PL170404B1

PL170404B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzofuranyloimidazolu PL PL

Info

Publication number: PL170404B1
Application number: PL92312900A
Authority: PL
Inventors: Jesus A G Sevilla; Jose J M Martinez; Fernando B Fernandez; Fernando A G Caballero; Angel M Banos; Rosendo O Vidal; Francesc P Rodas
Original assignee: Sod Conseils Rech Applic
Priority date: 1991-12-27
Filing date: 1992-12-22
Publication date: 1996-12-31
Also published as: HK27096A; NZ245500A; FR2685637A1; US5354769A; OA09903A; NO300841B1; FR2685698A1; ES2049186A1; AU652877B2; FI111365B; IE73489B1; PL170409B1; DE4244342A1; PL170205B1; AU3049692A; SE9203824L; PL297109A1; TW226997B; GB2262739A; DK155692D0

Abstract

1 . Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzofuranyloimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 , oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupe hydrok- sylowa oraz ich terapeutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R2 ' oznacza grupe alkokslow a, R oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, a HX oznacza kwas, poddaje sie reakcji z co najmmej jednym równowaznikiem molowym dialkiloacetalu ami- noacetaldehydu, w polarnym rozpuszczalniku, w ciagu 1-24 godzin, w temperaturze od -5 C do tem- peratury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, a otrzymany zwiazek o wzorze 3, w którym R' 1 R2 oznaczaia grupy alkilowe o 1-4 atomach wegla, a R2 1 HX maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie cyklizacji w wodnym srodowisku kwasowym, w ciagu 1-24 godzin, w tem- peraturze 15 - 80 C, po czym otrzymane zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupe alkoksylowa, poddaje sie reakcji ze srodkiem dealkilujacym WZÓR 1 WZÓR 3 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazkujest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzofuranyloimidazolu o wysokiej selektywności dla receptorów imidazoliny.

Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne benzofuranyloimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupę hydroksylową oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków. Sole mogą być utworzone zarówno z kwasami organicznymi, jak i nieorganicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, siarkowy, fosforowy, octowy, cytrynowy, propionowy, malonowy, bursztynowy, fumarowy, winowy, cynamonowy, metanosulfonowy i p-toluenosulfonowy, korzystnie kwas chlorowodorowy.

Szereg pochodnych benzofuranyloimidazoliny jest już opisany w literaturze. Tak np. w Indian J. Chem. 1979,18B, 254, opisano związek o wzorze 6. Związek ten był badany pod kątem działania przeciwbakteryjnego i grzybobójczego, przy czym nie wykazywał godnej uwagi aktywności. W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3927023 opisane są związki o wzorze 7 wskazane do leczenia wrzodów żołądka. Ostatnio stwierdzono, że niektóre substancje antagonistyczne wobec α 2-adrenoreceptorów również wykazują powinowactwo do tak zwanych “receptorów imidazoliny” (patrz np. Laugien i inni, Mol. Pharmacol. 1990, 37, 876). Receptory imidazoliny są związane z regulowaniem ciśnienia krwi, modulacją wydzielania insuliny i innymi funkcjami biologicznymi (np. Bousquet i inni, Am. J. Med. 1989, /supp 3C/, 105). Ponadto wydaje się, że pochodne imidazoliny są zdolne do hamowania wydzielania noradrenaliny w aorcie i tętnicach płucnych, włączając purynoreceptory P1 i receptory prostaglandyny (np. Gothert i inni, Naunyn-Schmied. Arch. Pharmacol. 1991, 343, 217).

Związki otrzymywane sposobem według wynalazku wykazują powinowactwo do receptorów imidazoliny i bardzo niskie powinowactwo do receptorów α 2-adrenergicznych.

170 404

Sposób według wynalazku obejmuje w szczególności kolejne etapy: reakcję związku o ogólnym wzorze 2, w którym R2' oznacza grupę alkoksylową, R oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, a HX oznacza kwas, z co najmniej jednym równoważnikiem molowym dialkiloacetalu aminoacetaldehydu, w polarnym rozpuszczalniku, w ciągu 1-24 godzin, w temperaturze od -5°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, i cyklizację w kwasowym środowisku wodnym w ciągu 1-24 godzin, w temperaturze 15-80°C, otrzymanego związku o ogólnym wzorze 3, w którym R' 1 R oznaczają grupy alkilowe o 1-4 atomach węgla,a R2' i HX mają wyżej podane znaczenie, po czym otrzymane związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupę alkoksylowa, poddaje się reakcji ze środkiem dealkilującym.

W związkach o wzorze 2 symbol R korzystnie oznacza grupę metylową lub etylową, a HX korzystnie oznacza kwas chlorowodorowy. Dialkiloacetal aminoacetaldehydu, z którym związek ten reaguje, stanowi korzystnie dimetylo- lub dietyloacetal. Reakcję prowadzi się korzystnie w polarnym rozpuszczalniku, takim jak metanol lub etanol. Reakcję prowadzi się, zwłaszcza w ciągu 15-17 godzin we wrzącym metanolu.

W związkach o wzorze 3 symbole R' i R korzystnie oznaczają grupy metylowe lub etylowe. Związki ogrzewa się korzystnie w temperature 40-60°C, w ciągu 16-20 godzin, w 10% wodnym roztworze kwasu chlorowodorowego.

Jako środek dealkilujący stosowany w reakcji konwersji związku o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupę alkoksylową, do związków o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupę hydroksylową korzystnie stosuje się jodek trimetylosililu i wodny roztwór bromowodoru.

Związki o ogólnym wzorze 2 można wytwarzać z odpowiednich związków cyjanowych o ogólnym wzorze 4 drogą traktowania alkoholem o wzorze ROH, w którym R ma znaczenie wyżej podane w obecności kwasu HX. Jako alkohol korzystnie stosuje się metanol, a jako HX stosuje się chlorowodór.

Związki cyjanowe o wzorze 4 można z kolei wytwarzać z odpowiednich kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 5 drogą traktowania środkiem chlorowcującym i następnej reakcji z amoniakiem, po czym prowadzi się odwadnianie za pomocą pięciotlenku fosforu. Kwasy o wzorze 5 otrzymuje się według metody opisanej w J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 872.

Farmakologiczne działanie związków otrzymywanych sposobem według wynalazku określa się na podstawie następujących testów.

Badanie wiązania

Wyjściową ocenę powinowactwa 1 selektywności alfai- i alfa2-adrenoreceptorów i receptorów imidazoliny (IR) w homogenizowanej korze mózgowej szczurów prowadzi się przez oznaczanie wartości Ki związków w przypadku przemieszczania ³H-prazozyny, ³H-klonidyny i ³H-idazoksanu w obecności /-/-adrenaliny zgodnie z metodą Olmos i inni (J. Neurochem. 1991, 57, 1811-1813).

Ten system in vitro stosuje się korzystnie jako wyjściowy skrining dla badań powinowactwa 1 selektywności tych związków wobec receptorów imidazoliny.

Wartości K, (nM) testowanych związków dla przemieszczania wiązania ³H-idazoksanu (4nM) w obecności /-/-adrenaliny (10‘⁶ M) (powinowactwo IR), 3H-klonidyny (2nM) i ³H-prazozyny (0,5 nM) (odpowiednio powinowactwo do alfa2- i alfa1-adrenoreceptorów) zebrane są w tabeli 1. Tabela ta wykazuje powinowactwo i selektywność badanych związków oraz dwóch leków standardowych wobec tych receptorów.

Ponadto ocenia się powinowactwo związków otrzymywanych sposobem według wynalazku do innych receptorów przez określanie wartości K, związków dla przemieszczania wiązania 3H-pirylaminy (1,1 nM) i ³H-tiotydyny (11,8 nM) w homogenizowanej korze mózgowej świnki morskiej (odpowiednio receptory histaminy H1 i H2). Wartości K1 dla tych związków są wyższe niż 10 pM w obydwu podgrupach receptorów histaminy.

Aktywność in vivo

Niektóre związki otrzymywane sposobem według wynalazku (przykład I, II) wykazują in vivo aktywność funkcjonalną CNS, taką jak zachowanie się szczurów podczas karmienia. Związki te wywołują ostry efekt żarłoczności (po upływie 1-4 godzin po śródotrzewnowym

170 404 podaniu 25 mg/kg) w porównaniu z grup kontrolną (7- 10-krotnie, P< 0,05), który był nizszy od wywołanego przez idazoksan (10 mg/kg śródotrzewnowo), co wykazano w tabeli 2 ilustrującej łączne pobieranie pożywienia (g/kg wagi ciała) po 1, 2 i 4 godzinach po śródotrzewnowym podawaniu badanych związków i standardowego leku idazoksanu.

Tak więc związki te mogą wykazywać działanie terapeutyczne jako środki pobudzające apetyt i/lub środki przeciwdziałające brakowi łaknienia. Inne dane uzyskane w różnych laboratoriach również stwierdzają terapeutyczne działanie leków imidazolinowych wobec receptorów imidazoliny jako środków pobudzających apetyt i/lub przeciwdziałających brakowi łaknienia (Jackson i inni, Br. J. Pharmacol. 1991, 104, 258-262).

Stwierdzono także, że związki otrzymywane sposobem według wynalazku hamują działanie receptorów serotoniny.

Z drugiej strony uzyskano przybliżoną wartość LD50 na podstawie testu Irwina na myszy (4 zwierzęta, 50% samców i samic), przy czym związki otrzymywane sposobem według wynalazku (wszystkie w dawce 100 mg/kg śródotrzewnowo) nie powodowały zgonu w ciągu 72 godzin. Tak więc przyblizona wartość LD50 u myszy dla tych związków jest wyższa niż 100 mg/kg.

Zgodnie z właściwościami fizycznymi, chemicznymi i farmaceutycznymi związki te można przerabiać na postacie nadające się do podawania doustnego, doodbydniczego lub pozajelitowego. Takie kompozycje doustne mogą występować w postaci kapsułek, tabletek, granulek lub preparatów ciekłych, takich jak eliksiry, syropy lub zawiesiny.

Tabletki zawierają związek lub jego nietoksyczną sól w mieszaninie z dodatkami stosowanymi do wytwarzania tabletek. Jako dodatki takie można stosować obojętne rozcieńczalniki, takie jak fosforan wapnia, mikrokrystaliczna celuloza, laktoza, sacharoza lub dekstroza; środki granulujące i rozkruszające, takie jak skrobia; środki wiążące, takie jak skrobia, żelatyna, poliwinylopirolidon lub guma arabska; oraz środki zwiększające poślizg, jak stearynia magnezu, kwas stearynowy lub talk.

Kompozycje w postaci kapsułek mogą zawierać związek łub jego nietoksyczną sól zmieszaraz obojętnym stałym rozcieńczalnikiem, takim jak fosforan wapnia, laktoza lub kaolin w twardej kapsułce żelatynowej.

Kompozycje do podawania pozajelitowego mogą występować wpostaci sterylnych preparatów do iniekcji, takich jak roztwory lub zawiesiny, na przykład w wodzie lub solance.

Dla wygody kompozycje korzystnie wytwarza się wpostaci dawekjednostkowych. Dawka jednostkowa do podawania doustnego zawiera 0,5-300 mg, korzystnie 1-100 mg związku lub jego nietoksycznej soli. Dawka jednostkowa do podawania pozajelitowego zawiera 0,05-20 mg związku lub jego nietoksycznej soli na 1 ml preparatu.

Tabela 1

Związek	IR	Powinowactwo (K„nM)	Selektywność
Alfa2	Alfa,	IR/Alfa₂	IR/Alfaj
Przykład I	89	100148	36540	1125	410
Przykład II	151	56150	17800	372	118
Przykład IV	163	98719	4405	605	27
Idazoksan	14	5	91	0,4	6,5
RX 821002	44902	0,7	ND	0,00002	-

Wyniki stanowią średnią z 10 doświadczeń. RX 821002 oznacza metoksylową pochodną idazoksanu. ND oznacza “nie oznaczano”.

170 404

Tabela 2

Związek	Dawka mg/kg	N	Czas (h)
1	2	4
Karboksymetyioceluloza 0,5%		5	0,04 ±0,01	0,2 ± 05	0,6 ±0,1
Idazoksan	10	5	3,7 ± 1,2^XX	5,6 ± 2,txx	7,4 ± 2,3“
Przykład I	25	5	3,0 ± 2,0“	4,02 ± 2,1“	4,8 ± 2,0“
Przykład II	25	5	1,3 ± 1,0“	3,4 ± 1,2^X	3,8 ± 1,2X

x = znamienny xx = wysoce znamienny

Następujące przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek. W przykładach tych różne związki i związki pośrednie charakteryzuj e się za pomocą ich widm NMR na spektrometrze V arian Gemini 200 przy 200 MHz dla *H i przy 50 MHz dla ^l3C i podaje się je wppm w odniesieniu do rezonansu tetrametylosilanu. Temperatury topnienia mierzy się w urządzeniu Buchi do pomiaru temperatury topnienia w szklanych rurkach kapilarnych i są one niekorygowane. Widma IR rejestruje się na IR spektrofotometrze Nicolet 5PC FT.

Przykład I. Chlorowodorek2-/benzofuran-2-ylo/-imidazolu

Ri = H, R2 = H

a) chlorek benzofurano-2-karbonylu

12,5 ml chlorku tionylu wprowadza się do zawiesiny 20 g kwasu benzofurano-2-karboksylowego w 250 ml bezwodnego benzenu. Mieszaninę utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin, po czym pozostawia do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Po usunięciu składników lotnych otrzymuje się żądany chlorek kwasowy w ilości 21,8 g (98%).

b) benzofurano-2-karboksamid

21,8 g chlorku benzofurano-2-karbonylu wprowadza się w małych porcjach do chłodzonego lodem roztworu amoniaku (200 ml d = 0,91). Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną pozostawia się do uzyskania temperatury pokojowej, przy czym wytrąca się osad żądanego karboksamidu. Osad odsącza się, przemywa wodą i suszy pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 17,8 g (91%) produktu.

IR: (KBr): 1661 cm’ 'H-NMR (DMSO-d6): 7,35 (t, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,70-8,20 (d, 2H).

c) 2-cyjanobenzofuran g pięciotlenku fluoru wprowadza się do zawiesiny 17,8 g benzofurano-2-karboksyamidu w 500 ml bezwodnego toluenu i mieszaninę ogrzewa do wrzenia w ciągu 3 godzin. Po ochłodzeniu roztwór znad osadu dekantuje się, a pozostałość ekstrahuje toluenem. Połączone frakcje toluenowe odparowuje się, otrzymując związek cyjanowy w postaci oleju w ilości 10,7 g (68%).

IR: (NaCl): 2231 cm’1 ‘H-NMR (DMSO-d6): 7,45 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,10 (s, 1H).

d) chlorowodorek metyloimidu kwasu benzofurano-2-karboksylowego

10,7 g 2-cyjanobenzofuranu rozpuszcza się w 150 ml 5M eterowego roztworu HCl i 12 ml metanolu. Uzyskaną mieszaninę utrzymuje się w temperaturze 4°C w ciągu 48 godzin. Otrzymany osad odsącza się, przemywa eterem i suszy, otrzymując 13,4 g (85%) produktu.

'H-NMR (DMSO-d6); 4,30 (s, 3H), 7,50 (t, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,40 (s, 1H).

e) chlorowodorek 2-/benzofuran-2-ylo/-imidazolu

Roztwór 7,3 g dimetyloacetalu aminoacetaldehydu i 13,4 g chlorowodorku metyloimidu kwasu benzofurano-2-karboksylowego w 135 ml metanolu miesza się w temperaturze 60°C w ciągu 16 godzin. Następnie mieszaninę odparowuje się do sucha, po czym dodaje się 750 ml 2M

170 404 kwasu solnego i otrzymaną mieszaninę miesza w temperaturze 60°C w ciągu 16 godzin. Po ochłodzeniu roztwór przemywa się dichlorometanem. Warstwę wodną alkalizuje się wodorotlenkiem sodu, a wolną zasadę ekstrahuje octanem etylu. Warstwę organiczną przemywa się nasyconą solanką i suszy. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się stałąpozostałość, którą rozpuszcza się w eterze dietylowym/etanolu. Do roztworu dodaje się eterowy roztwór HCL i uzyskany osad odsącza się, otrzymując 12,5 g (90%) produktu o temperaturze topnienia 225_-227°C.

‘H-NMR (DMSO-ds): 7,40 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,20 (s. 1H).

^l3C-NMR (DMSO-dó): 110,4, 112,1, 121,2, 123,4, 124,9, 127,6, 127,8, 135,4, 141,1,

155,1.

Przykład II. Chlorowodorek 2-/6-metoksybenzofuran-2-ylo/-imidazolu

R‘= H, R2 = 6-metoksy

Związek ten wytwarza się z kwasu 6-metoksybenzofurano-2-k.arboksylowego według metod a-e opisanych w przykładzie I.

Temperatura topnienia produktu wynosi 245-248°C.

‘H-NMR (DMSO-de):

90 (s, 3H), 7,05 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,80 (s, 2H), 8,10 (s, 2H).

¹³C-NMR (DMSO-ds):

56,1,96,2, 110,7, 114,2, 120,6, 120,8, 123,6, 135,6, 140,0, 156,5, 160,4.

Przykład III. Chlorowodorek 2-/6-hydroksybenzofuran-2-ylo/imidazolu

R1 = H, R2 = 6-hydroksy

3,0 g wolnej zasady wytworzonej z chlorowodorku 2-/6-metoksy-benzofuran-2-ylo/-imidazolu traktuje się 30 ml 47% wag./obj. roztworu kwasu bromowodorowego i mieszaninę ogrzewa się, mieszając, w temperaturze 100°C w ciągu 7 godzin. Po ochłodzeniu otrzymany osad odsącza się, rozpuszcza w wodzie i alkalizuje wodorowęglanem sodu. Wolną zasadę ekstrahuje się octanem etylu, przemywa nasyconą solanką i suszy. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się pozostałość, którą rozpuszcza się w eterze dietylowym/etanolu. Do roztworu dodaje eterowy HC1 i odsącza wytrąconą sól w ilości 2,2 g (66%).

‘H-NMR (DMSO-dó):

95 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,80 (s, 2H), 8,00 (s, 1H).

¹³C-NMR (DMSO-dó):

97,9, 110,8, 114,8, 119,4, 120,7, 123,6, 135,9,139,2, 156,7, 158,9.

Przykład IV. Chlorowodorek 2-/5-metoksybeirzofuran-2-ylo/-imidazolu

R1 = H, R2 = 5-metoksy

Związek ten wytwarza się z kwasu 5-metoksybenzofurano-2-karboksylowego według metod a-e opisanych w przykładzie I. Temperatura topnienia produktu wynosi 232-235°C.

'H-NMR (DMSO-d6):

3,80 (s, 3H), 7,10 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,80 (s, 2H), 8,10 (s, 1H).

^I3C-NMR (DMSO-d6):

56,0, 104,7, 110,3, 112,7, 116,9, 128,3, 135,6, 141,8, 150,0, 157,0.

Przykład V. Chlorowodorek2-/5-hydroksybenzofuran-2-ylo/-imidazolu

R‘ = H, R2 = 5-hydroksy

Związek ten wytwarza się z wolnej zasady otrzymywanej z chlorowodorku 2-/metoksybenzofuran-2-ylo/-imidazolu według przykładu III.

‘H-NMR (DMSO-d6):

7,00 (dd, l H), 7,15 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,80 (s, 2H), 8,00 (s, 1H).

¹³C-NMR (DMSO-d6):

106,8, 110,3, 112,4, 117,1, 121,1, 128,4, 135,7, 141,2, 149,4, 155,1.

170 Z0Z

I

Ri

WZÓR 1

WZÓR 2

WZÓR 3

170 Z0Z

	⁰ COOH
WZÓR 4	WZÓR 5

Η

WZÓR 6

WZÓR 7

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzofuranyloimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym Rj, oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupę hydroksylową oraz ich terapeutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym R2' oznacza grupę alkoksylową, R oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, a HX oznacza kwas, poddaje się reakcji z co najmniej jednym równoważnikiem molowym dialkiloacetalu aminoacetaldehydu, w polarnym rozpuszczalniku, w ciągu 1-24 godzin, w temperaturze od -5°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, a otrzymany związek o wzorze 3, w którym R' i R oznaczają grupy alkilowe o 1-4 atomach węgla, a R2' i HX mają wyżej podane znaczenie, poddaje się cyklizacji w wodnym środowisku kwasowym, w ciągu 1-24 godzin, w temperaturze 15 - 80°C, po czym otrzymane związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupę alkoksylową, poddaje się reakcji ze środkiem dealkilującym.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że pierwszy etap prowadzi się w ciągu 15 17 godzin we wrzącym metanolu.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że drugi etap prowadzi się w temperaturze 40 - 60°C, w ciągu 16-20 godzin, w 10% wodnym roztworze kwasu solnego.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek dealkilujący stosuje się jodek trimetylosililu i wodny roztwór bromowodoru.