Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 8a-acyloaminoergolin o wlasci¬ wosciach leczniczych. 8a-ergoliny sa wazna klasa zwiazków o róznych dzialaniach biologicznych i zastosowaniach terapeutycznych. Tak np. opisy RFN DOS 2 530 577 i 2656344 dotycza szerokiej grupy 8cr- podstawionych pochodnych ergoliny. Mozliwe 8a-podstawniki obejmuja miedzy innymi liczne pochodne grupy aminowej, a wsród nich takze grupy acyloaminowe i podobne ugrupowania. Dla zwiazków tych wymienia sie aktywnosc dopaminergiczna i hamujaca prolaktyne.Wynalazek niniejszy obejmuje nowa grupe 8cr-acyloaminoergolin, których biologiczna aktywnosc i obraz dzialania sa szczególnie interesujace i korzystne.W szczególnosci wynalazek dotyczy 8cr-acyloaminoergolin o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach C, R2 oznacza atom wodoru, chloru, bromu lub rodnik metylowy, R3 oznacza rodnik alkilowy o 1-5 atomach C albo rodnik alkenylowy o 3-5 atomach C, przy czym podwójne wiazanie nie wystepuje przy atomie C sasiadujacym z atomem N, a R4 oznacza rodnik alkilowy o 3-7 atomach C, rodnik cykloalkilowy o 3-7 atomach C, rodnik adamantylowy, ewentualnie jedno- lub wielopodstawiony przez grupe alkilowa o 1-3 atomach C, grupe alkoksy- lowa o 1-3 atomach C, grupe alkilotio o 1-3 atoamch C, grupe CF3, OH, NO2, grupe NH-alkilowa o 1-3 atomach C i/lub grupe N-alkilowa o 1-3 atomach z niearomatycznym, zawierajacym 1 lub 2 atomy tlenu i/lub siarki 5- klub 6-czlonowym pierscieniem, oraz soli addycyjnych z kwasami tych zwiazków.Korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa zwiazki o wzorach la i Ib. We wzorze la R1 i R2 maja znaczenie wyzej podane, R3 oznacza rodnik alkilowy o 2-5 atomach C albo rodnik alkenylowy o 3-5 atomach C, przy czym podwójne wiazanie nie wystepuje przy atomie C sasiadujacym z atomem N, a R4 oznacza a) rodnik alkilowy o 3-7 atomach C, rodnik cykloalkilowy o 3-7 atomach C, albo b) rodnik fenylowy ewentualnie jedno- lun dwupodstawiony grupa alkilowa o 1 lub 2 atomach C, grupa alkoksylowa o 1 lub 2 atomach C, grupa alkilotio o 1 lub 2 atomach, C, grupa OH lub NO2, albo rodnik fenylowy podstawiony przy dwóch sasiednich atomach C grupa -O-CH2-O albo2 146 030 dwuwartosciowa grupa o wzorze -Z-/CH2/n-, w której Z oznacza atom O lub S,an oznacza 2 lub 3.We wzorze Ib Ri ma znaczenie wyzej podane, R2' oznacza atom chloru, bromu lub rodnik metylowy, a R4" oznacza rodnik alkilowy o 3-7 atomach C, rodnik cykloalkilowy o 3-7 atomach C lub rodnik adamantylowy. Wszystkie grupy alkilowe w powyzszych wzorach moga byc proste lub rozgalezione.We wzorze la korzystnie wystepuja nastepujace znaczenia podstawników: R1 oznacza rodnik metylowy, R2 oznacza wodór, R3' oznacza rodnik alkilowy o 3-5 atomach wegla, zwlaszcza rodnik n-propylowy, R4' ma znaczenie podane wyzej dla b) i korzystnie oznacza ewentualnie jedno- lub dwupodstawiony przez grupy CH3O, CH3, NO2, OG i/lub CH3S albo dwupodstawiony przez grupe O-CH2-O przy dwóch sasiednich atomach wegla rodnik fenylowy albo rodnik 2,3-dwu- wodorobenzofurylowy-5.We wzorze Ib korzystnie wystepuja nastepujace znaczenia podstawników: R1 oznacza rodnik metylowy, R4" oznacza rodnik alkilowy o 3-7 atomach wegla, zwlaszcza rozgaleziony rodnik alkilowy q 3-7 atomach wegla, w szczególnosci rodnik IH-rzed.butylowy.W zwiazkach o wzorze 1 R4 korzystnie oznacza rodnik alkilowy o 3-7 atomach wegla, rodnik cykloalkilowy o 3-7 atomach wegla, rodnik adamantylowy, rodnik fenylowy ewentualnie jedno-lub dwupodstawiony przez rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-3 atomach wegla, grupe alkilotio o 1-3 atomach wegla, grupe OH, NH2, grupe NH/alkilowa o 1-3 atomach C/, grupe N/alkilowa o 1-3 atomach C/2 albo rodnik fenylowy podstawiony grupa O-CH2-O, albo rodnik fenyowy podstawiony przy dwóch sasiednich atomach C dwuwartosciowa grupa o wzorze -Z-/CH2/n, w której Z oznacza atom O lub S, a n oznacza 2 lub 3.We wzorze la R4' oznacza rodnik alkilowy o 3-7 atomach C, rodnik cykloalkilowy o 3-7 atomach C, ewentualnie jedno- lub dwupodstawiony grupa alkilowa o 1 lub 2 atomach C, grupa alkoksylowa o 1 lub 2 atomach'C, grupa alkilotio o 1 lub 2 atomach C i/lub grupa OH rodnik fenylowy, albo rodnik fenylowy podstawiony przy dwóch sasiednich atomach C dwuwartosciowa grupa -O-CH2-O- albo -Z-/CH2/n-, w której X oznacza atom O lun S, a n oznacza 2 lub 3.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami otrzymuje sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza wodór, poddaje sie N-alkilowaniu w polozeniu 1, i otrzymane zwiazki ewentualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami.Alkilowanie mozna prowadzic metodami znanymi dla alkilowania pochodnych indolu, np. droga reakcji zwiazku o wzorze R-i'X, w której R1' oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach C, a X oznacza grupe odszczepialna podczas reakcji, zwlaszcza atom chlorowca, np. chloru, bromu lub jodu, albo grupe organiczna kwasu sulfonowego, np. grupe metanosulfonyloksylowa lub p- toluenosulfonyloksylowa. N-alkilowanie prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak sulfotlenek dwumetylowy. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci zasadowego srodka kondensujacego, takiego jak wodorotlenek potasu.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, otrzymuje sie w ten sposób, ze zwiazki o wzorze 2, w którym R2 i R3 maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze R4COOH, w którym R4 ma znaczenie wyzej podane, albo z reaktywna pochodna tego kwasu karboksylowego.Reakcje mozna prowadzic metodami znanymi dla wytwarzania amidów z amin i kwasów karboksylowych (lub reaktywnych pochodnych). Jako reaktywne pochodne kwasów karboksylo- wych mozna stosowac halogenki kwasowe, zwlaszcza chlorek kwasowy, albo imidazolidy.Reakcje z chlorkami kwasowymi prowadzi sie korzystnie w obecnosci zasady, takiej jak trójetyloamina lub zasada Hiiniga. Reakcje z imidazolidami (które mozna otrzymac np. z kwasów karboksylowych i N,N-karbonylodwuimidazolu) prowadzi sie korzystnie w rozpuszczalniku, takim jak czterowodo- rofuran lub etanol, np. w temperaturze wrzenia roztworu. Kondensacje aminoergolin z kwasami karboksylowymi mozna równiez przeprowadzic za pomoca bezwodnika kwasu propanofosfono- wego. Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 sa znane lub mozna je wytwarzac w znany sposób.Ergoliny o wzorze 1 mozna otrzymywac w postaci wolnych zasad lub jako sole addycyjne z kwasami. Otrzymane wolne zasady mozna przeprowadzic w sole addycyjne z kwasami i na odwrót.Odpowiednimi do farmaceutycznego stosowania solami addycyjnymi z kwasami sa farmaceuty-146 030 3 cznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi, jak HC1, jak równiez z kwasami organicznymi, jak kwas szczawiowy lub fumarowy.Zwiazki o wzorze 1 <~~az ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wyka¬ zuja w doswiadczeniach na zwierzetach interesujace wlasciwosci farmakodynamiczne, w zwiazkuz czym mozna je stosowac jako leki.Zwiazki o wzorze 1 i ich sole wykazuja zwlaszcza dzialanie hamujace wydzielanieprolaktyny (PRL). Dzialanie to mozna stwierdzic np. Przez hamowanie podstawowego wydzielania prolak¬ tyny u samców szczura metoda E. Fluckiger i inni (Experientia 34, 1330, 1978). W tescie tym zwiazki o wzorze 1 wykazuja aktywnosc w dawkach 0,0005-0,5 mg/kg podskórnie.Ponadto zwiazki o wzorze 1, zwlaszcza zwiazki o wzorze la, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami hamuja wydzielanie hormonu luteinizujacego (LH).Hamowanie LH mozna stwierdzic za pomoca ponizszego testu (patrz równiez M.Marko i D. Romer, Life Sciences 33, 233-40, 1983).Samiczki szczura (200-250 g) o regularnym czterodniowym cyklu otrzymuja badana substan¬ cje o godzinie 13.00 i 16.00 w szczycie fazy estrogenowej poprzedzajacym ruje. Nastepnego rana zwierzeta usmierca sie, jajowody bada pod stereomikroskopem i liczy obecne tam jaja. Owulacje uwaza sie za zahamowana, gdy nie znajduje sie zadnych jaj. Dalej okresla sie srednia obecnych powodujaca hamowanie 50% (ED5o). W tescie tym zwiazki o wzorze 1 okazuja sie aktywne w dawkach 0,05-10 mg/kg wagi ciala podawanych podskórnie.Ponadto zwiazki o wzorze 1, zwlaszcza zwiazki o wzorze Ib, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wykazuja antagonizm w stosunku do apomorfiny, np. w tescie opisanym przez Janssen i innych w Arz. Forsch. 10, 1003, 1960. Tak wiec zwiazki te juz w dawkach od 0,032 mg/kg podawanych podskórnie w ciagu wielu godzin hamuja stereotypowe dzialanie indukowane przez apomorflne w dawce 10 mg/kg. Nalezy zauwazyc, ze dzialanie hamu¬ jace wydzielanie prolaktyny,jak w tescie wyzej podanym, wskazuje równiez na aktywnosc agonid- tyczna w stosunku do dopaminy. Ponadto aktywnosc antagonistyczna w stosunku do apomorfiny wykazywana zwlaszcza dla zwiazków o wzorze Ib w wyzej opisanym tescie, wskazuje równiez na dzialanie antagonistyczne w stosunku do dopaminy.Takwieczwiazki o wzorze 1, zwlaszcza zwiazki o wzorze Ib, mozna przedstawiac jako zwiazki z obszarem aktywnosci agonistycznej w stosunku do dopaminy/ antagonistycznej w stosunku do dopaminy.Ze wzgledu na dzialanie hamujace wydzielania prolaktyny (PRL) zwiazki o wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami sa cenne jako srodki hamujace wydziela¬ nie PRL, przy leczeniu schorzen, w których pozadane jest obnizenie poziomu prolaktyny, np. w leczeniu wycieku pokarmu, wlacznie z wyciekiem pokarmu w czwartym okresie porodu, przy leczeniu zaburzen miesiaczkowych zaleznych od prolaktyny, np. braku miesiaczkowania, do zapobiegania laktacji, np. laktacji poporodowej albo chorobliwej,jak równiez do leczenia hyperp- rolaktynowego hypogonadyzmu u mezszczyzn i kobiet oraz do leczenia prolaktynomów.Dalej zwiazki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami ze wzgledu na swe inherentne dzialanie agonistyczne w stosunku do dopaminy sa równiez cennejako srdki agonistyczne w stosunku do dopaminy, np. przy leczeniu choroby Parkinsona.Ze wzgledu na swe dzialanie hamujace wydzielanie LH zwiazki o wzorze 1, zwlaszcza zwiazki o wzorze la, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami nadaja sie do stoso¬ wania w leczeniu schorzen zwiazanych lub regulowanych przez wydzielanie LH, albo schorzen w etiologii, w której odgrywa role fizjologiczne regulowanie wydzielania LH, np. przy leczeniu hypertrofii prostaty albo przy leczeniu syntdromu menopauzy, zwlaszcza w przypadku przekrwien po menopauzie, jak równiez przy leczeniu raka sutka lub prostaty.Ze wzgledu na swe dzialanie antagonistyczne w stosunku do apomorfiny zwiazki o wzorze 1, zwlaszcza zwiazki o wzorze Ib, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami nadaja sie do stosowania jako srodki neuroleptyczne, np. do leczenia schizofrenii.Nalezy zaznacyzc, ze gdy obok dzialania hamujacego PRL wystepuje równiez aktywnosc antagonistyczna w stosunku do apomorfiny,jak np. w przypadku zwiazków o wzorze Ib, zwiazki te oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami sa szczególnie cenne jako srodki hamujace wydzielanie PRL ze wzgledu na mniejsze prawdopodobienstwo wystepowania niepoza¬ danych efektów ubocznych (np. dzialanie wymiotne), w endokrynologicznie aktywnym zakresie dawkowania.4 146 030 Dla wyzej podanych zastosowan stosowana dawka zmienia sie oczywiscie w zaleznosci od uzytej substancji, sposobu podawania i zadanego sposobu leczenia. Na ogóljednak zadowalajace wyniki uzyskuje sie przy podawaniu zwiazków o wzorze 1 w nastepujacych dawkach dziennych: 1) okolo 0,0007 do okolo 0,07 mg/kg wagi ciala dla dzialania hamujacego wydzielanie prolaktyny /dzialania agonistycznego w stosunku do dopaminy; 2) okolo 0,015 do okolo 0,15 mg/kg wagi ciala dla dzialania hamujacego wydzielanie 1H; 3) okolo 0,015 do okolo 0,6 mg/kg wagi ciala dla dzialania neuroleptycznego /antagonistycznego w stosunku do apomorfiny.Dla wiekszych ssaków wlasciwa dawka dzienna wynosi odpowiednio: 1) okolo 0,05 do okolo 5 mg (hamowanie wydzielania PRL /dzialanie dopaminoagonistyczne); 2) okolo 1 do okolo 10 mg (hamowanie wydzielania LH); 3) okolo 1 do okolo 40 mg (dzialanie neuroleptyczne/ apomorfino- antagonistyczne).Te dawke dzienna mozna podawac w mniejszych dawkach jednostkowych 2-4 razy dziennie lub w postaci o przedluzonym dzialaniu. Odpowiednia dawak jednostkowa zawiera wiec dla odpowiednich zastosowan: 1) okolo 0,01 do okolo 2,5 mg; 2) okolo 0,25 do okolo 5,0 mg; 3) okolo 0,25 do okolo 20,0 mg zwiazków o wzorze 1 obok farmaceutycznie dopuszczalnych rozcienczalni¬ ków lub nosników. Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac jako wolne zasady lub jako farmaceuty¬ cznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami dojelitowo (np. doustnie, np. jako tabletki lub kapsulki) albo pozajelitowo (np. jako roztwory injekcyjne lub zawiesiny).Preparaty farmaceutyczne zawierajace zwiazek o wzorze 1 albo jego farmaceutycznie dopu¬ szczalna sól addycyjna z kwasami oraz zwykle substancje pomocnicze i nosniki mozna wytwarzac znanymi metodami. W nastepujacych przykladach blizej ilustrujacych wynalazek temperatury podane sa w stopniach Celsjusza i sa niekorygowane.Wytwarzanie zwiazków wyjsciowych. 8a_-benzoilomino-6-n-propylo-ergolina nr. kodowy 1. 3,0 g 8a-amino-6-n-propyloergoliny zawiesza sie w 100 ml CH2CI2 i 2,0 ml trójetyloaminy i miesza¬ jac wkrapla w temperaturze 5-10°C 1,4 ml chlorku benzoilu w 5 ml CH2CI2. Nastepnie miesza sie dalej w ciagu 15-20 godzin w temperaturze 20°C i roztwór przemywa sie dokladnie dwukrotnie 25 ml 2n roztworu NaOH i woda. Faze organiczna suszy sie nad MgS04 saczy i odparowuje.Pozostalosc w postaci jasnobrazowej piany rozpuszcza sie w etanolu i po dodaniu równowaznych ilosci HBr w lodowatym kwasie octowym krystalizuje jako bromowodorek i przekrystalizowuje z etanolu/wody (80:2). Zwiazek tytulowy topnieje w temperaturze 290°C z rozkladem.Analogicznie mozna otrzymac zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza wodór, zebrane w tabeli 1.Nr kodowy zwiazku 1 R2 2 R3 3 Tabela I Ra 4 Tempera¬ tura topnienia 5 Postac soli 6 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 H H H H H H H H H H H H H H /CH2/2-CH3 /CH2/2-CH3 /CH2/2-CH3 CH/CH3/2 /CH2/2-CH3 /CH2/2-CH3 /CH2/2-CH3 /CH2/2-CH3 /CH2/2-CH3 /CH2/2-CH3 /CH2/2-CH3 /CH2/2-CH3 /CH2/2-CH3 /CH2/2-CH3 C/CH3/3 adamantyl-1 C/CH3/2-C2H5 C/CH3/3 wzór 3 wzór 4 wzór 5 wzór 6 wzór 7 wzór 8 wzór 9 wzór 10 wzór 11 wzór 12 328-30° od 265° 129° od 120° 208-11° bezpos¬ taciowy bezpos¬ taciowy bezpos¬ taciowy bezpos¬ taciowy 235-7c 188-90° 253-5° 212-4° 230-3°C (chloro¬ wodorek) (zasada) (zasada) (zasada) (mezylan) (zasada) (zasada) (zasada) (zasada) (chloro¬ wodorek) (zasada) (1,2 cy- trynian) (1,2 fumaran) (chloro¬ wodorek)146 030 5 1 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 2 H H H CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 H H H K 3 /CH2/2-CH3 /CH2/2-CH3 /CH2/2-CH3 CH3 CH3 CH3 4 CH3 CH3 CH3 /CH2/2-CH3 /CH2/2-CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 4 wzór 13 wzór 14 wzór 15 wzór 9 wzór 16 C/CH3;3 CH/CH3/2 C/CH3/2-C2H5 adamantyl-1 wzór 16 C/CH3/3 adamantyl-1 C/CH3/2-C2H5 wzór 16 CH/CH3/2 5 184-6° 220-5° od 110° bezpos¬ taciowy 201-2° 325-30° 200-4° 210-2° od 250° bezpos¬ taciowy 211-2° 290° 153° 228-30°C 170-1° 6 (szcza¬ wian) (szcza¬ wian) (zasada) (zasada) (zasada) (chloro¬ wodorek) (zasada) (zasada) (zasada) (zasada) (zasada) (zasada) (zasada) (zasada) (zasada) Stosowana jako zwiazek wyjsciowy do otrzymywania zwiazków o nr kodowych 19-24 8a- amino-2,6-dwumetylo-ergoline mozna wytwarzac np. w sposób nastepujacy: a) ester metylowy kwasu 2-metylo-9,10-dwuwodoro-lizergowego. 25 g kwasu 2-metylo- -lizergowego rozpuszcza sie w 350 ml wody i 12,4 ml trójetyloaminy i uwodornia w temperaturze pokojowej pod normalnym cisnieniem za pomoca 5% Pd osadzonego na weglu. Po pobraniu obliczonej ilosci wodoru saczy sie przez Hyflo, zateza do polowy i nastawia wartosc pH6 za pomoca In roztworze kwasu solnego. Krystaliczny produkt odsacza sie i suszy. Nastepnie produkt roztwarza sie w metanolu/HCl i zawiesine miesza w temperaturze pokojowej przez 2-3 dni do calkowitego przereagowania, co sprawdza sie metoda chromatografii cienkowarstwowej. Miesza¬ nine zateza sie i rozdziela pomiedzy roztwór weglanu sodu i octanu etylu. Po wysuszeniu i zatezeniu otrzymuje sie krystaliczny produkt, który nastepnie rozciera sie z eterem. Otrzymuje sie zwiazek o temperaturze topnienia 180-182°C. b) ester metylowy kwasu 2-metylo-9,10-dwuwodoroizolizergowego. W kolbie okraglodennej 200 ml czterowodorofuranu i 10,7 ml dwuizopropyloaminy chlodzi sie do temperatury -50° i w atmosferze argonu dodaje 43,4 ml 1,65 m butylolitu. Po uplywie 30 minut wkrapla sie 9,5 g estru metylowego kwasu 2-metylo-9,10-dwuwodorolizergowego w 100 ml czterowodorofuranu. Po uplywie 1 godziny w temperaturze -20° wkrapla sie 10% HC1 do wartosci pH = 7. Mieszanine ogrzewa sie do temperatury pokojowej, rozdziela fazy, a faze organiczna przemywa dwukrotnie nasyconym roztworemNaCl. Po wysuszeniu i zatezeniu otrzymuje zwiazek o temperaturze topnie¬ nia 174-176°. c) hydrazyd kwasu 2-metylo-9,10-dwuwodoroizolizergowego. 8,5 g estru metylowego kwasu 2-metylo-9,10-dwuwodoroizolizergowego rozpuszcza sie w 250 ml n-propanolu i traktuje 5,95 h chlorowodorku hydrazyny i 6,8 ml wodzianu hydrazyny i ogrzewa sie chlodnice zwrotna do calkowitego przereagowania (okolo 30 godzin). Nastepnie zateza sie do polowy, odsacza krystali¬ czny produkt, przemywa woda i odsysa. Otrzymuje sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 250° (rozklad). d) 8a-amino-2,6-dwumetylo-ergolina. 7,8 g hydrazydu kwasu 2-metylo-9,10-dwuwodoro- izolizergowego rozpuszcza sie w 220 ml 0,2n kwasu solnego i wkrapla, chlodzac lodem i mieszajac, 1,38 g wodnego roztworu azotynu sodu, tak ze wartosc pH wynosi okolo 2, Pod koniec reakcji papierek jodokadmowy wykazuje lekki nadmiar HNO2. Zawiesine miesza sie jeszcze w ciagu 30 minut i nastepnie wkrapla do 100 ml wrzacego pod chlodnica zwrotna 0,4n kwasu solnego, przy czym powstaje klarowny roztwór. Roztwór ten chlodzi sie do temperatury pokojowej, aikalizuje za pomoca 2n roztworu sody i odsacza wydzielona amine. Otrzymany produkt roztwarza sie w mieszaninie metanol/octan etylu (1:1), traktuje weglem aktywnym, saczy, zateza i krystalizuje z metanolu. Temperatura topnienia zwiazku tytulowego wynosi 240° (rozklad).Stosowana do wytwarzania zwiazków o nr kodowych 25 i 26 8a-amino-2-metylo-6n-propylo- ergoline mozna otrzymac przez demet) lowanie zwiazku N6-metyIowego (patrz wyzej) i nastepnie propylowanie.* mm 2-bromo-6-propylo-8-piwaloiloamino-ergolina. 3,1 g 6-propylo-8a-piwaloUoamino-ergoliny rozpuszcza sie w 100 ml czterowodorofuranu, chlodzi do temperatury 0°C i wkrapla roztwór 4,6 g bromowodorkuperbromkupirolidonu rozpuszczonego w 100 ml czterowodorofuranu. Po uplywie 2 godzin mieszanine zadaje sie In roztworem weglanu potasu i ekstrahuje chlorkiem metylenu.Fazy organiczne suszy sie nad siarczanem sodu, zateza, a pozostalosc chromatografuje na 100 g zelu krzemionkowego za pomoca toluenu/octanu etylu 2:1. W wyniku krystalizacji z mieszaniny eter/heksan otrzymuje sie produkt tytulowy o temperaturze topnienia 182-183°C. 2-chloro-6-propylo-8a-apiwaloiloamino-ergolina. 2g 6-propylo-8cr-piwaloiloamino-ergoliny rozpuszcza sie w 50 ml chlorku metylenu, chlodzi do temperatury 0°C i traktuje 1 g zelu krzemion¬ kowego, po czym wkrapla sie 0,503 ml chlorku sulfurylu i miesza w ciagu 4 godzin. Przez dodanie In roztworu weglanu potasu rozklada sie chlorowodorek, nastepnie ekstrahuje chlorkiem mety¬ lenu, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostalosc chromatografuje sie na 50 g zelu krzemionkowego za pomoca toluenu/octanu etylu 2:1. Otrzymuje sie zwiazek tytulowy o tempe¬ raturze topnienia 146-147°C.Analogicznie do powyzszych przykladów mozna tez otrzymac zwiazki o wzorze 1, w którym Ri = H, zebrane w tabeli 2.Tabela 2 Nr kodowy zwiazku 33 34 35 36 37 38 39 R2 Br Cl Cl Cl Cl Br Cl Ra CHa CH3 CHa CH3 CHa /CH2/2-CH3 /CH2/2-CH3 R4 C/CHa/a C/CH3/3 CH2-C/CH3/3 /CH2/2-CH3 CH/CH3 wzór 16 wzór 16 Temperatura topnienia 211-2° 215-6° 192-3° 116-7° 141-2° 235-7°C 213-4° Postac soli (zasada) (zasada) (zasada) (zasada) (zasada) (bromo wodorek) (zasada) Wytwarzanie produktów koncowych .Przyklad I. l-metylo-6-propylo-8cr- dwuwodoro-5-benzofuranokarbonyloamino/-ergoli- na. 4,1 g 6-propylo-8er-/2,3-dwuwodoro-5-benzofuranokarbonyloamino/-ergoliny rozpuszcza sie w 25 ml sulfotlenku dwumetylowego, zadaje 696 mg drobno sproszkowanego wodorotlenku potasu i 0,77 ml jodku metylu i miesza w ciagu 5 godzin. Nastepnie mieszanine wylewa sie do 150 ml wody, ekstrahuje octanem etylu, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostalosc chromato¬ grafuje sie na 100 g zelu krzemionkowego za pomoca chlorku metylenu/metanolu 98:2, otrzymu¬ jac zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 137-138°C.Analogicznie do przykladu I otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1 zebrane w tabeli 3.Tabela 3 Przyklad II III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII Ri CH/CH3/2 CH/CH3/2 CH/CH3/2 CH/CH3/2 C2H5 CH/CH3/2 CH/CH3/2 CH/CH3/2 C2H5 CH/CH3/2 CH3 CH/CH3/2 R2 H H H H H H H H CH3 H H H Ra /CH2/2-CH3 /CH2/2-CH3 /CH2/2-CH3 /CH2/2-CH3 /CH2/2-CH3 /CH2/2-CH3 /CH2/2-CH3 /CH2/2-CH3 CHa CHa CHa CHa R4 wzór 16 wzór 5 wzór 13 wzór 8 wzór 5 C/CH3/3. adamantyl C/CH3/2-C2H5 C/CH3/3 C/CHa/a C/CH3/3 wzór 17 Temperatura topnienia 136-140° 142-3° bezpos¬ taciowy 158-9°C 112-5° 187-8° 214-5°C 192° 149-50° 162-3° bezpos¬ taciowy 191-2° Postac soli (1/2 fuma- ran) (zasada) (zasada) (zasada) (zasada) (zasada) (zasada) (zasada) (zasada) (zasada) (zasada) (zasada)146 030 7 Zastrzezenie patentowe *¦ Sposób wytwarzania nowych 8a-acyloaminoergolin o wzorze 1, w którym Ri oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach C, R.2 oznacza atom wodoru, chloru, bromu lub rodnik metylowy, R3 oznacza rodnik alkilowy o 1-5 atomach C albo rodnik alkenylowy o 3-5 atomach C, przy czym podwójne wiazanie nie wystepuje przy atomie C sasiadujacym z azotem, a R4 oznacza rodnik alkilowy o 3-7 atomach C, rodnik fenylowy ewentualniejedno- lub wielopodstawiony przez rodnik alkilowy o 1-3 atomach C, grupe alkoksylowa o 1-3 atomach C, grupe alkilotio o 1-3 atomach C, grupe CF3, OH, NO2, NH2, grupe NH-alkilowa o 1-3 atomach C, grupe N-alkilowa o 1-3 atomach C/2, albo rodnik fenylowy skondensowany z niearomatycznym 5- lub 6-czlonowym pierscieniem zawierajacym 1 lub 2 atomy O i/lub S, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, N-alkiluje sie w polozeniu 1, a otrzymane zwiazki ewentualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami.R, N NHC0R4 N—R, R, N nhcor;' N—CK WZÓR 1b WZ0R1 R, N nhcor; n—r; H— N NH2 WZÓR 2 N—R, WZ0R1a146030 -^§^-OCH3 WZÓR 3 H,C H3C WZÓR U WZ0R5 SCH3 WZÓR 6 OH WZÓR 7 WZÓR 8 OCHj WZÓR 9 -©-Ca WZÓR 11 ^O-N02 WZÓR 12 WZÓR 13 0/-CH3 OH WZÓR 14 WZÓR 10 OV-0CH3 C2H5 -® WZÓR 16 WZÓR 15 NHC2H5 WZÓR 17 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PLThe subject of the invention is a process for the preparation of new 8α-acylaminoergolines with therapeutic properties. 8a-ergolines are an important class of compounds with different biological effects and therapeutic applications. For example, the German descriptions DOS 2,530,577 and 2,656344 concern a broad group of 8cr-substituted ergoline derivatives. Possible 8a-substituents include, but are not limited to, numerous derivatives of the amino group, and among them also acylamino groups and similar groups. For these compounds, dopaminergic and prolactin-inhibiting activities are mentioned. The present invention comprises a novel group of 8-c-acylaminoergolines, the biological activity and pattern of which are of particular interest and advantage. In particular, the invention relates to 8-c-acylaminoergolines of the general formula I, in which Ri is an alkyl radical. with 1-4 C atoms, R2 is a hydrogen, chlorine, bromine or methyl radical, R3 is an alkyl radical of 1-5 C atoms or an alkenyl radical of 3-5 C atoms, whereby the double bond does not occur at the C atom adjacent to N atom and R4 is an alkyl radical of 3-7 C atoms, a cycloalkyl radical of 3-7 C atoms, an adamantyl radical, optionally mono- or multisubstituted with an alkyl group of 1-3 C atoms, an alkoxy group of 1-3 C atoms, alkylthio group with 1-3 C atoms, CF3 group, OH, NO2, NH-alkyl group with 1-3 C atoms and / or N-alkyl group with 1-3 atoms with non-aromatic group containing 1 or 2 oxygen atoms and / or sulfur 5- club 6 the ring, and the acid addition salts of these compounds. Preferred compounds of formula I are compounds of formula Ia and Ib. In the formula Ia, R1 and R2 are as defined above, R3 is an alkyl radical of 2-5 C atoms or an alkenyl radical of 3-5 C atoms, whereby the double bond is not present on the C atom adjacent to the N atom and R4 is a) an alkyl radical of 3-7 C atoms, a cycloalkyl radical of 3-7 C atoms, or b) a phenyl radical, optionally monounsubstituted alkyl group of 1 or 2 C atoms, alkoxy group of 1 or 2 C atoms, alkylthio group of 1 or 2 atoms, C, OH or NO2 group, or a phenyl radical substituted on two adjacent C atoms a -O-CH2-O group or a divalent group of the formula -Z- / CH2 / n-, in which Z is O or S, and n is 2 or 3. In the formula Ib, Ri is as defined above, R2 'is chlorine, bromo or methyl and R4 "is an alkyl radical of 3-7 C atoms, a cycloalkyl radical of 3-7 C atoms or adamantyl radical All the alkyl groups in the above formulas may be straight or branched. In formula Ia, preferably occur in the form of The meanings of the substituents: R1 is methyl, R2 is hydrogen, R3 'is an alkyl radical of 3-5 carbon atoms, especially n-propyl, R4' has the meaning given above for b) and preferably is optionally monosubstituted or di-substituted by groups CH3O, CH3, NO2, OG and / or CH3S or a phenyl radical or a 2,3-dihydrobenzofuryl radical disubstituted by the O-CH2-O group on two adjacent carbon atoms. In the formula Ib, preferably the following substituents are present: R1 is methyl radical, R4 "represents an alkyl radical of 3-7 carbon atoms, in particular a branched alkyl radical of 3-7 carbon atoms, in particular a 1H-butyl radical. In the compounds of formula 1, R4 preferably represents an alkyl radical of 3-7 atoms carbon, cycloalkyl radical with 3-7 carbon atoms, adamantyl radical, phenyl radical optionally monosubstituted or di-substituted with alkyl radical with 1-3 carbon atoms, alkoxy group with 1-3 carbon atoms, alkylthio group with 1-3 carbon atoms, e OH, NH2, NH (alkyl) group with 1-3 C / atoms, N / alkyl group with 1-3 C / 2 atoms or phenyl radical substituted with O-CH2-O group, or phenyl radical substituted on two adjacent C atoms divalent a group of the formula -Z- / CH2 / n, in which Z is O or S, and n is 2 or 3. In the formula Ia R4 'represents an alkyl radical of 3-7 C atoms, a cycloalkyl radical of 3-7 C atoms, optionally monosubstituted or disubstituted alkyl group with 1 or 2 C atoms, alkoxy group with 1 or 2 C atoms, alkylthio group with 1 or 2 C atoms and / or OH group phenyl radical, or phenyl radical substituted on two adjacent C atoms bivalent the group -O-CH2-O- or -Z- / CH2 / n-, in which X is O or n S, and n is 2 or 3. According to the invention the compounds of formula I and their acid addition salts are thus obtained that the compound of formula I, wherein R 1 is hydrogen, is N-alkylated at position 1, and the resulting compounds are optionally converted to acid addition salts. The lation can be carried out by methods known for the alkylation of indole derivatives, e.g. by the reaction of a compound of the formula R-i'X, where R 1 'is an alkyl radical of 1-4 C atoms, and X is a group that releases during the reaction, in particular a halogen atom, e.g. chlorine, bromine or iodine, or an organic sulfonic acid group, for example methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group. The N-alkylation is preferably carried out in an inert organic solvent such as dimethylsulfoxide. The reactions are preferably carried out in the presence of a basic condensing agent such as potassium hydroxide. Starting compounds of formula I, in which R1 is hydrogen, are obtained by making compounds of formula II in which R2 and R3 are as defined above, it is reacted with a carboxylic acid of formula R4COOH, in which R4 is as defined above, or with a reactive derivative of this carboxylic acid. The reactions can be carried out by methods known for the preparation of amides from amines and carboxylic acids (or reactive derivatives). Acid halides, in particular acid chloride, or imidazolides can be used as reactive derivatives of carboxylic acids. The reactions with acid chlorides are preferably carried out in the presence of a base such as triethylamine or Hiinig's base. The reactions with imidazolides (which can be obtained, for example, from carboxylic acids and N, N-carbonyldiimidazole) are preferably carried out in a solvent such as tetrahydrofuran or ethanol, for example at the reflux temperature of the solution. Condensation of aminoergolines with carboxylic acids can also be carried out with propane-phosphoric anhydride. The starting compounds of formula II are known or can be prepared in a known manner. Ergolines of formula I can be obtained in the form of free bases or as acid addition salts. The obtained free bases can be converted into acid addition salts and vice versa. Suitable acid addition salts for pharmaceutical use are the pharmaceutically acceptable acid addition salts with inorganic acids, such as HCl, and also with organic acids, such as oxalic acid or fumaric acid. The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts have, in animal experiments, interesting pharmacodynamic properties and, therefore, they can be used as medicaments. Compounds of formula I and their salts in particular exhibit a prolactin-inhibiting effect (PRL). ). This effect can be ascertained, for example, by the inhibition of basal prolactin secretion in male rats by the method of E. Fluckiger et al. (Experientia 34, 1330, 1978). In this test, the compounds of formula I are active at doses of 0.0005-0.5 mg / kg s.c. In addition, compounds of formula I, in particular compounds of formula Ia, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts inhibit the secretion of luteinizing hormone (LH). LH inhibition can be ascertained by the following test (see also M. Marko and D. Romer, Life Sciences 33, 233-40, 1983). Female rats (200-250 g) receive the test substance at a regular four-day cycle at 1:00 p.m. and 4:00 p.m. at the peak of the estrogenic phase preceding heat. The next wound, the animals are killed, the fallopian tubes are examined under a stereo microscope and the eggs present there are counted. Ovulation is considered stunted when no eggs are found. Hereinafter, the mean of those present causing 50% inhibition (ED 50) is determined. In this test, the compounds of formula I are active at doses of 0.05-10 mg / kg body weight administered subcutaneously. In addition, compounds of formula I, especially compounds of formula Ib, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts show antagonism towards apomorphines, e.g., in the test described by Janssen et al. in Arz. Forsch. 10, 1003, 1960. Thus, these compounds, already in doses from 0.032 mg / kg administered subcutaneously over many hours, inhibit the stereotypic effect induced by the apomorphic dose of 10 mg / kg. It should be noted that the inhibitory effect on prolactin secretion, as in the test given above, is also indicative of dopamine agonist activity. In addition, the apomorphine antagonistic activity shown especially for the compounds of formula Ib in the above-described test also indicates a dopamine antagonist activity. Also compounds of formula I, especially compounds of formula Ib, can be represented as compounds with the region of agonist activity in the above-described test. Due to their inhibitory effect on the secretion of prolactin (PRL), the compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts are valuable as inhibitors of the secretion of PRL in the treatment of diseases in which reduction of PRL is desired. prolactin levels, e.g. in the treatment of leakage, including leakage in the fourth stage of labor, in the treatment of prolactin-related menstrual disorders, e.g., amenorrhea, for the prevention of lactation, e.g., postpartum or morbid lactation, as well as for the treatment of hyperpolactin therapy hypogonadism in men and women and for treatment Due to their inherent dopamine agonist activity, the compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts are also valuable as dopamine agonists, e.g. in the treatment of Parkinson's disease. Due to their inhibitory effect, LH secretion Compounds of formula I, in particular compounds of formula Ia, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts are suitable for use in the treatment of diseases related to or regulated by LH secretion or diseases in an etiology in which the physiological regulation of LH secretion plays a role. e.g. in the treatment of prostate hypertrophy or in the treatment of the syntdrome of menopause, especially in the case of postmenopausal hyperemia, as well as in the treatment of breast or prostate cancer. Due to their antagonist activity towards apomorphine, compounds of formula I, in particular compounds of formula Ib and their pharmaceutically acceptable acid addition salts are suitable It should be noted that, in addition to inhibitory activity against PRL, there is also an activity that antagonizes the activity of apomorphine, as e.g. in the case of compounds of formula Ib, these compounds and their pharmaceutically acceptable addition salts with acids are particularly valuable as agents that inhibit the secretion of the PRL due to the lower probability of the occurrence of undesirable side effects (e.g. emetic effect), within the endocrinologically active dosage range.4 146 030 For the above-mentioned uses, the dose used will, of course, vary depending on the substance used, the mode of administration and the desired treatment. In general, however, satisfactory results are obtained with the administration of the compounds of formula I in the following daily doses: 1) about 0.0007 to about 0.07 mg / kg body weight for prolactin inhibitory / dopamine agonist activity; 2) about 0.015 to about 0.15 mg / kg body weight for an effect of inhibiting 1H secretion; 3) about 0.015 to about 0.6 mg / kg body weight for a neuroleptic / antagonist effect of apomorphine. For larger mammals, the appropriate daily dose is respectively: 1) about 0.05 to about 5 mg (inhibition of PRL secretion / dopamine agonism) ); 2) about 1 to about 10 mg (inhibition of LH secretion); 3) about 1 to about 40 mg (neuroleptic / apomorphine-antagonistic effect). This daily dose may be administered in smaller unit doses 2-4 times daily or in a prolonged-release formulation. Thus, a suitable unit dose comprises, for appropriate applications: 1) about 0.01 to about 2.5 mg; 2) about 0.25 to about 5.0 mg; 3) about 0.25 to about 20.0 mg of the compounds of formula I in addition to pharmaceutically acceptable diluents or carriers. The compounds of formula I can be administered as free bases or as pharmaceutically acceptable acid addition salts enteric (for example, orally, for example as tablets or capsules) or parenterally (for example as injection solutions or suspensions). 1 or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, and the usual excipients and carriers, can be prepared by known methods. In the following examples to illustrate the invention the temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected. Production of the starting compounds. 8a-benzoylmino-6-n-propylergoline No. code 1. 3.0 g of 8a-amino-6-n-propylergoline are suspended in 100 ml of CH2Cl2 and 2.0 ml of triethylamine, and 1.4 ml of benzoyl chloride in 5 ml of CH2Cl2 are added dropwise with stirring at 5-10 ° C. . Then it is stirred for a further 15-20 hours at 20 ° C and the solution is washed thoroughly twice with 25 ml of 2N NaOH and water. The organic phase is dried over MgSO4, filtered and evaporated. The residue, a light brown foam, is dissolved in ethanol and, by addition of an equal amount of HBr in glacial acetic acid, crystallizes as hydrobromide and recrystallized from ethanol / water (80: 2). The title compound melts at 290 ° C with decomposition. The compounds of formula I can be obtained analogously, in which R1 is hydrogen, listed in Table 1 Compound code number 1 R2 2 R3 3 Table I Ra 4 Melting point 5 Salt form 6 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 HHHHHHHHHHHHHH / CH2 / 2-CH3 / CH2 / 2-CH3 / CH2 / 2-CH3 CH / CH3 / 2 / CH2 / 2-CH3 / CH2 / 2-CH3 / CH2 / 2-CH3 / CH2 / 2-CH3 / CH2 / 2-CH3 / CH2 / 2-CH3 / CH2 / 2-CH3 / CH2 / 2-CH3 / CH2 / 2-CH3 / CH2 / 2-CH3 C / CH3 / 3 adamantyl-1 C / CH3 / 2-C2H5 C / CH3 / 3 pattern 3 pattern 4 pattern 5 pattern 6 pattern 7 pattern 8 pattern 9 pattern 10 pattern 11 pattern 12 328-30 ° from 265 ° 129 ° from 120 ° 208-11 ° amorphous amorphous amorphous 235-7c 188-90 ° 253-5 ° 212-4 ° 230-3 ° C (hydrochloride) (base) (base) (base) (mesylate) (base) (base) (base) (base) (hydrochloride) (base) (1,2 citrate) (1,2 fumarate) (hydrochloride) 146 030 5 1 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 2 HHH CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 HHHK 3 / CH2 / 2-CH3 / CH2 / 2-CH3 / CH2 / 2-CH3 CH3 CH3 CH3 4 CH3 CH3 CH3 / CH2 / 2-CH3 / CH2 / 2-CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 4 pattern 13 pattern 14 pattern 15 pattern 9 pattern 16 C / CH3; 3 CH / CH3 / 2 C / CH3 / 2-C2H5 adamantyl-1 formula 16 C / CH3 / 3 adamantyl-1 C / CH3 / 2-C2H5 formula 16 CH / CH3 / 2 5 184-6 ° 220-5 ° from 110 ° amorphous 201- 2 ° 325-30 ° 200-4 ° 210-2 ° from 250 ° amorphous 211-2 ° 290 ° 153 ° 228-30 ° C 170-1 ° 6 (oxalate) (oxate) (base ) (base) (base) (hydrochloride) (base) (base) (base) (base) (base) (base) (base) (base) (base) Used as a starting compound for the preparation of compounds with code no. 19 8-Amino-2,6-dimethylergoline can be prepared, for example, as follows: a) 2-methyl-9,10-dihydro-lysergic acid methyl ester. 25 g of 2-methyl-lysergic acid are dissolved in 350 ml of water and 12.4 ml of triethylamine and hydrogenated at room temperature under normal pressure with 5% carbon-supported Pd. After the calculated amount of hydrogen has been taken up, it is filtered through Hyflo, half-concentrated and adjusted to the pH6 value with In hydrochloric acid solution. The crystalline product is filtered off and dried. The product is then taken up in methanol / HCl and the suspension is stirred at room temperature for 2-3 days until the reaction is complete as shown by thin layer chromatography. The mixture was concentrated and partitioned between sodium carbonate solution and ethyl acetate. After drying and concentration, a crystalline product is obtained which is then triturated with ether. A compound with a melting point of 180-182 ° C is obtained. b) 2-methyl-9,10-dihydroisolisergic acid methyl ester. 200 ml of tetrahydrofuran and 10.7 ml of diisopropylamine are cooled to -50 ° in a round bottom flask and 43.4 ml of 1.65 ml of butyllithium are added under argon. After 30 minutes, 9.5 g of 2-methyl-9,10-dihydrogen-dihydrogen methyl ester in 100 ml of tetrahydrofuran are added dropwise. After 1 hour at -20 °, 10% HCl is added dropwise to pH = 7. The mixture is warmed to room temperature, the phases are separated and the organic phase is washed twice with saturated NaCl solution. After drying and concentration, the compound melts, mp 174-176 °. c) 2-methyl-9,10-dihydrogenisergic acid hydrazide. 8.5 g of 2-methyl-9.10-dihydroisolisergic acid methyl ester are dissolved in 250 ml of n-propanol and treated with 5.95 h of hydrazine hydrochloride and 6.8 ml of hydrazine hydrate and the reflux condenser is heated to complete reaction (approx. hours). It is then concentrated to half, the crystalline product is filtered off, washed with water and suction filtered. This gives the title compound with a melting point of 250 ° (decomposition). d) 8a-amino-2,6-dimethyl ergoline. 7.8 g of 2-methyl-9,10-dihydrogenisolisergic acid hydrazide is dissolved in 220 ml of 0.2N hydrochloric acid and 1.38 g of aqueous sodium nitrite solution is added dropwise with stirring, so that the pH value is approximately 2, At the end of the reaction the iodocadmium paper shows a slight excess of HNO2. The suspension is stirred for a further 30 minutes and then added dropwise to 100 ml of boiling 0.4 N hydrochloric acid under reflux, a clear solution being formed. This solution is cooled to room temperature, and made basic with 2N sodium hydroxide solution and the separated amine is filtered off. The product obtained is taken up in a mixture of methanol / ethyl acetate (1: 1), treated with activated carbon, filtered, concentrated and crystallized from methanol. The title compound has a melting point of 240 ° (decomposition). Used for the preparation of compounds code Nos. 25 and 26 8a-amino-2-methyl-6n-propyl ergoline can be obtained by demethylating the N6-methyl compound (see above) and then propylation. * mm 2-bromo-6-propyl-8-pivaloylamino-ergoline. 3.1 g of 6-propyl-8α-pivaluoaminergoline is dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran, cooled to 0 ° C and a solution of 4.6 g of perbromupyrrolidone hydrobromide dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran is added dropwise. After 2 hours, the mixture is mixed with 1 N potassium carbonate solution and extracted with methylene chloride. The organic phases are dried over sodium sulphate, concentrated and the residue is chromatographed on 100 g of silica gel with 2: 1 toluene / ethyl acetate. Crystallization from ether / hexane gives the title product, mp 182-183 ° C. 2-chloro-6-propyl-8a-apivaloylaminoergoline. 2 g of 6-propyl-8-c-pivaloylamine ergoline are dissolved in 50 ml of methylene chloride, cooled to 0 ° C. and treated with 1 g of silica gel, then 0.503 ml of sulfuryl chloride is added dropwise and stirred for 4 hours. The hydrochloride is decomposed by the addition of 1N potassium carbonate solution, then extracted with methylene chloride, dried over sodium sulphate and evaporated. The residue is chromatographed on 50 g of silica gel with toluene / ethyl acetate 2: 1. The title compound is obtained with a melting point of 146-147 ° C. By analogy to the above examples, it is also possible to obtain compounds of formula I, where Ri = H, are summarized in Table 2. Table 2 Compound code number 33 34 35 36 37 38 39 R2 Br Cl Cl Cl Cl Br Cl Ra CHa CH3 CHa CH3 CHa / CH2 / 2-CH3 / CH2 / 2-CH3 R4 C / CHa / a C / CH3 / 3 CH2-C / CH3 / 3 / CH2 / 2-CH3 CH / CH3 formula 16 formula 16 Melting point 211-2 ° 215-6 ° 192-3 ° 116-7 ° 141-2 ° 235-7 ° C 213-4 ° Salt form (base) (base) (base) ( base) (base) (bromo hydride) (base) Preparation of end products. Example I. 1-Methyl-6-propyl-8-c-dihydro-5-benzofurancarbonylamino / -ergoline. 4.1 g of 6-propyl-8er- (2,3-dihydro-5-benzofurancarbonylamino) -ergoline are dissolved in 25 ml of dimethyl sulphoxide, 696 mg of finely powdered potassium hydroxide and 0.77 ml of methyl iodide are added and mixed for 5 hours. The mixture is then poured into 150 ml of water, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is chromatographed on 100 g of silica gel with 98: 2 methylene chloride / methanol to give the title compound, mp 137-138 ° C. By analogy with Example 1, the compounds of formula I listed in Table 3 are obtained. 3 Example II III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII Ri CH / CH3 / 2 CH / CH3 / 2 CH / CH3 / 2 CH / CH3 / 2 C2H5 CH / CH3 / 2 CH / CH3 / 2 CH / CH3 / 2 C2H5 CH / CH3 / 2 CH3 CH / CH3 / 2 R2 HHHHHHHH CH3 HHH Ra / CH2 / 2-CH3 / CH2 / 2-CH3 / CH2 / 2-CH3 / CH2 / 2-CH3 / CH2 / 2-CH3 / CH2 / 2-CH3 / CH2 / 2-CH3 / CH2 / 2-CH3 CHa CHa CHa CHa R4 pattern 16 pattern 5 pattern 13 pattern 8 pattern 5 C / CH3 / 3. adamantyl C / CH3 / 2-C2H5 C / CH3 / 3 C / CHa / a C / CH3 / 3 formula 17 Melting point 136-140 ° 142-3 ° amorphous 158-9 ° C 112-5 ° 187-8 ° 214-5 ° C 192 ° 149-50 ° 162-3 ° amorphous 191-2 ° Salt form (1/2 fumarate) (base) (base) (base) (base) (base) (base) ) (base) (base) (base) (base) (base) 146 030 7 Patent claim * ¦ A method for the preparation of the new 8a-acylaminoergolines of formula 1, in which Ri is an alkyl radical of 1-4 C atoms, R2 is hydrogen, chlorine, bromine or methyl, R3 is an alkyl radical of 1-5 C atoms or an alkenyl radical of 3-5 C atoms, whereby the double bond is not present at the C atom adjacent to the nitrogen and R4 is an alkyl radical of 3 -7 C atoms, the phenyl radical, optionally mono- or multi-substituted with an alkyl radical of 1-3 C atoms, an alkoxy group of 1-3 C atoms, an alkylthio group of 1-3 C atoms, the CF3 group, OH, NO2, NH2, the NH group -alkyl of 1-3 C atoms, N-alkyl group of 1-3 C / 2 atoms, or phenyl radical condensed to a non-aromatic 5- or 6-membered ring containing 1 or 2 O and / or S atoms, and acid addition salts thereof, characterized in that the compound of formula I, in which R1 is hydrogen, N-alkylated in position 1, and the compounds obtained are optionally converted into acid addition salts. R, N NHCO R 4 N — R, R, N NHCor; N — CK MODEL 1b WZ0R1 R, N nhcor; n — r; H— N NH2 PATTERN 2 N — R, PATTERN 0R1a146030 - ^ § ^ -OCH3 PATTERN 3 H, C H3C PATTERN U PATTERN 0R5 SCH3 PATTERN 6 OH PATTERN 7 PATTERN 8 OCH PATTERN 9 - © -Ca PATTERN 11 ^ O-N02 PATTERN 13 0 / -CH3 OH PATTERN 14 PATTERN 10 OV-0CH3 C2H5 -® PATTERN 16 PATTERN 15 NHC2H5 PATTERN 17 Printing workshop of the PRL. Mintage 100 copies Price PLN 400 PL