptunk.
b) A 11. intermediernek (0,017 mól) DMF-ben (80 ml) készített elegyét szobahőmérsékleten kevertük. Részletekben beadagoltunk nátrium-hidridet (50%-os, 0,02 mól). A kapott reakcióelegyet 30 percig kevertük. Ezután becsepegtettük 1-(4-klór-butoxi)-3-(trifluor-metil)-benzolnak (0,02 mól) DMF-ben (20 ml) készített elegyét. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük egy éjszakán át. Az oldószert lepároltuk. A visszamaradó anyagot DIPE-ben (100 ml) kevertük, kiszűrtük és szárítottuk, így 3,1 g (47%) 6-[[4-[3-(trifluor-metil)-fenoxi]-butil]-tio]-3-piridazinkarbotioamidot (12. intermedier) kaptunk.
c) A 12. intermediernek (0,009 mól) és N,N-dimetil-acetamid-dimetil-acetálnak (0,015 mól) toluolban (100 ml) készített elegyét 3 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az oldószert lepároltuk, így
4,1 g (100%) N-[1-(dimetil-amino)-etilidén]-6-[[4-[3-(trifluor-metil)-fenoxi]-butil]-tio]-3-piridazinkarbotioamidot (13. intermedier) kaptunk.
d) A 13. intermediernek (0,009 mól) és piridinnek (0,02 ml) etanolban (80 ml) készített elegyét kevertük. A reakcióelegyhez hozzáadtuk hidroxil-amin-O-szulfonsavnak (0,01 mól) metanolban (20 ml) készített elegyét. A kapott reakcióelegyet egy éjszakán át kevertük. Az oldószert lepároltuk. A visszamaradó anyagot felvettük DCM-ben. A szerves fázist híg NaOH-oldattal és vízzel mostuk, szárítottuk, szűrtük, és az oldószert lepároltuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk szilikagélen (eluálószer: DCM). A tiszta frakciókat összegyűjtöttük, és az oldószert lepároltuk. A visszamaradó anyagot 2-propanolból kristályosítottuk. A kiváló csapadékot kiszűrtük és szárítottuk, így 1 g (26%) 3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-6[[4-[3-(trifluor-metil)-fenoxi]-butil]-tio]-piridazint (94. vegyület) kaptunk.
6.5. példa
A 101. vegyületnek (0,0094 mól) HCI-ban (80 ml) készített elegyét 25 percen át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. A kapott reakcióelegyet jégen lehűtöttük, tömény NH4OH-oldattal meglúgosítottuk és DCM-mel extraháltuk. A szerves fázist elválasztottuk, szárítottuk, szűrtük, és az oldószert lepároltuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen üvegszűrőn tisztítottuk (eluálószer: CH2Cl2/CH3OH). A tiszta frakciókat összegyűjtöttük, és az oldószert lepároltuk. A visszamaradó anyagot feloldottuk 2-propanolban, és hidrokloridsójává alakítottuk HCI/2-propanol eleggyel. A kapott reakcióelegyet hagytuk kristályosodni. A kiváló csapadékot szűrtük és szárítottuk, így 1,1 g (2%) 102. számú vegyületet kaptunk.
Az F.1.-F.5. táblázatokban az előző példák szerint előállított vegyületeket soroljuk fel, az F.6. táblázatban megadjuk a vegyületek számított és kapott elemanalízis-adatait szén, hidrogén és nitrogén vonatkozásában.
HU 225 154 Β1
F.1. táblázat (1-1) általános képletű vegyületek
Vsz. Psz. R1 R4 R7 R8 Alk1 Fizikai állandók
1. B.1 ch3 H H H -(CH2)2- op. 148,4 °C
2. B.1 ch3 H H H -(CH2)3- op. 162,7 °C
3. B.1 ch3 H H H -(CH2)4- -
4. B.1 ch3 H H H -(CH2)5- op. 139,9 °C
5. B.1 ch3 H H H -(CH2)6- op. 135,1 °C
6. B.1 ch3 3-CF3 H H —(ch2)2— -
7. B.1 ch3 3-CF3 H H -(ch2)3- -
8. B.1 ch3 3-CF3 H H -(CH2)6- op. 121,9 °C
9. B.1 ch3 H CH3 H -(CH2)2- op. 127,9 °C
10. B.1 ch3 H ch3 ch3 -(CH2)2- op. 126,2 °C
97. B.1 (CH3)2N- 3-CF3 H H -(CH2)6- HCl (1:2)
104. B.1 ch3 3-CF3 ch3 H —(CH2)3— -
105. B.1 ch3 3-CF3 H ch3 -(CH2)2- -
106. B.1 ch3 3-CF3 H ch3 —(CH2)4— -
107. B.1 ch3 3-CF3 ch3 ch3 -(CH2)2- -
108. B.1 ch3 3-CF3 H H -(CH2)4- -
110. B.1 ch3 3-CF3 ch3 c6h5ch2- -(CH2)2- -
111. B.1 ch3 3-CF3 ch3 ch3 —(CH2)4— HCl (1:2)
112. B.1 ch3 3-CF3 ch3 H (CH2)2- -
114. B.1 ch3 3-CF3 ch3 H -(CH2)4- HCl (1:2)
115. B.1 ch3 3-CF3 H ch3 -(CH2)5- -
116. B.1 ch3 3-CF3 ch3 ch3 -(CH2)5- -
117. B.1 ch3 3-CF3 H Η -(CH2)5- -
Megjegyzés:
Vsz.: vegyület száma Psz.: példa száma
F.2. táblázat (I-2) általános képletű vegyületek
Vsz. Psz. R1 R7 Alk1 R4 R8 Fizikai állandók
11. B.1 H Η -(CH2)4- 3-CF3 H -
12. B.1 H ch3 -(CH2)4- 3-CF3 H -
13. B.1 ch3 Η -(CH2)4- H H op. 186 °C
14. B.1 ch3 H -(CH2)4- 4-Br H -
15. B.1 ch3 H -(CH2)4- 2-CI H -
16. B.1 ch3 H -(ch2)4- 4-CI H -
17. B.1 ch3 H -(CH2)4- 3-CI 4-CI op. 181 °C
18. B.1 ch3 H -(CH2)4- 2-CI 4-OCH3 -
19. B.1 ch3 H -(CH2)4- 2-F H -
20. B.1 ch3 H -(CH2)4- 3-F H -
21. B.1 ch3 H —(CH2)4— 4-F H -
22. B.1 ch3 H -(CH2)4- 2-F 4-F -
HU 225 154 Β1
F2. táblázat (folytatás)
Vsz. Psz. R1 R7 Alk1 R4 R5 Fizikai állandók
23. B.1 ch3 H -(CH2)4- 3-F 4-F -
24. B.1 ch3 H -(CH2)2- 3-CF3 H -
25. B.1 ch3 H -(CH2)3- 3-CF3 H -
26. B.1 ch3 Η -(CH2)4- 3-CF3 H -
27. B.2 ch3 Η (CH2)5- 3-CF3 H op. 84-85 °C
28. B.2 ch3 Η -(CH2)6- 3-CF3 H -
29. B.1 ch3 Η -(CH2)4- 2-CH(CH3)2 5-CH3 -
30. B.1 ch3 Η —(CH2)4— 3-OCH3 H op. 152°C
31. B.1 ch3 Η -(ch2)4- 4-OCH3 H op. 172 °C
32. B.2 ch3 Η (CH2)4- 3-OCH3 4-OCH3 -
33. B.2 ch3 Η -(ch2)4- cooch2ch3 H -
34. B.1 ch3 Η (ch2)4- 3-NO2 H op. 138 °C
35. B.1 ch3 ch3 (CH2)4- H H op. 106 °C
36. B.1 ch3 ch3 (CH2)4- 4-Br H -
37. B.1 ch3 ch3 -(ch2)4- 2-CI H .HCI (1:1)
38. B.1 ch3 ch3 (CH2)4- 4-CI H -
39. B.1 ch3 ch3 -(CH2)4- 3-CI 4-CI -
40. B.2 ch3 ch3 -(CH2)4- 2-CI 4-OCH3 -
41. B.1 ch3 ch3 —(CH2)4— 2-F H .HCI (1:1)
42. B.1 ch3 ch3 -(CH2)4- 3-F H .HCI (1:1)
43. B.1 ch3 ch3 -(CH2)4- 4-F H -
44. B.1 ch3 ch3 -(CH2)4- 2-F 4-F .HCI (1:1)
45. B.1 ch3 ch3 -(CH2)4- 3-F 4-F -
46. B.2 ch3 ch3 -(CH2)4- 2-F 3-CF3 .HCI (1:1)
47. B.2 ch3 ch3 -(CH2)4- 2-F 5-CF3 -
48. B.2 ch3 ch3 -(CH2)4- 3-F 5-CF3 .HCI (1:1)
49. B.2 ch3 ch3 -(CH2)4- 2-CF3 H .HCI (1:1)
50. B.1 ch3 ch3 —(CH2)2— 3-CF3 H -
51. B.1 ch3 ch3 -(CH2)3- 3-CF3 H .HCI (1:1)
52. B.1 ch3 ch3 -(CH2)4- 3-CF3 H -
53. B.2 ch3 ch3 —(CH2)4— 3-CF3 5-CF3 -
54. B.2 ch3 ch3 -(CH2)4- 3-CF3 4-NO2 .HCI (1:1)
55. B.2 ch3 ch3 -(CH2)4 4-CF3 H .HCI (1:1)
56. B.2 ch3 ch3 -(CH2)4 2-NO2 4-Br -
57. B.1 ch3 ch3 ~(CH2)4 3-NO2 H op. 133 °C
58. B.1 ch3 ch3 -(CH2)4 3-OCH3 H .HCI (1:1)
59. B.1 ch3 ch3 ~(CH2)4 4-OCH3 H op. 122 °C
60. B.1 ch3 ch3 -(CH2)4- 3-OCH3 4-OCH3 op. 135 °C; .HCI (1:1)
61. B.1 ch3 ch3 -(CH2)4- 3-CH3 H op. 121 °C; .HCI (1:1)
62. B.1 ch3 ch3 —(CH2)4— 2-CH(CH3)2 5-CH3 -
63. B.1 ch3 ch3ch2- —(CH2)4— 3-CF3 H -
HU 225 154 Β1
F2. táblázat (folytatás)
Vsz. Psz. R1 R7 Alk1 R4 R5 Fizikai állandók
64. B.1 CH3 CH3(CH2)2- -(CH2)4- 3-CF3 H -
65. B.1 ch3 CH3(CH2)3- -(CH2)4- 3-CF3 H -
66. B.2 ch3 c6h5ch2- -(CH2)4- 3-CF3 H -
67. B.1 (CH3)2N- H —(CH2)4— 3-CF3 H -
68. B.1 (CH3)2N- ch3 -(CH2)4- 3-CF3 H .HCI (1:1)
98. B.1 H H -(CH2)2- 3-CF3 H -
99. B.1 H CH3 -(CH2)2- 3-CF3 H -
100. B.1 (CH3)2N- ch3 -(CH2)2- 3-CF3 H -
101. B.1 C6H5CH2-O ch2 ch3 —(CH2)4— 3-CF3 H -
102. B.5 ho-ch2- ch3 -ích2)4 3-CF3 H HCI
109. B.1 ch3 ch3 -(CH2)4 3-NH2 H HCI (1:2); H2O (1:1)
113. B.1 ch3 H -(CH2)4- 3-NH2 H -
Megjegyzés:
Vsz.: vegyület száma Psz.: példa száma
F.3. táblázat (I-3) általános képletű vegyületek
Vsz. Psz. R7 Alk1 X R4 R5 Fizikai adatok
69. B.3 H -(CH2)4- c=o 3-CF3 H op. 158 °C
70. B.3 ch3 -(CH2)4- c=o 3-CF3 H op. 104 °C
71. B.1 H -(CH2)4- s 4-F H -
72. B.1 ch3 -(CH2)4- s 4-F H -
73. B.1 H -(CH2)4- s 3-CF3 H -
74. B.1 ch3 -(CH2)4- s 3-CF3 H .HCI (1:1)
75. B.1 H -(CH2)5- közvetlen kötés 4-F H -
76. B.1 ch3 -(CH2)5- közvetlen kötés 4-F H .HCI (1:1)
77. B.1 H -(CH2)s- közvetlen kötés 3-CF3 H mp. 134 °C
78. B.1 ch3 -<CH2)5- közvetlen kötés 3-CF3 H .HCI (1:1)
Megjegyzés:
Vsz.: vegyület száma Psz.: példa száma
F.4. táblázat (I—4) általános képletű vegyületek
Vsz. Psz. R7 -Alk1-X-Alk2 R4
79. B.1 H -(CH2)3-O-CH2*- 4-F
80. B.1 ch3 -(CH2)3-O-CH2‘- 4-F
Megjegyzés:
Vsz.: vegyület száma
Psz.: példa száma *: a CH2 R4-t hordozó fenilcsoporttal kapcsolt csoport.
HU 225 154 Β1
F.5. táblázat (I-5) általános képletű vegyületek
Vsz. Psz. R* R6 Fizikai adatok
81. B.1
82. B.1 ?*’ pp.
83. B.1
84. B.1 ch3 .HCI (1:1)
85. B.1 N-0 H /^Y^n^CH2CHj
86. B.1 N-O ch3 xy^n^ch2ch3 .HCI (1:1)
HU 225 154 Β1
F5. táblázat (folytatás)
Vsz. Psz. -4' R6 Fizikai adatok
87. B.2 η αΎΥ^
88. B.1 ch3
89. B.1 Οί3 CHj .HCI (1:1)
90. B.2 Cl
91. B.1 O-N Η
92. B.1 O-N CH3 ^n^CH3
HU 225 154 Β1
F5. táblázat (folytatás)
Vsz. Psz. R* . R6 Fizikai adatok
93. B.2 η cooch2ch3 a
94. B.4
95. B.1 O O 3 1_1 op. 136 °C
96. B.1 «> ι*Ί Ο op. 82 °C
103. B.1 1 F
Megjegyzés:
Vsz.: vegyület száma Psz.: példa száma
F.6. táblázat
Vsz. Szén Hidrogén Nitrogén
Számított Talált Számított Talált Számított Talált
3. 59,7 59,98 5,9 5,92 24,59 24,69
6. 50,22 50,52 3,85 3,97 22,19 22,09
HU 225 154 Β1
F6. táblázat (folytatás)
Vsz. Szén Hidrogén Nitrogén
Számított Talált Számított Talált Számított Talált
7. 51,75 51,77 4,30 4,34 21,59 21,31
11. 51,70 51,64 4,12 4,08 18,00 17,71
12. 52,40 52,80 4,57 4,43 16,92 17,10
14. 48,33 48,58 4,18 4,32 16,60 16,66
15. 53,95 54,32 4,91 4,83 18,87 18,63
16. 53,90 54,32 4,61 4,83 18,71 18,63
18. 53,11 53,26 4,86 4,97 17,24 17,25
19. 56,78 56,81 5,04 5,05 19,97 19,48
20. 56,71 56,81 5,03 5,05 19,75 19,48
21. 56,73 56,81 5,02 5,05 19,77 19,48
22. 53,38 54,10 4,42 4,54 18,89 18,56
23. 52,43 54,10 4,37 4,54 18,27 18,56
24. 50,15 50,39 3,57 3,70 18,25 18,36
25. 51,84 51,64 3,76 4,08 17,74 17,71
26. 52,70 52,80 4,39 4,43 17,51 17,10
28. 54,91 54,91 5,05 5,07 16,15 16,01
29. 63,00 63,45 6,75 6,85 17,60 17,62
32. 57,13 56,84 5,74 5,77 17,60 17,44
33. 57,83 58,09 5,43 5,61 17,15 16,94
36. 49,93 49,77 4,65 4,64 16,36 16,12
37. 50,74 50,71 4,88 4,96 16,58 16,43
38. 55,55 55,45 5,17 5,17 18,23 17,96
39. 50,66 50,95 4,96 4,51 16,11 16,50
40. 54,32 54,34 5,30 5,28 16,83 16,68
41. 53,06 52,74 5,18 5,16 17,26 17,08
43. 57,67 57,89 5,37 5,40 19,13 18,75
44. 50,79 50,52 4,61 4,71 16,80 16,37
46. 47,68 47,75 4,18 4,22 14,48 14,65
47. 51,41 51,70 4,24 4,34 15,97 15,86
49. 49,68 49,62 4,71 4,60 15,58 15,23
51. 48,23 48,49 4,39 4,29 15,72 15,71
52. 53,82 53,89 4,73 4,76 16,86 16,54
53. 48,49 48,88 3,86 3,90 14,50 14,25
54. 45,10 45,20 3,89 3,99 16,37 16,64
55. 49,39 49,62 4,46 4,60 15,08 15,23
56. 45,09 45,10 3,98 4,00 17,41 17,53
62. 64,07 64,20 7,04 7,10 17,01 17,02
63. 54,63 54,91 5,07 5,07 16,10 16,01
64. 55,51 55,86 5,38 5,36 15,58 15,51
65. 56,69 56,76 5,67 5,63 15,08 15,04
66. 60,32 60,11 4,88 4,84 13,76 14,02
67. 51,93 52,05 4,76 4,83 19,41 19,17
HU 225 154 Β1
F6. táblázat (folytatás)
Vsz. Szén Hidrogén Nitrogén
Számított Talált Számított Talált Számított Talált
71. 54,02 54,38 4,70 4,83 18,84 18,65
72. 55,29 55,50 5,06 5,18 18,13 17,98
73. 50,66 50,81 4,15 4,26 16,72 16,46
74. 47,88 47,94 4,42 4,45 14,72 14,71
75. 60,33 60,48 5,58 5,64 19,52 19,59
76. 56,41 55,94 5,66 5,68 17,09 17,17
78. 52,95 52,46 5,16 5,06 15,72 15,29
79. 56,45 56,81 50,2 5,05 19,61 19,48
80. 57,51 57,89 5,49 5,40 19,21 18,75
81. 64,31 64,43 5,44 5,41 18,00 17,89
82. 64,74 65,16 5,64 5,72 17,10 17,27
83. 64,19 64,43 5,34 5,41 18,29 17,89
84. 59,88 59,79 5,43 5,47 16,10 15,85
85. 57,70 57,65 5,06 5,30 22,37 22,41
86. 55,66 54,15 5,30 5,37 20,88 20,09
87. 53,74 53,99 4,69 4,76 19,00 18,89
88. 53,50 53,89 4,74 4,76 16,58 16,54
90. 45,93 45,91 3,56 3,63 15,79 15,75
91. 57,64 57,65 5,23 5,30 22,56 22,41
92. 58,28 58,52 5,52 5,58 21,65 21,71
93. 49,40 49,80 4,30 4,39 14,02 14,52
94. 50,76 50,69 4,00 4,02 13,50 13,14
98. 48,85 49,04 3,12 3,29 19,44 19,06
99. 50,14 50,39 3,65 3,70 18,24 18,36
100. 50,73 50,94 4,57 4,51 19,84 19,80
102. 48,30 47,95 4,42 4,45 14,59 14,72
103. 53,53 53,89 4,68 4,76 16,39 16,54
104. 52,71 52,93 4,57 4,69 20,62 20,58
105. 52,20 51,77 4,31 4,34 21,89 21,31
106. 53,90 54,02 4,91 5,01 19,92 19,89
107. 51,31 52,93 4,48 4,69 19,74 20,58
108. 52,65 52,93 4,58 4,69 20,64 20,58
109. 47,18 46,86 5,61 5,68 17,85 18,21
110. 59,42 59,49 4,66 4,78 17,37 17,34
111. 47,10 47,16 5,07 4,95 16,16 16,50
112. 51,64 51,77 4,30 4,34 21,26 21,31
113. 57,33 57,28 5,93 5,66 23,97 23,58
114. 47,33 46,07 4,50 4,68 17,38 16,96
115. 55,09 55,03 5,47 5,31 19,33 19,25
116. 49,11 48,19 5,06 5,20 16,38 16,06
117. 54,29 54,02 4,76 5,01 19,87 19,89
Megjegyzés:
Vsz.: vegyület száma
HU 225 154 Β1
C) Farmakológiai példák
C. 1. példa
Az érképződést gátló hatást in vitro mértük az érképződésre Nicosia, R. F. és Ottinetti: „Labratory Investigation, 63, 115 (1990) szakirodalmi helyen megadott patkányaorta-gyűrű-modell szerint. Összehasonlítottuk a találmány szerinti vegyületeknek a mikrovéredény-képződésre kifejtett gátlóhatását a hordozóval kezelt kontrollgyűrűkhöz képest. A kiértékelést (mikrovéredény-terület) 8 napos tenyésztés után vizsgáltuk képanalízis-rendszerrel, amely állt egy fénymikroszkópból, egy CCD-kamerából és egy automata, rendelésre készített képanalízis-programból Nissanov, J. Tuman, R. W. Gruver, L. M. és Fortunato, J. M., „Laboratory Investigation”, 73 (#5), 734 (1995) szerint. A vegyületeket különböző koncentrációban vizsgáltuk a gátlópotenciál (IC50) meghatározása céljából.
Számos C.1. táblázatban felsorolt vegyület IC50-értéke 100 nmol alatt volt.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek, ezek N-oxidjai, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói és sztereokémiái izomerjei, ahol R1 jelentése hidrogénatom, C1_6alkil-, Ci_ealkil-oxi-,
    C1_6alkil-tio-, amino-, mono- vagy di(C1_6alkil)-amino-csoport, Ar1, Ar1-NH- képletű csoport, C^cikloalkil-, hidroxi-metil- vagy benzil-oxi-metil-csoport,
    R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy jelentésük együtt -CH=CH-CH=CH- képletű kétértékű csoport;
    R4, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, C^alkil-, C^aikil-oxi-, trifluor-metil-, nitro-, amino-, ciano-, azido-, C^alkil-oxiCi_6alkil-, C-i-galkil-tio-, C^alkil-oxi-karbonil-csoport, vagy Hét1;
    vagy R4 és R5 ha egymással szomszédosak, akkor együtt -CH=CH-CH=CH- képletű csoportot alkotnak,
    A jelentése (a—1), (a—2), (a—3), (a—4), (a—5) vagy (a—6) általános képletű csoport, ahol X jelentése közvetlen kötés, -O-, -S-, C=O,
    -NR8- vagy Hét2,
    R7 jelentése hidrogénatom, C^galkil- vagy Ar2metil-csoport,
    R8 jelentése hidrogénatom, C1„6alkil- vagy Ar2metil-csoport,
    Alk1 jelentése C^alkándiilcsoport,
    Alk2 jelentése C^alkándiilcsoport,
    Ar1 jelentése fenil-, egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan egymástól függetlenül halogénatommal, C1_6alkil-, C1_6alkil-oxi-, trihalogén-metil-, amino- vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport,
    Árjelentése fenil-, egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan egymástól függetlenül halogénatommal, C1_6alkil-, C1_6alkíl-oxi-, trihalogén-metil-, amino- vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport,
    Hét1 jelentése oxazolil, izoxazolil, oxadiazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil vagy oxazolinil monociklusos heterociklusos csoport, és minden monociklusos heterociklusos csoport adott esetben egy szénatomon C^alkilcsoporttal lehet helyettesítve, és
    Hét2 jelentése tetrahidrofuranilcsoport vagy C^galkilcsoporttal helyettesített tetrahidrofuranilcsoport, dioxanilcsoport, C-|_6alkilcsoporttal helyettesített dioxanilcsoport, dioxolanilcsoport vagy Cq_6alkilcsoporttal helyettesített dioxolanilcsoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 jelentése hidrogénatom, C1_6alkil- vagy dKC^alkilJ-amino-csoport, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, R4, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, C1_4alkil-, C1„4alkil-oxi-, trifluor-metil-, nitro-, Ct-galkil-oxi-karbonil-csoport vagy Hét1; és az A kétértékű csoport jelentése (a—2), (a—3), (a-4) vagy (a—6) általános képletű csoport.
  3. 3. Az (I) általános képletű vegyületek, ahol az A kétértékű csoport jelentése (a—2), (a-4) vagy (a-6) általános képletű csoport, ahol Alk1 jelentése C2_4alkándiilcsoport.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol Alk1 jelentése butándiilcsoport.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek
  6. 6-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-N-[4-[3-(trifluormetil)-fenoxi]-butil-3-piridazinamin,
    N-metil-6-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-N-[4-[3-(trifluor-metil)-fenoxi]-butil]-3-piridazinamin, és
    6-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-N-[4-[3-(trifluor-metil)-fenil-tio]-butil-3-piridazinamin, sztereoizomer alakjaik és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik.
    6. Készítmény, amely tartalmaz gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot és hatóanyagként az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét.
  7. 7. Eljárás a 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot és egy 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet alaposan összekeverünk.
  8. 8. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyszerként való alkalmazásra.
  9. 9. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása érképződéssel kapcsolatos megbetegedések kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.
  10. 10. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű intermediert egy (III) általános képletű intermedierrel reagáltatunk a reakció szempontjából inért oldószerben és adott esetben megfelelő bázis jelenlétében, vagy
    b) egy (IV) általános képletű intermediert - ahol az A’ kétértékű csoport jelentése (a—2), (a-4) vagy (a-6) általános képletű csoport, ahol X jelentése közvetlen kötés, egy (V) általános képletű fenollal kondenzálunk a reakció szempontjából inért oldószerben, diizopropil-azodikarboxilát és (DIÁD) jelenlétében, és így az (l-a) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, ahol a képletekben R1, R2, R3, R4, R5, R6 és A jelentése az 1. igénypontban megadott és W jelentése megfelelő lehasadócsoport, vagy
    c) egy (VI) általános képletű intermediert egy (V) általános képletű intermedierrel reagáltatunk a reakció
    HU 225 154 Β1 szempontjából inért oldószerben, és adott esetben megfelelő bázis jelenlétében, vagy
    d) a kapott (I) általános képletű vegyületeket ismert módon egymásba átalakítjuk vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójává alakítunk, vagy fordítva, egy (I) általános képletű vegyület savaddíciós sóját a szabad bázissá alakítjuk lúggal, és kívánt esetben a vegyületek sztereokémiái izomer5 jeit állítjuk elő.
HU0004457A 1997-06-24 1998-06-22 Angiogenesis inhibiting thiadiazolyl-pyridazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same HU225154B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97201930 1997-06-24
US5219497P 1997-07-10 1997-07-10
PCT/EP1998/004021 WO1998058929A1 (en) 1997-06-24 1998-06-22 Angiogenesis inhibiting thiadiazolyl pyridazine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0004457A2 HUP0004457A2 (hu) 2002-02-28
HUP0004457A3 HUP0004457A3 (en) 2002-03-28
HU225154B1 true HU225154B1 (en) 2006-07-28

Family

ID=8228477

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0004457A HU225154B1 (en) 1997-06-24 1998-06-22 Angiogenesis inhibiting thiadiazolyl-pyridazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0991649B1 (hu)
JP (1) JP2002512630A (hu)
CN (1) CN1198822C (hu)
AT (1) ATE235489T1 (hu)
AU (1) AU732129B2 (hu)
BR (1) BR9810321A (hu)
CA (1) CA2294551A1 (hu)
CZ (1) CZ296000B6 (hu)
DE (1) DE69812623T2 (hu)
DK (1) DK0991649T3 (hu)
EE (1) EE03828B1 (hu)
ES (1) ES2195374T3 (hu)
HU (1) HU225154B1 (hu)
ID (1) ID23443A (hu)
IL (1) IL133652A (hu)
MY (1) MY120046A (hu)
NZ (1) NZ501649A (hu)
PL (1) PL191409B1 (hu)
PT (1) PT991649E (hu)
RU (1) RU2194049C2 (hu)
SK (1) SK283705B6 (hu)
TR (1) TR199902955T2 (hu)
WO (1) WO1998058929A1 (hu)
ZA (1) ZA985467B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6689883B1 (en) 1999-09-28 2004-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
US7977333B2 (en) 2000-04-20 2011-07-12 Bayer Healthcare Llc Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
US6903101B1 (en) 2000-08-10 2005-06-07 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyridazines and fused pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
CA2683948A1 (en) * 2007-04-20 2008-10-30 Merck Frosst Canada Ltd. Novel heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
WO2013085957A1 (en) 2011-12-06 2013-06-13 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted piperidinyl-pyridazinyl derivatives useful as scd 1 inhibitors
WO2013085954A1 (en) 2011-12-06 2013-06-13 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted piperidinyl-carboxamide derivatives useful as scd 1 inhibitors
GB201309508D0 (en) * 2013-05-28 2013-07-10 Redx Pharma Ltd Compounds
GB201311953D0 (en) * 2013-07-03 2013-08-14 Redx Pharma Ltd Compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6339868A (ja) * 1986-08-04 1988-02-20 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体
EP0876366B1 (en) * 1996-01-15 2001-07-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Angiogenesis inhibiting pyridazinamines

Also Published As

Publication number Publication date
PT991649E (pt) 2003-08-29
ZA985467B (en) 1999-12-23
IL133652A0 (en) 2001-04-30
DE69812623T2 (de) 2004-02-19
WO1998058929A1 (en) 1998-12-30
EP0991649B1 (en) 2003-03-26
CN1198822C (zh) 2005-04-27
TR199902955T2 (xx) 2000-06-21
EE9900591A (et) 2000-08-15
ATE235489T1 (de) 2003-04-15
PL191409B1 (pl) 2006-05-31
CN1261364A (zh) 2000-07-26
SK283705B6 (sk) 2003-12-02
HUP0004457A3 (en) 2002-03-28
RU2194049C2 (ru) 2002-12-10
AU732129B2 (en) 2001-04-12
DK0991649T3 (da) 2003-07-21
DE69812623D1 (de) 2003-04-30
MY120046A (en) 2005-08-30
ID23443A (id) 2000-04-20
AU8853798A (en) 1999-01-04
EP0991649A1 (en) 2000-04-12
SK176999A3 (en) 2000-09-12
JP2002512630A (ja) 2002-04-23
CA2294551A1 (en) 1998-12-30
CZ450899A3 (cs) 2000-08-16
HUP0004457A2 (hu) 2002-02-28
ES2195374T3 (es) 2003-12-01
NZ501649A (en) 2001-10-26
IL133652A (en) 2003-04-10
PL337657A1 (en) 2000-08-28
BR9810321A (pt) 2000-09-05
EE03828B1 (et) 2002-08-15
CZ296000B6 (cs) 2005-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230212140A1 (en) Glp-1 receptor agonist and use thereof
JP4775767B2 (ja) 非芳香環縮合ピリミジン誘導体
JP6809464B2 (ja) 置換グアニジン誘導体
HU225154B1 (en) Angiogenesis inhibiting thiadiazolyl-pyridazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same
JP4911860B2 (ja) 障害のある底部弛緩を処置するための組成物
KR100523755B1 (ko) 혈관형성을 저해하는 티아디아졸릴 피리다진 유도체
EP0993452B1 (en) Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4-thiadiazolyl derivatives
US7208503B2 (en) Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4-thiadiazolyl derivatives
JP7103228B2 (ja) 置換グアニジン化合物
KR100534621B1 (ko) 혈관형성을 저해하는 5-치환된-1,2,4-티아디아졸릴 유도체
US6833369B2 (en) Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4,-thiadiazolyl derivatives
KR20230145111A (ko) 히드록시헤테로시클로알칸-카르바모일 유도체
MXPA00000150A (en) Angiogenesis inhibiting thiadiazolyl pyridazine derivatives
EA009464B1 (ru) Бензамиды 4-(аминометил)пиперидина, замещённого гидроксикарбонилфенилом, в качестве антагонистов 5нт-рецепторов

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees