AT402071B

AT402071B - Benzofuranylimidazolderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: AT402071B
Application number: AT0252892A
Authority: AT
Inventors: Jesus Andres Garcia Sevilla; Jose Javier Meana Martinez; Fernando Barturen Fernandez; Fernando Antonio Gei Caballero; Angel Menargues Banos; Rosendo Obach Vidal; Francesc Pla Rodas
Original assignee: Sod Conseils Rech Applic
Priority date: 1991-12-27
Filing date: 1992-12-21
Publication date: 1997-01-27
Also published as: PL170404B1; LU88204A1; BE1006226A3; NZ245500A; AU3049692A; NO300841B1; US5310930A; PT101158A; PL170205B1; FI925755A0; DE4244342A1; DE4244342C2; GB9127430D0; IE73489B1; ES2049186A1; CA2086137C; MA22752A1; PT101158B; CH685344A5; SE9203824L

Description

AT 402 071 B

Diese Erfindung betrifft neue Benzofuranylimidazolderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Die erfindungsgemäßen Imidazolderivate haben eine hohe Selektivität für Imidazolrezeptoren.

Die Erfindung liefert Benzofuranylimidazolderivate der allgemeinen Formel (1)

wobei

Ri ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und R2 eine Hydroxygruppe oder R'2 darstellt, wobei R’2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt; und weiters pharmazeutisch akzeptierbare Salze derartiger Derivate. Diese Salze können sowohl mit organischen als auch mit anorganischen Säuren gebildet werden, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Propionsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Weinsäure, Zimtsäure, Methansulfon- und p-Toluol-Sulfonsäuren und bevorzugt Salzsäure.

Verschiedene Serien von Benzofuranylimidazolinderivaten wurden in der Literatur beschrieben. So wurde die folgende Verbindung in Indian J. Chem. 1979, 18B, 254 geoffenbart.

Diese Verbindung wurde auf ihre antibakterielle und fungizide Wirksamkeit überprüft, ohne eine bemerkenswerte Aktivität zu zeigen. Im US-Patent 3 927 023 wurden Verbindungen der folgenden Formel geoffenbart

und für die Behandlung von Gastritis genannt. Neulich wurde beschrieben, daß einige a2-Adrenoceptoranta-gonisten ebenfalls eine Affinität für sogenannte "Imidazolrezeptoren" aufweisen (siehe beispielsweise Laugien et al., Mol. Pharmacol. 1990, 37, 876). Die Imidazolinrezeptoren sind mit der Regelung des Blutdruckes, der Änderung der Insulinfreigabe und anderen biologischen Funktionen verknüpft (siehe beispielsweise: Bousquet et al., Am. J. Med.1989, (supp 3C), 105). Darüberhinaus scheint es, daß Imidazolinverbindungen in der Lage sind, die Noradenalinabgabe in der Aorta und den Lungenarterien zu unterdrücken, die Purinozeptoren Pi und Prostagladinrezeptoren involvieren (siehe beispielsweise: Göthert et al. Naunyn-Schmied. Arch. Pharmacol. 1991, 343, 271).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine Affinität für Imidazolinrezeptoren und sehr geringe Affinität für a2-adrenergische Rezeptoren auf. 2

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Die Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (1), das Verfahren umfaßt die folgenden zwei aufeinanderfolgenden Schritte: - Reagieren einer Verbindung der allgemeinen Formel (2)

(2) worin R'2 die oben definierte Bedeutung hat, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und HX eine Säure darstellt, mit zumindest einem molaren Äquivalent des Aminoacetaldehyddialkylacetals in einem polaren Lösungsmittel während 1 bis 24 Stunden bei einer Temperatur zwischen -5 · C und dem Kochpunkt der Reaktionsmischung und - cyclisieren der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (3

worin R' und R" jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, in einem wässerigen saurem Medium für 1 bis 24 Stunden bei einer Temperatur zwischen 15 und 80'C was zu Verbindungen der allgemeinen Formel (1) führt, worin Ri für ein Wasserstoffatom und R2 für R'2 steht.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1), bei denen Ri eine Alkylgruppe darstellt, umfaßt das erfindungsgemäße Verfahren zwei weitere Schritte, die aus dem Behandeln der Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in denen Ri ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer Base in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von -10 bis 25 ”C besteht, gefolgt von der Behandlung mit dem passenden Alkylhalid oder Alkylsulfonat.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1), in denen R2 eine Hydroxygruppe darstellt, umfaßt das erfindungsgemäße Verfahren einen weiteren Schritt, bestehend aus der Behandlung der Verbindung der allgemeinen Formel (1), bei der R'2 eine Alkoxygruppe darstellt, mit einem dealkylierenden Mittel.

Bei den Verbindungen (2) steht R bevorzugt für eine Methyl- oder Äthylgruppe und HX bevorzugt für Salzsäure. Das Aminoacetaldehyddialkylacetal, mit dem diese Verbindung zur Reaktion gebracht wird, ist bevorzugt Dimethyl- oder Diäthylacetal. Die Reaktion wird bevorzugt in einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol odr Äthanol ausgeführt. Besonders bevorzugt wird das Ausführen der Reaktion für 15 - 17 h in Methanol am Rückfluß.

Bei den Verbindungen (3) stehen R' und R" bevorzugt für eine Methyl- oder Äthylgruppe. Besonders bevorzugt werden diese Verbindungen für 16 - 20 Stunden in 10 %-iger Salzsäure auf 40 - 60* C erwärmt.

Die Base, die bei der Umwandlung der Verbindungen (1), in denen Ri ein Wasserstoffatom darstellt, zu den Verbindungen (1), bei denen Ri eine Alkylgruppe darstellt, verwendet wird, ist bevorzugt Natriumhydrid. Die Reaktion kann in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF), bevorzugt bei 0*C durchgeführt werden.

Das bei der Umwandlung der Verbindung (1), in der R2 eine Alkoxygruppe darstellt, zu Verbindungen (1), in denen R2 eine Hydroxygruppe darstellt, verwendete Dealkylierungsmittel, wird bevorzugt aus Trimethylsilyljodid und wässerigem Bromwasserstoff ausgewählt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (2) können aus entsprechenden Cyanoverbindungen der allgemeinen Formel (4) 3

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durch Behandlung mit einem Alkohol der Formel ROH, wobei R die oben definierte Bedeutung hat, in Gegenwart einer HX-Säure hergestellt werden. Am einfachsten ist der verwendete Alkohol Methanol und HX Salzsäure.

Die Cyanoverbindungen (4) können ihrerseits ausgehend von der korrespondierenden Carboxylsäure der allgemeinen Formel (5) R’ 2

er

COOH (5) durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel und folgender Reaktion mit Ammoniak, gefolgt von Dehydrierung mit Phoshorpentoxid hergestellt werden. Die Säuren (5) werden entsprechend dem Verfahren, beschrieben in J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 872, erhalten.

Schließlich liefert die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die Benzofuranylimidazolderiva-te der allgemeinen Formel (1), wie oben definiert, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz eines solchen Derivates in Mischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. In diesen Beispielen wurden die verschiedenen Verbindungen und Zwischenprodukte durch ihr NMR-Spektrum, aufgenommen auf einem Varian Gemini 200 Spektrometer bei 200 MHz für Ή und bei 50 MHz für 13C, gekennzeichnet und sind in ppm unterhalb der Tetramethylsilanresonanz angegeben. Schmelzpunkte wurden auf einem Buchi-Schmelzpunkt-Apparat in Glaskapillarröhrchen gemessen und wurden nicht korrigiert. IR-Spektren wurden auf einem Nicolet 5PC FT-IR-Spektrophotometer aufgenommen.

Beispiel 1:

2-(benzofuran-2-yl)lmidazolhydrochlorid R, = H R2 = H a) Herstellung des Benzofuran-2-carbonylchlorids

Thionylchlorid (12,5 ml) wurde einer Suspension von Benzofuran-2-carboxylsäure (20 g) in wasserfreiem Benzol (250 ml) zugefügt. Die Mischung wurde für 3 h am Rückfluß gehalten, dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Entfernung der flüchtigen Stoffe ließ das erwünschte Säurechlorid (21,8 g, 98 %) über. b) Herstellung des Benzofuran-2-carboxamids

Benzofuran-2-carbonylchlorid (21,8 g) wurde in kleinen Portionen einer eiskalten Lösung von Ammoniak (200 ml, d = 0,91) zugefügt. Nach Vervollständigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur kommen gelassen und das gewünschte Carboxamid bildete einen Niederschlag. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet (17,8 g, 91 %). IR: (KBr): 1661 cm"1 1H-NMR (DMSO-d6): 7,35 (t,1H), 7,45 (t,1H), 7,60 (S,1H), 7,65 (d,1 H)), 7,75 (d,1H), 7,70 - 8,20 (d,2H). c) Herstellung des 2-Cyanobenzofurans

Phosphorpentoxid (86 g) wurde einer Suspension von Benzofuran 2-Carboxamid (17,8 g) in wasserfreiem Toluol (500 ml) zugefügt und die Mischung wurde für 3 h am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen 4

AT 402 071 B wurde die aufschwimmende Lösung abdekantiert und der erhaltene Rückstand mit Toluol extrahiert. Die kombinierten Toluolfraktionen wurden abgedampft und ergaben die Cyanoverbindung als ein Öl (10,7 g, 68 %). IR: (NaCI): 2231 cm-' Ή-NMR (DMSO-ds): 7,45 (t,1H), 7,55 (t,1H), 7,75 (d,1H), 7,85 (d,1H), 8,10 (s,1H). d) Herstellung des Methylbenzofuran-2-carboximidathydrochlorids 2-Cyanobenzofuran (10,7 g) wurden in ätherischer HCl (150 ml, 5 M) und Methanol (12 ml) gelöst. Die erhaltene Mischung wurde für 48 h auf 4*C gehalten. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet (13,4 g, 85 %). Ή-NMR (DMSO-de): 4,30 (s,3H), 7,50 (t,1H), 7,70 (t,1H), 7,80 (d,1H), 7,90 (d,1H), 8,40 (s,1H). e) Herstellung des 2-(benzofuran-2-yl-)lmidazolhydrochlorids 5

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Beispiel 4: 2-(6-Hydroxyben20furan-2-yl)imidazolhydrochlorid Ri = H R2 = 6 Hydroxy

Die freie Base (3,0 g), erzeugt aus dem 2-(6-Methoxybenzofuran-2-yl)imidazolhydrochlorid wurde mit 47 Gew.-/Vol.-% Chromwasserstoffsäurelösung (30 ml) behandelt und die Mischung für 7 h unter Umrühren auf 100 ’C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde der erhaltene Feststoff gefiltert, in Wasser gelöst und mit Natriumbicarbonat basisch gemacht. Die freie Base wurde mit Äthylacetat extrahiert, mit gesättigter Sole gewaschen und getrocknet. Verdampfung des Lösungsmittels ergab einen festen Rückstand, der in Diäthyläther/Äthanol gelöst wurde. Ätherische HCl wurde der Lösung zugegeben und das niedergeschlagene Salz wurde durch Filtrieren gewonnen (2,2 g, 66 %). Ή-NMR (DMSO-ds): 6,95 (dd.IH), 7,10 (d,1H), 7,65 (d,1H), 7,80 (s,2H), 8,00 (s,1H). 13C-NMR (DMSO-ds): 97,9, 110,8, 114,8, 119,4, 120,7, 123,6, 135,9, 139,2, 156,7, 158,9.

Beispiel 5:

1- Äthyl-2-(benzofuran-2-yl-)lmidazolhydrochlorid Ri = C2HS- R2 = H

Dies wurde, ausgehend vom 2-(benzofuran-2-yl)imidazolhydrochlorid und Äthylbromid gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt; Schmelzpunkt = 183 - 185* C. Ή-NMR (DMSO-ds): 1,55 (t,3H), 4,60 (q,2H), 7,45 (t,1H), 7,55 (t,1H), 7,80 (d,1H), 7,90 (d,1H), 7,95 (d,1H), 8,10 (d,1H), 8,20 (s,1 H). 13C-NMR (DMSO-ds) : 15,4, 44,6, 112,2, 112,2 121,0, 123,2, 124,4, 124,9, 127,1, 127,9, 134,4, 140,1, 155,1. Beispiel 6: 2- (5-Brombenzofuran-2-yl)imidazolchlorid Ri = H R2 = 5-Bromo

Dies wurde ausgehend, von 5-Bromobenzofuran-2-carboxylsäure, gemäß den Schritten a - e in Beispiel 1 hergestellt;

Schmelzpunkt = 280 "C. Ή-NMR (DMSO-ds): 7,65 (dd.,1 H), 7,75 (d,1H), 7,85 (s,2H), 8,10 (s,1H), 8,15 (d,1H). ,3C-NMR (DMSO-ds): 109,3, 114,1, 117,1, 121,6, 125,8, 129,9, 130,3, 135,0, 142,5, 154,0.

Beispiel 7: 2-(5-Methoxybenzofuran-2-yl)imidazolhydrochlorid Ri = H R2 = 5 - Methoxy

Dies wurde ausgehend von der 5-Methoxybenzofuran-2-carboxilsäure gemäß den Schritten a - e beschrieben, in Beispiel 1 hergestellt; Schmelzpunkt 232 - 235 "C. Ή-NMR (DMSO-ds): 3,80 (s,3H), 7,10 (dd,1H), 7,40 (d,1H), 7,65 (d,1H), 7,80 (s,2H), 8,10 (s,1H). ’3C-NMR (DMSO-ds): 56,0, 104,7, 110,3, 112,7, 116,9, 121,2, 128,3, 135,6, 141,8, 150,0, 157,0.

Beispiel 8: 2-5(Hydroxybenzofuran-2-yl)imidazolhydrochlorid Ri = H R2 = 5 - Hydroxy

Dies wurde ausgehend von der freien Base gebildet, aus dem 2-(5-Methoxybenzofuran-2-yl)-imidazolhydrochlorid gemäß dem Verfahren des Beispieles 4 hergestellt. Ή-NMR (DMSO-ds): 7,00 (dd,1H), 7,15 (d,1H), 7,55 (d,1H), 7,80 (s,2H), 8,00 (s,1H). 13C-NMR (DMSO-ds): 106,8, 110,3, 112,4, 117,1, 121,1, 128,4, 135,7, 141,2, 149,4, 155,1. 6

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Beispiel 9: 1-Äthyl-2-(6-methoxybenzofuran-2-yl)imidazolhydrochlorid Ri = C2HS- 1¾ = 6 - Methoxy

Dies wurde, ausgehend vom 2-(6-Methoxybenzofuran-2-yl) imidazolhydrochlorid und Äthylbromid gemäß dem Verfahren des Beispieles 2 hergestellt; Schmelzpunkt = 259 - 261 · C. Ή-NMR (DMSO-de): 1,50 (t,3H), 3,90 (s,3H), 4,50 (q,2H), 7,15 (dd,1H), 7,35 (d,1H), 7,75 (d,1H), 7,85 (d.IH), 7,95 (d,1H), 8,10 (s,1H). 13C-NMR (DMSO-dt): 15.4, 44,4, 56,1, 96,0, 112,2, 114,5, 120,1, 120,5, 123,3, 123,8, 134,5, 138,8, 156,3, 160,2.

Die pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden nach den folgenden Verfahren bestimmt.

Bindungsstudien

Ursprüngliche biologische Evaluierung der alphai- und alpha2-Adrenozeptoren und imidazolin-bevorzu-gende Rezeptoren (IR) Affinitäten und Selektivitäten in homogenisiertem Rattenhirncortex wurden durch Bestimmung der KrWerte der Verbindungen beim Ersetzen des 3H-Prazosins, 3H-Clonidins und des 3H-Idazoxans in Gegenwart von (-)-Adrenalin gemß dem Verfahren von Olmos et.al. (J. Neurochm. 1991, 57: 1811-1813) durchgeführt.

Dieses in vitro-Modell ist insbesondere nützlich für eine Anfangsuntersuchung zum Studium der Affinität und Selektivität dieser Verbindungen an Imidazolrezeptoren. Die Ki(nM)-Werte der getesteten Verbindungen beim Ersetzen des Bindens von 3H-ldazoxan (4 nM) in Gegenwart des (-)-Adrenalins (10—6 M) (IR-Affinität), 3H-Clonidins (2 nM) und 3H-Prazosin (0,5 nM), (alpha-2- bzw. alphai-Adrenozeptorenaffinität) sind in Tabelle 1 sumarisch angegeben; diese Tabelle zeigt die potentiellen Affinitäten und Selektivitäten der Verbindungen und zweier Standardverbindungen bezüglich dieser Rezeptoren.

Weiters wurden die Affinitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen für andere Rezeptoren durch Bestimmung der KrWerte der Verbindungen beim Ersetzen der Bindungen des 3H-Pyrilamins (1,1 nM) und 3H-Tiotidin (11,8 nM) in homogenisiertem Meerschweinchenhirncortex (Hi bzw. H2 Histaminrezeptoren)-,bestimmt. Die KrWerte dieser Verbindungen erwiesen sich in beiden Subarten der Histaminrezeptoren als höher als 10 M.

In vivo-Wirksamkeit

Bis jetzt haben verschiedene erfindungsgemäße Verbindungen (Beispiele 1, 2 und 3) eine funktionale CNS in vivo-Aktivität gezeigt, beispielsweise beim Freßverhalten von Ratten. Diese Verbindungen induzieren einen akuten (1 - 4 h nach der intraperitonealen Verabreichung von 25 mg/kg) hyperphagischen Effekt, im Vergleich zur Kontrollgruppe (7-10 fach, P>0,05), der geringer in seiner Potenz war, als der, der durch Idazoxan (10 mg/kg, i.p.) (siehe Tabelle 2: kummulative Futteraufnahme (g/kg Körpergewicht) 1, 2 und 4 h nach der intraperitonealen Verabreichung der Verbindungen und der Standarddroge Idazoxan).

Es war jedoch Beispiel 2 so wirksam wie Idazoxan für die b-Imidazolinrezeptoren gemäß den Daten, die von den Bindungsstudien abgeleitet wurden, jedoch wesentlich selektiver (siehe Tabelle 1). Es sind auch die Selektionsverhältnisse für IR/alpa2 und IR/alphai angegeben.

Es können daher diese Verbindungen eine therapeutische Wirksamkeit als Appetitanreger und/oder Antianorexia haben. Andere Daten, die in verschiedenen Labors erhalten wurden, stützen auch die therapeutische Wirksamkeit der Imidazolindrogen, die auf Imidazolinrezeptoren als Appetitstimulanten und/oder Antianorexia wirken (Jackson et.al., Br. J. Pharmacol. 1991, 104, 258-262).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden als frei von einer Wirkung auf Serotoninrezeptoren gefunden.

Andererseits wurde ein ungefährer DLso-Wert vom Irwin-Test, ausgeführt an Mäusen (4 Tiere, 50 % männlich und weiblich) erhalten, wobei erfindungsgemäße Verbindungen (alle mit 100 mg/kg, i.p.) während 72 h zu keinem Todesfall führten. Es liegt daher der ungefähre intraperitoneale LDo-Wert für diese Verbindungen über 100 mg/kg.

In Übereinstimmung mit ihren physikalischen, chemischen und parmazeutischen Eigenschaften können diese Verbindungen in passende Form für orale, rectale oder parenterale Verabreichung gebracht werden. Orale Zusammensetzungen können die Form von Kapseln, Tabletten, Granulaten oder Flüssigpräparationen, wie Elixiere, Sirups oder Suspensionen haben. 7

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Tabletten enthalten eine Verbindung oder ein nicht giftiges Salz davon, in einer Mischung mit Füllstoffen, die passend für die Herstellung von Tabletten sind. Diese Füllstoffe können inerte Verdünnungsmittel, wie Kalziumphosphat, mikrokristalline Zellulose, Lactose, Sucrose oder Dextrose sein; Granulier- und Disintegriermittel, die Stärke; Bindemittel, wie Stärke, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon oder Gummi arabicum; und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talcum.

Zusammensetzungen in Form von Kapseln können die Verbindung oder ein ungiftiges Salz davon, gemischt mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, wie Kalziumphosphat, Lactose oder Kaolin in einer harten Gelatinekapsel enthalten.

Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können die form steriler injizierbarer Präparationen, wie Lösungen oder Suspensionen, beispielsweise Wasser oder Kochsalzlösung haben.

Aus Bequemlichkeits- und Genauigkeitsgründen bei der Verabreichung der Zusammensetzungen sind diese vorteilhafterweise in einheitlich dosierter Form vorbereitet. Zur oralen Verabreichung beträgt die Einheitsdosierung zwischen 0,5 und 300 mg, bevorzugt 1 bis 100 mg der Verbindungen oder ihrer ungiftigen Salze. Parenterale Einheitsdosierungen enthalten 0,05 bis 20 mg der Verbindungen oder ihrer ungiftigen Salze pro ml des Präparates.

Tabelle 1

Verbindung Affinität (K|, nM) Selektivität IR Alpha2 Alphai IR/c,2 IR/a· Beispiel 1 89 100 148 36 540 1 125 410 Beispiel 2 15 62 061 26 169 4 137 1 744 Beispiel 3 151 56 150 17 800 372 118 Beispiel 6 117 68 350 33 258 584 284 Beispiel 7 163 98 719 4 405 605 27 Beispiel 9 123 71 320 22 615 580 184 Idazoxan 14 5 91 0.4 6,5 RX 821002 44 902 0,7 ND 0,00002

Die Resultate der Tabelle 1 sind das Mittel von 10 Experimenten. RX 821002 ist das Methoxyderivat des Idazoxans. ND: nicht bestimmt

Tabelle 2

Verbindungen Dosis mg/kg N Stunde 1 2 4 Carboxymethylzellulose0,5 % — 5 0,04 + /-0,01 0,2 + /-0,5 0,6 + /-0,1 Idazoxan io 5 3,7 +/-1,2" 5,6+ /-2,1" 7,4 + /-2,3- Beispiel 1 25 5 3,0 +/-2,0" 4,0 + /-2,1" 4,8 + /-2,0” Beispiel 2 25 5 2,7 +/-1,5" CO © + cn 3,6 + /-1,4' Beispiel 3 25 5 1,3 +/-1,01 3,4 + /-1,2' 3,8+ /-1,21 8 1 signifikant " hoch signifikant

Claims

AT 402 071 B Patentansprüche 1. Benzofuranylimidazolderivate der allgemeinen Formel (1)

worin Ri ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und R2 eine Hydroxygruppe oder R'2 darstellt, wobei R’2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt; oder therapeutisch akzeptable Salze solcher Derivate.
(2) worin R'2 die oben definierte Bedeutung hat, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und HX eine Säure darstellt, mit zumindest einem molaren Äquivalent eines Aminoacetaldehyddialkylacetals in einem polaren Lösungsmittel während 1 bis 24 h bei einer Temperatur zwischen - 5*C und dem Kochpunkt der Reaktionsmischung und - Cyclisieren in einem wässerigen sauren Medium, während 1 bis 24 h bei einer Temperatur zwischen 15 und 80 *C, der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (3)

worin R' und R" jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, was zu Verbindungen der allgemeinen Formel (1) führt, wobei Ri für ein Wasserstoffatom und R2 für R'2 steht.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, wobei das Verfahren die beiden folgenden aufeinanderfolgenden Schritte umfaßt; - Reagieren einer Verbindung der allgemeinen Formel (2)
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei der erste Schritt für 15 - 17 h in Methanol am Rückfluß durchgeführt wird. 9 AT 402 071 B
4. Verfahren nach Anspruch 2, worin der zweite Schritt für 16 - 20 h bei 40 - 60’C in 10 %-iger wässeriger Salzsäure durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 2, jedoch für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in denen Ri eine Alkylgruppe darstellt, umfassend zwei weitere Schritte, bestehend aus der Behandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in denen Ri ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer Base in einem aprotischen Lösungsmittel, bei einer Temperatur von - 10 bis 25 "C, gefolgt von einer Behandlung durch ein passendes Alkylhalid oder Alkylsulfonat.
6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei der erste Schritt mit Natriumhydrid in Dimethylformamid bei 0 * C durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 2 oder 5, jedoch zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in der R2 eine Hydroxygruppe darstellt, umfassend den weiteren Schritt des Behandelns der Verbindung der allgemeinen Formel (1), in der R'2 eine Alkoxygruppe bedeutet, mit einem Dealkylierungsmittel.
8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Dealkylierungsmittel aus TrimethyIsilyljodid und wässerigem Bromwasserstoff ausgewählt ist.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die in Mischung mit einem pharmazeutisch akzeptierbaren Verdünnungsmittel oder Trägermittel eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 enthält, in einer Dosierung von 0,5 bis 300 mg pro Einheit für die orale Verabreichung und von 0,05 bis 20 mg für die parenterale Verabreichung. 10