RU2068416C1 - Бензофуранилимидазольные производные или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents
Бензофуранилимидазольные производные или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2068416C1 RU2068416C1 RU9292016209A RU92016209A RU2068416C1 RU 2068416 C1 RU2068416 C1 RU 2068416C1 RU 9292016209 A RU9292016209 A RU 9292016209A RU 92016209 A RU92016209 A RU 92016209A RU 2068416 C1 RU2068416 C1 RU 2068416C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alkyl
- general formula
- compounds
- Prior art date
Links
- 0 **1C=C2OC(C(O)=O)=CC2=CC1 Chemical compound **1C=C2OC(C(O)=O)=CC2=CC1 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в медицине в качестве агента, проявляющего сродство к имидазолиновым рецепторам. Сущность изобретения: бензофуранилимидазольные производные ф-лы I
где R1 = H или С1-С6 алкил, R2 = OH или
, где R = H, Hal, C1-C6 алкил или С1-С5 алкоксигруппа, или их фармацевтически приемлемые соли. Способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе. Реагент 1: соединение ф-лы II
где R = Н, Hal, C1-C6 алкил или С1-С5 алкоксигруппа и R-C1-C4 алкил, а НХ - кислота. Реагент 2: диалкилированный ацеталь аминоацетальдегида. Условия процесса: в среде полярного растворителя в течение 1 - 24 ч при температуре от -5oC до температуры кипения реакционной смеси. Реагент 3: соединение ф-лы III
где R1 и R'' - С1-С4 алкил, подвергают циклизации в водно-подкисленной среде в течение 1 - 24 ч при 15 - 80oС. Полученное соединение ф-лы I, где R1= H, a R2 =
, при желании превращают его в соединение ф-лы I, где R1 = C1-C6 алкил, обработкой основанием в апротонном растворителе при -10 - 25oС с последующей обработкой соответствующим галоидным алкилом или алкилсульфонатом и/или соединение ф-лы I, где R = С1-С5 алкоксигруппа, обрабатывают деалкирующим агентом и получают соединение ф-лы I, где R2=ОН. Фармацевтическая композиция включает фармацевтически приемлемый разбавитель и/или носитель и соединение ф-лы I в единичной дозе 0,5 - 300 мг для орального приема и 0,05 - 20 мг для парентерального приема. 3 с. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл.
где R1 = H или С1-С6 алкил, R2 = OH или
где R
где R1 и R'' - С1-С4 алкил, подвергают циклизации в водно-подкисленной среде в течение 1 - 24 ч при 15 - 80oС. Полученное соединение ф-лы I, где R1= H, a R2 =
Description
Изобретение относится к новым бензофуранилимидальным производным, к процессу их получения и к содержащим эти соединения фармацевтическим композициям. Имидазольные производные изобретения характеризуются высокой избирательностью в отношении имидазолиновых рецепторов.
Изобретение дает бензофуранилимидазольные производные общей формулы (I):
в которой
R1 представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую 1 6 углеродных атомов;
R2 представляет собой гидроксильную группу или
, где 
является водородным атомом, атомом галогена, алкильной группой, имеющей 1 5 углеродных атомов; и, кроме того, дает фармацевтически приемлемые соли таких производных. Названные соли могут быть солями, образованными как органическими, так и неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная, серная, фосфорная, уксусная, лимонная, пропионовая, малоновая, янтарная, фумаровая, винная, коричная, метансульфоновая и п-толуолсульфоновая, предпочтительно хлористоводородная кислота.
в которой
R1 представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую 1 6 углеродных атомов;
R2 представляет собой гидроксильную группу или
Известны некоторые группы бензофуранилимидазолиновых производных (Indian J. Chem. 1979, 18B, 254), например соединение
Это соединение характеризуется антибактериальной и противогрибковой активностью, не обнаруживая какого-либо иного действия.
Это соединение характеризуется антибактериальной и противогрибковой активностью, не обнаруживая какого-либо иного действия.
Известны соединения (патент США 3927023) следующей формулы:
которым предписывается лечебное действие при язве желудка.
которым предписывается лечебное действие при язве желудка.
В последнее время было описано явление, когда некоторые α2-антагонисты выявляют также сродство в отношении так называемых "имидазолиновых рецепторов" (Laugen и др. Mol. Pharmacol, 1990, 37, 876). Имидазолиновые рецепторы связаны с регулированием кровяного давления, с модуляцией выделения инсулина и другими биологическими функциями (Bousquet и др. Am. J. Med. 1989 (разд. 3С), 105). Кроме того, по-видимому, имидазолиновые соединения способны ингибировать выделение норадреналина в аорту и дыхательные артерии, включая рецепторы R1 и простагландиновые рецепторы (Gothert и др. Naunyn-Schmied Arch. Pharmacol 1991, 343, 271).
Соединения изобретения обладают сродством к имидазолиновым рецепторам и очень низким сродством к α2-адренэнергетическим рецепторам.
Изобретение дает также способ получения соединений общей формулы (I), способ, включающий две следующие последовательные стадии:
взаимодействие соединения общей формулы (II)
R1 имеет определенное выше значение, R представляет собой алкильную группу, имеющую 1 4 углеродных атомов, а НХ является кислотой, с по меньшей мере одним молярным эквивалентом диалкилацеталя аминоацетальдегида в полярном растворителе в течение 1 24 ч при температуре от -5oС до температуры кипения реакционной смеси;
циклизация образующего соединения общей формулы (III)
в водной подкисленной среде в течение 1 24 ч при 15 80oС, при этом в указанной формуле R' и R'' представляют каждый алкильную группу, имеющую 1 4 углеродных атома, которая приводит к соединениям общей формулы (I), в которой R1 представляет собой атом водорода, а R2 представляет собой
.
взаимодействие соединения общей формулы (II)
R1 имеет определенное выше значение, R представляет собой алкильную группу, имеющую 1 4 углеродных атомов, а НХ является кислотой, с по меньшей мере одним молярным эквивалентом диалкилацеталя аминоацетальдегида в полярном растворителе в течение 1 24 ч при температуре от -5oС до температуры кипения реакционной смеси;
циклизация образующего соединения общей формулы (III)
в водной подкисленной среде в течение 1 24 ч при 15 80oС, при этом в указанной формуле R' и R'' представляют каждый алкильную группу, имеющую 1 4 углеродных атома, которая приводит к соединениям общей формулы (I), в которой R1 представляет собой атом водорода, а R2 представляет собой
Для получения соединений общей формулы (I), в которой R1 представляется собой алкильную группу, способ изобретения включает два дальнейших этапа, состоящие в действии на соединение общей формулы (I), в которой R1 представляет атом водорода, основанием в апротическом растворителе при -10 25oС, за которым следует обработка соответствующим галоидным алкилом или алкилсульфонатом.
Для получения соединений общей формулы (I), в которой R2 представляет собой гидроксильную группу, способ данного изобретения включает другой этап, состоящий в действии на соединение общей формулы (I), в которой 
представляет собой алкокси группу, деалкилирующим агентом.
В соединениях (II) R предпочтительно представляет собой метильную или этильную группу, а НХ предпочтительно представляет собой хлористоводородную кислоту. Аминоацетальдегидный диалкилацеталь, которым обрабатывается это соединение, преимущественно представляет собой диметил- или диэтилацеталь. Реакция предпочтительно проводится в полярном растворителе, таком, как метанол или этанол. Наиболее предпочтительным является проведение реакции в течение 15 17 ч при кипячении в метанольном растворе с обратным холодильником.
В соединениях (III) R' и R'' преимущественно представляют метильную или этильную группу. Более предпочтительным является нагревание соединений при 40 60oС в течение 16 20 ч в 10-ном водном растворе соляной кислоты.
Основанием, используемым для превращения соединений (I), в которых R1 представляет собой атом водорода, в соединения, в которых R1 представляет собой алкильную группу, является предпочтительно гидрид натрия. Реакция может проводиться в апротическом растворителе, таком, как диметилформамид (ДМФ), преимущественно при 0oС.
Деалкилирующий агент, используемый для превращения соединения (I), в котором R2 представляет собой алкоксильную группу, в соединение (I), в котором R2 представляет собой гидроксильную группу, выбирается предпочтительно из триметилсилил йодида и водного бромистого водорода.
Соединения общей формулы (II) могут быть получены из соответствующих цианистых соединений общей формулы (IV)
действием спирта, имеющего формулу ROH, где R имеет определенное выше значение в присутствии кислоты НХ. Наиболее подходящим используемым спиртом является метанол, а используемой для этой щели кислотой хлористый водород.
действием спирта, имеющего формулу ROH, где R имеет определенное выше значение в присутствии кислоты НХ. Наиболее подходящим используемым спиртом является метанол, а используемой для этой щели кислотой хлористый водород.
Цианистые соединения (IV) в свою очередь могут быть получены из соответствующих карбоксильных кислот общей формулы (V)
действием галогенирующего агента и последующей реакцией с аммиаком, после чего следует дегидратация пятиокисью фосфора. Кислоты получаются в соответствии с известной методикой (J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 872).
действием галогенирующего агента и последующей реакцией с аммиаком, после чего следует дегидратация пятиокисью фосфора. Кислоты получаются в соответствии с известной методикой (J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 872).
Изобретение дает фармацевтическую композицию, содержащую бензофуранилимидазольное производное общей формулы (I), определенной выше, или фармацевтически приемлемую соль такого производного соединения в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Изобретение иллюстрируется примерами, в которых различные соединения, а также промежуточные соединения, характеризовались записью спектра их ЯМР на спектрометре Varian Gemini 200 при 200 МГц для 1H и при 50 МГц для 13С, и выражены в мил. долях ослабления по отношению к резонансу тетраметилсилана. Точки плавления веществ и измерялись на приборе Buchi для определения точки плавления в стеклянной капиллярной трубке и не корректируются. ИК-спектры записывались на спектрофотометре Nicolet 5PC FT-IR.
Пример 1.
2-(бензофуран-2-ил)имидазол гидрохлорид
R1 Н; R2 H
а) получение бензофуран-2-карбонил хлорида
Тионил хлорид (12,5 мл) добавлялся к суспензии бензофуран-2-карбоксильной кислоте (20 г) в безводном бензоле (250 мл). Смесь в течение 3 ч кипятилась с обратным холодильником, затем ей давали охладиться до комнатной температуры. После удаления летучих соединений оставался нужный кислый хлорид (21,8 г, 98).
R1 Н; R2 H
а) получение бензофуран-2-карбонил хлорида
Тионил хлорид (12,5 мл) добавлялся к суспензии бензофуран-2-карбоксильной кислоте (20 г) в безводном бензоле (250 мл). Смесь в течение 3 ч кипятилась с обратным холодильником, затем ей давали охладиться до комнатной температуры. После удаления летучих соединений оставался нужный кислый хлорид (21,8 г, 98).
b) получение бензофуран-2-карбоксамида
Бензофуран-2-карбонил хлорид (21,8 г) небольшими порциями добавлялся к охлаждаемому льдом раствору аммиака (200 мл, d 0,91). После окончания добавления реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и желаемый карбоксамид образовывал осадок. Твердая часть была собрана фильтрованием, промывалась водой и высушивалась в вакууме (17,8 г, 91).
Бензофуран-2-карбонил хлорид (21,8 г) небольшими порциями добавлялся к охлаждаемому льдом раствору аммиака (200 мл, d 0,91). После окончания добавления реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и желаемый карбоксамид образовывал осадок. Твердая часть была собрана фильтрованием, промывалась водой и высушивалась в вакууме (17,8 г, 91).
ИК: (KBr): 1661 см-1.
1H-ЯМР (DMSO-d6): 7,35 (т, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,70 8,20 (д, 2Н).
с) получение 2-цианобензофурана
К суспензии бензофуран-2-карбоксамида (17,8 г) в безводном толуоле (500 мл) добавлялась пятиокись фосфора (86 г) и смесь кипятилась с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения расслаивающийся раствор подвергался декантированию, а образовавшийся остаток экстрагировался толуолом. Соединенные толуольные фракции испарялись, образуя цианистое соединение в виде масла (10,7 г, 68).
К суспензии бензофуран-2-карбоксамида (17,8 г) в безводном толуоле (500 мл) добавлялась пятиокись фосфора (86 г) и смесь кипятилась с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения расслаивающийся раствор подвергался декантированию, а образовавшийся остаток экстрагировался толуолом. Соединенные толуольные фракции испарялись, образуя цианистое соединение в виде масла (10,7 г, 68).
ИК: (NaCl): 2231 см-1.
1H-ЯМР (DMSO-d6): 7,45 (т, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 8,10 (с, 1Н).
d) получение метилбензофуран-2-карбоксимидата гидрохлорида
2-Цианобензофуран (10,7 г) растворялся в эфирном растворе НСl (150 мл, 5М) и метаноле (12 мл). Образующаяся смесь выдерживалась в течение 48 ч при 4oС. Получающееся твердое вещество отфильтровывалось, промывалось эфиром и высушивалось (13,4 г, 85).
2-Цианобензофуран (10,7 г) растворялся в эфирном растворе НСl (150 мл, 5М) и метаноле (12 мл). Образующаяся смесь выдерживалась в течение 48 ч при 4oС. Получающееся твердое вещество отфильтровывалось, промывалось эфиром и высушивалось (13,4 г, 85).
1H-ЯМР (DMSO-d6): 4,30 (с, 3Н), 7,50 (т, 1Н), 7,70 (т, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 8,40 (с, 1Н).
е) получение 2-бензофуран-2-ил)-имидазол гидрохлорида
Раствор диметилацеталя аминоацетальдегида (7,3 г) и метил бензофуран-2" карбоксимидат гидрохлорида (13,4 г) в метаноле (135 мл) перемешивался в течение 16 ч при 60oC. Затем смесь выпаривалась до сухого состояния. Хлористоводородная кислота (750 мл, 2М) добавлялась, и образующая смесь перемешивалась в течение 16 ч при 60oС. После охлаждения раствор промывался дихлорметаном. Водный слой подщелачивался гидроокисью натрия, и свободное основание экстрагировалось этилацетатом. Органический слой промывался насыщенным раствором хлористого натрия и высушивался. Выпаривание растворителя привело к образованию твердого остатка, который растворялся в смеси диэтиловый эфир/этанол. К полученному раствору добавлялся эфирный раствор НСl и высадившаяся соль собиралась фильтрованием (12,5 г, 90). Т.пл. 225 227oС.
Раствор диметилацеталя аминоацетальдегида (7,3 г) и метил бензофуран-2" карбоксимидат гидрохлорида (13,4 г) в метаноле (135 мл) перемешивался в течение 16 ч при 60oC. Затем смесь выпаривалась до сухого состояния. Хлористоводородная кислота (750 мл, 2М) добавлялась, и образующая смесь перемешивалась в течение 16 ч при 60oС. После охлаждения раствор промывался дихлорметаном. Водный слой подщелачивался гидроокисью натрия, и свободное основание экстрагировалось этилацетатом. Органический слой промывался насыщенным раствором хлористого натрия и высушивался. Выпаривание растворителя привело к образованию твердого остатка, который растворялся в смеси диэтиловый эфир/этанол. К полученному раствору добавлялся эфирный раствор НСl и высадившаяся соль собиралась фильтрованием (12,5 г, 90). Т.пл. 225 227oС.
1H-ЯМР (DMSO-d6): 7,40 (т, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,85 (с, 2Н), 7,90 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н).
13C-ЯМР (DMSO-d6): 110,4, 112,2, 121,2, 123,4, 124,9, 127,6,127,8, 135,4, 141,1, 155,1.
Пример 2.
1-метил-2-(бензофуран-2-ил)имидазол гидрохлорид
R1 CH3-; R2 H
К раствору свободного основания (7,0 г), полученному из 2-(бензофуран-2-ил)имидазол гидрохлорида в ДМФ (50 мл) при 0oС добавлялся гидрин натрия (1,4 г) 80 в минеральном масле в виде трех равных порций. Спустя 30 мин стояния при комнатной температуре по каплям в течение 15 мин добавлялся йодистый метил (2,5 мл) при 0oС. Затем смесь перемешивалась в течение 30 мин при комнатной температуре, выливалась в воду и экстрагировалась этилацетатом. Органический слой промывался водой, а образующийся продукт экстрагировался соляной кислотой (1M). Водный слой подщелачивался гидроокисью натрия, а образующееся свободное основание экстрагировалось этилацетатом, промывалось насыщенным раствором соли и высушивалось. Выпаривание растворителя дало твердый остаток, который растворялся в смеси диэтиловый эфир/этанол. К раствору добавлялся эфирный раствор НСl и высадившаяся соль собиралась фильтрованием (8,1 г, 91). Т.пл. 232 235oС.
R1 CH3-; R2 H
К раствору свободного основания (7,0 г), полученному из 2-(бензофуран-2-ил)имидазол гидрохлорида в ДМФ (50 мл) при 0oС добавлялся гидрин натрия (1,4 г) 80 в минеральном масле в виде трех равных порций. Спустя 30 мин стояния при комнатной температуре по каплям в течение 15 мин добавлялся йодистый метил (2,5 мл) при 0oС. Затем смесь перемешивалась в течение 30 мин при комнатной температуре, выливалась в воду и экстрагировалась этилацетатом. Органический слой промывался водой, а образующийся продукт экстрагировался соляной кислотой (1M). Водный слой подщелачивался гидроокисью натрия, а образующееся свободное основание экстрагировалось этилацетатом, промывалось насыщенным раствором соли и высушивалось. Выпаривание растворителя дало твердый остаток, который растворялся в смеси диэтиловый эфир/этанол. К раствору добавлялся эфирный раствор НСl и высадившаяся соль собиралась фильтрованием (8,1 г, 91). Т.пл. 232 235oС.
1H-ЯМР (DMSO-d6): 4,20 (с, 3Н), 7,45 (т, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н).
13С-ЯМР (DMSO-d6): 38,4, 112,0, 112, 2, 120,3, 123,3, 125,0, 126,1, 127,2, 128,0, 135,2, 140,2, 155,0.
Пример 3.
2-(6-метоксибензофуран-3-ил)имидазол гидрохлорид
R1 Н; R2 6-метокси
Это соединение было получено из 6-метоксибензофуран-2-карбоксильной кислоты в соответствии с методиками а-е, как это описано в примере 1; т.пл. 245 248oС.
R1 Н; R2 6-метокси
Это соединение было получено из 6-метоксибензофуран-2-карбоксильной кислоты в соответствии с методиками а-е, как это описано в примере 1; т.пл. 245 248oС.
1H-ЯМР (DMSO-d6): 3,90 (с, 3Н), 7,05 (дд, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,80 (с, 2Н), 8,10 (с, 2Н).
13Н-ЯМР (DMSO-d6): 56,1, 96,2, 110,7 114,2, 120,6, 120,8, 123,6 135,6, 140,0, 156,5, 160,4.
Пример 4.
2-(6-гидроксибензофуран-2-ил)имидазол гидрохлорид
R1 H; R2 6-гидрокси
На свободное основание (3,0 г), полученное из 2-(6-метоксибензофуран-2-ил)имидазол гидрохлорида действовали 47 вес./объем. раствором бромистоводородной кислоты (30 мл) и смесь нагревали в течение 7 ч при 100oС при перемешивании. После охлаждения получающееся твердое соединение отфильтровывали, растворяли в воде и подщелачивали бикарбонатом натрия. Свободное основание экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором соли и высушивали. Выпаривание растворителя дало твердый остаток, который растворяли в смеси диэтиловый эфир/этанол. К полученному раствору добавляли эфирный НСl, а осажденную соль собирали фильтрованием (2,2 г, 66).
R1 H; R2 6-гидрокси
На свободное основание (3,0 г), полученное из 2-(6-метоксибензофуран-2-ил)имидазол гидрохлорида действовали 47 вес./объем. раствором бромистоводородной кислоты (30 мл) и смесь нагревали в течение 7 ч при 100oС при перемешивании. После охлаждения получающееся твердое соединение отфильтровывали, растворяли в воде и подщелачивали бикарбонатом натрия. Свободное основание экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором соли и высушивали. Выпаривание растворителя дало твердый остаток, который растворяли в смеси диэтиловый эфир/этанол. К полученному раствору добавляли эфирный НСl, а осажденную соль собирали фильтрованием (2,2 г, 66).
1H (DMSO-d6): 6,95 (дд, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,80 (с, 2Н), 8,00 (с, 1Н).
13C-ЯМР (DMSO-d6): 97,9, 110,8, 114,8, 119,4, 120,7, 123,6, 135,9, 139,2, 156,7, 158,9.
Пример 5.
1-этил-2-(бензофуран-2-ил)имидазол гидрохлорид
R1 C2H5-; R2 H
Это соединение было получено из 2-(бензофуран-2-ил)имидазол гидрохлорида и этил бромида в соответствии с методикой примере 2; т.пл. 183 - 185oС.
R1 C2H5-; R2 H
Это соединение было получено из 2-(бензофуран-2-ил)имидазол гидрохлорида и этил бромида в соответствии с методикой примере 2; т.пл. 183 - 185oС.
1М-ЯМР (DMSO-d6): 1,55 (т, 3Н), 4,60 (кв. 2Н), 7,45 (т, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н).
13C-ЯМР (DMSO-d6): 15,4, 44,6, 112,2, 112,2, 121,0, 123,2, 124,4, 124,9, 127,1, 127,9, 134,4, 140,1, 155,1.
Пример 6.
2-(5-бромбензофуран-2-ил)имидазол гидрохлорид
R1 H; R2 5-бром
Это соединение было получено из 5-бромбензофуран-2-карбоксильной кислоты в соответствии с методиками а-е, как это описано в примере 1; т.пл. 280oС.
R1 H; R2 5-бром
Это соединение было получено из 5-бромбензофуран-2-карбоксильной кислоты в соответствии с методиками а-е, как это описано в примере 1; т.пл. 280oС.
1H-ЯМР (DMSO-d6): 7,65 (дд, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,85 (с, 2Н), 8,10 (с, 1Н), 8,15 (д, 1Н),
13С-ЯМР (DMSO-d6): 109,3, 114,1, 117,1, 121,6, 125,8, 129,9, 130,3, 135,0, 142,5, 154,0.
13С-ЯМР (DMSO-d6): 109,3, 114,1, 117,1, 121,6, 125,8, 129,9, 130,3, 135,0, 142,5, 154,0.
Пример 7.
2-(5-метоксибензофуран-2-ил)имидазол гидрохлорид
R1 H; R2 5-метокси
Это соединение было получено из 5-метоксибензофуран-2-карбоксильной кислоты в соответствии с методиками а-е, как это описано в примере 1; т.пл. 232 235oС.
R1 H; R2 5-метокси
Это соединение было получено из 5-метоксибензофуран-2-карбоксильной кислоты в соответствии с методиками а-е, как это описано в примере 1; т.пл. 232 235oС.
1H-ЯМР (DMSO-d6): 3,80 (с, 3Н), 7,10 (дд, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,80 (с, 2Н), 8,10 (с, 1Н).
13С-ЯМР (DMSO-d6): 56,0, 104,7, 110,3, 112,7, 116,9, 121,2, 128,3, 135,6, 141,8, 150,0 157,0.
Пример 8.
2-(5-гидроксибензофуран-2-ил)имидазол гидрохлорид
R1 H; R2 5-гидрокси
Это соединение было получено из свободного основания, образованного из 2-(5-метоксибензофуран-2-ил)имидазол гидрохлорида в соответствии с методикой примера 4.
R1 H; R2 5-гидрокси
Это соединение было получено из свободного основания, образованного из 2-(5-метоксибензофуран-2-ил)имидазол гидрохлорида в соответствии с методикой примера 4.
1H-ЯМР (DMSO-d6): 7,00 (дд, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,80 (с, 2Н), 8,00 (с, 1Н).
13C-ЯМР (DMSO-d6): 106,8, 110,3, 112,4, 117,1, 121,1, 128,4, 135,7, 141,2, 149,4, 155,1.
Пример 9.
1-этил-2-(6-метоксибензофуран-2-ил)имидазол гидрохлорид
R1 C2H5-; R2 6-метокси
Это соединение было приготовлено из 2-(6-метоксибензофуран-2-ил)имидазол гидрохлорида и этилбромида в соответствии с методикой примера 2; т.пл. 259 - 261oС.
R1 C2H5-; R2 6-метокси
Это соединение было приготовлено из 2-(6-метоксибензофуран-2-ил)имидазол гидрохлорида и этилбромида в соответствии с методикой примера 2; т.пл. 259 - 261oС.
1H-ЯМР (DMSO-d6): 1,50 (т, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 4,50 (кв, 2Н), 7,15 (дд, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 8,10 (с, 1Н).
13C-ЯМР (DMSO-d6): 15,4, 44,4, 56,1, 96,0, 112,2, 114,5, 120,1, 120,5, 123,3, 123,8, 134,5, 138,8, 156,3, 160,2.
Фармакологическая активность соединений изобретения определялась в соответствии со следующими методиками.
Исследование связывания.
Были произведены предварительная биологическая оценка сродства и селективности альфа1- и альфа2-аденорецептора и предлагаемого имидазолинового рецептора (ИР) в гомонегинизированной коре головного мозга крысы определением значений К соединений замещением 3H-празолина, 3H-клонилина, а также и 3H-идазоксана в присутствии (-)-адреналина в соответствии с методом Olmos и др. (J. Neurochem, 1991, 
: 1811 - 1813).
Эта модель in vitro является особенно пригодной в качестве предварительного отбора для изучения сродства и селективности этих соединений в отношении имидазолиновых рецепторов. Значения Кi (nM) испытуемых соединений для замещения связывания 3H-идазоксана (4 nM) в присутствии (-)-адреналина (10-6 М) (ИР сродство), 3H-клонилина (2 nM) и 3H-празозина (0,5 nM), (сродство к альфа2- и альфа1-адренорецепторам соответственно) резюмированы в табл. 1, которая показывает потенциальное сродство и селективность соединений и двух стандартных лекарственных препаратов по отношению к этим рецепторам.
Кроме того, было оценено также сродство соединений изобретения в отношении других рецепторов определением значений Ki соединений замещением связывания 3H-пириламина (1,1 nM) и 3H-тиотидина (11,8 nM) в гомогенизированном головном мозге морской свинки (Н1 и Н2) гистаминные рецепторы, соответственно). Полученные значения Ki для этих соединений являются более высокими, чем 10 мкМ для обоих подвидов гистаминных рецепторов.
Активность in vivo.
В настоящее время было показано, что некоторые соединения изобретения (примеры 1 3) обладают in vivo CNS функциональной активностью, например при режиме питания у крыс. Эти соединения вызывают четкий (спустя 1 4 ч после интраперитонального приема в количестве 25 мг/кг) гипербактериальный эффект по отношению к контрольной группе (7 10-кратный, Р<0,05), который был более низким по силе по сравнению с эффектом, вызванным идазоксаном (10 мг/кг интраперитонального (см. табл. 2: суммарный прием с пищей (г/кг веса тела) спустя 1, 2 и 4 ч после интраперитонального приема соединений и стандартного лекарственного препарата идазоксана).
Однако, пример 2 был одинаково возможным в сравнении с идазоксаном для I2-имидазолиновых рецепторов в соответствии с данными, вытекающими из исследования связывания, но значительно более избирательным (см. табл. 1). Кроме того, определяются отношения селективности для ИР/альфа2 и ИР/альфа1.
Таким образом, эти соединения могут представлять терапевтический интерес в качестве возможных веществ, возбуждающих аппетит и/или антианорексиков. Другие данные, полученные в различных лабораториях, также подтверждают терапевтические возможности воздействия имидазолиновых лекарственных препаратов на имидазолиновые рецепторы в качестве веществ, возбуждающих аппетит и/или антианорексиков (Jackson и др. Br. J. Pharmacol, 1991, 
, 258 262).
Установлено, что соединения изобретения не оказывают действия на серотонические рецепторы.
С другой стороны, из Irwin испытаний, проведенных на мышах (4 животных, 50 особей мужского пола и женского пола), были получены приблизительные значения LD50, при этом соединения изобретения (все при интраперитональном примере в 100 мг/кг не вызывали гибели в течение 72 ч. Таким образом, приблизительная интраперитональная доза LD0 у мышей для этих соединений была выше, чем 100 мг/кг.
Согласно их физическим, химическим и фармацевтическим характеристикам, эти соединения могут быть получены в форме, подходящей для орального, ректального и парентерального приема. Такие оральные композиции могут существовать в виде капсул, таблеток, гранул или жидких препаратов, таких, как эликсиры, сиропы или суспензии.
Таблетки содержат соединение или его нетоксичную соль в смеси с наполнителями, которые являются подходящими для производства таблеток. Эти наполнители могут представлять собой инертные разбавители, такие как фосфат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, сахароза или декстроза; гранулирующие и размельчающие агенты, такие как крахмал; связующие агенты, такие как крахмал, желатин, поливинилпирролидон или акация и смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк.
Композиции в форме капсул могут содержать соединение или его нетоксичную соль, смешанные с инертным твердым разбавителем, таким как фосфат кальция, лактоза или каолин в твердой желатиновой капсуле.
Композиции для парентерального приема могут существовать в виде стерильных инъецируемых препаратов, таких как растворы или суспензии, например вода или физиологический раствор.
С целью удобства использования и точности приготовления, композиции выгодно использовать в виде единичной дозированной формы. Для орального приема единичная дозированная форма содержит 0,5 300 мг, предпочтительно 1 100 мг соединений или их нетоксичной соли. Единичная дозированная форма для парентерального приема содержит 0,055 20 мг соединений или их нетоксичной соли на 21 мл препарата.
Результаты представляют собой среднее из 10 экспериментов. RX 821002 представляет собой метоксипроизводное идазоксана.
ND: не определено.
Claims (7)
1. Бензофуранилимидазольные производные общей формулы I
где R1 представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов;
R2 представляет собой гидроксильную группу или R2 1, где R2 2 является атомом водорода или атомом галогена, алкильной группой, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов или алкоксильной группой, имеющей от 1 до 5 углеродных атомов,
или их фармацевтически приемлемые соли.
где R1 представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов;
R2 представляет собой гидроксильную группу или R2 1, где R2 2 является атомом водорода или атомом галогена, алкильной группой, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов или алкоксильной группой, имеющей от 1 до 5 углеродных атомов,
или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Способ получения соединений формулы I по п. 1, отличающийся тем, что осуществляют последовательно две следующих стадии: взаимодействие соединения общей формулы II
где R2 1 определено выше;
R представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов;
НХ представляет собой кислоту,
с по меньшей мере одним молярным эквивалентом диалкилированного ацеталя аминоацетальдегида в среде полярного растворителя в течение 1 24 ч при температуре от -5oС до температуры кипения реакционной смеси, и полученное соединение общей формулы III
где R' и R'' представляют каждый алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов;
R имеет указанные значения,
подвергают циклизации в водной подкисленной среде в течение 1 24 ч при 15 80oС и получают соединение общей формулы I, в котором R1 представляет собой атом водорода, а R2 представляет собой R2 1 и, при желании, превращают его в другое соединение общей формулы I, где R1 представляет собой C1 C6-алкил, обработкой основанием в апротонном растворителе при температуре от -10 до 25oС, с последующей обработкой соответствующим галоидным алкилом или алкилсульфонатом, и/или для получения соединений общей формулы I, в которой R2 представляет собой гидроксильную группу, обрабатывают соединения общей формулы I, в которой R2 представляет собой С1 - С5-алкоксигруппу, деалкилирующим агентом.
где R2 1 определено выше;
R представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов;
НХ представляет собой кислоту,
с по меньшей мере одним молярным эквивалентом диалкилированного ацеталя аминоацетальдегида в среде полярного растворителя в течение 1 24 ч при температуре от -5oС до температуры кипения реакционной смеси, и полученное соединение общей формулы III
где R' и R'' представляют каждый алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов;
R
подвергают циклизации в водной подкисленной среде в течение 1 24 ч при 15 80oС и получают соединение общей формулы I, в котором R1 представляет собой атом водорода, а R2 представляет собой R2 1 и, при желании, превращают его в другое соединение общей формулы I, где R1 представляет собой C1 C6-алкил, обработкой основанием в апротонном растворителе при температуре от -10 до 25oС, с последующей обработкой соответствующим галоидным алкилом или алкилсульфонатом, и/или для получения соединений общей формулы I, в которой R2 представляет собой гидроксильную группу, обрабатывают соединения общей формулы I, в которой R2 представляет собой С1 - С5-алкоксигруппу, деалкилирующим агентом.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что первую стадию проводят в течение 15 17 ч при кипячении в метаноле с обратным холодильником.
4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что вторую стадию проводят при 40 - 60oС в течение 16 20 ч в 10%-ном водном растворе соляной кислоты.
5. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве основания используют гидрид натрия в диметилформамиде при 0oС.
6. Способ по п. 2, отличающийся тем, что деалкилирующий агент выбирают из триметилсилилйодида и водного раствора бромистого водорода.
7. Фармацевтическая композиция, проявляющая сродство к имидазолиновым рецепторам, отличающаяся тем, что она содержит эффективное количество соединения формулы I по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый разбавитель и/или носитель с единичной дозой 0,5 - 300 мг для орального приема и 0,05 20 мг для парентерального приема.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919127430A GB9127430D0 (en) | 1991-12-27 | 1991-12-27 | Benzofuranylimidazole derivatives |
| GB9127430.08 | 1991-12-27 | ||
| GB9127430.8 | 1991-12-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU92016209A RU92016209A (ru) | 1996-03-20 |
| RU2068416C1 true RU2068416C1 (ru) | 1996-10-27 |
Family
ID=10706855
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU9292016209A RU2068416C1 (ru) | 1991-12-27 | 1992-12-25 | Бензофуранилимидазольные производные или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5310930A (ru) |
| JP (1) | JPH05271223A (ru) |
| AT (1) | AT402071B (ru) |
| AU (1) | AU652877B2 (ru) |
| BE (1) | BE1006226A3 (ru) |
| CA (1) | CA2086137C (ru) |
| CH (1) | CH685344A5 (ru) |
| DE (1) | DE4244342C2 (ru) |
| DK (1) | DK155692A (ru) |
| DZ (1) | DZ1655A1 (ru) |
| ES (1) | ES2049186B1 (ru) |
| FI (1) | FI111365B (ru) |
| FR (2) | FR2685637B1 (ru) |
| GB (2) | GB9127430D0 (ru) |
| GR (1) | GR1001566B (ru) |
| HK (1) | HK27096A (ru) |
| HU (1) | HUT67269A (ru) |
| IE (1) | IE73489B1 (ru) |
| IN (1) | IN180496B (ru) |
| IT (1) | IT1256238B (ru) |
| LU (1) | LU88204A1 (ru) |
| MA (1) | MA22752A1 (ru) |
| MY (1) | MY109729A (ru) |
| NL (1) | NL9202238A (ru) |
| NO (1) | NO300841B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ245500A (ru) |
| OA (1) | OA09903A (ru) |
| PL (3) | PL170205B1 (ru) |
| PT (1) | PT101158B (ru) |
| RU (1) | RU2068416C1 (ru) |
| SE (1) | SE503224C2 (ru) |
| TN (1) | TNSN92118A1 (ru) |
| TW (1) | TW226997B (ru) |
| ZA (1) | ZA929736B (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9127050D0 (en) * | 1991-12-20 | 1992-02-19 | Orion Yhtymae Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| DE69814012T2 (de) * | 1997-12-19 | 2004-04-01 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Hypoglykàmische imidazoline derivate |
| EP1266897A3 (en) * | 1997-12-19 | 2003-12-03 | Eli Lilly And Company | Hypoglycemic imidazoline compounds |
| GB2351082A (en) * | 1999-06-18 | 2000-12-20 | Lilly Forschung Gmbh | Synthesis of Cyclic Substituted Amidines |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH593967A5 (en) * | 1971-11-09 | 1977-12-30 | Ciba Geigy Ag | Optical brighteners for organic materials - consist of quaternised benzofuranyl or naphthofuranyl benzimidazole cpds. |
| US3927023A (en) * | 1974-05-24 | 1975-12-16 | Warner Lambert Co | Imidazolyl benzofurans |
| NZ201219A (en) * | 1981-07-28 | 1984-10-19 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Dihydrobenzofuranyl-2-imidazolines and pharmaceutical compositions |
| GB2122987B (en) * | 1982-06-01 | 1985-09-25 | Zyma Sa | (+)-cyanidan-3-ol derivatives and pharmaceutical preparations thereof |
| ES8503669A1 (es) * | 1982-07-05 | 1985-03-01 | Erba Farmitalia | Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos. |
| GB2167408B (en) * | 1984-11-23 | 1988-05-25 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| GB8720693D0 (en) * | 1987-09-03 | 1987-10-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8805628D0 (en) * | 1988-03-09 | 1988-04-07 | Erba Farmitalia | Hypolipidaemic imidazol-2-yl-derivatives of bicyclic compounds & process for their preparation |
-
1991
- 1991-12-27 GB GB919127430A patent/GB9127430D0/en active Pending
-
1992
- 1992-12-11 IN IN1187DE1992 patent/IN180496B/en unknown
- 1992-12-15 ZA ZA929736A patent/ZA929736B/xx unknown
- 1992-12-17 NZ NZ245500A patent/NZ245500A/xx unknown
- 1992-12-18 SE SE9203824A patent/SE503224C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1992-12-18 CH CH3891/92A patent/CH685344A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1992-12-18 MY MYPI92002345A patent/MY109729A/en unknown
- 1992-12-18 GR GR920100564A patent/GR1001566B/el not_active IP Right Cessation
- 1992-12-18 FI FI925755A patent/FI111365B/fi active
- 1992-12-21 AT AT0252892A patent/AT402071B/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-22 PL PL92297109A patent/PL170205B1/pl unknown
- 1992-12-22 FR FR9215446A patent/FR2685637B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-22 BE BE9201126A patent/BE1006226A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1992-12-22 FR FR9215445A patent/FR2685698B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-22 LU LU88204A patent/LU88204A1/fr unknown
- 1992-12-22 PL PL92312899A patent/PL170409B1/pl unknown
- 1992-12-22 PL PL92312900A patent/PL170404B1/pl unknown
- 1992-12-23 HU HU9204120A patent/HUT67269A/hu unknown
- 1992-12-23 IE IE922945A patent/IE73489B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-12-23 IT ITMI922954A patent/IT1256238B/it active IP Right Grant
- 1992-12-23 US US07/995,790 patent/US5310930A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-23 CA CA002086137A patent/CA2086137C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-23 NL NL9202238A patent/NL9202238A/nl not_active Application Discontinuation
- 1992-12-23 DK DK155692A patent/DK155692A/da not_active Application Discontinuation
- 1992-12-23 NO NO925007A patent/NO300841B1/no unknown
- 1992-12-23 PT PT101158A patent/PT101158B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-12-24 OA OA60323A patent/OA09903A/fr unknown
- 1992-12-24 AU AU30496/92A patent/AU652877B2/en not_active Ceased
- 1992-12-24 GB GB9226997A patent/GB2262739B/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-24 ES ES09202615A patent/ES2049186B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-25 MA MA23044A patent/MA22752A1/fr unknown
- 1992-12-25 JP JP4347195A patent/JPH05271223A/ja active Pending
- 1992-12-25 RU RU9292016209A patent/RU2068416C1/ru active
- 1992-12-27 DZ DZ920169A patent/DZ1655A1/fr active
- 1992-12-27 TN TNTNSN92118A patent/TNSN92118A1/fr unknown
- 1992-12-28 DE DE4244342A patent/DE4244342C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-29 TW TW081110441A patent/TW226997B/zh active
-
1993
- 1993-12-02 US US08/161,226 patent/US5354769A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-02-15 HK HK27096A patent/HK27096A/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. Indian J. Cnem., 1979, 18В, с. 254. 2. Патент США N 3927023, кл. C 07 D 233/04, 1975. 3. Laugen et al, Mol. Pharmacol, 1990, 37, с. 876. 4. Bausguet et al., Amr. J. Meb., 1989 (разд. 3с), с. 105. 5. Grothert et al., Naunyn - Schmied Arch. Pharm., 1991, 343, с. 271. 6. Патент СШA N 4740601, кл. C 07 D 233/04, 1988. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2191176C2 (ru) | Трициклические производные пиразола, фармацевтическая композиция | |
| US5955495A (en) | Method of treating diseases of the CNS | |
| FI76331B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade 4-aminometylenkromaner och kromener. | |
| EP0690050B1 (fr) | Dérivés (thia)cycloalkyl(b) indoles comme inhibiteurs de la 5-lipoxygénase | |
| US4517188A (en) | 1-Pyrimidinyloxy-3-hetaryl-alkylamino-2-propanols | |
| JPH0233038B2 (ru) | ||
| RU2012554C1 (ru) | Способ получения производных бензоциклоалкенилдигидрооксиалкановых кислот | |
| US5447943A (en) | Novel benzopyran derivatives | |
| RU2068416C1 (ru) | Бензофуранилимидазольные производные или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| JP2016516814A (ja) | コンブレタスタチン類似体 | |
| DE69911243T2 (de) | Benzofuranderivate, ihre herstellung und verwendung | |
| US4446148A (en) | Benzodioxanyl imidazoline compounds, compositions and use | |
| JP2003505375A (ja) | アルファ−１ｄアドレナリン作動性レセプターで選択的アンタゴニスト活性を有する環状アミドおよびイミド | |
| WO2001014384A1 (fr) | Derives dihydrobenzofuran tricycliques, leur procede de preparation et agents | |
| SAIGA et al. | Synthesis of 1, 2, 3, 4-tetrahydro-β-carboline derivatives as hepatoprotective agents. IV. Positional isomers of 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-methylthiothiocarbonyl-β-carboline-3-carboxylic acid and its 1-alkylated derivatives | |
| JP4721494B2 (ja) | 三環性ジヒドロフラン誘導体、その製造法及び剤 | |
| CN113227037A (zh) | 活性增加的单卤素或甲基取代的5-ht2b拮抗剂 | |
| JPH07149722A (ja) | 縮合複素環化合物、その製造法および剤 | |
| JPH10152480A (ja) | 三環性化合物、その製造法および剤 | |
| JPH1045716A (ja) | ２，３−ジヘテロアリールアクリロイルグアニジン誘導体 |