LU88204A1 - Dérives de la benzofuranylimidazole, leur procédé d préparation ainsi qu'une composition thérapeutique les contenant - Google Patents

Dérives de la benzofuranylimidazole, leur procédé d préparation ainsi qu'une composition thérapeutique les contenant Download PDF

Info

Publication number
LU88204A1
LU88204A1 LU88204A LU88204A LU88204A1 LU 88204 A1 LU88204 A1 LU 88204A1 LU 88204 A LU88204 A LU 88204A LU 88204 A LU88204 A LU 88204A LU 88204 A1 LU88204 A1 LU 88204A1
Authority
LU
Luxembourg
Prior art keywords
compounds
general formula
radical
carbon atoms
preparation
Prior art date
Application number
LU88204A
Other languages
English (en)
Inventor
De Conseils De Recherc Societe
Original Assignee
Sod Conseils Rech Applic
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sod Conseils Rech Applic filed Critical Sod Conseils Rech Applic
Publication of LU88204A1 publication Critical patent/LU88204A1/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

REVENDICATION DE PRIORITE Dépôt de la demande de brevet en Grande-Bretagne du 27 décembre 1991 sous le numéro 91 27430.8
MEMOIRE DESCRIPTIF DEPOSE A L'APPUI D'UNE DEMANDE DE BREVET D'INVENTION AU GRAND-DUCHE DE LUXEMBOURG par: Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques (S.C.R.A.S.)
51/53 rue du Docteur Blanche, F-75016 PARIS, FRANCE pour: Dérives de la benzofuranylimidazole, leur procédé de préparation ainsi qu'une composition thérapeutique les contenant. L'invention concerne de nouveaux dérivés de la benzofuranylimidazole, un procédé pour leur préparation et une composition thérapeutique les contenant. Les dérivés de l'imidazole de cette invention, présentent une grande sélectivité pour les récepteurs imidazoline. L'invention concerne les dérivés de la benzofuranylimidazole de formule générale (1) (1) dans laquelle
Figure LU88204A1D00041
Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et R 2 représente un radical hydroxy ou R'2 dans lequel R'2 représente l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alcoxy ayant 1 à 5 atomes de carbone, et leurs sels thérapeutiquement acceptables. Les dits sels peuvent être ceux formés avec des acides organiques ou inorganiques tels que les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, citrique, propionique, malonique, succinique, fumarique, tartarique, cinnamique, raéthanesulfonique et p-toluène sulfonique, et de préférence avec l'acide chlorhydrique.
Quelques séries de dérivés de la benzofuranylimidazole sont décrits dans la littérature. Ainsi, le composé suivant a été décrit dans ''Indian J. Chem. 1979,18B, 254.
Figure LU88204A1D00051
Ce composé a été évalué pour une activité antibactérienne et anti-fongique sans aucune autre activité intéressante. Dans le brevet américain 3927023, sont décrits, pour le traitement des ulcères gastriques, des composés de formule suivante
Figure LU88204A1D00052
Récemment, il a été décrit que des antagonistes 0C2-adrénocepteur présentaient aussi une affinité pour les dits "récepteur imidazoline" (cf : Laugien et al., Mol. Pharmacol. 1990, 37, 876). Les récepteurs imidazoline sont liés à la régulation de la pression artérielle, la modulation de libération de l'insuline et autres fonctions biologiques (cf Bousquet et al., Am. J. Med. 1989, (supp. 3C), 105). De plus, il semble que les composés imidazoline sont capables d'inhiber la libération de la nor-adrenaline dans l'aorte et les artères pulmonaires, en impliquant les purinocepteurs Pi et les récepteurs prostaglandine (cf Gôthert et al., Naunyn-Schmied. Arch. Pharmacol. 1991, 343, 271).
Les composés de la présente invention, ont une affinité pour les récepteurs imidazoline et une très faible affinité pour les récepteurs 0i2-adrénergiques. _ L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule (1) qui comprend les deux étapes successives suivantes : - la réaction d'un composé de formule générale (2)
Figure LU88204A1D00053
(2) dans lequel R'2 est comme défini ci-dessus, R représente un radical alcoyl ayant de 1 à 4 atomes de carbone et HX représente un acide, avec, au moins, un équivalent molaire d'aminoacétaldehyde dialcoyl acétal, dans un solvent polaire, pendant 1 à 24 heures, à une température comprise entre -5°C et le point d'ébullition du mélange réactionel, et - la cyclisation, dans un milieu acide dilué, pendant 1 à 24 heures, à une température comprise entre 15 et 80°C, du composé résultant de formule générale (3)
Figure LU88204A1D00061
(3) dans laquelle R' et R" représentent, chacun, un radical alcoyl ayant de 1 à 4 atomes de carbone, qui conduisent à des composés de formule générale (1) dans lesquels Ri représente un atome d'hydrogène et R2 représente R2.
Pour la préparation des composés de formule générale (1) dans laquelle Ri représente un radical alcoyle, le procédé de l'invention comprend les deux étapes suivantes comprenant le traitement des composés de formule générale (1) dans laquelle Ri représente l'atome d'hydrogène, par une base, dans un solvant aprotique, à une température comprise entre -10 à 25°C, suivi du traitement par l'halogénure d'alcoyle ou le sulfonate d'alcoyle approprié.
Pour la préparation des composés de formule générale (1) dans laquelle R2 représente un radical hydroxy, le procédé de l'invention comprend une étape ultérieure qui consiste à traiter le composé de formule générale (1) dans laquelle R2 représente un radical alcoxy, avec un agent de déalkylation.
Dans les composés (2), R représente de préférence un radical méthyl ou éthyl et HX représente de préférence l'acide chlorhydrique. L'aminoacétaldehyde dialcoyl acétal avec lequel le composé (2) réagi, est de préférence un diméthyl- ou diéthyl acétal. La réaction est de préférence conduite dans un solvant polaire, tel que le méthanol ou l'éthanol. De préférence, la réaction est conduite pendant 15 à 17 heures dans du méthanol au reflux.
Dans les composés (3), R' et R" représentent, de préférence, un radical méthyl ou éthyl. De préférence, les composés sont chauffés à une température comprise entre 40 et 60°C pendant 16 à 20 heures dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (10%).
La base utilisée dans la conversion des composés (1) dans laquelle Ri représente l'atome d'hydrogène en un composé de formule (1) dans laquelle Ri représente un radical acoyl, est de préférence l'hydrure de sodium. La réaction peut être conduite dans un solvant aprotique tel que le diméthylformamide (DMF), de préférence à 0°C. L'agent de déalkylation utilisé lors de la conversion du composé (1) dans laquelle R2 représente un radical alcoxy en un composé de formule (1) dans laquelle R2 représente un radical hydroxy, est choisi parmi l'iodure de triméthylsilyl et une solution d'acide bromhydrique.
Les composés de formule générale (2) peuvent être préparés à partir des composés cyano de formule générale (4)
Figure LU88204A1D00071
(4) par traitement avec un alcool de formule ROH dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, en présence d'un acide HX. En général, l'alcool utilisé est du méthanol et l'acide HX utilisé est l'acide chlorhydrique.
Les composés cyano (4) peuvent être préparés à partir de l'acide carboxylique correspondant de formule générale (5)
Figure LU88204A1D00072
(5) par traitement avec un agent d'halogènation suivi d'une réaction avec de l'ammoniaque, et enfin d'une déshydratation avec du pentoxyde de phosphore. Les acides (5) sont obtenus selon la méthode décrite dans "J. Am. Chem. Soc .1951,73, 872". L'invention concerne, enfin, des compositions thérapeutiques contenant, comme principe actif, une quantité efficace de l'un au moins des composés de formule (1), associée à des diluents ou excipients appropriés..
Les exemples suivants illustrent l'invention. Dans ces exemples, les différents composés et les intermédiaires sont caractérisés par leur spectre RMN effectué sur un spectromètre Varian Gemini 200 à 200MHz pour *H et à 50MHZ par 1^C dont les données sont reportées en ppm, par rapport à la résonance de triméthylsilane. Les points de fusion sont mesurés à l'aide d'un appareil Buchi. Les spectres IR sont définis à l'aide d'un spectrophotomètre Nicolet RPC FT-IR.
EXEMPLES
Chlorhydrate du 2-(benzofurane-2-yl)imidazole Ri= H R2= H al préparation du 2-chlorocarbonvl-benzofurane A une suspension de 2-carboxy-benzofurane (20 g) dans du benzène anhydre (250 ml), on ajoute du dichlorosulfoxyde (12,5 ml). Le mélange est porté au reflux pendant 3 heures puis on le laisse refroidir jusqu'à température ambiante. Après évaporation, on récupère le chlorure d'acide souhaité (21,8 g, rendement 98 %). b) préparation du 2-aminocarbonvl benzofurane
Le 2-chlorocarbonyl benzofurane (21,8 g) est ajouté, par petites portions, sur une solution glacée d'ammoniaque (200 ml, d=0,91). Après avoir tout additionné, on laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante et le carboxamide souhaité précipite. Le précipité est récupéré par filtration, lavé à l'eau et séché sous vide. (17.8g, 91%). IR: (KBr): 1661 cm-1 RMN-lH (DMSO-de): 7,35 (t,lH), 7,45 (t,lH), 7,60 (s,lH), 7,65 (d,lH), 7,75 (d,lH), 7,70-8,20 (d,2H). cl préparation du 2-cyanohenzofurane
On ajoute du pentoxyde de phosphore (86 g) sur une suspension de 2-aminocarbonyl benzofurane (17,8 g) dans du toluène anhydre (500 ml), et le mélange est porté au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, la solution surnageante est récupérée par décantation et le résidu obtenu extrait avec du toluène. Les fractions sont combinées puis évaporées afin d'obtenir le composé cyano souhaité (sous forme d'une huile) (10,7 g, 68%). IR: (NaCl): 2231 cm*1. RMN-!H (DMSO-dô): 7,45 (t,lH), 7,55 (t,lH), 7,75 (d,lH), 7,85 (d,lH), 8,10 (s,lH). dl préparation du chlorhydrate du fhenzofuranv-2-vD carboximidate de méthvl 10,7 g de 2-cyanobenzofurane sont dissouts dans de l'acide chlorhydrique éthéré (150 ml, 5M) et du méthanol (12 ml). Le mélange obtenu est laissé pendant 48 heures à 4°C. Le solide formé est filtré, lavé avec de l'éther puis séché.(13.4g, 85%). RMN-Ή (DMSO-dö): 4,30 (s,3H), 7,50 (t,lH), 7,70 (t,lH), 7,80 (d,lH), 7,90 (d,lH), 8,40 (s,lH). el préparation du chlorhydrate de 2-('benzofuran-2-ylVimidazole Une solution d'aminoacétaldehyde diméthylacétal (7,3g) et du chlorhydrate de (benzofuran-2-yl) carboximidate de méthyl (13.4g) dans du méthanol (135 ml), est agitée, à 60°C, pendant 16 heures. Le mélange est ensuite concentré à sec. On ajoute alors de l'acide chlorhydrique (750 ml, 2M) et le mélange ainsi obtenu est agité à 60°C pendant 16 heures. Après refroidissement, la solution est lavée avec du dichlorométhane. La phase aqueuse est basifiée avec de la soude et le composé est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec du saumur et séchée. L'évaporation du solvant permet d'obtenir un résidu solide qui est dissout dans de l'éther éthylique/éthanol. On ajoute de l'acide chlorhydrique éthéré à la solution et le sel précipité est récupéré par filtration (12,5 g, 90%).
Tf = 225-227°C RMN-Ή (DMSO-dô): 7,40 (t,lH), 7,50 (t,lH), 7,75 (d,lH), 7,85 (s,2H), 7,90 (d,lH), 8,20 (s,lH). RMN-13C (DMSO-dô): 110,4 ; 112,1 ; 121,2 ; 123, 4 ; 124,9 ; 127,6 ; 127,8 ; 135,4 ; 141,1 ; 155,1. EXEMPLE 2:
Chlorhydrate du l-méthvl-2-('benzofuran-2-ylMmidazole -
Ri= méthyl R2= H
On ajoute de l'hydrure de sodium (1,4 g), (à 80%, dans une huile minérale) en trois portions égales, dans une solution de 2-(benzofuran-2-yl) imidazole (7,0 g) dans du DMF (50 ml) à 0°C. Après 30 minutes à température ambiante, l'iodure de méthyl (2.5 ml) est ajouté, goutte à goutte, pendant 15 minutes à 0°C. Le mélange est ensuite agité pendant 30 minutes à température ambiante, versé dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau et le produit est extrait avec de l'acide chlorhydrique (IM). La phase aqueuse est basifiée avec de la soude et le composé non solidifié est extrait avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'eau salée et séché. L'évaporation du solvant permet d'obtenir un résidu solide qui est dissout dans de l'éther éthylique/éthanol. On ajoute de l'acide chlorhydrique éthéré à la solution et le sel précipité est récupéré par filtration (8,1 g, 91 %).
Tf=232-235°C RMN-Ή (DMSO-de): 4,20 (s,3H), 7,45 (t,lH), 7,55 (t,lH), 7,80 (d,lH), 7,90 (d,lH), 8,00 (d,lH), 8,20 (s,lH). 13C-NMR (DMSO-de): 38,4 ; 112,0 ; 112,2 ; 120,3 ; 123,3 ; 125,0 ; 126,1 ; 127,2 ; 128,0 ; 135,2 ; 140,2 ; 155.0. EXEMPLE 3:
Chlorhydrate du 2-f6-méthoxvhenzofuran-2-vDimidazole Rl = H R2 = 6-méthoxy
Ce composé est préparé à partir de l'acide (6-méthoxy benzofuranyl-2-yl) carboxylique selon les méthodes a-e telles que décrites dans l'exemple 1; Tf = 245-248°C. RMISMH (DMSO-de): 3,90 (s,3H), 7,05 (dd,lH), 7,25 (d,lH), 7,75 (d,lH), 7,80 (s,2H), 8,10 (s,2H). RMN-13C (DMSO-de): 56,1 ; 96,2 ; 110,7 ; 114,2 ; 120,6 ; 120,8 ; 123,6 ; 135,6 ; 140,0 ; 156,5 ; 160,4. EXEMPLE 4:
Chlorhydrate du 2-f6-hydroxybenzofuran-2-yDimidazole Ri = H R2 = 6-hydroxy
Le 2-(6-méthoxy-benzofuran-2-yl) imidazole (3,0 g) est traité dans une solution d'acide bromhydrique (30 ml, 47% poids/volume) et le mélange est chauffé à 100°C pendant 7 heures sous agitation. Après refroidissement, le solide résultant est filtré, dissout dans de l'eau et basifié avec du bicarbonate de sodium. Le composé non solidifié est extrait avec de l'acétate d'éthyl, lavé avec du saumure et séché. L'évaporation du solvant permet d'obtenir un résidu solide qui est dissout dans de l'éther éthylique/éthanol. On ajoute de l'acide chlorhydrique éthéré à la solution et le sel précipité est récupéré par filtration (2,2 g, 66%). RMN-1!! (DMSO-de): 6,95 (dd,lH), 7,10 (d,lH), 7,65 (d,lH), 7,80 (s,2H), 8,00 (s,lH). RMN-13C (DMSO-dô): 97,9 ; 110,8 ; 114,8 ; 119,4 ; 120,7 ; 123,6 ; 135,9 ; 139,2 ; 156,7 ; 158,9. EXEMPLE 5:
Chlorhydrate du l-éthyl-2-ibenzofuran-2-vlMmidazole Ri= éthyl R2=H
Ce composé est préparé à partir du chlorhydrate du 2-(benzofuran-2-yl) imidazole et du bromure d'éthyle selon le procédé décrit dans l'exemple 2. RMKPH (DMSO-dô): 1.55 (t,3H), 4.60 (q,2H), 7.45 (t,lH), 7.55 (t,lH), 7.80 (d,lH), 7.90 (d,lH), 7.95 (d,lH), 8.10 (d,lH), 8.20 (s,lH). RMN-13C (DMSO-dg): 15,4 ; 44,6 ; 112, 2 ; 112,2 ; 121,0 ; 123,2 ; 124,4 ; 124,9 ; 127,1 ; 127,9 ; 134,4 ; 140,1 ; 155,1. EXEMPLE 6:
Chlorhydrate du 2-('5-bromobenzofuran-2-yl')imidazole Ri = H R2 = 5-bromo
Ce composé est préparé à partir de l'acide (5-bromobenzofurane-2-yl) carboxylique selon les méthodes a-e telles que décrites dans l'exemple 1; Tf = 280°C. RMN^HCDMSO-dô): 7,65 (dd,lH), 7,75 (d,lH), 7,85 (s,2H), 8,10 (s,lH), 8,15 (d,lH). RMN-13C (DMSO-de): 109,3 ; 114,1 ; 117,1 ; 121,6 ; 125,8 ; 129,9 ; 130,3 ; 135,0 ; 142,5 ; 154,0. EXEMPLE?:
Chlorhydrate du 2-f5-méthoxvhenzofuran-2-vllimidazole Ri = H R2 = 5-méthoxy
Ce composé est préparé à partir de l'acide (5-méthoxybenzofurane-2-yl) carboxylique selon les méthodes a-e telles que décrites dans l'exemple 1; Tf = 232-235°C. RMN-Ή (DMSO-de): 3,80 (s,3H), 7,10 (dd,lH), 7,40 (d,lH), 7,65 (d,lH), 7,80 (s,2H), 8,10 (s,lH). RMN-13C (DMSO-dô): 56,0 ; 104,7 ; 110,3 ; 112,7 ; 116,9 ; 121,2 ; 128,3 ; 135,6 ; 141,8 ; 150,0 ; 157,0. EXEMPLE 8:
Chlorhydrate du 2-('5-hvdroxvhenzofuran-2-vRimidazole Ri = H R2 = 5-hydroxy
Ce composé est préparé à partir du 2-(5-méthoxybenzofuran-2-yl) imidazole selon le procédé décrit dans l'exemple 4. RMISPH (DMSO-de): 7.00 (dd,lH), 7.15 (d,lH), 7.55 (d,lH), 7.80 (s,2H), 8.00 (s,lH). RMN-13C (DMSO-dö): 106.8, 110.3, 112.4, 117.1, 121.1, 128.4, 135.7, 141.2, 149.4, 155.1. EXEMPLE 9:
Chlorhydrate du l-éthvl-2-i6-méthoxvbenzofuran-2-vLimidazole Ri = éthyl R2 = 6-méthoxy
Ce composé est préparé à partir du chlorhydrate de 2-(6-méthoxybenzofuran-2-yl) imidazole et du bromure d'éthyle selon le procédé décrit dans l'exemple 2; Tf = 259-261°C. RMbMH (DMSO-dö): 1,50 (t,3H) ; 3,90 (s,3H) ; 4,50 (q,2H) ; 7,15 (dd,lH) ; 7,35 (d,lH) ; 7,75 (d,lH), 7,85 (d,lH) ; 7,95 (d,lH) ; 8,10 (s,lH). 13C-NMR (DMSO-dö): 15,4 ; 44,4 ; 56,1 ; 96,0 ; 112,2 ; 114,5 ; 120,1 ; 120,5 ; 123,3 ; 123,8 ; 134,5 ; 138,8 ; 156,3 ; 160.2.
Les activités pharmacologiques des composés de l'invention, sont déterminées par les études suivantes :
Etudes de binding : L'évaluation biologique initiale des alphai- et alpha2 adrénocepteurs, les affinités des récepteurs, de préférence, imidazoline (IR) et les sélectivités, sont définies sur le cortex cérébral homogénéisé d'un rat, en déterminant les valeurs K[ des composés pour déplacer la prazosine-3H et la clonidine-3H de même que l'idazoxan-3H en présence de (-)-adrénaline selon la méthode de Olmos et al. (J. Neurochem. 1991,52:1811-1813).
Ce modèle in vitro est particulièrement utile, pour un premier screening, pour étudier l'affinité et la sélectivité de ces composés sur les récepteurs imidazoline. Les valeurs du Ki (nM) des composés testés pour déplacer la liaison idazoxane-3H (4 nM) en présence de (-)-adrénaline (10'6 M) (affinité IR), clonidine-3H (2 nM) et prazosine-3H (0,5 nM), (affinité sur les alpha2- et alphai-adrénocepteurs respectivement), sont résumées dans le tableau 1 ; ce tableau montre les affinités potentielles et les sélectivités de composés et deux médicaments standards sur ces récepteurs.
De plus, les affinités des composés de l'invention, sur d'autres récepteurs, sont aussi évaluées en déterminant les valeurs du Kj des composés pour déplacer la liaison pyrilamine-3H (1,1 nM) et tiotidine-^H (11,8 nM) dans le cortex cérébral d'un cochon d'Inde (récepteurs histaminiques Hi et H2, respectivement). Les valeurs du Kj pour les composés obtenus selon l'invention, sont supérieures à 10 μΜ pour ces deux types de récepteurs d'histaminiques ci-dessus.
Activité in vivo
Certains composés de l'invention (exemples 1, 2 et 3) ont montré une activité fonctionnelle in vivo, sur le système nerveux central, telle que : le comportement vis à vis de la nourriture, chez les rats. Ces composés provoquent un effet hyperphagique aïgu (1 à 4 heures après administration intrapéritonéale à 25mg/kg) respectivement selon le groupe de témoins (7-10-fold, P<0.05), ce qui est plus bas en puissance que ceux provoqués par l'idazoxane (10 mg/kg, i.p.) (voir tableau 2 : absorption de nourriture générale (g/kg poids du corps) à 1,2 et 4 heures après administration intrapéritonéale des composés et de l'idazoxane).
Quoiqu'il en soit, sur la base des données provenant des études de binding, l'exemple 2 présente une activité équivalente à l'idazoxane pour les récepteurs 12-imidazolÎne mais est beaucoup plus sélectif (cf tableau 1). Aussi, les rapports de sélectivité pour IR/alpha2 et IR/alphai sont indiqués.
Ainsi, ces composés présentent un potentiel thérapeutique qui permet d'envisager ces composés comme stimulants de l'appétit et/ou antianorexiques. D'autres données obtenues dans différents laboratoires supportent aussi l'idée que le potentiel thérapeutique des dérivés d'imidazoline agissant sur les récepteurs d'imidazôline, permet de les envisager comme stimulants de l'appétit et/ou antianorexiques (Jackson et al., Br. J. Pharmacol. 1991,104. 258-262).
Les composés de l'invention, ne présentent aucune action sur les récepteurs sérotonine. D'autre part, une LD50 approximative est obtenue à partir du test Irwin effectué sur des souris (4 animaux, 50% mâles et 50% femelles), dans lequel les composés de l'invention (tous à 100 mg/kg, i.p.) n'ont pas causé la mort pendant 72 h. Ainsi, la LDo approximative intrapéritonéale, chez les souris, pour les composés obtenus selon l'invention est supérieure à 100 mg/kg.
En accord avec leurs caractéristiques physique, chimique et pharmaceutique, ces composés peuvent être préparés sous une forme qui convienne à l'administration orale, rectale ou parentérale. De telles compositions orales peuvent être sous la forme de capsules, de comprimés, granulés ou préparations liquides telles des élixirs, des sirops ou des suspensions.
Les comprimés contiennent un composé ou un sel non toxique ainsi obtenu, mélangé avec les excipients appropriés à la fabrication de comprimés. Ces excipients peuvent être des diluents inertes tels que phosphate de calcium, cellulose microcrystalline, lactose, sucrose ou dextrose ; des agents divisant et désagrégeant tels que l'amidon ; des agents liants tels que l'amidon, la gélatine, la polyvinylpyrrolidone ou l'acacia ; et des agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, de l'acide stéarique ou le talc.
Des compositions sous la forme de capsules peuvent contenir un composé ou un sel non toxique de ce composé, mélangé avec un diluent inerte tel que le phosphate de calcium, le lactose ou le kaolin dans une capsule de gélatine dur.
Les compositions pour administration parentérale, peuvent être sous la forme de préparations stériles injectables telles que des solutions ou suspensions, par exemple : eau ou solution saline.
Pour des raisons de commodité et de précision, les compositions sont avantageusement employées sous forme de dosage unitaire. Pour une administration orale, le dosage unitaire contient de 0.5 à 300 mg, de préférence de 1 à 100 mg de composés ou d'un sel non-toxique de ces composés. Les doses unitaires pour une administration parentérale contiennnent de 0,05 à 20 mg de composés ou d'un sel non-toxique de ces composés par 1 ml de préparation.
Tableau 1
Figure LU88204A1D00151
Les résultats sont les moyennes de 10 expériences. RX 821002 est le dérivé méthoxylé de l'idazoxane. ND : non déterminé
Tableau 2
Figure LU88204A1D00152
* significatif - ** très significatif

Claims (9)

1. Dérivés de la benzofuranylimidazole de formule générale (1) (1) dans laquelle
Figure LU88204A1C00161
Ri représente l'atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de 5 carbone, et R2 représente un radical hydroxy ou R'2 dans lequel R'2 représente l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle ayant 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alcoxy ayant 1 à 5 atomes de carbone, et leurs sels thérapeutiquement acceptables 10 2. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, comprenant les deux étapes successives suivantes : - la réaction du composé de formule (2)
Figure LU88204A1C00162
(2) dans lequel R'2 est comme défini ci-dessus, R représente un radical alcoyl ayant de 1 à 4 atomes de carbone et HX représente un acide, 15 avec, au moins, un équivalent molaire d'aminoacétaldehyde dialcoyl acétal, dans un solvent polaire, pendant 1 à 24 heures, à une température comprise entre -5°C et le point d'ébullition du mélange réactionel, et - la cyclisation, dans un milieu acide dilué, pendant 1 à 24 heures, à une température comprise entre 15 et 80°C, du composé résultant de formule générale (3)
Figure LU88204A1C00171
dans lequel R' et R" représentent, chacun, un radical alcoyl ayant de 1 à 4 atomes de carbone, qui conduisent à des composés de formule générale (1) dans lesquels Ri représente un atome d'hydrogène et R2 représente R'2.
3. Procédé selon la revendication 2, dans lequel la première étape est conduite pendant 15 à 17 heures dans du méthanol au reflux.
4. Procédé selon la revendication 2, dans lequel la seconde étape est conduite entre 40 et 60°C, pendant 16 à 20 heures, dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (10%).
5. Procédé selon la revendication 2, pour la préparation de composés de formule générale (1) dans laquelle Ri représente un radical alcoyle, comprenant les deux étapes suivantes consistant à traiter des composés de formule générale (1) dans laquelle Ri représente l'atome d'hydrogène, par une base, dans un solvant aprotique, à une température comprise entre -10 à 25°C, puis à traiter par l'halogénure d'alcoyle ou le sulfonate d'alcoyle approprié.
6. Procédé selon la revendication 5, dans lequel la première étape est conduite avec de l'hydrure de sodium, dans du diméthylformamide, à 0°C. _
7. Procédé selon la revendication 2 ou 5, pour la préparation des composés de formule générale (1) dans laquelle R2 représente un radical hydroxy, comprenant une étape ultérieure qui consiste à traiter le composé de formule générale (1) dans laquelle R'2 représente un radical alcoxy, avec un agent de déalkylation.
8. Procédé selon la revendication 7, dans lequel l'agent de déalkylation est choisi parmi l'iodure de triméthylsilyl et une solution d'acide bromhydrique.
9. Compositions thérapeutiques contenant, comme principe actif, une quantité efficace de l'un au moins des composés selon la revendication 1, associée à des diluents ou excipients appropriés.
LU88204A 1991-12-27 1992-12-22 Dérives de la benzofuranylimidazole, leur procédé d préparation ainsi qu'une composition thérapeutique les contenant LU88204A1 (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919127430A GB9127430D0 (en) 1991-12-27 1991-12-27 Benzofuranylimidazole derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
LU88204A1 true LU88204A1 (fr) 1993-05-17

Family

ID=10706855

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LU88204A LU88204A1 (fr) 1991-12-27 1992-12-22 Dérives de la benzofuranylimidazole, leur procédé d préparation ainsi qu'une composition thérapeutique les contenant

Country Status (34)

Country Link
US (2) US5310930A (fr)
JP (1) JPH05271223A (fr)
AT (1) AT402071B (fr)
AU (1) AU652877B2 (fr)
BE (1) BE1006226A3 (fr)
CA (1) CA2086137C (fr)
CH (1) CH685344A5 (fr)
DE (1) DE4244342C2 (fr)
DK (1) DK155692A (fr)
DZ (1) DZ1655A1 (fr)
ES (1) ES2049186B1 (fr)
FI (1) FI111365B (fr)
FR (2) FR2685698B1 (fr)
GB (2) GB9127430D0 (fr)
GR (1) GR1001566B (fr)
HK (1) HK27096A (fr)
HU (1) HUT67269A (fr)
IE (1) IE73489B1 (fr)
IN (1) IN180496B (fr)
IT (1) IT1256238B (fr)
LU (1) LU88204A1 (fr)
MA (1) MA22752A1 (fr)
MY (1) MY109729A (fr)
NL (1) NL9202238A (fr)
NO (1) NO300841B1 (fr)
NZ (1) NZ245500A (fr)
OA (1) OA09903A (fr)
PL (3) PL170404B1 (fr)
PT (1) PT101158B (fr)
RU (1) RU2068416C1 (fr)
SE (1) SE503224C2 (fr)
TN (1) TNSN92118A1 (fr)
TW (1) TW226997B (fr)
ZA (1) ZA929736B (fr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9127050D0 (en) * 1991-12-20 1992-02-19 Orion Yhtymae Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
EP1266897A3 (fr) * 1997-12-19 2003-12-03 Eli Lilly And Company Dérivés d'imidazoline hypoglycémiques
ZA9811672B (en) * 1997-12-19 2000-06-19 Lilly Co Eli Hypoglycemic imidazoline compounds.
GB2351082A (en) * 1999-06-18 2000-12-20 Lilly Forschung Gmbh Synthesis of Cyclic Substituted Amidines

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH593967A5 (en) * 1971-11-09 1977-12-30 Ciba Geigy Ag Optical brighteners for organic materials - consist of quaternised benzofuranyl or naphthofuranyl benzimidazole cpds.
US3927023A (en) * 1974-05-24 1975-12-16 Warner Lambert Co Imidazolyl benzofurans
ZW13782A1 (en) * 1981-07-28 1982-10-06 Reckitt & Colmann Prod Ltd Imidazoline derivatives
GB2122987B (en) * 1982-06-01 1985-09-25 Zyma Sa (+)-cyanidan-3-ol derivatives and pharmaceutical preparations thereof
ES523609A0 (es) * 1982-07-05 1985-03-01 Erba Farmitalia Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos.
GB2167408B (en) * 1984-11-23 1988-05-25 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
GB8720693D0 (en) * 1987-09-03 1987-10-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8805628D0 (en) * 1988-03-09 1988-04-07 Erba Farmitalia Hypolipidaemic imidazol-2-yl-derivatives of bicyclic compounds & process for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
PL170404B1 (pl) 1996-12-31
BE1006226A3 (fr) 1994-06-14
NZ245500A (en) 1994-09-27
AU3049692A (en) 1993-07-01
NO300841B1 (no) 1997-08-04
US5310930A (en) 1994-05-10
PT101158A (pt) 1994-03-31
PL170205B1 (pl) 1996-11-29
FI925755A0 (fi) 1992-12-18
DE4244342A1 (fr) 1993-07-01
DE4244342C2 (de) 2001-04-19
GB9127430D0 (en) 1992-02-19
IE73489B1 (en) 1997-06-04
ES2049186A1 (es) 1994-04-01
CA2086137C (fr) 2005-09-06
MA22752A1 (fr) 1993-07-01
PT101158B (pt) 1999-09-30
CH685344A5 (fr) 1995-06-15
AT402071B (de) 1997-01-27
SE9203824L (sv) 1993-06-28
IT1256238B (it) 1995-11-29
IE922945A1 (en) 1993-06-30
ITMI922954A0 (it) 1992-12-23
DZ1655A1 (fr) 2002-02-17
GB2262739A (en) 1993-06-30
NL9202238A (nl) 1993-07-16
DK155692D0 (da) 1992-12-23
FR2685637B1 (fr) 1994-03-25
CA2086137A1 (fr) 1993-06-28
MY109729A (en) 1997-05-31
HK27096A (en) 1996-02-23
NO925007D0 (no) 1992-12-23
GB9226997D0 (en) 1993-02-17
FR2685698B1 (fr) 1994-03-11
FI111365B (fi) 2003-07-15
FR2685698A1 (fr) 1993-07-02
FR2685637A1 (fr) 1993-07-02
FI925755A (fi) 1993-06-28
TW226997B (fr) 1994-07-21
GR1001566B (el) 1994-05-31
GB2262739B (en) 1995-05-17
NO925007L (no) 1993-06-28
RU2068416C1 (ru) 1996-10-27
TNSN92118A1 (fr) 1993-06-08
ITMI922954A1 (it) 1994-06-23
IN180496B (fr) 1998-02-07
PL170409B1 (pl) 1996-12-31
HUT67269A (en) 1995-03-28
OA09903A (fr) 1994-09-15
ZA929736B (en) 1993-06-14
ES2049186B1 (es) 1994-12-16
US5354769A (en) 1994-10-11
ATA252892A (de) 1996-06-15
JPH05271223A (ja) 1993-10-19
DK155692A (da) 1993-06-28
SE503224C2 (sv) 1996-04-22
SE9203824D0 (sv) 1992-12-18
AU652877B2 (en) 1994-09-08
PL297109A1 (en) 1993-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0850235B1 (fr) Derives de quinolein-2(1h)-one comme antagonistes de la serotonine
EP0506532B1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;indole, procédé de préparation et médicaments les contenant
FR2628108A1 (fr) Derives de piperazine et leurs sels, leurs procedes de fabrication et compositions pharmaceutiques les comprenant comme ingredients actifs
FR2662163A1 (fr) Nouvelles 8-amino-1,2,4-triazolo(4,3-a) pyrazines, procedes de preparation et medicaments les contenant.
CA1315283C (fr) Amines tricycliques derivees du tetrahydro-5,6,7,8 naphto ¬2,3b| dihydro-2,3 furanne, et du tetrahydro-6,7,8,9 5h-benzocyclohepta ¬2,3b| dihydro-2,3 furanne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CH641798A5 (fr) Derives de dibenzothiepinne et leur procede de synthese.
BE1006226A3 (fr) Derives de la benzofuranylimidazole, leur procede de preparation ainsi qu&#39;une composition therapeutique les contenant.
FR2637596A1 (fr) Methyl-4 ((aryl-4 piperazinyl-1)-2 ethyl)-5 thiazole et ses derives, leur procede de preparation et les medicaments en contenant
CA2256247C (fr) Nouveaux composes heterocycliques, leur procede de praparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0652214A1 (fr) Nouveaux dérivés N-aryl 2-cyano 3-hydroxy propénamides, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2752840A1 (fr) Derives de benzothiophene, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2001000619A1 (fr) Nouveaux derives benzodioxanne imidazolines fluores, leur preparation et leurs applications en therapeutique
EP1023287B1 (fr) Derives de la 3-oxo-2(h)-1,2,4-triazine en tant que ligands des recepteurs 5ht1a
EP0145591B1 (fr) Dérivés de pyrrolo[3,2,1-hi]indole, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2572075A1 (fr) Nouveaux derives de la 4-dioxino-(4,5-c)-pyridine et leur procede de preparation
CH625249A5 (en) Process for the preparation of imidazothiazole derivatives
EP0221820B1 (fr) Dérivés de l&#39;imino-3 pyridazine, procédé d&#39;obtention et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2523129A1 (fr) Derives de 3-azetidinylethyl-1-phenyl-2-imidazolidinone, medicaments les contenant et procede pour leur preparation
FR2549054A1 (fr) 1-phenoxy-3-hydroxyindolylalkylamino-2-propanols, leur preparation et leur application pharmacologique
FR2714058A1 (fr) Dérivés de 1,3-dioxane trisubstitués, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR2698364A1 (fr) Dérivés de pyrrole, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR2739100A1 (fr) Derives de 4-(omega-(4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl)- alkyl)quinolein-2(1h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2007104872A1 (fr) Procede de preparation de dérivés [2-(2,3-dihydro-benzofuran- ou benzofuran-7-yloxy)-ethyl]-(3-cyclopenten-1-yl-benzyl)-amines et intermediaire de synthese
BE891544A (fr) Dserives de n-phtalidyl-5-fluorouracile, leur procede de preparation et leur application comme medicament.
CH510671A (fr) Procédé de préparation de 3-dialkylaminoalkoxy-1H-indazoles