FR2739100A1

FR2739100A1 - Derives de 4-(omega-(4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl)- alkyl)quinolein-2(1h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique

Info

Publication number: FR2739100A1
Application number: FR9511083A
Authority: FR
Inventors: Gary Mccort; Christian Hoornaert; Michel Aletru
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1995-09-21
Filing date: 1995-09-21
Publication date: 1997-03-28
Anticipated expiration: 2015-09-21
Also published as: FR2739100B1

Abstract

Composés de formule (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène ou d'halogène, soit un groupe amino, hydroxy, nitro, cyano, (C1 -C6 ) alkyle, (C1 -C6 ) alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, -COOH, -COOR4 , -CONH2 , -CONHR4 , -CONR4 R5 , -SR4 , -SO2 R4 , -NHCOR4 , -NHSO2 R4 , -N(R4 )2 où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1 -C4 ) alkyle, R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1 -C4 ) alkyle, - (CH2 )p OH, - (CH2 )p NH2 , - (CH2 )n COOH, - (CH2 )n COOR4 , - (CH2 )n CONH2 , - (CH2 )n CONHOH, - (CH2 ) p SH, - (CH2)n SO3 H, - (CH2 )n SO2 NH2 , - (CH2 )n SO2 NHR4 , - (CH2 )n SO2 NR4 R5 , - (CH2 )n CONHR4 , - (CH2 )n CONR4 R5 , - (CH2 )p NHSO2 R4 , - (CH2 )p NHCOR4 , - (CH2 )p OCOR4 où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1 -C4 ) alkyle, n est égal à 1, 2, 3 ou 4, p est égal à 2, 3 ou 4 et m est égal à 2, 3 ou 4, ainsi que leurs sels d'addition aux acides ou aux bases pharmaceutiquement acceptables. Application en thérapeutique.

Description

La présente invention a pour objet des dérivés de 4-[Q-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridin-1-yl]alkyl]quinoléin-2 (1H) -one, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Les composés de l'invention répondent à la formule (I)

dans laquelle
R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe amino, soit un groupe hydroxy, soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, soit un groupe (Cl-C6)alkyle, soit un groupe (C1-C6)alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe trifluorométhoxy, soit un groupe -COOH, soit un groupe -COOR4, soit un groupe -CONH2, soit un groupe -CONHR4, soit un groupe -CONR4R5 soit un groupe -SR4, soit un groupe -S02R4, soit un groupe -NHCOR4, soit un groupe -NHSO2R4, soit un groupe -N(R4)2 où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4)alkyle,
R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle, soit un groupe -(CH2)pOH, soit un groupe -(CH2)pNH2, soit un groupe -(CH2)nCOOH, soit un groupe -(CH2)nCOOR4, soit un groupe -(CH2)nCONH2, soit un groupe -(CH2)nCONHOH, soit un groupe -(CH2)pSH, soit un groupe -(CH2)nSO3H, soit un groupe -(CH2)nSO2NH2, soit un groupe -(CH2)nSO2NHR4, soit un groupe -(CH2)nSO2NR4R5, soit un groupe -(CH2)nCONHR4, soit un groupe -(CH2)nCONR4R5, soit un groupe -(CH2)pNHSO2R4, soit un groupe -(CH2)pNHCOR4 soit un groupe -(CH2)pOCOR4 où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4)alkyle, n est égal à 1, 2, 3 ou 4, p est égal à 2, 3 ou 4 et m est égal à 2, 3 ou 4, ainsi que leurs sels d'addition aux acides ou aux bases pharmaceutiquement acceptables.

Selon l'invention, les composés de formule (I) peuvent être synthétisés selon le schéma 1.

On fait réagir de la 4-acétyloxy-2H,3H-pyrane-2,6-dione avec un composé de formule (II) (dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment et R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle) à température ambiante dans un solvant polaire tel que l'acide acétique. Après séchage, on cyclise le composé de formule (III) ainsi obtenu, en présence d'un acide minéral ou organique, de préférence anhydre, tel que l'acide sulfurique concentré, l'acide polyphosphorique, ou l'acide trifluorométhanesulfonique à une température comprise entre 10 et 150 OC et on obtient un acide 2-oxo-1,2-dihydroquinoléine-4-acétique, substitué ou non, de formule (IV) que l'on estérifie avec un alcool de formule R6OH (où R6 est un groupe (C1-C4)alkyle), par n'importe quelle méthode d'estérification, de préférence par l'action du chlorure de thionyle.

Ensuite on réduit l'ester de formule (V) ainsi obtenu, par un hydrure dans un solvant aprotique comme, par exemple, l'hydrure de lithium et d'aluminium dans le dioxane ou le borohydrure de sodium en excès dans le tétrahydrofurane au reflux, ou le borohydrure de lithium dans le tétrahydrofurane à température ambiante pour obtenir un alcool de formule (VI) (dans laquelle m est égal à 2) ; on obtient les composés de formule (VI) (dans laquelle m est égal à 3 ou 4) à partir de ceux où m est égal à 2 par des techniques d'homologation connues de l'homme du métier.Ensuite on active les composés de formule (VI) (dans laquelle m est égal à 2, 3 ou 4) en composé de formule (VII) (dans laquelle X représente un groupe partant tel un atome de chlore ou de brome) par exemple par réaction avec le chlorure de thionyle dans le chloroforme au reflux ou le dibromotriphénylphosphorane à température ambiante dans le dichlorométhane ou en composé de
Schéma 1

formule (VII) (dans laquelle X représente un groupe partant tel que les groupes méthanesulfonyloxy, trifluorométhanesulfonyloxy ou para-toluènesulfonyloxy), par exemple par réaction avec un anhydride sulfonique ou un chlorure d'acide sulfonique en présence d'une base telle que la pyridine ou la triéthylamine.Finalement on fait réagir les composés de formule (VII) avec la 4-(4-fluorobenzoyl)pipéridine de formule (VIII) avec ou sans solvant aprotique ou protique, en présence ou non d'une base inorganique entre 20 OC et 150 C, par exemple dans l'acétonitrile ou le diméthylformamide en contact avec du bicarbonate de sodium et on obtient un composé de formule (I).

Pour préparer un composé de formule (Ib) (dans laquelle R3 est différent d'un atome d'hydrogène), on peut réaliser l'alkylation du composé de formule (Ia) correspondant (dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène) à l'aide d'un agent électrophile du type R3Br ou R3I, tel que par exemple le bromoacétate de tert-butyle, la bromométhanesulfonamide, la N-méthylbromométhanesulfonamide, la bromoacétamide, la
N-méthylbromoacétamide, la N,N-diméthylbromoacétamide ou l'acétate de 2-bromoéthyle en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou de potassium, dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofurane ou le diméthylformamide, en présence ou non d'un catalyseur de transfert de phase, tel que le bromure de tétrabutylammonium.Ensuite si on veut préparer les composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe -(CH2)nCOOH, on réalise une désalkylation des composés de formule (I) correspondants dans laquelle
R3 représente un groupe -(CH2)nCOOR4. Si on veut préparer les composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe -(CH2)pOH, on réalise une déacétylation des composés de formule (I) correspondants dans laquelle R3 représente un groupe -(CH2)pOCOR4.

Pour obtenir un composé de formule (I) (dans laquelle R1 et/ou R2 représentent un groupement cyano, -CONFI2, -COOH, -COOR4, -SR4 ou -SO2R4 où R4 est un groupe (C1-C4)alkyle), la cyclisation du composé de formule (III) en quinoléinone de formule (IV) étant défavorisée, on conduit plutôt la synthèse des composés de formules (V) et (VI) correspondants selon les schémas 2 et 3.

Selon le schéma 2, on fait réagir un composé de formule (Va) correspondant à un composé de formule (V) (dans laquelle R1 représente un atome d'iode, R2 et R6 sont tels que définis précédemment et R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle) avec un sel de cyanure en présence d'un sel de
Schéma 2

cuivre dans un solvant polaire tel que le diméthylformamide ou la N-méthylpyrrolidone, ou avec le cyanure de triméthylsilyle en présence d'un catalyseur de palladium, de préférence du tétrakis(triphénylphosphine)palladium[0] dans la triéthylamine au reflux pour obtenir un composé de formule (Vb) que l'on peut soit transformer en composé de formule (VId) puis en composé de formule (VIe) (dans laquelle R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle), soit transformer en dérivé carboxamide de formule (Vc) par des méthodes classiques connues de l'hommme du métier.

Selon le schéma 3, on fait réagir un composé de formule (VIa) correspondant à un composé de formule (VI) (dans laquelle R1 représente un atome d'iode, R2 est tel que défini précédemment et R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle) avec un thiolate tel que le thiométhoxyde de sodium en présence de tétrakis(triphénylphosphine)palla dium[0] dans un alcool, tel que méthanol, le propanol ou le n-butanol pour préparer un composé de formule (VIb) (dans laquelle R4 est un groupe (C1-C4)alkyle) que l'on peut transformer par oxydation en composé de formule (VIc).

Schéma 3

Pour obtenir les composés de formule (I) dans laquelle R1 et/ou R2 représente un groupe nitro, amino, -NHCOR4, -NHSO2R4 ou -N(R4)2, R4 étant un groupe (C1-C4)alkyle, on conduit la synthèse des composés de formule (VII) correspondants selon le schéma 4.

On réalise la nitration d'un composé de formule (VIIa) correspondant à un composé de formule (VII) (dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, Hal repésente un atome d'halogène et R3 un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle) pour obtenir un composé de formule (VIIb) que l'on transforme en composé de formule (VIIc) par réduction à l'hydrogène, composé que l'on transforme soit en composé de formule (VIId) par réaction avec un chlorure d'acide carboxylique de formule
R4COC1, soit en composé de formule (VIIe) par réaction avec un chlorure d'acide sulfonique de formule R4SO2C1, soit en composé de formule (VIIf) par réaction de N-dialkylation.
Ensuite on fait réagir ces composés avec la 4-(4-fluorobenzoyl)pipéridine de formule (VIII) selon le schéma 1.

Schéma 4

Pour préparer les composés de formule (I) (dans laquelle R1 et/ou R2 représentent un groupe hydroxy), on peut réaliser une désalkylation du composé alcoxylé correspondant de formule (I) (dans laquelle R1 et/ou R2 représentent un groupe alcoxyle) dans des conditions classiques connues de l'homme du métier, comme par exemple un traitement à l'acide bromhydrique à 48 %.

Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier.

Ainsi la 4-(acétyloxy)-2H,3H-pyrane-2,6-dione est préparée à partir de l'acide 3-oxo-glutarique selon E.G. FRANDSEN et N.

JACOBSEN, J. Chem. Soc. Perkin I, pp 933-6 (1978).

Le procédé de cyclisation est adapté de ceux décrits dans les demandes de brevets européens EP0364327 et EP0577325.

L'introduction d'un nitrile sur les composés de formule (V) est réalisée selon la méthodologie décrite par N. CHANTANI et
T. HANAFUSA, J. Org. Chem., 51, pp 4714-4716 (1986).

La substitution nucléophile aromatique des aryles iodés, par des thiolates est basée sur la méthode de T. MIGITAL et coll.

Bull. Chem. Soc. Japan, 53, pp 1385 (1980).

Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans la limiter. Les micro-analyses et les spectres IR, RMN et de masse confirment la structure des composés obtenus. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau donné plus loin qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.

Le rapport (x:y) correspond au rapport (acide:base).

Exemple 1 (composé no 2) chlorhydrate de 4-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridin-lyl]éthyl]-6-méthoxyquinoléin-2(1H)-one (1:1) 1.1. acide 3- (acétyloxy) -5- [ (4-méthoxyphényl)méthylamino]-5-
oxo-pent-2-énoïque
A une solution de 20,0 g (0,146 mole)de N-méthyl-4-méthoxy benzèneamine dans 100 ml d'acide acétique, on ajoute sous agitation forte à température ambiante, 27 g (0,158 mole) de 4-(acétyloxy)-2H,3H-pyrane-2,6-dione. Après 5 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute 700 ml d'eau glacée et on laisse agiter 30 minutes. On essore le solide beige ainsi obtenu, on le lave à l'eau, on le triture dans de l'éther diéthylique et on le sèche sur pentoxyde de phosphore à 40 OC pendant 24 heures.

On obtient 28,1 g de produit sous forme d'un solide.

Rendement = 76 %
Point de fusion = 85-88 OC 1.2. acide 6-méthoxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoléine-4-acétique
A 70 ml d'acide sulfurique (96-97 %) à température ambiante, on ajoute par petites portions 41 g (0,133 mole) d'acide 3- (acétyloxy)-5- [ (4-méthoxyphényl)méthylamino]-5-oxo-pent-2- énoïque, puis on chauffe sous agitation à 80 "C pendant 1,5 heures. Après refroidissement, on verse le milieu réactionnel dans 100 g de glace et 100 ml d'eau, on agite pendant 15 minutes et on essore le solide que l'on lave abondamment à l'eau avant de le sécher pendant 48 heures à 50 OC. On recueille 14,9 g (45 %) d'un mélange d'acide 6-méthoxy-1-méthyl-2-oxo-1, 2-dihydroquinoléine-4-acétique et d'acide 6-méthoxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoléine-4-acétique.

1.3. 6-méthoxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoléine-4-acétate de
méthyle
On ajoute goutte à goutte, 16 ml (219 mmoles) de chlorure de thionyle à une suspension agitée de 16,8 g (68 mmoles) d'un mélange d'acide 6-méthoxy-1-méthyl-2-oxo-1, 2-dihydroqui- noléine-4-acétique et d'acide 6-méthoxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoléine-4-acétique dans 250 ml de méthanol à température ambiante. On maintient l'agitation pendant 16 heures. On évapore le solvant sous vide et on reprend le résidu dans 400 ml de dichlorométhane. On lave avec une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium, puis avec de l'eau et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration, on obtient 12,6 g d'un mélange des deux esters (N-H et N-CH3). On sépare les deux esters par chromatoflash sur silice en éluant par un mélange méthanol/dichlorométhane (3:97).

On obtient 4,0 g de 6-méthoxy-1-méthyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoléine-4-acétate de méthyle.

Point de fusion = 129-130 OC et 7,8 g de 6-méthoxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoléine-4- acétate de méthyle
Point de fusion = 223-224 OC 1.4. 4-(2-hydroxyéthyl)-6-méthoxyquinoléin-2(1H)-one
A une suspension de 3,1 g (12,5 moles) de 6-méthoxy-2-oxo1,2-dihydroquinoléine-4-acétate de méthyle dans 100 ml de tétrahydrofurane sec et 1 ml de méthanol, à température ambiante, on ajoute 1,4 g (37 mmoles) de borohydrure de sodium et on chauffe le milieu réactionnel au reflux pendant 16 heures. Après refroidissement à 5 "C, on ajoute 1 ml de méthanol goutte à goutte, puis après 30 minutes, 0,5 g de borohydrure de sodium et on chauffe le milieu réactionnel encore pendant 8 heures. Après refroidissement et traitement avec 5 ml de méthanol, on évapore les solvants et on reprend le résidu par 200 ml de dichlorométhane et 100 ml d'acide chlorhydrique 1 N. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium.

Après filtration et concentration sous vide, on obtient 1,95 g de l'alcool attendu.

Rendement = 72 % 1.5. 4-(2-chloroéthyl)-6-méthoxyquinoléin-2 (îH)-one
A une suspension de 3,11 g (14,2 mmoles) de 4-(2-hydroxy éthyl)-6-méthoxyquinoléine-2-(lH)-one dans 50 ml de chloroforme et 3 gouttes de diméthylformamide, on additionne en agitant 3,4 ml (46,6 mmoles) de chlorure de thionyle, à température ambiante. On chauffe la suspension au reflux pendant 14 heures (solubilisation totale). Après refroidissement à température ambiante, on ajoute goutte à goutte, 50 ml d'eau au milieu réactionnel et on laisse agiter 30 minutes. On décante la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre le filtrat sous vide.

On obtient 3,2 g de produit sous forme d'un solide jaune pâle.

Rendement = 94 %
Point de fusion = 231-232 OC 1.6. chlorhydrate de 4-[2-[4- (4-fluorobenzoyl)pipéridin-l-
yl]éthyl]-6-méthoxyquinoléin-2(1H)-one (1:1)
On chauffe au reflux pendant 8,5 heures un mélange de 1,1 g (4,6 mmoles) de 4- (2-chloroéthyl)-6-méthoxyquinoléin-2 (1H)- one, 1,0 g (5,5 mmoles) de 4-(4-fluorobenzoyl)pipéridine et 0,38 g (4,6 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium dans 20 ml d'acétonitrile. On évapore ensuite le milieu réactionnel à sec et on purifie le produit brut par chromatoflash sur silice en éluant par un mélange méthanol/dichlorométhane (5:95) contenant des traces d'ammoniaque.

On obtient 0,53 g du produit attendu sous forme de base.

Rendement = 30 %
On prépare le chlorhydrate dans un mélange méthanol/acide chlorhydrique.

Point de fusion = 237 OC
Exemple 2 (composé no 1) chlorhydrate de 6-chloro-4-[2- [4- (4-fluorobenzoyl)pipéridin- l-yl]éthyl]-1-méthylquinoléin-2(1H)-one (1:1) 2.1. acide 3-(acétyloxy)-5-[(4-chlorophényl)méthylamino]-5-
oxo-pent-2-énoïque
A une solution agitée de 15,0 g (106 mmoles) de 4-chloro-Nméthylbenzèneamine dans 40 ml d'acide acétique pur, on ajoute par petites portions, 19,8 g (116 mmoles) de 4-(acétyloxy)2H,3H-pyrane-2,6-dione. On agite le milieu réactionnel pendant 3 heures à 35 OC. On laisse refroidir à température ambiante et on dilue dans 10 ml d'eau glacée. On essore le solide, on le lave abondamment à l'eau et on le sèche à 40 OC pendant 48 heures.

On obtient 25,5 g du composé attendu sous forme d'un solide amorphe que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.

Rendement = 77 % 2.2. acide 6-chloro-1-méthyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoléine-4
acétique
On verse, par petites portions 25,5 g (81,8 mmoles) d'acide 3-(acétylOxy)-5-[(4-chlorophényl)méthylamino]-5-oXopent-2- énoïque dans 40 ml d'acide sulfurique concentré à température ambiante sous forte agitation, puis on chauffe le milieu réactionnel à 85 "C pendant 60 minutes. Après refroidissement, on verse cette solution dans un mélange de 500 g de glace et 500 ml d'eau. On essore le solide gris ainsi obtenu, on le lave à l'eau puis on le triture dans l'éther et on le sèche pendant 24 heures à 40 OC.

On obtient 9,47 g du produit attendu que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.

Rendement = 46 % 2.3. 6-chloro-1-méthyl-1,2-dihydroquinoléine-4-acétate de
méthyle
On ajoute goutte à goutte, en 30 minutes environ, 11 ml (147 mmoles) de chlorure de thionyle à une suspension agitée de 12,5 g (49 mmoles) d'acide 6-chloro-1-méthyl-2-oxo-1,2dihydroquinoléine-4-acétique dans 150 ml de méthanol. On agite pendant 17 heures à la température ambiante et on chasse le solvant sous vide. On dissout le résidu dans 400 ml de dichlorométhane, puis on le lave avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium puis à l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium, on filtre et on condense le filtrat.

On obtient 11,16 g de produit attendu.

Rendement = 85 %
Point de fusion = 99-101 OC 2.4. 6-chloro-4- (2-hydroxyéthyl) -l-méthylquinoléin-2 (îH)-one
A une suspension de 5,9 g (23,4 mmoles) de 6-chloro-1-méthyl1,2-dihydroquinoléine-4-acétate de méthyle dans 10 ml de méthanol et 100 ml de tétrahydrofurane sec, on ajoute 3,0 g (79 mmoles) de borohydrure de sodium puis on chauffe au reflux pendant 9 heures. Après refroidissement, on évapore les solvants sous vide et on reprend le résidu dans 400 ml de dichlorométhane et 100 ml d'acide chlorhydrique 3 N. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on condense le filtrat. On purifie le produit brut par chromatoflash sur silice en éluant par un mélange méthanol/dichlorométhane (5:95).

On obtient 5,9 g de l'alcool attendu.

Rendement = 92 %
Point de fusion = 169-170 OC 2.5. 6-chloro-4- (2-chloroéthyl) -1-méthylquinoléin-2 (îH)-one
A une suspension de 5,9 g (24,8 mmoles) de 6-chloro-4-(2 hydroxyéthyl)-1-méthylquinoléin-2(lH)-one dans 120 ml de chloroforme, deux gouttes de pyridine et deux gouttes de diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte 5,5 ml (75 mmoles) de chlorure de thionyle. On chauffe le milieu réactionnel à un léger reflux pendant 2,5 heures puis on le traite comme décrit dans l'exemple 1.

On obtient 5,4 g du produit attendu.

Rendement = 86 %
Point de fusion = 120-122 OC 2.6. chlorhydrate de 6-chloro-4-[2-[4- (4-fluorobenzoyl)
pipéridin-1-yl]éthyl]-1-méthylquinoléin-2(1H)-one (1:1)
On chauffe au reflux pendant 11 heures un mélange de 0,90 g (3,5 mmoles) de 6-chloro-4- (2-chloroéthyl) -1-méthylquinoléin- 2(1H)-one, 0,71 g (4,0 mmoles) de 4-(4-fluorobenzoyl)pipéridine et 0,60 g (7,0 mmoles) de bicarbonate de sodium dans 15 ml d'acétonitrile. On évapore ensuite le milieu réactionnel à sec et on purifie le produit brut par chromatoflash sur silice en éluant par un mélange méthanol/dichlorométhane (4:96) contenant des traces d'ammoniaque.

On obtient 0,86 g du produit attendu sous forme de base.

Rendement = 62 %
On prépare le chlorhydrate dans un mélange méthanol/acide chlorhydrique/éther.

Point de fusion = 244 OC
Tableau

<SEP> Point <SEP> de
<tb> Point <SEP> int <SEP> de <SEP>
<tb> No <SEP> R, <SEP> R, <SEP> R, <SEP> m <SEP> Sel
<tb> 1 <SEP> 6-C1 <SEP> -H <SEP> -CH3 <SEP> 2 <SEP> HC1 <SEP> 244
<tb> 2 <SEP> 6-OCH3 <SEP> -H <SEP> -H <SEP> 2 <SEP> HC1 <SEP> 237 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 6-CH(CH3)2 <SEP> -H <SEP> -H <SEP> 2 <SEP> HC1 <SEP> 169
<tb> 4 <SEP> 6-CH3 <SEP> -H <SEP> -H <SEP> 2 <SEP> HC1 <SEP> 275
<tb> 5 <SEP> 7-C1 <SEP> -H <SEP> -H <SEP> 2 <SEP> HC1 <SEP> 263
<tb> 6 <SEP> 7-F <SEP> -H <SEP> -CH2CONH2 <SEP> 2 <SEP> HC1 <SEP> 245
<tb>
Note : dans la colonne "Sel", HC1 représente un chlorhydrate
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés antagonistes de la sérotonine et leur intérêt comme substances à activité thérapeutique.

Ainsi, les composés de l'invention ont été soumis à un test d'inhibition de l'effet vasopresseur de la sérotonine. On utilise des rats mâles (Sprague-Dawley, Charles River France) pesant 250 à 300 g, que l'on anesthésie au pentobarbital sodique (60 mg/kg/i.p.) et que l'on maintient sous respiration artificielle (Respirateur Harvard TM-fréquence de respiration de 70 ml par minute, volume d'air 1 ml par 100 g de poids corporel). On amyèle les animaux à l'aide d'une tige métallique, introduite par l'orbite de l'oeil droit descendue le long de la colonne vertébrale. On sectionne les nerfs vagues droit et gauche (bivagotomie), on ligature l'artère carotide droite, l'artère carotide gauche étant cathétérisée afin de mesurer la pression artérielle à l'aide d'une cellule de pression (type StathamTM P23Db).On cathétérise une veine fémorale en vue de l'administration de divers composés. On mesure les augmentations de pression artérielle moyenne induite par la sérotonine administrée par voie intraveineuse à la dose de 30 ug/kg. Les composés de l'invention ou le véhicule sont administrés 5 minutes (pour les études par voie i.v.) ou 75 minutes (pour les études par voie orale) avant l'administration de la sérotonine. Les composés de l'invention sont administrés à des doses allant de 0.001 à 10 mg/kg. Le pourcentage dtinhibition de la réponse contrôle à la sérotonine est utilisé pour apprécier le potentiel antagoniste à la sérotonine des composés de l'invention.

Les composés de l'invention ont également été testés dans un modèle de vasoconstriction au Sumatriptan de la veine saphène isolée de chien (activité antagoniste au niveau du récepteur 5 HTl-liket selon HUMPHREY et al. dans Br. J.

Pharmacol. 1988, 94, 1123)
Des veines saphènes de chiens Beagles ou Anglopoitevins sont prélevées sous anesthésie au pentobarbital administré en injection intraveineuse. Le vaisseau est découpé en hélice de 0,4 cm de large puis divisé en segments de 0,5 cm de longueur. Chaque fragment, monté entre deux serre-fines, est placé dans une cuve à organes isolés contenant 20 ml d'une solution physiologique de Krebs de composition suivante (mM) : NaCl 118; KCl 4,7; MgCl2 1,2; CaCl2 2,6; NaHCO3 25; Glucose 11,1 ; acide ascorbique 0,11. L'organe, maintenu à 37 OC sous un courant de carbogène (95 %02-5 % CO2) à pH 7,4 est relié à un capteur isométrique Hugo Sachs type 351 sous une tension basale de 2 g et connecté à un polygraphe Gould 2400S permettant l'enregistrement des variations tensionnelles.

L'acquisition des données est automatisée par système microinformatique. Après un repos de 90 minutes entrecoupé de fréquents rinçages pendant lequel la tension basale est réajustée, l'organe est stimulé par 3 WM de noradrénaline afin de vérifier sa viabilité. On construit alors une courbe concentration-réponse contractile au Sumatriptan de façon cumulative entre 10 nM et 10 pM. Lorsque la contraction maximale est obtenue (plateau de l'effet à deux concentrations consécutives de Sumatriptan), on rince abondamment la préparation en intercalant des périodes de repos pour permettre à l'organe de revenir à la tension initiale. Le composé à étudier est alors ajouté dans le bain à organes 15 minutes avant qu'une deuxième courbe concentration-réponse au Sumatriptan soit construite.

Les réponses de contraction obtenues en présence du composé sont exprimées en pourcentage de la contraction maximale observée lors de la première courbe au Sumatriptan. Les courbes sont analysées par régression non-linéaire de façon à déterminer le Emax (réponse maximale) et la CE50 (concentration produisant 50 % de la réponse maximale). Le potentiel antagoniste des composés est estimé par calcul de la constante de dissociation KB selon l'équation KB = [concentration du composé en M] / (CR - 1) où CR représente le rapport des CE50 du Sumatriptan en présence et en absence du composé. Le résultat est exprimé comme pA2 = - log KB.

Les pA2 des composés de l'invention sont supérieurs à 6.

Les composés de l'invention ont également fait l'objet d'un essai d'inhibition de la liaison du [3H] spiropéridol aux récepteurs sérotoninergiques 5-HT2 du cortex cérébral de rat.

Pour cet essai, on prélève les cerveaux de rats, on en dissèque le cortex et on l'homogénéise à 0 C dans 20 volumes d'un mélange contenant, par litre, 50 mmoles de tampon
Tris/HCl à pH = 7.4, 120 mmoles de NaCl et 5 mmoles de KC1.

On centrifuge le mélange homogène à 40000 x g pendant 10 minutes puis, à deux reprises, on récupère le culot, on le lave en le mettant en suspension dans le même mélange tampon, on l'homogénéise de nouveau et on le centrifuge. Pour terminer on dilue le culot final dans le même mélange tampon à raison de 500 mg de tissu humide pour 10 ml de tampon. On soumet alors le tissu à une incubation préalable de 10 minutes à 37 "C en présence de 10 um/l de pargyline, puis à une incubation de 20 minutes à 37 OC en présence de 3H-spiropéridol (activité spécifique : 19 Ci par mmole) à la concentration de 0,3 nM et de composé à étudier à des concentrations allant de 0.0001 à 100 WM.

On prélève des aliquots de 1 ml que l'on filtre sous vide, on lave les filtres deux fois avec 5 ml de tampon froid, on les sèche et on mesure la radioactivité.

Pour évaluer l'activité des composés, on établit la courbe du pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique de 3H-spiropéridol en fonction de la concentration en drogue déplaçante. On détermine graphiquement la CI50, concentration qui inhibe 50 % de la liaison spécifique.

La liaison spécifique est définie comme étant la liaison déplacée par 100 AM de 5-HT.

Les CI50 des composés de l'invention sont inférieurs à 1 WM.

Les résultats de ces essais ont montré que les composés de l'invention présentent des propriétés antagonistes de la sérotonine.

A ce titre, ils peuvent être utilisés dans le traitement et la prévention de diverses formes de pathologies impliquant la sérotonine, comme les hypertensions artérielle, veineuse, pulmonaire, portale, rénale ou oculaire, les ischémies cardiaque, rénale, oculaire ou cérébrale, l'insuffisance cardiaque, l'infarctus du myocarde, l'angor, les vasospasmes coronaires ou périphériques, les thromboses (seuls ou en adjuvants à la thrombolyse), les artérites, la claudication intermittente, les resténoses après angioplastie et différents états pathologiques associés à l'athérosclérose, aux troubles de la microcirculation ou aux dysfonctionnements pulmonaires. Ils peuvent également être utilisés, seuls ou en association avec d'autres substances dans les interventions de greffe vasculaire.

Les composés de l'invention peuvent être utilisés en association avec d'autres substances à activité cardiovasculaire ou cardiopulmonaire, telles que les antithrombotiques, les thrombolytiques, les B-bloquants, les antagonistes calciques, les antagonistes de la thromboxane, les inhibiteurs de la thromboxane synthétase.

A cet effet, ces composés peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale, ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, formulations oculaires topiques en association avec des excipients convenables. Ces formes sont dosées pour permettre une administration de 0,1 mg à 1 g, une à plusieurs fois par jour.

Ils peuvent également être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration transdermique.

Claims

Revendications

1. Composés de formule (I)

dans laquelle

R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe amino, soit un groupe hydroxy, soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, soit un groupe (C1-C6)alkyle, soit un groupe (C1-C6)alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe trifluorométhoxy, soit un groupe -COOH, soit un groupe -COOR4, soit un groupe -CONH2, soit un groupe -CONHR4, soit un groupe -CONR4R5 soit un groupe -SR4, soit un groupe -SO2R4, soit un groupe -NHCOR4, soit un groupe -NHSO2R4, soit un groupe -N(R4)2 où R4 et R5 sont chacun un groupe (Cl-C4)alkyle,

R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle, soit un groupe -(CH2)pOH, soit un groupe -(CH2)pNH2 soit un groupe -(CH2)nCOOH, soit un groupe -(CH2)nCOOR4, soit un groupe -(CH2),CONH21 soit un groupe -(CH2)nCONHOH, soit un groupe -(CH2)pSH, soit un groupe -(CH2)nSO3H, soit un groupe -(CH2)nSO2NH2, soit un groupe -(CH2)nSO2NHR4, soit un groupe -(CH2)nSO2NR4R5, soit un groupe -(CH2)nCONHR4, soit un groupe -(CH2)nCONR4R5, soit un groupe -(CH2)pNHSO2R4, soit un groupe -(CH2)pNHCOR4 soit un groupe -(CH2)pOCOR4 où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4)alkyle, n est égal à 1, 2, 3 ou 4, p est égal à 2, 3 ou 4 et m est égal à 2, 3 ou 4, ainsi que leurs sels d'addition aux acides ou aux bases pharmaceutiquement acceptables.

2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir la 4-(4-fluorobenzoyl)pipéridine de formule (VIII)

avec un composé de formule (VII)

(dans laquelle R, R21 R3 et m sont tels que définis dans la revendication 1 et X représente un groupe partant).

3. Procédé de préparation des composés de formule (Ib)

(dans laquelle R1, R2, R3 et m sont tels que définis dans la revendication 1 et R3 est différent d'un atome d'hydrogène), caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (Ia)

avec un agent électrophile.

4. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon la revendication 1.

5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 en association avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable.