PL191409B1 - Pochodna tiadiazolilopirydazyny, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Pochodna tiadiazolilopirydazyny, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL191409B1
PL191409B1 PL337657A PL33765798A PL191409B1 PL 191409 B1 PL191409 B1 PL 191409B1 PL 337657 A PL337657 A PL 337657A PL 33765798 A PL33765798 A PL 33765798A PL 191409 B1 PL191409 B1 PL 191409B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
alkyl
hydrogen
compound
group
Prior art date
Application number
PL337657A
Other languages
English (en)
Other versions
PL337657A1 (en
Inventor
Raymond Antoine Stokbroekx
Marc André Ceusters
Der Aa Marcel Jozef Maria Van
Marcel Gerebernus Maria Luyckx
Marc Willems
Robert W. Tuman
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL337657A1 publication Critical patent/PL337657A1/xx
Publication of PL191409B1 publication Critical patent/PL191409B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/83—Thioacids; Thioesters; Thioamides; Thioimides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Fluid Adsorption Or Reactions (AREA)

Abstract

1. Pochodna tiadiazolilopirydazyny o wzorze (I) w którym R 1 oznacza atom wodoru, C 1-6-alkil, C 1-6-alkoksyl, grupe C 1-6-alkilotio, grupe aminowa, grupe mono- lub di(C 1-6- -alkilo)aminowa, C 3-6-cykloalkil, hydroksymetyl lub benzyloksymetyl; R 2 i R 3 oznaczaja atom wodou, wzglednie wziete razem tworza dwuwartosciowy rodnik o wzorze -CH=CH-CH=CH-; kazdy R 4 , R 5 i R 6 niezaleznie od siebie jest wybrany z grupy obejmujacej atom wodoru, atom chlorowca, C 1-6-alkil, C 1-6-alkoksyl, trifluorometyl, grupe nitrowa, grupe aminowa, grupe cyjanowa, grupe azydo, C 1-6-alkoksy- C 1-6-alkil, grupe C 1-6- alkilotio, C 1-6-alkoksykarbonyl lub Het 1 ; albo gdy R 4 i R 5 sasiaduja jeden z drugim, to wówczas moga tworzyc rodnik o wzorze -CH=CH-CH=CH-, A oznacza dwuwartosciowy rodnik o wzorze w którym X oznacza bezposrednie wiazanie, -O-, -S-, C=O, NR 8 - lub Het 2 ; R 7 oznacza atom wodoru, C 1-6-alkil lub Ar 2 metyl; ....................................... PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna tiadiazolilopirydazyny, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna. Bardziej szczegółowo, wynalazek dotyczy 3-(3-podstawione-1,2,4-tiadiazol-5-ilo)pirydazyny o działaniu hamującym angiogenezę, która znajduje zastosowanie w medycynie.
Angiogeneza, tj. zjawisko powstawania nowych naczyń krwionośnych przez pączkowanie śródbłonka naczyń istniejących, odgrywa istotną rolę w różnych fizjologicznych i patofizjologicznych procesach. Rozwój układu naczyniowego jest istotny dla wzrostu, dojrzewania i utrzymania normalnej tkanki. Jest także potrzebny dla gojenia się ran. Angiogeneza jest krytyczna dla wzrostu i przerzutu guza litego i jest wywoływana innymi patologicznymi warunkami, takimi jak nerwowo-naczyniowa jaskra, retynopatia cukrzycowa, łuszczyca i reumatoidalne zapalenie stawów. Te patologiczne stany charakteryzują się zwiększoną angiogenezą, podczas której normalne nieaktywne komórki stają się aktywne, degradują pozakomórkowe bariery substancji międzykomórkowej, proliferują i migrują tworząc nowe naczynia krwionośne. W celu kontrolowania tych zaburzeń zależnych od angiogenezy bardzo użyteczne są związki wykazujące właściwości hamowania angiogenezy.
W stanie techniki ujawniono kilka związków hamujących angiogenezę, także nazywanych angiostatykami, angioinhibitorami lub antagonistami naczyniotwórczymi. Przykładowo, dobrze znanym inhibitorem angiogenezy jest hydrokortyzon (Folkman i wsp., Science 230:1375, 1985, „A new class of steroids inhibits angiogenesis in presence of heparin or a heparin fragment („Nowa klasa steroidów hamująca angiogenezę w obecności heparyny lub fragmentu heparyny); Folkman i wsp., Science 221:719, 1983, „Angiogenesis inhibition and tumor regression caused by heparin or a heparin fragment in presence of cortisone („Hamowanie angiogenezy i regresji guza spowodowanego przez heparynę lub fragment heparyny w obecności kortyzonu)).
W europejskim opisie patentowym nr EP-0,398,427, ujawniono przeciwrynowirusowe pirydazynoaminy, a w opisie nr EP-0,435,381, pirydazynoaminy opisano jako środki wykazujące działanie przeciwpikornawirusowe. W opisie patentowym nr EP-0,429,344, ujawniono pochodne aminopirydazyny będące agonistami cholinergicznymi.
Związki według wynalazku różnią się od związków znanych ze stanu techniki tym, że są one niezmiennie podstawione ugrupowaniem tiadiazolilowym, a zwłaszcza przez fakt, że związki te nieoczekiwanie wykazują właściwości hamowania angiogenezy.
Wynalazek dotyczy związków o wzorze (I)
w którym
R1 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, grupę C1-6-alkilotio, grupę aminową, grupę mono- lub di(C1-6-alkilo)aminową, C3-6-cykloalkil, hydroksymetyl lub benzyloksymetyl;
R2 i R3 oznaczają atom wodoru, względnie wzięte razem tworzą dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH=CH-CH=CH-;
każdy R4, R5 i R6 niezależnie od siebie jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, trifluorometyl, grupę nitrową, grupę aminową, grupę cyjanową, grupę azydo, C1-6-alkoksy-C1-6-alkil, grupę C1-6-alkilotio, C1-6-alkoksykarbonyl lub Het1;
albo gdy R4 i R5 sąsiadują jeden z drugim, to wówczas mogą tworzyć rodnik o wzorze -CH=CH-CH=CH-,
PL 191 409 B1
A oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze
—Ν— R7 (a-D, —0—Alk1—X- (a-4),
—Ν— -Alk1—X— (a-2),
R7 —0— Alk1 —X-Alk2— - (a-5)lub
__Ν- -Alk1—X—Alk2 (a-3) —S—Alk1 —X- (a-6)
R7
w którym
X oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, C=O, -NR8- lub Het2;
R7 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil lub Ar2metyl;
R8 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil lub Ar2metyl;
Alk1 oznacza C1-6-alilen;
2
Alk2 oznacza C1-4-alkilen;
Ar2 oznacza fenyl; fenyl podstawiony 1,2 lub 3 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie od siebie wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, trifluorometyl, grupę aminową lub grupę nitrową;
Het1 oznacza monocykliczny heterocyklil wybrany z grupy obejmującej oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil lub oksazolinyl; przy czym każdy monocykliczny heterocyklil może być ewentualnie podstawioną na atomie węgla C1-4-alkilem; i
Het2 oznacza dioksolan; lub dioksolan podstawiony C1-6-alkilem; farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem i stereochemiczne odmiany izomeryczne takich związków.
Stosowane w powyższych definicjach określenie atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu i jodu; określenie C1-4-alkil oznacza nasycone grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające 1-4 atomów węgla, takie jak np. metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyloetyl, 2-metylopropyl, itp.; określenie C1-6-alkil oznacza C1-4-alkil i ich wyższe homologi o 5 do 6 atomach węgla, np. pentyl, 2-metylobutyl, heksyl, 2-metylopentyl, itp.; określenie C2-4-alkilen oznacza dwuwartościową grupę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą 2-4 atomów węgla, taką jak np. 1,2-etylen, 1,3-propylen, 1,4-butylen itp.; C1-4-akilen oznacza C2-4-alkilen i metylen; a C1-6-alkilen oznacza C1-4-alkilen i jego wyższe homologi o 5 - 6 atomach węgla, takie jak 1,5-pentylen, 1,6-heksylen, itp. Określenie „C=O dotyczy grypy karbonylowej.
Gdziekolwiek w związkach według wynalazku dwuwartościowy rodnik A oznacza grupę (a-2) lub (a-3), atom azotu ugrupowania -NR7- jest korzystnie związany z ugrupowaniem pirydazynylowym tego związku. Analogicznie, gdziekolwiek dwuwartościowy rodnik A oznacza grupę (a-4), (a-5) lub (a-6), to atom tlenu lub atom siarki jest korzystnie związany z ugrupowaniem pirydazynylowym. Przykładami dwuwartościowego rodnika A są na przykład,
H CH3
I I 3
PL 191 409 B1
Wspomniane wyżej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oznaczają terapeutycznie czynne postacie soli addycyjnych z nietoksycznymi kwasami, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Związki o wzorze (I), które wykazują właściwości zasadowe można przekształcać w ich sole addycyjne z kwasem, przez poddanie tej zasady działaniu odpowiedniego kwasu. Odpowiednie kwasy obejmują, na przykład, kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy; kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne kwasy; lub kwasy organiczne, takie jak np. kwas octowy, kwas propionowy, kwas hydroksyoctowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy (tj. kwas butanodiowy), kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas cykloheksylosulfamowy, kwas salicylowy, kwas p-aminosalicylowy, kwas embonowy i tym podobne kwasy.
Stosowane tu określenie sole addycyjne obejmuje także hydraty i sole addycyjne z rozpuszczalnikami, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Przykładami takich postaci są np. hydraty, solwaty z alkoholami itp.
Stosowane tu określenie stereochemiczne odmiany izomeryczne oznacza wszystkie możliwe związki składające się z takich samych atomów połączonych w taką samą sekwencję wiązań ale mających różne trójwymiarowe struktury, które nie dają zmienić się wewnętrznie, w których mogą występować związki o wzorze (I). Jeśli nie podano lub nie wskazano inaczej, chemiczna nazwa związku oznacza mieszaninę wszystkich możliwych odmian stereochemicznych, które te związki mogą posiadać. Mieszaniny te obejmują wszystkie diastereoizomery i/lub enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej tego związku. Zakresem niniejszego wynalazku objęte są wszystkie stereochemiczne odmiany izomeryczne związków o wzorze (I), zarówno w czystej postaci jak i mieszaninie z każdą inną postacią.
Pewne związki o wzorze (I) mogą także występować w ich tautomerycznych odmianach. Chociaż takie odmiany nie są dokładnie wskazane w niniejszym wzorze, to uważa się, że są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Gdziekolwiek, w dalszej części opisu, użyje się określenia „związki o wzorze (I) będzie to oznaczać, że objęte są tym określeniem wszystkie farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i wszystkie postacie stereoizomeryczne.
Grupa interesujących związków obejmuje te związki o wzorze (I), w którym stosuje się jedno lub więcej następujących ograniczeń:
a)R1 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, grupę aminową lub di(C1-6-alkilo)aminową;
b) R2 i R3 oznaczają atom wodoru;
c) każdy R4, R5 i R6 niezależnie od siebie jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, C1-4-alkil, C1-4-alkoksyl, trifluorometyl, grupę nitrową, C1-6-alkoksykarbonyl lub Het1;
d) dwuwartościowy rodnik o wzorze A oznacza grupę o wzorze (a-2), (a-3), w którym R7 oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil, względnie A oznacza grupę o wzorze (a-6), w którym X oznacza O;
1
Alk1 w tych rodnikach o wzorach (a-2), (a-3) lub (a-6) korzystnie oznacza C2-4-alkilen.
Szczególną grupą związków są te związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru, C1-4-alkil lub grupę di(C1-4-alkilo)aminową; R2 i R3 oznaczają atom wodoru; R4, R5 i R6 niezależnie od siebie są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, C1-4-alkil, C1-4-alkoksyl, trifluorometyl, grupę nitrową, C1-4-alkoksykarbonyl albo Het1; a dwuwartościowy rodnik A oznacza grupę o wzorze (a-2), (a-3), (a-4) lub (a-6), w którym Alk1 korzystnie oznacza C2-4-alkilen.
Korzystną grupą związków są związki o wzorze (I), w którym dwuwartościowy rodnik A oznacza grupę o wzorze (a-2), (a-4) lub (a-6), w którym Alk1 oznacza C2-4-alkilen.
1
Bardziej korzystną grupę związków stanowią te korzystne związki w których Alk1 oznacza butylen.
Najkorzystniejszymi związkami są:
6-(3-metylo-1,2,4-tiadiazol-5-ilo)-N-[4-[3-(trifluorometylo)fenoksy]butylo-3-pirydazynoamina,
N-metylo-6-(3-metylo-1,2,4-tiadiazol-5-ilo)-N-[4-[3-(trifluorometylo)fenoksy]butylo]-3-pirydazynoamina i
6-(3-metylo-1,2,4-tiadiazol-5-ilo)-N-[4-[3-(trifluorometylo)fenylotio]butylo-3-pirydazynoamina; i farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, stereoizometyczne postacie.
Związki według niniejszego wynalazku są ogólnie wytwarzane drogą reakcji pirydazyny o wzorze (II) ze związkiem pośrednim o wzorze (III).
PL 191 409 B1
W powyższym i następnych schematach reakcji W oznacza odpowiednią reaktywną grupę odszczepialną, taką jak, na przykład, atom chlorowca, np. atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu lub, w pewnych przypadkach, W może oznaczać także grupę sulfonyloksylową, np. grupę metanosulfonyloksylową, benzenosulfonyloksylową, trifluorometanosulfonyloksylową i tym podobne reaktywne grupy odszczepialne. Wspomnianą reakcję prowadzi się zgodnie ze znanymi procedurami, takimi jak na przykład mieszanie razem obydwu reagentów w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, np. N,N-dimetyloformamid, acetonitryl, keton metylowoizobutyIowy i tym podobne rozpuszczalniki, korzystnie w obecności, np. kwaśnego węglanu sodowego, węglanu sodowego i trietyloaminy. Reakcję można dogodnie prowadzić w temperaturze mieszczącej się między temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej wobec powrotu skroplin.
Związki o wzorze (I), w którym dwuwartościowy rodnik A' oznacza rodnik o wzorze (a-2), (a-4) lub (a-6), w którym X oznacza bezpośrednie wiązanie, przy czym wspomniane związki są przedstawione wzorem (I-a), można wytwarzać przez kondensowanie fenolu o wzorze (V) i związku pośredniego o wzorze (IV), np. przez stosowanie reakcji Mitsunobu (Synthesis, 1 198). Wspomnianąreakcję prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak THF, i w obecności trifeny-
Ponadto, związki o wzorze (I-a) możnatakże wytwarzaćzgodnie ze znanymi ze stanu techniki reakcjami O-alkilowania, poddając reakcji związek pośredni o wzorze (VI), w którym oznacza wyżej zdefiniowaną grupę odszczepialną, A' ma wyżej zdefiniowane znaczenie z fenolem owzorze (V).
Wspomnianą reakcję O-alkilowania można dogodnie prowadzić przez mieszanie reagentów, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika obojętnego w warunkach reakcji. Wcelu wychwycenia kwasu, który tworzy się w czasie reakcji, ewentualnie można stosować dodatek odpowiedniej zasady, takiej jak np. węglan sodowy, kwaśny węglan sodowy, wodorotlenek sodowy, itp. Ponadto, może być korzystne wcześniejsze przekształcenie fenolu o wzorze (V) wodpowiednią sól, taką jak, na przykład, sól metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, przez poddanie reakcji fenolu o wzorze (V) z odpowiednią, wyżej zdefiniowaną zasadą i następnie stosuje się wspomnianą sól w reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (VI). Mieszanie i nieco podwyższone temperatury mogą przyspieszyć szyb6
PL 191 409 B1 kość reakcji; bardziej korzystnie reakcję można prowadzić ogrzewając w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Dodatkowo, może być korzystne prowadzenie tej reakcji alkilowania w obojętnej atmosferze, takiej jak, na przykład, beztlenowy argon lub azot.
Związki o wzorze (I) można dalej wytwarzać przez przekształcanie związków o wzorze (I) w każde inne zgodnie ze znanymi ze stanu techniki reakcjami transformacji. Przykładowo, związki o wzorze (I), w którym dwuwartościowy rodnik A oznacza rodnik o wzorze (a-2) do (a-6), w którym X oznacza Het2, a to Het2 oznacza dioksan, można przekształcać do odpowiednich związków o wzorze (I), w którym wspomniane X oznacza C=Oza pomocą hydrolizy w warunkach kwasowych.
Związki o wzorze (I) można także przekształcać do odpowiedniej postaci N-tlenków zgodnie ze znanymi ze stanu techniki procedurami przekształcania trójwartościowego azotu do jego postaci N-tlenku. Wspomnianą reakcję N-utleniania można na ogół przeprowadzać drogą reakcji wyjściowej substancji o wzorze (I) z odpowiednim organicznym lub nieorganicznym nadtlenkiem. Odpowiednimi nieorganicznymi nadtlenkami są, na przykład, nadtlenek wodoru, nadtlenki metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, np. nadtlenek sodu, nadtlenek potasu; odpowiednimi nadtlenkami organicznymi są peroksykwasy, takie jak, na przykład, 3-chlorobenzenoperoksykarboksylowy, kwasy peroksyalkanowe, np. kwas nadoctowy, wodoronadtlenki alkilowe, np. wodoronadtlenek tert-butylu. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są, na przykład, woda, niższe alkanole, np. etanol, itp., węglowodory, np. toluen, ketony, np. 2-butanon, chlorowcowane węglowodory, np. dichlorometan i mieszaniny takich rozpuszczalników.
Substancje wyjściowe i niektóre spośród związków pośrednich są związkami znanymi i są dostępne w handlu albo można je wytwarzać zgodnie z konwencjonalnymi procedurami reakcji powszechnie znanymi ze stanu techniki.
Związki pośrednie o wzorze (II) można wytwarzać za pomocą reakcji związków o wzorze (VII), w którym W oznacza odpowiednią, wyżej zdefiniowaną, grupę odszczepialną, ze związkiem pośrednim o wzorze (VIII), ewentualnie dodaje się go w postaci soli addycyjnej z kwasami.
Związki pośrednie o wzorze (III), w którym dwuwartościowy rodnik A oznacza rodnik o wzorze (a-2), przy czym ten związek pośredni reprezentuje związek pośredni o wzorze (Ill-a), albo w którym wspomniany rodnik A oznacza rodnik o wzorze (a-3), przy czym ten związek pośredni reprezentuje związek pośredni o wzorze (Ill-b), można wytwarzać poddając reakcji ich odpowiednie chlorowco-analogi, tj. związek pośredni o wzorze (IX) lub (X), ze związkiem pośrednim o wzorze (XI).
PL 191 409 B1
Wspomnianą reakcję można prowadzić przez mieszanie związku pośredniego o wzorze (IX) lub (X) ze związkiem pośrednim o wzorze (XI), w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak, np. THF, w obecności tlenku wapnia. Ewentualnie, można podwyższyć temperaturę w zakresie między temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej wobec powrotu skroplin i, jeśli będzie to pożądane reakcję można przeprowadzić w autoklawie przy podwyższonym ciśnieniu.
Związki pośrednie o wzorze (IX) lub (X) można także poddawać reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (XI), w którym jeden z atomów wodoru na atomie azotu został zastąpiony przez odpowiednią grupę zabezpieczającą, np. grupę benzylową. Jeśli będzie to pożądane, można przeprowadzić znaną ze stanu techniki reakcję transformacji grupy funkcyjnej, przed usunięciem wspomnianej grupy zabezpieczającej, z zastosowaniem znanej ze stanu techniki procedury, takiej jak, np. uwodornienie z zastosowaniem palladu na węglu w obecności gazowego wodoru.
Związki pośrednie o wzorze (IV), w którym A' oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze (a-2), (a-4) lub (a-6), w którym X oznacza O, można wytwarzać za pomocą reakcji związku pośredniego o wzorze (II) ze związkiem pośrednim o wzorze (XII), w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak, np. N,N-dimetyloformamid i, ewentualnie, w obecności odpowiedniej zasady, takiej
Związki o wzorze (I) i niektóre związki pośrednie mogą mieć jedno lub wiele sterogenicznych centrów w swojej budowie, przedstawionych za pomocą konfiguracji R lub S. Przykładowo, związki o wzorze(I), w którym dwuwartościowy rodnik A oznacza rodnik o wzorze (a-2) do (a-6), w którym Alk1 oznacza C2-6-alkilen mogą mieć stereogeniczne centrum, takie jak, np. związki 88 i 89.
Związkio wzorze (I),wytworzone w wyżej opisanych sposobach, można syntetyzować w postaci mieszanin racemicznych enancjomerów, które można rozdzielać jeden od drugiego zgodnie ze znanymi ze stanu techniki procedurami rozdziału. Racemiczne związki o wzorze (I) można przeprowadzać w odpowiednie sole diastereoizomeryczne za pomocą reakcji z odpowiednim kwasem chiralnym. Następnie, wspomniane diastereoizomeryczne sole rozdziela się, na przykład, za selektywnej lub frakcjonowanej krystalizacji, po czym enancjomery uwalnia się za pomocą alkali. Alternatywnym sposobem rozdzielania enancjomerycznych postaci związków o wzorze (I) jest cieczowa chromatografia z zastosowaniem chiralnej nieruchomej fazy. Odpowiednią chiralną nieruchomą fazą są, na przykład, polisacharydy, a zwłaszcza pochodne celulozy lub amylozy. Dostępnymi w handlu polisacharydami opartymi na chiralnych nieruchomych fazach są ChiralCel CA, OA, OB, OC, OD, OF, OG, OJ i OK oraz Chralpak AD, AS, OP(+) i OT(+). Odpowiednimi eluentami lub fazami ruchomymi do stosowania w połączeniu z wspomnianymi chiralnymi nieruchomymi fazami są heksan i tym podobne rozpuszczalniki, modyfikowane alkoholem, takim jak etanol, izopropanol i tym podobne. Wspomniane czyste sterochemicznie postacie izomeryczne mogą także pochodzić od odpowiednich czystych stereochemicznie postaci izomerycznych odpowiednichsubstancji wyjściowych, pod warunkiem, że reakcja będzie zachodzić sterospecyficznie. Korzystnie, jeżeli pożądany jest specyficzny stereoizomer, to wspomniany związek będzie syntetyzowany stereospecyficznymi sposobami wytwarzania. W sposobach tych, korzystnie, wykorzystuje się enancjomerycznie czyste substancje wyjściowe.
Związki o wzorze (I) wykazują cenne właściwości farmakologiczne ponieważ hamują angiogenezę zarówno in vivo jak i in vitro, co przedstawiono w farmakologicznym przykładzie C.1.
Ze względu na ich działanie farmakologiczne, związki o wzorze (I), ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne zkwasami, sterochemiczne postacie izomeryczne są inhibitorami angiogenezy. W związku z powyższym, inhibitory angiogenezy są użyteczne w kontrolowaniu lub leczeniu chorób zależnych od angiogenezy, takich jak, np. neonaczyniowe choroby oczne, jaskra neonaczyniowa, retynopatia cukrzycowa, pozasoczewkowy rozrost włóknisty, naczyniak krwionośny, naczyniakowłókniak, łuszczyca, zapalenie kości i stawów i reumatoidalne zapalenie stawów. Inhibitory angiogenezy
PL 191 409 B1 są także użyteczne do kontrolowania wzrostu guzów litych, takich jak, np. raka sutka, stercza, czerniaka, nerki, okrężnicy, szyjki macicy, i tym podobnych; oraz przerzutów.
Z tego też powodu, niniejszy wynalazek ujawnia związki o wzorze (I), przeznaczone do stosowania jako lek,a także zastosowanie związków o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia chorób zależnych od angiogenezy.
Ze względu na użyteczność przedmiotowych związków w leczeniu lub zapobieganiu chorób zależnych od angiogenezy, niniejszy wynalazek zapewnia sposób leczenia zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na takie choroby, przy czym sposób ten polega na układowym podawaniu terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze (I), lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli takiego związku.
Ze względu na ich użyteczne właściwości farmakologiczne, przedmiotowe związki można formułować w różne postacie farmaceutyczne, zależności od drogi podawania.
W celu wytworzenia środków według wynalazku skuteczną ilość danego związku, w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem, jako substancji czynnej, łączy się w jednorodną mieszaninę z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Nośnik ten może mieć różną postać w zależności od postaci preparatu przeznaczonego do podawania. Te środki farmaceutyczne korzystnie wytwarza się w postaci dawkowanej, korzystnie odpowiedniej do podawania doustnego, doodbytniczego, lub wstrzykiwania pozajelitowego. Przykładowo, przy wytwarzaniu środków w postaci dawkowanej do podawania doustnego, można stosować dowolne zwykłe nośniki farmaceutyczne, takie jak na przykład woda, glikole, oleje, alkohole, itp., w przypadku doustnych preparatów ciekłych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; względnie nośniki stałe, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, środki wiążące, środki dezintegrujące, itp. w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ze względu na łatwość podawania, kapsułki stanowią najkorzystniejsze postacie dawkowane do podawania doustnego, w którym to przypadku oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. W środkach do podawania pozajelitowego, nośniki zwykle zawierają jałową wodę, co najmniej w większej części, jakkolwiek mogą zawierać inne składniki, na przykład polepszającej rozpuszczalność. Można, na przykład, wytwarzać roztwory do wstrzykiwania, w których nośnik stanowi roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszaninę roztworów solanki i glukozy. Można także wytwarzać zawiesiny do wstrzykiwania, w których stosuje się odpowiednie ciekłe nośniki, środki suspendujące itp. W środkach przeznaczonych do podawania przez skórę, nośnik ewentualnie zawiera środek polepszający wnikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie w połączeniu z różnego rodzaju dodatkami w mniejszych ilościach, które nie wywierają znaczącego szkodliwego wpływu na skórę. Dodatki takie mogą ułatwiać podawanie przez skórę i/lub mogą być pomocne przy wytwarzaniu żądanych środków. Środki te można podawać w różny sposób, np. jako plaster zapewniający wnikanie przez skórę, miejscowo lub jako maść. Sole addycyjne z kwasami związków o wzorze (I), z powodu ich zwiększonej rozpuszczalności w wodzie w stosunku do postaci zasady, są oczywiście bardziej odpowiednie do wytwarzania wodnych kompozycji.
Szczególnie korzystnie, w celu łatwego podawania i ujednolicenia dawki, wyżej wspomniane środki farmaceutyczne sporządza się w postaci jednostkowej dawki. Stosowane w opisie i zastrzeżeniach określenie postać dawki jednostkowej odnosi się do fizycznie odrębnych jednostek odpowiednich jako dawka jednostkowa, przy czym każda jednostka zawiera określoną ilość składnika czynnego, obliczoną w celu wywołania pożądanego skutku terapeutycznego, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich postaci jednostkowych są tabletki (w tym tabletki znaczone i powlekane), kapsułki, pigułki, opakowania zawierające proszek, opłatki, roztwory i zawiesiny do wstrzykiwania, opakowania zawierające objętość łyżeczki deserowej i łyżki stołowej, itp., oraz ich posegregowane wielokrotności.
Do podawania doustnego, kompozycje farmaceutyczne mogą mieć postać stałych dawek, na przykład, tabletek (zarówno tylko do połykania, jak i w postaci do żucia), kapsułek, lub żelatynowych kapsułek, wytworzonych powszechnie znanymi sposobami, z farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi, takimi jak środki wiążące (np. wstępnie żelatynizowa skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon lub hydroksypropylometyloceluloza); środki wypełniające (np. laktoza, celuloza mikrokrystaliczna lub fosforan wapniowy); środki poślizgowe, np. stearynian magnezu, talk lub krzemionka); dezintegratory (np. skrobia ziemniaczana lub skrobiowy glikolan sodu); albo środki zwilżające (np. laurylosiarczan sodowy). Tabletki można powlekać sposobami dobrze znanymi ze stanu techniki.
Ciekłe preparaty do podawania doustnego mogą także mieć postać, na przykład, roztworów, syropów lub zawiesin, albo mogą one mieć postać produktu stałego do roztworzenia w wodzie lub innym nośniku przed zastosowaniem. Takie ciekłe preparaty można wytwarzać powszechnie znanymi spoPL 191 409 B1 sobami, ewentualnie z farmaceutycznie dopuszczalnymi dodatkami, takimi jak środki suspendujące (np. syrop sorbitu, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza lub uwodornione tłuszcze jadalne); środki emulgujące (np. lecytyna lub guma arabska); bezwodne nośniki (np. olej migdałowy, estry oleiste lub alkohol etylowy); i środki konserwujące (np. p-hydroksybenzoesan metylu lub propylu albo kwas sorbinowy).
Farmaceutycznie dopuszczalne środki słodzące obejmują korzystnie co najmniej jeden intensywny słodzik, taki jak sacharyna, sacharyna sodowa lub wapniowa, aspartam, acetyloamidosulfonian potasowy, cyklamian sodowy, alitam, słodzik dihydrochalkonowy, monelin, stewiosyd lub sacharoloza (4,1',6'-trichloro-4,1',6'-trideoksygalaktosacharoza), korzystnie sacharyna, sacharyna sodowa lub wapniowa i, ewentualnie, słodzik w wypełniający, taki jak sorbit, manit, fruktoza, sacharoza, maltoza, izomaltoza, glukoza, syrop uwodornionej glukozy, ksylitol, karmel lub miód.
Intensywne słodziki dogodnie stosuje się w małych stężeniach. Przykładowo, w przypadku sacharyny sodowej, stężenie może mieć zakres od 0,04% do 0,1% (wagowo/objętościowo) w przeliczeniu na całkowitą objętość końcowego preparatu, a korzystnie wynosi około 0,06% w preparatach o niskiej dawce i około 0,08% w preparatach o wysokiej dawce. Słodzik wypełniający może być skutecznie użyty w większych ilościach mieszczących się od około 10% do około 35%, korzystnie od około 10% do 15% (wagowo/objętościowo).
Dopuszczalnymi farmaceutycznie środkami smakowo-zapachowymi, które maskują gorzki smak składników w preparatach o niskich dawkach, są owocowe środki smakowo/zapachowe, takie jak wiśniowy, malinowy, z czarnej porzeczki lub truskawkowy środek smakowo-zapachowy. Połączenie dwóch środków smakowo-zapachowych może dać bardzo dobre wyniki. W preparatach o wysokich dawkach mogą być wymagane silniejsze środki smakowo-zapachowe, takie jak karmelowo-czekoladowy środek smakowo-zapachowy, miętowo-chłodzący środek smakowo-zapachowy, fantazyjny środek smakowo-zapachowy, i tym podobne farmaceutycznie dopuszczalne środki smakowo-zapachowe. Każdy środek smakowo-zapachowy może być obecny w końcowej kompozycji w stężeniu mieszczącym się od 0,05% do 1% (wagowo/objętościowo). Korzystnie, stosuje się kombinację wspomnianych silnych środków smakowo-zapachowych. Korzystnie, środek smakowo-zapachowy stosuje się w takich dawkach, w których smak i zapach tego środka nie znika w kwasowych warunkach preparatu końcowego.
Związki według wynalazku można także przygotowywać w postaci depotu. Takie długo działające preparaty można podawać przez wszczepienie (na przykład podskórnie lub domięśniowo) albo przez domięśniowe wstrzyknięcie. A zatem, na przykład, związki można przygotowywać z odpowiednimi polimerycznymi lub hydrofobowymi materiałami (na przykład, w postaci emulsji w dopuszczalnym oleju) lub żywicami jonowymiennymi albo w postaci słabo rozpuszczających się pochodnych, na przykład w postaci słabo rozpuszczających się soli.
Związki według wynalazku można przygotowywać w postaci do podawania pozajelitowego przez wstrzykiwanie, dogodnie wlew dożylny, domięśniowy lub podskórny, na przykład przez wstrzyknięcie w jednej dużej dawce albo przez ciągły dożylny wlew. Preparaty przeznaczone do wstrzykiwania mogą być sporządzane w postaci dawki jednostkowej, np. w ampułkach lub wielodawkowych pojemnikach, z dodatkiem środków konserwujących. Kompozycje mogą mieć także takie postacie jak zawiesiny, roztwory lub emulsje w oleju lub w wodnych nośnikach i mogą zawierać ułatwiające formułowanie, takie jak środki izotonizujące, suspendujące, stabilizujące i/lub dyspergujące. Alternatywnie, składnik czynny może być w postaci proszku do rozprowadzenia z odpowiednim nośnikiem, np. z jałową, wolną od pirogenów wodą, przed zastosowaniem.
Związki według wynalazku można także sporządzać w postaci kompozycji doodbytniczych, takich jak czopki i wlewy zatrzymane, np. zawierające powszechnie znane podłoża czopków, takie jak masło kakaowe lub inne glicerydy.
Związki według wynalazku można stosować w postaci do podawania donosowego, na przykład, w postaci cieczy do rozpylania, jako proszek lub w postaci kropel do nosa.
Specjaliści w tej dziedzinie będą mogli z łatwością określić skuteczną ilość na podstawie wyników przedstawionych poniżej testów. Na ogół uważa się, że skuteczna dawka terapeutyczna będzie równała się od 0,001 mg/kg do 10 mg/kg masy ciała, a zwłaszcza od 0,01 mg/kg do 1 mg/kg masy ciała. Może być korzystne podawanie żądanej dawki w dwóch, trzech, czterech lub wielu dawkach podzielonych, w odpowiednich przedziałach czasowych w ciągu dnia. Takie poddawki można formułować jako dawki jednostkowe, na przykład, zawierające 0,01 do 500 mg, a zwłaszcza 0,1 mg do 200 mg substancji czynnej na postać dawki jednostkowej.
PL 191 409 B1
W celu zilustrowania wynalazku przedstawiono następujące przykłady.
Część doświadczalna
W dalszej części opisu „DMF” oznacza N,N -dimetyloformamid, „DCM” oznacza dichlorometan, „DIPE” oznacza eter diizopropylowy, a „THF” oznacza tetrahydrofuran.
A. Wytwarzanie związków pośrednich
P r z y k ła d A.1.
3-Chloro-6-metylopirydazynę (0.3 mola) i chlorek tionylu (400 g) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc. Odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość roztworzono w DCM (500 ml). Mieszaninę ochłodzono do 0°C. Dodano chlorowodorek 1-imino-etanoaminy (1:1) (33 g). Następnie, w 0°C, kroplami dodano wodorotlenek sodowy (50%, 80 ml). Mieszaninie pozwolono na ogrzanie się do temperatury pokojowej, następnie, mieszano przez 1 godzinę, wlano do lodowatej wody, mieszano przez 30 minut i przesączono na dikalicie. Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość ogrzewano do wrzenia w etanolu (800 ml), żelu krzemionkowym (20 g) i aktywowanym węglu drzewnym o nazwie Norit (3 g). Mieszaninę przesączono przez dikalit i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent : DCM). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość wykrystalizowano z etanolu. Osad przesączono i wysuszono, otrzymano: 18,3 g (29%) 3-chloro-6-(3-metylo-1,2,4-tiadiazol-5-ilo)pirydazyny (związek pośredni 1).
W podobny sposób wytworzono, 3-chloro-6-(1,2,4-tiadiazol-5-ilo)pirydazynę (związek pośredni 2) i 5-(6-chloro-3-pirydazynylo)-N,N-dimetylo-1,2,4-tiadiazolo-3-aminy (związek pośredni 3).
P r zyk ł a d A.2
Mieszaninę 4-(4-bromobutoksy)-1,2-dichlorobenzenu (0,03 mola), metyloaminy (20 g) i tlenek wapniowy (7 g) w THF (100 ml) mieszano w 125°C przez całą noc w autoklawie. Mieszaninę przesączono przez dikalit i przesącz odparowano. Pozostałość roztworzono w DIPE i mieszaninę przesączono przez dikalit. Przesącz przeprowadzono w sól chlorowodorkową (1:1) za pomocą układu HCl-propanol. Osad przesączono i wysuszono, otrzymano 6 g (70,3%) 4-(3,4-dichlorofenoksy)-N-metylo-1-butanaminy związek pośredni 4, t.t. 132°C).
P r zyk ł a d A.3
Mieszaninę 1-bromo-3-(trifluorometylo)benzenu (0,1 mola), 1,6-heksanodiminy (0,5 mola) i tlenku miedzi(I) (1 g) mieszano przez 5 godzin w 140°C i pozostawiono do odstania przez całą noc. Dodano wodę i mieszaninę wyekstrahowano za pomocą DCM. Warstwę organiczną wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono na filtrze szklanym na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98/2 do 90/10). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Oleistą pozostałość rozpuszczono w DIPE i przeprowadzono w sól z kwasem chlorowodorowym (1:2) w 2-propanolu. Osad przesączono i wysuszono, otrzymano 10 g (30%) dichlorowodorku N-[3-(trifluorometylo)fenylo]-1,6-heksanodiaminy (związek pośredni 5).
W podobny sposób wytworzono, dichlorowodorek N -fenylo-1,4-butanodiaminy (związek pośredni 6).
P r zyk ł a d A.4
a) Mieszaninę 1-(4-bromobutoksy)-3-(trifluorometylo)benzenu (0,11 mola) i benzyloaminy (0,6 mola) w dimetyloacetamidzie (250 ml) mieszano w 80°C przez 6 godzin, następnie, wlano do wody i wyekstrahowano toluenem. Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość przeprowadzono w sól chlorowodorkową (1:1) w DIPE. Osad przesączono i wysuszono. Pozostałość mieszano w wodzie. Osad przesączono i wysuszono, otrzymano 23,3 g (59%) chlorowodorek N-[4-[3-(trifluorometylo)fenoksy]butylo]benzenometanoaminy (związek pośredni 7).
b) Mieszaninę związku pośredniego 7 (0,03 mola) i paraformaldehydu (2 g) w metanolu (1590 ml) uwodorniono stosując jako katalizator pallad na węglu (2 g) w obecności tiofenu (4%, 2 ml) i octanu potasowego (4 g). Po wychwyceniu gazowego wodoru (1 równoważnik), katalizator przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość mieszano w wodzie i mieszaninę tę wyekstrahowano za pomocą DCM. Wyodrębnioną warstwę organiczną wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w DIPE i przeprowadzono w sól z kwasem chlorowodorowym (1:1) za pomocą układu HCl/2-propanol. Osad przesączono i wysuszono, otrzymano 8,22 g (73%) chlorowodorku N-metylo-N-[4-[3-(trifluorometylo)fenoksy]butylo]benzenometano-aminy (związek pośredni 8).
c) Mieszaninę związku związku pośredniego 8 (0,019 mola) w metanolu (150 ml) uwodorniono stosując jako katalizator pallad na węglu (10%, 2 g). Po wychwyceniu gazowego wodoru (1 równoPL 191 409 B1 ważnik), katalizator przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość przeprowadzono w wolną zasadę za pomocą roztworu NaOH. Wodny roztwór wyekstrahowano toluenem. Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość przeprowadzono w sól chlorowodorkową (1:1) w DIPE. Osad przesączono i wysuszono, otrzymano 1,21 g (22,5%) N-metylo-4-[3-(trifluorometylo)-fenoksy]-1-butanoaminy (związek pośredni 9).
Przykład A.5
Mieszaninę związku pośredniego 1 (0,08 mola), 4-metyloamino-1-butanolu (0,11 mola) i węglanu sodowego (10 g) w DMF (150 ml) mieszano w 60°C przez 4 godziny. Odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość roztworzono w DCM. Mieszaninę mieszano, przesączono przez dikalit i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 100/0 do 97/3. Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik, otrzymano 22,2 g (100%)
4-[metylo[6-(3-metylo-1,2,4-tiadiazol-5-ilo)-3-pirydazynylo]-amino]-1-butanolu (związek pośredni 10).
B. Wytwarzanie związków finalnych
Przykład B.1
Mieszaninę związku pośredniego 1 (0,02 mola), związku pośredniego 9 (0,0212 mola) i węglanu sodowego (0,03 mola) w DMF (60 ml) mieszano i ogrzewano w 60°C przez całą noc. Mieszaninę odparowano, pozostałość rozpuszczono w mieszaninie toluenu i wody i rozdzielono na warstwy. Warstwę wodną wyekstrahowano toluenem. Połączoną warstwę organiczną wysuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym w filtrze szklanym (eluent: DCM). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość wykrystalizowano z 2-propanolu. Osad przesączono i wysuszono, otrzymano 2,77 g (33%) N-metylo-6-(3-metylo-1,2,4-tiadiazol-5-ilo)-N-[4-[3-(trifluorometylo)fenoksy]butylo]-3-pirydazynoaminę (związek 52).
P r z y k ł a d B.2
Podczas chłodzenia na lodzie, do mieszaniny związku pośredniego 10 (0,008 mola), 4-trifluorometylo-fenolu (0,01 mola) i trifenylofosfiny (0,016 mola) w THF (60 ml) dodano kroplami azodikarboksylan diizopropylu (DIAD) (0,016 mola) w małej ilości THF. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym w filtrze szklanym (eluent : DCM). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono wDIPE i przeprowadzono w sól z kwasem chlorowodorowym (1:1). Osad przesączano i wysuszono. Frakcję tę ogrzewano do wrzenia w DIPE, przesączono i wysuszono, otrzymano 1,31 g (36%) monochlorowodorku N-metylo-6-(3-metylo-1,2,4-tiadiazol-5-ilo)-N-[4-[4-(trifluorometylo)fenoksy]butylo]-3-pirydazynoaminy (związek 55).
Przykład B.3
Mieszaninę związku (95) (0,0065 mola) w wodnym roztworze kwasu siarkowego (1%, 200 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i osad przesączono, przemyto wodą i wysuszono, otrzymano 3 g (100%)
5-[[6-(3-metylo-1,2,4-tiadiazol-5-ilo)-3-pirydazynylo]amino]-1-[3-(trifluorometylo)fenylo]-1-pentanonu (związek 69).
P r z y k ł a d B.4
a) Mieszaninę 3-chloro-6-cyjano-pirydazyny (0,03 mola) w trietyloaminie (12 ml) i DMF (50 ml) mieszano w łaźni lodowej. Przez mieszaninę przepuszczono siarkowodór przez 20 minut. Mieszaninę mieszano przez całą noc. Przez mieszaninę przepuszczono gazowy azot przez 1 godzinę. Mieszaninę wlano do wody. Osad przesączono, przemyto wodą, rozpuszczono w DMF i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 3 g (48%) 6-merkapto-3-pirydazynokarbotioamid (związek pośredni 11).
b) Mieszaninę związku pośredniego 11 (0,017 mola) w DMF (80 ml) mieszano w temperaturze pokojowej. Porcjami dodano wodorek sodowy (50%, 0,02 mola). Mieszaninę mieszano przez 30 mnut. Kroplami dodano mieszaninę 1-(4-chlorobutoksy)-3-(trifluorometylo)benzenu (0,02 mola) w DMF (20 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość mieszano w DIPE (100 ml), przesączono, wysuszono i otrzymano 3,1 g (47%) 6-[[4-[3(trifluorometylo)fenoksy]butylo]tio]-3-pirydazynokarbotioamidu (związek pośredni 12).
c) Mieszaninę związku pośredniego 12 (0,009 mola) i N,N-dimetyloacetamidu dimetyloacetalu (0,015 mola) w toluenie (100 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Odparowano rozpuszczalnik, otrzymano 4,1 g (100%) N-[1-(dimetyloamino)etylideno]-6-[(4-[3-trifluorometylo)fenoksy]butylo]tio]-3-pirydazynokarbotioamidu (związek pośredni 13).
PL 191 409 B1
d) Poddawano mieszaniu mieszaninę związku pośredniego 13 (0,009 mola) i pirydyny (0,02 mola) w etanolu (80 ml). Dodano mieszaninę kwasu hydroksyloamino-O-sulfonowego (0,01 mola) w metanolu (20 ml). Mieszaninę mieszano przez całą noc. Odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość roztworzono w DCM. Organiczny roztwór przemyto rozcieńczonym roztworem NaOH i wodą, wysuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent : DCM). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość wykrystalizowano z 2-propanolu. Osad przesączono i wysuszono, otrzymano 1 g (26%) 3-(3-metylo-1,2,4-tiadiazol-5-ilo)-6-[[4-[3-(trifluorometylo)fenoksy]butylo]tio]pirydazyny (związek 94).
P r z y k ł a d B.5
Mieszaninę związku (101) (0,0094 mola) w HCl (80 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 25 minut. Mieszaninę ochłodzono na lodzie, zalkalizowano stężonym roztworem NH4OH i wyekstrahowano za pomocą DCM. Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym w filtrze szklanym (eluent : CH2Cl2/CH3OH). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w 2-propanolu i przeprowadzono w sól z kwasem chlorowodorowym za pomocą układu HCl/2-propanol. Mieszaninę pozostawiono aż do wykrystalizowania. Osad przesączono i wysuszono, otrzymano 1,1 g (2%) związku (102).
W tabelach F.1 do F.5 wyszczególniono związki, które wytworzono zgodnie z jednym z wyżej opisanych przykładów, w tabeli F.6 wyszczególniono zarówno dane doświadczalne (kolumna z nagłówkiem dośw.) i teoretyczne (kolumna z nagłówkiem „teor.”) analizy elementarnej dla węgla, wodoru i azotu związków wytworzonych w wyżej przedstawionej części doświadczalnej.
Tabela F.1;
Zw. nr Prz. nr R1 R4 R7 R8 Alk1 Dane fiz.
1 2 3 4 5 6 7 8
1 B.1 CH3 H H H -(CH2)2- t.t. 148,4°C
2 B.1 CH3 H H H -(CH2)3- t.t. 162,7°C
3 B.1 CH3 H H H -(CH2)4- -
4 B.1 CH3 H H H -(CH2)5- t.t. 139,9°C
5 B.1 CH3 H H H -(CH2)6- t. t. 135,1°
6 B.1 CH3 3-CF3 H H -(CH2)2- -
7 B.1 CH3 3-CF3 H H -(CH2)3- -
8 B.1 CH3 3-CF3 H H -(CH2)6- t.t. 121,9°C
9 B.1 CH3 H CH3 H -(CH2)2- t.t. 127,9°C
10 B.1 CH3 H CH3 CH3 -(CH2)2- t.t. 126,2°C
97 B.1 (CH3)2N- 3-CF3 H H -(CH2)6- HCl (1:2)
104 B.1 CH3 3-CF3 CH3 H -(CH2)3- -
105 B.1 CH3 3-CF3 H CH3 -(CH2)4- -
106 B.1 CH3 3-CF3 H CH3 -(CH2)4- -
107 B.1 CH3 3-CF3 CH3 CH3 -(CH2)2- -
PL 191 409 B1 cd. tabeli F.1
1 2 3 4 5 6 7 8
108 B.1 CH3 3-CF3 H H -(CH2)4- -
110 B.1 CH3 3-CF3 CH3 C6H5CH2- -(CH2)2- -
111 B.1 CH3 3-CF3 CH3 CH3 -(CH2)4- HCl (1:2)
112 B.1 CH3 3-CF3 CH3 H -(CH2)2- -
114 B.1 CH3 3-CF3 CH3 H -(CH2)4- HCl (1:2)
115 B.1 CH3 3-CF3 H CH3 -(CH2)5- -
116 B.1 CH3 3-CF3 CH3 CH3 -(CH2)5- -
117 B.1 CH3 3-CF3 H H -(CH2)5- -
Tabela F.2:
Zw. nr Prz nr R1 R7 Alk1 R4 R5 Dane fiz.
1 2 3 4 5 6 7 8
11 B.1 H H -(CH2)4- 3-CF3 H -
12 B.1 H CH3 -(CH2)4- 3-CF3 H -
13 B.1 CH3 H -(CH2)4- H H t.t. 186°C
14 B.1 CH3 H -(CH2)4- 4-Br H -
15 B.1 CH3 H -(CH2)4- 2-Cl H -
16 B.1 CH3 H -(CH2)4- 4-Cl H -
17 B.1 CH3 H -(CH2)4- 3-Cl 4-Cl t.t. 181°C
18 B.1 CH3 H -(CH2)4- 2-Cl 4-OCH3 -
19 B.1 CH3 H -(CH2)4- 2-F H -
20 B.1 CH3 H -(CH2)4- 3-F H -
21 B.1 CH3 H -(CH2)4- 4-F H -
22 B.1 CH3 H -(CH2)4- 2-F 4-F -
23 B.1 CH3 H -(CH2)4- 3-F 4-F -
24 B.1 CH3 H -(CH2)2- 3-CF3, H -
25 B.1 CH3 H -(CH2)3- 3-CF3 H -
26 B.1 CH3 H -(CH2)4- 3-CF3, H -
27 B.2 CH3 H -(CH2)5- 3-CF3 H t.t. 84-85°C
28 B.2 CH3 H -(CH2)6- 3-CF3 H -
PL 191 409 B1 cd. tabeli F.2
1 2 3 4 5 6 7 8
29 B.1 CH3 H -(CH2)4- 2-CH(CH3)2 5-CH3 -
30 B.1 CH3 H -(CH2)4- 3-OCH3 H t.t. 152°C
31 B.1 CH3 H -(CH2)4- 4-OCH3 H t.t. 172°C
32 B.2 CH3 H -(CH2)4- 3-OCH3 4-OCH3 -
33 B.2 CH3 H -(CH2)4- -COOCH2CH3 H -
34 B.1 CH3 H -(CH2)4- 3-NO2 H t.t. 138°C
35 B.1 CH3 CH3 -(CH2)4- H H t.t. 106°C
36 B.1 CH3 CH3 -(CH2)4- 4-Br H -
37 B.1 CH3 CH3 -(CH2)4- 2-Cl H •HCl (1:1)
38 B.1 CH3 CH3 -(CH2)4- 4-Cl- H -
39 B.1 CH3 CH3 -(CH2)4- 3-Cl 4-Cl -
40 B.2 CH3 CH3 -(CH2)4- 2-Cl 4-OCH3 -
41 B.1 CH3 CH3 -(CH2)4- 2-F H •HCl (1:1)
42 B.1 CH3 CH3 -(CH2)4- 3-F H •HCl (1:1)
43 B.1 CH3 CH3 -(CH2)4- 4-F H -
44 B.1 CH3 CH3 -(CH2)4- 2-F 4-F •HCl (1:1)
45 B.1 CH3 CH3 -(CH2)4- 3-F 4-F -
46 B.2 CH3 CH3 -(CH2)4- 2-F 3-CF3 •HCl (1:1)
47 B.2 CH3 CH3 -(CH2)4- 2-F 5-CF3 -
48 B.2 CH3 CH3 -(CH2)4- 3-F 5-CF3 •HCl (1:1)
49 B.2 CH3 CH3 -(CH2)4- 2-CF3 H •HCl (1:1)
50 B.1 CH3 CH3 -(CH2)2- 3-CF3 H -
51 B.1 CH3 CH3 -(CH2)3- 3-CF3 H •HCl (1:1
52 B.1 CH3 CH3 -(CH2)4- 3-CF3 H -
53 B.2 CH3 CH3 -(CH2)4- 3-CF3 5-CF3 -
54 B.2 CH3 CH3 -(CH2)4- 3-CF3 4-NO2 •HCl (1:1)
55 B.2 CH3 CH3 -(CH2)4- 4-CF3 H •HCl (1:1-
56 B.2 CH3 CH3 -(CH2)4- 2-NO2 4-Br -
57 B.1 CH3 CH3 -(CH2)4- 3-NO2 H t.t. 133°C
59 B.1 CH3 CH3 -(CH2)4- 4-OCH3 H t.t. 122°C
60 B.1 CH3 CH3 -(CH2)4- 3-OCH3 4-OCH3 t.t.. 135°C; •HCl (1:1)
61 B.1 CH3 CH3 -(CH2)4- 3-CH3 H t.t. 121 °C; •HCl (1:1)
62 B.1 CH3 CH3 -(CH2)4- 2-CH(CH3)2 5-CH3 -
63 B.1 CH3 CH3CH2- -(CH2)4- 3-CF3 H -
64 B.1 CH3 CH3(CH2)2- -(CH2)4- 3-CF3 H -
65 B.1 CH3 CH3(CH2)2- -(CH2)4- 3-CF3 H -
66 B.2 CH3 C6H5CH2- -(CH2)4- 3-CF3 H -
PL 191 409 B1 cd. tabeli F.2
1 2 3 4 5 6 7 8
67 B.1 (CH3)2N- H -(CH2)4- 3-CF3 H -
98 B.1 H H -(CH2)2- 3-CF3 H -
99 B.1 H CH3 -(CH2)2- 3-CF3 H -
100 B.1 (CH3)2N- CH3 -(CH2)2- 3-CF3 H -
101 B.1 C6H5CH2- -OCH2 CH3 -(CH2)4- 3-CF3 H -
102 B.5 HO-CH2- CH3 -(CH2)4- 3-CF3 H HCl
109 B.1 CH3 CH3 -(CH2)4- 3-NH2 H HCl (1:2); H2O (1:1)
113 B.1 CH3 H -(CH2)4- 3-NH2 H -
Tabela F.3
Zw. nr Prz. nr R7 Alk1 X R4 R5 Dane f iż.
69 B.3 H -(CH2)4- C=O 3-CF3 H t.t. 158°C
70 B.3 CH3 -(CH2)4- C=O 3-CF3 H t.t. 104°C
71 B.1 H -(CH2)4- S 4-F H -
72 B.1 CH3 -(CH2)4- S 4-F H -
73 B.1 H -(CH2)4- S 3-CF3 H -
74 B.1 CH3 -(CH2)4- S 3-CF3 H •HCl (1:1)
75 B.1 H -(CH2)5- bezpośrednie wiązanie 4-F H -
76 B.1 CH3 -(CH2)5- bezpośrednie wiązanie 4-F H •HCl (1:1)
77 B.1 H -(CH2)5- bezpośrednie wiązanie 3-CF3 H t.t. 134°C
78 B.1 CH3 -(CH2)5- bezpośrednie wiązanie 3-CF3 H •HCl (1:1)
Tabela F.4:
Zw. nr Prz. nr R7 -Alk1-X-Alk2 R4
79 B.1 H -(CH2)3-O-CH2*- 4-F
80 B.1 CH3 -(CH2)3-O-CH2*- 4-F
*: Ugrupowanie: CH2 jest połączone z fenylem podstawionym R4
PL 191 409 B1
Tabela F.5:
Zw. nr Prz. Nr -Α^ X, X R6 Dane fiz.
1 2 3 4
81 B.1 Η 1 -
82 B.1 CH, ι J Γί -
I \χ^\χΧ
83 B.1 Η I -
rfl
Μ
84 B.1 CHL 1 3 π •HCl (1:1)
^οχ γ\
85 B.1 Η 1 /Κ C Ν-0 ^^N^CH2CH3
86 B.1 <*3 Χ\Χ^Οχ C 0—Ν γΑΑοη2οη3 •HCl (1:1)
PL 191 409 B1 cd. tabeli F.5
1 2 3 4
87 B.2 ν_λ ' 0,vY
88 B.1 ΐ JfY ch3
89 B.1 ?Ha ifY ΧΝγ-ΧΧ^0ΑΑ0Ρ3 ch3 •HCl (1:1)
90 B.2 1 J(fY ch3
91 B.1 0-N ' jYpY^CH2CH3
92 B.1 0-N ™3
93 B.2 ck ^cooch,ch3 Cl
94 B.4 /s\zX\x^0^C^\CF3
PL 191 409 B1 cd. tabeli F.5
1 2 3 4
95 B.1 1 1 X t.t. 136°C
96 B.1 ch3 li t.t. 82°C
0 1 4 ° xcf3
103 B.1 > -
Λ 7
>F F
Tabela F.6:
Zw. Węgiel Wodór Azot
nr Dośw. Teoret. Dośw. Teoret. Dośw. Teoret.
1 2 3 4 5 6 7
3 59,7 59,98 5,9 5,92 24,59 24,69
6 50,22 50,52 3,85 3,97 22,19 22,09
7 51, 75 51,77 4,30 4,34 21,59 21,31
11 51,70 51,64 4,12 4,08 18,00 17,71
12 52,40 52,80 4,57 4,43 16,92 17,10
14 48,33 48,58 4,18 4,32 16,60 16,66
15 53,95 54,32 4,91 4,83 18,87 18,63
16 53,90 54,32 4,61 4,83 18,71 18,63
18 53,11 53,26 4,86 4,97 17,24 17,25
19 56,78 56,81 5,04 5,05 19,97 19,48
21 56,73 56,81 5,02 5,05 19,77 19,48
22 53,38 54,10 4,42 4,54 18,89 18,56
23 52,43 54,10 4,37 4,54 18,27 18,56
24 50,15 50,39 3,57 3,70 18,25 18,36
25 51,84 51,64 3,76 4,08 17,74 17,71
26 52,70 52,80 4,39 4,43 17,51 17,10
28 54,91 54,91 5,05 5,07 16,15 16,01
29 63,00 63,45 6,75 6,85 17,60 17,62
32 57,13 56, 84 5,74 5,77 17,60 17,44
PL 191 409 B1 cd. tabeli F.6
1 2 3 4 5 6 7
33 57,83 58,09 5,43 5,61 17,15 16,94
36 49,93 49,77 4,65 4,64 16,36 16,12
37 50,74 50,71 4,88 4,96 16,58 16,43
38 55,55 55,45 5,17 5,17 18,23 17,96
39 50,66 50,95 4,96 4,51 16,11 16,50
40 54,32 54,34 5,30 5,28 16,83 16,68
41 53,06 52,74 5,18 5,16 17,26 17,08
43 57,67 57,89 5,37 5,40 19,13 18,75
44 50,79 50,52 4,61 4,71 16,80 16,37
46 47,68 47,75 4,18 4,22 14,48 14,65
47 51,41 51,70 4,24 4,34 15,97 15,86
49 49,68 49,62 4,71 4,60 15,58 15,23
51 48,23 48,49 4,39 4,29 15,72 15,71
52 53,82 53,89 4,73 4,76 16,86 16,54
53 48,49 48,88 3,86 3,90 14,50 14,25
54 45,10 45,20 3,89 3,99 16,37 16,64
55 49,39 49,62 4,46 4,60 15,08 15,23
56 45,09 45,10 3,98 4,00 17,41 17,53
62 64,07 64,20 7,04 7,10 17,01 17,02
63 54,63 54,91 5,07 5,07 16,10 16,01
64 55,51 55,86 5,38 5,36 15,58 15,51
65 56,69 56,76 5,67 5,63 15, 08 15, 04
66 60,32 60,11 4,88 4,84 13,76 14,02
67 51,93 52,05 4,76 4,83 19,41 19,17
71 54,02 54,38 4,70 4,83 18,84 18,65
72 55,29 55,50 5,06 5,18 18,13 17,98
73 50,66 50,81 4,15 4,26 16,72 16,46
74 47,88 47,94 4,42 4,45 14,72 14,71
75 60,33 60,48 5,58 5,64 19, 62 19,59
76 56,41 55,94 5,66 5,68 17,09 17,17
78 52,95 52,46 5,16 5,06 15,72 15,29
79 56,45 56,81 5,02 5,05 19,61 19,48
80 57,51 57,89 5,49 5,40 19,21 18,75
81 64,31 64,43 5,44 5,41 18,00 17,89
82 64,74 65,16 5,64 5,72 17,10 17,27
83 64,19 64,43 5,43 5,41 18,29 17,89
84 59,88 59,79 5,43 5,47 16,10 15,85
85 57,70 57,65 5,06 5,30 22,37 22,41
PL 191 409 B1 cd. tabeli F.6
1 2 3 4 5 6 7
86 55,66 54,15 5,30 5,37 20,88 20,09
87 53,74 53,99 4,69 4,76 19,00 18,89
88 53,50 53,89 4,74 4,76 16,58 16,54
90 45,93 45,91 3,56 3,63 15,79 15,75
91 57,64 57,65 5,23 5,30 22,56 22,41
92 58,28 58,52 5,52 5,58 21,65 21,71
93 49,40 49,80 4,30 4,39 14,02 14,52
94 50,76 50,69 4,00 4,02 13,50 13,14
98 48,85 49,04 3,12 3,29 19,44 19,06
99 50,14 50,39 3,65 3,70 18,24 18,36
100 50,73 50,94 4,57 4,51 19,84 19,80
102 48,30 47,95 4,42 4,45 14,559 14,72
103 53,53 53,89 4, 68 4,76 16,39 16,54
104 52,71 52,93 4,57 4,69 20,62 20,58
105 52,20 51,77 4,31 4,34 21,89 21,31
106 53,90 54,02 4,91 5,01 19,92 19,89
107 51,31 52,93 4,48 4,69 19,74 20,58
108 52,65 52,93 4,58 4,69 20,64 20,58
109 47,18 46,86 5, 61 5,68 17,85 18,21
110 59,42 59,49 4, 66 4,78 17,37 17,34
111 47,10 47,16 5,07 4,95 16,16 16,50
112 51,64 51,77 4,30 4,34 21,26 21,31
113 57,33 57,28 5,93 5,66 23,97 23,58
114 47,33 46,07 4,50 4, 68 17,38 16,96
115 55,09 55,03 5,47 5,31 19,33 19,25
116 49,11 48,19 5,06 5,20 16,38 16,06
117 54,29 54,02 4,76 5,01 19,87 19,89
C. Przykłady farmakologiczne
P r z y k ła d C.1:
Hamujące działanie angiogenezy oznaczono in vivo stosując model angiogenezy pierścienia aorty szczura opisany w publikacji R.F. Nicosia i Ottinetti w „Laboratory Investigation, tom 63, str. 115, 1990. Zdolność związków do hamowania tworzenia się mikronaczyń porównano z kontrolnymi pierścieniami poddawanymi obróbce na podłożu. Określenie ilościowe (powierzchnia mikronaczyń) po ośmiu dniach w hodowli oznaczono z zastosowaniem układu analizy obrazu, składającego się z mikroskopu świetlnego, kamery CCD i przeznaczonego do zautomatyzowanej analizy obrazu opisanego w publikacji J. Nissanov, R.W. Tuman, J.M. Gruver i J.M. Fortunato „Laboratory Investigation, tom 73 (#5), str. 734, 1995. W celu określenia siły hamującej (IC50, s) związki testowano w kilku stężeniach. W tabeli C.1 wyszczególniono kilkadziesiąt związków, które mają wartość IC50 mniejszą niż 100 nM.
PL 191 409 B1
T a b e l a C.1:
Zw.nr IC50 Zw.nr IC50 Zw.nr IC50
1 17,1x10-08 37 1,32x10-09 71 <1,00x10-10
3 4,57x10-08 38 3,72x10-08 72 3,88x10-10
4 2,12x10-08 39 1,71x10-08 73 2,86x10-09
5 1,64x10-08 40 1,15x10-08 74 1,00x10-09
6 4,28x10-10 41 2,56x10-09 76 1,15x10-09
7 4,54x10-08 42 4,22x10-08 77 5,81x10-09
8 8,53x10-09 43 2,78x10-09 78 2,80x10-10
9 1,79x10-08 44 1,52x10-08 82 6,71x10-08
10 1,56x10-08 45 2,00x10-09 84 1,74x10-08
11 9,08x10-08 46 1,46x10-09 86 6,90x10-09
14 3,12x10-08 47 1,25x10-08 89 2,06x10-09
15 1,34x10-09 48 1,85x10-09 94 4,71x10-09
16 1,58x10-08 49 3,12x10-10 95 7,03x10-10
17 1,28x10-08 50 8,30x10-10 96 5,08x10-10
20 8,15x10-09 51 9,38x10-09 97 1,60x10-09
21 4,84x10-08 52 5,56x10-09 98 3,07x10-09
22 7,26x10-08 53 7,33x10-09 100 7,01x10-09
24 1,33x10-09 54 1,37x10-08 102 2,08x10-09
25 4,04x10-08 55 3,62x10-09 103 8,04x10-09
26 3,97x10-09 56 8,07x10-08 104 2,03x10-08
27 6,22x10-10 57 5,11x10-08 105 1,49x10-09
28 1,76x10-09 61 3,51x10-08 108 3,79x10-08
29 2,48x10-08 62 5,53x10-09 110 6,98x10-09
30 6,31x10-09 63 9,20x10-09 111 1,87x10-09
35 2,94x10-08 67 3,24x10-08 112 1,33x10-08
36 5,30x10-09 70 1,22x10-08

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna tiadiazolilopirydazyny o wzorze (I) w którym
    R1 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, grupę C1-6-alkilotio, grupę aminową, grupę mono- lub di(C1-6-alkilo)aminową, C3-6-cykloalkil, hydroksymetyl lub benzyloksymetyl;
    R2 i R3 oznaczają atom wodoru, względnie wzięte razem tworzą dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH=CH-CH=CH-;
    każdy R4, R5 i R6 niezależnie od siebie jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, trifluorometyl, grupę nitrową, grupę aminową, grupę cyjanową, grupę azydo, C1-6-alkoksy- C1-6-alkil, grupę C1-6-alkilotio, C1-6-alkoksykarbonyl lub Het1;
    albo gdy R4 i R5 sąsiadują jeden z drugim, to wówczas mogą tworzyć rodnik o wzorze -CH=CH-CH=CH-,
    A oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze —N— (a-1),
    R7 —Ν—Alk1—X— (a-2),
    R7 —N—Alk1—X—Alk2 (a-3)
    R7 w którym
    X oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, C=O, NR8- lub Het2;
    R7 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil lub Ar2metyl;
    R8 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil lub Ar2metyl;
    Alk1 oznacza C1-6-alkilen;
    Alk2 oznacza C1-6-alkilen;
    Ar2 oznacza fenyl; fenyl podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami, z których każdy jest niezaleznie od siebie wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, trifluorometyl, grupę aminową lub grupę nitrową;
    Het1 oznacza monocykliczny heterocyklil wybrany z grupy obejmującej oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil lub oksazolinyl; przy czym każdy monocykliczny heterocyklil może być ewentualnie podstawiony na atomie węgla C1-4-alkilem; i
    Het2 oznacza dioksolan; lub dioksolan podstawiony C1-6-alkilem;
    farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem i stereochemiczne odmiany izomeryczne takiego związku.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil lub grupę di(C1-6-alkilo)aminową;
    PL 191 409 B1
    R2 i R3 oznaczają atom wodoru;
    każdy R4, R5 i R6 niezależnie od siebie jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, C1-4-alkil, C1-4-alkoksyl, trifluorometyl, grupę nitrową, C1-6-alkoksykarbonyl lub Het1; a dwuwartościowy rodnik o wzorze A oznacza grupę o wzorze (a-2), (a-3), (a-4) lub (a-6).
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym dwuwartościowy rodnik A oznacza grupę o wzorze (a-2), (a-4) lub (a-6), w którym Alk1 oznacza C2-4-alkilen.
  4. 4. Związek według zastrz. 3, w którym Alk1 oznacza butylen.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, którym to związkiem jest
    6-(3-metylo-1,2,4-tiadiazol-5-ilo)-N-[4-[3-(trifluorometylo)fenoksy]butylo-3-pirydazynoamina,
    N-metylo-6-(3-metylo-1,2,4-tiadiazol-5-ilo)-N-[4-[3-(trifluorometylo)fenoksy]butylo]-3-pirydazynoamina lub
    6-(3-metylo-1,2,4-tiadiazol-5-ilo)-N-[4-[3-(trifluorometylo)fenylotio]butylo-3-pirydazynoamina; stereoizomeryczna postać lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem tego związku.
  6. 6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub środek pomocniczy oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej tiadiazolilopirydazyny o wzorze (I), określonym w zastrz. 1.
  7. 7. Pochodna tiadiazolilopirydazyny o wzorze (I), określonym w zastrz. 1 do stosowania w medycynie jako lek.
  8. 8. Zastosowanie pochodnej tiadiazolilopirydazyny o wzorze (I), określonym w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń zależnych od angiogenezy.
  9. 9. Sposób wytwarzania pochodnej tiadiazolilopirydazyny o wzorze (I), określonym w zastrz. 1, znamienny tym, że
    a) związek pośredni o wzorze (II) poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (III), w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, korzystnie N,N-dimetyloformamidzie, acetonitrylu lub ketonie metylowoizobutylowym, ewentualnie w obecności zasady, korzystnie, wodorowęglanu sodu, węglanu sodu lub trietyloaminy, przy czym reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze mieszczącej się między temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej wobec
    b) związek pośredni o wzorze (IV), w którym dwuwartościowy rodnik A' oznacza rodnik o wzorze (a-2), (a-4) lub (a-6), określony w zastrz. 1, w którym X oznacza bezpośrednie wiązanie, kondensuje się z fenolem o wzorze (V), w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, korzystnie tetrahydrofuranie, i w obecności trifenylofosfiny i azodikarboksylanu diizopropylu, z wytworzeniem związków o wzorze (I-a);
    PL 191 409 B1
    c) związek pośredni o wzorze (VI), w którym A' ma wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji
    O-alkilowania ze związkiem pośrednim (V), w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, i, ewentualnie, w obecności zasady, korzystnie węglanu sodu, wodorowęglanu sodu lub wodorotlenku sodu, przy czym reakcje korzystnie prowadzi się w temperaturze mieszczącej się w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej wobec powrotu skroplin;
    przy czym w powyższych schematach reakcji rodniki R1, R2, R3, R4, R5, R6 i A mają zdefiniowane w zastrz. 1 znaczenie, a W oznacza grupę odszczepialną, korzystnie, atom chlorowca lub grupę sulfonyloksylową;
    d) i, ewentualnie, związek o wzorze (I) przekształca się w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem lub, odwrotnie, działając alkaliami sól addycyjną z kwasem związku o wzorze (I) przekształca się w postać wolnej zasady; i ewentualnie, wytwarza się stereochemiczne postacie izomeryczne tego związku.
PL337657A 1997-06-24 1998-06-22 Pochodna tiadiazolilopirydazyny, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna PL191409B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97201930 1997-06-24
US5219497P 1997-07-10 1997-07-10
PCT/EP1998/004021 WO1998058929A1 (en) 1997-06-24 1998-06-22 Angiogenesis inhibiting thiadiazolyl pyridazine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL337657A1 PL337657A1 (en) 2000-08-28
PL191409B1 true PL191409B1 (pl) 2006-05-31

Family

ID=8228477

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL337657A PL191409B1 (pl) 1997-06-24 1998-06-22 Pochodna tiadiazolilopirydazyny, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0991649B1 (pl)
JP (1) JP2002512630A (pl)
CN (1) CN1198822C (pl)
AT (1) ATE235489T1 (pl)
AU (1) AU732129B2 (pl)
BR (1) BR9810321A (pl)
CA (1) CA2294551A1 (pl)
CZ (1) CZ296000B6 (pl)
DE (1) DE69812623T2 (pl)
DK (1) DK0991649T3 (pl)
EE (1) EE03828B1 (pl)
ES (1) ES2195374T3 (pl)
HU (1) HU225154B1 (pl)
ID (1) ID23443A (pl)
IL (1) IL133652A (pl)
MY (1) MY120046A (pl)
NZ (1) NZ501649A (pl)
PL (1) PL191409B1 (pl)
PT (1) PT991649E (pl)
RU (1) RU2194049C2 (pl)
SK (1) SK283705B6 (pl)
TR (1) TR199902955T2 (pl)
WO (1) WO1998058929A1 (pl)
ZA (1) ZA985467B (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6689883B1 (en) 1999-09-28 2004-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
US7977333B2 (en) 2000-04-20 2011-07-12 Bayer Healthcare Llc Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
US6903101B1 (en) 2000-08-10 2005-06-07 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyridazines and fused pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
EP2148878A4 (en) * 2007-04-20 2011-08-10 Merck Canada Inc NEW HETEROAROMATIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF STEAROYL-COENZYME-A-DELTA-9-DESATURASE
US9102669B2 (en) 2011-12-06 2015-08-11 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted piperidinyl-pyridazinyl derivatives useful as SCD 1 inhibitors
US9238658B2 (en) 2011-12-06 2016-01-19 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted piperidinyl-carboxamide derivatives useful as SCD 1 inhibitors
GB201309508D0 (en) * 2013-05-28 2013-07-10 Redx Pharma Ltd Compounds
GB201311953D0 (en) * 2013-07-03 2013-08-14 Redx Pharma Ltd Compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6339868A (ja) * 1986-08-04 1988-02-20 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体
NZ326354A (en) * 1996-01-15 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 3-(substituted-1-piperazinyl)-6-(substituted-1,2,4-thiadiazol-5 -yl)-pyridazine derivatives and medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
IL133652A (en) 2003-04-10
SK176999A3 (en) 2000-09-12
DE69812623T2 (de) 2004-02-19
AU8853798A (en) 1999-01-04
IL133652A0 (en) 2001-04-30
JP2002512630A (ja) 2002-04-23
TR199902955T2 (xx) 2000-06-21
EP0991649B1 (en) 2003-03-26
NZ501649A (en) 2001-10-26
EP0991649A1 (en) 2000-04-12
ZA985467B (en) 1999-12-23
CZ450899A3 (cs) 2000-08-16
MY120046A (en) 2005-08-30
CN1198822C (zh) 2005-04-27
RU2194049C2 (ru) 2002-12-10
PT991649E (pt) 2003-08-29
ATE235489T1 (de) 2003-04-15
DK0991649T3 (da) 2003-07-21
SK283705B6 (sk) 2003-12-02
CN1261364A (zh) 2000-07-26
AU732129B2 (en) 2001-04-12
DE69812623D1 (de) 2003-04-30
WO1998058929A1 (en) 1998-12-30
ID23443A (id) 2000-04-20
BR9810321A (pt) 2000-09-05
HUP0004457A2 (hu) 2002-02-28
HU225154B1 (en) 2006-07-28
HUP0004457A3 (en) 2002-03-28
ES2195374T3 (es) 2003-12-01
EE9900591A (et) 2000-08-15
CZ296000B6 (cs) 2005-12-14
EE03828B1 (et) 2002-08-15
CA2294551A1 (en) 1998-12-30
PL337657A1 (en) 2000-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0850235B1 (fr) Derives de quinolein-2(1h)-one comme antagonistes de la serotonine
JPH0687856A (ja) ８‐クロロ‐１１‐〔１‐〔（５‐メチル‐３‐ピリジル）メチル〕‐４‐ピペリジリデン〕‐６，１１‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２‐ｂ〕ピリジン
AU2009331179A1 (en) Novel bicyclic heterocyclic compound
EA036954B1 (ru) Ксантинзамещенные алкинилкарбаматы/обращенные карбаматы в качестве антагонистов a2b
PL191409B1 (pl) Pochodna tiadiazolilopirydazyny, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna
JP2980749B2 (ja) フラン誘導体
KR100437561B1 (ko) 신규헤테로고리화합물
PL193438B1 (pl) Pochodna 5-podstawionego-1,2,4-tiadiazolilu, jej zastosowanie i sposób wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna, karbotioaminowa pochodna piperazyny i sposób jej wytwarzania
KR100523755B1 (ko) 혈관형성을 저해하는 티아디아졸릴 피리다진 유도체
US7208503B2 (en) Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4-thiadiazolyl derivatives
JPH0123463B2 (pl)
CN109180586B (zh) 作为Rho激酶抑制剂的六氢氮杂卓-4-基氧基苯甲酰胺类化合物
KR100534621B1 (ko) 혈관형성을 저해하는 5-치환된-1,2,4-티아디아졸릴 유도체
US6833369B2 (en) Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4,-thiadiazolyl derivatives
JP2002506863A (ja) 新規ヘテロ環式化合物
FR2739100A1 (fr) Derives de 4-(omega-(4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl)- alkyl)quinolein-2(1h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100622