PL170409B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzofuranyloimidazolu PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzofuranyloimidazolu PL PLInfo
- Publication number
- PL170409B1 PL170409B1 PL92312899A PL31289992A PL170409B1 PL 170409 B1 PL170409 B1 PL 170409B1 PL 92312899 A PL92312899 A PL 92312899A PL 31289992 A PL31289992 A PL 31289992A PL 170409 B1 PL170409 B1 PL 170409B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hours
- formula
- carbon atoms
- compounds
- compound
- Prior art date
Links
- VBFQIUOSXHUWCT-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzofuran-2-yl)-1h-imidazole Chemical class C1=CNC(C=2OC3=CC=CC=C3C=2)=N1 VBFQIUOSXHUWCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- LYIIBVSRGJSHAV-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetaldehyde Chemical compound NCC=O LYIIBVSRGJSHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 102000009032 Imidazoline Receptors Human genes 0.000 abstract description 7
- 108010049134 Imidazoline Receptors Proteins 0.000 abstract description 7
- 239000002948 appetite stimulant Substances 0.000 abstract description 3
- 229940029995 appetite stimulants Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 abstract 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 abstract 1
- 230000001398 anti-anorexic effect Effects 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- HPMRFMKYPGXPEP-UHFFFAOYSA-N idazoxan Chemical compound N1CCN=C1C1OC2=CC=CC=C2OC1 HPMRFMKYPGXPEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- ZQGAXHXHVKVERC-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2OC(C#N)=CC2=C1 ZQGAXHXHVKVERC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJDRDTZQVOCKPI-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)Cl)=CC2=C1 ZJDRDTZQVOCKPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHKJIJXBJCOABP-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)N)=CC2=C1 QHKJIJXBJCOABP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFFSPAZVIVZPHU-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)=CC2=C1 OFFSPAZVIVZPHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- -1 cyano compound Chemical class 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFXZANXYUCUTQH-UHFFFAOYSA-N ethynol Chemical compound OC#C QFXZANXYUCUTQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOUIBNOTCCZKNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzofuran-2-yl)-4,5-dihydroimidazole Chemical class C1=NCCN1C1=CC2=CC=CC=C2O1 ZOUIBNOTCCZKNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLMPMUGQEQQMMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-(6-methoxy-1-benzofuran-2-yl)imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN1C=CN=C1C1=CC2=CC=C(OC)C=C2O1 SLMPMUGQEQQMMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOTPFRLWMUNPFG-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxy-1-benzofuran-2-yl)-1h-imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C2=CC(OC)=CC=C2OC=1C1=NC=CN1 AOTPFRLWMUNPFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLACROOOBBIRQG-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-1-benzofuran-2-yl)-1h-imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C2=CC(OC)=CC=C2C=C1C1=NC=CN1 CLACROOOBBIRQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKUWZCOVKRUXKX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound BrC1=CC=C2OC(C(=O)O)=CC2=C1 QKUWZCOVKRUXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- XZELWEMGWISCTP-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C2OC(C(O)=O)=CC2=C1 XZELWEMGWISCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N Adrenaline Natural products CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940082496 Adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- UBLSQDRICXDNSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(=CC2=C1C=CC=C2)C(=O)NC UBLSQDRICXDNSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015433 Prostaglandin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010050183 Prostaglandin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000004634 feeding behavior Effects 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940083254 peripheral vasodilators imidazoline derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 102000008344 purinergic nucleotide receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040002778 purinergic nucleotide receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1 . Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzofuranyloimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R 1 oznacza grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, a R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla albo grupe alko- ksylowa o 1-5 atomach wegla, oraz ich terapeutycznie dopuszczalnych soli, znam ienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R2 ma znaczenie wyzej podane, R oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, HX oznacza kwas, poddaje sie reakcji z co najmniej jednym równowaznikiem molowym dialkiloacetalu aminoacetaldehydu, w polarnym rozpuszczalniku, w ciagu 1-24 godzin, w temperaturze od -5 C do tempera- tury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, a otrzymany zwiazek o wzorze 3, w którym R', R" oznaczaja grupy alkilowe o 1-4 atomach wegla, a R2 i HX maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie cyklizacji w wodnym srodowisku kwasowym, w ciagu 1-24 godzin, w tem- peraturze 15-80°C, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R 1 oznacza atom wodoru, a R2 ma wyzej podane znaczenie, traktuje sie zasada w aproty- cznym rozpuszczalniku w temperaturze od -10 C do 25°C 1 nastepnie traktuje sie odpowiednim halogenkiem alkilowym lub sulfonianem alkilowym. WZÓR 3 PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzofuranyloimidazolu o wysokiej selektywności dla receptorów imidazoliny.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne benzofuranyloimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, a R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla albo grupę alkoksylową o 1-5 atomach węgla, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków. Sole mogą być utworzone zarówno z kwasami organicznymi, jak i nieorganicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, siarkowy, fosforowy, octowy, cytrynowy, propionowy, malonowy, bursztynowy, fumarowy, winowy, cynamonowy, metanosulfonowy i p-toluenosulfonowy, korzystnie kwas chlorowodorowy.
Szereg pochodnych benzofuranyloimidazoliny jest już opisany w literaturze. Tak np. w Indian J. Chem. 1979,18B, 254, opisano związek o wzorze 6. Związek ten był badany pod kątem działania przeciwbakteryjnego i grzybobójczego, przy czym nie wykazywał godnej uwagi aktywności. W opisie patentowym St. Zjed. Am. nr 3927023 opisane są związki o wzorze 7 wskazane do leczenia wrzodów żołądka. Ostatnio stwierdzono, że niektóre substancje antagonistyczne wobec ct2-adrenoreceptorów również wykazują powinowactwo do tak zwanych “receptorów imidazoliny” (patrz np. Laugien i inni, Mol. Pharmacol. 1990, 37, 876). Receptory imidazoliny są związane z regulowaniem ciśnienia krwi, modulacją wydzielania insuliny i innymi funkcjami biologicznymi (np. Bousquet i inni, Am. J. Med. 1989, (supp 3C), 105). Ponadto wydaje się, że pochodne imidazoliny są zdolne do hamowania wydzielania noradrenaliny w aorcie i tętnicach płucnych, włączając purynoreceptory P1 i receptory prostaglandyny (np. Gothert i inni, Naunyn-Schmied. Arch. Pharmacol. 1991, 343, 271).
Związki otrzymywane sposobem według wynalazku wykazują powinowactwo do receptorów imidazoliny i bardzo niskie powinowactwo do receptorów a.2-adrenergicznych.
Sposób według wynalazku obejmuje w szczególności kolejne etapy: reakcję związku o ogólnym wzorze 2, w którym R2 ma znaczenie wyżej podane, R oznacza grupę alkilową o 1-4
170 409 atomach węgla, a HX oznacza kwas, z co najmniej jednym równoważnikiem molowym dialkiloacetalu aminoacetaldehydu, w polarnym rozpuszczalniku, w ciągu 1-24 godzin, w temperaturze od -5°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, i cyklizację w kwasowym środowisku wodnym w ciągu 1-24 godzin, w temperaturze 15-80°C, otrzymanego związku o ogólnym wzorze 3, w którym R' i R oznaczają grupy alkilowe o 1-4 atomach węgla, a R2 i HX mają wyżej podane znaczenie, po czym otrzymany związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, a R2 ma wyżej podane znaczenie, traktuje się zasadą, w aprotycznym rozpuszczalniku, w temperaturze od -10°C do 25°C i następnie traktuje się odpowiednim halogenkiem alkilowym lub sulfonianem alkilowym.
W związkach o wzorze 2 symbol R korzystnie oznacza grupę metylową lub etylową, a HX korzystnie oznacza kwas chlorowodorowy. Dialkiloacetal aminoacetaldehydu, z którym związek ten reaguje, stanowi korzystnie dimetylo- lub dietyloacetal. Reakcję prowadzi się korzystnie w polarnym rozpuszczalniku, takim jak metanol lub etanol. Reakcję prowadzi się, zwłaszcza w ciągu 15-17 godzin we wrzącym metanolu.
W związkach o wzorze 3 symbole R' i R korzystnie oznaczają grupy metylowe lub etylowe. Związki ogrzewa się korzystnie w temperaturze 40-60°C w ciągu 16-20 godzin w 10% wodnym roztworze kwasu chlorowodorowego.
W reakcji konwersji związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, do związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę alkilową, jako zasadę stosuje się korzystnie wodorek sodu. Reakcję można prowadzić w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid (DMF), korzystnie w temperaturze 0°C.
Związki o ogólnym wzorze 2 można wytwarzać z odpowiednich związków cyjanowych o ogólnym wzorze 4 drogą traktowania alkoholem o wzorze ROH, w którym R ma znaczenie wyżej podane w obecności kwasu HX. Jako alkohol korzystnie stosuje się metanol, a jako HX stosuje się chlorowodór.
Związki cyjanowe o wzorze 4 można z kolei wytwarzać z odpowiednich kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 5 drogą traktowania środkiem chlorowcującym i następnej reakcji z amoniakiem, po czym prowadzi się odwadnianie za pomocą pięciotlenku fosforu. Kwasy o wzorze 5 otrzymuje się według metody opisanej w J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 872.
Farmakologiczne działanie związków otrzymywanych sposobem według wynalazku określa się na podstawie następujących testów.
Badanie wiązania
Wyjściową ocenę powinowactwa i selektywności alfar i alfa2-adrenoreceptorów i receptorów imidazoliny (IR) w homogenizowanej korze mózgowej szczurów prowadzi się przez oznaczanie wartości K związków w przypadku przemieszczania 3H-praozyny, 3H-klonidyny i 3H-idazoksanu w obecności /-/-adrenaliny zgodnie z metodą Olmos i inni (J. Neurochem. 1991, 57, 1811-1813).
Ten system in vitro stosuje się korzystnie jako wyjściowy skrining dla badań powinowactwa i selektywności tych związków wobec receptorów imidazoliny.
Wartości K (nM) testowanych związków dla przemieszczania wiązania 3H-idazoksanu (4nM) w obecności /-/-adrenaliny (10'6M) (powinowactwo IR), 3H-klonidyny (2nM) i 3H-prazozyny (0,5 nM) (odpowiednio powinowactwo do alfa2- i alfaradrenoreceptorów) zebrane są w tabeli 1. Tabela ta wykazuje powinowactwo i selektywność badanych związków oraz dwóch leków standardowych wobec tych receptorów.
Ponadto ocenia się powinowactwo związków otrzymywanych sposobem według wynalazku do innych receptorów przez określanie wartości Ki związków dla przemieszczania wiązania 3H-pirylaminy (1,1 nM) i 3H-tiotydynv (11,8 nM) w homogenizowanej korze mózgowej świnki morskiej (odpowiednio receptory histaminy H1 i H2). Wartości K dla tych związków są wyższe niż 10 pm w obydwu podgrupach receptorów histaminy.
Aktywność in vivo
Niektóre związki otrzymywane sposobem według wynalazku (przykład I, II i III) wykazują in vivo aktywność funkcjonalną CNS, taką jak zachowanie się szczurów podczas karmienia. Związki te wywołują ostry efekt żarłoczności (po upływie 1-4 godzin po śródotrzewnowym
170 409 podaniu 25 mg/kg) w porównaniu z grup kontrolną (7-10 krotnie, P < 0,05), który był niższy od wywołanego przez idazoksan (10 mg/kg śródotrzewnowo), co wykazano w tabeli 2 ilustrującej łączne pobieranie pożywienia (g/kg wagi ciała) po 1, 2 i 4 godzinach po śródotrzewnowym podawaniu badanych związków i standardowego leku idazoksanu.
Jednakże związek z przykładu II wykazuje takie działanie, jak idazoksan wobec receptorów 12-imidazoliny według danych z badań właściwości wiążących, lecz jest znacznie bardziej selektywny (tabela 1). Wskazuje na to również stosunek selektywności IR/alfa2 i IR/alfa1.
Tak więc związki te mogą wykazywać działanie terapeutyczne jako środki pobudzające apetyt i/lub środki przeciwdziałające brakowi łaknienia. Inne dane uzyskane w różnych laboratoriach również stwierdzają terapeutyczne działanie leków imidazolinowych wobec receptorów imidazoliny jako środków pobudzających apetyt i/lub przeciwdziałających brakowi łaknienia (Jackson i inni, Br. J. Pharmacol. 1991, 104, 258-262).
Stwierdzono także, że związki otrzymywane sposobem według wynalazku hamują działanie receptorów serotoniny.
Z drugiej strony uzyskano przybliżoną wartość LD50 na podstawie testu Irwina na myszy (4 zwierzęta, 50% samców i samic), przy czym związki otrzymywane sposobem według wynalazku (wszystkie w dawce 100 mg/kg śródotrzewnowo) nie powodowały zgonu w ciągu 72 godzin. Tak więc przybliżona wartość LD50 u myszy dla tych związków jest wyższa niż 100 mg/kg.
Zgodnie z właściwościami fizycznymi, chemicznymi i farmaceutycznymi związki te można przerabiać na postacie nadające się do podawania doustnego, doodbytniczego lub pozajelitowego. Takie kompozycje doustne mogą występować w postaci kapsułek, tabletek, granulek lub preparatów ciekłych, takich jak eliksiry, syropy lub zawiesiny.
Tabletki zawierają związek lub jego nietoksyczną sól w mieszaninie z dodatkami stosowanymi do wytwarzania tabletek. Jako dodatki takie można stosować obojętne rozcieńczalniki, takie jak fosforan wapnia, mikrokrystaliczna celuloza, laktoza, sacharoza lub dekstroza; środki granulujące i rozkruszające, takie jak skrobia; środki wiążące, takie jak skrobia, żelatyna, poliwinylopirolidon lub guma arabska; oraz środki zwiększające poślizg jak stearynian magnezu, kwas stearynowy lub talk.
Kompozycje w postaci kapsułek mogą zawierać związek lub jego nietoksyczną sól zmieszaną z obojętnym stałym rozcieńczalnikiem, takim jak fosforan wapnia, laktoza lub kaolin w twardej kapsułce żelatynowej.
Kompozycje do podawania pozajelitowego mogą występować w postaci sterylnych preparatów do iniekcji, takich jak roztwory lub zawiesiny, na przykład w wodzie lub solance.
Dla wygody kompozycje korzystnie wytwarza się w postaci dawekjednostkowych. Dawka jednostkowa do podawania doustnego zawiera 0,5-300 mg, korzystnie 1-100 mg związku lub jego nietoksycznej soli. Dawka jednostkowa do podawania pozajelitowego zawiera 0,05-20 mg związku lub jego nietoksycznej soli na 1 ml preparatu.
Tabela 1
| Związek | IR | Powinowactwo (K„ nM) | Selektywność | ||
| Alia^2 | Alfat | IR/Alfto | IR/Alfa) | ||
| Przykład I | 89 | 100148 | 36540 | 1125 | 410 |
| Przykład II | 15 | 62061 | 26169 | 4137 | 1744 |
| Przykład III | 151 | 56150 | 178OO | 372 | 118 |
| Przykład V | 117 | 68350 | 33258 | 584 | 284 |
| Przykład VI | 163 | 98719 | 4405 | 605 | 27 |
| Przykład VII | 123 | 71320 | 22615 | 580 | 184 |
| Idazoksan | 14 | 5 | 91 | 0,4 | 6,5 |
| RX 821002 | 44902 | 0,7 | ND | 0,00002 | - |
170 409
Wyniki stanowią średnią z 10 doświadczeń. RX 821002 oznacza metoksylową pochodną idazoksanu. ND oznacza “nie oznaczano”.
Tabela 2
| Związek | Dawka mg/kg | N | Czas (h) | ||
| 1 | 2 | 3 | |||
| Karboksymetyloceluloza 0,5% | - | 5 | 0,04 ± 0,01 | 2 0-^± 0 j5 | 0,6 ±0,1 |
| Idazoksan | 10 | 5 | 3,7 ± 1,2“ | 5,6 ±2,1 | 7,4 ±2,3“ |
| Przykład I | 25 | 5 | 3,0 ± 2,0XX | 4,0 ± 2,lxx | 4,8 ± 2,0“ |
| Przykład II | 25 | 5 | 2,7± 1,5“ | 3,0 ± 1,5 | 3,6 ± 1,4“ |
| Przykład III | 25 | 5 | 1,3 ± 1,0X | 3,4 ± 1,2X | 3,8 ±1,2“ |
x = znamienny xx = wysoce znamienny
Następujące przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek. W przykładach tych różne związki i związki pośrednie charakteryzuje się za pomocąich widm NMR. na spektrometrze Varian Gemini 200 przy 200 MHz dla ’H i przy 50 MHz dla 13C i podaje się je w ppm w odniesieniu do rezonansu tetrametylosilanu. Temperatury topnienia mierzy się w urządzeniu Buchi do pomiaru temperatury topnienia w szklanych rurkach kapilarnych i są one niekorygowane. Widma IR rejestruje się na IR spektrofotometrze Nicolet 5PC FT.
Przykład I. Chlorowodorek 2-/benzofuria-2-ylo/-imidazolu R1 = H, R2 = H
a) chlorek benzofurano-2-karbonylu
12,5 ml chlorku tionylu wprowadza się do zawiesiny 20 g kwasu benzofurano-2-karboksylowego w 250 ml bezwodnego benzenu. Mieszaninę utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin, po czym pozostawia do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Po usunięciu składników lotnych otrzymuje się żądany chlorek kwasowy w ilości 21,8 g (98%).
b) benzofurano-2-karboksamid
21,8 g chlorku benzofurano-2-karbonylu wprowadza się w małych porcjach do chłodzonego lodem roztworu amoniaku (200 ml d = 0,91). Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną pozostawia się do uzyskania temperatury pokojowej, przy czym wytrąca się osad żądanego karboksamidu. Osad odsącza się, przemywa wodą i suszy pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 17,8 g (91%) produktu.
IR: (KBr): 1661 cm’1 'H-NMR (DMSO-dó): 7,35 (t, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,70-8,20 (d, 2H).
c) 2-cyjanobenzofuran g pięciotlenku fosforu wprowadza się do zawiesiny 17,8 g benzofurano-2-karboksamidu w 500 ml bezwodnego toluenu i mieszaninę ogrzewa do wrzenia w ciągu 3 godzin. Po ochłodzeniu roztwór znad osadu dekantuje się, a pozostałość ekstrahuje toluenem. Połączone frakcje toluenowe odparowuje się, otrzymując związek cyjanowy w postaci oleju w ilości 10,7 g (68%).
IR: (NaCl): 2231 cm’1 ]H-NMR (DMSO-dó): 7,45 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,10 (s, 1H).
d) chlorowodorek metyloimidu kwasu benzofurano-2-karboksylowego
10,7 g 2-cyjanobenzofuranu rozpuszcza się w 150 ml 5M eterowego roztworu HCl i 12 ml metanolu. Uzyskaną mieszaninę utrzymuje się w temperaturze 4°C w ciągu 48 godzin. Otrzymany osad odsącza się, przemywa eterem i suszy, otrzymując 13,4 g (85%) produktu.
'H-NMR (DMSO-dć): 4,30 (s, 3H), 7,50 (t, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,40 (s, 1H).
170 409
e) chlorowodorek 2-/©enzofuran-2-ylo/-imidazolu
Roztwór 7,3 g dimetyloyoetylu yminoyoetyldehydu i 13,4 g ohlo-owodo-ku metyloimidu kwasu Oenzofurano-U-kardwksylowego w 135 ml metynolu mieszy się w temperaturze 60°C w ciągu 16 godzin. Nystępnie mieszyninę odpy-owuje się do suchy, po ozym dodyje się 750 ml /M kwysu solnego i otrzymyną mieszyninę mieszy w temperaturze 60°C w ciągu 16 godzin. Po ochłodzeniu roztwór przemywy się diohlorometynem. Wyrstwę wodną ylkylizuje się wodorotlenkiem sodu, y wolną zysydę ekstrahuje octynem etylu. Wyrstwę orgyniczną przemywy się n^yconą solynką i suszy. Po 2dpadowani2 ^^zpu^zczylni^ otrzymuje się stylą pozostyłość, którą rozpuszczy się w eterze dietylowym/etynolu. Do roztworu dodyje się eterowy roztwór HCl i uzyskyny osyd odsączy się, otrzymując 1/,5 g (90%) produktu o temperaturze topnieniy n/5-n/7°C.
'H-NMR (DMSO-dó): 7,40 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (s, /H), 7,90 (d, 1H), 8,/0 (s. 1H).
1ŚC-NMR (DMSO-dó): 110,4, 11/,1, 121,/, 123,4, 1/4,9, 127,6, 127,8, 135,4, 141,1,
155,1.
Przykład II. Chlorowodorek 1-metylo-/-/Oenzofuryn-2-ylo/-imidyzolu
R1 = CH3, R/ = H
Do roztworu 7,0 g wolnej zysydy wytworzonej z chlorowodorku /-/Oenz2fudan-2-yl2/-imidyzolu w DMF (50 ml) w temperaturze 0°C wprowydzy się 1,4 g 80% wodorku sodu w oleju mineralnym w trzech równych porcjych. Mieszyninę utrzymuje się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym wkryply /,5 ml jodku metylu w ciągu 15 minut w temperaturze 0°C. Nystępnie mieszyninę mieszy się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej, wprowydzy do wody i ekstrahuje octynem etylu. WWsitwę orgyniczną przemywy się wodą, y produkt ekstrahuje się 1M kwysem solnym. Wadstwę wodną ylkylizuje się wodorotlenkiem sodu, y wolną zysydę ekstrahuje octynem etylu, przemywy nyyconąsolynkąi suszy. Po odpyrowyniu rozpuszczylniky otrzymuje się stałąpozostyłość, którą rozpuszczy. się w eterze dietylowym/etynolu. Do roztworu dodyje się eterowy HCl i wytrąconą sól odsączy się, otrzymując 8,1 g (91%) produktu o temperaturze topnieniy /3/-/35°C.
*H-NMR (DMSO-dó):
4/0 (s, 3H), 7,45 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,/0 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-dó):
38,4, 11/,0, 11/,/, 120,3, 123,3, 1/5,0, 126,1, 127,/, 1/8,0, 135,/, 140,/, 155,0.
Przykład III. Chlorowodorek /-/6-metoksyOenz2fUdyn-2-yl2/-imidaz2lu
R1 = H, R/ = 6-metoksy
Związek ten wytwyrzy się z kwysu 6-metoksyOenzofUdyno-/-karboksylowego według metod y-e opisynych w przykłydzie I.
Temperatura topnieniy produktu wynosi /45-/48°C.
*H-=NMR (DMSO-dć):
90 (s, 3H), 7,05 (dd, 1H), 7,/5 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,80 (s, /H), 8,10 (s, /H).
1C-NMR (DMSO-dó):
56,1,96,/, 110,7, 114,/, 120,6, 1/0,8, 123,6, 135,6, 140,0, 156,5, 160,4.
Przykład IV. Chlorowodorek 1-etyio-/-/OenzofUdan-2-yl2/-imidyz2lu
R1 = C2H5, R/ = H
Związek ten wytwadza się z chlorowodorku /-/Oenzofuran-/-yl2/-imidyz2lu i Oromku etylu według sposoOu opisynego w przykłydzie II. Otrzymuje się produkt o temperaturze topnieniy 183-185°C.
’H-NMR (DMSO-dó):
1,55 (t, 3H), 4,60 (q, /H), 7,45 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,/0 (s, 1H).
13NMR (DMSO-dó):
15,4,44,6, 11/,/, 11/,/, 121,0, 1/3,/, 124,4, 124,9, 127,1, 1/7,9, 134,4, 140,1, 155,1.
Przykład V. Chlorowodorek/-/5-O-omoOenzofuran-/-yl2/-imidyz2lu
R1 = H, R/ = 5-Oromo
170 409
Związek ten wytwarza się z kwasu 5-bromobenzofurano-2-karboksy lowego według metod a-e opisanych w przykładzie I. Otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 280°C.
‘H-NMR (DMSO-dó):
65 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (s, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,15 (d, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6):
109,3, 114,1, 117,1, 121,6, 125,8, 129,9, 130,3, 135,0, 142,5, 154,0.
Przykład VI. Chlorowodorek 2-/5-metoksybenzofuran-2-ylo/-imidazolu R1 = H, R2 = 5-metoksy
Związek ten wytwarza się z kwasu 5-metoksybenzofurano-2-karboksylowego według metod a-e opisanych w przykładzie I.
Temperatura topnienia produktu wynosi 232-235°C.
'H-NMR (DMSO-d6):
80 (s, 3H), 7,10 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,80 (s, 2H), 8,10 (s, 1H). 13C-NMR (DMSO-dó):
56,0, 104,7, 110,3, 112,7, 116,9, 128,3, 135,6, 141,8, 150,0, 157,0.
Przykład VII. Chlorowodorek 1-etylo-2-/6-metoksybenzofuran-2-ylo/-imidazolu R1 = C2H5, R2 = 6-metoksy
Związek ten wytwarza się z chlorowodorku 2-/6-metoksybenzofuran-2-ylo/-imidazolu i bromku etylu według przykładu II. Temperatura topnienia produktu wynosi 259-261°C.
‘H-NMR (DMSO-dó): 1,50 (t, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,50 (q, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,10 (s, 1H).
170 409
170 409
I R1
WZÓR 1
WZÓR 2
WZÓR 3
170 409
R, o CN
WZÓR 4
R.
Cd 0 COOH
WZÓR 5
WZÓR 6
WZÓR 7
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzofuranyloimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę alkilową o 1 -6 atomach węgla, a R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla albo grupę alkoksylową o 1-5 atomach węgla, oraz ich terapeutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym R2 ma znaczenie wyżej podane, R oznacza grupę alkilową o 1 -4 atomach węgla, HX oznacza kwas, poddaje się reakcji z co najmniej jednym równoważnikiem molowym dialkiloacetalu aminoacetaldehydu, w polarnym rozpuszczalniku, w ciągu 1-24 godzin, w temperaturze od -5°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, a otrzymany związek o wzorze 3, w którym R', R oznaczaj ągrupy alkilowe o 1 -4 atomach węgla, a R2 i HX maj ąwyżej podane znaczenie, poddaje się cyklizacji w wodnym środowisku kwasowym, w ciągu 1-24 godzin, w temperaturze 15-80°C, po czym otrzymany związek o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, a R2 ma wyżej podane znaczenie, traktuje się zasadą w aprotycznym rozpuszczalniku w temperaturze od -10°C do 25°C i następnie traktuje się odpowiednim halogenkiem alkilowym lub sulfonianem alkilowym.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że pierwszy etap prowadzi się w ciągu 15-17 godzin we wrzącym metanolu.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny iym, że drugi etap prowadzi się w temperaturze 40-60°C w ciągu 16-20 godzin w 10% wodnym roztworze kwasu solnego.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że traktowanie zasadą prowadzi się za pomocą wodorku sodu w dimetyloformamidzie w temperaturze 0°C.* * *
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919127430A GB9127430D0 (en) | 1991-12-27 | 1991-12-27 | Benzofuranylimidazole derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL170409B1 true PL170409B1 (pl) | 1996-12-31 |
Family
ID=10706855
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92312900A PL170404B1 (pl) | 1991-12-27 | 1992-12-22 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzofuranyloimidazolu PL PL |
| PL92297109A PL170205B1 (pl) | 1991-12-27 | 1992-12-22 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzofuranyloimidazolu PL PL |
| PL92312899A PL170409B1 (pl) | 1991-12-27 | 1992-12-22 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzofuranyloimidazolu PL PL |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92312900A PL170404B1 (pl) | 1991-12-27 | 1992-12-22 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzofuranyloimidazolu PL PL |
| PL92297109A PL170205B1 (pl) | 1991-12-27 | 1992-12-22 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzofuranyloimidazolu PL PL |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5310930A (pl) |
| JP (1) | JPH05271223A (pl) |
| AT (1) | AT402071B (pl) |
| AU (1) | AU652877B2 (pl) |
| BE (1) | BE1006226A3 (pl) |
| CA (1) | CA2086137C (pl) |
| CH (1) | CH685344A5 (pl) |
| DE (1) | DE4244342C2 (pl) |
| DK (1) | DK155692A (pl) |
| DZ (1) | DZ1655A1 (pl) |
| ES (1) | ES2049186B1 (pl) |
| FI (1) | FI111365B (pl) |
| FR (2) | FR2685698B1 (pl) |
| GB (2) | GB9127430D0 (pl) |
| GR (1) | GR1001566B (pl) |
| HK (1) | HK27096A (pl) |
| HU (1) | HUT67269A (pl) |
| IE (1) | IE73489B1 (pl) |
| IN (1) | IN180496B (pl) |
| IT (1) | IT1256238B (pl) |
| LU (1) | LU88204A1 (pl) |
| MA (1) | MA22752A1 (pl) |
| MY (1) | MY109729A (pl) |
| NL (1) | NL9202238A (pl) |
| NO (1) | NO300841B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ245500A (pl) |
| OA (1) | OA09903A (pl) |
| PL (3) | PL170404B1 (pl) |
| PT (1) | PT101158B (pl) |
| RU (1) | RU2068416C1 (pl) |
| SE (1) | SE503224C2 (pl) |
| TN (1) | TNSN92118A1 (pl) |
| TW (1) | TW226997B (pl) |
| ZA (1) | ZA929736B (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9127050D0 (en) * | 1991-12-20 | 1992-02-19 | Orion Yhtymae Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| EP1266897A3 (en) * | 1997-12-19 | 2003-12-03 | Eli Lilly And Company | Hypoglycemic imidazoline compounds |
| ZA9811672B (en) * | 1997-12-19 | 2000-06-19 | Lilly Co Eli | Hypoglycemic imidazoline compounds. |
| GB2351082A (en) * | 1999-06-18 | 2000-12-20 | Lilly Forschung Gmbh | Synthesis of Cyclic Substituted Amidines |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH593967A5 (en) * | 1971-11-09 | 1977-12-30 | Ciba Geigy Ag | Optical brighteners for organic materials - consist of quaternised benzofuranyl or naphthofuranyl benzimidazole cpds. |
| US3927023A (en) * | 1974-05-24 | 1975-12-16 | Warner Lambert Co | Imidazolyl benzofurans |
| ZW13782A1 (en) * | 1981-07-28 | 1982-10-06 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Imidazoline derivatives |
| GB2122987B (en) * | 1982-06-01 | 1985-09-25 | Zyma Sa | (+)-cyanidan-3-ol derivatives and pharmaceutical preparations thereof |
| ES523609A0 (es) * | 1982-07-05 | 1985-03-01 | Erba Farmitalia | Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos. |
| GB2167408B (en) * | 1984-11-23 | 1988-05-25 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| GB8720693D0 (en) * | 1987-09-03 | 1987-10-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8805628D0 (en) * | 1988-03-09 | 1988-04-07 | Erba Farmitalia | Hypolipidaemic imidazol-2-yl-derivatives of bicyclic compounds & process for their preparation |
-
1991
- 1991-12-27 GB GB919127430A patent/GB9127430D0/en active Pending
-
1992
- 1992-12-11 IN IN1187DE1992 patent/IN180496B/en unknown
- 1992-12-15 ZA ZA929736A patent/ZA929736B/xx unknown
- 1992-12-17 NZ NZ245500A patent/NZ245500A/xx unknown
- 1992-12-18 SE SE9203824A patent/SE503224C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1992-12-18 CH CH3891/92A patent/CH685344A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1992-12-18 GR GR920100564A patent/GR1001566B/el not_active IP Right Cessation
- 1992-12-18 MY MYPI92002345A patent/MY109729A/en unknown
- 1992-12-18 FI FI925755A patent/FI111365B/fi active
- 1992-12-21 AT AT0252892A patent/AT402071B/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-22 LU LU88204A patent/LU88204A1/fr unknown
- 1992-12-22 PL PL92312900A patent/PL170404B1/pl unknown
- 1992-12-22 BE BE9201126A patent/BE1006226A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1992-12-22 FR FR9215445A patent/FR2685698B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-22 PL PL92297109A patent/PL170205B1/pl unknown
- 1992-12-22 FR FR9215446A patent/FR2685637B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-22 PL PL92312899A patent/PL170409B1/pl unknown
- 1992-12-23 PT PT101158A patent/PT101158B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-12-23 NO NO925007A patent/NO300841B1/no unknown
- 1992-12-23 HU HU9204120A patent/HUT67269A/hu unknown
- 1992-12-23 DK DK155692A patent/DK155692A/da not_active Application Discontinuation
- 1992-12-23 IE IE922945A patent/IE73489B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-12-23 IT ITMI922954A patent/IT1256238B/it active IP Right Grant
- 1992-12-23 NL NL9202238A patent/NL9202238A/nl not_active Application Discontinuation
- 1992-12-23 US US07/995,790 patent/US5310930A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-23 CA CA002086137A patent/CA2086137C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-24 ES ES09202615A patent/ES2049186B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-24 OA OA60323A patent/OA09903A/fr unknown
- 1992-12-24 AU AU30496/92A patent/AU652877B2/en not_active Ceased
- 1992-12-24 GB GB9226997A patent/GB2262739B/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-25 MA MA23044A patent/MA22752A1/fr unknown
- 1992-12-25 RU RU9292016209A patent/RU2068416C1/ru active
- 1992-12-25 JP JP4347195A patent/JPH05271223A/ja active Pending
- 1992-12-27 DZ DZ920169A patent/DZ1655A1/fr active
- 1992-12-27 TN TNTNSN92118A patent/TNSN92118A1/fr unknown
- 1992-12-28 DE DE4244342A patent/DE4244342C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-29 TW TW081110441A patent/TW226997B/zh active
-
1993
- 1993-12-02 US US08/161,226 patent/US5354769A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-02-15 HK HK27096A patent/HK27096A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1448560B1 (en) | 3-SUBSTITUTED OXINDOLE beta 3 AGONISTS | |
| JP4964380B2 (ja) | ピラゾールカルボン酸の三環式誘導体、その製造法およびそれを含む医薬組成物 | |
| US7253181B2 (en) | β3 adrenergic agonists | |
| KR880002232B1 (ko) | 퀴놀린 유도체와 그 염의 제조방법 | |
| US5219859A (en) | Indole derivatives, preparation processes and medicinal products containing them | |
| KR900006853B1 (ko) | 약리학적으로 활성인 피라졸로/4,3-c/피리딘의 제조방법 | |
| SK173597A3 (en) | Use of cb2 human receptor agonist compounds for producing immunomodular medicaments, novel cb2 receptor agonist compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2618636C (en) | Aminoaryl sulphonamide derivatives as functional 5-ht6 ligands | |
| NL193541C (nl) | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. | |
| PL170409B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzofuranyloimidazolu PL PL | |
| JPS63258869A (ja) | 三環式アミン、その製法及び医薬組成物 | |
| US4005206A (en) | [9H]-Pyrido-[3,4-b]-indoles | |
| JP2016516814A (ja) | コンブレタスタチン類似体 | |
| JPH03190872A (ja) | 新規なチオフェン誘導体 | |
| JP2653382B2 (ja) | ３―スルホニル―３，７―ジアザビシクロ〔３，３，１〕１ナン―化合物，その製法及びこれを含有する胃の運動機能障害治療用薬剤 | |
| HU181736B (en) | Process for producing new 3-amino-1-benzoxepine derivatives | |
| JP3269658B2 (ja) | フェノール誘導体 | |
| JP3185222B2 (ja) | チオフェン化合物およびその医薬用途 | |
| CS214806B2 (en) | Method of making the derivatives of the auron | |
| FI78291C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-fenoxi-3-hydroxi-indolyl-alkylamino-3-propanoler. | |
| JPH083043A (ja) | アダマンタン誘導体、その製造法およびその用途 | |
| JP2009256274A (ja) | ５員複素環化合物を有効成分とする抗ガン剤および新規５員複素環化合物 | |
| PL146030B1 (en) | Method of obtaining novel 8 alpha-acylaminoergolines | |
| MXPA98004743A (en) | Derivativo de pirazol tricicl |