CZ296000B6 - Thiadiazolylpyridazinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice - Google Patents

Thiadiazolylpyridazinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice Download PDF

Info

Publication number
CZ296000B6
CZ296000B6 CZ19994508A CZ450899A CZ296000B6 CZ 296000 B6 CZ296000 B6 CZ 296000B6 CZ 19994508 A CZ19994508 A CZ 19994508A CZ 450899 A CZ450899 A CZ 450899A CZ 296000 B6 CZ296000 B6 CZ 296000B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
alkyl
carbon atoms
hydrogen
alk
Prior art date
Application number
CZ19994508A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ450899A3 (cs
Inventor
Raymond Antoine Stokbroekx
Marc André Ceusters
Der Aa Marcel Jozef Maria Van
Marcel Gerebernus Maria Luyckx
Marc Villems
Robert W. Tuman
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of CZ450899A3 publication Critical patent/CZ450899A3/cs
Publication of CZ296000B6 publication Critical patent/CZ296000B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/83—Thioacids; Thioesters; Thioamides; Thioimides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Fluid Adsorption Or Reactions (AREA)

Abstract

Toto řešení se týká sloučenin vzorce I, N-oxidových forem, jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou a stereochemicky izomerních forem, kde R.sup.1.n. je vodík, C.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.1-6.n.alkyloxyskupina, C.sub.1-6.n.alkylthioskupina, aminoskupina, mono- nebo di(C.sub.1-6.n.alkyl)aminoskupina, Ar.sup.1.n., Ar.sup.1 .n.-NH-, C.sub.3-6.n.cykloalkyl, hydroxymethyl nebo benzyloxymethyl; R.sup.2.n. a R.sup.3.n. jsou vodík, nebo vzaty dohromady mohou tvořit dvojvazný radikál vzorce -CH=CH-CH=CH-; R.sup.4.n., R.sup.5.n. a R.sup.6.n. jsou každý nezávisle vybrán z vodíku, halogenu, C.sub.1-6.n.alkylu, C.sub.1-6.n.alkyloxyskupiny, trifluormethylu, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, azidoskupiny, C.sub.1-6.n.alkyloxyC.sub.1-6.n.alkylu, C.sub.1-6.n.alkylthioskupiny, C.sub.1-6.n.alkyloxykarbonylu nebo Het1; nebo kde R.sup.4 .n.a R.sup.5 .n. jsou vedle sebe a mohou vzaty dohromady tvořit radikál vzorce -CH=CH-CH=CH-; A je dvojvazný radikál vzorce NR.sup.7.n., NR.sup.7.n.-Alk.sup.1.n.-X-, NR.sup.7.n.-Alk.sup.1.n.-X-Alk.sup.2.n.-, O-Alk.sup.1.n.-X-, O-Alk.sup.1.n.-X-Alk.sup.2.n.-, nebo S-Alk.sup.1.n.-X-; kde X je přímá vazba, -O-, -S-, C=O, -NR.sup.8.n. nebo Het.sup.2.n.; R.sup.7.n. je vodík, C.sub.1-6.n.alkyl nebo Ar.sup.2.n.methyl; R.sup.8.n. je vodík, C.sub.1-6.n.alkyl nebo Ar.sup.2.n.methyl; Alk.sup.1.n. je C.sub.1-6.n.alkandiyl; Alk.sup.2.n. je C.sub.1-4.n.alkandiyl; Ar.sup.1 .n.a Ar.sup.2.n. jsou popřípadě substituovaný fenyl; fenyl; Het.sup.1.n. a Het.sup.2.n. jsou popřípadě substituovaný heterocyklus; majících aktivitu inhibující angiogenezi; jejich přípravy; dále se týká prostředků, které je obsahují, stejně jako

Description

Thiadiazolylpyrídazinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových 3-(3-substituovaných-l,2,4-thiadiazol-5-yl)pyridazinových derivátů působících jako inhibitory angiogeneze, a jejich přípravy; dále se týká prostředků, které je obsahují, stejně jako jejich použití jako léčiva.
Dosavadní stav techniky
Angiogeneze, tedy tvorba nových cév endoteliálními buňkami, hraje důležitou roli v řadě fyziologických a patofyziologických procesů. Vývoj vaskulámího přívodu je podstatný pro růst, dozrávání a udržování normální tkáně. Rovněž je požadován pro hojení zranění. Angiogeneze je rozhodující pro růst pevných tumorů a metastáz a je obsažena v řadě jiných patologických stavů, jako je neovaskulámí glaukoma, diabetická retinopatie (onemocnění sítnice), lupénka a revmatoidní artritida. Tyto patologické stavy jsou charakterizovány nárůstem angiogeneze, během níž se normálně klidné endoteliální buňky aktivují, štěpí extracelulární bariery matrice, proliferují a migrují za tvorby nových cév. Ke kontrole těchto na angiogenezi závislých chorob jsou sloučeniny s inhibičními vlastnostmi proti angiogenezi velice užitečné.
Ve stavu techniky je popsána řada sloučenin inhibujících angiogenezi, také nazývaných angiostatika, angioinhibitory nebo angiogenní antagonisty. Například hydrokortison je velmi dobře známý inhibitor angiogeneze (Folkman a kol., Science 230:1375, 1985 „A new class of steroids inhibits angiogenezis in the presence of heparin or heparin fragment“; Folkman a kol., Science 221:719, 1983, „Angiogenezis inhibition and tumor regression caused by heparin or heparin fragment in the presence of cortison“).
EP 0 398 427, zveřejněný 22. listopadu 1990, popisuje antirinovirální pyridazinamy, a vEP 0 435 381, zveřejněném 3. července 1991, jsou popsány pyridazinaminy, které mají antipicornavirové účinky, EP 0 429 344, zveřejněný 29. května 1991, popisuje aminopyridazinové deriváty jako cholinergické agonisty.
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se liší od sloučenin známých ze stavu techniky tím, že jsou neměně substituované thiadiazolylovou polovinou, a zejména tou skutečností, že neočekávaně mají tyto sloučeniny vlastnosti inhibující angiogenezi.
Vynález se týká nových sloučenin obecného vzorce I
R3 R3 R4
/=|=ν·κ5 0)
r^n N-N V
R6
N-oxidových forem, jejich farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí a stereochemicky izomemích forem, kde:
R1 je vodík, Ci_6alkyl, Ci_6alkyloxyskupina, Ci_6alkylthioskupina, aminoskupina, mono- nebo di(C|_6alkyl)aminoskupina, AR1, Ατ’-ΝΗ-, C3_6cykloalkyl, hydroxymethyl nebo benzyloxymethyl;
-1 CZ 296000 B6
R2 a R3 jsou vodík, nebo vzaty dohromady mohou tvořit dvojvazný radikál vzorce -CH=CH-CH=CH-;
R4, R5 a R6 jsou každý nezávisle vybrán z vodíku, halogenu, Ci_6alkylu, Cj_6alkyloxyskupiny, trifluormethylu, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, azidoskupiny, C|_6alkyloxyC|. 6alkylu, Ci_6alkylthioskupiny, Cb6alkyloxykarbonylu nebo Hetl;
nebo kde R4 a R5 jsou vedle sebe a mohou vzaty dohromady tvořit radikál vzorce -CH=CH-CH=CH-;
A je dvojvazný radikál vzorce
—- N— l7 R7 (a-1), —O*~Alk —X— (a-4
—N~Alk‘-X— (a-2), —0' ~Alk’-X—Alk2— (a-5),
Ř7
—N-~Alk'-X—Alk2— (a-3), —s_ -Alk1—X— (a-6);
kde Xje přímá vazba, -O-, -S-, C=O, -NR8 nebo Het2
R7 je vodík, Ci_6alkyl nebo Ar2methyl;
R8 je vodík, Ci_6alkyl nebo Ar2methyl
Alk1 je Ci_6alkandiyl;
Alk2 je Cb4alkandiyl;
Ar1 je fenyl, fenyl substituovaný 1,2 nebo 3 substituenty, každý nezávisle vybrán z halogenu, Cb 6alkylu, Ci_6alkyloxyskupiny, trihalogenmethylu, aminoskupiny nebo nitroskupiny;
Ar2 je fenyl; fenyl substituovaný 1,2 nebo 3 substituenty, každý nezávisle vybrán z halogenu, Ci_6alkylu, Ci_6alkyloxyskupiny, trihalogenmethylu, aminoskupiny nebo nitroskupiny;
Het1 je monocyklický heterocyklus vybraný z oxazolylu, izoxazolylu, oxadiazolylu, thiazolylu, izothiazolylu, thiadiazolylu nebo oxazolinylu; a každý monocyklický heterocyklus může být popřípadě substituován na atomu uhlíku C|_4alkylem; a
Het2 je tetrahydrofuran, tetrahydrofuran substituovaný Ci_6alkylem; dioxan, dioxan substituovaný Cb6alkylem; dioxolan; nebo dioxolan substituovaný Ci_6alkylem.
Jak se bude používat v následujících definicích a dále, znamená termín halogen generické označení pro fluor-, chlor-, brom- a jodskupinu. Termín C^alkyl definuje přímý nebo větvený řetězec nasycených uhlovodíkových radikálů majících od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, butyl, 1-methylethyl, 2-methylpropyl a podobné. Termín Cb6alkyl znamená, že zahrnuje Cb4alkyl a jeho vyšší homology mající 5 až 6 atomů uhlíku, jako je například pentyl, 2-methylbutyl, hexyl, 2-methylpentyl a podobné. Termín C2._4alkandiyl definuje dvojvazný přímý a větvený řetězec nasycených uhlovodíkových radikálů majících od 2 do 4 atomů uhlíku, jako je například 1,2-ethandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, a podobné; Cb4alkandiyl je míněn, že zahrnuje C2_4alkandiyl a methylen; a termín Ci_6alkandiyl znamená, že zahrnuje Cb 4alkandiyl a jejich vyšší homology, mající od 5 do 6 atomů uhlíku jako je, například 1,5-pentandiyl, 1,6-hexandiyl a podobné. Termín „C=O“ označuje karbonylovou skupinu.
-2CZ 296000 B6
Kdekoliv ve sloučeninách podle předloženého vynálezu dvojvazný radikál A je (a—2) nebo (a-3), je dusík z -NR7 části přednostně vázán na část pyridazinylovou v uvedené sloučenině. Analogicky, kdekoliv dvojvazný radikál A je (a-4), (a-5), nebo (a—6), atom kyslíku nebo síry je přednostně vázán na pyridazinylovou část. Příklady dvojvazného radikálů A jsou například:
Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, jak jsou uvedeny výše znamenají, že zahrnují terapeuticky účinné formy kyselých adičních solí, které jsou sloučeniny vzorce I schopné tvořit. Sloučeniny vzorce I, které mají zásadité vlastnosti, mohou být konvertovány na své farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli zpracováním uvedené bazické formy s vhodnými kyselinami. Vhodné kyseliny například zahrnují anorganické kyseliny jako jsou halogenovodíkové kyseliny, např. kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková; sírová; dusičná; fosforečná a podobné kyseliny; nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, pyrohroznová, oxalová, malonová, jantarová (tedy butandiová kyselina), maleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, μ-toluensulfonová, cyklámová, salicylová, μ-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny.
Termín kyselé adiční soli, jak se zde používá, zahrnuje rovněž hydráty a rozpouštědlové adiční formy, které jsou schopné sloučeniny vzorce I tvořit Příklady těchto forem jsou např. hydráty, alkoholáty a podobné.
Termín „stereochemicky izomerní formy“ sloučenin vzorce I, jak se zde používá, definuje všechny možné sloučeniny složené ze stejných atomů vázaných stejnými sekvencemi vazeb, ale mající rozdílné trojrozměrné struktury, které nejsou vzájemně zaměnitelné, a které mohou sloučeniny vzorce I vykazovat. Pokud nebude uvedeno nebo zmíněno jinak, chemické označení sloučenin znamená směs všech možných stereochemicky izomemích forem, které uvedená sloučenina může tvořit. Uvedená směs může obsahovat všechny diastereomery a/nebo enantiomery základní molekulární struktury uvedené sloučeniny. Všechny stereochemicky izomerní formy sloučenin vzorce I, jak v čisté formě nebo ve směsi s ostatními, jsou uvažovány za spadající do rozsahu předloženého vynálezu.
Některé sloučeniny vzorce I mohou také existovat ve svých tautomemích formách. Tyto formy, ačkoliv nejsou explicitně uvedeny ve výše uvedeném vzorci, jsou považovány za spadající do rozsahu předloženého vynálezu.
N-oxidové formy sloučenin vzorce I jsou míněny, že zahrnují ty sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo několik atomů dusíku jsou oxidovány na takzvaný N-oxid, zejména ty N-oxidy, kde jeden z dusíků pyridazinylu je N-oxidován.
Kdykoliv se bude dále uvádět termín „sloučeniny vzorce I“, znamená to, že také zahrnují jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli a všechny stereochemicky izcmemí formy.
-3CZ 296000 B6
Skupina zajímavých sloučenin sestává z těch sloučenin vzorce I, kde platí jedno nebo více z následujících omezení:
a) R1 je vodík, Ci_6alkyl, aminoskupina nebo di(Ci_6alkyl)aminoskupina;
b) R2 a R3 jsou vodík;
c) R4, R5 a R6 jsou každý nezávisle vybrán z vodíku, halogenu, C|6alkylu, C^alkyloxyskupiny, trifluormethylu, nitroskupiny, C!_6alkyloxykarbonylu nebo Heť;
d) dvojvazný radikál A je (a-2) nebo (a—3), kde R7 je vodík nebo Ci_6alkyl, nebo A je (a-6), kde X je O; Alk1 v uvedených radikálech (a-2), (a-3) nebo (a-6) je přednostně C2_4alkandiyl.
Zvláštní skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce I, kde R’ je vodík, C^alkyl nebo di(C1_4alkyl)aminoskupina; R2 a R3 jsou vodík; R4, R5 a R6 jsou každý nezávisle vybrán z vodíku, halogenu, Ci_4alkylu, Ci_4alkyloxyskupiny, trifluormethylu, nitroskupiny, C|_.4alkyloxykarbonylu nebo Heť; a dvojvazný radikál A je (a-2), (a-3), (a—4) nebo (a-6), kde Alk1 je přednostně C2_4alkandiyl.
Výhodnou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce I, kde dvojvazný radikál A je (a-2), (a-4), nebo (a-6), kde Alk2 je C^alkandiyl.
Nejvýhodnější skupinou sloučenin jsou ty výhodné sloučeniny, kde Alk1 je butandiyl.
Nejvýhodnější jsou:
6-(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-N-[4—[3-(trifluormethyl)fenoxy]butyl]-3-pyridazinamin;
N-methyl-6-(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-N-[4-[3-(trifluormethyl)fenoxy]butyl]-3-pyridazinamin a
6-(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-N-[4-[3-(trifluormethyl)fenylthio]butyl]-3-pyridazinamin a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, stereoizomemí formy, nebo N-oxidové formy.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být obecně připraveny reakcí pyridazinu vzorce II s meziproduktem vzorce III.
V uvedených a následujících reakčních schématech W označuje příslušnou reaktivní odstupující skupinu, jako je například halogen jako skupina chloru, bromu nebo jodu; nebo také může být v některých případech W sulfonyloxyskupina, jako methansulfonyloxyskupina, benzensulfonyloxyskupina, trifluormethansulfonyloxyskupina a podobné reaktivní odstupující skupiny. Uvedené reakce se provádějí postupy známými ze stavu techniky, jako je například míchání obou reaktantů dohromady v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například N,N-dimethylformamid, acetonitril, methylizobutylketon nebo podobné, přednostně za přítomnosti báze jako je například hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný nebo triethylamin. Reakce se může běžně provádět při teplotě ležící v rozmezí mezi teplotou místnosti a teplotou refluxu reakční směsi.
Sloučeniny vzorce I, kde dvojvazný radikál A' je radikál vzorce a-2, a-4 nebo a-6, kde X je přímá vazba, a uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-a), mohou být připraveny kondenzací fenolu vzorce V a meziproduktu vzorce IV, např. použitím Mitsunobu reakce (Syn-4CZ 296000 B6 thesis, 1, 1981). Uvedená reakce se provádí v reakčně inertním rozpouštědle, jako THF, a za přítomnosti trifenylfosfinu a diizopropylazodikarboxylátu (DIAD).
Dále také mohou být sloučeniny vzorce I-a připraveny následujícími ze stavu techniky známými O-alkylačními reakcemi meziproduktu vzorce VI, kde W je odstupující skupina, jak je definována výše, s fenolem vzorce V, kde A'je definováno výše.
Uvedená O-alkylační reakce se běžně provádí smísením reaktantů, výhodně v reakčně inertním rozpouštědle. Přidání vhodné báze, jako je např. uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid sodný a podobné, může být případně použito k zadržení kyseliny, která se tvoří v průběhu reakce. Dále může být výhodné konvertovat fenol vzorce V nejprve na svou vhodnou sůl, jako je např. sůl alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, reakcí V s vhodnou bází, jak je definována výše, a následně použít uvedené formy soli v reakci s meziproduktem vzorce VI. Mícháním a zvýšením o něco teploty se může zvýšit rychlost reakce; zvláště se může reakce provádět při teplotě refluxu reakční směsi. Dále může být výhodné provádět uvedenou alkylační reakci v inertní atmosféře, jako je např. argon prostý kyslíku nebo plynný dusík.
Sloučeniny vzorce I mohou být dále připraveny konvertováním sloučenin vzorce I vzájemně transformačními reakcemi známými ze stavu techniky. Například sloučeniny vzorce I, kde dvojvazný radikál A je radikál vzorce a-2 až a-6, kde X je Het2 a uvedený Het2 je dioxan, mohou být přeměněny na odpovídající sloučeniny vzorce I, kde uvedené X je C=O, hydrolýzou za kyselých podmínek.
Sloučeniny vzorce 1 mohou být rovněž konvertovány na odpovídající N-oxidové formy postupy známými ze stavu techniky pro postupy konverze trojmocného dusíku na jeho N-oxidovou formu. Uvedená N-oxidační reakce se může obecně provádět reakcí výchozího materiálu vzorce I s příslušným organickým nebo anorganickým peroxidem. Vhodné anorganické peroxidy zahrnují například peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako peroxid sodný, peroxid draselný; příslušné organické peroxidy mohou zahrnovat peroxykyseliny, jako je například kyselina benzenkarboperoxová nebo halogenem substituovaná kyselina benzenkarboperoxová, jako 3-chlorbenzenkarboperoxová kyselina, peroxoalkanové kyseliny, jako peroxooctová kyselina, alkylhydroperoxidy, jako /erc-butylhydroperoxid. Vhodnými rozpouštědly například jsou voda, nižší alkanoly, jako ethanol a podobné, uhlovodíky, jako toluen, ketony, jako 2-butanon, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, a směsi těchto rozpouštědel.
Výchozí materiály a některé z meziproduktů jsou známé sloučeniny a jsou běžně dostupné nebo mohou být připraveny běžnými reakčními postupy známými ze stavu techniky.
Meziprodukty vzorce II mohou být připraveny reakcí sloučenin vzorce VII, kde W je příslušná odstupující skupina, jak je definována výše, s meziproduktem vzorce VIII, popřípadě přidaného jako adiční sůl s kyselinou.
R2 R2
N~~N
NH + SOC12 + R1—C-NH2 (VII) (II) (VIII)
Meziprodukty vzorce III, kde dvojvazný radikál A znamená vzorec a-2, uvedené meziprodukty znamenají meziprodukty III—a, nebo kde uvedený radikál A znamená radikál vzorce a-3, uvedené meziprodukty znamenají meziprodukty III—b, mohou být připraveny reakcí jejich odpovídajících halogenových analogů, tedy meziproduktů IX nebo X, s meziproduktem vzorce XI.
NH2R7 (XI)
Uvedená reakce se může provádět mícháním meziproduktu vzorce IX nebo X s meziproduktem vzorce XI v reakčně inertním rozpouštědle, jako je THF, za přítomnosti oxidu vápenatého. Výhodně může být teplota zvýšena v rozmezí mezi teplotou místnosti a teplotou refluxu reakční směsi a pokud je to požadováno, se reakce může provádět v autoklávu za zvýšeného tlaku.
Meziprodukty vzorce IX nebo X mohou také reagovat s meziproduktem vzorce XI, kde jeden z atomů vodíku na dusíku je nahrazen příslušnou chránící skupinou, jako je benzylskupina. Pokud je to požadováno, ze stavu techniky známé transformace funkčních skupin se mohou provádět předtím, než se uvedená chránící skupina odstraní za použití postupů známých ze stavu techniky, jako je hydrogenace s paladiem na uhlí za přítomnosti plynného vodíku.
Meziprodukty vzorce IV, kde A' znamená dvojvazný radikál vzorce a-2, a-4 nebo a-6, kde X je O, mohou být připraveny reakcí meziproduktu vzorce II s meziproduktem vzorce XII v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například Ν,Ν-dimethylformamid, a popřípadě za přítomnosti vhodné báze, jako je např. uhličitan sodný.
(XII)
Sloučeniny vzorce I a některé z meziproduktů mohou mít ve své struktuře jedno nebo více stereogenních center, a jsou přítomny v R nebo S konfiguraci. Například sloučeniny vzorce I, kde dvojvazný radikál A je radikál vzorce a-2 až a-6, kde Alkl je C2-C6alkandiyl, mohou mít stereogenní centrum, jako jsou např. sloučeniny 88 až 89.
Sloučeniny vzorce I, jak jsou připraveny ve výše popsaných postupech, mohou být syntetizovány ve formě racemických směsí enantiomerů, které mohou být navzájem odděleny použitím následujících ze stavu známých resolučních postupů. Racemické sloučeniny vzorce I mohou být konvertovány na odpovídající formy diastereomemích solí reakcemi s vhodnou chirální kyselinou.
-6CZ 296000 B6
Uvedené formy diastereomerních solí jsou postupně oddělovány například selektivní nebo frakční krystalizací, a enantiomery se z nich uvolní alkálií. Alternativní postup separace enantiomerních forem sloučenin vzorce I zahrnuje kapalinovou chromatografíi využívající chirální stacionární fázi. Vhodnými chirálními stacionárními fázemi jsou například polysacharidy, konkrétně celulóza nebo deriváty amylózy. Komerčně dostupnými chirálními stacionárními fázemi na bázi polysacharidů jsou Chiral Cel CA, OA, OB, OC, OD, OF, OG, OJ a OK, a Chiralpak AD, AS, OP(+), a OT(+). Vhodnými elučními činidly nebo mobilními fázemi pro použití v kombinaci s uvedenou polysacharidovou chirální stacionární fází jsou hexan a podobné, modifikované alkoholem, jako je ethanol, izopropanol a podobné. Uvedené čisté stereochemicky izomerní formy mohou být rovněž odvozeny z odpovídajících čistých stereochemicky izomerních forem příslušných výchozích materiálů, s tím, že reakce probíhá stereospecificky.
Pokud je přednostně požadován konkrétní stereoizomer, bude uvedená sloučenina syntetizována stereospecifickými postupy přípravy. Tyto metody budou výhodně používat enantiomerně čisté výchozí materiály.
Sloučeniny vzorce I mají výhodné farmakologické vlastnosti vtom, že inhibují angiogenezi, jak in vivo tak in vitro, jak je doloženo ve farmakologickém příkladu C.l.
Vzhledem ke své farmakologické aktivitě jsou sloučeniny vzorce I, jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli, stereochemicky izomerní formy, nebo jejich N-oxidové formy, inhibitory angiogeneze. Inhibitory angiogeneze jsou tedy vhodné pro kontrolu nebo léčení nemocí závislých na angiogenezi, jako jsou např. oční neovaskulámí choroby, neovaskulámí glaukoma, diabetická retinopatie, retrolentální fibroplasie, hemangiomy, angiofibromy, lupénka, osteoartritida a revmatoidní artritida. Inhibitory angiogeneze jsou rovněž vhodné pro kontrolu růstu pevných tumorů, jako např. prsu, prostaty, melanomu, ledvinových, tlustého střeva, cervikálního karcinomu a podobných; a metastáz.
Předložený vynález tedy popisuje sloučeniny vzorce I pro použití jako léčivo, stejně jako použití předložených sloučenin vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení chorob závislých na angiogenezi.
Z hlediska použitelnosti předmětných sloučenin při léčení nebo prevenci chorob spojených s angiogenezi poskytuje předložený vynález způsob léčení teplokrevných živočichů trpících těmito nemocemi, a uvedený postup zahrnuje systémové podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I, N-oxidové formy nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Z hlediska svých výhodných farmakologických vlastností mohou být předmětné sloučeniny formulovány do různých farmaceutických forem pro podávání. Pro přípravu farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu je účinné množství konkrétní sloučeniny, ve formě adiční soli se zásadou nebo kyselinou, jako účinné složky, spojeno do dokonalé směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, který může být ze široké řady forem v závislosti na formě přípravku, požadované pro podání. Tyto farmaceutické prostředky jsou požadovány v jednotkové dávkové formě vhodné přednostně pro podání orálně, rektálně nebo parenterálně injekcí. Například při přípravě prostředků v orální dávkové formě může být použito jakékoliv obvyklé farmaceutické médium, jako jsou například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobné v případě orálních kapalných prostředků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevné nosiče, jako jsou škroby, cukry, kaolin, mazadla, pojivá, dezintegrační látky a podobné v případě prášků, pilulek, kapslí nebo tablet. Vzhledem ke svému snadnému podání jsou nejvýhodnější formou orální dávkové jednotky tablety a kapsle, v nichž se většinou používají pevné farmaceutické nosiče. U parenterálních prostředků obvykle obsahuje nosič sterilní vodu, alespoň velkou část, ačkoliv mohou být zahrnuty další složky, například napomáhající rozpouštění. Mohou být například připraveny injekční roztoky, v nich obsahuje nosič fyziologický roztok a roztok glukózy nebo směs fyziologického a glukózového roztoku. Mohou být také připraveny injekční suspenze, a v tomto případě mohou být použity příslušné kapalné nosiče, suspendační látky a podobné. V prostředcích vhodných pro
-7 CZ 296000 B6 perkutánní podání obsahuje nosič volitelně látku zvyšující penetrací a/nebo vhodné zvlhčovadlo, popřípadě kombinovaně s vhodným přísadami jakékoliv povahy v malých množstvích, přičemž tyto přísady nesmí mít žádné výrazně škodlivé účinky na kůži. Uvedené přísady mají usnadňovat podání na kůži a/nebo mají napomáhat při přípravě požadovaných prostředků. Tyto prostředky se podávají různými cestami, například jako transdermální náplast, jako nános nebo jako mast. Pro přípravu vodných prostředků jsou obvykle vhodnější kyselé adiční soli sloučenin vzorce I díky své zvýšené rozpustnosti ve vodě oproti odpovídající bazické formě.
Zejména je výhodné formulovat výše uvedené farmaceutické kompozice pro usnadnění podávání a pro jednotnost dávky v jednotkové dávkové formě. Jednotková dávková forma používaná zde v popisu a patentových nárocích označuje fyzicky samostatné jednotky schopné jednotného podávání, kdy každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky vypočtené pro poskytnutí požadovaného terapeutického účinku, ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady těchto jednotkových dávkových forem jsou tablety (včetně dělených nebo potahovaných tablet), kapsle, pilule, balíčky prášků, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, obsah kávové lžičky, obsah polévkové lžíce a podobné, a jejich oddělené násobky.
Pro orální podávání mohou být farmaceutické prostředky ve formě pevných dávkových forem, například tablet (jak pouze polykatelných, tak i žvýkacích), kapslí nebo želatinových kapslí, připravených běžnými postupy s farmaceuticky přijatelnými excipienty, jako jsou pojící prostředky (např. předgelovatělý kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulóza); plniva (jako laktóza, mikrokrystalickácelulóza nebo fosforečnan vápenatý); mazadla, jako stearát hořečnatý, talek nebo silika); dezintegrační látky (jako bramborový škrob nebo škrobový glykolát sodný); zvlhčovadla (jako laurylsulfát sodný). Tablety mohou být potaženy postupy velmi dobře známými ze stavu techniky.
Tekuté přípravky pro orální podání mohou být ve formě například roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo mohou být přítomny jako suchý produkt pro konstituci před použitím s vodou nebo jiným vhodným nosičem. Tyto kapalné přípravky mohou být připraveny běžnými postupy, výhodně s farmaceuticky přijatelnými aditivy jako suspendačními činidly (jako je sorbitolový sirup, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza nebo hydrogenované jedlé oleje); emulgačními látkami (jako je lecitin nebo arabská guma); nevodnými nosiči (jako je mandlový olej, olejové estery nebo ethylalkohol); a konzervačními látkami (jako methyl- nebo propyl-72-hydroxybenzoáty nebo kyselina sorbová).
Farmaceuticky přijatelná sladidla zahrnují přednostně alespoň jedno intenzivní sladidlo, jako je sacharin, sodný nebo vápenatý sacharin, aspartam, acesulfam draselný, cyklamat, sodný, alitam, dihydrochalkonové sladidlo, monnelin, steviosid nebo cukralóza (4,l',6'-trichlor-4,l'-6'-trideoxygalaktosacharóza), přednostně sacharin, sodný nebo vápenatý sacharin a popřípadě objemové sladidlo, jako je sorbitol, mannitol, fruktóza, sacharóza, maltóza, izomalt, glukóza, hydrogenovaný glukózový sirup, xylitol, karamel a med.
Intenzivní sladidla se běžně používají v nízkých koncentracích. Například v případě sacharinu s.odného může být koncentrace v rozmezí od 0,04 % do 0,1 (hmotn./obj.) vztaženo na celkový objem finální formulace, a přednostně je asi 0,06 % v prostředcích s nízkými dávkami a asi 0,08 % ve vysokodávkových prostředcích. Objemová sladidla je účinné použít ve větších množstvích ležících v rozmezí od asi 10 % do asi 35 %, přednostně od asi 10 % do 15 % (hmotn./obj.).
Farmaceuticky přijatelné příchutě, které umí maskovat chuťové hořké složky v prostředcích s nízkými dávkami, jsou přednostně ovocné příchutě jako je třešeň, maliny, černý rybíz nebo jahodová příchuť. Kombinace dvou příchutí může poskytnout velmi dobré výsledky. V prostředcích s vysokými koncentracemi mohou být vyžadovány silnější příchutě, jako je karamelovočokoládová příchuť, svěží peprmintová příchuť, příchuť „Fantasy“ a podobné farmaceuticky přijatelné silné příchutě. Každý příchuť může být ve finálním výrobku přítomna v koncentraci v rozmezí od 0,05 % do 1 % (hmotn./obj.). Výhodně jsou použity kombinace uvedených silných
-8CZ 296000 B6 příchutí. Přednostně se používá příchuť, která neprochází za kyselých podmínek pro prostředek žádnými změnami nebo ztrátou chuti a barvy.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také formulovány jako depotní přípravky. Tyto dlouho působící prostředky mohou být podávány implantací (například subkutánně nebo intramuskulárně) nebo intramuskulární injekcí. Sloučeniny tedy mohou být například formulovány s vhodnými polymerními nebo hydrofobními materiály (například jako emulze v přijatelném oleji) nebo iontovýměnnými piyskyřicemi, nebo jako těžko rozpustné deriváty, například jako těžko rozpustná sůl.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být formulovány pro parenterální podávání injekcemi, většinou intravenózní, intramuskulární nebo subkutánní injekcí, například bolusovými injekcemi nebo kontinuální intravenózní infuzí. Prostředky pro injekce mohou být přítomny v jednotkové dávkové formě, tedy jako ampule, nebo jako vícedávkové zásobníky, s přidanou konzervační látkou. Prostředky také mohou být ve formě suspenzí, roztoků nebo emulzí v oleji nebo ve vodných nosičích, a mohou obsahovat látky pomocné látky, jako jsou izotonizující, suspendační, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Obecně může být účinná složka v práškové formě pro rekonstituci s vhodným nosičem, např., před použitím, sterilní vodou prostou pyrogenu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž formulovány do rektálních prostředků, jako jsou čípky nebo klystýry proti zácpě, např. obsahují běžné čípkové základy jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Pro intranasální podávání mohou být sloučeniny podle vynálezu použity například jako kapalné spreje, jako prášek, nebo ve formě kapek.
Odborník znalý stavu techniky může snadno určit účinné množství z výsledků testů uvedených dále. Obecně se předpokládá, že účinné množství může být od 0,001 mg/kg na 10 mg/kg tělesné hmotnosti, a zejména od 0,01 mg/kg do 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Může být výhodné podávat přes den požadovanou dávku jako dvě, tři, čtyři nebo více pod-dávek ve vhodných intervalech. Uvedené pod-dávky mohou být formulovány jako jednotkové dávkové formy, například obsahující 0,01 až 500 mg, a zejména 0,1 mg až 200mg účinné složky na jednotkovou dávkovou formu.
Následující příklady jsou uvažovány pouze jako ilustrativní.
Příklady provedení vynálezu
Příklad A.I
3-Chlor-6-methylpyridazin (0,3 mol) a thionylchlorid (400 g) byly míchány a refluxovány přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl odebrán v DMC (500 ml). Směs byla ochlazena na 0 °C. Byl přidán 1-imino-ethanamin-hydrochlorid (1:1) (33 g). Potom byl po kapkách přidán při 0 °C hydroxid sodný (50%, 80 ml). Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti, potom byla míchána po 1 hodinu, nalita do ledové vody, míchána po 30 minut a filtrována přes dicalit. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl vařen v ethanolu (800 ml), silikagelu (20 g) a aktivním dřevěném uhlí Nořit (3 g). Směs byla zfiltrována přes dicalit a filtrát byl odpařen. Zbytek byl purifikován přes silikagel na skleněném filtru (eluens:DCM). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval z ethanolu. Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 18,3 g (29%) 3--chlor-6-(3-methyll,2,4-thiadiazol-5-yl)pyridazinu (meziprodukt 1).
Podobným způsobem byly připraveny 3-chlor-6-(l,2,4-thiadiazol-5-yl)pyridazin (meziprodukt 2) a 5-(6-chlor-3-pyridazinyl)-N,N-dimethyl-l,2,4-thiadiazol-3-amin (meziprodukt 3).
-9CZ 296000 B6
Příklad A.2
Směs 4-(4-brombutoxy)-l,2-dichlorbenzenu (0,03 mol), methylaminu (20 g) a oxidu vápenatého (7 g) v THF (100 ml) byla míchána při 125 °C přes noc v autoklávu. Směs byla zfiltrována přes dicalit a filtrát byl odpařen. Zbytek byl odebrán v DIPE a směs byla zfiltrována přes dikalit. Filtrát byl přeměněn na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:1) s HCl/2-propanolem. Sraženina byla odfiltrována a sušena, a bylo získáno 6 g (70,3 %) 4-(3,4-dichlorfenoxy)-N-methyl-l-butanaminu (meziprodukt 4, t.tání 132 °C).
Příklad A.3
Směs l-brom-3-(trifluormethyl)benzenu (0,1 mol), 1,6-hexandiaminu (0,5 mol) a oxidu měďného (1 g) byla míchána po dobu 5 hodin při 140 °C a ponechána stát přes noc. Byla přidána voda a směs byla extrahována DMC. Organická vrstva byla sušena, odfiltrována a odpařena. Zbytek byl purifikován na skleněném filtru přes silikagel (eluens: CH2C12/CH3OH 98/2 až 90/10). Čisté frakce byly spojeny a odpařeny. Olejový zbytek byl rozpuštěn v DIPE a převeden na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:2) ve 2-propanolu. Sraženina byla filtrována a sušena, bylo získáno 10 g (30 %) N-[3-(trifluormethyl)fenyl]-l ,6-hexandiaminu dihydrochloridu (meziprodukt 5).
Obdobným způsobem byl připraven N-fenyl-l,4-butandiamin dihydrochlorid (meziprodukt 6).
Příklad A.4
a) Směs l-(4-brombutoxy)-3-(trifhiormethyl)benzenu (0,11 mol) a benzylaminu (0,6 mol) v dimethylacetamidu (250 ml) byla míchána při 80 °C po 6 hodin, potom nalita do vody a extrahována toluenem. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařen no. Zbytek byl převeden na chlorovodíkovou sůl (1:1) z DIPE. Sraženina byla odfiltrována a sušena. Zbytek byl míchán ve vodě. Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 23,3 g (59 %) N-[4-[3-(trifluormethyl)fenoxy]butyl]benzenmethanaminu hydrochloridu (meziprodukt 7).
b) Směs meziproduktu 7 (0,03 mol) a paraformaldehydu (2 g) v methanolu (150 ml) byla hydrogenována s paladiem na uhlíku (2 g) jako katalyzátorem za přítomnosti thiofenu (4%, 2 ml) a octanu draselného (4 g). Po odebrání plynného vodíku (1 ekvivalent) byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl odpařen. Zbytek byl míchán ve vodě a tato směs byla extrahována DMC. Oddělená organická vrstva byla sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozpuštěn v DIPE a konvertován na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:1) s HCl/2-propanolem. Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 8,22 g (73 %) N-methyl-N-[4-[3-(trifluormethyl)fenoxy]butyl]benzenmethanaminu hydrochloridu (meziprodukt 8).
c) Směs meziproduktu 8 (0,019 mol) v methanolu (150 ml) byla hydrogenována s paladiem na uhlíku (10%, 2 g) jako katalyzátorem. Po odebrání plynného vodíku (1 ekvivalent) byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl odpařen. Zbytek byl konvertován na volnou bázi s roztokem NaOH. Vodný roztok byl extrahován toluenem. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl konvertován na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:1) v DIPE. Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 1,21 g (22,5 %) N-methyl-N-4-[3(trifluormethyl)fenoxy]-l-butanaminu (meziprodukt 9).
Příklad A.5
Směs meziproduktu 1 (0,08 mol), 4-methylamino-l-butanolu (0,11 mol) a uhličitanu sodného (10 g) v DMF (150 ml) byla míchána při 60 °C po 4 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl odebrán v DCM. Směs byla míchána, filtrována přes dikalit a filtrát byl odpařen. Zbytek byl purifikován přes silikagel na skleněné fritě (eluens: CH2C12/CH3OH 100/0 až 97/3). Čisté
-10CZ 296000 B6 frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 22,2 g (100%) 4-[methyl[6-(3methyl)-l ,2,4-thiadiazol-5-yl)-3-pyridazinyl]amino]-l-butanolu (meziprodukt 10).
B. Příprava finálních sloučenin
Příklad B.l
Směs meziproduktu 1 (0,02 mol), meziproduktu 9 (0,0212 mol) a uhličitanu sodného (0,03 mol) v DMF (60 ml) byla míchána a zahřívána při 60 °C přes noc. Směs byla odpařena, zbytek byl rozpuštěn ve směsi toluenu a vody a rozdělen na vrstvy. Vodná vrstva byla extrahována toluenem. Spojená organická vrstva byla sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifíkován přes silikagel na skleněné fritě (eluens: DCM). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval z 2-propanolu. Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 2,77 g (33%) N-methyl-6-(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-N-[4-[3-(trifluormethyl)fenoxy]butyl]-3-pyridazinaminu (sloučenina 52).
Příklad B.2
Diizopropylazodikarboxylát (DIAD) (0,016 mol) v malém množství THF byl přidán po kapkách do směsi meziproduktu 10 (0,008 mol), 4—trifluormethylfenolu (0,01 mol) a trifenylfosfinu (0,016 mol) v THF (60 ml) za ochlazování v ledu. Směs byla míchána při teplotě místnosti po 30 minut. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifíkován na silikagelu na skleněné fritě (eluens: DCM). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozpuštěn v DIPE a konvertován na chlorovodíkovou sůl (1:1). Sraženina byla odfiltrována a sušena. Frakce byly uvedeny do varu v DIPE, odfiltrovány a sušeny, bylo získáno 1,31 g (36 %) N-methyl6-(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-N-[4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]butyl]-3-pyridazinamin monohydrochloridu (sloučenina 55).
Příklad B.3
Směs sloučeniny 95 (0,0065 mol) ve vodném roztoku kyseliny sírové (1%, 200 ml) byla míchána a refluxována přes noc. Reakční směs byla ochlazena a sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a sušena, a byly získány 3 g (100 %) 5-[[(6-(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-3-pyridazinyl]amino]-l-[3-(trifluormethyl)fenyl]-l-pentanonu (sloučenina 69).
Příklad B.4
a) Směs 3-chlor-6-kyanopyridazinu (0,03 mol) v triethylaminu (12 ml) a DMF (50 ml) byla míchána v ledové lázni. Po 20 minut byla směs probublávána sirovodíkem. Směs byla míchána přes noc. Plynný dusík byl probubláván směsí po 1 hodinu. Směs byla nalita do vody. Sraženina byla odfiltrována, promyta vodou, rozpuštěna v DMF a rozpouštědlo bylo odpařeno, a byly získány 3 g (38%) 6-merkapto-3-pyridazinkarbothioamidu (meziprodukt 11).
b) Směs meziproduktu 11 (0,017 mol) v DMF (80 mol) byla míchána při teplotě místnosti. Po částech byl přidáván hydrid sodný (50 %, 0,02 mol). Směs byla míchána po 30 minut. Směs l-(4-chlorbutoxy)-3-(trifluormethyl)benzenu (0,02 mol) v DMF (20 ml) byla přidávána po kapkách. Směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl míchán v DIPE (100 ml), odfiltrován a sušen, bylo získáno 3,1 g (47 %) 6-[[4—[3-(trifluormethyl)fenoxy]butyl]thio]-3-pyridazinkarbothioamidu (meziprodukt 12).
c) Směs meziproduktu 12 (0,009 mol) a N,N-dimethylacetamiddimethylacetalu (0,015 mol) v toluenu (100 ml) byla míchána a refluxována po 3 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno, byly
-11 CZ 296000 B6 získány 4,1 g (100 %) N-[l-(dimethylamino)ethyliden]-6-[[4-[3-(trifluonnethyl)fenoxy]butyl]thio]-3-pyridazinkarbothioamidu (meziprodukt 13).
d) Směs meziproduktu 13 (0,009 mol) a pyridinu (0,02 mol) v ethanolu (80 ml) byla míchána. Byla přidána směs kyseliny hydroxylamin-O-sulfonové (0,01 mol) v methanolu (20 ml). Směs byla míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl odebrán DCM. Organický roztok byl promyt zředěným roztokem NaOH a vodou, sušen, filtrován a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován kolonovou chromatografíí přes silikagel (eluens: DCM). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval z 2-propanolu. Sraženina byla odfiltrována a sušena, byl získán 1 g (26 %) 3-(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-6-[[4[3-(trifluormethyl)fenoxy]butyl]thio]pyridazinu (sloučenina 94).
Příklad B.5
Směs sloučeniny (101) (0,0094 mol) vHCl (80 ml) byla míchána a refluxována po 25 minut. Směs byla ochlazena v ledu, alkalizována koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného a extrahována DCM. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován přes silikagel na skleněné fritě (eluens: CH2CI2/CH3OH). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozpuštěn ve 2-propanolu a konvertován na chlorovodíkovou sůl s HCl/2-propanolem. Směs byla ponechána krystalizovat. Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 1,1 g (2 %) sloučeniny (102).
Tabulky F.l až F.5 uvádějí seznam sloučenin, které byly připraveny postupem podle některého z výše uvedených příkladů, a tabulka F.6 uvádí seznam jak experimentálních (sloupec označený „exp.“) tak teoretických (sloupec označený „teor“) hodnot elementární analýzy uhlíku, vodíku a dusíku sloučenin, připravených ve výše uvedené experimentální části.
Tabulka F.l
N-N· R?
R
Sl. č. Př. δ. R1 R4 R7 R8 Alk1 Fyzikální data t.t.
I B.l ch3 H H H -(CH2)2- 148/TC
2 B. 1 ch3 H H H -(CH2)3- 162.7°C
► ”·♦···♦·· »····—···» *·»·*«·*►»<»»·«->· ... ......... *>«···»♦·»♦«·<·
3 B.l ch3 H H H -(CH2)4- -
4 B.l ch3 H H H -(CH2)5- 139z9eC
........5...... B.l ch3 H H H -(CH2)6- 135,1°C
6 B.l ch3 3-CF3 H H •(CH2)2-
7 B.l ch3 3-CF3 H H -(CH2)3- -
B.l ch3 3-CF3 H H -(CH2)6- 121,9°C
9 B.l ch3 H ch3 H <CH2)2- 127ř9°C
10 B.l ch3 H ch3 ch3 -(CH2)2- 126,2°C
97 B.l (CH3)2N- 3-CF3 H H -CCH2)6' HC1 (1:2)
104 B.l ch3 3-CF3 CH3 H -CCH2)3- w
105 B.l ch3 3-CF3 H ch3 -(CH2)2- w
106 B.l ch3 3-CF3 H ch3 -cch2)4- -
-12CZ 296000 B6
Sl. č. Př. č. R1 R4 R7 RS Alk’ Fyzikální data
107 B.l ch3 3-CF3 ch3 ch3 -(CH2)2-
108 B.l ch3 3-CF3 H H -(CH2)4- -
110 B.l ch3 3-CF3 ch3 C6H5CH2- -(CH2)2- -
111 B.l ch3 3-CF3 ch3 ch3 HC1 (1:2)
112 B.l ch3 3-CF3 ch3 H -cch2)2- -
114 B.l ch3 3-CF3 ch3 H -(CH2)4- HC1(1:2)
115 B.l ch3 3-CF3 H ch3 -(CH2)5- -
116 B.l ch3 3-CF3 ch3 ch3 -(CH2)s- -
117 B.l ch3 3-CF3 H H -(CH2)5- -
Tabulka F.2
Sl. č. Př. č. R1 R7 Alk1 r4 R5 Fyzikální data t.t.
11 B.l H H •(CH2)4- 3-CF3 H -
12 B.l H ch3 -(CH2)4- 3-CF3 H w
13 B.l ch3 H -(CH2)4- H H t.t. 186°C
14 B.l ch3 H -(CH2)4- 4-Br H
15 B.l ch3 H -(CH2)4- 2-C1 H
.„..,.»,„.<,.».,.....1» .................—.....····—« ....................·-- ......... -.....—
16 B.l ch3 H -(CH2)4- 4-CI H -
17 B.l ch3 H -(CH2)4- 3-C1 4-C1 t.t. 181 °C
·«···*·—*· ..................................... «<.4
18 B.l ch3 H -(CH2)4- 2-C1 4-OCH3 4.
•—WH»- .....................” .—^......,,..4,4,4.-.. ,.444..4..4.^-......4.....4.44—...... ..... 4—. .^..4.,.,44..
19 B.l ch3 H -(CH2)4- 2-F H
.».···«··· .......«44«.......^.^—. .......................................
20 B.l ch3 H -(CH2)4- 3-F H
··»»—·»· ·—·—— -.^.44-4-.-4-...44^^4 ..N...WW.-H, .....„.«..O.,.»...-..
21 B.l ch3 H -(CH2)4- 4-F H
WH· ——-·—··· ..............—* ....--
22 B.l ch3 H -cch2)4- 2-F 4-F -
23 B.l ch3 H -(CH2)4- 3-F 4-F
24 B.l ch3 H -(CH2)2- 3-CF3 H
25 B.l ch3 H -(CH2)3- 3-CF3 H -
26 B.l ch3 H -(CH2)4- 3-CF3 H -
-13CZ 296000 B6
SI. č. Př. č. R1 R7 Alk1 R4 R5 fyzikální data
27 B.2 ch3 H <CH2)5- 3-CF3 H tt. 84-85°C
28 B.2 ch3 H <ch2)6- 3-CF3 H w
29 B.l ch3 H -(CH2)4- 2-CH(CH3)2 5-CH3
30 B.l ch3 H -(CH2)4- 3-OCH3 H t.t. 152°C
31 B.l ch3 H -(CH2)4- 4-OCH3 H tt. 172°C
32 B.2 ch3 H -(CH2)4- 3-OCH3 4-OCH3
33 B.2 ch3 H -(CH2)4- -cooch2ch3 H
34 B.l ch3 H -(CH2)4- 3-NO2 H t.t. 138°C
35 B.l .........ch3........ ch3 -(CH2)4- ...........H_____________ H tt 106°C
36 B.l ch3 ch3 -~(CH2)4- 4-Br H -
37 B.l ch3 ch3 -(CH2)4- 2-CI H .HC1 (1:1)
38 B.l ch3 ch3 <CH2)4- 4-C1 H •
39 B.l ch3 CH3 -(CH2)4- 3-C1 4-Ci -
40 B.2 ch3 ch3 -(CH2)4- 2-C1 4-OCH3 -
41 B.l ch3 ch3 -(ČH2)4- 2-F H .HC1 (1:1)
42 B.l ch3 ch3 -(CH2)4- 3-F............. H .HC1(1:1)
43 B.l . ch3 ch3_________ -(CH2)4- 4-F H -
44 B.l ch3 ch3 -(CH2)4- ______2-F............... 4-F .HC1 (1:1)
45 B.l ch3 ch3 -CCH2)4- 3-F 4-F -
46 B.2 ch3 ch3 -(CH2)4- 2-F 3~CF3 -HC1 (1:1)
47 B.2 ch3 ch3 -(CH2)4- 2-F 5-CF3 -
48 B.2 ch3 ch3 -(CH2)4- 3-F 5-CF3 .HCI(Í:1)
49 B.2 ch3........... ch3 -(CH2)4- 2-CF3 H
50 B.l ch3 ~Čh3 -(CH2)2- 3-CF3 H -________
51 B.l ch3 ch3 -(CH2)3- 3-CF3 H .HC1(1:1)
52 B.l ch3 ch3 -(CH2)4- 3-CF3 H
53 B.2 ch3 ch3 -(CH2)4- 3-CF3 5-CF3 -
54 B.2 ch3 ch3 -(CH2)4- 3-CF3 4-NO2 .HC1 (1:1)
55 B.2 ch3 ch3 -(CH2)4- 4-CF3 H .HC1 (1:1)
56 B.2 ch3 ch3 -(CH2)4- 2-NO2 4-Br
57 B.l ch3 ch3 -(CH2)4- 3-NO2 H t.t 133°C
58 B.l ch3 ch3 -(CH2)4- 3-OCH3 H JÍCÍ(1:1)
59 B.l ch3 ch3 -cch2)4- 4-OCH3 H tt. 122°C
-14CZ 296000 B6
Λ. V»
Sl. δ. Př. č. R1 R7 Alk1 R4 R5 Fyzikální data
60 B.l ch3 ch3 -(CH2)4- 3-OCH3 4-OCH3 tt. 135°C; .HC1 (1:1)
61 B.l ch3 ch3 -(CH2)4- 3-CH3 H t.t. 121 °C; .HC1 (1:1)
,,,62., B.l ch3 ch3 >(CH2)4- 2-CH(CH3)2 5-CH3
63 B.l ch3 ch3ch2- -(CH2)4- 3-CF3 H -
64 B.l ch3 CH3(CH2)2- 3-CF3 H w.
65 B.l ch3 CH3(CH2)3- -(CH2)4- 3-CF3 H
66 B.2 ch3 C6H5CH2- -(CH2)4- 3-CF3 H -
67 B.l (CH3)2N- H -CCH2)4- 3-CF3 H
...68.. B.l !<«»»><·« ..(£Η3)2Ν-, ........CHj........... -(CH2)4- _______3-CF3_______ H_______ ......HC1 (1:1)
98 B.l H H 7ČH2)2- 3-CF3 H •
99 B.l H ch3 -(CH2)2- 3-CF3 H
100 B.l (CH3)2N- ch3 -(CH2)2- 3-CF3 H
101 B.l c6h5ch2 -OCHí ch3 -(CH2)4- . 3-CF3 H •
102 B.,5 ho-ch2- ch3 -(CH2)4 3-CF3 H HC1
109 B.l ch3 ch3 -(CH2)4 3-NH2 H HC1 (1:2);
H2O(I:1)
113 B.l ch3 H -(CH2)4- 3-NH2 H
Tabulka F.3
R4
Sl. č. Př. č. R7 Alk1 X R4 R5 Fyzikální data
69 B.3 H -(CH2)4- CfO 3-CF3 H t.t. 158°C
70 B.3 CH3 -(CH2)4- 00 3-CF3 H tt 104°C
71 B.l H -(CH2)4- s 4-F H -
72 B.l ch3 -(CH2)4- s 4-F H
73 B.l H -(CH2)4- s 3-CF3 H
74 B.l CH3 -(CH2)4- s 3-CF3 H .HC1(1:1)
- 15 CZ 296000 B6
SI, č. Př, č. R7 Alkl X R4 R5 Fyzikální data
75 B.l H přímá vazba 4-F H -
76 B.l ch3 -(CH2)6- přímá vazba 4-F H
7 7 B.l H přímá vazba 3-CF3 H t.t,134°C
78 B.l ch3 - (CH2) s- přímá vazba 3-CF3 H .HC1(1:1)
Tabulka F.4
Sl.č. Př. č. R7 AW-X-Alk2 R'!
79 B.l H -(CH2)3-O-CH2*- 4-F
80 B.l CH. -(CH2)3-O-CH2*- 4-F
s fenylem nesoucím R-1 spojena + : CH
Tabulka F.5
R4
Sl. Č. Př. č. -A- /’Ι’ν- “W R6 R5 Fyzikální data
Sl B.l ¥ -
82 B.l ch3 -
83 B.l H 1 ^CT o ks Ί) -
-16CZ 296000 B6
Sl. č. Př č. V 5 -X/ R6 Fyzikální data
ch3
84 B.l z-^x/X .HC1(1:1)
XJ
N-0
85 B.l H 1 *
XX
Ň-0
86 B.l ch3 x^Xn^ch2ch3 .HC1 (1:1)
Xa
87 H 1 N—\ Ck J> )
B.2 \ΎΥ -
Z z * ’ ΧΖ^^'Χ/* AA
88 B.l * A ^v^0XACF3 -
ch3
89 B.l ch. ^0XXCF3 .HCl(l:l)
.........ch3 A
H ΓΠΓ
90 B.2 x ** x/^X, XXX *
........Cl......................................
O“N
zXXcHjCHj
91 B.l u
...................O-N.........
ch3 /^Y%Xch2ch3
92 B.l M
H Čk Y-^COOCH.CHj
93 B.2 1 AJ •
Cl
94 B.4 XX -
H
95 B.l /Νχζ'·'·^ aXa t.t. 136°C
- 17CZ 296000 B6
Tabulka F.6
51. č. Uhlík Vodík Dusík
Exp. Tecr. Exp. Teor. Exp. Teor.
3 59,7 59,98 5,9 5,92 24,59 24,69
6 50,22 50,52 3,85 3,97 22,19 22,09
7 51,75 51,77 4,30 4,34 21,59 21,31
11 51,70 51,64 4,12 4,08 18,00 17,71
12 52/40 52,80 4,57 4,43 16,92 17,10
14 48,33 48,58 4,18 4,32 16,60 16,66
15 53,95 54,32 4,91 4,83 18,87 18,63
16 53,90 54,32 4,61 4,83 18,71 18,63
18 53,11 53,26 4,86 4,97 17,24 17,25
19 56,78 56,81 5,04 5,05 19,97 19*48
20 56,71 56,81 5,03 5,05 19,75 19,48
21 56,73 56,81 5,02 5,05 19,77 19,48
22 53,38 54,10 4,42 4,54 18,89 18,56
23 52,43 54,10 4,37 4,54 18,27 18,56
24 50,15 50,39 3,57 3,70 18,25 18,36
25 51,84 51,64 3,76 4,08 17,74 17,71
26 52,70 52,80 4,39 4,43 17,51 17,10
28 54,91 54,91 5,05 5,07 16,15 16,01
29 63,00 63,45 6,75 6,85 17,60 17,62
32 57,13 56,84 5,74 5,77 17,60 17,44
33 57,83 58,09 5,43 5,61 17,15 16,94
36 49,93 49,77 4,65 4,64 16,36 16,12
37 50,74 50,71 4,88 4,96 16,58 16,43
-18CZ 296000 B6
Uhlík Vodík Dusík
Exp. Teor. Exp. Teor. Exp. Teor.
55,55 55,45 5,17 5,17 18,23 17,96 16,50
50f66 50,95 4,96 4,51 16,11
54,32 54,34 5,30 5,28 5,16 5,40 4,71 4,22 16,83 17,26 16,68 17,08 18,75 16,37 14,65 15,86 15,23 15.71 16,54 14,25 16.64 15,23 17,53 17,02 16,01 15,51 15,04 14,02 19.17 18.65 17,98 16,46 14.71 19,59 17.17 15,29 19,48 18,75
53,06 52,74 5,18
57,67 57,89 5,37 19,13 16,80
50,79 50,52 4,61 4,18
47,68 47,75 14,48 15,97
51,41 51,70 4,24 4,34
49,68 49,62 4,71 4,60 15/58
48,23 48,49 4,39 4,73 4,29 15,72
53,82 53,89 48,88 4,76 3,90 3,99 16,86 14 50 16,37 15,08
48,49 3,86
45,10 45,20 3,89
49,39 49,62 4,46 4,60
45,09 45,10 3,98 4,00 17,41 17,01 16,10 15,58
64,07 64,20 7,04 7,10 5,07
54,63 54,91 5,07
55,51 55,86 5,38 5,36
56,69 56,76 5,67 5,63 15,08 13,76 19,41 18,84 18,13 16.72 14.72
60,32 60,11 4,88 4,84
51,93 52,05 4,76 4,83
54,02 54,38 4,70 4,83 5,18
55,29 55,50 5,06
50,66 50,81 4,15 4,26
47,88 47,94 4,42 4,45
60,33 60,48 5,58 5,64 19,62 17,09
56,41 55,94 52,46 5,66 5,68 5,06
52,95 5,16 15,72
56,45 56,81 5,02 5,05 19,61 19,21 18,00 17,10 18,29
57,51 57,89 5/19 5,40
64,31 64,43 5,44 5,41 17,89 17,27 17,89 15,85 22,41 20,09
64,74 65f16 5,64 5,72
64,19 64,43 5,34 5,41
59,88 59,79 5,43 5,47 16,10 22,37
57,70 57,65 5,06 5,30
55,66 54,15 5,30 5,37 20,88
- 19CZ 296000 B6
Si. č. Uhlí Exp. k Teor. Vodit Exp. Teor. Dusík Exp. Teor.
87 88 90 91 92 93 94 98 99 100 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 53,74 53,50 45,93 57.64 58.28 49,40 50,76 48,85 50,14 50,73 48)30 53,53 52,71 52,20 53,90 51,31 52.65 47,18 59,42 47.10 51,64 57.33 47.33 55,09 49.11 54.29 53,99 53,89 45,91 57,65 58,52 49,80 50,69 49,04 50,39 50.94 47.95 53,89 52,93 51,77 54,02 52,93 52,93 46,86 59,49 47,16 51j77 57,28 46,07 55,03 48,19 54,02 4,69 4,74 3f6 5,23 5,52 4.30 4,00 3,12 3.65 4,57 4,42 4,68 4.57 4.31 4,91 4,48 4.58 5,61 4.66 5,07 4,30 5,93 4,50 5,47 5,06 4,76 4,76 4,76 3,63 5.30 5,58 4,39 4,02 3,29 3,70 4,51 4,45 4,76 4,69 4,34 5,01 4,69 4,69 5.68 4,78 4,95 4,34 5,66 4.68 5.31 5,20 5.01 19,00 16.58 15,79 22,56 21,65 14,02 13j50 19,44 18,24 19.84 14.59 16,39 20,62 21,89 19,92 19,74 20,64 17.85 I7(37 16,16 21,26 23,97 17.38 19,33 16.38 19,87 18.89 16,54 15,75 22,41 21.71 14,52 13,14 19,06 18,36 19,80 14.72 16,54 20,58 21,31 19.89 20,58 20.58 18,21 17,34 16,50 21,31 23.58 16,96 19,25 16,06 19$9
C. Farmakologické příklady
Příklad C.l
Účinnost inhibice angiogeneze byla měřena in vitro použitím aortálního kruhového modelu angiogeneze krys, jak popsali Nicosia, R. F. a Ottinetti v „Laboratory Investigation“, sv. 63, str. 115, 10 1990. Schopnost sloučenin inhibovat tvorbu mikrožilek byla porovnávána s kontrolními kroužky ošetřenými vehikulem. Kvantita (plocha mikrožilek) v kultuře po uplynutí osmi dnů byla stanovena použitím obrazového analytického systému, sestávajícího ze světelného mikroskopu, CCD kamery a automatického obrazového analytického systému, jak popsali Nissanov, J. Tuman, R. W., Gruver, L. M„ a Fortunato, J. M. v „Laboratory Investigation“, sv. 73 (*5), str. 734, 1995.
-20CZ 296000 B6
Sloučeniny byly testovány pro stanovení inhibiční schopnosti v mnoha koncentracích (IC50's).
Mnoho sloučenin, uvedených v tabulce C.l, má hodnotu IC50 nižší než 100 nM.
Tabulka C. 1
Sl.č.
IC50
17,lxlQ-08 4,57xlO-°8 2,12x10-08 1,64x10-08 4,28x10-1° 4,54x10-08.....
8,53x10 j? l,79xlQ-°8 .....1,56x10-08
9,08x1ο-08 3,12x10-08 1,34x10-09
1,58x10-08
1,28x10-08
8,15x10-09 4,84x10-08 7,26x10-08
4,04x10-08 3.97x10-09 .— •Μ .J».— Μ4··Μ····«««4**·Μ »1
6,22x10-1°
1,76x10-09 2,48x10-08 6,31x10-09 2,94χ10°8 5,30x10'09
S1. δ. IC50
37 1,32x10-09
38 3,72x10*08
..........39 _..... .....1/71ΧΙ0·08.
_______40____ ..._1£15χ10-08
41 2,56χ10·θ9
42 .. 4j22xW-08
43 2,78χ 10-09
44 1,52x10-08
45 2,00x10-09 1,46x10-09
46
47 1,25x10-08
48 1,85x10-09
49 3^12x10-10
50 8,30x10-1°
51 9,38x10-09
..........52 5,56χ10-θ9
53 7,33x1 θ'09
54 1,37χΙ0-θ8
55 3,62x10-09
56 8,07x10’08
...........57 5,1 ΙχΙΟ-08
61 3,51x10-08
62 5,53x10-09
63 9,20x10-09
67 3,24x10-0»
70 1,22χ1Ο08
Sl. Č. IQso
71 <1,00x10-1°
72 3,88x10-1°
73 2.86x10-09
74 1,00x10-09
76 1,15x10-09
77 5.81x10-09
..—Λ—.............. Μ......
78 2.80x10-1°
♦-..«4^·»·——.........
82 6,71x10-08
....................
84 1.74x10-08
4....-4----4-^,...
86 6,90x10-09
89 2,06x10-09
94 4,71x10-09
95 7,03x10-1°
....................... .......4..— ....„„Μ
96 5,08x10-1°
...............
97 1,60x10-09
............
98 3,07x10-09
100 7.01x10-09
102 2.08x10*09
103 8,04x10-09
104 2/33x10-08
105 1,49x10-09
108 3,79x10-08
110 6,98x10*09
111 1,87x10-09
112 1,33x10-08
ίο

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát thiadiazolylpyridazinu obecného vzorce I kde
    R1 je vodík, C^ealkylskupma, Cb6alkyloxyskupma, Ci_6alkylthioskupina, aminoskupina, mono- nebo di(Ci_6alkyl)aminoskupina, Ar1, Ατ'-ΝΗ-, Cůgcykloalkylskupma, hydroxymethylskupina nebo benzyloxymethylskupina;
    R2 a R3 jsou každý vodík, nebo vzaty dohromady mohou tvořit dvojvazný zbytek vzorce -CH=CH-CH=CH-;
    R4, R5 a R6 jsou každý nezávisle vybrán z vodíku, halogenu, C]_6alkylskupiny, C|.6alkyloxyskupiny, trifluormethylskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, azidoskupiny, Ci_6alkyloxyC|_6alkylskupiny, Ck6alkylthioskupiny, CMalkyloxykarbonylskupiny nebo skupiny Het1;
    nebo kde R4 a R5 jsou v sousedních polohách, mohou, vzaty dohromady, tvořit zbytek vzorce -CH=CH-CH=CH-;
    je dvojvazný zbytek vzorce a-1 až a-6 -“O-Alk‘-X— (a-4), —N— l7 R7 (a-1), —N~Alk‘-X“- (a-2), —O-Alk’-X—Alk2— (a-5), Ř7 —N-Alk^X- -Alk2— (a-3), —S“Alk’-X— (a-6);
    kde
    X je přímá vazba, -O-, -S-, C=O, -NR8 nebo Het2;
    R7 je vodík, C^alkyl nebo Ar2methyl;
    R8 je vodík, C^alkyl nebo Ar2methyl;
    Alk1 je Ci_6alkandiyl;
    Alk2 je Ci_4alkandiyl;
    Ar1 je fenyl, fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty, z nichž každý je nezávisle vybrán z halogenu, C]_6alkylskupiny, Ci_6alkyloxyskupiny, trihalogenmethylskupiny, aminoskupiny nebo nitroskupiny;
    Ar2 je fenyl, fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty, z nichž každý je nezávisle vybrán z halogenu, C1_6alkylskupiny, Ci_6alkyloxyskupiny, trihalogenmethylskupiny, aminoskupiny nebo nitroskupiny;
    Het1 je monocyklický heterocyklus vybraný z oxazolylu, izoxazolylu, oxadiazolylu, thiazolylu, izothiazolylu, thiadiazolylu nebo oxazolinylu; přičemž každý monocyklický heterocyklus může být popřípadě substituován na atomu uhlíku Ci^alkylem; a
    -22CZ 296000 B6
    Het2 je tetrahydrofuran, tetrahydrofuran substituovaný Cl fialkylem; dioxan, dioxan substituovaný C]_6alkylem; dioxolan; nebo dioxolan substituovaný C]_6alkylem;
    nebo jeho N-oxidová forma, farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo stereochemicky izomemí forma.
  2. 2. Derivát thiadiazolylpyridazinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 je vodík, C,_6alkylskupina, nebo di(Ci_6alkyl)aminoskupina; R2 a R3 jsou atomy vodíku; R4, R5 a R6 jsou každý nezávisle vybrán z vodíku, halogenu, Ci_6alkylskupiny, C]_6alkyloxyskupiny, trifluormethylskupiny, nitroskupiny, Ci ^alkyloxykarbonylskupmy nebo skupiny Het1; a dvojvazný zbytek A je zbytek vzorce a-2, a-3, a-4 nebo a-6.
  3. 3. Derivát thiadiazolylpyridazinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde dvojvazný zbytek A je zbytek vzorce a-2, a-4 nebo a-6, přičemž Alk1 je C2_4alkandiyl.
  4. 4. Derivát thiadiazolylpyridazinu podle nároku 3 obecného vzorce I, kde Alk1 je butandiyl.
  5. 5. Derivát thiadiazolylpyridazinu podle nároku 1, kterým je
  6. 6-(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-N-[4-[3-(trifluormethyl)fenoxy]butyl]-3-pyridazinamin;
    N-methyl-6-(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-N-[4-[3-(trifluormethyl)fenoxy]butyl]-3-pyridazinamin nebo
    6-(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-N-[4-[3-(trifluormethyl)fenylthio]butyl]-3-pyridazinamin;
    nebo jeho stereoizomemí forma nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
    6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič, a jako účinnou složku terapeuticky účinné množství derivátu thiadiazolylpyridazinu podle některého z nároků 1 až 5.
  7. 7. Derivát thiadiazolylpyridazinu podle některého z nároků 1 až 5 pro použití jako léčivo.
  8. 8. Použití derivátu thiadiazolylpyridazinu podle některého z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro léčení nemocí závislých na angiogenezi.
  9. 9. Způsob přípravy derivátu thiadiazolylpyridazinu obecného vzorce I podle nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo stereochemicky izomemí formy, vyznačující se tím, že se
    a) meziprodukt obecného vzorce II (II), kde R1, R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1 a W představuje odstupující skupinu, nechá reagovat s meziproduktem obecného vzorce III (III), kde R4, R5, R6 a A mají význam uvedený v nároku 1, v reakčně inertním rozpouštědle a popřípadě za přítomnosti vhodné báze;
    nebo se
    b) pro přípravu derivátu thiadiazolylpyridazinu obecného vzorce I-a (I-a), kde R1 až R6 mají význam uvedený v nároku 1 a A' je dvojvazný zbytek vzorce a-2, a—4 nebo a-6, kde X je přímá vazba, meziprodukt obecného vzorce IV (IV) kde R1 až R3 a A' mají význam uvedený v tomto odstavci, kondenzuje s fenolem obecného vzorce V (v).
    kde R4 až R6 mají význam uvedený v nároku 1, v reakčně inertním rozpouštědle a za přítomnosti diizopropylazodikarboxylátu;
    nebo se
    c) pro přípravu derivátu thiadiazolylpyridazinu obecného vzorce I-a meziprodukt obecného vzorce VI
    W (VI), kde R1 až R3 mají význam uvedený v nároku 1, A' je dvojvazný zbytek vzorce a-2, a-4 nebo a-6, kde X je přímá vazba, a W představuje odstupující skupinu, nechá reagovat s meziproduktem obecného vzorce V v reakčně inertním rozpouštědle a popřípadě za přítomnosti vhodné báze; nebo
    d) deriváty thiadiazolylpyridazinu obecného vzorce I se navzájem převádějí obvyklými transformačními reakcemi; nebo, pokud je to vhodné; se derivát thiadiazolylpyridazinu obecného vzorce I převede na svou farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, nebo se naopak adiční sůl derivátu thiadiazolylpyridazinu obecného vzorce I s kyselinou převede na formu volné báze působením alkalické sloučeniny; a, pokud je to vhodné, připraví se jeho stereochemicky izomerní forma.
CZ19994508A 1997-06-24 1998-06-22 Thiadiazolylpyridazinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice CZ296000B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97201930 1997-06-24
US5219497P 1997-07-10 1997-07-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ450899A3 CZ450899A3 (cs) 2000-08-16
CZ296000B6 true CZ296000B6 (cs) 2005-12-14

Family

ID=8228477

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19994508A CZ296000B6 (cs) 1997-06-24 1998-06-22 Thiadiazolylpyridazinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0991649B1 (cs)
JP (1) JP2002512630A (cs)
CN (1) CN1198822C (cs)
AT (1) ATE235489T1 (cs)
AU (1) AU732129B2 (cs)
BR (1) BR9810321A (cs)
CA (1) CA2294551A1 (cs)
CZ (1) CZ296000B6 (cs)
DE (1) DE69812623T2 (cs)
DK (1) DK0991649T3 (cs)
EE (1) EE03828B1 (cs)
ES (1) ES2195374T3 (cs)
HU (1) HU225154B1 (cs)
ID (1) ID23443A (cs)
IL (1) IL133652A (cs)
MY (1) MY120046A (cs)
NZ (1) NZ501649A (cs)
PL (1) PL191409B1 (cs)
PT (1) PT991649E (cs)
RU (1) RU2194049C2 (cs)
SK (1) SK283705B6 (cs)
TR (1) TR199902955T2 (cs)
WO (1) WO1998058929A1 (cs)
ZA (1) ZA985467B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6689883B1 (en) 1999-09-28 2004-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
US7977333B2 (en) 2000-04-20 2011-07-12 Bayer Healthcare Llc Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
US6903101B1 (en) 2000-08-10 2005-06-07 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyridazines and fused pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
EP2148878A4 (en) * 2007-04-20 2011-08-10 Merck Canada Inc NEW HETEROAROMATIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF STEAROYL-COENZYME-A-DELTA-9-DESATURASE
US9102669B2 (en) 2011-12-06 2015-08-11 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted piperidinyl-pyridazinyl derivatives useful as SCD 1 inhibitors
US9238658B2 (en) 2011-12-06 2016-01-19 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted piperidinyl-carboxamide derivatives useful as SCD 1 inhibitors
GB201309508D0 (en) * 2013-05-28 2013-07-10 Redx Pharma Ltd Compounds
GB201311953D0 (en) * 2013-07-03 2013-08-14 Redx Pharma Ltd Compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6339868A (ja) * 1986-08-04 1988-02-20 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体
NZ326354A (en) * 1996-01-15 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 3-(substituted-1-piperazinyl)-6-(substituted-1,2,4-thiadiazol-5 -yl)-pyridazine derivatives and medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
IL133652A (en) 2003-04-10
SK176999A3 (en) 2000-09-12
DE69812623T2 (de) 2004-02-19
AU8853798A (en) 1999-01-04
IL133652A0 (en) 2001-04-30
JP2002512630A (ja) 2002-04-23
TR199902955T2 (xx) 2000-06-21
EP0991649B1 (en) 2003-03-26
NZ501649A (en) 2001-10-26
EP0991649A1 (en) 2000-04-12
ZA985467B (en) 1999-12-23
CZ450899A3 (cs) 2000-08-16
MY120046A (en) 2005-08-30
CN1198822C (zh) 2005-04-27
RU2194049C2 (ru) 2002-12-10
PT991649E (pt) 2003-08-29
ATE235489T1 (de) 2003-04-15
DK0991649T3 (da) 2003-07-21
SK283705B6 (sk) 2003-12-02
CN1261364A (zh) 2000-07-26
AU732129B2 (en) 2001-04-12
DE69812623D1 (de) 2003-04-30
WO1998058929A1 (en) 1998-12-30
ID23443A (id) 2000-04-20
BR9810321A (pt) 2000-09-05
PL191409B1 (pl) 2006-05-31
HUP0004457A2 (hu) 2002-02-28
HU225154B1 (en) 2006-07-28
HUP0004457A3 (en) 2002-03-28
ES2195374T3 (es) 2003-12-01
EE9900591A (et) 2000-08-15
EE03828B1 (et) 2002-08-15
CA2294551A1 (en) 1998-12-30
PL337657A1 (en) 2000-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA3160518A1 (en) Glp-1 receptor agonist and use thereof
JPWO2003026661A1 (ja) インスリン分泌促進剤及び新規なピリミジン誘導体
JP2003500488A (ja) 薬理活性を有するスルホンアミド化合物
CZ296000B6 (cs) Thiadiazolylpyridazinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice
HUT64759A (en) Method for producing tetrazolyl-(phenoxy-and phenoxy-alkyl-)-pyridinyl-pyridazines
KR100523755B1 (ko) 혈관형성을 저해하는 티아디아졸릴 피리다진 유도체
EP0993452B1 (en) Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4-thiadiazolyl derivatives
US7208503B2 (en) Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4-thiadiazolyl derivatives
US6833369B2 (en) Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4,-thiadiazolyl derivatives
KR100534621B1 (ko) 혈관형성을 저해하는 5-치환된-1,2,4-티아디아졸릴 유도체
HUT65885A (en) Process for preparing heterocyclyl-phenoxyalkyl-piperidinylpyridazines and pharmaceutical compositions containing them
MXPA00000150A (en) Angiogenesis inhibiting thiadiazolyl pyridazine derivatives
HU211665A9 (hu) Az átmeneti oltalom az 1-19. igénypontokra vonatkozik.

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20080622