CZ450899A3 - Thiadiazolylpyridazinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice - Google Patents

Thiadiazolylpyridazinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice Download PDF

Info

Publication number
CZ450899A3
CZ450899A3 CZ19994508A CZ450899A CZ450899A3 CZ 450899 A3 CZ450899 A3 CZ 450899A3 CZ 19994508 A CZ19994508 A CZ 19994508A CZ 450899 A CZ450899 A CZ 450899A CZ 450899 A3 CZ450899 A3 CZ 450899A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
alk
alkyl
hydrogen
compound
Prior art date
Application number
CZ19994508A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ296000B6 (cs
Inventor
Raymond Antoine Stokbroekx
Marc André Ceusters
Der Aa Marcel Jozef Maria Van
Marcel Gerebernus Maria Luyckx
Marc Villems
Robert W. Tuman
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of CZ450899A3 publication Critical patent/CZ450899A3/cs
Publication of CZ296000B6 publication Critical patent/CZ296000B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/83—Thioacids; Thioesters; Thioamides; Thioimides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Fluid Adsorption Or Reactions (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Oblast techniky:
Tento vynález se týká nových 3-(3-substituovaných-l,2,4-thiadiazol-5-yl)pyridazinových derivátů působících jako inhibitory angiogenese, a jejich přípravy; dále se týká prostředků, které je obsahují, stejně jako jejich použití jako léčiva.
Dosavadní stav techniky:
Angiogenese, tedy tvorba nových cév endoteliálními buňkami, hraje důležitou roli v řadě fyziologických a patofyziologických procesů. Vývoj vaskulárního přívodu je podstatný pro růst, dozrávání a udržování normální tkáně. Rovněž je požadován pro hojení zranění. Angiogenese je rozhodující pro růst pevných tumorů a metastáz a je obsažena v řadě jiných patologických stavů, jako je neovaskulární glaukoma, diabetická retinopatie (onemocnění sítnice), lupénka a revmatoidní artritida. Tyto patologické stavy jsou charakťéřizovány 'nárůstem arigionese, během níž se normálně klidné endoteliální buňky aktivují, štěpí extracelulární bariery matrice, proliferují a migrují za tvorby nových cév. Ke kontrole těchto na angiogenesi závislých chorob jsou sloučeniny s inhibičními vlastnostmi proti angiogenesi velice užitečné.
Ve stavu techniky je popsána řada sloučenin inhibujicich angiogenesi, také nazývaných angiostatika, angio-inhibitory nebo angiogenní antagonisty. Například hydrokortison je velmi dobře známý inhibitor angiogenese (Folkman a kol., Science 230:1375, 1985 A new class of steroids inhibits angiogenesis in the presence of heparin or heparin fragment; Folkman a kol., Science 221:719, 1983, Angiogenesis inhibition and tumor regression caused by heparin or heparin fragment in the presence of cortison).
EP-0 398 427, zveřejněný 22. listopadu 1990, popisuje antirinóvirální pyridazinamy, a v EP-0 435 381, zveřejněném 3. července 1991, jsou popsány pyridazinaminy, které mají antipicornavirové účinky, EP-0 429 344, zveřejněný 29. května 1991, popisuje aminopyridazinové deriváty jako cholinergické agonisty.
Podstata vynálezu:
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se liší od sloučenin známých ze stavu techniky tím, že jsou neměnné substituované thiadiazolylovou polovinou, a zejména tou skutečností, že neočekávaně mají tyto sloučeniny vlastnosti inhibující angiogenesi.
Vynález se týká nových sloučenin obecného vzorce (I)
N-oxidových forem, jejich farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí a stereochemicky isomerních forem, kde:
R1 je vodík, C^galkyl, C^alkyloxyskupina, C^alkylthioskupina, aminoskupina, mono- nebo di (C^alkyl)aminoskupina,
Ar1 , Ar1 -NH-, C3_6cykloalkyl, hydroxymethyl nebo benzyloxymethyl;
R2 a R3 jsou vodík, nebo vzaty dohromady mohou tvořit dvojvazný radikál vzorce -CH=CH-CH=CH~;
R4 , R5 a R6 jsou každý nezávisle vybrán z vodíku, halogenu, C^alkylu, Cý-galkyloxyskupiny, trifluormethylu, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, azidoskupiny, C1_6alkyloxyC1_6alkylu, C^galkylthioskupiny, Cj^alkyloxykarbonylu nebo Hetl;
nebo kde R4 a R5 jsou vedle sebe a mohou vzaty dohromady
tvořit radikál vzorce -CH=CH-CH=CH-;
je dvojvazný radikál vzorce
—N— R’ (a-1). —0—Alk’-X— (a-4
—N—Alk‘-X— Ř’ (a-2), —O-Alk‘-X—Alk2— (a-5),
—N—Alk’-X—Alk2— (a-3). —S—Alk‘-X— (a-6);
kde X je přímá vazba, -0-, -S-, C=0, -NR8 nebo Het2 R7 je vodík, C^alkyl nebo Ar2methyl;
R8 je vodík, Obálky! nebo Ar2methyl Alk1 je C1_6alkandiyl;
' — Alk2 je- CiliaTkárrďiyly·-**“-·,»'·'*-- — ·· ---Ar1 je fenyl, fenyl substituovaný 1,2 nebo 3 substituenty, každý nezávisle vybrán z halogenu, Cý.galkylu, C^galkyloxyskupiny, trihalogenmethylu, aminoskupiny nebo nitroskupiny;
Ar2 je fenyl; fenyl substituovaný 1,2 nebo 3 substituenty, každý nezávisle vybrán z halogenu, C1.6alkylu,
Ci.galkyloxyskupiny, trihalogenmethylu, aminoskupiny nebo nitroskupiny;
Het1 je monocyklický heterocyklus vybraný z oxazolylu, • · · · · isoxazolylu, oxadiazolylu, thiazolylu, isothiazolylu, thiadiazolylu nebo oxazolinylu; a každý monocyklický heterocyklus může být popřípadě substituován na atomu uhlíku (/.„alkylem; a
Het2 je tetrahydrofuran, tetrahydrofuran substituovaný
C1.6alkylem; dioxan, dioxan substituovaný C/.galkylem; dioxolan; nebo dioxolan substituovaný C/.galkylem.
Jak se bude používat v následujících definicích a dále, znamená termín halogen generické označení pro fluor-, chlor-, brom- a jodskupinu. Termín C1.4alkyl definuje přímý nebo větvený řetězec nasycených uhlovodíkových radikálů majících od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl,. butyl,
1-methylethyl, 2-methylpropyl a podobné. Termín C^alkyl znamená, že zahrnuje C1.4alkyl a jeho vyšší homology mající 5 až 6 atomů uhlíku, jako je například pentyl, 2-methylbutyl, hexyl, 2-methylpentyl a podobné. Termín C2.4alkandiyl definuje dvojvazný přímý a větvený řetězec nasycených uhlovodíkových radikálů majících od 2 do 4 atomů uhlíku, jako je například 1,2-ethandiyl, 1, 3-propandiyl, 1,4-butandiyl, a podobné; Ci.4alkandiyl je míněn , že zahrnuje C2.4alkandiyl a methylen; a termín C/.galkandiyl znamená, že zahrnuje C1.4alkandiyl a jejich vyšší homology, mající od 5 do 6 atomů uhlíku jako je, například 1,5-pentandiyl, 1,6-hexandiyl a podobné. Termín C=0 označuje' karbohýlovoů “skupinu“* ............ —
Kdekoliv ve sloučeninách podle předloženého vynálezu dvojvazný radikál A je (a-2) nebo (a-3), je dusík z -NR7části přednostně vázán na část pyridazinylovou v uvedené sloučenině. Analogicky, kdekoliv dvojvazný radikál A je (a-4), (a-5), nebo (a-6), atom kyslíku nebo síry je přednostně vázán na pyridazinylovou část. Příklady dvojvazného radikálu A jsou například:
• · · · ·
H CH,
I I 3
I
Η
Farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli, jak jsou uvedeny výše znamenají, že zahrnují terapeuticky účinné formy kyselých adičních solí, které jsou sloučeniny vzorce (I) schopné tvořit. Sloučeniny vzorce (I), které mají zásadité vlastnosti, mohou být konvertovány na své farmaceutiocky přijatelné kyselé adiční soli zpracováním uvedené bázické formy s vhodnými kyselinami. Vhodné kyseliny například zahrnují anorganické kyseliny jako jsou halogenovodíkové kyseliny, např. kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková; sírová; dusičná ; fosforečná a podobné kyseliny ; nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, pyrohroznová, oxalová, malonová, jantarová (tedy butandiová kyselina), maleinová, fumarová’,“'jablečná)'vinná, citronovaT^meťhansůlfonová, — ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny.
Termín kyselé adiční soli, jak se zde používá, zahrnuje rovněž hydráty a rozpouštědlové adiční formy, které jsou schopné sloučeniny vzorce (I) tvořit Příklady těchto forem jsou např. hydráty, alkoholáty a podobné.
Termín stereochemicky isomerní formy sloučenin vzorce (I), • · • ·
jak se zde používá, definuje všechny možné sloučeniny složené ze stejných atomů vázaných stejnými sekvencemi vazeb, ale mající rozdílné trojrozměrné struktury, které nejsou vzájemně zaměnitelné, a které mohou sloučeniny vzorce (I) vykazovat. Pokud nebude uvedeno nebo zmíněno jinak, chemické označení sloučenin znamená směs všech možných stereochemicky isomerních forem, které uvedená sloučenina může tvořit.
Uvedená směs může obsahovat všechny diastereomery a/nebo enantiomery základní molekulární struktury uvedené sloučeniny. Všechny stereochemicky isomerní formy sloučenin vzorce (I), jak v čisté formě nebo ve směsi s ostatními, jsou uvažovány za spadající do rozsahu předloženého vynálezu.
Některé sloučeniny vzorce (I) mohou také existovat ve svých tautomerních formách. Tyto formy, ačkoliv nejsou explicitně uvedeny ve výše uvedeném vzorci, jsou považovány za spadající do rozsahu předloženého vynálezu.
N-oxidové formy sloučenin vzorce (I) jsou míněny, že zahrnují ty sloučeniny vzorce (I), kde jeden nebo několik atomů dusíku jsou oxidovány na takzvaný N-oxid, zejména ty N-oxidy, kde jeden z dusíků pyridazinylu je N-oxidován
Kdykoliv se bude dále uvádět termín sloučeniny vzorce (I), znamená 'to; 'že~také zahrnu’j’í”je'j'iclF'farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli a všechny stereochemicky isomerní formy.
Skupina zajímavých sloučenin sestává z těch sloučenin vzorce (I), kde platí jedno nebo více z následujících omezení:
a) R1 je vodík, C^alkyl, aminoskupina nebo di (C^alkyl) aminoskupina;
b) R2 a R3 jsou vodík;
c) R4 , R5 a R6 jsou každý nezávisle vybrán z vodíku, halogenu, Ci-6alkylu, Ci.galkyloxyskupiny, trifluor7 methylu, nitroskupiny, Cý.galkyloxykarbonylu nebo
Het1;
d) dvojvazný radikál A je (a-2) nebo (a-3), kde R7 je vodík nebo Ci.galkyl, nebo nebo A je (a-6), kde X je 0; Alk1 v uvedených radikálech (a-2), (a-3) nebo (a-6) je přednostně C2.4alkandiyl.
Zvláštní skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde R1 je vodík, C1_4alkyl nebo di (Ci_4alkyl) aminoskupina;
R2 a R3 jsou vodík; R4 , R5 a R6 jsou každý nezávisle vybrán z vodíku, halogenu, C1_4alkylu, C1_4alkyloxyskupiny, trifluormethylu, nitroskupiny, C1.4alkyloxykarbonylu nebo Het1; a dvojvazný radikál A je (a-2),(a-3), (a-4) nebo (a-6), kde Alk1 je přednostně C2.4alkandiyl.
Výhodnou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde dvojvazný radikál A je (a-2), (a-4), nebo (a-6), kde Alk1 je C2.4alkandiyl.
Nejvýhodnější skupinou sloučenin jsou ty výhodné sloučeniny, kde Alk1 je butandiyl.
Nejvýhodnější jsou :
6- (3-methyl-l, 2, 4-thiadiazol-5-yl) -N-[4-[3- (trifluormethyl) fenox yjbutylj- 3-pyřidáziňamin;
N-methyl-6- (3-methyl-l, 2, 4-thiadiazol-5-yl) -N-^4-f3- (trifluormethyl) fenox^butyí)-3-pyridazinamin a
6- (3-methyl-l, 2,4-thiadiazol-5-yl) -N-j4-|3- (trifluormethyl) fenylthió)butyl}-3-pyridazinamin a jejich farmeceutocky přijatelné kyselé adiční soli, stereoisomerní formy, neb© N-oxidové formy.
9
Sloučeniny podle předloženého vynálezu připraveny reakcí pyridazinu vzorce (II) vzorce (III).
mohou být obecně s meziproduktem
V uvedených a následujících reakčních schématech W označuje příslušnou reaktivní odstupující skupinu, jako je například halogen jako skupina chloru, hromu nebo jodu; nebo také může být v některých případech W sulfonyloxyskupina, jako methansulfonyloxyskupina, benzensulfonyloxyskupina, trifluormethansulfonyloxyskupina a podobné reaktivní odstupující skupiny. Uvedené reakce se provádějí postupy známými ze stavu techniky, jako je například míchání obou reaktantů dohromady v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například N,N-dimethylformamid, acetonitril, methylisobutylketon nebvo podobné, přednostně za přítomnosti báze jako je například hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný nebo triethylamin. Reakce se může běžně provádět při teplotě ležící v rozmezí mezi teplotou místnosti a teplotou refluxu reakční— směsi.-----......... ----- ---Sloučeniny vzorce (I), kde dvojvazný radikál A' je radikál vzorce (a-2), (a-4) nebo (a-6), kde X je přímá vazba, a uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-a), mohou být připraveny kondenzací fenolu vzorce (V) a meziproduktu vzorce (IV), např. použitím Mitsunobu reakce (Synthesis, 1, 1981). Uvedená reakce se provádí v reakčně inertním rozpouštědle, jako THF, a za přítomnosti trifenylfosfinu a diisopropylazodikarboxylatu (DIAD).
'· ·
Dále také mohou být sloučeniny vzorce (I-á) připraveny následujícími ze stavu techniky známými O-alkylačními reakcemi meziproduktu vzorce (VI), kde W je odstupující skupina, jak je definována výše, s fenolem vzorce (V), kde A' je definováno výše.
Uvedená O-alkylační reakce se běžně provádí smísením reaktantů, výhodně v reakčně inertním rozpouštědle. Přidání vhodné báze, jako je např. uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid sodný a podobné, může být případně použito k zadržení kyseliny, která se tvoří v průběhu reakce. Dále může-býtvýhodné konvertovat'feno‘1 vzorce '(V) nejprve“ria*isvou'4' vhodnou sůl, jako je např. sůl alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, reakcí (V) s vhodnou bází, jak je definována výše, a následně použít uvedené formy soli v reakci s meziproduktem vzorce (VI). Mícháním a zvýšením o něco teploty se může zvýšit rychlost reakce; zvláště se může reakce provádět při teplotě refluxu reakční směsi.
Dále může být výhodné provádět uvedenou alkylační reakci v inertní atmosféře, jako je např. argon prostý kyslíku nebo plynný dusík.
·· ···· • · ♦ ftft · • · · « ·· · ·
Sloučeniny vzorce (I)mohou být dále připraveny konvertováním sloučenin vzorce (I) vzájemně transformačními reakcemi známými ze stavu techniky. Například sloučeniny vzorce (I), kde dvojvazný radikál A je radikál vzorce (a-2) až (a-6), kde X je Het2 a uvedený Het2 je dioxan, mohou být přeměněny na odpovídající sloučeniny vzorce (I), kde uvedené X je C=O, hydrolýzou za kyselých podmínek.
Sloučeniny vzorce (I) mohou být rovněž konvertovány na odpovídající N-oxidové formy postupy známými ze stavu techniky pro postupy konverze trojmocného dusíku na jeho N-oxidovou formu. Uvedená N-oxidační reakce se může obecně provádět reakcí výchozího materiálu vzorce (I) s příslušným organickým nebo anorganickým peroxidem. Vhodné anorganické peroxidy zahrnují například peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako peroxid sodný, peroxid draselný; příslušné organické peroxidy mohou zahrnovat peroxykyseliny, jako je například kyselina benzenkarboperoxová nebo halogenem substituovaná kyselina benzenkarboperoxová, jako 3-chlorbenzenkarboperoxová kyselina, peroxoalkanové. kyseliny, jako peroxooctová kyselina, alkylhydroperoxidy, jako terc.butylhydroperoxid. Vhodnými rozpouštědly například jsou voda, nižší alkanoly, jako ethanol a podobné, uhlovodíky, jako toluen, ketony, jako 2-butanon, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, - a- směsi χέοηΙο'ΓοζρούέΙέάβΊ;··““”··'' ··
Výchozí materiály a některé z meziproduktů jsou známé sloučeniny a jsou běžně dostupné nebo mohou být připraveny běžnými reakčními postupy známými ze stavu techniky.
Meziprodukty vzorce (II) mohou být připraveny reakcí sloučenin vzorce (VII), kde W je příslušná odstupující skupina, jak je definována výše, s meziproduktem vzorce (VIII), popřípadě přidaného jako kyselá adiční sůl.
R3 R2 >=< , ϊ
W—/—CH3 + SOC12 + R —C-NH2 -►- (Π)
N—N (VII) (Vin)
Meziprodukty vzorce (III), kde óvojvazný radikál A znamená vzorec (a-2), uvedené meziprodukty znamenají meziprodukty (III-a), nebo kde uvedený radikál A znamená radikál vzorce (a-3), uvedené meziprodukty znamenají meziprodukty (IlI-b), mohou být připraveny reakcí jejich odpovídajících halogenových analogů, tedy meziproduktů (IX) nebo (X), s meziproduktem vzorce (XI).
Uvedená reakce se může provádět mícháním meziproduktu vzorce (IX) nebo (X) s meziproduktem vzorce (XI) v reakčně inertním rozpouštědle, jako je THF, za přítomnosti oxidu vápenatého. Výhodně může být teplota zvýšena v rozmezí mezi teplotou místnosti a teplotou refluxu reakční směsi a pokud je to požadováno, se reakce může provádět v autoklávu za zvýšeného tlaku.
Meziprodukty vzorce (IX) nebo (X) mohou také reagovat s « · · meziproduktem vzorce (XI), kde jeden z atomů vodíku na dusíku je nahrazen příslušnou chránící skupinou, jako je benzylskupina. Pokud je to požadováno, ze stavu techniky známé transformace funkčních skupin se mohou provádět předtím, než se uvedená chránící skupina odstraní za použití postupů známých ze stavu techniky, jako je hydrogenace s paladiem na uhlí za přítomnosti plynného vodíku.
Meziprodukty vzorce (IV), kde A' znamená dvojvazný radikál vzorce (a-2), (a-4) nebo (a-6), kde X je 0, mohou být připraveny reakcí meziproduktu vzorce (II) s meziproduktem vzorce (XII) v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například N,N-dimethylformamid, a popřípadě za přítomnosti vhodné báze, jako je např. uhličitan sodný.
Sloučeniny vzorce (I) a některé z meziproduktů mohou mít ve své struktuře jedno nebo více stereogenních center, a jsou přítomny v R nebo S konfiguraci. Například sloučeniny vzorce (I), kde dvojvazný radikál A je radikál vzorce (a-2) až (a-6),^kde^Alkl je Č2-6alkandiyl, mohou mít stereogenní centrum, jako jsou např. sloučeniny 88 a 89.
Sloučeniny vzorce (I), jak jsou připraveny ve výše popsaných postupech, mohou být syntetizovány ve formě racemických směsí enantiomerů, které mohou být navzájem oděleny použitím následujících ze stavu známých resolučních postupů.
Racemické sloučeniny vzorce (I) mohou být konvertovány na odpovídající formy diastereomerních solí reakcemi s vhodnou chirální kyselinou. Uvedené formy diastereomerních solí jsou • ···· <
postupně oddělovány například selektivní nebo frakční krystalizací, a enantiomery se z nich uvolní alkálií. Alternativní postup separace enantiomerních forem sloučenin vzorce (I) zahrnuje kapalinovou chromatografii využívající chirální stacionární fázi. Vhodnými chirálními stacionárními fázemi jsou například polysacharidy, konkrétně celulóza nebo deriváty amylosy. Komerčně dostupnými chirálními stacionárními fázemi na bázi polysacharidů jsou Chiral Cel CA, OA, OB, OC, OD, OF, OG, OJ a OK, a Chiralpak AD, AS, 0P(+), a 0T(+). Vhodnými elučními činidly nebo mobilními fázemi pro použití v kombinaci s uvedenou polysacharidovou chirální stacionární fází jsou hexan a podobné, modifikované alkoholem, jako je ethanol, isopropanol a podobné. Uvedené čisté stereochemicky isomerní formy mohou být rovněž odvozeny z odpovídajících čistých stereochemicky isomerních forem příslušných výchozích materiálů, s tím, že reakce probíhá stereospecificky.
Pokud je přednostně požadován konkrétní stereoisomer, bude uvedená sloučenina syntetizována stereospecifickými postupy přípravy. Tyto metody budou výhodně používat enantiomerně čisté výchozí materiály.
Sloučeniny vzorce (I) mají výhodné farmakologické vlastnosti v t om, ž i nh’i bú j í ” a ňg iógěriesi.””j a Je™”in vivo’“Lťa ίΓ~in vitro, j aiť™ je doloženo ve farmakologickém příkladu C.l.
Vzhledem ke své farmakologické aktivitě jsou sloučeniny vzorce (I), jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli, stereochemicky isomerní formy, nebo jejich N-oxidové formy, inhibitory angiogenese. Inhibitory angiogenese jsou tedy vhodné pro kontrolu nebo léčení nemocí závislých na angiogenesi, jako jsou např. oční neovaskulární choroby, neovaskulární glaukoma, diabetická retinopatie, retrolentální • ··
« ·· fibroplasie, hemangiomy, angiofibromy, lupénka, osteoartritida a revmatoidní artritida. Inhibitory angiogenese jsou rovněž vhodné pro kontrolu růstu pevných tumorů, jako např. prsu, prostaty, melanomu, ledvinových, tlustého střeva, cervikálního karcinomu a podobných; a metastáz.
Předložený vynález tedy popisuje sloučeniny vzorce (I) pro použití jako léčivo, stejně jako použití předložených sloučenin vzorce (I) pro výrobu léčiva pro léčení chorob závislých na angiogenesi.
Z hlediska použitelnosti předmětných sloučenin při léčení nebo prevenci chorob spojených s angiogenesi poskytuje předložený vynález způsob léčení teplokrevných živočichů trpících těmito nemocemi, a uvedený postup zahrnuje systémové podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (I),
N-oxidové formy nebo jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli.
Z hlediska svých výhodných farmakologických vlastností mohou být předmětné sloučeniny formulovány do různých farmaceutických forem pro podávání. Pro přípravu farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu je účinné množství konkrétní sloučeniny, ve formě zásadité nebo_kyselé... adiční soli, jako účinné složky, spojeno do dokonalé směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, který může být ze široké řady forem v závislosti na formě přípravku, požadované pro podání. Tyto farmaceutické prostředky jsou požadovány v jednotkové dávkové formě vhodné přednostně pro podání orálně, rektálně nebo parenterálně injekcí. Například při přípravě prostředků v orální dávkové formě může být použito jakékoliv obvyklé farmaceutické medium, jako jsou například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobné v případě orálních kapalných prostředků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a ť· ·· ··· · ·· ·· roztoky; nebo pevné nosiče, jako jsou škroby, cukry, kaolin, mazadla, pojivá, dezintegrační látky a podobné v případě prášků, pilulek, kapslí nebo tablet. Vzhledem ke svému snadnému podání jsou nejvýhodnější formou orální dávkové jednotky tablety a kapsle, v nichž se většinou používají pevné farmaceutické nosiče. U parenterálních prostředků obvykle obsahuje nosič sterilní vodu, alespoň velkou část, ačkoliv mohou být zahrnuty další složky, například napomáhající rozpouštění. Mohou být například připraveny injekční roztoky, v nich obsahuje nosič fyziologický roztok a roztok glukózy nebo směs fyziologického a glukozového roztoku. Mohou být také připraveny injekční suspenze, a v tomto případě mohou být použity příslušné kapalné nosiče, suspendační látky a podobné. V prostředcích vhodných pro perkutánní podání obsahuje nosič volitelně látku zvyšující penetraci a/nebo vhodné zvlhčovadlo, popřípadě kombinovaně s vhodnými přísadami jakékoliv povahy v malých množstvích, přičemž tyto přísady nesmí mít žádné výrazně škodlivé účinky na kůži. Uvedené přísady mají usnadňovat podání na kůži a /nebo mají napomáhat při přípravě požadovaných prostředků. Tyto prostředky se podávají různými cestami, například jako transdermální náplast, jako nános nebo jako mast. Pro přípravu vodných prostředků jsou obvykle vhodnější kyselé adiční soli sloučenin vzorce (I) díky své zvýšené rozpustnosti ve vodě oproti odpovídající bázické formě?
Zejména je výhodné formulovat výše uvedené farmaceutické kompozice pro usnadnění podávání a pro jednotnost dávky v jednotkové dávkové formě. Jednotková dávková forma používaná zde v popisu a patentových nárocích označuje fyzicky samostatné jednotky schopné jednotného podávání, kdy každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky vypočtené pro poskytnutí požadovaného terapeutického účinku, ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady těchto jednotkových dávkových forem jsou tablety (včetně dělených nebo potahovaných tablet), kapsle, pilule, balíčky prášků, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, obsah kávové lžičky, obsah polévkové lžíce a podobné, a jejich oddělené násobky.
Pro orální podávání mohou být farmaceutické prostředky ve formě pevných dávkových forem, například tablet (jak pouze polykatelných, tak i žvýkacích), kapslí nebo želatinových kapslí, připravených běžnými postupy s farmaceuticky přijatelnými excipienty, jako jsou pojící prostředky (např. předgelovatělý kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulosa); plniva·(jako laktosa, mikrokrystalická celulosa nebo fosforečnan vápenatý); mazadla, jako stearát hořečnatý, talek nebo silika); dezintegrační látky (jako bramborový škrob nebo škrobový glykolát sodný); zvlhčovadla (jako laurylsulfát sodný). Tablety mohou být potaženy postupy velmi dobře známými ze stavu techniky.
Tekuté přípravky pro orální podání mohou být ve formě například roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo mohou být přítomny jako suchý produkt pro konstituci před použitím s vodou nebo jiným vhodným nosičem. Tyto kapalné přípravky mohou-býť připraveny běžnymi''postupy, výhodně’ s f armaceuticky přijatelnými aditivy jako suspendačními činidly (jako je sorbitolový sirup, methylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa nebo hydrogenované jedlé oleje); emulgačními látkami (jako je lecitin nebo arabská guma); nevodnými nosiči (jako je mandlový olej, olejové estery nebo ethylalkohol); a konzervačními látkami (jako methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoaty nebo kyselina sorbová).
Farmaceuticky přijatelná sladidla zahrnují přednostně • · to toto· ·♦ · toto -toto • * · · · · · • ··· · to · · • · ···· · · · to <
• · · · ·· « ·· · ·· ·· alespoň jedno intenzivní sladidlo, jako je sacharin, sodný nebo vápenatý sacharin, aspartam, acesulfam draselný, cyklamat sodný, alitam, dihydrochalkonové sladidlo, monnelin, steviosid nebo cukralosa (4,1', 6'-trichlor-4,1'-6'-trideoxygalaktosacharosa), přednostně sacharin, sodný nebo vápenatý sacharin a popřípadě objemové sladidlo, jako je sorbitol, mannitol, fruktosa, sacharosa, maltosa, isomalt, glukosa, hydrogenovaný glukosový sirup, xylitol, karamel a med.
Intenzivní sladidla se běžně používají v nízkých koncentracích. Například v případě sacharinu sodného může být koncentrace v rozmezí od 0,04 % do 0,1 (hmotn./obj.) vztaženo na celkový objem finální formulace, a přednostně je asi 0,06 % v prostředcích s nízkými dávkami a asi 0,08 % ve vysokodávkových prostředcích. Objemová sladidla je účinné použít ve větších množstvích ležících v rozmezí od asi 10 % do asi 35 %, přednostně od asi 10 % do 15 % (hmotn./obj.).
Farmaceuticky přijatelné příchutě, které umí maskovat chuťové hořké složky v prostředcích s nízkými dávkami, jsou přednostně ovocné příchutě jako je třešeň, maliny, černý rybíz nebo jahodová příchuť. Kombinace dvou příchutí mů ž é~po s k v tnou t —ve Imi ^.d obr é_yýs 1 ed ky. V prostředcích s vysokými koncentracemi mohou být vyžadovány silnější příchutě, jako je karamelovo-čokoládová příchuť, svěží peprmintová příchuť, příchuť Fantasy” a podobné farmaceuticky přijatelné silné příchutě. Každá příchuť může být ve finálním výrobku přítomna v koncentraci v rozmezí od 0,05 % do 1 % (hmotn./obj.) Výhodně jsou použity kombinace uvedených silných příchutí. Přednostně se používá příchuť , která neprochází za kyselých podmínek pro prostředek žádnými změnami nebo ztrátou chuti a barvy.
'9 9 »· • · · * • 9 9 e
• · « « ♦ • 9 9 9
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také formulovány jako depotní přípravky. Tyto dlouho působící prostředky mohou být podávány implantací (například subkutánně nebo intramuskulárně) nebo intramuskulární injekcí. Sloučeniny tedy mohou být například formulovány s vhodnými polymerními nebo hydrofobními materiály (například jako emulze v přijatelném oleji) nebo iontovýměnnými pryskyřicemi, nebo jako těžko rozpustné deriváty, například jako těžko rozpustná sůl.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být formulovány pro parenterální podávání injekcemi, většinou intravenozní, intramuskulární nebo subkutánní injekcí, například bolusovými injekcemi nebo kontinuální intravenozní infuzí. Prostředky pro injekce mohou být přítomny v jednotkové dávkové formě, tedy jako ampule, nebo jako vícedávkové zásobníky, s přidanou konzervační látkou. Prostředky také mohou být ve formě suspenzí, roztoků nebo emulzí v oleji nebo ve vodných nosičích, a mohou obsahovat látky pomocné látky, jako jsou izotonizující, suspendační, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Obdobně může být účinná složka v práškové formě pro rekonstituci s vhodným nosičem, např., před použitím, sterilní vodou prostou pyrogenu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž formul'ov’ány~doii^; rektálních prostředků, jako jsou čípky nebo klystýry proti zácpě, např. obsahují běžné čípkové základy jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Pro intranasální podávání mohou být sloučeniny podle vynálezu použity například jako kapalné spreje, jako prášek, nebo ve formě kapek.
Odborník znalý stavu techniky může snadno určit účinné
9 9
99
9 9 9
9 9- -9
9 9 9
9 9 9 *· »99>9 • ······ • a · ·· ·
9 9
9 9
9 · » • · · · ·· ·· množství z výsledků testů uvedených dále. Obecně předpokládá, že účinné množství může být od 0,001 mg/kg tělesné hmotnosti, a zejména od 0,01 mg/kg do 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Může být výhodné podávat přes den požadovanou dávku jako dvě, tři, čtyři nebo více pod-dávek ve vhodných intervalech. Uvedené pod-dávky mohou být formulovány jako jednotkové dávkové formy, například obsahující 0,01 až 500 mg, a zejména 0,1 mg až 200 mg účinné složky na jednotkovou dávkovou formu.
se mg/kg na 10
Následující příklady jsou uvažovány pouze jako ilustrativní.
Příklady provedení vynálezu
Příklad A.1
3-Chlor-6-methylpyridazin (0,3 mol) a thionylchlorid (400 g) byly míchány a refluxovány přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl odebrán v DMC (500 ml). Směs byla ochlazena na 0 °C. Byl přidán 1-imino-ethanamin-hydrochlorid (1:1) (33 g) . Potom byl po kapkách přidán při 0· °C hydroxid sodný (50%, 80 ml) . Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti, potom byla míchána po 1 hodinu, nalita do ledové vody, míchána po 30 minut, a filtrována přes dicalit. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo oďpařénor^Zbvtek -byl^vařen.-.v..ethanolu_ (800 ml), silikagelu (20 g) a aktivním dřevěném uhlí Nořit (3 g) . Směs byla zfiltrována přes dicalit a filtrát byl odpařen. Zbytek byl purifikován přes silikagel na skleněném filtru (eluens:DCM). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno.
Zbytek krystalizoval z ethanolu. Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 18,3 g (29%) 3-chlor-6-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)pyridazinu (meziprodukt 1).
Podobným způsobem byly připraveny 3-chlor-6-(1,2,4-thiadiazol-5-yl)pyridazin (meziprodukt 2) a φ φ φφφφ • · φ • φ φ φ φ · φ · · φ ·· φφ • φφφ • φ φφφφ • * φ φφ » φφ • φ φ « β 4 • Φ Φ
Φ Φ Φ ΦΦ
5- (6-chlor-3-pyridazinyl) -Ν,N-dimethyl-1,2, 4-thiadiazol-3amin (meziprodukt 3).
Příklad A.2
Směs 4-(4-brombutoxy)-1,2-dichlorbenzenu (0,03 mol), methylaminu (20 g) a oxidu vápenatého (7 g) v THF (100 ml) byla míchána při 125 °C přes noc v autoklávu. Směs byla }
(2 zfiltrována přes dicalit a filtrát byl odpařen. Zbytek byl . odebrán v DIPE a směs byla zfiltrována přes dicalit. Filtrát byl přeměněn na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:1) s HCl/2-propanolem. Sraženina byla odfiltrována a sušena, a bylo získáno 6 g (70,3 %) 4-(3,4-dichlorfenoxy)-N-methyl-1-butanaminu (meziprodukt 4, t.tání 132 °C) .
Příklad A.3
Směs l-brom-3-(trifluormethyl)benzenu (0,1 mol),
1,6-hexandiaminu (0,5 mol) a oxidu měďného (1 g) byla míchána po dobu 5 hodin při 140 °C a ponechána stát přes noc. Byla přidána voda a směs byla extrahována DMC. Organická vrstva byla sušena, odfiltrována a odpařena. Zbytek byl purifikován na skleněném filtru přes silikagel (eluens: CH2C12/CH3OH 98/2 až 90/10). Čisté frakce byly spojeny a odpařény. Olejový zbytek byl rozpuštěn v DIPE a převeden na sůl kyseliny
-cirlorovcdíkové^ 1.:.2 )__ve.. 2-propanolu. Sraženina byla filtrována a sušena, bylo získáno 10 g (30 %) N-(3-(trifluormethyl')feny $-1,6-hexandiaminu dihydrochloridu (meziprodukt 5).
Obdobným způsobem byl připraven N-fenyl-1,4-butandiamin dihydrochlorid (meziprodukt 6).
Příklad A. 4
a) Směs 1-(4-brombutoxy)-3- (trifluormethyl)-benzenu (0,11 mol) a benzylaminu (0,6 mol) v dimethylacetamidu (250 ml)byla míchána při 80 °C po 6 hodin, potom nalita do vody a ···· tt · extrahována toluenem. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl převeden na chlorovodíkovou sůl (1:1) z DIPE. Sraženina byla odfiltrována a sušena. Zbytek byl míchán ve vodě. Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 23,3 g (59 %)
N-/4-/3- (trifluormethyl) fenoxy/butyl/benzenmethanaminu hydrochloridu (meziprodukt 7).
d i b) Směs meziproduktu 7 (0,03 mol) a paraformaldehydu (2 g) v methanolu (150 ml) byla hydrogenována s paladiem na uhlíku (2 g) jako katalyzátorem za přítomnosti thiofenu (4%, 2 ml) a octanu draselného (4 g). Po odebrání plynného vodíku (1 ekvivalent) byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl odpařen. Zbytek byl míchán ve vodě a tato směs byla extrahována DMC. Oddělená organická vrstva byla sušena, fiktrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozpuštěn v DIPE a konvertován na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:1) s
HCl/2-propanolem. Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 8,22 g (73 %) N-methyl-N-/*4-/3- (trifluormethyl) fenoxyýbutyl/benzenmethanaminu hydrochloridu (meziprodukt 8).
c) Směs meziproduktu 8 (0,019 mol) v methanolu (150 ml) byla hydrogenována s paladiem na uhlíku (10%, 2 g) jako '^ká'tálvz’átorem7*-Po?odebrání-»i_ply.nného .vodíku (1 ekvivalent) .
£. I ,-r- ......;-ί byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl odpařen. Zbytek byl konvertován na volnou bázi s roztokem NaOH. Vodný roztok byl í* extrahován toluenem. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl konvertován na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:1) v DIPE. Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 1,21 g (22,5 %) N-methyl-N-4-/3-(trifluormethyl)fenoxy?-l-butanaminu (meziprodukt 9).
Příklad A.5
Směs meziproduktu 1 (0,08 mol), 4-methylamino-l-butanolu (0,11 mol) a uhličitanu sodného (10 g) v DMF (150 ml) byla míchána při 60 °C po 4 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl odebrán v DCM. Směs byla míchána, filtrována přes dikalit a filtrát byl odpařen. Zbytek byl purifikován přes silikagel na skleněné fritě (eluens: CH2C12/CH3OH 100/0 až 97/3). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 22,2 g (100%)4-^methyl^6-(3-methyl)-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-3-pyridazinyl/amino/-l-butanolu (meziprodukt 10).
B. Příprava finálních sloučenin
Příklad B.l
Směs meziproduktu 1 (0,02 mol), meziproduktu 9 (0,0212 mol) a uhličitanu sodného (0,03 mol) v DMF (60 ml) byla míchána a zahřívána při 60 °C přes noc. Směs byla odpařena, zbytek byl rozpuštěn ve směsi toluenu a vody a rozdělen na vrstvy.
Vodná vrstva byla extrahována toluenem, Spojená organická vrstva byla sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován přes silikagel na skleněné fritě (eluens: DCM).Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval z 2-propanolu. Sraženina byla odfiltrována a asušena, bylo získáno 2,77 g ( 33%)
N-methyl-6- (3-methyl-l, 2,4-thiadiazol-5-yl) -N-^4-/3- (triflůóřměthylIÝěhoxy/butyl^-S-pyridazinaminu (sloučenina 52).
Příklad B.2
Diisoproprylazodikarboxylat (DIAD) (0,016 mol) v malém množství THF byl přidán po kapkách do směsi meziproduktu 10 (0,008 mol), 4-trifluormethyl-fenolu (0,01 mol) a trifenylfosfinu (0,016 mol) v THF (60 ml) za ochlazování v ledu. Směs byla míchána při teplotě místnosti po 30 minut. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován na silikagelu na skleněné fritě (eluens: DCM). Čisté frakce
Φ φ
byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozpuštěn v DIPE a konvertován na chlorovodíkovou sůl (1:1). Sraženina byla odfiltrována a sušena. Frakce byly uvedeny do varu v DIPE, odfiltrovány a sušeny, bylo získáno 1,31 g (36 %) N-methyl-6- (3-methyl-l, 2,.4-thiadiazol-5-yl) -N-/4-/4- (trifluormethyl) fenoxy/butyl7-3-pyridazinamin monohydrochloridu (sloučenina 55).
I s Příklad B.3
Směs sloučeniny 95 (0,0065 mol) ve vodném roztoku kyseliny sírové (1%, 200 ml) byla míchána a refluxována přes noc. Reakční směs byla ochlazena a sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a sušena, a byly získány 3 g (100 %) 5-^(6- (3-methyl-l, 2,4-thiadiazol-5-yl) -3-pyridazinyl7aminq7-l-^3-(trifluormethyl)fenyl^-l-pentanonu (sloučenina 69).
Příklad B.4
a) Směs 3-chlor-6-kyano-pyridazinu (0,03 mol) v triethylaminu (12 ml) a DMF (50 ml) byla míchána v ledové lázni. Po 20 minut byla směs probublávána sirovodíkem. Směs byla míchána přes noc. Plynný dusík byl probubláván směsí po 1 hodinu.
Směs byla nalita do vody. Sraženina byla odfiltrována, promyta vodou, rozpuštěna v DMF a rozpouštědlo bylo odpařeno, a byly získány 3 g (38 %) 6-merkapto-3-pyridazinkarbothioamidu r .· _ jmez‘tp'r6dukť^rij' Ě~ ' 1
b) Směs meziproduktu 11 (0,017 mol) v DMF (80 ml) byla míchána při teplotě místnosti. Po částech byl přidáván hydrid sodný (50 %, 0,02 mol). Směs byla míchána po 30 minut. Směs
1-(4-chlorbutoxy)-3-(trifluormethyl)-benzenu (0,02 mol) v DMF (20 ml) byla přidávána po.kapkách. Směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno.
Zbytek byl míchán v DIPE (100 ml), odfiltrován a sušen, bylo získáno 3,1 g (47 %)
6-/^4-^3- (trifluormethyl) fenoxy/butyl/thiq7-3-pyridazinkarbothioamidu (meziprodukt 12) .
c) Směs meziproduktu 12 (0,009 mol) a N,N-dimethylacetamiddimethyl-acetalu (0,015 mol) v toluenu (100 ml) byla míchána a refluxována po 3 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno, byly získány 4,1 g (100 %) N-/1-(dimethylamino) ethyliden7-6-^f4-/3-^trifluormethyl) fenoxy7butyl/thio7-3-pyridazinkarbothioamidu (meziprodukt 13).
d) Směs meziproduktu 13 (0,009 mol) a pyridinu (0,02 mol) v ethanolu (80 ml) byla míchána. Byla přidána směs kyseliny hydroxylamin-O-sulfonové (0,01 mol) v methanolu (20 ml). Směs byla míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl odebrán DCM. Organický roztok byl promyt zředěným roztokem NaOH a vodou, sušen, filtrován a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován kolonovou chromatografií přes silikagel (eluens: DCM). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval z 2-propanolu. Sraženina byla odfiltrována a sušena, byl získán 1 g (26 %) 3-(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-6-^/4-^3-(trifluormethyl)fenoxyýbutyl?thiq7pyridazinu (sloučenina 94).
Příklad B.5 ’šměs~sioučeniňý“( 101)' -XO70G94moij~v-Hei—(OG^mi-)“byra--nirchánasa refluxována po 25 minut. Směs byla ochlazena v ledu, alkalizována koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného a extrahována DCM. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován přes silikagel na skleněné fritě (eluens: CH2C12/CH3OH). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozpuštěn ve 2-propanolu a konvertován na chlorovodíkovou sůl s HCl/2-propanolem. Směs byla ponechána krystalizovat. Sraženina byla odfiltrována a sušena, • · ·· • · bylo získáno 1,1 g (2 %) sloučeniny (102).
Tabulky F.l až F.5 uvádějí seznam sloučenin, které byly připraveny postupem podle některého z výše uvedených příkladů, a tabulka F.6 uvádí seznam jak experimentálních (sloupec označený exp.) tak teoretických (sloupec označený teor.) hodnot elementární analýzy uhlíku, vodíku a dusíku sloučenin, připravených ve výše uvedené experimentální části.
Tabulka F.l:
Sl. č. V. č>. R1 R4 R7 R8 Alk1 Fyzikální data b.
1 B.l ch3 H H H -(CH2)2- 148.4°C
2 B.l ch3 H H H -(CH2)3- 162.7°C
3 B.l ch3 H H H -(CH2)4- -
4 B.l ch3 H H H -(CH2)5- 139.9°C
5 B.l ch3 H H H -(CH2)6- 135.1°C
6 B.l ch3 3-CF3 H H ’(CH2)2- -
7 B.l ch3 3-CF3 • H H -(CH2)3- -
8 B.l ch3 3-CF3 H H -(CH2)6- 121.9°C
9 B.l ch3 H ch3 H -(CH2)2-..... .....127.9°C . . .
10 B.l ch3 H ch3 ch3 -(CH2)2- 126.2°C
97 B.l (CH3)2N- 3-CF3 H H -(CH2)6- HCI (1:2)
104 B.l ch3 3-CF3 ch3 H -(CH2)3- -
105 B.l ch3 3-CF3 H ch3 -(ch2)2- •
106 B.l ch3 3-CF3 H ch3 -(CH2)4- -
• * · ·
Sl. č. ?Z. ď. . R1 R4 R7 RS Alk1 Fyzikální data
107 B.l ch3 3-CF3 ch3 ch3 -(CH2)2-
108 B.l ch3 3-CF3 H H -(CH2)4-
110 B.l ch3 3-CF3 ch3 c6h5ch2- -(CH2)2-
111 B.l ch3 3-CF3 ch3 ch3 -(CH2)4- HC1 (1:2)
112 B.l ch3 3-CF3 ch3 H -(CH2)2-
114 B.l ch3 3-CF3 ch3 H -(CH2)4- HC1(1:2)
115 B.l ch3 3-CF3 H ch3 -(CH2)5-
116 B.l ch3 3-CF3 ch3 ch3 -(CH2)s-
117 B.l ch3 3-CF3 H H -(CH2)5- -
Tabulka F.2:
//· w* c. Př. č. R1 R7 Alk1 R4 R5 Fyzikální data ώ·ά.
11 B.l H H -(CH2)4- 3-CF3 H -
12 B.l H ch3 -(CH2)4- 3-CF3 H
13 B.l ch3 H -(CH2)4- H H ť-fc. 186°C
14 B.l ch3 H -(CH2)4- 4-Br H ' -
15 16 17 . .10 J9 20 21 B.l B.l B.l T> 1 B.l B.l B.l ch3 ch3 ch3 -;CH3- H........... H H. _ -(CH2)4-(CH2)4-(CH2)4zr»u-\. 2- C1 .............4-Cl 3- Cl _ H_______ H 4-Cl '4-uun3· At 181°C
- — 2-či .......... - i
ch3 ch3 H_._ H -(CH2)4-(CH2)4-(CH2)4~ ...............2-F 3- F 4- F _______H________ H
ch3 H ________H____ 4-F 4-F -----1-----
22 B.l ch3 H -(CH2)4- 2- F 3- F
23 B.l ch3 H -(CH2)4-
24 B.l ch3 H -<ch2)2- 3-CF3 H ----Σ------
25 B.l ch3 H -(CH2)3- 3-CF3 H H
26 B.l ch3 H -(CH2)4- 3-CF3 -
« · · · z?
Λ Z. £/ R1 R7 Alk1 R4 R5 Fyzikální dč ita
27 B.2 ch3 H -(CH2)5- 3-CF3 H £.¼ 84-85°C
28 B.2 ch3 H -(CH2)6- 3-CF3 H
29 B.l ch3 H -<CH2)4- 2-CH(CH3)2 5-CH3
30 B.l ch3 H -(CH2)4- 3-OCH3 H £.£. 152°C
31 B.l ch3 H -(CH2)4- 4-OCH3 H £.£. 172°C
32 B.2 ch3 H -(CH2)4- 3-OCH3 4-OCH3
33 B.2 ch3 H -(CH2)4- -COOCH2CH3 H
34 B.l ch3 H -(CH2)4- 3-NO2 H á.í. 138°C
35 B.l ch3 ch3 -(CH2)4- H H A. ή. 106°C
36 B.l ch3 ch3 -(CH2)4- 4-Br H -
37 B.l ch3 ch3 -(CH2)4- 2-C1 H •HC1(1:1)
38 B.l ch3 ch3 -(CH2)4- 4-C1 H
39 B.l ch3 ch3 -(CH2)4- 3-C1 4-C1
40 B.2 ch3 ch3 -(CH2)4- 2-C1 4-OCH3
41 B.l ch3 ch3 -(CH2)4- 2-F H .HC1 (1:1)
42 B.1 .¾ .,ch3 -(CH2)4- 3-F H .HC1 (1:1)
43 Β.Ϊ. - ch3 ch3 -(CH2)4- 4-F/... H • _
44 B.l ~ch3 ch3 -(CH2)4- 2-F ·/- 4-F .HC1(1:1)
45 B.l ch3 ch3 -(CH2)4- 3-F 4-F -
46 B.2 ch3 ch3 -(CH2)4- 2-F 3-CF3 .HC1 (1:1)
47 B.2 ch3 ch3 -(CH2)4- 2-F 5-CF3
48 B.2 ch3 ch3 -(CH2)4- 3-F 5-CF3 •HC1(1:1)
49 B.2 ch3 ch3 -(CH2)4- 2-CF3 H •HC1(1;1)
50 B.l ch3 ch3 -(CH2)2- 3-CF3 H
51 B.l ~’čh3~ ch3 ’ -(ch2)3- 3-CF3 H .HCl(l-.l)
52 B.l ch3 ch3 -(CH2)4- 3-CF3 H
53 B.2 ch3 ch3 -(CH2)4- 3-CF3 5-CF3
54 B.2 ch3 ch3 -(CH2)4- 3-CF3 4-NO2 .HC1 (1:1)
55 B.2 ch3 . ch3 -(CH2)4- 4-CF3 H .HC1(1:1)
56 B.2 ch3 ch3 -(CH2)4- 2-NO2 4-Br
57 B.l ch3 ch3 -(CH2)4- 3-NO2 H i. 4 133°C
58 B.l ch3 ch3 -(CH2)4- 3-OCH3 H .HC1(1:1)
59 B.l ch3 ch3 -(CH2)4- 4-OCH3 H M· 122°C
··
u. a. ?/č. R1 R7 Alk1 r4 R5 Fyzikální dc
60 B.l ch3 ch3 -(CH2)4- 3-OCH3 4-OCH3 6-t 135°C; .HC1(.1:1)
61 B.l ch3 ch3 -(CH2)4- 3-CH3 H é* 121°C; •HC1 (1:1)
62 BJ_ ch3 ch3 -(CH2)4- 2-CH(CH3)2 5-CH3
63 B.l ch3 ch3ch2- -(CH2)4- 3-CF3 H
64 B.l ch3 CH3(CH2)2- -(CH2)4- 3-CF3 H
65 B.l ch3 CH3(CH2)3- -(CH2)4- 3-CF3 H
66 B.2 ch3 c6h5ch2- -(CH2)4- 3-CF3 H -
67 B.l (CH3)2N- H -(CH2)4- 3-CF3 H
68 B.l (CH3)2N- ch3 -(CH2)4- 3-CF3 H .HC1 (1:1)
98 B.l H H -(CH2)2- 3-CF3 H
99 B.l H ch3 -(CH2)2- 3-CF3 H
100 B.l (CH3)2N- ch3 -(CH2)2- 3-CF3 H ···:··.
101 B.l c6h5ch2 ch3 -(CH2)4- 3-CF3 H .
-och2
102 B.5 ho-ch2- ch3 -(CH2)4 3-CF3 H
109 B.l ch3 ch3 -(CH2)4 3-NH2 H HC1 (1:2); H2O(1:1)
113 B.l ch3 H |-(CH2)4- 3-NH2 H
c. č. R7 Alk1 X R4 R5 Fyzikální de
*69 B.3 H -(CH2)4- c=o 3-CF3 H b.E . 158°C
70 B.3 CH3 -(CH2)4- c=o 3-CF3 H ó.t. 104°C
71 B.l H -(CH2)4- s 4-F H -
72 B.l ch3 -(CH2)4- s 4-F Ή -
73 B.l H -(CH2)4- s 3-CF3 H -
74 B.l ch3 -(CH2)4- s 3-CF3 H .HC1(1:1)
·<· ·
Sl. č. Př. č. R7 Alkl X R4 R5 Fyzikální data
75 B. 1 H -(CH2)5- přímá vazba 4-F H -
7 6 B.l ch3 -(CH2)5- přímá vazba 4-F H .HC1(1:1)
77 B. 1 H - (CH2)5- přímá vazba 3-CF3 H t.t.134°C
78 B.l gh3 -(CH2)5- přímá vazba 3-CF3 H .HC1(1:1)
Tabulka F.4:
Sl.č. Př. č. R7 Alk]-X-Alk2 R4
79 B.l H -(CH2)3-O-CH2*- 4-F
80 B.l ch3 -(CH2)3-O-CH2*- 4-F
+ : . CH2 část je spojena s fenylem nesoucím R4
Tabulka F.5
lý 'mw*»1 Sl. č. Př. č. —A- Ý γ Fyzikální data
81 B.l H -„DO -
82 B.l ch3 ~„jCQ -
83 B.l H 1 ^°¾)
'··
3ο
• 9 ·
Sl. č. Př. č. /V -A/ R6 Fyzikální data
96 CHq
B.l i 3 Γ 1 ^0><0^CF3 . 82°C
-,r-.f[Ttr„ 4 1 1
103 B.l F -
(¾
Tabulka F.6
Sl. č. Uhlík Vodík Dusík
Exp. Teor. Exp, Teor. Exp. Teor.
3 59.7 59.98 5.9 5.92 24.59 24.69
6 50.22 50.52 3.85 3.97 22.19 22.09
7 51.75 51.77 4.30 4.34 21.59 21.31
11 51/70 51.64 4.12 4.08 18.00 17.71
12 52.40 52.80 ; 4.57 4.43 16.92 17.10
14 48.33 48.58 4.18 4.32 16.60 16.66
15 53.95 54.32 4.91 4.83 18.87 18.63
16 53.90 54.32 4.61 4.83 18.71 18.63
18 53.11 53.26 4.86 4.97 17.24 17.25
19 56.78 56.81 5.04 5.05 19.97 19.48
20 56.71 56.81 5.03 5.05 19.75 19.48
21 56.73 56.81 5.02 5.05 19.77 19.48
22. ~53f38^ ~ 54.10 ' 4:42’ ’ : 4^54=^ ^18:89 '“18:56^
23 52.43 54.10 4.37 4.54 18.27 18.56
24 50.15 50.39 3.57 3.70 ' 18.25 18.36
25 51.84 51.64 3.76 4.08 17.74 17.71
26 52.70 52.80 4.39 4.43 17.51 17.10
28 54.91 54.91 5.05 5.07 16.15 16.01
29 63.00 63.45 6.75 6.85 17.60 17.62
32 57.13 56.84 5.74 5.77 17.60 17.44
33 57.83 58.09 5.43 5.61 17.15 16.94
36 49.93 49.77 4.65 4.64 16.36 16.12
37 50.74 50.71 4.88 4.96 16.58 16.43
« » · · ·· • 9 · • · 9 • · · · ·' 9 · · 9 ·
9' 9 ' 9 .
·· · • 9 '9 9
Sl. č. Uhlík Vodík Dusík
Exp. Teor. Exp. Teor. Exp. Teor.
38 55.55 55.45 5.17 5.17 18.23 17.96
39 50.66 50.95 4.96 4.51 16.11 16.50
40 54.32 54.34 5.30 5.28 16.83 16.68
41 rf 53.06 52.74 5.18 . . 5.16 17.26 17.08
43 57.67 57.89 5.37 5.40 19.13 18.75
44 50.79 50.52 * 4.61 4.71 16.80 16.37
46 47.68 47.75 4.18 4.22 14.48 14.65
47 51.41 51.70 4.24 4.34 15.97 15.86
49 49.68 49.62 4.71 4.60 15.58 15.23
51 48.23 48.49 4.39 4.29 15.72 15.71
52 53.82 53.89 4.73 4.76 16.86 16.54
53 48.49 48.88 3.86 3.90 14.50 14.25
54 45.10 45.20 3.89 3.99 16.37 16.64
55 49.39 49.62 4.46 4.60 15.08 15.23
56 45.09 45.10 3.98 4.00 17.41 17.53
62 64.07 64.20 7.04 7.10 17.01 17.02
63 • “i 54.63 54.91 5.07 5.07 - 16.10 16.01
64 ...-55.51 55.86 5.38 5.36 15.58 15.51
65 Z _ 56.69 56.76 5.67 5.63 15.08 Í5.04
66 60.32 60.11 4.88 4.84 13.76 14.02
67 51.93 52.05 4.76 4.83 19.41 19.17
71 54.02 54.38 4.70 4.83 18.84 18.65
72 55.29 55.50 5.06 5.18 18.13 17.98
73 50.66 -50.81 4.15 _ ...4 9.fi . . .... 1A -72 . 1 £ 41 -
74 47.88 47.94 4.42 4.45 14.72 14.71
75 60.33 60.48 5.58 5.64 19.62 19.59
76 56.41 55.94 5.66 5.68 17.09 17.17
78 52.95 52.46 5.16 5.06 15.72 15.29
79 56.45 56.81 5.02 5.05 19.61 19.48
80 57.51 57.89 . 5.49 5.40 19.21 18.75
81 64.31 64.43 5.44 5.41 18.00 17.89
82 64.74 65.16 5.64 5.72 17.10 17.27
83 64.19 64.43 5.34 5.41 18.29 17.89
84 59.88 59.79 5.43 5.47 16.10 15.85
85 57.70 57.65 5.06 5.30 22.37 22.41
86 55.66 54.15 5.30 5.37 20.88 20.09
to · · to to to
Sl. č. Uhlík Vodík Dusík
Exp. Teor. Exp. Teor. Exp. Teor.
87 53.74 53.99 4.69 4.76 19.00 18.89
88 53.50 53.89 4.74 4.76 16.58 16.54
90 45.93 45.91 3.56 3.63 15.79 15.75
91 57.64 57.65 5.23 5.30 22.56 22.41
92* 58.28 58.52 5.52 5.58 21.65 21.71
93 49.40 49.80 4.30 4.39 14.02 14.52
94 50.76 50.69 4.00 4.02 13.50 13.14
98 48.85 49.04 3.12 3.29 19.44 19.06
99 50.14 50.39 3.65 3.70 18.24 18.36
100 50.73 50.94 4.57 4.51 19.84 19.80
102 48.30 47.95 4.42 4.45 14.59 14.72
103 53.53 53.89 4.68 4.76 16.39 16.54
104 52.71 52.93 4.57 4.69 20.62 20.58
105 52.20 51.77 4.31 4.34 21.89 21.31
106 53.90 54.02 4.91 5.01 19:92 19.89
107 51.31 52.93 4.48 4.69 19.74 20.58
108 b í 52.65 52.93 4.58 4.69 20.64 20.58
“Í09Á: - 47.18 46.86 5.61 5.68 17.85 18.21
110.'.. 59.42 59.49 4.66 4.78 - 17.37 17.34
111 47.10 47.16 5.07 4.95 16.16 16.50
112 51.64 51.77 4.30 4.34 21.26 21.31
113 57.33 57.28 5.93 5.66 23.97 23.58
114 47.33 46.07 4.50 4.68 17.38 16.96
115. 55.09..... . 55.03 5.47_ —.5.31 ...... .... 19.33... —.19.25
116 49.11 48.19 5.06 5.20 16.38 16.06
117 54.29 54.02 4.76 5.01 19.87 19.89
C. Farmakologické příklady
Příklad C.l
Účinnost inhibice angiogenese byla měřena in vitro použitím aortálního kruhového modelu angiogenese krys, jak popsali
Nicosia, R.F. a Ottinetti v Laboratory Investigation, sv.63, str.115, 1990. Schopnost sloučenin inhibovat tvorbu mikrožilek byla porovnávána s kontrolními kroužky ošetřenými ···♦
9 999 9.
vehikulem. Kvantita (plocha mikrožilek) v kultuře po uplynutí osmi dnů byla stanovena použitím obrazového analytického systému, sestávajícího ze světelného mikroskopu, CCD kamery a automatického obrazového analytického systému, jak popsali Nissanov, J. Tuman, R.W., Gruver, L.M., a Fortunato, J.M. v Laboratory Investigation, sv. 73 (*5), str. 734, 1995. Sloučeniny byly testovány pro stanovení inhibiční schopnosti /j v mnoha koncentracích (IC50's) . Mnoho sloučenin, uvedených v tabulce C.l, má hodnotu IC50 nižší než 100 nM. Tabulka C.1:
IC50 1 tc. ε. IC5o I /c/z. IC50
1 17.1x10-08 37 1.32x10*09 71 <1.00x10-10
3 4.57x10-08 38 3.72x10-08 72 3.88x10-10
4 2.12x10-08 39 1.71x10-08 73 2.86x10-09
5 1.64x10-08 40 1.15x10-08 74 l.OOx 10-09
.......—...............— ..................·“····—·—···· ....... ...........— .. —.....—.....—.................
6 4.28x10-1° 41 2.56x10-09 76 1.15x10-09
7 4.54x10-08 42 4.22x10-08 77 5.81x10-09
8 8.53x10-09 43 2.78x10-09 78 2.80x10-10
9 1.79x10-08 44 1.52x10-08 82 6.71x10-08
10 1.56x10-08 45 2.00x10-09 84 1.74x10-08
11 9.08x10-08 . - -‘.46 1.46x10-09 86 6.90xíO:09
14 3 12x10-08 ..- 47 1 25x10-08 89 2 Ω6y10-09
15 1.34x10-09 48 1.85x10-09 94 4.71x10*09
16 1.58x10-08 49 3.12x10-10 95 7.03x10-10
17 1.28x10-08 50 8.30x10-1° 96 5.08x10-10
........................... .............................. .J .................................... ........................... .....................-------------J
20 '8.15x10-09 51 9.38x10-09 97 1.60x10-09
21 4.84x10-08 52 5.56x10*09 98 3.07x10-09
22 7.26x10-08 53 7.33x10-09 100 7.01x10-09
........................... ·———«♦....................... ..........
24 1.33x10-09 54 1.37x10-08 102 2.08x10*09
25 4.04x10-08 55 3.62x10-09 103 8.04x10-09
26 3.97x10-09 56 8.07x10-08 104 2.03x10-08
27 6.22xl0'10 57 5.11x10*08 105 1.49x10-09
28 1.76x10-09 61 3.51x10-08 108 3.79x10-0»
29 2.48x10-08 62 5.53x10-09 110 6.98x10-09
30 6.31x10-09 63 9.20x10-09 111 1.87x10-09
35 2.94x10-08 67 3.24x10-08 112 1.33x10-08
36 5.30x10-09 70 1.22x10-08
li
τν wn - wvt .··/·**: .···: ···♦.··♦ Φ · · · · · · · · · · • · ·»· ··♦··♦· · · · • · · · · · · .· ·· · «· ·· ’·· · ·* ··

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina vzorce (I), (i).
    N-oxidová forma, její farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli a stereochemicky isomerní formy, kde:
    R1 je vodík, Cj.galkyl, C^alkyloxyskupina, C^galkylthioskupina, aminoskupina, mono- nebo di (Cy.galkyl) aminoskupina, Ar1 , Ar1 -NH-, C3.6cykloalkyl, hydroxymethyl nebo benzyloxymethyl;
    R2 a R3 jsou vodík, nebo vzaty dohromady mohou tvořit dvojvazný radikál vzorce -CH=CH-CH=CH-;
    R4 , R5 a R6 jsou každý nezávisle vybrán z vodíku, halogenu,‘ C^alkylu, C^alkyloxyskupiny, trifluormethylu, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, a.zidoskupiny, C^galkyloxyC^alkylu, C^galkylthioskupiny, Ci.galkyloxykarbonylu nebo Hetl;
    nebo' kde R4 a R5 jsou vedle sebe a mohou vzaty dohromady “^'tvořiť^rádikáT^vzorčé“-ch^ch-čh^ch^?’5^ je dvojvazný radikál vzorce —N— (a-1), —O-Alk‘-X— (a-4), ‘7 R7 —N—Alk*-X— (a-2), —O—Alk‘-X—Alk2— (a-5), >7 R7 —N-Alk^X-Alk2— (a-3), —S-Alk'-X— (a-6);
    l, kde X je přímá vazba, -0-, -S-, C=0, -NR8 nebo Het2;
    R7 je vodík, Ci.galkyl nebo Ar2methyl;
    R8 je vodík, Ci-galkyl nebo Ar2methyl;
    Alk1 je C^alkandiyl;
    Alk2 je C^alkandiyl;
    Ar1 je fenyl, fenyl substituovaný 1,2 nebo 3 substituenty, každý nezávisle vybrán z halogenu, Cý.galkylu, Ci.galkyloxyskupiny, trihalogenmethylu, aminoskupiny nebo nitroskupiny;
    Ar2 je fenyl; fenyl substituovaný 1,2 nebo 3 substituenty, každý nezávisle vybrán z halogenu, C^6alkylu, Cý.galkyloxyskupiny, trihalogenmethylu, aminoskupiny nebo nitroskupiny; ,
    Het1 je monocyklický heterocyklus vybraný z oxazolylu, isoxazolylu, oxadiazolylu, thiazolylu, isothiazolylu,. thiadiazolylu nebo oxazolinylu; a každý monocyklický heterocyklus může být popřípadě substituován na atomu uhlíku C1_4alkylem; a
    Het2 je tetrahydrofuran, tetrahydrofuran substituovaný
    Ci-galkylem; dioxan, dioxan substituovaný Cý.galkylem; dioxolan; nebo dioxolan substituovaný C^galkylem.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je vodík, Cj.galkyl, nebo di (Cx.galkyl) aminoskupina; R2 a R3 jsou vodík; R4 , R5 a R6 jsou 'káždý' né závis l'e~ výb r á n^z”- vod i’ kuHalogenu, Čý6af kyltC Ci.galkyloxyskupiny, trifluormethylu, nitroskupiny,
    Cý.galkyloxykarbonylu nebo Het1; a dvoj vazný radikál A je (a-2),(a-3), (a-4) nebo (a-6).
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde dvojvazný radikál A je (a-2), (a-4) nebo (a-6), přičemž Alk1 je C2.4alkandiyl.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, kde Alk1 je butandiyl.
    • · · '· · · • · · · · · · ·»··*·· ·» * 4 · · · « ' ·
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučeninou je
  6. 6- (3-methyl-l, 2, 4-thiadiazol-5-yl)-N-/4-/3- (trifluormethyl) fenoxy/butyl/-3-pyridazinamin;
    N-methyl-6-(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-N-/4-/3-(trifluormethyl)fenoxy/butyl/-3-pyridazinamin nebo
    6- (3-methyl-l, 2, 4-thiadiazol-5-yl)-N-4/-/3- (trif luormethyl) % fenylthio/butyl/-3-pyridazinamin;
    jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli nebo stereoisomerní formy.
    6. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič, a jako účinnou složku terapeuticky účinné množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5.
  7. 7. Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle nároku 6 vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelné nosiče a sloučenina podle některého z nároků 1 až 5 se dokonale promísí.
  8. 8. Sloučenina podle některého z nároků l_až 5 ..pro., použití,..i a kr> _________ .
    léčivo.
    í
  9. 9. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro léčení nemocí závislých na angiogenesi.
  10. 10. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 vyznačující se tím, že
    a) meziprodukt vzorce (II) reaguje s meziproduktem vzorce (III) v reakčně inertním rozpouštědle a , popřípadě, za přítomnosti vhodné báze;
    (I) • · · * · * • · · ·
    99, ·· • · · · · • · · · · · • ···· · · · 9
    R
    b) meziprodukt vzorce (IV), kde dvojvazný radikál A' je radikál vzorce (a-2), (a-4) nebo (a-6), kde X je přímá vazba, může být kondenzován s fenolem vzorce (V) v reakčně inertním rozpouštědle a za přítomnosti DIAD, čímž se získají sloučeniny vzorce (I—a);
    Ν'
    R2 R3 R,^N^N_rA'-°H+H0 v (IV) (V)
    Ν'
    Γ Λ //
    Ν N-N (I-a) kde ve výše uvedených schématech jsou radikály R1 , R2 ,
    R3 , R4 , R5 a R6 a A definovány v nároku 1, a W je příslušná odstupující skupina;
    c) meziprodukt vzorce (VI) reaguje s meziproduktem vzorce (V) v reakčně inertním rozpouštědle, a popřípadě za přítomnosti vhodné báze;
    R4
    Ί-“’ q
    JI } ^“A-W + HO—< n-N • £.
    (VI) (V)
    d) nebo jsou sloučeniny vzorce (I) navzájem konvertovány ze stavu techniky známými transformačními reakcemi; nebo, pokud je to vhodné; je sloučenina vzorce (I) konvertována na farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl, nebo obráceně, kyselá adiční sůl sloučeniny vzorce (I) se konvertuje na formu volné báze s alkalickou sloučeninou;
    •9 <999
    9« 9
    9 •••9 9 9 a, pokud je to vhodné, se připraví jejich stereochemicky isomerní formy.
    'fl •Si
CZ19994508A 1997-06-24 1998-06-22 Thiadiazolylpyridazinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice CZ296000B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97201930 1997-06-24
US5219497P 1997-07-10 1997-07-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ450899A3 true CZ450899A3 (cs) 2000-08-16
CZ296000B6 CZ296000B6 (cs) 2005-12-14

Family

ID=8228477

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19994508A CZ296000B6 (cs) 1997-06-24 1998-06-22 Thiadiazolylpyridazinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0991649B1 (cs)
JP (1) JP2002512630A (cs)
CN (1) CN1198822C (cs)
AT (1) ATE235489T1 (cs)
AU (1) AU732129B2 (cs)
BR (1) BR9810321A (cs)
CA (1) CA2294551A1 (cs)
CZ (1) CZ296000B6 (cs)
DE (1) DE69812623T2 (cs)
DK (1) DK0991649T3 (cs)
EE (1) EE03828B1 (cs)
ES (1) ES2195374T3 (cs)
HU (1) HU225154B1 (cs)
ID (1) ID23443A (cs)
IL (1) IL133652A (cs)
MY (1) MY120046A (cs)
NZ (1) NZ501649A (cs)
PL (1) PL191409B1 (cs)
PT (1) PT991649E (cs)
RU (1) RU2194049C2 (cs)
SK (1) SK283705B6 (cs)
TR (1) TR199902955T2 (cs)
WO (1) WO1998058929A1 (cs)
ZA (1) ZA985467B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6689883B1 (en) 1999-09-28 2004-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
US7977333B2 (en) 2000-04-20 2011-07-12 Bayer Healthcare Llc Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
US6903101B1 (en) 2000-08-10 2005-06-07 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyridazines and fused pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
CA2683948A1 (en) * 2007-04-20 2008-10-30 Merck Frosst Canada Ltd. Novel heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
WO2013085957A1 (en) 2011-12-06 2013-06-13 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted piperidinyl-pyridazinyl derivatives useful as scd 1 inhibitors
WO2013085954A1 (en) 2011-12-06 2013-06-13 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted piperidinyl-carboxamide derivatives useful as scd 1 inhibitors
GB201309508D0 (en) * 2013-05-28 2013-07-10 Redx Pharma Ltd Compounds
GB201311953D0 (en) * 2013-07-03 2013-08-14 Redx Pharma Ltd Compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6339868A (ja) * 1986-08-04 1988-02-20 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体
EP0876366B1 (en) * 1996-01-15 2001-07-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Angiogenesis inhibiting pyridazinamines

Also Published As

Publication number Publication date
PT991649E (pt) 2003-08-29
ZA985467B (en) 1999-12-23
IL133652A0 (en) 2001-04-30
DE69812623T2 (de) 2004-02-19
WO1998058929A1 (en) 1998-12-30
EP0991649B1 (en) 2003-03-26
CN1198822C (zh) 2005-04-27
TR199902955T2 (xx) 2000-06-21
EE9900591A (et) 2000-08-15
HU225154B1 (en) 2006-07-28
ATE235489T1 (de) 2003-04-15
PL191409B1 (pl) 2006-05-31
CN1261364A (zh) 2000-07-26
SK283705B6 (sk) 2003-12-02
HUP0004457A3 (en) 2002-03-28
RU2194049C2 (ru) 2002-12-10
AU732129B2 (en) 2001-04-12
DK0991649T3 (da) 2003-07-21
DE69812623D1 (de) 2003-04-30
MY120046A (en) 2005-08-30
ID23443A (id) 2000-04-20
AU8853798A (en) 1999-01-04
EP0991649A1 (en) 2000-04-12
SK176999A3 (en) 2000-09-12
JP2002512630A (ja) 2002-04-23
CA2294551A1 (en) 1998-12-30
HUP0004457A2 (hu) 2002-02-28
ES2195374T3 (es) 2003-12-01
NZ501649A (en) 2001-10-26
IL133652A (en) 2003-04-10
PL337657A1 (en) 2000-08-28
BR9810321A (pt) 2000-09-05
EE03828B1 (et) 2002-08-15
CZ296000B6 (cs) 2005-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4316794B2 (ja) イソキノリン誘導体及び医薬
TWI304062B (en) N-(pyridin-2-yl)-sulfonamide derivatives
CZ450899A3 (cs) Thiadiazolylpyridazinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice
KR100523755B1 (ko) 혈관형성을 저해하는 티아디아졸릴 피리다진 유도체
KR100437561B1 (ko) 신규헤테로고리화합물
KR101255868B1 (ko) 시클로헵타[ｂ]피리딘-3-카르보닐구아니딘 유도체 및그것을 함유하는 의약품
CZ448999A3 (cs) 5-substituované 1,2,4-thiadiazolylové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické kompozice
US7208503B2 (en) Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4-thiadiazolyl derivatives
KR100534621B1 (ko) 혈관형성을 저해하는 5-치환된-1,2,4-티아디아졸릴 유도체
US6833369B2 (en) Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4,-thiadiazolyl derivatives
CN111138422B (zh) 一种用于防治红斑狼疮的药物及其制备方法
MXPA00000150A (en) Angiogenesis inhibiting thiadiazolyl pyridazine derivatives
JP2002506869A (ja) 新規ヘテロ環式化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20080622