SK283705B6 - Tiadiazolylpyridazínové deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície - Google Patents

Tiadiazolylpyridazínové deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície Download PDF

Info

Publication number
SK283705B6
SK283705B6 SK1769-99A SK176999A SK283705B6 SK 283705 B6 SK283705 B6 SK 283705B6 SK 176999 A SK176999 A SK 176999A SK 283705 B6 SK283705 B6 SK 283705B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
alkyl
alk
compound
hydrogen
Prior art date
Application number
SK1769-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK176999A3 (en
Inventor
Raymond Antoine Stokbroekx
Marc Andr Ceusters
Der Aa Marcel Jozef Maria Van
Marcel Gerebernus Maria Luyckx
Marc Willems
Robert W. Tuman
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of SK176999A3 publication Critical patent/SK176999A3/sk
Publication of SK283705B6 publication Critical patent/SK283705B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/83—Thioacids; Thioesters; Thioamides; Thioimides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Fluid Adsorption Or Reactions (AREA)

Abstract

Opísané sú zlúčeniny vzorca (I), N-oxidové formy, ich farmaceuticky prijateľné kyslé adičné soli a stereochemicky izomérne formy. Uvedené zlúčeniny sú nemenne substituované tiadiazolylom a majú vlastnosti inhibujúce angiogenézu. Opísaná je tiež príprava týchto zlúčenín, prostriedky, ktoré ich obsahujú a ich použitie ako liečivo. ŕ

Description

Tento vynález sa týka nových 3-(3-substituovaných-l,2,4-tiadiazol-5-yl)pyridazínových derivátov pôsobiacich ako inhibítory angiogenézy a ich prípravy, ďalej sa týka prostriedkov, ktoré ich obsahujú, rovnako ako aj ich použitia ako liečiva.
Doterajší stav techniky
Angiogenéza, teda tvorba nových ciev endotelovými bunkami, má dôležitú úlohu v mnohých fyziologických a patofyziologických procesoch. Vývoj vaskulárneho prívodu je podstatný pre rast, dozrievanie a udržiavanie normálneho tkaniva. Takisto je požadovaný pre hojenie zranenia. Angiogenéza je rozhodujúca pre rast pevných tumorov a metastáz a je obsiahnutá v mnohých iných patologických stavoch, ako je neovaskulámy glaukóm, diabetická retinopatia (choroba sietnice), lupienka a reumatoidná artritída. Tieto patologické stavy sú charakterizované nárastom angiogenézy, počas ktorej sa normálne pokojné endotelové bunky aktivujú, štiepia extracelulárne bariéry matrice, proliferujú a migrujú za tvorby nových ciev. Na kontrolu týchto od angiogenézy závislých chorôb sú zlúčeniny s inhibičnými vlastnosťami proti angiogenéze veľmi užitočné.
V stave techniky je opísaných mnoho zlúčenín inhibujúcich angiogenézu, tiež nazývaných angiostatiká, angioinhibítory alebo angiogénne antagonisty. Napríklad hydrokortizón je veľmi dobre známy inhibítor angiogenézy (Folkman a kol., Science 230 : 1375 m 1985 „A new class of steroids inhibits angiogenesis in the presence of heparin or heparin fragment“, Folkman a kol., Science 221 : 719, 1983, „Angiogenesis inhibitions and tumor regression caused by heparin or heparin fragment in the presence of cortison“).
EP-0 398 427, zverejnený 22. novembra 1990, opisuje antirinovírusové pyridazinámy, a v EP-O 435 381, zverejnenom 3. júla 1991, sú opísané pyridazínamíny, ktoré majú antipicomavírusové účinky, EP-0 429 344, zverejnený 29. mája 1991, opisuje aminopyridazínové deriváty ako cholinergické agonisty.
Podstata vynálezu
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa odlišujú od zlúčenín známych zo stavu techniky tým, že sú nemenne substituované tiadiazolylovou polovičkou a predovšetkým tou skutočnosťou, že neočakávane majú tieto zlúčeniny vlastnosti inhibujúce angiogenézu.
Vynález sa týka nových zlúčenín všeobecného vzorca (I)
N-oxidových foriem, ich farmaceutický prijateľných kyslých adičných solí a stereochemicky izomémych foriem, kde:
R1 je vodík, Ci^alkyl, CMalkyloxyskupina, Ci^alkyltioskupina, aminoskupina, mono- alebo difC^alkyllaminoskupina, Ar1, Ar1 -NH-, C3-5cykloalkyl, hydroxymetyl alebo benzyloxymetyl,
R2 a R3 sú vodík alebo zobrané dokopy môžu tvoriť dvojväzbový radikál vzorca -CH=CH-CH=CH-,
R4, R5 a R6 sú každý nezávisle vybrané z vodíka, halogénu, Cj^alkylu, C^alkyloxyskupiny, trifluórmetylu, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, azidoskupiny, C^alkyloxy C^alkylu, C^alkyltioskupiny, C, 6alkyloxykarbonylu alebo Het1, alebo kde R4 a R5 sú vedľa seba a môžu zobrané dokopy tvoriť radikál vzorca -CH=CH-CH=CH-,
A je dvojväzbový radikál vzorca
—N— Ŕ’ (•D. —O-Alk’-X— (M).
—N-Aik'-X— —O-Alk'-X—Alf— í-5).
Ŕ’
—N-Alt'-X-AlP- (>-3). —S-Alk'-X— (*«):
r’ kde X je priama väzba, -0-, -S-, C=O, -NR8 alebo Het2
R' je vodík, C ,_flalky! alebo Ar2metyl,
R8 je vodík, C).6alkyl alebo Ar2metyl,
Alk1 je C1.6alkándiyl,
Alk2je C|.6alkándiyl,
Ar1 je fenyl, fenyl substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi, každý je nezávisle vybraný z halogénu, Ci.6alkylu, Ci_6alkyloxyskupiny, trihalogénmetylu, aminoskupiny alebo nitroskupiny,
Ar2 je fenyl, fenyl substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi, každý je nezávisle vybraný z halogénu, C|.6alkylu, Cj.6alkyloxyskupiny, trihalogénmetylu, aminoskupiny alebo nitroskupiny,
Het1 je monocyklický heterocyklus vybraný z oxyzolylu, izoxazolylu, oxadiazolylu, tiazolylu, izotiazolylu, tiadiazolylu alebo oxazolinylu, a každý monocyklický heterocyklus môže byt prípadne substituovaný na atóme uhlíka Cr_4alkylom, a
Het2 je tetrahydrofúrán, tetrahydrofúrán substituovaný Cb6alkylom, dioxán, dioxán substituovaný C|.6alkylom; dioxolan alebo dioxolan substituovaný C^alkylom.
Ako sa bude používať v nasledujúcich definíciách a ďalej, znamená termín halogén generické označenie pre fluór-, chlór-, bróm- a jódskupinu. Termín C|.4alkyl definuje priamy alebo rozvetvený reťazec nasýtených uhľovodíkových radikálov majúcich do 1 do 4 atómov uhlík, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl a podobne. Termín C]_6alkyl znamená, že zahrnuje C]_4alky 1 a jeho vyššie homológy majúce 5 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad pentyl, 2-metylbutyl, hexyl,
2-metylpentyl a podobné. Termín C21alkándiyl definuje dvojväzbový priamy a rozvetvený reťazec nasýtených uhľovodíkových radikálov majúcich od 2 do 4 atómov uhlíka, ako je napríklad 1,2-etándiyl, 1,3-propándiyl, 1,4-butándiyl a podobné, pod pojmom C|.4alkándiyl sa rozumie, že zahrnuje C2.4alkándiyl a mety lén, a pod termínom C, _6alkándiyl sa rozumie, že zahrnuje C].4alkándiyl a ich vyššie homológy, majúce od 5 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad 1,5-pentándiyl, 1,6-hexándiyl a podobné. Termín „C=O“ označuje karbonylovú skupinu.
Kdekoľvek v zlúčeninách podľa predloženého vynálezu dvojväzbový radikál A je (a-2) alebo (a-3), je dusík z -NR7časti prednostne viazaný na časť pyridazinylovú v uvedenej zlúčenine. Analogicky, kdekoľvek dvojväzbový radikál A je (a-4), (a-5) alebo (a-6), atóm kyslíka alebo síry je prednostne viazaný na pyridazinylovú časť. Príkladmi dvojväzbového radikálu A sú napríklad:
Farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli, ako sú uvedené, znamenajú, že zahrnujú terapeuticky účinné formy kyslých adičných solí, ktoré sú zlúčeniny vzorca (I) schop2 né tvoriť. Zlúčeniny vzorca (I), ktoré majú zásadité vlastnosti, môžu byť konvertované na svoje farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli spracovaním uvedenej bázickej formy s vhodnými kyselinami. Vhodné kyseliny napríklad zahrnujú anorganické kyseliny, ako sú halogenovodíkové kyseliny, napr. kyselina chlorovodíková alebo bromovodíková, sírová, dusičná, fosforečná a podobné kyseliny, alebo organické kyseliny, ako je napríklad kyselina octová, propánová, hydroxyoctová, mliečna, pyrohroznová, oxalová, malónová, jantárová (teda butándiová kyselina), maleínová, fumarová, jablčná, vínna, citrónová, metánsulfónová, etánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny.
Termín kyslé adičné soli, ako sa tu používa, zahrnuje takisto hydráty a rozpúšťadlové adičné formy, ktoré sú schopné zlúčeniny vzorca (I) tvoriť. Príkladmi týchto foriem sú napr. hydráty, alkoholáty a podobné.
Termín „stereochemicky izomérne formy“ zlúčenín vzorca (I), ako sa tu používa, definuje všetky možné zlúčeniny zložené z rovnakých atómov viazaných rovnakými sekvenciami väzieb, ale majúce rozdielne trojrozmerné štruktúry, ktoré nie sú vzájomne zameniteľné, a ktoré môžu zlúčeniny vzorca (I) mať. Ak nebude uvedené alebo zmienené niečo iné, chemické označenie zlúčenín znamená zmes všetkých možných stereochemicky izomérnych foriem, ktoré uvedená zlúčenina môže tvoriť. Uvedená zmes môže obsahovať všetky diastereoizoméry a/alebo enantioméry základnej molekulovej štruktúry uvedenej zlúčeniny. Všetky stereochemicky izomérne formy zlúčenín vzorca (I), tak v čistej forme, ako aj v zmesi s ostatnými, sú považované za patriace do rozsahu predloženého vynálezu.
Niektoré zlúčeniny vzorca (I) môžu tiež existovať vo svojich tautomérnych formách. Tieto formy, aj keď nie sú explicitne uvedené v uvedenom vzorci, sú považované za patriace do rozsahu predloženého vynálezu .
N-oxidové formy zlúčenín vzorca (I) sú myslené, že zahrnujú tie zlúčeniny vzorca (I), kde jeden alebo niekoľko atómov dusíka sú oxidované na takzvaný N-oxid, predovšetkým tie N-oxidy, kde jeden z dusíkov pyridazinylu je N-oxidovaný.
Kdekoľvek sa bude ďalej uvádzať termín „zlúčeniny vzorca (I), znamená to, že tiež zahrnujú ich farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli a všetky stereochemicky izomérne formy.
Skupina zaujímavých zlúčenín je zložená z tých zlúčenín vzorca (I), kde platí jeden alebo viac z nasledujúcich obmedzení:
a) R1 je vodík, Cwalkyl, aminoskupina alebo di(Cwalkyl)aminoskupina,
b) R2 a R3 sú vodík,
c) R4, R5 a R6 sú každý nezávisle vybrané z vodíka, halogénu, C|.6alkylu, Cb6alkyloxyskupiny, trifluórmetylu, nitroskupiny Cb6alkyloxykarbonylu alebo Het1,
d) dvojväzbový radikál A je (a-2) alebo (a-3), kde R7 je vodík alebo C|.6alkyl, alebo A je (a-6), kde X je 0, Alk' v uvedených radikáloch (a-2), (a-3) alebo (a-6) j c prednostne C2.4alkándiyl.
Zvláštnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde R1 je vodík, C,.4alkyl alebo di(CMalkylaminoskupina, R2 a R3 sú vodík, R4, R5 a R6 sú každý nezávisle vybrané z vodíka, halogénu, Cb4alkylu, CMalkyloxyskupiny, trifluórmetylu, nitroskupiny, Ci^alkyloxykarbonylu alebo Het1, a dvojväzbový radikál A je (a-2), (a-3), (a-4) alebo (a-6), kde Alk1 je prednostne Cj^alkándiyl.
Výhodnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde dvojväzbový radikál A je (a-2), (a-4) alebo (a-6), kde Alk+je C2.4alkándiyl.
Najvýhodnejšou skupinou zlúčenín sú tie výhodné zlúčeniny, kde Alk1 je butándiyl.
Najvýhodnejšie sú:
6-(3-metyl-l, 2, 4-tiadiazol-5-yl)-N-[4-[3-(trifluórmetyl)fenoxy] buty 1 ] -3 -pyridazínamín,
N-metyl-6-(3-metyl-l, 2, 4-tiadiazol-5-yl)-N-[4-[3-(trifluórmetyl)ťenoxy]butyl]-3-pyridazínamín a
6-(3-metyl-l, 2, 4-tiadiazol-5-yl)-N-[4-[3-(trifluórmetyl)fenyltio] butyl] -3 -pyridazínamín a ich farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli, stereoizomérne formy alebo N-oxidové formy.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť všeobecne pripravené reakciou pyridazínu vzorca (II) s medziproduktom vzorca (III).
V uvedených a nasledujúcich reakčných schémach W označuje príslušnú reaktívnu odstupujúcu skupinu, ako je napríklad halogén, ako napríklad skupina chlóru, brómu alebo jódu, alebo tiež môže byť v niektorých prípadoch W sulfonyloxyskupina, ako napríklad metánsulfonyloxyskupina, benzénsulfonyloxyskupina, trifluórmetánsulfonyloxyskupina a podobné reaktívne odstupujúce skupiny. Uvedené reakcie sa uskutočňujú postupmi známymi zo stavu techniky, ako je napríklad miešanie obidvoch reaktantov dokopy v reakčné inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad N, N-di-metylformamid, acetonitril, metylizobutylketón alebo podobné, prednostne v prítomnosti bázy, ako je napríklad hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný alebo trietylamín. Reakcia sa môže bežne uskutočňovať pri teplote ležiacej v rozmedzí medzi teplotou miestnosti a teplotou refluxu reakčnej zmesi.
Zlúčeniny vzorca (I), kde dvojväzbový radikál A’ je radikál vzorca (a-2), (a-4) alebo (a-6), kde X je priama väzba a uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-a), môžu byť pripravené kondenzáciou fenolu vzorca (V) a medziproduktu vzorca (IV), napr. použitím Mitsunobuho reakcie (Synthesis, 1, 1981). Uvedená reakcia sa uskutočňuje v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je THF, a v prítomnosti trifenylfosfinu a diizopropylazodikarboxylátu (DIAD).
Ďalej tiež môžu byť zlúčeniny vzorca (I-a) pripravené nasledujúcimi zo stavu techniky známymi O-alkylačnými reakciami medziproduktu vzorca (VI), kde W je odstupujúca skupina, ako je definované, s fenolom vzorca (V), kde A'je definované.
Uvedená O-alkylačná reakcia sa bežne uskutočňuje zmiešaním reaktantov, výhodne v reakčné inertnom rozpúšťadle. Pridanie vhodnej bázy, ako je napr. uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid sodný a podobné, môže byť prípadne použité s cieľom zadržať kyselinu, ktorá (VI) sa tvorí počas reakcie. Ďalej môže byť výhodné konvertovať fenol vzorca (V) najprv na svoju vhodnú soľ, ako je napr. soľ alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, reakciou (V) s vhodnou bázou, ako je definované, a potom použiť uvedené formy solí v reakcii s medziproduktom vzorca (VI). Miešaním a zvýšením o niečo teploty sa môže zvýšiť rýchlosť reakcie, predovšetkým sa môže rekcia uskutočňovať pri teplote refluxu reakčnej zmesi. Ďalej môže byť výhodné uskutočňovať uvedenú alkylačnú reakciu v inertnej atmosfére, ako je napr. argón neobsahujúci kyslík alebo plynný dusík.
Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť ďalej pripravené konvertovaním zlúčenín vzorca (I) vzájomne transformačnými reakciami známymi zo stavu techniky. Napríklad zlúčeniny vzorca (I), kde dvoj väzbový radikál A je radikál vzorca (a-2) až (a-6), kde X je Het2 a uvedený Het2 je dioxán, môžu byť premenené na príslušné zlúčeniny vzorca (I), kde uvedené X je C=O, hydrolýzou pri kyslých podmienkach.
Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť takisto konvertované na príslušné N-oxidové formy postupmi známymi zo stavu techniky pre postupy konverzie trojmocného dusíka na jeho N-oxidovú formu. Uvedená N-oxidačná reakcia sa môže všeobecne uskutočňovať reakciou východiskového materiálu vzorca (I) s príslušným organickým alebo anorganickým peroxidom. Vhodné anorganické peroxidy zahrnujú napríklad peroxid vodíka, peroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako napríklad peroxid sodný, peroxid draselný, príslušné organické peroxidy môžu zahrnovať peroxokyseliny, ako je napríklad kyselina benzénkarboperoxová alebo halogénom substituovaná kyselina benzénkarboperoxová, ako napríklad 3-chlórbenzénkarboperoxová kyselina, peroxoalkánové kyseliny, ako napríklad peroxooctová kyselina, alkylhydroperoxidy, ako napríklad terc.butylhydroperoxid. Vhodnými rozpúšťadlami napríklad sú voda, nižšie alkanoly, ako napríklad etanol a podobné uhľovodíky, ako napríklad toluén, ketóny, ako napríklad 2-butanón, halogenované uhľovodíky, ako napríklad dichlórmetán, a zmesi týchto rozpúšťadiel.
Východiskové materiály a niektoré z medziproduktov sú známe zlúčeniny a sú bežne dostupné alebo môžu byť pripravené bežnými reakčnými postupmi známymi zo stavu techniky.
Medziprodukty vzorca (I) môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (VII), kde W je príslušná odstupujúca skupina, ako je definované, s medziproduktom vzorca (VIII), prípadne pridaného ako kyslá adičná soľ.
r’ r1 w—(, /-CH, + SOCI, 4 R—C—NH, ----->- (Π)
N—N (Vil) (VIU)
Medziprodukty vzorca (III), kde dvojmocný radikál A znamená vzorec (a-2), uvedené medziprodukty znamenajú medziprodukty (IH-a), alebo kde uvedený radikál A znamená radikál vzorca (a-3), uvedené medziprodukty znamenajú medziprodukty (ΙΙΙ-b), môžu byť pripravené reakciou ich príslušných halogenovaných analógov, teda medziproduktov (IX) alebo (X) s medziproduktom vzorca (XI).
“>ζ·|-\ .....
C ň—X AlkHhilo ♦ NHjR * V]/·
Rť (IX) (XI) R* (ΠΚ1)
R4 , v
C AlkJ-X—Alk'-halo ♦ KHjR7
R* (X) (XI) R* (Hl-b)
Uvedená reakcia sa môže uskutočňovať miešaním medziproduktu vzorca (IX) alebo (X) s medziproduktom vzorca (XI) v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je THF, v prítomnosti oxidu vápenatého. Výhodne môže byť teplota zvýšená v rozmedzí medzi teplotou miestnosti a teplotou refluxu reakčnej zmesi a ak je to požadované, môže sa reakcia uskutočňovať v autokláve pri zvýšenom tlaku.
Medziprodukty vzorca (IX) alebo (X) môžu tiež reagovať s medziproduktom vzorca (XI), kde jeden z atómov vodíka na dusíku je nahradený príslušnou chrániacou skupinou, ako je benzylskupina. Ak je to požadované, zo stavu techniky známe transformácie funkčných skupín sa môžu uskutočňovať pred tým, ako sa uvedená chrániaca skupina odstráni použitím postupov známych zo stavu techniky, ako je hydrogenácia s paládiom na uhlí v prítomnosti plynného vodíka.
Medziprodukty vzorca (IV), kde A' znamená dvojväzbový radikál vzorca (a-2), (a-4) alebo (a-6), kde X je O, môžu byť pripravené reakciou medziproduktu vzorca (II) s medziproduktom vzorca (XII) v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad N, N-dimetylformamid, a prípadne v prítomnosti vhodnej bázy, ako je napr. uhličitan sodný.
Cl) (Xll) ffV)
Zlúčeniny vzorca (I) a niektoré z medziproduktov môžu mať vo svojej štruktúre jedno alebo viac stereogénnych centier a sú prítomné v R alebo S konfigurácii. Napríklad zlúčeniny vzorca (I), kde dvoj väzbový radikál A je radikál vzorca (a-2) až (a-6), kde Alk1 je C2^alkándiyl, môžu mať stereogénne centrum, ako sú napr. zlúčeniny 88 a 89.
Zlúčeniny vzorca (I), ako sú pripravené v opísaných postupoch, môžu byť syntetizované vo forme raccmických zmesí enantiomérov, ktoré môžu byť vzájomne oddelené použitím nasledujúcich zo stavu známych rezolučných postupov. Racemické zlúčeniny vzorca (I) môžu byť konvertované na príslušné formy diastereoizomémych solí reakciami s vhodnou chirálnou kyselinou. Uvedené formy diastereoizomémych solí sú postupne oddeľované napríklad selektívnou alebo frakčnou destiláciou a enantioméry sa z nich uvoľnia alkáliou. Alternatívny postup separácie enantiomérnvch foriem zlúčenín vzorca (I) zahrnuje kvapalinovú chromatografiu využívajúcu chirálnu stacionárnu fázu. Vhodnými chirálnymi stacionárnymi fázami sú napríklad polysacharidy, konkrétne celulóza alebo deriváty amylózy. Komerčne dostupnými chirálnymi stacionárnymi fázami na báze polysacharidov sú Chiral Cel CA, OA, OB, OC, OD, OF, OG, OJ a OK a Chiralpak AD, AS, OP(+) a OT(+). Vhodnými elučnými činidlami alebo mobilnými fázami na použitie v kombinácii s uvedenou polysacharidovou chirálnou stacionárnou fázou sú hexán a podobné, modifikované alkoholom, ako je etanol, izopropanol a podobné. Uvedené čisté stereochemicky izoméme formy môžu byť takisto odvodené z príslušných čistých stereochemicky izomémych foriem príslušných východiskových materiálov s tým, že reakcia prebieha stereošpecificky.
Ak je prednostne požadovaný konkrétny stereoizomér, bude uvedená zlúčenina syntetizovaná stereošpecifickými postupmi prípravy. Tieto metódy budú výhodne používať enantiomérne čisté východiskové materiály.
Zlúčeniny vzorca (I) majú výhodné farmakologické vlastnosti v tom, že inhibujú angiogenézu, tak in vivo, ako aj in vitro, ako je to doložené vo farmakologickom príklade C. 1.
Vzhľadom na svoje farmakologické vlastnosti sú zlúčeniny vzorca (I), ich farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli, stereochemicky izoméme formy alebo ich N-oxidové formy, inhibítormi angiogenézy. Inhibitory angiogenézy sú teda vhodné pri kontrole alebo liečení chorôb závislých od angiogenézy, ako sú napr. očné neovaskuláme choroby, neovaskulámy glaukóm, diabetická retinopatia, retrolentálna fibroplazia, hemangiómy, angiofibrómy, lupienka, osteoartritída a reumatoidná artritída. Inhibitory angiogenézy sú takisto vhodné pri kontrole rastu pevných tumorov, ako napr. prsníka, prostaty, melanómu, obličkových, hrubého čreva, cervikálneho karcinómu a podobných, a metastáz.
Predložený vynález opisuje zlúčeniny vzorca (I) na použitie ako liečiv, rovnako ako aj použitie predložených zlúčenín vzorca (I) na výrobu liečiva na liečenie chorôb závislých od angiogenézy.
Z hľadiska použiteľnosti predmetných zlúčenín pri liečení alebo prevencii chorôb spojených s angiogenézou poskytuje predložený vynález spôsob liečenia teplokrvných živočíchov trpiacich týmito chorobami a uvedený postup zahrnuje systémové podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca (I), N-oxidovej formy alebo ich farmaceutický prijateľnej kyslej adičnej soli.
Z hľadiska svojich vhodných farmakologických vlastností môžu byť predmetné zlúčeniny formulované do rôznych farmaceutických foriem na podávanie. Na prípravu farmaceutických prostriedkov podľa tohto vynálezu je účinné množstvo konkrétnej zlúčeniny, vo forme zásaditej alebo kyslej adičnej soli, ako účinnej zložky, spojené do dokonalej zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom, ktorý môže byť zo širokej skupiny foriem v závislosti od formy prípravku, požadovanej na prípravu. Tieto farmaceutické prostriedky sú požadované v jednotkovej dávkovej forme vhodnej prednostne na podanie orálne, rektálne alebo parenterálne injekciou. Napríklad pri príprave prostriedkov v orálnej dávkovej forme môže byť použité akékoľvek farmaceutické médium, ako sú napríklad glykoly, voda, oleje, alkoholy a podobné v prípade orálnych kvapalných prostriedkov, ako sú suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky alebo pevné nosiče, ako sú škroby, cukry, kaolín, mazadlá, spojivá, dezintegračné látky a podobné v prípade práškov, piluliek, kapsuliek alebo tabliet. Vzhľadom na svoje jednoduché podanie sú najvýhodnejšou formou orálnej dávkovej jednotky tablety a kapsulky, v ktorých sa väčšinou používajú pevné farmaceutické nosiče. V prípade parenterálnych prostriedkov obvykle obsahuje nosič sterilnú vodu, aspoň veľkú časť, aj keď môžu byť zahrnuté ďalšie zložky, napríklad napomáhajúce rozpusteniu. Môžu byť napríklad pripravené injekčné roztoky, v ktorých obsahuje nosič fyziologický roztok a roztok glukózy alebo zmes fyziologického a glukózového roztoku. Môžu byť tiež pripravené injekčné suspenzie a v tomto prípade môžu byť použité príslušné kvapalné nosiče, suspendačné látky a podobné. V prostriedkoch vhodných na perkutánne podanie obsahuje nosič voliteľne látku zvyšujúcu penetráciu a/alebo vhodné navlhčovadlo, prípadne kombinované s vhodnými prísadami akejkoľvek povahy v malých množstvách, pričom tieto prísady nesmú mať žiadne výrazne škodlivé účinky na kožu. Uvedené prísady majú uľahčovať podanie na kožu a/alebo majú napomáhať pri príprave požadovaných prostriedkov. Tieto prostriedky sa podávajú rôznymi cestami, napríklad ako transdermálna náplasť, ako nános alebo ako masť. Na prípravu vodných prostriedkov sú obvykle vhodnejšie kyslé adičné soli zlúčenín vzorca (I) vďaka svojej zvýšenej rozpustnosti vo vode oproti príslušnej bázickej forme.
Predovšetkým je výhodné formulovať uvedené farmaceutické kompozície s cieľom uľahčiť podávanie a jednotnosť dávky v jednotkovej dávkovej forme. Jednotková dávková forma používaná tu v opise a patentových náro koch označuje fyzicky samostatné jednotky schopné jednotného podávania, keď každá jednotka obsahuje dopredu stanovené množstvo účinnej látky vypočítané s cieľom poskytnutia požadovaného terapeutického účinku, v spojení s požadovaným farmaceutickým nosičom. Príkladmi týchto jednotkových dávkových foriem sú tablety, vrátane delených alebo poťahovaných tabliet, kapsulky, pilulky, balíčky práškov, oblátky, injekčné roztoky alebo suspenzie, obsah kávovej lyžičky, obsah polievkovej lyžice a podobné a ich oddelené násobky.
Pri orálnom podávaní môžu byť farmaceutické prostriedky vo forme pevných dávkových foriem, napríklad tabliet (tak len prehltateľných, ako aj žuvacích), kapsuliek alebo želatínových kapsuliek, pripravených bežnými postupmi s farmaceutický prijateľnými excipientmi, ako sú spájacie prostriedky (napr. predgélovateľný kukuričný škrob, polyvinylpyrolidón alebo hydroxypropylmetylcelulóza), plnivá (ako napríklad laktóza, mikrokryštalická celulóza alebo fosforečnan vápenatý), mazadlá (ako napríklad stearát horečnatý, mastenec alebo silika), dezintegračné látky (ako napríklad zemiakový škrob alebo škrobový glykolát sodný), navlhčovadlá (ako napríklad laurylsulfát sodný). Tablety môžu byť potiahnuté postupmi veľmi dobre známymi zo stavu techniky.
Tekuté prípravky na orálne podanie môžu byť vo forme napríklad roztokov, sirupov alebo suspenzií, alebo môžu byť prítomné ako suchý produkt pre konštitúciu pred použitím s vodou alebo iným vhodným nosičom. Tieto kvapalné prípravky môžu byť pripravené bežnými postupmi, výhodne s farmaceutický prijateľnými aditívami ako suspendačnými činidlami (ako je sorbitolový sirup, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza alebo hydrogenované jedlé oleje), emulgačnými látkami (ako je lecitín alebo arabská guma), nevodnými nosičmi (ako je mandľový olej, olejové estery alebo etylalkohol) a konzervačnými látkami (ako napríklad metyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoáty kyselina sorbová).
Farmaceutický prijateľné sladidlá zahrnujú prednostne aspoň jedno intenzívne sladidlo, ako je sacharín, sodný alebo vápenatý sacharín, aspartám, acesulfam draselný, cyklamát sodný, alitam, dihydrochlakónové sladidlo, monnelin, steviosid alebo cukralóza (4,l',6'-trichlór-4,ľ,6'-trideoxygalaktosacharóza), prednostne sacharín, sodný alebo vápenatý sacharín a prípadne objemové sladidlo, ako je sorbitol, mannitol, fruktóza, sacharóza, maltóza, izomalt, glukóza, hydrogenovaný glukózový sirup, xylitol, karamel a med.
Intenzívne sladidlá sa bežne používajú v nízkych koncentráciách. Napríklad v prípade sacharínu sodného môže ležať koncentrácia v rozmedzí od 0,04 % do 0,1 % (hmotn./obj.) vztiahnuté na celkový objem finálnej formulácie, a prednostne je asi 0,06 % v prostriedkoch s nízkymi dávkami a asi 0,08 % vo vysokodávkových prostriedkoch. Objemové sladidlá je účinné použiť vo väčších množstvách ležiacich v rozmedzí od asi 10 % do asi 35 %, prednostne od asi 10 % do 15 % (hmotn./obj.).
Farmaceutický prijateľné príchute, ktoré vedia maskovať chuťové horké zložky v prostriedkoch s nízkymi dávkami, sú prednostne ovocné, ako napríklad čerešne, maliny, čierne ríbezle alebo jahoda. Kombinácia dvoch príchutí môže poskytnúť veľmi dobré výsledky. V prostriedkoch s vysokými koncentráciami môžu byť vyžadované silnejšie príchute, ako je karamelovo-čokoládová prichuť, svieža pepermintová príchuť, príchuť „Fantasy“ a podobné farmaceutické prijateľné silné príchute. Každá príchuť môže byť vo finálnom výrobku prítomná v koncentrácii v rozmedzí od 0,05 % do 1 % (hmotn./obj.). Výhodne sú použité kom binácie uvedených silných príchutí. Prednostne sa používa príchuť, ktorá neprechádza za kyslých podmienok pre prostriedok žiadnymi zmenami alebo stratou chuti a farby.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež formulované ako depotné prípravky. Tieto dlho pôsobiace prostriedky môžu byť podávané implantáciou (napríklad subkutánne alebo intramuskuláme) alebo intramuskulámou injekciou. Zlúčeniny teda môžu byť napríklad formulované s vhodnými polymémymi alebo hydrofóbnymi materiálmi (napríklad ako emulzie v prijateľnom oleji) alebo ionexovými živicami, alebo ako ťažko rozpustné deriváty, napríklad ako ťažko rozpustná soľ.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť formulované pre parenterálne podávanie injekciami, väčšinou intravenóznou, intramuskulámou alebo subkutánnou injekciou, napríklad bolusovými injekciami alebo kontinuálnou intravenóznou infúziou. Prostriedky pre injekcie môžu byť prítomné v jednotkovej dávkovej forme, teda ako ampulky, alebo ako viacdávkové zásobníky, s pridanou konzervačnou látkou. Prostriedky tiež môžu byť vo forme suspenzií, roztokov alebo emulzií v oleji alebo vo vodných nosičoch a môžu obsahovať látky pomocné, ako sú izotonizujúce, suspendačné, stabilizačné a/alebo dispergačné činidlá. Podobne môže byť účinná zložka v práškovej forme pre rekonštitúciu s vhodným nosičom, napr. pred použitím, sterilnou vodou neobsahujúcou pyrogén.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť takisto formulované do rektálnych prostriedkov, ako sú čapíky alebo klystíry proti zápche, napr. s obsahom čapikového základu, ako je kakaové maslo alebo iné glyceridy.
Pri intranazálnom podávaní môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu použité napríklad ako kvapalné spreje, ako prášok alebo vo forme kvapiek.
Odborník, ktorý sa vyzná v stave techniky, môže ľahko určiť účinné množstvo z výsledkov testov uvedených ďalej. Všeobecne sa predpokladá, že účinné množstvo môže byť od 0,001 mg/kg do 10 mg/kg telesnej hmotnosti a predovšetkým od 0,01 mg/kg do 1 mg/kg telesnej hmotnosti. Môže byť výhodné podávať cez deň požadovanú dávku ako dve, tri, štyri alebo viac poddávok vo vhodných intervaloch. Uvedené poddávky môžu byť formulované ako jednotkové dávkové formy, napríklad obsahujúce 0,01 až 500 mg a predovšetkým 0,1 mg až 200 mg účinnej zložky na jednotkovú dávkovú formu.
Nasledujúce príklady sú uvažované len ako ilustratívne.
Príklady uskutočnenia ynálezu
Príklad A.l
3-Chlór-6-metylpyridazín (0,3 mol) a tionylchlorid (400 g) boli miešané a refluxované cez noc. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol odobraný v DMC (500 ml). Zmes bola ochladená na 0 °C. Bol pridaný 1-imino-etánamín-hydrochlorid (1:1) (33 g). Potom bol po kvapkách pridaný pri 0 °C hydroxid sodný (50 %, 80 ml). Zmes bola ponechaná sa ohriať na teplotu miestnosti, potom bola miešaná počas 1 hodiny, naliata do ľadovej vody, miešaná počas 30 minút a filtrovaná cez dicalcit. Organická vrstva bola oddelená, sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol varený v etanole (800 ml), silikagéli (20 g) a aktívnom drevenom uhlí Norit (3 g). Zmes bola prefiltrovaná cez dicalcit a filtrát bol odparený. Zvyšok bol purifikovaný cez silikagél na sklenenom filtri (eluens: DCM). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok kryštalizoval z etanolu. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená, bolo získaných 18,3 g (29 %) 3-chlór-6-(3-metyl-l, 2,4-tiadiazol-5-yl)pyridazínu (medziprodukt 1).
Podobným spôsobom boli pripravené:
3-chlór-6-(l, 2,4-tiadiazol-5-yl)pyridazínu (medziprodukt 2) a 5-(6-chlór-3-pyridazinyl)-N, N-dimetyl-1,2,4-tiadiazol-3-amín (medziprodukt 3).
Príklad A.2
Zmes 4-(4-brómbutoxy)-l,2-dichlórbenzénu (0,03 mol), metylamínu (20 g) a oxidu vápenatého (7 g) v THF (100 ml) bola miešaná pri 125 °C cez noc v autokláve. Zmes bola prefiltrovaná cez dicalcit a filtrát bol odparený. Zvyšok bol odobraný v DIPE a zmes bola prefiltrovaná cez dicalcit. Filtrát bol premenený na soľ kyseliny chlorovodíkovej (1:1) s HCl/2-propanolom. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená a bolo získaných 6 g (70,3 %) 4-(3,4-dichlórfenoxy)-N-metyl-1-butánamínu (medziprodukt 4, t. topenia 132 °C).
Príklad A.3
Zmes l-bróm-3-(trifluórmetyl)benzénu (0,1 mol), 1,6-hexándiamínu (0,5 mol) a oxidu meďného (l g) bola miešaná počas 5 hodín pri 140 °C a ponechaná stáť cez noc. Bola pridaná voda a zmes bola extrahovaná DMC. Organická vrstva bola sušená, odfiltrovaná a odparená. Zvyšok bol purifikovaný na sklenom filtri cez silikagél (eluens: CH2CI2/CH,OH 98/2 až 90/10). Čisté frakcie boli spojené a odparené. Olejový zvyšok bol rozpustený v DIPE a prevedený na soľ kyseliny chlorovodíkovej (1 : 2) v 2-propanole. Zrazenina bola filtrovaná a sušená, bolo získaných 10 g (30 %) N-|3-(trifluórmetyl)fenyl]-1,6-hexándiamínu hydrochloridu (medziprodukt 5).
Podobným spôsobom bol pripravený N-fenyl-I,4-butándiamín-dihydrochlorid (medziprodukt 6).
Príklad A. 4
a) Zmes l-(4-brómbutoxy)-3-(trifluórmetyl)-benzénu (0,11 mol) a benzylamínu (0,6 mol) v dimetylacetamide (250 ml) bola miešaná pri 80 °C počas 6 hodín, potom naliata do vody a extrahovaná toluénom. Organická vrstva bola oddelená, sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol prevedený na chlorovodíkovú soľ (1 : 1) z DIPE. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená. Zvyšok bol miešaný vo vode. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená, bolo získaných 23,3 g (59 %) N-[4-[3-(trifluórmetyl)fenoxy]butyl]benzénmetánamínu hydrochloridu (medziprodukt 7).
b) Zmes medziproduktu 7 (0,03 mol) a paraformaldehydu (2 g) v metanole (150 ml) bola hydrogenovaná s paládiom na uhlíku (2 g) ako katalyzátorom v prítomnosti tiofénu (4 %, 2 ml) a octanu draselného (4 g). Po odobraní plynného vodíka (1 ekvivalent) bol katalyzátor odfiltrovaný a filtrát bol odparený. Zvyšok bol miešaný vo vode a táto zmes bola extrahovaná DMC. Oddelená organická vrstva bola sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol rozpustený v DIPE a konvertovaný na soľ kyseliny chlorovodíkovej (1 : 1) s HCl/2-propanolom. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená, bolo získaných 8,22 g (73 %) N-metyl-N-[4-[3-(trifluórmetyl)fe-noxy]butyl]benzénmetánamínu hydrochloridu (medziprodukt 8).
c) Zmes medziproduktu 8 (0,019 mol) v metanole (150 ml) bola hydrogenovaná s paládiom na uhlíku (10 %, 2 g) ako katalyzátorom. Po odobraní plynného vodíka (1 ekvivalent) bol katalyzátor odfiltrovaný a filtrát bol odparený. Zvyšok bol konvertovaný na voľnu bázu s roztokom NaOH. Vodný roztok bol extrahovaný toluénom. Organic6 ká vrstva bola oddelená, sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol konvertovaný na soľ kyseliny chlorovodíkovej (1 : 1) v DIPE. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená, bolo získaných 1,21 g (22,5 %) N-metyl-N-4-[3-(trifluórmetyl)fenoxy]-l-butánamínu (medziprodukt 9),
Príklad A.5
Zmes medziproduktu 1 (0,08 mol), 4-metylamino-1 -butanolu (0,11 mol) a uhličitanu sodného (10 g) v DMF (150 ml) bola miešaná pri 60 °C počas 4 hodín. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol odobraný v DCM. Zmes bola miešaná, filtrovaná cez dikalit a filtrát bol odparený. Zvyšok bol purifíkovaný cez silikagél na sklenej frite (eluens: CH2C12/CH3OH 100/0 až 97/3). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené, bolo získaných 22,2 g (100 %) 4-[metyl[6-(3-metyl)-l, 2, 4-tiadiazol-5-yl)-3-pyridazinyl]amino]-l-butanolu (medziprodukt 10).
B. Príprava finálnych zlúčenín Príklad B.l
Zmes medziproduktu 1 (0,02 mol), medziproduktu 9 (0,0212 mol) a uhličitanu sodného (0, 03 mol) v DMF (60 ml) bola miešaná a zahrievaná pri 60 °C cez noc. Zmes bola odparená, zvyšok bol rozpustený v zmesi toluénu a vody a rozdelený na vrstvy. Vodná vrstva bola extrahovaná toluénom. Spojená organická vrstva bola sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifíkovaný cez silikagél na sklenej frite (eluens: DCM). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol kryštalizovaný z 2-propanolu. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená, bolo získaných 2,77 g (33 %) N-metyl-6-(3-metyl-l, 2,
4-tiadiazol-5-yl) -N-[4-[3-(trifluórmetyl)fenoxy]butyl]-3-pyridazínamínu (zlúčenina 52).
Príklad B.2
Diizopropylazodikarboxylát (DIAD) (0,016 mol) v malom množstve THF bol pridaný po kvapkách do zmesi medziproduktu 10 (0,008 mol), 4-trifluórmetyl-fenolu (0,01 mol) a trifenylfosfinu (0,016 mol) v THF (60 ml) pri ochladzovaní v ľade. Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 30 minút. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifíkovaný na silikagéli na sklenej frite (eluens: DCM). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol rozpustený v DIPE a konvertovaný na chlorovodíkovú soľ (1 : 1). Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená. Frakcie boli uvedené do varu v DIPE, odfiltrovaná a sušené, bolo získaných 1,31 g (36 %) N-metyl-6-(3-metyl-l, 2, 4-tiadiazol-5-yl)-N-[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]butyl]-3-pyridazínamín monohydrochloridu (zlúčenina 55).
Príklad B. 3
Zmes zlúčeniny 95 (0,0065 mol) vo vodnom roztoku kyseliny sírovej (1 %, 200 ml) bola miešaná a refluxovaná cez noc. Reakčná zmes bola ochladená a zrazenina bola odfiltrovaná, premytá vodou a sušená, a boli získané 3 g (100 %) 5-[[(6-(3-metyl-l, 2, 4-tiadiazol-5-yl)-3-pyridazinyljamino]-1 -[3-(trifluórmetyl)fenylj-1 -pentanónu (zlúčenina 69).
Príklad B. 4
a) Zmes 3-chlór-6-kyano-pyridazínu (0,03 mol) v trietylamíne (12 ml) a DMF (50 ml) bola miešaná v ľadovom kúpeli. Počas 20 minút bola zmes prebublávaná sírovodíkom. Zmes bola miešaná cez noc. Plynný dusík bol prebublávaný zmesou počas 1 hodiny. Zmes bola naliata do vody. Zrazenina bola odfiltrovaná, premytá vodou, rozpustená v DMF a rozpúšťadlo bolo odparené a boli získané g (38 %) 6-merkapto-3-pyradazínkarbotioamidu (medziprodukt 11).
b) Zmes medziproduktu 11 (0,017 mol) v DMF (80 ml) bola miešaná pri teplote miestnosti. Po častiach bol pridávaný hydrid sodný (50 %, 0,02 mol). Zmes bola miešaná počas 30 minút. Zmes l-(4-chlórbutoxy)-3-(trifluórmetyl)-benzénu (0,02 mol) v DMF (20 ml) bola pridávaná po kvapkách. Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol miešaný v DIPE (100 ml), odfiltrovaný a sušený, bolo získaných 3,1 g (47 %) 6-[[4-[3-(trifluórmetyl)fenoxy]butyl]tio]-3-pyridazínkarbotioamidu (medziprodukt 12).
c) Zmes medziproduktu 12 (0,009 mol) a N, N-dimetylacetamid-dimetyl-acetalu (0,015 mol) v toluéne (100 ml) bola miešaná a refluxovaná počas 3 hodín. Rozpúšťadlo bolo odparené, boli získané 4,1 g (100 %) N-[l-(dimetylamino)etylidén]-6-[[4-[3-(trifluórmetyl)fenoxy]butyl]tio]-3-pyridazínkarbotioamidu (medziprodukt 13).
d) Zmes medziproduktu 1 (0,009 mol) a pyridínu (0,02 mol) v etanole (80 ml) bola miešaná Bola pridaná zmes kyseliny hydroxylamín-O-sulfónovej (0,01 mol) v metanole (20 ml). Zmes bola miešaná cez noc. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol odobraný DCM. Organický roztok bol premytý zriedeným roztokom NaOH a vodou, sušený, filtrovaný a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný kolónovou chromatografiou cez silikagél (eluens : : DCM). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené, zvyšok kryštalizoval z 2-propanolu. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená bol získaný 1 g (26 %) 3-(3-mctyl-l, 2, 4-tiadiazol-5-yl)-6-[[4-[3-(trifluórmetyl)fenoxy]butyl]tio]pyridazínu (zlúčenina 94).
Príklad B.5
Zmes zlúčeniny (101) (0,0094 mol) v HCl (80 ml) bola miešaná a refluxovaná počas 25 minút. Zmes bola ochladená v ľade, alkalizovaná koncentrovaným roztokom hydroxidu amónneho a extrahovaná DCM. Organická vrstva bola oddelená, sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifíkovaný cez silikagél na sklenej frite (eluens: CH2C12/CH3OH). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol rozpustený v 2-propanole a konvertovaný na chlorovodíkovú soľ s HCl/2-propanolom. Zmes bola ponechaná kryštalizovať. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená, získalo sa 1,1 g (2 %) zlúčeniny (102).
Tabuľky F.I až F.5 uvádzajú zoznam zlúčenín, ktoré boli pripravené postupom podľa niektorého z uvedených príkladov a tabuľka F.6 uvádza zoznam tak experimentálnych (stĺpec označený „exp.“) ako aj teoretických (stĺpec označený „teor.“) hodnôt elementárnej analýzy uhlíka, vodík a dusíka zlúčenín, pripravených v uvedenej experimentálnej časti.
Tabuíka F.I:
Zl. {. Pr C. R1 R* R7 R’ AJk' fyzikálna dátal č. t. 1
1 B.l CHj H H H -(CHjh- ut.4*c 1
2 B.l ch3 H H H •(CHjIj· 162.TC 1
3 B.l CHj H H H •(CH2)4- 1
4 B.l CHj H H H -CCHjJj- 139.9*C 1
5 B.l CHj H H H •(CH})6- t35.1*C 1
6 B.l CHj 3-CF, H H •(CH2)2- 1
7 B.l CHj 3-CFj H H <CH2)j- 1
S B.l ch3 3-CFj H H (CHi)4· I21.9‘C 1
9 B.l CHj H CHj H -{CHzh- 127.9aC 1
10 B.l CHj H CHj CHj -(CHzh- 1M.2*C 1
97 B.l (CHĎjN- 3-CF3 H H -(CH2)6. HCl (1:2) I
104 B.l CHj 3-CF3 CHj H •(CHjh- 1
105 B.l CHj 3-CFj H CHj -(CH2h- 1
10Ó B.l CHj 1 3-CFj H CHj HCH2)4· 1
Zl. G. Pr. e. R1 R4 R7 RS Alk’ fyzikálne dáta
J07 B.l CHj 3-CF3 CHj CHj -(CH*-
10S B.l CH, 3-CF3 H H -(CH*-
no B.l CHj 3-CF3 ch, C<H5CHr <ch2)2-
i ň B.1 CHj 3-CFj ch, ch3 -(CH,)<- HCI (12)
112 B.l ch3 3-CFj ch3 H -(CH2)2-
H4 BA ch3 3-CFj ch3 H -(CH*- HQ (1:2)
1)5 B.l ch3 3-CF3 H CHj -(CH2)s-
nfi B.l CHj 3-CFj ch3 CH3 -(CH*-
117 B.l CHj 3-CF3 H H -(CH*-
Tabuľka F.2:
Zl. e. Pr. e. R> R7 Alk’ R4 R3 Fyzikálne dé ύ.ύ.
11 BI H H -(CH*- 3-CFj H
12 B í H CHj -(CH*- 3-CFj H
13 B.l ch3 H -(CH*- H H t.-t. 186*0
14 R.1 CHj H -(CH*- 4-Br H
15 R 1 CH, H •(CH*· 2-CI H
16 R 1 CHj H -íCH2)4- 4-a H
17 R 1 ch3 H -(CH*- 3-CI 4-C1 At 181*C
18 R 1 ch, H -(CH*- 2-CI 4-OCH3
19 B.l ch, H -(CH*- 2-F H
20 B.l CH3 H -(CH*- 3-F H
71 Rl ch3 H -(CH*- 4-F H
22 B.l ch3 H «CH*- 2-F 4-F
73 B.l ch3 H -(CH*- 3-F 4-F
74 B.l CHj H -(CH* 3-CF3 H -
25 B.1 ch3 H -(CH* 3-CFj H
Im B.l ch3 H -(CH* 3-CFj H -
Zl. č. Pr . C. R’ R’ Alk’ R4 r3 Fyzikálne dáta
60 B.l CHj CHj -(CH*- 3-OCH3 4-OCHj 6Λ 135’C; .HCI (1:1)
61 B.l CHj CH, <CH*- 3-CH3 H I21*C; -HO (1:1)
62 B.l ch3 CHj -(CH*- 2-CH(CH3)2 5-CH3
63 B.l CH, ch3ch2- -(CH*- 3-CF3 H
64 B.l CHj PHj(CH2)i. -(CH*- 3-CFj H
65 B.l CHj CH3{CH*- -(CH*- 3-0^ H
66 B.2 CHj CeH3CH2- -(CH*- 3-CFj H
67 B.l (CH*N- H -(CH*- 3-CFj H
68 B.l (CHj)2N- CHj -(CH*. 3-CFj H .HCI (1:1)
96 B.l H H -<CK*- 3-CF3 H
99 B.l H CH, (CH*. 3-CF, H
ÍOO B.l (CHjhN- CHj -(CH*- 3-CFj H
101 B.l CôHjCHj -OCHs ch3 -CCH*- 3-CFj H
102 B.5 ho-ch2- CH, -(CH* 3-CFj H HCi
109 B.l CHj ch3 -(CH* 3-HH2 H HCI (1:2); ΗϊΟ(1:1)
113 B.l CH, H -(CH*- 3-NH2 H
Tabuľka F.3
.Rs
Zl. Pr. č. R7 Alk' X R4 R3 Fyzikálne <Játa
69 B.3 H -(CH*- CpO 3-CFj H At. 158‘C
70 B.3 CHj -(CH*- 00 3-CFj H ó.t. 104*C
71 B.l H -(CH*- s 4-F H
72 B.l CHj (CH*· s 4-F H
73 B.l H -(CH*- s 3-CFj K
74 B.l ch3 •(CH*· s 3-CF, H .HCI (1:1)
Zl. č. R1 R7 Alk1 R< 1 R3 Fyzikálne dáta
27 B.2 ch3 H (CH*- 3-CF3 H 84-85‘C
28 B .2 ch3 H (ch*- 3-CF3 H
29 B.l ch3 H -(CH*- 2-CH(CHj)2 5-CH3
30 B.l ch3 H (CH*- 3-OCH3 H 152’C
31 B.l ch3 H (CH*· 4-OCH3 H 172*C
32 B ,2 ch3 H (CH*- 3-OCH3 4-OCH3
33 B.2 ch3 H (CH*- -COOCHjCHj H -
34 B.l ch3 H -(CH*- 3-NO2 H é,ŕ. 138‘C
35 B.l CH, ch3 -{CH*- H H A,ή. 106*C
36 B.l ch3 CHj -(CH*- 4-Br H
17 B.l CH, ch3 -(CH*- 2-CI H .HCI (1:1)
38 B.l ch3 ch, -(CH*- 4-a H
39 B.l ch3 ch3 -(CH*- 3-0 4-C1
40 B.7 ch3 ch3 -(CH* 2-a 4-OCHj -
4! B.l ch. ch3 -(CH*· 2-F H .HCI (1:1)
4? B.l ch3 ch3 -(CH,).- 3-F H .HCKIA)
43 B.l ch3 CHj -(CH*- 4-F H
44 B.l ch3 ch3 -(CH*- 2-F 4-F 410(1:1)
45 B.l CH, ch3 -(CH*- 3-F 4-F
4fi B? CHj CH3 -(CH*- 2-F 3-CFj .HCI(V.l)
47 B.2 ch3 ch3 -(CH*- 2-F 5-CFj -
48 B.2 ch, ch3 -(CH*- 3-F 5-CFj .HO (1:1)
49 B? ch3 ch3 (CH*· 2-CFj H .HCI (1:1)
50 B 1 ch3 CHj -(CH* 3-CFj H
51 B 1 ch3 ch3 ÚČH* 3-CFj H .HO (1:1)
5? B.l CH, CHj -(CH* 3-CFj H -
53 R.7 CH3 ch3 -(CH* 3-CFj 5-CF3
M B.l ch3 ch3 •(CH* 3-CT3 4-NO2 .HCI (1:1)
55 Η.Ϊ ch, ch, (CH* 4-CFj H .HO (1:1)
56 B' ch3 CHj -(CH* 2-NOj 4-Br -
57 B. ch3 ch3 -(CH* 3-NOi H A í 133‘C
58 B ch3 CHj •(CH* - 3-OCHj K . -HClil:ir
59 B. CH, CHj (CH* - 4-OCHj H |í.i- 122-C
Zl. Pr. C. B7 ALkl K R4 R5 Fyzikálne dáta
75 B.l K “(CHJ r priama väzba 4-F H -
76 B.l CHj -(CH,),- priama väzba 4-F H .HCl(l:l)
77 B.l H “(CH*- priama väzba 3-CF, H t.t.l34*C
78 B.l Cŕí, ~<ck*- priaittá väzba 3-CF H .HCI(1:1)
Tabuľka. F, 4: r4 ch/^n n—n r’
zi.e. Pr.ff. R’ AlM-X-Altf R’
79 B. 1 H -(ch*-o-ch2·- 4-F
80 B.l CHj -(ch*-o-ch2·- 4-F
+i CH Ca®t Je opojená s fenylom nesúcim R*
Zl.l c. Pr.l e. R4 Fyzikálne dáta
81 B.l
82 B.l
83 B.l ? n
Zl. c. í l « í R* Fyzikálne dáta
84 B.l .HCl(lti)
85 B.1
86 B.l N-0 Γ jQAr'O’.ai. -HCI (1:1)
87 B.2 -
88 B.l -V-A, GHj -
89 B.l .HC1 (1:1)
90 B.2 , α -
9J B.l h -
92 B.l O-N f8· -
93 B.2 . α -
94 B.4 a—χχ^ -
95 B.l é.t I36“C
Zl. e. Uhlík Vodík Dusík
Exp, Teor. Exp. Teor, Exp. I«.r.
38 55.55 55.45 5.17 5.17 18.23 17.96
39 50.66 50.95 4.96 4.51 16.11 16.50
40 54.32 54.34 5.30 5.28 16.83 16.68
41 53.06 52.74 5,18 5,16 17.26 17.08
43 57.67 57.89 5.37 5.40 19.13 18.75
44 50.79 50.52 4.5) 4.71 16.80 16.37
46 47.58 47.75 4.18 4.22 14.48 14.65
47 51.41 51.70 4.24 4.34 15.97 15.86
49 49.68 49.62 4.71 4.60 15.58 15.23
51 48,23 48.49 4,39 4.29 15.72 15.71
52 53.82 53.89 4.73 4.76 16.86 1634
53 48.49 48.88 3.86 3.90 14.50 14.25
54 45.10 45.20 3.89 3.99 1637 16.64
55 4939 49.62 4.46 4.60 15.08 15.23
56 45.09 45.10 3,98 4.00 17.4! 17.53
62 64.07 64.20 7.04 7.10 17.0) 17.02
63 54.63 54.91 5.07 5.07 16.10 16.01
64 55.51 55.86 5.38 5.36 15.58 15.51
65 56,69 56.76 5.67 5.63 í 5.08 15.04
66 60.32 60.11 4.88 4.84 13.76 14.02
67 51.93 52.05 4.76 4.83 19.41 19.17
71 54.02 54.38 4.70 4.83 18.84 18.65
72 55.29 55.50 5.06 5.18 18.13 17.98
73 50.66 50.81 4.15 4.26 16,72 16.46
74 47.88 47.94 4.42 4.45 14.72 14.71
75 60.33 60.48 5.58 5.64 19.62 1959
76 56.41 55.94 5.66 5.68 17.09 17.17
78 52.95 52.46 5.16 5.06 15.72 15.29
79 56.45 56.81 5.02 5.05 19.61 19.48
80 5751 57.89 5.49 5.40 19.21 18.75
81 6431 64.43 5.44 5.41 18.00 17.89
82 64.74 65.16 5.64 5.72 ΠΛ0 17.27
83 64.19 64.43 5.34 5.41 18.29 17.89
84 59.88 59.79 5.43 547 16.10 15.85
57.70 57.65 5.06 5.30 2237 22.4}
86 55.66 54.15 5.30 5.37 20.88 20.09
Zl. č. Pr. e. -.Λ·· Fyzlkáln dáta
96 B.l 82’C
103 B.l -
Tabuľka F.6
Zl. ' e. Uhlík 1 Vodík Dusík
Exp. Teor. Exp. Teor. Exp. Teor.
3 59.7 59.98 5.9 5.92 24.59 24.69
6 50.22 50.52 3.85 3.97 22.19 22.09
7 51.75 51.77 430 4.34 21.59 21,31
U 51.70 51.64 4.12 4.08 18.00 17.71
12 52.40 52,80 4.57 4.43 16-92 17.10
14 48.33 48.58 4.18 4.32 16.60 16.66
15 53.95 54.32 4.91 4.83 18.87 18.63
)6 53.90 54.32 4.61 4.83 18.71 18.63
1S 53.11 53.26 4.86 4.97 17.24 17.25
19 56.78 56.81 5.04 5.05 19.97 19.48
20 56.71 56.81 5.03 5.05 19.75 19Λ8
21 56.73 56.81 5.02 5.05 19.77 19.48
22 53.38 54.10 4.42 4.54 18.89 18.56
23 52.43 54.10 4.37 4.54 18.27 18.56
24 50.15 50.39 3.57 3.70 18.25 18.36
25 51.84 51.64 3.76 4.08 17.74 17.7J
26 52.70 52.80 4.39 4.43 17.51 17.10
28 54.91 54.91 5.05 5.07 16.15 16.01
29 63.00 63.45 6.75 6.85 17.60 17.62
32 57.13 56.84 5.74 5.77 17.60 17.44
33 57.83 58.09 5.43 5.61 17.15 16.94
36 49.93 49.77 4.65 4.64 16.36 16.12
37 50.74 50.71 4.88 4.96 | 16.58 16.43
Zl. č. Uhlík Vodík Dusík
Exp. Teor. Exp. Teor. Exp. Teor.
87 53.74 53.99 4.69 4.76 19.00 18.89
88 5350 53.89 4.74 4.76 16.58 16.54
90 45.93 45.91 3.56 3.63 15.79 15.75
91 57.64 57.65 5.23 5.30 22.56 22.41
92 58.28 58.52 5.52 5.S8 21-65 21.71
93 49.40 49.S0 4.30 4.39 14,02 14.52
94 50.76 50-69 4,00 4.02 13.50 13.14
98 48.85 49.04 3.12 3.29 19.44 19.06
99 50.14 5039 3.65 3.70 18.24 1836
100 50.73 50.94 4.57 4.51 19.84 19.80
102 48.30 47.95 4.42 4.45 14.59 14.72
103 53.53 53.89 4.68 4.76 16.39 16.54
104 52.71 52.93 4.57 4.69 20.62 20.58
105 52.20 51.77 4.31 4.34 21.89 21.31
106 53.90 54.02 4.9i 5.01 19.92 19.89
107 51.31 52.93 4.48 4.69 19.74 20.58
108 52.65 52,93 4.58 4.69 20.64 20.58
109 47.18 46.86 5.61 5.68 17.85 18.21
110 59.42 59.49 4.66 4.78 17.37 17.34
111 47,10 47.16 5.07 4.95 16.16 16.50
112 51.64 51.77 4,30 4,34 21.26 213)
113 57.33 57.28 5.93 5.66 23.97 2338
114 47.33 46,07 4.50 4,68 17.38 16.96
115 55.09 55.03 5.47 5.31 19.33 19.25
116 49.1í 48.19 5.06 5.20 16.38 16.06
117 54.29 54.02 4.76 5.01 19.87 19.89
C. Farmakologické príklady
Príklad C. 1
Účinnosť inhibície angiogenézy bola meraná in vitro použitím aortálneho kruhového modelu angiogenézy potkanov, ako to opísali Nicosia, R. F. a Ottinetti v „Laboratory Investigation“, zv. 63, str. 115, 1990. Schopnosť zlúče9 nín inhibovať tvorbu mikrožiliek bola porovnávaná s kontrolnými krúžkami ošetrenými vehikulom. Kvantita (plocha mikrožiliek) v kultúre po uplynutí ôsmich dní bola stanovená použitým obrazového analytického systému, zloženého zo svetelného mikroskopu, CCD kamery a automatického obrazového analytického systému, ako to opísali Nissanov, J. Tuman, R. W., Gruver, L. M., a Fortunato, J. M. v „Laboratory Investigation“, zv. 73 (*5), str. 734, 1995. Zlúčeniny boli testované s cieľom stanoviť inhibičnú schopnosť v mnohých koncentráciách (1C5O’ s). Mnoho zlúčenín, uvedených v tabuľke C.l, má hodnotu IC50 nižšiu ako 100 nM.
Tabuľka C.l
Zl.C. ICso
1 n.uioo·
3 4.37,10-0«
A 2.12<10-OS
5 1.64,10-°8
6 4.28.10-1°
7 4.54x10-0®
8 3.53,10«
9 1.79*10-0®
10 1.56.10-°8
11 9.08x10®
14 3.12xlCH8
15 1.34x10®
16 1.58x10-°·
17 1.28x10«*
20 3.15,10«
21 4.34.10^8
22 7.26.104«
24 1.33.104»
25 4.04,10-08
26 3,97.10·«
27 6.22.10-1°
28 1.76.10-®
29 2.4B.10-08
30 6.31.104»
35 2.94x10®
1 36 5.30x10®
Zl.C. ICiO
37 1.32x10-®
38 3.72*10-0®
39 1.71.104»
40 1.15*10-0®
41 2.56x10·®
42 4.22x10°*
43 2.78x10®
44 1.52x10-««
45 2.00x10®
46 1.46x10®
47 125x10·°«
43 1.85x10®
49 3.12x10-*°
50 8.30x10-««
51 9.38x10®
52 5.56*10®
53 7.33,10«
54 1.37x10®
55 3.62x10-®
56 8.07x10®
57 5.11x10·°*
61 3.51x10®
«2 5.53x10-09
63 9.20x10®
67 3.24x10®
70 1.22.104»
Zl.C. lCso
71 <1,00.10-10
77 3.13',10-Ό
73 2.86x10®
74 1.00x10®
76 1.15.10«
77 5.31.104»
78 2.30x10-10
82 6.71*1(H>®
84 1.74.104»
86 6.90x10®
89 2.06x10-09
94 4.71x10·®
95 7.03x10·««
96 5.08x10*«
97 1,60.10«
98 3.07.10«
100 7,01.10«
102 2.03.104»
103 8.04x10®
104 2.03>lO«8
105 1.49.10«
108 3.79.104»
110 6.98.1009
111 1,37.10«
112 1.33x10·®
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (9)

1. Zlúčenina vzorca (I)
N-oxidová forma, jej farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli a stereochemicky izoméme formy, kde:
R1 je vodík, C|.6alkyl, C^alkyloxyskupina, C1Ďalkyltioskupina, aminoskupina, mono- alebo di(Ci_6alkyl)aminoskupina, Ar1, Ar‘-NH-, C3.6cykloalkyl, hydroxymetyl alebo benzyloxymetyl,
R2 a R3 sú vodík alebo zobrané dokopy môžu tvoriť dvojväzbový radikál vzorca -CH=CH-CH=CH-,
R4, R5 a R6 sú každý nezávisle vybrané z vodíka, halogénu, C].6alkylu, Ci.6aikyloxyskupiny, trifluórmetylu, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, azidoskupiny, Cb6alkyloxyCj.óalkylu, C|.,,alkyltioskupinv. Cj.^alkyloKykarbonylu alebo Het1, alebo kde R4 a R5 sú vedľa seba a môžu zobrané dokopy tvoriť radikál vzorca -CH=CH-CH=CH-,
A je dvoj väzbový’ radikál vzorca
—N— Ŕ’ (a-1). —O-Alk'-X— (a-4). —H-Alk'-X— (a-2). —O-Alk'-X-Alk3— (i-5). Ŕ’ —N-Alt'-X-Alk2- (>-3), —S-Alk'-X— (a-6):
r’ kde X je priama väzba, -0-, -S-, C-O, -NR8 alebo Het,
R7 je vodík, C|.5alkyl alebo Ar:metyl,
R8 je vodík, C^alkyl alebo Ar2metyl,
Alk1 je Cj.6alkándiyl,
Alk2 je C].6alkándiyl,
Ar1 je fenyl, fenyl substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi, každý je nezávisle vybraný z halogénu, Cb6alkylu, C^alkyloxyskupiny, trihalogénmetylu, aminoskupiny alebo nitroskupiny,
Ar2 je fenyl, fenyl substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi, každý je nezávisle vybraný z halogénu, Cb6alkylu, Cb6alkyloxyskupiny, trihalogénmetylu, aminoskupiny alebo nitroskupiny,
Het1 je monocyklický heterocyklus vybraný z oxyzolylu, izoxazolylu, oxadiazolylu, tiazolylu, izotiazolylu, tiadiazolylu alebo oxazolinylu, a každý monocyklický heterocyklus môže byť prípadne substituovaný na atóme uhlíka C|.4alkylom, a
Het2 je tetrahydrofúrán, tetrahydrofúrán substituovaný C|.6alkylom, dioxán, dioxán substituovaný C|.6alkylom, dioxolan, alebo dioxolan substituovaný Cj.^alkylom.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 je vodík, Cb6alkyl alebo d^Ct.salkyljaminoskupina, R2 a R3 sú vodík, R4, R5 a R6 sú každý nezávisle vybrané z vodíka, halogénu, C14alkylu, C|.4alkyloxvskupiny, trifluórmetylu, nitroskupiny, C;.4alkyloxykarbonylu alebo Het1, a dvojväzbový radikál A je (a-2), (a-3), (a-4) alebo (a-6).
3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde dvojväzbový radikál A je (a-2), (a-4) alebo (a-6), pričom Alk1 je C2.4alkándiyl.
4. Zlúčenina podľa nároku 3, kde Alk1 je butándiyl.
5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde zlúčeninou je 6-(3-metyl-l, 2, 4-tiadiazol-5-yl)-N-[4-[3-(trifluórmetyl)fenoxy]butyl]-3-pyridazínamm,
N-metyl-6-(3-metyl-l, 2, 4-tiadiazol-5-yl)-N-[4-[3-(trifluórmetyl)fenoxy]butyl]-3-pyridazínamín alebo
6-(3-metyl-l, 2, 4-tiadiazol-5-yl)-N-[4-[3-(trifluórmetyl)fenyltio]butyl]-3-pyridazínamín, a jej farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli alebo stereoizoméme formy.
6. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a ako účinnú zložku terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 5.
7. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 5, na použitie ako liečivo.
8. Použitie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 5, na výrobu liečiva na liečenie chorôb závislých od angiogenézy.
9. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, vyznie u j ú c i sa tým, že
a) medziprodukt vzorca (II) reaguje s medziproduktom vzorca (III) v reakčne inertnom rozpúšťadle a prípadne v prítomnosti vhodnej bázy,
b) medziprodukt vzorca (IV), kde dvojväzbový radikál A' je radikál vzorca (a-2) (a-4) alebo (a-6), kde X je priama väzba, môže byť kondenzovaný s fenolom vzorca (V) v reakčné inertnom rozpúšťadle a v prítomnosti diizopropylazodikarboxylátu, čím sa získajú zlúčeniny vzorce (I-a):
kde v uvedených schémach sú radikály R1, R2, R3, R4, R5 a R6 a A definované v nároku 1 a W je príslušná odstupujúca skupina,
c) medziprodukt vzorca (VI) reaguje s medziproduktom vzorca (V) v reakčne inertnom rozpúšťadle a prípadne v prítomnosti vhodnej bázy,
d) alebo sú zlúčeniny vzorca (I) vzájomne konvertované pomocou transformačných reakcií, alebo ak je to vhodné, je zlúčenina vzorca (I) konvertovaná na farmaceutický prijateľnú kyslú adičnú soľ alebo naopak, kyslá adičná soľ zlúčeniny vzorca (I) sa konvertuje na formu voľnej bázy s alkalickou zlúčeninou, a ak je to vhodné, pripravia sa ich stereochemicky izoméme formy.
SK1769-99A 1997-06-24 1998-06-22 Tiadiazolylpyridazínové deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície SK283705B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97201930 1997-06-24
US5219497P 1997-07-10 1997-07-10
PCT/EP1998/004021 WO1998058929A1 (en) 1997-06-24 1998-06-22 Angiogenesis inhibiting thiadiazolyl pyridazine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK176999A3 SK176999A3 (en) 2000-09-12
SK283705B6 true SK283705B6 (sk) 2003-12-02

Family

ID=8228477

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1769-99A SK283705B6 (sk) 1997-06-24 1998-06-22 Tiadiazolylpyridazínové deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0991649B1 (sk)
JP (1) JP2002512630A (sk)
CN (1) CN1198822C (sk)
AT (1) ATE235489T1 (sk)
AU (1) AU732129B2 (sk)
BR (1) BR9810321A (sk)
CA (1) CA2294551A1 (sk)
CZ (1) CZ296000B6 (sk)
DE (1) DE69812623T2 (sk)
DK (1) DK0991649T3 (sk)
EE (1) EE03828B1 (sk)
ES (1) ES2195374T3 (sk)
HU (1) HU225154B1 (sk)
ID (1) ID23443A (sk)
IL (1) IL133652A (sk)
MY (1) MY120046A (sk)
NZ (1) NZ501649A (sk)
PL (1) PL191409B1 (sk)
PT (1) PT991649E (sk)
RU (1) RU2194049C2 (sk)
SK (1) SK283705B6 (sk)
TR (1) TR199902955T2 (sk)
WO (1) WO1998058929A1 (sk)
ZA (1) ZA985467B (sk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6689883B1 (en) 1999-09-28 2004-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
US7977333B2 (en) 2000-04-20 2011-07-12 Bayer Healthcare Llc Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
US6903101B1 (en) 2000-08-10 2005-06-07 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyridazines and fused pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
EP2148878A4 (en) * 2007-04-20 2011-08-10 Merck Canada Inc NEW HETEROAROMATIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF STEAROYL-COENZYME-A-DELTA-9-DESATURASE
US9102669B2 (en) 2011-12-06 2015-08-11 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted piperidinyl-pyridazinyl derivatives useful as SCD 1 inhibitors
US9238658B2 (en) 2011-12-06 2016-01-19 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted piperidinyl-carboxamide derivatives useful as SCD 1 inhibitors
GB201309508D0 (en) * 2013-05-28 2013-07-10 Redx Pharma Ltd Compounds
GB201311953D0 (en) * 2013-07-03 2013-08-14 Redx Pharma Ltd Compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6339868A (ja) * 1986-08-04 1988-02-20 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体
NZ326354A (en) * 1996-01-15 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 3-(substituted-1-piperazinyl)-6-(substituted-1,2,4-thiadiazol-5 -yl)-pyridazine derivatives and medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
IL133652A (en) 2003-04-10
SK176999A3 (en) 2000-09-12
DE69812623T2 (de) 2004-02-19
AU8853798A (en) 1999-01-04
IL133652A0 (en) 2001-04-30
JP2002512630A (ja) 2002-04-23
TR199902955T2 (xx) 2000-06-21
EP0991649B1 (en) 2003-03-26
NZ501649A (en) 2001-10-26
EP0991649A1 (en) 2000-04-12
ZA985467B (en) 1999-12-23
CZ450899A3 (cs) 2000-08-16
MY120046A (en) 2005-08-30
CN1198822C (zh) 2005-04-27
RU2194049C2 (ru) 2002-12-10
PT991649E (pt) 2003-08-29
ATE235489T1 (de) 2003-04-15
DK0991649T3 (da) 2003-07-21
CN1261364A (zh) 2000-07-26
AU732129B2 (en) 2001-04-12
DE69812623D1 (de) 2003-04-30
WO1998058929A1 (en) 1998-12-30
ID23443A (id) 2000-04-20
BR9810321A (pt) 2000-09-05
PL191409B1 (pl) 2006-05-31
HUP0004457A2 (hu) 2002-02-28
HU225154B1 (en) 2006-07-28
HUP0004457A3 (en) 2002-03-28
ES2195374T3 (es) 2003-12-01
EE9900591A (et) 2000-08-15
CZ296000B6 (cs) 2005-12-14
EE03828B1 (et) 2002-08-15
CA2294551A1 (en) 1998-12-30
PL337657A1 (en) 2000-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114728939B (zh) Glp-1受体激动剂及其用途
NZ238624A (en) Pyridine derivatives, compositions, preparations and use thereof
CZ283993A3 (en) Phenoxy- and phenoxyalkyl piperidines as antiviral active substances
SK283705B6 (sk) Tiadiazolylpyridazínové deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície
KR100523755B1 (ko) 혈관형성을 저해하는 티아디아졸릴 피리다진 유도체
EP0993452B1 (en) Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4-thiadiazolyl derivatives
US7208503B2 (en) Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4-thiadiazolyl derivatives
KR100534621B1 (ko) 혈관형성을 저해하는 5-치환된-1,2,4-티아디아졸릴 유도체
US6833369B2 (en) Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4,-thiadiazolyl derivatives
EP0661273B1 (en) Indane derivatives and processes for preparing the same
MXPA00000150A (en) Angiogenesis inhibiting thiadiazolyl pyridazine derivatives
KR20110115343A (ko) 베포타스틴 니코틴산염의 결정형 및 이의 제조방법