JP2009256274A - ５員複素環化合物を有効成分とする抗ガン剤および新規５員複素環化合物 - Google Patents
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Abstract
【課題】５員複素環化合物を有効成分として含有する抗ガン剤および新規５員複素環化合物を提供する。
【解決手段】式（Ｉ）で表されるチオフェン誘導体やγ−ラクタム誘導体等の５員複素環化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗ガン剤および新規化合物。
【化１】
（式中、Ｘが硫黄原子を表すとき、Ｒ１およびＲ３は、ＮＲ１ａＲ１ｂ等を、Ｒ２は水素原子等を、Ｒ４はアルカノイル、アロイル等を表し、Ｘが−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３４）（Ｒ３５）を表すとき、Ｒ４はケトン等を表す）
【選択図】なし
【解決手段】式（Ｉ）で表されるチオフェン誘導体やγ−ラクタム誘導体等の５員複素環化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗ガン剤および新規化合物。
【化１】
（式中、Ｘが硫黄原子を表すとき、Ｒ１およびＲ３は、ＮＲ１ａＲ１ｂ等を、Ｒ２は水素原子等を、Ｒ４はアルカノイル、アロイル等を表し、Ｘが−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３４）（Ｒ３５）を表すとき、Ｒ４はケトン等を表す）
【選択図】なし
Description
本発明は、５員複素環化合物を有効成分として含有する抗ガン剤および新規５員複素環化合物に関する。
ガン(悪性新生物）による死亡は１９８１年には国民の死亡原因の第１位となった。衛生環境の改善や医学の進歩により、脳血管障害、心疾患、感染症などによる死亡が減少する一方で、ガンによる死亡は増加している。そのため多くの研究者たちによって抗ガン剤の開発が行われてきた。現在、様々な抗ガン剤が臨床で使用され、ガン治療の中心的役割を担っている。
近年、化合物ライブラリーを用いた抗ガン剤の開発が盛んにおこなわれ、様々なスクリーニング系を用いて抗ガン作用をもつ化合物がスクリーニングされ、抗ガン剤として開発されている。
従来、下記構造式等で示されるチオフェン誘導体が知られているが、抗ガン剤としては知られていない（例えば、非特許文献１、非特許文献２参照）。
従来、下記構造式等で示されるチオフェン誘導体が知られているが、抗ガン剤としては知られていない（例えば、非特許文献１、非特許文献２参照）。
また、下記構造式で示されるチオフェン誘導体が知られているが、抗ガン剤としては知られていない（例えば、非特許文献３参照）。
（式中、Ｒ１はメチル基、フェニル基等を、Ｒ２は４−ブロモフェニル基等を表す）
さらに、下記構造式で示される化合物が抗ガン剤として知られている（例えば、特許文献１、非特許文献４参照。）。しかし、本発明で使用される化合物とは、フェニル基が置換基を有していない点で異なっている。
さらに、下記構造式で示される化合物が抗ガン剤として知られている（例えば、特許文献１、非特許文献４参照。）。しかし、本発明で使用される化合物とは、フェニル基が置換基を有していない点で異なっている。
（式中、Ｒ３は、水素原子、フェニル基を表し、Ｒ４は、水素原子またはハロゲン原子を表す）
これまで開発された抗ガン剤などを用いたガン治療においては、上記の如くガンの死亡数を減らすには至らず、また既存の抗ガン剤により十分な効果が得られないガン種も多く存在する。
そのためさらなる治療の進歩が必要であるが、類似の化学構造を持つ抗ガン剤は、抗腫瘍スペクトラム、抗ガン剤耐性スペクトラムも類似するため、新規の化学構造式を持つ抗ガン剤の開発は重要である。
化合物ライブラリーのスクリーニングでは、スクリーニング手法を変えることで、生物学的活性、化学構造の相違した化合物が選択されると考えられるが、実際には共通の化学構造を持ち、類似の生物学的活性を持つ抗ガン剤が多く存在している。
このような問題に鑑み、本発明者らは、肺ガン株ＰＣ−９とＰＣ−９から樹立した抗ガン剤耐性株（ゲフィティニブ耐性株）を同時に用いた感受性試験をスクリーニング系に用い、それぞれの化合物の細胞毒性を特徴づけた。また、同時に選択された化合物の一部の化合物での新規性を確認した。ＰＣ−９細胞は上皮増殖因子受容体（Epidermal Growth Factor Receptor; EGFR）を発現し、その生存はＥＧＦＲからのシグナルに強く依存している。一方、ＰＣ−９／ＺＤはその依存度が著しく減弱した細胞である。この開発により既存抗ガン剤とは違う特徴を有する抗ガン剤を開発することができる。
本発明の課題は、このような背景のもとになされたものであって、新しい生物学的活性を持つ新規抗ガン剤および新規化合物を提供することにある。
そのためさらなる治療の進歩が必要であるが、類似の化学構造を持つ抗ガン剤は、抗腫瘍スペクトラム、抗ガン剤耐性スペクトラムも類似するため、新規の化学構造式を持つ抗ガン剤の開発は重要である。
化合物ライブラリーのスクリーニングでは、スクリーニング手法を変えることで、生物学的活性、化学構造の相違した化合物が選択されると考えられるが、実際には共通の化学構造を持ち、類似の生物学的活性を持つ抗ガン剤が多く存在している。
このような問題に鑑み、本発明者らは、肺ガン株ＰＣ−９とＰＣ−９から樹立した抗ガン剤耐性株（ゲフィティニブ耐性株）を同時に用いた感受性試験をスクリーニング系に用い、それぞれの化合物の細胞毒性を特徴づけた。また、同時に選択された化合物の一部の化合物での新規性を確認した。ＰＣ−９細胞は上皮増殖因子受容体（Epidermal Growth Factor Receptor; EGFR）を発現し、その生存はＥＧＦＲからのシグナルに強く依存している。一方、ＰＣ−９／ＺＤはその依存度が著しく減弱した細胞である。この開発により既存抗ガン剤とは違う特徴を有する抗ガン剤を開発することができる。
本発明の課題は、このような背景のもとになされたものであって、新しい生物学的活性を持つ新規抗ガン剤および新規化合物を提供することにある。
本発明者らは、これまでに合成した様々な化合物の抗ガン作用をスクリーニングした。上記スクリーニングを続けた結果、本発明者らは、チオフェンの２位にアミノ基を、５位にアシル基を有するチオフェン誘導体、あるいは、γ−ラクタムのＮ位にアゾメチン基が置換したγ−ラクタム誘導体等の、ある種の５員複素環化合物に抗がん作用があることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、
（１） 式（Ｉ）
｛式中、
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基、置換若しくは非置換のアルカノイル基、置換若しくは非置換のアロイル基、ＯＲ６（式中、Ｒ６は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基、置換若しくは非置換のアルカノイル基または置換若しくは非置換のアロイル基を表す）、ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、同一または異なって、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基、置換若しくは非置換のアルカノイル基、置換若しくは非置換のアロイル基、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル基、置換若しくは非置換のアリールスルホニル基またはＲ７およびＲ８が一緒になって、置換若しくは非置換の含窒素複素環基を表す）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｑ１）ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｑ１は、酸素原子、硫黄原子またはイミノ基を表し、Ｒ９は、水素原子または置換若しくは非置換のアルキル基を表し、Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なって、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基またはＲ１０およびＲ１１が一緒になって、置換若しくは非置換の含窒素複素環基を表す）、ＣＯＯＲ１２（式中、Ｒ１２は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基または置換若しくは非置換の芳香族複素環基を表す）、Ｃ（＝Ｑ２）ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｑ２は、酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基またはＲ１３およびＲ１４が一緒になって、置換若しくは非置換の含窒素複素環基を表す）、Ｓ（Ｏ）ｊＲ１５（式中、Ｒ１５は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基または置換若しくは非置換の芳香族複素環基を表し、ｊは、０、１または２を表す）、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７（式中、Ｒ１６およびＲ１７は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基またはＲ１６およびＲ１７が一緒になって、置換若しくは非置換の含窒素複素環基を表す）、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子を表すか、または、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって置換基を有していてもよい環を形成してもよく（以下、Ｒ２およびＲ３が結合して環を形成する際のＲ２およびＲ３の結合をＺという）；
Ｒ５は、Ｒ２およびＲ３が結合して環を形成する際の、当該環の置換基を表し、該置換基は、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基、置換若しくは非置換のアルカノイル基、置換若しくは非置換のアロイル基、ＯＲ１８（式中、Ｒ１８は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基、置換若しくは非置換のアルカノイル基または置換若しくは非置換のアロイル基を表す）、ＮＲ１９Ｒ２０（式中、Ｒ１９およびＲ２０は、同一または異なって、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基、置換若しくは非置換のアルカノイル基、置換若しくは非置換のアロイル基、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル基、置換若しくは非置換のアリールスルホニル基またはＲ１９およびＲ２０が一緒になって、置換若しくは非置換の含窒素複素環基を表す）、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｑ３）ＮＲ２２Ｒ２３（式中、Ｑ３は、酸素原子、硫黄原子またはイミノ基を表し、Ｒ２１は、水素原子または置換若しくは非置換のアルキル基を表し、Ｒ２２およびＲ２３は、同一または異なって、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基またはＲ２２およびＲ２３が一緒になって、置換若しくは非置換の含窒素複素環基を表す）、ＣＯＯＲ２４（式中、Ｒ２４は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基または置換若しくは非置換の芳香族複素環基を表す）、Ｃ（＝Ｑ４）ＮＲ２５Ｒ２６（式中、Ｑ４は、酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ２５およびＲ２６は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基またはＲ２５およびＲ２６が一緒になって、置換若しくは非置換の含窒素複素環基を表す）、Ｓ（Ｏ）ｋＲ２７（式中、Ｒ２７は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基または置換若しくは非置換の芳香族複素環基を表し、ｋは、０、１または２を表す）、ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９（式中、Ｒ２８およびＲ２９は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基またはＲ２８およびＲ２９が一緒になって、置換若しくは非置換の含窒素複素環基を表す）、ニトロ基、シアノ基およびハロゲン原子からなる群から選ばれる基を表し；
ｍは、０〜５の整数を表し、ｍが２以上の場合、Ｒ５は、同一または異なっていてもよく；
ここで、
Ｘが、硫黄原子を表すとき、
Ｒ１とＲ２およびＲ３とＲ４が結合している炭素原子間は、二重結合を表し、
Ｒ４と炭素原子との結合は、単結合を表し、ここで、
Ｒ１は、ＮＲ１ａＲ１ｂ（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、同一または異なって、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基、置換若しくは非置換のアルカノイル基、置換若しくは非置換のアロイル基、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル基、置換若しくは非置換のアリールスルホニル基、または、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが一緒になって、置換若しくは非置換の含窒素複素環基を表す）を表し、
Ｒ４は、ＣＯＲ４ａ［式中、Ｒ４ａは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基、置換若しくは非置換のアルカノイル基、置換若しくは非置換のアロイル基、ＯＲ３０（式中、Ｒ３０は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基または置換若しくは非置換の芳香族複素環基を表す）、ＮＲ３１Ｒ３２（式中、Ｒ３１およびＲ３２は、同一または異なって、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基またはＲ３１およびＲ３２が一緒になって、置換若しくは非置換の含窒素複素環基を表す）、ＣＯＯＲ３３（式中、Ｒ３３は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基または置換若しくは非置換の芳香族複素環基を表す）または式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｚおよびｍは、前記と同義である）
で表される基を表す］、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子を表すか、
または、
Ｘが、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３４）（Ｒ３５）（式中、Ｒ３４は、置換アリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基または置換若しくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｒ３５は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基または置換若しくは非置換の芳香族複素環基を表す）を表すとき、
Ｒ１とＲ２およびＲ３とＲ４が結合している炭素原子間は、単結合を表し、
Ｒ４と炭素原子との結合は、二重結合を表し、ここで、
Ｒ１は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基、置換若しくは非置換のアルカノイル基、置換若しくは非置換のアロイル基、ＯＲ６（式中、Ｒ６は、前記と同義である）、ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、前記と同義である）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｑ１）ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＱ１は、前記と同義である）、ＣＯＯＲ１２（式中、Ｒ１２は、前記と同義である）、Ｃ（＝Ｑ２）ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３、Ｒ１４およびＱ２は、前記と同義である）、Ｓ（Ｏ）ｊＲ１５（式中、Ｒ１５およびｊは、前記と同義である）、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７（式中、Ｒ１６およびＲ１７は、前記と同義である）、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子を表し、
Ｒ４は、酸素原子または硫黄原子を表す｝
で表される５員複素環誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗ガン剤や、
（２） 式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（Ｉａ）
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｚおよびｍは、前記と同義である）
で表されるチオフェン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記（１）記載の抗ガン剤や、
（３） 式（Ｉａ）で表される化合物が、下記式（Ｉａａ）
［式中、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、同一または異なって、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基、置換若しくは非置換のアルカノイル基、置換若しくは非置換のアロイル基、ＯＲ６（式中、Ｒ６は、前記と同義である）、ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、前記と同義である）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｑ１）ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｑ１、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、前記と同義である）、ＣＯＯＲ１２（式中、Ｒ１２は、前記と同義である）、Ｃ（＝Ｑ２）ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｑ２、Ｒ１３およびＲ１４は、前記と同義である）、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５（式中、Ｒ１５およびｎは、前記と同義である）、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７（式中、Ｒ１６およびＲ１７は、前記と同義である）、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子を表し、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ４ａは、前記と同義である］
で表されるチオフェン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記（１）または（２）のいずれか記載の抗ガン剤や、
（４） Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、一方が水素原子を、他方が置換若しくは非置換のアリール基を、Ｒ２ａは、水素原子またはＣＯＯＲ１２ａ（式中、Ｒ１２ａは、アルキル基を表す）を、Ｒ３ａは、アルキル基またはＮＲ７ａＲ８ａ（式中、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、同一または異なって、アルキル基を表す）を、Ｒ４ａは、アリール基であるチオフェン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記（３）記載の抗ガン剤や、
（５） Ｚが、−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−［式中、Ｙは、単結合または−Ｎ（Ｒ０）−（式中、Ｒ０は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基、置換若しくは非置換のアルカノイル基、置換若しくは非置換のアロイル基、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル基または置換若しくは非置換のアリールスルホニル基を表す）を表し、ｎは、２〜６の整数を表す］で表される５員複素環誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記（１）または（２）いずれか記載の抗ガン剤や、
（６） Ｙが単結合を、ｎが３〜５の整数である式（Ｉａ）で表される化合物が、下記式（Ｉａｂ）
（式中、ｐは、１〜３の整数を表し、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ５およびｍは、前記と同義である）で表されるチオフェン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記（１）、（２）または（５）のいずれか記載の抗ガン剤や、
（７） Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、一方が水素原子を、他方が置換若しくは非置換のアリール基を、Ｒ４ａが置換若しくは非置換のアリール基またはＯＲ３０ａ（式中、Ｒ３０ａはアルキル基を表す）であるチオフェン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記（６）記載の抗ガン剤や、
（８） Ｙが−Ｎ（Ｒ０）−を、ｎが２〜４の整数である式（Ｉａ）で表される化合物が、下記式（Ｉａｃ）
（式中、ｑは、１〜３の整数を表し、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ０およびｍは、前記と同義である）で表されるチオフェン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記（１）、（２）または（５）のいずれか記載の抗ガン剤や、
（９） Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、一方が水素原子を、他方が置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアリール基または置換若しくは非置換のアロイル基を、Ｒ４ａが置換若しくは非置換のアリ−ル基を、Ｒ０がアルキル基であるチオフェン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記（９）記載の抗ガン剤や、
（１０） 式（Ｉａ）で表される化合物が、下記式（Ｉａｄ）
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｚおよびｍは、前記と同義である）で表されるチオフェン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記（１）または（２）のいずれか記載の抗ガン剤や、
（１１） Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、一方が水素原子を、他方が置換若しくは非置換のアリール基を表し、Ｒ２は、ＣＯＯＲ１２ａ（式中、Ｒ１２ａは、前記と同義である）を、Ｒ３がアルキル基を表すか、または、Ｚがトリメチレン基であるチオフェン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記（１０）記載の抗ガン剤や、
（１２） ｍ＝０またはＲ５が、置換若しくは非置換のアルキル基若しくは置換若しくは非置換のアリール基であるチオフェン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記（１）、（２）または（５）〜（１１）のいずれか記載の抗ガン剤や、
（１３） 式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（Ｉｂ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ３４およびＲ３５は、前記と同義である）で表されるγ−ラクタム誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記（１）記載の抗ガン剤や、
（１４） Ｒ１およびＲ２ａが水素原子を、Ｒ３ａがハロゲン原子を、Ｒ４が酸素原子を、Ｒ３４が置換アリール基を、Ｒ３５が非置換アリール基であるγ−ラクタム誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記（１３）記載の抗ガン剤に関する。
（１） 式（Ｉ）
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基、置換若しくは非置換のアルカノイル基、置換若しくは非置換のアロイル基、ＯＲ６（式中、Ｒ６は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基、置換若しくは非置換のアルカノイル基または置換若しくは非置換のアロイル基を表す）、ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、同一または異なって、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基、置換若しくは非置換のアルカノイル基、置換若しくは非置換のアロイル基、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル基、置換若しくは非置換のアリールスルホニル基またはＲ７およびＲ８が一緒になって、置換若しくは非置換の含窒素複素環基を表す）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｑ１）ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｑ１は、酸素原子、硫黄原子またはイミノ基を表し、Ｒ９は、水素原子または置換若しくは非置換のアルキル基を表し、Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なって、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基またはＲ１０およびＲ１１が一緒になって、置換若しくは非置換の含窒素複素環基を表す）、ＣＯＯＲ１２（式中、Ｒ１２は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基または置換若しくは非置換の芳香族複素環基を表す）、Ｃ（＝Ｑ２）ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｑ２は、酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基またはＲ１３およびＲ１４が一緒になって、置換若しくは非置換の含窒素複素環基を表す）、Ｓ（Ｏ）ｊＲ１５（式中、Ｒ１５は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基または置換若しくは非置換の芳香族複素環基を表し、ｊは、０、１または２を表す）、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７（式中、Ｒ１６およびＲ１７は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基またはＲ１６およびＲ１７が一緒になって、置換若しくは非置換の含窒素複素環基を表す）、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子を表すか、または、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって置換基を有していてもよい環を形成してもよく（以下、Ｒ２およびＲ３が結合して環を形成する際のＲ２およびＲ３の結合をＺという）；
Ｒ５は、Ｒ２およびＲ３が結合して環を形成する際の、当該環の置換基を表し、該置換基は、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基、置換若しくは非置換のアルカノイル基、置換若しくは非置換のアロイル基、ＯＲ１８（式中、Ｒ１８は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基、置換若しくは非置換のアルカノイル基または置換若しくは非置換のアロイル基を表す）、ＮＲ１９Ｒ２０（式中、Ｒ１９およびＲ２０は、同一または異なって、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基、置換若しくは非置換のアルカノイル基、置換若しくは非置換のアロイル基、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル基、置換若しくは非置換のアリールスルホニル基またはＲ１９およびＲ２０が一緒になって、置換若しくは非置換の含窒素複素環基を表す）、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｑ３）ＮＲ２２Ｒ２３（式中、Ｑ３は、酸素原子、硫黄原子またはイミノ基を表し、Ｒ２１は、水素原子または置換若しくは非置換のアルキル基を表し、Ｒ２２およびＲ２３は、同一または異なって、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基またはＲ２２およびＲ２３が一緒になって、置換若しくは非置換の含窒素複素環基を表す）、ＣＯＯＲ２４（式中、Ｒ２４は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基または置換若しくは非置換の芳香族複素環基を表す）、Ｃ（＝Ｑ４）ＮＲ２５Ｒ２６（式中、Ｑ４は、酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ２５およびＲ２６は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基またはＲ２５およびＲ２６が一緒になって、置換若しくは非置換の含窒素複素環基を表す）、Ｓ（Ｏ）ｋＲ２７（式中、Ｒ２７は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基または置換若しくは非置換の芳香族複素環基を表し、ｋは、０、１または２を表す）、ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９（式中、Ｒ２８およびＲ２９は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基またはＲ２８およびＲ２９が一緒になって、置換若しくは非置換の含窒素複素環基を表す）、ニトロ基、シアノ基およびハロゲン原子からなる群から選ばれる基を表し；
ｍは、０〜５の整数を表し、ｍが２以上の場合、Ｒ５は、同一または異なっていてもよく；
ここで、
Ｘが、硫黄原子を表すとき、
Ｒ１とＲ２およびＲ３とＲ４が結合している炭素原子間は、二重結合を表し、
Ｒ４と炭素原子との結合は、単結合を表し、ここで、
Ｒ１は、ＮＲ１ａＲ１ｂ（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、同一または異なって、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基、置換若しくは非置換のアルカノイル基、置換若しくは非置換のアロイル基、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル基、置換若しくは非置換のアリールスルホニル基、または、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが一緒になって、置換若しくは非置換の含窒素複素環基を表す）を表し、
Ｒ４は、ＣＯＲ４ａ［式中、Ｒ４ａは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基、置換若しくは非置換のアルカノイル基、置換若しくは非置換のアロイル基、ＯＲ３０（式中、Ｒ３０は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基または置換若しくは非置換の芳香族複素環基を表す）、ＮＲ３１Ｒ３２（式中、Ｒ３１およびＲ３２は、同一または異なって、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基またはＲ３１およびＲ３２が一緒になって、置換若しくは非置換の含窒素複素環基を表す）、ＣＯＯＲ３３（式中、Ｒ３３は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基または置換若しくは非置換の芳香族複素環基を表す）または式（ＩＩ）
で表される基を表す］、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子を表すか、
または、
Ｘが、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３４）（Ｒ３５）（式中、Ｒ３４は、置換アリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基または置換若しくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｒ３５は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基または置換若しくは非置換の芳香族複素環基を表す）を表すとき、
Ｒ１とＲ２およびＲ３とＲ４が結合している炭素原子間は、単結合を表し、
Ｒ４と炭素原子との結合は、二重結合を表し、ここで、
Ｒ１は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基、置換若しくは非置換のアルカノイル基、置換若しくは非置換のアロイル基、ＯＲ６（式中、Ｒ６は、前記と同義である）、ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、前記と同義である）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｑ１）ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＱ１は、前記と同義である）、ＣＯＯＲ１２（式中、Ｒ１２は、前記と同義である）、Ｃ（＝Ｑ２）ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３、Ｒ１４およびＱ２は、前記と同義である）、Ｓ（Ｏ）ｊＲ１５（式中、Ｒ１５およびｊは、前記と同義である）、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７（式中、Ｒ１６およびＲ１７は、前記と同義である）、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子を表し、
Ｒ４は、酸素原子または硫黄原子を表す｝
で表される５員複素環誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗ガン剤や、
（２） 式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（Ｉａ）
で表されるチオフェン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記（１）記載の抗ガン剤や、
（３） 式（Ｉａ）で表される化合物が、下記式（Ｉａａ）
で表されるチオフェン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記（１）または（２）のいずれか記載の抗ガン剤や、
（４） Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、一方が水素原子を、他方が置換若しくは非置換のアリール基を、Ｒ２ａは、水素原子またはＣＯＯＲ１２ａ（式中、Ｒ１２ａは、アルキル基を表す）を、Ｒ３ａは、アルキル基またはＮＲ７ａＲ８ａ（式中、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、同一または異なって、アルキル基を表す）を、Ｒ４ａは、アリール基であるチオフェン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記（３）記載の抗ガン剤や、
（５） Ｚが、−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−［式中、Ｙは、単結合または−Ｎ（Ｒ０）−（式中、Ｒ０は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基、置換若しくは非置換のアルカノイル基、置換若しくは非置換のアロイル基、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル基または置換若しくは非置換のアリールスルホニル基を表す）を表し、ｎは、２〜６の整数を表す］で表される５員複素環誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記（１）または（２）いずれか記載の抗ガン剤や、
（６） Ｙが単結合を、ｎが３〜５の整数である式（Ｉａ）で表される化合物が、下記式（Ｉａｂ）
（７） Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、一方が水素原子を、他方が置換若しくは非置換のアリール基を、Ｒ４ａが置換若しくは非置換のアリール基またはＯＲ３０ａ（式中、Ｒ３０ａはアルキル基を表す）であるチオフェン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記（６）記載の抗ガン剤や、
（８） Ｙが−Ｎ（Ｒ０）−を、ｎが２〜４の整数である式（Ｉａ）で表される化合物が、下記式（Ｉａｃ）
（９） Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、一方が水素原子を、他方が置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアリール基または置換若しくは非置換のアロイル基を、Ｒ４ａが置換若しくは非置換のアリ−ル基を、Ｒ０がアルキル基であるチオフェン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記（９）記載の抗ガン剤や、
（１０） 式（Ｉａ）で表される化合物が、下記式（Ｉａｄ）
（１１） Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、一方が水素原子を、他方が置換若しくは非置換のアリール基を表し、Ｒ２は、ＣＯＯＲ１２ａ（式中、Ｒ１２ａは、前記と同義である）を、Ｒ３がアルキル基を表すか、または、Ｚがトリメチレン基であるチオフェン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記（１０）記載の抗ガン剤や、
（１２） ｍ＝０またはＲ５が、置換若しくは非置換のアルキル基若しくは置換若しくは非置換のアリール基であるチオフェン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記（１）、（２）または（５）〜（１１）のいずれか記載の抗ガン剤や、
（１３） 式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（Ｉｂ）
（１４） Ｒ１およびＲ２ａが水素原子を、Ｒ３ａがハロゲン原子を、Ｒ４が酸素原子を、Ｒ３４が置換アリール基を、Ｒ３５が非置換アリール基であるγ−ラクタム誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記（１３）記載の抗ガン剤に関する。
また、本発明は、
（１５） 式（ＩＡ）
（式中、ＲＡは、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルカノイル基、置換若しくは非置換のアリール基または置換若しくは非置換のアロイル基を表し、ＲＢおよびＲＣは、同一または異なって、水素原子またはアルキルを表し、ＲＤは、置換若しくは非置換のアルキル基または置換若しくは非置換のアリール基を表す）で表されるチオフェン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩や、
（１６） ＲＡがフェニル基、４−クロロフェニル基またはナフチル基を表し、ＲＢおよびＲＣがメチル基を表し、ＲＤがフェニル基であることを特徴とする上記（１５）記載のチオフェン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
（１５） 式（ＩＡ）
（１６） ＲＡがフェニル基、４−クロロフェニル基またはナフチル基を表し、ＲＢおよびＲＣがメチル基を表し、ＲＤがフェニル基であることを特徴とする上記（１５）記載のチオフェン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
また、本発明は、
（１７） 式（ＩＢ）
（式中、ＲＡおよびＲＤは、前記と同義である）で表されるチオフェン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩や、
（１８） ＲＡおよびＲＤがフェニル基であることを特徴とする上記（１７）記載のチオフェン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
（１７） 式（ＩＢ）
（１８） ＲＡおよびＲＤがフェニル基であることを特徴とする上記（１７）記載のチオフェン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
また、本発明は、
（１９） 式（ＩＣ）
（式中、ＲＥは、アルキル基を表し、ｑは、１〜３の整数を表し、ＲＡおよびＲＤは、前記と同義である）で表されるチオフェン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩や、
（２０） ＲＡがメチル基、フェニル基またはベンゾイル基を表し、ＲＤがフェニル基を表し、ＲＥがメチル基またはエチル基であることを特徴とする上記（１９）記載のチオフェン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
（１９） 式（ＩＣ）
（２０） ＲＡがメチル基、フェニル基またはベンゾイル基を表し、ＲＤがフェニル基を表し、ＲＥがメチル基またはエチル基であることを特徴とする上記（１９）記載のチオフェン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
また、本発明は、
（２１） 式（ＩＤ）
（式中、ＲＦは、アルコキシカルボニル基を表し、ＲＧはアルキル基を表すか、ＺＡがトリメチレン基、テトラメチレン基またはペンタメチレン基を表し、ＲＡは、前記と同義である）で表されるチオフェン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩や、
（２２） ＲＡがフェニル基を表し、ＲＦがメトキシカルボニル基を、ＲＧがメチル基であるか、または、ＺＡがトリメチレン基であることを特徴とする上記（２１）記載のチオフェン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
さらに、本発明は、
（２３） 式（ＩＥ）
（式中、ＲＨは、ハロゲン原子を表し、ＲＪは、置換アリール基を表し、ＲＫは、置換若しくは非置換のアリール基を表す）で表されるγ−ラクタム誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩や、
（２４） ＲＨが臭素原子を表し、ＲＪが２−クロロフェニル基を表し、ＲＫがフェニル基であることを特徴とする上記（２３）記載のγ−ラクタム誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
（２１） 式（ＩＤ）
（２２） ＲＡがフェニル基を表し、ＲＦがメトキシカルボニル基を、ＲＧがメチル基であるか、または、ＺＡがトリメチレン基であることを特徴とする上記（２１）記載のチオフェン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
さらに、本発明は、
（２３） 式（ＩＥ）
（２４） ＲＨが臭素原子を表し、ＲＪが２−クロロフェニル基を表し、ＲＫがフェニル基であることを特徴とする上記（２３）記載のγ−ラクタム誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
本発明の５員複素環化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩は、優れた抗ガン活性を有し、肺がん、乳がん、肝臓がんなどの種々の腫瘍の予防、治療剤として使用することができる。
以下に、本発明の抗ガン剤として使用される式（Ｉ）で表される化合物［以下、化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である］等における各基の定義について具体例について説明するが、これらは本発明の好ましい例を示すものであって、勿論これらによって限定されるものではない。
アルキル基およびアルキルスルホニル基のアルキル部分としては、例えば、直鎖若しくは分岐状の炭素数１〜８のアルキル、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等が、または、炭素数３〜８の環状アルキル、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
アルケニル基としては、例えば、直鎖または分岐状の炭素数２〜６のアルケニル、具体的には、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、メタクリル、ブテニル、１，３−ブタジエニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニル等が挙げられる。
アリール基およびアリールスルホニル基のアリール部分としては、例えば、炭素数６〜１４のアリール、具体的には、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等を挙げることができる。
脂環式複素環基は、同一または異なって、少なくとも１以上の異項原子、例えば、窒素、酸素、硫黄等を含み、飽和または一部不飽和結合が存在してもよい３〜８員の脂環式複素環基であり、単環性あるいは該単環性の複素環基が複数またはアリール基もしくは芳香族複素環基と縮合した多環性の縮合脂環式複素環基であってもよい。単環性の脂環式複素環基としては、例えば、アジリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、１，３−ジオキソラニル、チオラニル、オキサゾリジル、チアゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、オキサチアニル、オキサジアジニル、チアジアジニル、ジチアジニル、ホモピペリジニル、アゼピニル、ジヒドロアゾシニル等が例示され、多環性の縮合脂環式複素環基としては、例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、キヌクリジニル等を挙げることができる。
芳香族複素環基は、同一または異なって、少なくとも１以上の異項原子、例えば、窒素、酸素、硫黄等を含む５員または６員の芳香族複素環基からなり、該芳香族複素環基は、単環性または該単環性芳香族複素環基が複数またはアリール基と縮合した多環性の縮合芳香族複素環基、例えば、二環性もしくは三環性芳香族複素環基であってもよい。単環性の芳香族複素環基の具体例としては、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル等が挙げられ、多環性の縮合芳香族複素環基としては、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミドピリミジニル、プテリジニル、アクリジニル、チアントレニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル等を挙げることができる。
含窒素複素環基としては、前記脂環式複素環基または芳香族複素環基であって、異項原子として少なくとも一つの窒素原子を含む複素環基であり、具体的には、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ホモピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル等を挙げることができる。
アルカノイル基としては、例えば、直鎖または分岐状の炭素数１〜８のアルカノイル、具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル等を挙げることができる。
アロイル基は、炭素数７〜１５のアロイル、例えば、ベンゾイル、フタロイル、ナフトイル等を挙げることができる。
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
アロイル基は、炭素数７〜１５のアロイル、例えば、ベンゾイル、フタロイル、ナフトイル等を挙げることができる。
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
Ｒ２およびＲ３が一緒になって形成される環としては、例えば、脂環式炭化水素環または含窒素複素環が挙げられ、具体的には、Ｚが、−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（式中、Ｙおよびｎは、前記と同義である）である環が好ましい。
脂環式炭化水素環としては、Ｙが単結合を、ｎが３〜５の整数である下記式（III）
脂環式炭化水素環としては、Ｙが単結合を、ｎが３〜５の整数である下記式（III）
（式中、Ｒ５、ｍおよびｐは、前記と同義である）
で表される化合物が好ましく、また、含窒素複素環としては、Ｙが−Ｎ（Ｒ０）−を、ｎが２〜４の整数である下記式（IV）
で表される化合物が好ましく、また、含窒素複素環としては、Ｙが−Ｎ（Ｒ０）−を、ｎが２〜４の整数である下記式（IV）
（式中、Ｒ５、Ｒ０、ｍおよびｑは、前記と同義である）
で表される化合物が好ましい。
で表される化合物が好ましい。
ここで、アルキル基、アルケニル基、アリール基、脂環式複素環基、芳香族複素環基、アルカノイル基、アロイル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基および含窒素複素環基における置換基としては、アルキル基、アルケニル基、アリール基、脂環式複素環基、芳香族複素環基、アルカノイル基、アロイル基、ＯＲａ（式中、Ｒａは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、脂環式複素環基、芳香族複素環基、アルカノイル基またはアロイル基を表す）、ＮＲｂＲｃ(式中、ＲｂおよびＲｃは、同一または異なって、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、脂環式複素環基、芳香族複素環基、アルカノイル基、アロイル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはＲｂおよびＲｃが一緒になって、含窒素複素環基を表す)、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｑａ）ＮＲｅＲｆ（式中、Ｑａは、酸素原子、硫黄原子またはイミノ基を表し、Ｒｄは、水素原子またはアルキル基を表し、ＲｅおよびＲｆは、同一または異なって、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、脂環式複素環基、芳香族複素環基またはＲｅおよびＲｆが一緒になって、含窒素複素環基を表す)、ＣＯＯＲｇ（式中、Ｒｇは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、脂環式複素環基または芳香族複素環基を表す）、Ｃ（＝Ｑｂ）ＮＲｈＲｉ（式中、Ｑｂは、酸素原子または硫黄原子を表し、ＲｈおよびＲｉは、同一または異なって、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、脂環式複素環基、芳香族複素環基またはＲｈおよびＲｉが一緒になって、含窒素複素環基を表す）、Ｓ（Ｏ）ｌＲｊ（式中、Ｒｊは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、脂環式複素環基または芳香族複素環基を表し、ｌは、０、１または２を表す）、ＳＯ２ＮＲｋＲｌ（式中、ＲｋおよびＲｌは、同一または異なって、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、脂環式複素環基、芳香族複素環基またはＲｋおよびＲｌが一緒になって、含窒素複素環基を表す）、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子等から適宜選択される。
また、置換基としてのアルキル基、アルケニル基、アリール基、脂環式複素環基、芳香族複素環基、アルカノイル基、アロイル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基および含窒素複素環基等は、さらに置換基を有していてもよく、該置換基としては、前記した置換基と同様のものが挙げられる。
これら置換基の置換数としては、同一または異なって、最大各基に存在する水素原子の数まで可能であるが、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜５である。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩等が挙げられ、酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の各無機酸塩、および、有機酸としてのギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、安息香酸等のカルボン酸類、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸類が挙げられる。金属塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等の各アルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等の各アルカリ土類金属塩、アルミニウム、亜鉛等の各金属塩が、アンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の各塩が、有機アミン塩としては、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、トルイジン等の各塩が挙げられる。
本発明の抗ガン剤として使用される化合物としては、化合物（Ｉ）であれば特に制限されないが、化合物（Ｉ）において、下記式（Ｉａ）
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｚおよびｍは、前記と同義である）
で表されるチオフェン誘導体が好ましく使用される。
で表されるチオフェン誘導体が好ましく使用される。
また、化合物（Ｉａ）において、下記式（Ｉａａ）
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、前記と同義である）
で表される化合物が好ましく、さらには、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、一方が水素原子を、他方が置換若しくは非置換のアリール基を、Ｒ２ａは、水素原子またはＣＯＯＲ１２ａ（式中、Ｒ１２ａは、アルキル基を表す）を、Ｒ３ａは、アルキル基またはＮＲ７ａＲ８ａ(式中、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、同一または異なって、アルキル基を表す)を、Ｒ４ａは、アリール基で表される化合物が、より好ましく使用される。
で表される化合物が好ましく、さらには、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、一方が水素原子を、他方が置換若しくは非置換のアリール基を、Ｒ２ａは、水素原子またはＣＯＯＲ１２ａ（式中、Ｒ１２ａは、アルキル基を表す）を、Ｒ３ａは、アルキル基またはＮＲ７ａＲ８ａ(式中、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、同一または異なって、アルキル基を表す)を、Ｒ４ａは、アリール基で表される化合物が、より好ましく使用される。
なお、式（Ｉａａ）において、下記式（ＩＡ）
（式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、前記と同義である）
で表される化合物は、新規化合物であり、本発明の抗ガン剤として好適に使用することができる。
で表される化合物は、新規化合物であり、本発明の抗ガン剤として好適に使用することができる。
また、化合物（Ｉａ）において、下記式（Ｉａｂ）
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ５、ｍおよびｐは、前記と同義である）
で表される化合物が抗ガン剤として好ましく、さらには、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、一方が水素原子を、他方が置換若しくは非置換のアリール基を、Ｒ４ａが置換若しくは非置換のアリール基またはＯＲ３０ａ（式中、Ｒ３０ａはアルキル基を表す）である化合物が、より好ましく使用される。
で表される化合物が抗ガン剤として好ましく、さらには、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、一方が水素原子を、他方が置換若しくは非置換のアリール基を、Ｒ４ａが置換若しくは非置換のアリール基またはＯＲ３０ａ（式中、Ｒ３０ａはアルキル基を表す）である化合物が、より好ましく使用される。
なお、式（Ｉａｂ）において、下記式（ＩＢ）
（式中、式中、ＲＡおよびＲＤは、前記と同義である）
で表される化合物は、新規化合物であり、本発明の抗ガン剤として好適に使用することができる。
また、化合物（Ｉａ）において、下記式（Ｉａｃ）
で表される化合物は、新規化合物であり、本発明の抗ガン剤として好適に使用することができる。
また、化合物（Ｉａ）において、下記式（Ｉａｃ）
で表される化合物が抗ガン剤として好ましく、さらには、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、一方が水素原子を、他方が置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアリール基または置換若しくは非置換のアロイル基を、Ｒ４ａが置換若しくは非置換のアリ−ル基を、Ｒ０がアルキル基である化合物が、より好ましく使用される。
なお、式（Ｉａｃ）において、下記式（ＩＣ）
（式中、式中、ＲＡ、ＲＤ、ＲＥおよびｑは、前記と同義である）
で表される化合物は、新規化合物であり、本発明の抗ガン剤として好適に使用することができる。
で表される化合物は、新規化合物であり、本発明の抗ガン剤として好適に使用することができる。
また、化合物（Ｉａ）において、下記式（Ｉａｄ）
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｚおよびｍは、前記と同義である）
で表される化合物が抗ガン剤として好ましく、さらには、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、一方が水素原子を、他方が置換若しくは非置換のアリール基を表し、Ｒ２は、ＣＯＯＲ１２ａ（式中、Ｒ１２ａは、前記と同義である）を、Ｒ３はアルキル基を表すか、または、Ｚがトリメチレン基である化合物が、より好ましく使用される。
で表される化合物が抗ガン剤として好ましく、さらには、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、一方が水素原子を、他方が置換若しくは非置換のアリール基を表し、Ｒ２は、ＣＯＯＲ１２ａ（式中、Ｒ１２ａは、前記と同義である）を、Ｒ３はアルキル基を表すか、または、Ｚがトリメチレン基である化合物が、より好ましく使用される。
なお、式（Ｉａｄ）において、下記式（ＩＤ）
（式中、ＲＡ、ＲＦ、ＲＧおよびＺＡは、前記と同義である）
で表される化合物は、新規化合物であり、本発明の抗ガン剤として好適に使用することができる。
で表される化合物は、新規化合物であり、本発明の抗ガン剤として好適に使用することができる。
また、式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（Ｉｂ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ３４およびＲ３５は、前記と同義である）
で表されるγ−ラクタム誘導体が抗ガン剤として好ましく、さらに、化合物（Ｉｂ）において、Ｒ１およびＲ２ａが水素原子を、Ｒ３ａがハロゲン原子を、Ｒ３４が置換アリール基を、Ｒ３５が非置換アリール基である化合物が、より好ましく使用される。
で表されるγ−ラクタム誘導体が抗ガン剤として好ましく、さらに、化合物（Ｉｂ）において、Ｒ１およびＲ２ａが水素原子を、Ｒ３ａがハロゲン原子を、Ｒ３４が置換アリール基を、Ｒ３５が非置換アリール基である化合物が、より好ましく使用される。
なお、式（Ｉｂ）において、下記式（ＩＥ）
（式中、ＲＨ、ＲＪおよびＲＫは、前記と同義である）
で表される化合物は、新規化合物であり、本発明の抗ガン剤として好適に使用することができる。
次に、本発明の抗ガン剤として使用することができる化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
製造法１．
［化合物（Ｉａａ）の製造法］
化合物（Ｉａａ）は、下記製造工程に従い、製造することができる。
（式中、Ｒ３６は、アルキル基を表し、Ｑ０は、ハロゲン原子を表し、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、前記と同義である）
ここで、アルキル基およびハロゲン原子は、前記と同義である。
［化合物（Ｉａａ）の製造法］
化合物（Ｉａａ）は、下記製造工程に従い、製造することができる。
ここで、アルキル基およびハロゲン原子は、前記と同義である。
（工程ａ）
チオキソ化合物（２）は、常法により、ケトン（１）と五硫化リン等のチオ化剤とを適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中反応させることにより得ることができる。なお、化合物（１）は、試薬として、あるいは、例えば、Ｒ３ａがＮＲ７Ｒ８である化合物は、アミン（Ｒ７Ｒ８ＮＨ）を、常法によりアシル化することにより、入手可能である。
チオキソ化合物（２）は、常法により、ケトン（１）と五硫化リン等のチオ化剤とを適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中反応させることにより得ることができる。なお、化合物（１）は、試薬として、あるいは、例えば、Ｒ３ａがＮＲ７Ｒ８である化合物は、アミン（Ｒ７Ｒ８ＮＨ）を、常法によりアシル化することにより、入手可能である。
（工程ｂ）
アルキルチオ化合物（３）は、化合物（２）とヨウ化メチル、臭化メチル、塩化メチル、ジメチル硫酸、ヨウ化エチル等のアルキル化剤とをトリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、適当な不活性溶媒、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中、反応させることにより得ることができる。
アルキルチオ化合物（３）は、化合物（２）とヨウ化メチル、臭化メチル、塩化メチル、ジメチル硫酸、ヨウ化エチル等のアルキル化剤とをトリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、適当な不活性溶媒、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中、反応させることにより得ることができる。
（工程ｃ）
エナミノチオ化合物（５）は、化合物（３）とイソチオシアナート（４）とを、適当な不活性溶媒，例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中反応させることにより得ることができる。
エナミノチオ化合物（５）は、化合物（３）とイソチオシアナート（４）とを、適当な不活性溶媒，例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中反応させることにより得ることができる。
（工程ｄ）
目的のチオフェン（Ｉａａ）（Ｒ１ｂ＝Ｈ）は、非特許文献１または２に記載の方法に準じて、化合物（５）とアシルメチルハライド（６）とをトリエチルアミン等の塩基の存在下、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中、反応させることにより得ることができる。なお、化合物（６）は、試薬として入手可能であり、また、対応するアセトフェノン誘導体を、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、臭素等のハロゲン化剤を用い、酸化的ハロゲン化により得ることもできる。
該製造法で得られる化合物（Ｉａａ）の具体例を表１に示す。
目的のチオフェン（Ｉａａ）（Ｒ１ｂ＝Ｈ）は、非特許文献１または２に記載の方法に準じて、化合物（５）とアシルメチルハライド（６）とをトリエチルアミン等の塩基の存在下、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中、反応させることにより得ることができる。なお、化合物（６）は、試薬として入手可能であり、また、対応するアセトフェノン誘導体を、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、臭素等のハロゲン化剤を用い、酸化的ハロゲン化により得ることもできる。
該製造法で得られる化合物（Ｉａａ）の具体例を表１に示す。
製造法２．
［化合物（Ｉａｂ）の製造法］
化合物（Ｉａｂ）は、下記製造工程に従い、製造することができる。
［化合物（Ｉａｂ）の製造法］
化合物（Ｉａｂ）は、下記製造工程に従い、製造することができる。
ここで、含窒素脂環式複素環基は、ピロリジニル、ピペリジノ、ホモピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ等を表し、アルキル基は、前記と同義である。
（工程ｅ）
エナミン（９）は、ケトン（７）に二級アミン（８）を反応し得ることができる。反応は、無水ベンゼン、トルエンなどの炭化水素の溶媒中、水分離器を付して水が生成しなくなるまで加熱還流する。なお、化合物（７）は試薬として入手可能であり、また、例えば、ジカルボニル化合物から縮合、脱炭酸して得ることもできる。
エナミン（９）は、ケトン（７）に二級アミン（８）を反応し得ることができる。反応は、無水ベンゼン、トルエンなどの炭化水素の溶媒中、水分離器を付して水が生成しなくなるまで加熱還流する。なお、化合物（７）は試薬として入手可能であり、また、例えば、ジカルボニル化合物から縮合、脱炭酸して得ることもできる。
（工程ｆ）
エナミノチオアミド（１０）は、化合物（９）と化合物（４）を反応することにより得ることができる。反応は、前記した工程ｃの方法に準じて行うことができる。
エナミノチオアミド（１０）は、化合物（９）と化合物（４）を反応することにより得ることができる。反応は、前記した工程ｃの方法に準じて行うことができる。
（工程ｇ）
目的のチオフェン（Ｉａｂ）（Ｒ１ｂ＝Ｈ）は、化合物（１０）と化合物（６）とを反応することにより得ることができる。反応は、前記した工程ｄの方法に準じて行うことができる。
該製造法で得られる化合物（Ｉａｂ）の具体例を表２に示す。
目的のチオフェン（Ｉａｂ）（Ｒ１ｂ＝Ｈ）は、化合物（１０）と化合物（６）とを反応することにより得ることができる。反応は、前記した工程ｄの方法に準じて行うことができる。
該製造法で得られる化合物（Ｉａｂ）の具体例を表２に示す。
製造法３．
［化合物（Ｉａｃ）の製造法］
化合物（Ｉａｃ）は、下記製造工程に従い、製造することができる。
［化合物（Ｉａｃ）の製造法］
化合物（Ｉａｃ）は、下記製造工程に従い、製造することができる。
（工程ｈ）
環状チオアミド（１２）は、環状アミド（１１）にチオ化剤を反応することにより得ることができる。反応は、前記した工程ａの方法に準じて行うことができる。
なお、化合物（１１）は、例えば、４−置換アミノ酪酸、5−置換アミノ吉草酸から分子内閉環して合成できる。あるいは、試薬として入手可能である。
環状チオアミド（１２）は、環状アミド（１１）にチオ化剤を反応することにより得ることができる。反応は、前記した工程ａの方法に準じて行うことができる。
なお、化合物（１１）は、例えば、４−置換アミノ酪酸、5−置換アミノ吉草酸から分子内閉環して合成できる。あるいは、試薬として入手可能である。
（工程ｉ）
環状エナミノチオアミド（１３）は、化合物（１２）とアルキル化剤とを反応することにより得ることができる。反応は、前記した工程ｂの方法に準じて行うことができる。
環状エナミノチオアミド（１３）は、化合物（１２）とアルキル化剤とを反応することにより得ることができる。反応は、前記した工程ｂの方法に準じて行うことができる。
（工程ｊ）
チオアミド（１４）は、化合物（１３）に化合物（４）を反応することにより得ることができる。反応は、前記した工程ｃの方法に準じて行うことができる。
チオアミド（１４）は、化合物（１３）に化合物（４）を反応することにより得ることができる。反応は、前記した工程ｃの方法に準じて行うことができる。
（工程ｋ）
目的のチオフェン（Ｉａｃ）（Ｒ１ｃ＝Ｈ）は、化合物（１４）と化合物（６）とを反応することにより得ることができる。反応は、前記した工程ｄの方法に準じて行うことができる。
目的のチオフェン（Ｉａｃ）（Ｒ１ｃ＝Ｈ）は、化合物（１４）と化合物（６）とを反応することにより得ることができる。反応は、前記した工程ｄの方法に準じて行うことができる。
該製造法で得られる化合物（Ｉａｃ）の具体例を表３に示す。
製造法４．
［化合物（Ｉａｄ）の製造法］
化合物（Ｉａ）において、特に、化合物（ＩＩ）が２個結合したビス体（Ｉａｄ）は、下記製造工程に従い、製造することもできる。
［化合物（Ｉａｄ）の製造法］
化合物（Ｉａ）において、特に、化合物（ＩＩ）が２個結合したビス体（Ｉａｄ）は、下記製造工程に従い、製造することもできる。
（工程ｌ）
目的のビス体（Ｉａｄ）は、化合物（１５）と化合物（６ａ）とを反応することにより得ることができる。反応は、前記した工程ｄの方法に準じて行うことができる。化合物（１５）は、製造法１で得られる化合物（５）や、製造法２で得られる化合物（１０）や、製造法３で得られる化合物（１４）等を使用することができる。
該製造法で得られる化合物（Ｉａｄ）の具体例を表４に示す。
目的のビス体（Ｉａｄ）は、化合物（１５）と化合物（６ａ）とを反応することにより得ることができる。反応は、前記した工程ｄの方法に準じて行うことができる。化合物（１５）は、製造法１で得られる化合物（５）や、製造法２で得られる化合物（１０）や、製造法３で得られる化合物（１４）等を使用することができる。
該製造法で得られる化合物（Ｉａｄ）の具体例を表４に示す。
製造法５．
［化合物（Ｉｂ）の製造法］
化合物（Ｉｂ）は、下記製造工程に従い、製造することができる。
［化合物（Ｉｂ）の製造法］
化合物（Ｉｂ）は、下記製造工程に従い、製造することができる。
（工程ｍ）
目的のピロール（Ｉｂ）は、特許文献１或いは非特許文献３または４に記載の方法に準じて、ヒドラゾン化合物（１７）を反応に不活性な溶媒、例えば、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなど中、相関移動触媒として第四級アンモニウム塩、例えば、トリエチルベンジルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩などの触媒量存在下に、水酸化ナトリウム−ジクロロメタンの二相溶液または例えば、１０〜５０％水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の強塩基の存在下に、攪拌しながら酸ハロゲン化合物（１６）を滴下し反応することにより得ることができる。
目的のピロール（Ｉｂ）は、特許文献１或いは非特許文献３または４に記載の方法に準じて、ヒドラゾン化合物（１７）を反応に不活性な溶媒、例えば、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなど中、相関移動触媒として第四級アンモニウム塩、例えば、トリエチルベンジルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩などの触媒量存在下に、水酸化ナトリウム−ジクロロメタンの二相溶液または例えば、１０〜５０％水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の強塩基の存在下に、攪拌しながら酸ハロゲン化合物（１６）を滴下し反応することにより得ることができる。
なお、化合物（１６）は、炭素数４以上のラクトンから、文献（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ Ｃｈｅｍ．、１９７３、７９５）記載の方法に準じて、α，ω−ジハロゲノ酸を得、次いで、文献（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３、４９１、１９５５）記載の方法に準じて、チオニルクロライドまたはチオニルブロミド等で処理して、酸ハライドとして得られる。また、化合物（１７）は、試薬として入手可能な芳香族および脂肪族ケトンとヒドラジンを、溶媒としてエタノール、メタノールのアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエンなどを使用し、室温または過熱して得られる。
該製造法で得られる化合物（Ｉｂ）の具体例を表５に示す。
該製造法で得られる化合物（Ｉｂ）の具体例を表５に示す。
なお、各工程における反応温度、時間は、使用する試薬、溶媒などにより適宜選択すればよく、例えば、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分〜４８時間反応させればよい。
上記製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するかまたは方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および脱離方法等を用いることにより目的化合物を得ることができる。また、化合物（Ｉ）の中には、これを合成中間体としてさらに別の誘導体（Ｉ）へ導くことができるものもある。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（Ｉ）の中には、光学異性体などが存在するものもあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を本発明の抗ガン剤として使用することができる。
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の抗ガン剤として使用することができる。
化合物（Ｉ）またはそれらの薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤とすることが望ましく、該医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくは二種以上の担体と混合し、製剤学の常法により製造することができる。
投与経路としては、経口投与または吸入投与、静脈内投与などの非経口投与が挙げられる。
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の抗ガン剤として使用することができる。
化合物（Ｉ）またはそれらの薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤とすることが望ましく、該医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくは二種以上の担体と混合し、製剤学の常法により製造することができる。
投与経路としては、経口投与または吸入投与、静脈内投与などの非経口投与が挙げられる。
投与形態としては、錠剤、注射剤などが挙げられ、錠剤は、例えば乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、界面活性剤、グリセリン等の、各種添加剤を混合し、常法に従い製造すればよく、吸入剤は、例えば乳糖等を添加し、常法に従い製造すればよい。注射剤は、水、生理食塩水、植物油、可溶化剤、保存剤等を添加し、常法に従い製造すればよい。
化合物（Ｉ）またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常成人一人当たり、０．００１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜３００ｍｇ、より好ましくは１ｍｇ〜２００ｍｇを、一日一回ないし数回に分けて投与する。
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
なお、構造決定に用いた１Ｈならびに１３Ｃ−ＮＭＲ スペクトル測定は、JEOL JNM-AL300(300MHz)を使用し、chemical shiftはテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準としたδ値（ｐｐｍ）で示し、Ｊ値はＨｚで示した。マススペクトルの測定は、ＦＡＢ−ＭＳスペクトルはJEOL JMS-DX303HF Mass Spectrometerを、ＥＩ−ＭＳスペクトルはJEOL JMS-BU20(GC-mate)を使用した。
なお、構造決定に用いた１Ｈならびに１３Ｃ−ＮＭＲ スペクトル測定は、JEOL JNM-AL300(300MHz)を使用し、chemical shiftはテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準としたδ値（ｐｐｍ）で示し、Ｊ値はＨｚで示した。マススペクトルの測定は、ＦＡＢ−ＭＳスペクトルはJEOL JMS-DX303HF Mass Spectrometerを、ＥＩ−ＭＳスペクトルはJEOL JMS-BU20(GC-mate)を使用した。
５−アニリノ−２−ベンゾイル−３−ジメチルアミノチオフェン (化合物１ａ) の合成
（工程１）
３−ジメチルアミノ−３−メチルスファニル−Ｎ−フェニルチオアクリルアミド（化合物Ａ：化合物（５）において、Ｒ１ａ＝フェニル、Ｒ２ａ＝Ｈ、Ｒ３ａ＝ＮＭｅ２、Ｒ３６＝Ｍｅである化合物）の合成
無水ベンゼン４０ｍＬに五硫化リン１０ｇ（４５ｍｍｏｌｅ）とジメチルアミド２２．２ｇ（０．２３ｍｏｌｅ）を加え、５０〜６０℃に加熱した。このまま２時間保ち、冷却後、ヨウ化メチル４３．４ｇ（０．３０ｍｏｌ）を加え、３０分間還流した。ベンゼンを留去後、残渣にフェニルイソチオシアネート（３４．５ｇ，０．２５ｍｏｌ）を溶解したジクロロメタン５０ｍｌを加え、１２時間攪拌した。溶媒留去後、水１００ｍＬを加え、ついで、ジクロロメタン１００ｍＬ ｘ２で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ジクロロメタンを減圧留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で処理し、化合物Ａを５５ｇ（収率３１％）得た。
mp 64-66℃、
Mass (EI) 252 (M+)、
1H-NMR (DMSO-d6) d: 2.20 (s, CH3, 3H), 2.50 (s, CH3 x 2, 6H), 4.2 (s, CH, 1H), 5.2 ((br, NH, 1H), 6.43-6.63 (m, CH x 3, 3H), 6.98-7.04 (m, CH x 2, 2H).
（工程１）
３−ジメチルアミノ−３−メチルスファニル−Ｎ−フェニルチオアクリルアミド（化合物Ａ：化合物（５）において、Ｒ１ａ＝フェニル、Ｒ２ａ＝Ｈ、Ｒ３ａ＝ＮＭｅ２、Ｒ３６＝Ｍｅである化合物）の合成
無水ベンゼン４０ｍＬに五硫化リン１０ｇ（４５ｍｍｏｌｅ）とジメチルアミド２２．２ｇ（０．２３ｍｏｌｅ）を加え、５０〜６０℃に加熱した。このまま２時間保ち、冷却後、ヨウ化メチル４３．４ｇ（０．３０ｍｏｌ）を加え、３０分間還流した。ベンゼンを留去後、残渣にフェニルイソチオシアネート（３４．５ｇ，０．２５ｍｏｌ）を溶解したジクロロメタン５０ｍｌを加え、１２時間攪拌した。溶媒留去後、水１００ｍＬを加え、ついで、ジクロロメタン１００ｍＬ ｘ２で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ジクロロメタンを減圧留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で処理し、化合物Ａを５５ｇ（収率３１％）得た。
mp 64-66℃、
Mass (EI) 252 (M+)、
1H-NMR (DMSO-d6) d: 2.20 (s, CH3, 3H), 2.50 (s, CH3 x 2, 6H), 4.2 (s, CH, 1H), 5.2 ((br, NH, 1H), 6.43-6.63 (m, CH x 3, 3H), 6.98-7.04 (m, CH x 2, 2H).
（工程２）
工程１で得られる化合物Ａの５０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１０ｍｌにトリエチルアミン０．２８ｍｌ（２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌下、ベンゾイルメチルクロリド（２ｍｍｏｌ）を徐々に加え、１２時間、室温で攪拌した。反応後、水洗し（２０ｍｌｘ２）、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ジクロロメタンを減圧留去し、残渣をエタノール−ベンゼンの混合溶媒で再結晶し、化合物（１ａ）を０．３９ｇ（収率６１％）得た。
mp 175-176 ℃、
IR νmax (cm-1) 3252 (NH)、
Mass (EI), 322 (M+)、
1H-NMR (DMSO-d6) δ:2.87 (t, CH3x2, 6H), 6.21 (s，CH, 1H)、6.96 (t, CHx2, 2H, J=7.2 Hz), 7.16 (d, CHx2, 2H, J=8.1 Hz), 7.31 (t, CHx2, 2H, J=7.7 Hz), 7.37-7.48 (m, CHx3, 3H), 7.61 (d, CHx2, 2H, J=7.2 Hz),9.71 (s, NH, 1H)、
元素分析（ C19H18N2OS）計算値: C, 70.78; H, 5.63; N, 8.69. 実測値： C, 71.11; H, 5.88; N, 8.39.
工程１で得られる化合物Ａの５０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１０ｍｌにトリエチルアミン０．２８ｍｌ（２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌下、ベンゾイルメチルクロリド（２ｍｍｏｌ）を徐々に加え、１２時間、室温で攪拌した。反応後、水洗し（２０ｍｌｘ２）、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ジクロロメタンを減圧留去し、残渣をエタノール−ベンゼンの混合溶媒で再結晶し、化合物（１ａ）を０．３９ｇ（収率６１％）得た。
mp 175-176 ℃、
IR νmax (cm-1) 3252 (NH)、
Mass (EI), 322 (M+)、
1H-NMR (DMSO-d6) δ:2.87 (t, CH3x2, 6H), 6.21 (s，CH, 1H)、6.96 (t, CHx2, 2H, J=7.2 Hz), 7.16 (d, CHx2, 2H, J=8.1 Hz), 7.31 (t, CHx2, 2H, J=7.7 Hz), 7.37-7.48 (m, CHx3, 3H), 7.61 (d, CHx2, 2H, J=7.2 Hz),9.71 (s, NH, 1H)、
元素分析（ C19H18N2OS）計算値: C, 70.78; H, 5.63; N, 8.69. 実測値： C, 71.11; H, 5.88; N, 8.39.
２−ベンゾイル−５−(４−クロロアニリノ)−３−ジメチルアミノチオフェン (化合物２ａ)の合成
実施例１の工程１に準じて製造したＮ−(４−クロロフェニル)−３−ジメチルアミノ−３−メチルスルファニルチオアクリルアミド（化合物Ｂ：化合物（５）において、Ｒ１ａ＝４−クロロフェニル、Ｒ２ａ＝Ｈ、Ｒ３ａ＝ＮＭｅ２、Ｒ３６＝Ｍｅである化合物）５７ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１０ｍｌにトリエチルアミン０．２８ｍｌ（２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌下、ベンゾイルメチルクロリド（２ｍｍｏｌ）を徐々に加え、１０時間、室温で攪拌した。反応後、水洗し（２０ｍｌｘ２）、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ジクロロメタンを減圧留去し、残渣をエタノール−ベンゼンの混合溶媒で再結晶し、化合物（２ａ）を０．４０ｇ（収率５６％）得た。
mp 208-209 ℃、
IR νmax (cm-1) 3249 (NH)、
Mass (EI), 356 (M+) 、
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.87 (t, CH3 x2, 6H), 6.25 (s，CH, 1H)、7.17 (d, CHx2, 2H, J=8.6 Hz), 7.33 (d, CHx2, 2H, J=8.6 Hz), 7.31 (t, CHx2, 2H, J=7.7 Hz), 7.41-7.49 (m, CHx3, 3H), 7.63 (d, CHx2, 2H, J=7.1 Hz), 9.80 (s, NH, 1H)、
元素分析（C19H17ClN2OS）計算値：C, 63.95; H, 4.80; N, 7.85. 測定値： C, 63.55; H, 4.55; N, 8.17.
実施例１の工程１に準じて製造したＮ−(４−クロロフェニル)−３−ジメチルアミノ−３−メチルスルファニルチオアクリルアミド（化合物Ｂ：化合物（５）において、Ｒ１ａ＝４−クロロフェニル、Ｒ２ａ＝Ｈ、Ｒ３ａ＝ＮＭｅ２、Ｒ３６＝Ｍｅである化合物）５７ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１０ｍｌにトリエチルアミン０．２８ｍｌ（２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌下、ベンゾイルメチルクロリド（２ｍｍｏｌ）を徐々に加え、１０時間、室温で攪拌した。反応後、水洗し（２０ｍｌｘ２）、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ジクロロメタンを減圧留去し、残渣をエタノール−ベンゼンの混合溶媒で再結晶し、化合物（２ａ）を０．４０ｇ（収率５６％）得た。
mp 208-209 ℃、
IR νmax (cm-1) 3249 (NH)、
Mass (EI), 356 (M+) 、
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.87 (t, CH3 x2, 6H), 6.25 (s，CH, 1H)、7.17 (d, CHx2, 2H, J=8.6 Hz), 7.33 (d, CHx2, 2H, J=8.6 Hz), 7.31 (t, CHx2, 2H, J=7.7 Hz), 7.41-7.49 (m, CHx3, 3H), 7.63 (d, CHx2, 2H, J=7.1 Hz), 9.80 (s, NH, 1H)、
元素分析（C19H17ClN2OS）計算値：C, 63.95; H, 4.80; N, 7.85. 測定値： C, 63.55; H, 4.55; N, 8.17.
２−ベンゾイル−３−ジメチルアミノ−５−ナフチルチオフェン（化合物３ａ）の合成
実施例１の工程１に準じて製造したＮ−（４−ナフチル）−３−ジメチルアミノ−３−メチルスルファニルチオアクリルアミド（化合物Ｃ：化合物（５）において、Ｒ１ａ＝β−ナフチル、Ｒ２ａ＝Ｈ、Ｒ３ａ＝ＮＭｅ２、Ｒ３６＝Ｍｅである化合物）６０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１０ｍｌにトリエチルアミン０．２８ｍｌ（２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌下、ベンゾイルメチルクロリド（２ｍｍｏｌ）を徐々に加え、１２時間、室温で攪拌した。反応後、水洗し（２０ｍｌｘ２）、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ジクロロメタンを減圧留去し、残渣をエタノール−ベンゼンの混合溶媒で再結晶し、化合物（３ａ）を０．４２ｇ（収率５６％）得た。
mp 206-207 ℃、
IR νmax (cm-1) 3249 (NH)、
Mass (EI), 372 (M+) 、
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.85 (t, CH3x2, 6H), 6.25 (s，CH, 1H)、7.10-7.52 (m, arom, 12H), 9.71 (s, NH, 1H)、
元素分析（ C23H20N2OS）: 計算値C, 74.16; H, 5.41; N, 7.52. 実測値 C, 73.88; H, 5.14; N, 7.20.
実施例１の工程１に準じて製造したＮ−（４−ナフチル）−３−ジメチルアミノ−３−メチルスルファニルチオアクリルアミド（化合物Ｃ：化合物（５）において、Ｒ１ａ＝β−ナフチル、Ｒ２ａ＝Ｈ、Ｒ３ａ＝ＮＭｅ２、Ｒ３６＝Ｍｅである化合物）６０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１０ｍｌにトリエチルアミン０．２８ｍｌ（２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌下、ベンゾイルメチルクロリド（２ｍｍｏｌ）を徐々に加え、１２時間、室温で攪拌した。反応後、水洗し（２０ｍｌｘ２）、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ジクロロメタンを減圧留去し、残渣をエタノール−ベンゼンの混合溶媒で再結晶し、化合物（３ａ）を０．４２ｇ（収率５６％）得た。
mp 206-207 ℃、
IR νmax (cm-1) 3249 (NH)、
Mass (EI), 372 (M+) 、
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.85 (t, CH3x2, 6H), 6.25 (s，CH, 1H)、7.10-7.52 (m, arom, 12H), 9.71 (s, NH, 1H)、
元素分析（ C23H20N2OS）: 計算値C, 74.16; H, 5.41; N, 7.52. 実測値 C, 73.88; H, 5.14; N, 7.20.
５−アニリノ−２−ベンゾイル−４−カルボメトキシ−３−メチルチオフェン（化合物４ａ）の合成
実施例１の工程１に準じて製した２−カルボメトキシ−３−メチル−３−モルホリノ−Ｎ−フェニルチオアクリルアミド（化合物Ｄ：化合物（５）において、Ｒ１ａ＝フェニル、Ｒ２ａ＝ＣＯＯＭｅ、Ｒ３ａ＝Ｍｅ、ＳＲ３５＝モルホリノである化合物）６４０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液２０ｍｌにトリエチルアミン０．２８ｍｌ（２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌下、ベンゾイルメチルクロリド３０８ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を徐々に加え、１０時間、室温で攪拌した。反応後、水洗し（２０ｍｌｘ２）、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ジクロロメタンを減圧留去し、残渣をエタノール−ベンゼンの混合溶媒で再結晶し、化合物（４ａ）を０．３６ｇ（収率５１％）得た。
mp 138-140℃、
IR νmax (cm-1) 3355 (NH)、1630(C=O),
Mass (EI), 351 (M+) 、
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.78 (s, CH3, 3H), 3.93 (s, CH3, 3H),7.21―7.46(m, arom, 10H), 10.63 (s, NH, 1H)
実施例１の工程１に準じて製した２−カルボメトキシ−３−メチル−３−モルホリノ−Ｎ−フェニルチオアクリルアミド（化合物Ｄ：化合物（５）において、Ｒ１ａ＝フェニル、Ｒ２ａ＝ＣＯＯＭｅ、Ｒ３ａ＝Ｍｅ、ＳＲ３５＝モルホリノである化合物）６４０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液２０ｍｌにトリエチルアミン０．２８ｍｌ（２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌下、ベンゾイルメチルクロリド３０８ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を徐々に加え、１０時間、室温で攪拌した。反応後、水洗し（２０ｍｌｘ２）、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ジクロロメタンを減圧留去し、残渣をエタノール−ベンゼンの混合溶媒で再結晶し、化合物（４ａ）を０．３６ｇ（収率５１％）得た。
mp 138-140℃、
IR νmax (cm-1) 3355 (NH)、1630(C=O),
Mass (EI), 351 (M+) 、
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.78 (s, CH3, 3H), 3.93 (s, CH3, 3H),7.21―7.46(m, arom, 10H), 10.63 (s, NH, 1H)
２−アニリノ−７−ベンゾイル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ―シクロペンタ［ｃ］チオフェン（化合物１ｂ）の合成
実施例１の工程１に準じて製造した２−モルホリン−４−イル−シクロペンタ−１−エンカルボチオ酸 フェニルアミド（化合物Ｅ：化合物（１０）において、Ｒ１ａ＝フェニル、（Ｒ５）ｍ＝Ｈ、ＮＲ３７Ｒ３８＝モルホリノ、ｐ＝１である化合物）０．４５ｇ（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１０ｍｌにトリエチルアミン０．２８ｍｌ（２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌下、ベンゾイルメチルクロリド０．３１ｇ（２ｍｍｏｌ）を徐々に加え、１０時間、室温で攪拌した。反応後、水洗し（１０ｍｌｘ２）、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ジクロロメタンを減圧留去し、残渣をエタノール−ベンゼンの混合溶媒で再結晶し、化合物（１ｂ）を４０ｍｇ（収率６２％）得た。
mp 223-224℃、
IR νmax (cm-1) 3270 (NH)、
UVλ406.0 nm、
Mass (EI) 319 (M+)、
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.94-3.01 (m, CH2 x 2, 4H), 3.81 (t, CH2, 2H, J=8.1 Hz), 7.46-7.61 (ｍ、CH x 6, 6H)，7.68 (t, CHx2, 2H, J=6.6. Hz), 7.88 (t, CHx2, 2H, J=6.6. Hz), 11.22 (s, NH, 1H)、
元素分析（ C20H17NOS）計算値: C, 75.21; H, 5.37; N; N, 4.39. 実測値: C, 75.15; H, 5.44; N, 4.26.
実施例１の工程１に準じて製造した２−モルホリン−４−イル−シクロペンタ−１−エンカルボチオ酸 フェニルアミド（化合物Ｅ：化合物（１０）において、Ｒ１ａ＝フェニル、（Ｒ５）ｍ＝Ｈ、ＮＲ３７Ｒ３８＝モルホリノ、ｐ＝１である化合物）０．４５ｇ（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１０ｍｌにトリエチルアミン０．２８ｍｌ（２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌下、ベンゾイルメチルクロリド０．３１ｇ（２ｍｍｏｌ）を徐々に加え、１０時間、室温で攪拌した。反応後、水洗し（１０ｍｌｘ２）、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ジクロロメタンを減圧留去し、残渣をエタノール−ベンゼンの混合溶媒で再結晶し、化合物（１ｂ）を４０ｍｇ（収率６２％）得た。
mp 223-224℃、
IR νmax (cm-1) 3270 (NH)、
UVλ406.0 nm、
Mass (EI) 319 (M+)、
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.94-3.01 (m, CH2 x 2, 4H), 3.81 (t, CH2, 2H, J=8.1 Hz), 7.46-7.61 (ｍ、CH x 6, 6H)，7.68 (t, CHx2, 2H, J=6.6. Hz), 7.88 (t, CHx2, 2H, J=6.6. Hz), 11.22 (s, NH, 1H)、
元素分析（ C20H17NOS）計算値: C, 75.21; H, 5.37; N; N, 4.39. 実測値: C, 75.15; H, 5.44; N, 4.26.
１−アニリノ−９−ベンゾイル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン（化合物２ｂ）の合成
実施例１の工程１に準じて製造した２−モルホリン−４−イル−シクロヘキサ−１−エンカルボチオ酸 フェニルアミド（化合物Ｆ：化合物（１０）においてＲ１ａ＝フェニル、（Ｒ５）ｍ＝Ｈ、ＮＲ３７Ｒ３８＝モルホリノ、ｐ＝２である化合物）０．４８ｇ（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１０ｍｌにトリエチルアミン０．２８ｍｌ（２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌下、ベンゾイルメチルクロリド０．３１ｇ （２ｍｍｏｌ）を徐々に加え、１２時間、室温で攪拌した。反応後、水洗し（１０ｍｌｘ２）、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ジクロロメタンを減圧留去し、残渣をエタノール−ベンゼンの混合溶媒で再結晶し、化合物（２ｂ）を０．３５ｇ（収率５３％）得た。
mp 194-195℃、
IR νmax (cm-1) 3250 (NH)、
UVλ 402.5 nm、
Mass (EI) 333 (M+) 、
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.63-1.87 (m, CH2x2, 4H), 2.49 (t, CH2, 2H, J=6.1 Hz), 2.95 (t, CH2, 2H, J=6.1 Hz),6.19 (s, NH, 1H), 6.63-7.81 (m, aromx2, 10H)、
元素分析（C21H19NOS）計算値: C, 75.64; H, 5.74; N, 4.20. 実測値: C, 75.73; H, 5.80; N, 4.08.
実施例１の工程１に準じて製造した２−モルホリン−４−イル−シクロヘキサ−１−エンカルボチオ酸 フェニルアミド（化合物Ｆ：化合物（１０）においてＲ１ａ＝フェニル、（Ｒ５）ｍ＝Ｈ、ＮＲ３７Ｒ３８＝モルホリノ、ｐ＝２である化合物）０．４８ｇ（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１０ｍｌにトリエチルアミン０．２８ｍｌ（２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌下、ベンゾイルメチルクロリド０．３１ｇ （２ｍｍｏｌ）を徐々に加え、１２時間、室温で攪拌した。反応後、水洗し（１０ｍｌｘ２）、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ジクロロメタンを減圧留去し、残渣をエタノール−ベンゼンの混合溶媒で再結晶し、化合物（２ｂ）を０．３５ｇ（収率５３％）得た。
mp 194-195℃、
IR νmax (cm-1) 3250 (NH)、
UVλ 402.5 nm、
Mass (EI) 333 (M+) 、
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.63-1.87 (m, CH2x2, 4H), 2.49 (t, CH2, 2H, J=6.1 Hz), 2.95 (t, CH2, 2H, J=6.1 Hz),6.19 (s, NH, 1H), 6.63-7.81 (m, aromx2, 10H)、
元素分析（C21H19NOS）計算値: C, 75.64; H, 5.74; N, 4.20. 実測値: C, 75.73; H, 5.80; N, 4.08.
１−アニリノ−１０−ベンゾイル−１−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｃ] チオフェン（化合物３ｂ）の合成
実施例１の工程１に準じて製造した２−モルホリン−４−イル−シクロヘプタ−１−エンカルボチオ酸 フェニルアミド（化合物Ｇ：化合物（１０）においてＲ１ａ＝フェニル、（Ｒ５）ｍ＝Ｈ、ＮＲ３７Ｒ３８＝モルホリノ、ｐ＝３である化合物）０．４８ｇ（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１０ｍｌにトリエチルアミン０．２８ｍｌ（２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌下、ベンゾイルメチルクロリド０．３１ｇ（２ｍｍｏｌ）を徐々に加え、１３時間、室温で攪拌した。反応後、水洗し（１０ｍｌｘ２）、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ジクロロメタンを減圧留去し、残渣をエタノール−ベンゼンの混合溶媒で再結晶し、化合物（３ｂ）を０．３５ｇ（収率５１％）得た。
mp 113-115℃、
IR νmax (cm-1) 3250 (NH)、
Mass (EI) 347 (M+) 、
1H-NMR (DMSO-d6) δ:2.91( m, CH2x3, 6H), 2.56 (t, CH2, 2H, J=5.5 Hz), 2.93 (t, CH2, 2H, J=5.5 Hz), 7.13 (s, NH, 1H), 6.76-7.91 (m, aromx2, 10H)、
元素分析（ C22H21NOS）計算値: C, 76.05; H, 6.10; N, 4.0. 実測値: C, 76.02, H, 6.15; N, 3.81,
実施例１の工程１に準じて製造した２−モルホリン−４−イル−シクロヘプタ−１−エンカルボチオ酸 フェニルアミド（化合物Ｇ：化合物（１０）においてＲ１ａ＝フェニル、（Ｒ５）ｍ＝Ｈ、ＮＲ３７Ｒ３８＝モルホリノ、ｐ＝３である化合物）０．４８ｇ（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１０ｍｌにトリエチルアミン０．２８ｍｌ（２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌下、ベンゾイルメチルクロリド０．３１ｇ（２ｍｍｏｌ）を徐々に加え、１３時間、室温で攪拌した。反応後、水洗し（１０ｍｌｘ２）、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ジクロロメタンを減圧留去し、残渣をエタノール−ベンゼンの混合溶媒で再結晶し、化合物（３ｂ）を０．３５ｇ（収率５１％）得た。
mp 113-115℃、
IR νmax (cm-1) 3250 (NH)、
Mass (EI) 347 (M+) 、
1H-NMR (DMSO-d6) δ:2.91( m, CH2x3, 6H), 2.56 (t, CH2, 2H, J=5.5 Hz), 2.93 (t, CH2, 2H, J=5.5 Hz), 7.13 (s, NH, 1H), 6.76-7.91 (m, aromx2, 10H)、
元素分析（ C22H21NOS）計算値: C, 76.05; H, 6.10; N, 4.0. 実測値: C, 76.02, H, 6.15; N, 3.81,
エチル ２−オキソ−２−（３−フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−イル）アセテート（化合物４ｂ）の合成
実施例１の工程１に準じて製造した化合物Ｅの５７６ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液２０ｍｌにトリエチルアミン０．２８ｍｌ（２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌下、エチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート３９０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を徐々に加え、１０時間、室温で攪拌した。反応後、水洗し（２０ｍｌｘ２）、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ジクロロメタンを減圧留去し、残渣をエタノール−ベンゼンの混合溶媒で再結晶し、化合物（４ｂ）を０．３１ｇ（収率４９％）得た。
mp 138-140℃、
IR νmax (cm-1) 3252 (NH)、1723, 1615 (C=O),
Mass (EI), 315 (M+) 、
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.39 (t, CH3, J= 7.6Hz, 3H), 2.43 (t, CH2, J=7.0Hz, 2H), 2.56-2.58 (m, CH2, 2H), 2.96 (t, CH2, J=6.9Hz, 2H), 4.35 (q, CH2, J=7.3 Hz, 2H), 6.59 (s, NH, 1H), 7.08 (t, CH,J=7.3Hz, 1H), 7.21-7.39 (m, arom, 4H)
実施例１の工程１に準じて製造した化合物Ｅの５７６ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液２０ｍｌにトリエチルアミン０．２８ｍｌ（２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌下、エチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート３９０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を徐々に加え、１０時間、室温で攪拌した。反応後、水洗し（２０ｍｌｘ２）、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ジクロロメタンを減圧留去し、残渣をエタノール−ベンゼンの混合溶媒で再結晶し、化合物（４ｂ）を０．３１ｇ（収率４９％）得た。
mp 138-140℃、
IR νmax (cm-1) 3252 (NH)、1723, 1615 (C=O),
Mass (EI), 315 (M+) 、
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.39 (t, CH3, J= 7.6Hz, 3H), 2.43 (t, CH2, J=7.0Hz, 2H), 2.56-2.58 (m, CH2, 2H), 2.96 (t, CH2, J=6.9Hz, 2H), 4.35 (q, CH2, J=7.3 Hz, 2H), 6.59 (s, NH, 1H), 7.08 (t, CH,J=7.3Hz, 1H), 7.21-7.39 (m, arom, 4H)
エチル ２−オキソ−２−（３−フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］チオフェン−１−イル）アセテート（化合物５ｂ）の合成
実施例１の工程１に準じて製造した化合物Ｇの３１６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、エチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート１９５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）より化合物（５ｂ）を０．１８ｇ（収率５２％）得た。
mp 149-150℃、
IR νmax (cm-1) 3248 (NH)、1730, 1618 (C=O),
Mass (EI), 343 (M+) 、
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17-1-71 (m, CH2x2, 4H), 1.32 (t, CH3, J= 7.1Hz, 3H), 2.59 (t, CH2, J=6.3 Hz, 2H), 3.08 (t, CH2, 2H), J=6.3 Hz, 2H), 4.27 (q, CH2, J=7.1 Hz, 2H), 6.38 (s, NH, 1H), 7.01 (t, CH,J=7.1 Hz, 1H), 7.19-7.31 (m, arom, 4H).
実施例１の工程１に準じて製造した化合物Ｇの３１６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、エチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート１９５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）より化合物（５ｂ）を０．１８ｇ（収率５２％）得た。
mp 149-150℃、
IR νmax (cm-1) 3248 (NH)、1730, 1618 (C=O),
Mass (EI), 343 (M+) 、
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17-1-71 (m, CH2x2, 4H), 1.32 (t, CH3, J= 7.1Hz, 3H), 2.59 (t, CH2, J=6.3 Hz, 2H), 3.08 (t, CH2, 2H), J=6.3 Hz, 2H), 4.27 (q, CH2, J=7.1 Hz, 2H), 6.38 (s, NH, 1H), 7.01 (t, CH,J=7.1 Hz, 1H), 7.19-7.31 (m, arom, 4H).
４−アニリノ−６−ベンゾイルアミノ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］ピロール化合物（１ｃ）の合成
実施例１の工程１に準じて製造した１−メチル−２−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボチオ酸 フェニルアミド（化合物Ｈ：化合物（１４）においてＲ１ａ＝フェニル、（Ｒ５）ｍ＝Ｈ、Ｒ３６＝Ｒ０＝Ｍｅ、ｑ＝１である化合物）０．５３ｇ（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１０ｍｌ にトリエチルアミン０．７ｍｌ（２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌下、ベンゾイルメチルクロリド０．３１ｇ（２ｍｍｏｌ）を徐々に加え、１２時間、室温で攪拌した。反応後、水洗し（１０ｍｌｘ２）、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ジクロロメタンを減圧留去し、残渣をエタノール−ベンゼンの混合溶媒で再結晶し、化合物（１ｃ）を０．２９ｇ（収率５４％）得た。
mp 167-168℃、
IR νmax (cm-1) 3260 (NH)、
Mass (EI) 334 (M+)、
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.71 (t, CH2, 2H, J=8.2 Hz), 2.96 (s, N-CH3, 3H), 3.81 (t, CH2, 2H, J=8.1 Hz), 6.91 (t, CH, 1H ，J=7.1 Hz), 7.08 (d, CHx2, 2H, J=8.1 Hz), 7.26 (t, CHx2, 2H, J=7.8 Hz), 7.39-7.49 (m, CHx3, 3H), 7.60 (t, CHx3, 3H, J=6.6 Hz), 9.01 (s, NH, 1H)、
元素分析（ C20H18N2OS）計算値: C, 71.83; H, 5.42; N, 8.38. 実測値: C, 72.13, H, 5.49, N; 7.98.
実施例１の工程１に準じて製造した１−メチル−２−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボチオ酸 フェニルアミド（化合物Ｈ：化合物（１４）においてＲ１ａ＝フェニル、（Ｒ５）ｍ＝Ｈ、Ｒ３６＝Ｒ０＝Ｍｅ、ｑ＝１である化合物）０．５３ｇ（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１０ｍｌ にトリエチルアミン０．７ｍｌ（２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌下、ベンゾイルメチルクロリド０．３１ｇ（２ｍｍｏｌ）を徐々に加え、１２時間、室温で攪拌した。反応後、水洗し（１０ｍｌｘ２）、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ジクロロメタンを減圧留去し、残渣をエタノール−ベンゼンの混合溶媒で再結晶し、化合物（１ｃ）を０．２９ｇ（収率５４％）得た。
mp 167-168℃、
IR νmax (cm-1) 3260 (NH)、
Mass (EI) 334 (M+)、
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.71 (t, CH2, 2H, J=8.2 Hz), 2.96 (s, N-CH3, 3H), 3.81 (t, CH2, 2H, J=8.1 Hz), 6.91 (t, CH, 1H ，J=7.1 Hz), 7.08 (d, CHx2, 2H, J=8.1 Hz), 7.26 (t, CHx2, 2H, J=7.8 Hz), 7.39-7.49 (m, CHx3, 3H), 7.60 (t, CHx3, 3H, J=6.6 Hz), 9.01 (s, NH, 1H)、
元素分析（ C20H18N2OS）計算値: C, 71.83; H, 5.42; N, 8.38. 実測値: C, 72.13, H, 5.49, N; 7.98.
６−ベンゾイル−４−ベンゾイルアミノ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］ピロール（化合物２ｃ）の合成
実施例１の工程１に準じて製造したＮ−（１−メチル−２−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボチオイル）フェニルアミド（化合物Ｉ：化合物（１４）において、Ｒ１ａ＝ベンゾイル、（Ｒ５）ｍ＝Ｈ、Ｒ３６＝Ｒ０＝Ｍｅ、ｑ＝１である化合物）０．５３ｇ（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１０ｍｌにトリエチルアミン０．７ｍｌ（２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌下、ベンゾイルメチルクロリド０．３１ｇ（２ｍｍｏｌ）を徐々に加え、１２時間、室温で攪拌した。反応後、水洗し（１０ｍｌｘ２）、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ジクロロメタンを減圧留去し、残渣をエタノール−ベンゼンの混合溶媒で再結晶し、化合物（２ｃ）を３６ｇ（収率５４％）得た。
mp 167-168℃、
IR νmax (cm-1) 3260 (NH)、Mass (EI) 334 (M+)、
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.71 (t, CH2, 2H, J=8.2 Hz), 2.96 (s, N-CH3, 3H), 3.81 (t, CH2, 2H, J=8.1 Hz), 6.91 (t, CH, 1H，J=7.1 Hz), 7.08 (d, CHx2, 2H, J=8.1 Hz), 7.26 (t, CHx2, 2H, J=7.8 Hz), 7.39-7.49 (m, CHx3, 3H), 7.60 (t, CHx3, 3H, J=6.6 Hz), 9.01 (s, NH, 1H)、
元素分析（C20H18N2OS ）計算値: C, 71.83; H, 5.42; N, 8.38. 実測値: C, 72.13, H, 5.49, N; 7.98.
実施例１の工程１に準じて製造したＮ−（１−メチル−２−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボチオイル）フェニルアミド（化合物Ｉ：化合物（１４）において、Ｒ１ａ＝ベンゾイル、（Ｒ５）ｍ＝Ｈ、Ｒ３６＝Ｒ０＝Ｍｅ、ｑ＝１である化合物）０．５３ｇ（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１０ｍｌにトリエチルアミン０．７ｍｌ（２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌下、ベンゾイルメチルクロリド０．３１ｇ（２ｍｍｏｌ）を徐々に加え、１２時間、室温で攪拌した。反応後、水洗し（１０ｍｌｘ２）、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ジクロロメタンを減圧留去し、残渣をエタノール−ベンゼンの混合溶媒で再結晶し、化合物（２ｃ）を３６ｇ（収率５４％）得た。
mp 167-168℃、
IR νmax (cm-1) 3260 (NH)、Mass (EI) 334 (M+)、
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.71 (t, CH2, 2H, J=8.2 Hz), 2.96 (s, N-CH3, 3H), 3.81 (t, CH2, 2H, J=8.1 Hz), 6.91 (t, CH, 1H，J=7.1 Hz), 7.08 (d, CHx2, 2H, J=8.1 Hz), 7.26 (t, CHx2, 2H, J=7.8 Hz), 7.39-7.49 (m, CHx3, 3H), 7.60 (t, CHx3, 3H, J=6.6 Hz), 9.01 (s, NH, 1H)、
元素分析（C20H18N2OS ）計算値: C, 71.83; H, 5.42; N, 8.38. 実測値: C, 72.13, H, 5.49, N; 7.98.
４−アニリノ−６−ベンゾイル−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[３，４−ｂ]ピロール（３ｃ）の合成
実施例１の工程１に準じて製法した１−エチル−２−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボチオ酸 フェニルアミド（化合物Ｊ：化合物（１４）において、Ｒ１ａ＝フェニル、（Ｒ５）ｍ＝Ｈ、Ｒ３６＝Ｍｅ、Ｒ０＝Ｅｔ、ｑ＝１である化合物）０．５６ｇ（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１０ｍｌにトリエチルアミン０．７ｍｌ（２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌下、ベンゾイルメチルクロリド０．３１ｇ（２ｍｍｏｌ）を徐々に加え、１１時間、室温で攪拌した。反応後、水洗し（１０ｍｌｘ２）、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ジクロロメタンを減圧留去し、残渣をエタノール−ベンゼンの混合溶媒で再結晶し、化合物（３ｃ）を４０ｍｇ（収率５７％）得た。
mp 173-174 ℃、
IR νmax (cm-1) 3245(NH)、
Mass (EI) 348 (M+) 、
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.99 (t, CH 3 CH2, 3H, J=7.1 Hz), 2.71 (t, CH3 CH 2 , 2H, J=8.1 Hz), 3.57 (t，CH2, 2H, J=8.1 Hz)、3.86 (t, NCH2, 2H, J=7.1 Hz), 6.89 (t, CH, 1H, J=7.2 Hz), 7.06 (t, CH, 1H, J=7.2 Hz), 7.24 (t, CHx2, 2H, J=7.8 Hz), 7.38-7.46 (m, CHx3, 3H), 7.58 (d, CHx2, 2H, J=6.8 Hz), 8.98 (s, NH, 1H)
13C-NMR (DMSO-d6) δ: CH3 (12.06), CH2 (23.91, 43.93, 57.91), CH (94.47, 117.38, 121.39, 127.62, 129.19), -C- (128.03, 130.41, 141.88, 143.87,) C=O (159.99)
元素分析（C22H21NOS）計算値: C, 76.05; H, 6.10; N, 4.0. 実測値: C, 76.32, H, 6.15; N, 3.81.
実施例１の工程１に準じて製法した１−エチル−２−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボチオ酸 フェニルアミド（化合物Ｊ：化合物（１４）において、Ｒ１ａ＝フェニル、（Ｒ５）ｍ＝Ｈ、Ｒ３６＝Ｍｅ、Ｒ０＝Ｅｔ、ｑ＝１である化合物）０．５６ｇ（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１０ｍｌにトリエチルアミン０．７ｍｌ（２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌下、ベンゾイルメチルクロリド０．３１ｇ（２ｍｍｏｌ）を徐々に加え、１１時間、室温で攪拌した。反応後、水洗し（１０ｍｌｘ２）、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ジクロロメタンを減圧留去し、残渣をエタノール−ベンゼンの混合溶媒で再結晶し、化合物（３ｃ）を４０ｍｇ（収率５７％）得た。
mp 173-174 ℃、
IR νmax (cm-1) 3245(NH)、
Mass (EI) 348 (M+) 、
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.99 (t, CH 3 CH2, 3H, J=7.1 Hz), 2.71 (t, CH3 CH 2 , 2H, J=8.1 Hz), 3.57 (t，CH2, 2H, J=8.1 Hz)、3.86 (t, NCH2, 2H, J=7.1 Hz), 6.89 (t, CH, 1H, J=7.2 Hz), 7.06 (t, CH, 1H, J=7.2 Hz), 7.24 (t, CHx2, 2H, J=7.8 Hz), 7.38-7.46 (m, CHx3, 3H), 7.58 (d, CHx2, 2H, J=6.8 Hz), 8.98 (s, NH, 1H)
13C-NMR (DMSO-d6) δ: CH3 (12.06), CH2 (23.91, 43.93, 57.91), CH (94.47, 117.38, 121.39, 127.62, 129.19), -C- (128.03, 130.41, 141.88, 143.87,) C=O (159.99)
元素分析（C22H21NOS）計算値: C, 76.05; H, 6.10; N, 4.0. 実測値: C, 76.32, H, 6.15; N, 3.81.
６−ベンゾイル−１−エチル−４−メチルアミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[３，４−ｂ]ピロール（化合物４ｃ）の合成
実施例１の工程１に準じて製造した１−エチル−２−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボチオ酸 メチルアミド（化合物Ｋ：化合物（１４）において、Ｒ１ａ＝Ｒ３６＝Ｍｅ、（Ｒ５）ｍ＝Ｈ、Ｒ０＝Ｅｔ、ｑ＝１である化合物）０．５３ｇ（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１０ｍｌにトリエチルアミン０．７ｍｌ（２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌下、ベンゾイルメチルクロリド０．３１ｇ（２ ｍｍｏｌ）を徐々に加え、１２時間、室温で攪拌した。反応後、水洗し（１０ｍｌｘ２）、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ジクロロメタンを減圧留去し、残渣をエタノール−ベンゼンの混合溶媒で再結晶し、化合物（４ｃ）を０．３３ｇ（収率５７％）得た。
mp 167-168 ℃、
IR νmax (cm-1) 3270 (NH)、
Mass (EI) 286 (M+)、
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.97 (t, CH2 CH 3 ，3H, J=7.1 Hz), 2.49-2.70 (m, N-CH3+ CH2, 5H), 3.55 (t, CH2, 2H, J=7.0 Hz), 3.79 (t, N-CH2, 2H, J=8.3 Hz), 6.83 (d, NH, 1H, J=4.8 Hz), 7.38-7.44 (ｍ，CHx3, 3H)、7.53-7.56 (m, CHx2, 2H)、
元素分析（C21H18N2OS）計算値: C, 67.10; H, 6.33; N, 9.78. 測定値：C, 66.80; H, 6.73; N, 10.09.
実施例１の工程１に準じて製造した１−エチル−２−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボチオ酸 メチルアミド（化合物Ｋ：化合物（１４）において、Ｒ１ａ＝Ｒ３６＝Ｍｅ、（Ｒ５）ｍ＝Ｈ、Ｒ０＝Ｅｔ、ｑ＝１である化合物）０．５３ｇ（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１０ｍｌにトリエチルアミン０．７ｍｌ（２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌下、ベンゾイルメチルクロリド０．３１ｇ（２ ｍｍｏｌ）を徐々に加え、１２時間、室温で攪拌した。反応後、水洗し（１０ｍｌｘ２）、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ジクロロメタンを減圧留去し、残渣をエタノール−ベンゼンの混合溶媒で再結晶し、化合物（４ｃ）を０．３３ｇ（収率５７％）得た。
mp 167-168 ℃、
IR νmax (cm-1) 3270 (NH)、
Mass (EI) 286 (M+)、
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.97 (t, CH2 CH 3 ，3H, J=7.1 Hz), 2.49-2.70 (m, N-CH3+ CH2, 5H), 3.55 (t, CH2, 2H, J=7.0 Hz), 3.79 (t, N-CH2, 2H, J=8.3 Hz), 6.83 (d, NH, 1H, J=4.8 Hz), 7.38-7.44 (ｍ，CHx3, 3H)、7.53-7.56 (m, CHx2, 2H)、
元素分析（C21H18N2OS）計算値: C, 67.10; H, 6.33; N, 9.78. 測定値：C, 66.80; H, 6.73; N, 10.09.
１，２−ビス［３−（フェニルアミノ）−４−カルボメトキシ−５−チオフェン−１−イル］エタン−１，２−ジオン（化合物１ｄ）の合成
実施例１の工程１に準じて製造した化合物Ｄ３２０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、１，４−ブロモエタン−２，３−ジオン１２１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）より化合物（１ｄ）を０．２６ｇ（収率４７％）得た。
mp 175-176℃、
IR νmax (cm-1) 3233 (NH)、1665 (C=O),
Mass (EI), 549 (M+)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.78-1.80 (d, CH3 x 2, J= 5.4 Hz, 4H), 2.45-2.47 (d, CH2 x 2, J=5.4 Hz, 4H), 3.11 (s, CH2x 2, 4H), 6.40 (s, NH, 1H), 7.04-7.09 (m, CHx2, 2H), 7.26-7.39 (m, arom, 8H).
実施例１の工程１に準じて製造した化合物Ｄ３２０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、１，４−ブロモエタン−２，３−ジオン１２１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）より化合物（１ｄ）を０．２６ｇ（収率４７％）得た。
mp 175-176℃、
IR νmax (cm-1) 3233 (NH)、1665 (C=O),
Mass (EI), 549 (M+)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.78-1.80 (d, CH3 x 2, J= 5.4 Hz, 4H), 2.45-2.47 (d, CH2 x 2, J=5.4 Hz, 4H), 3.11 (s, CH2x 2, 4H), 6.40 (s, NH, 1H), 7.04-7.09 (m, CHx2, 2H), 7.26-7.39 (m, arom, 8H).
１，２−ビス［３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル］エタン−１，２−ジオン（化合物２ｄ）の合成
実施例１の工程１に準じて製した化合物Ｅの５７６ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液２０ｍｌにトリエチルアミン０．２８ｍｌ（２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌下、１，４−ブロモエタン−２，３−ジオン４８６ｍｇ（２ｍｍｏｌ） を徐々に加え、１０時間、室温で攪拌した。反応後、水洗し（２０ｍｌｘ２）、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ジクロロメタンを減圧留去し、残渣をエタノール−ベンゼンの混合溶媒で再結晶し、化合物（２ｄ）を０．２４ｇ（収率４９％）得た。
mp 210-211℃、
IR νmax (cm-1) 3332 (NH)、1663 (C=O),
FAB-Mass: m/z 487 (M+1)、
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.78-1.80 (d, CH3 x 2, J= 5.4 Hz, 4H), 2.45-2.47 (d, CH2x 2, J=5.4 Hz, 4H), 3.11 (s, CH2 x 2, 4H), 6.40 (s, NH, 1H), 7.04-7.09 (m, CHx2, 2H), 7.26-7.39 (m, arom, 8H).
実施例１の工程１に準じて製した化合物Ｅの５７６ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液２０ｍｌにトリエチルアミン０．２８ｍｌ（２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌下、１，４−ブロモエタン−２，３−ジオン４８６ｍｇ（２ｍｍｏｌ） を徐々に加え、１０時間、室温で攪拌した。反応後、水洗し（２０ｍｌｘ２）、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ジクロロメタンを減圧留去し、残渣をエタノール−ベンゼンの混合溶媒で再結晶し、化合物（２ｄ）を０．２４ｇ（収率４９％）得た。
mp 210-211℃、
IR νmax (cm-1) 3332 (NH)、1663 (C=O),
FAB-Mass: m/z 487 (M+1)、
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.78-1.80 (d, CH3 x 2, J= 5.4 Hz, 4H), 2.45-2.47 (d, CH2x 2, J=5.4 Hz, 4H), 3.11 (s, CH2 x 2, 4H), 6.40 (s, NH, 1H), 7.04-7.09 (m, CHx2, 2H), 7.26-7.39 (m, arom, 8H).
３−ブロモ−１−｛［（２−クロロフェニル）−フェニル−メチレン］−アミノ｝−ピロリジン−２−オン（化合物１ｅ）の合成
［（２−クロロフェニル）−フェニル−メチレン］ヒドラジン（化合物Ｌ：化合物（１７）において、Ｒ３４＝２−クロロフェニル、Ｒ３５＝フェニルである化合物）１．１５ｇ（５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２３０ｍＬおよび５％ＮａＯＨ４ｍＬの混合溶媒に溶解し、氷冷下、激しく攪拌しながら、２，４−ジブロモ酪酸クロリド（化合物Ｍ：化合物（１６）において、Ｒ１＝Ｒ２ａ＝Ｈ、Ｒ３ａ＝Ｑ０ａ＝Ｂｒ、Ｑ０ｂ＝Ｃｌ）１．３２ｇ（５ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、さらに５％ＮａＯＨ（８ｍＬ）およびベンジルエチルアンモニウムクロライド（ＢＴＥＡＣ）（１０ｍｇ）を加え、室温下５時間攪拌し、反応後、残渣をエタノールから再結晶し、化合物（１ｅ）を１．６６ｇ（収率８５％）得た。
mp152-153 ℃、
IR νmax (cm-1) 1650 (C=O)、
Mass (EI) 390 (M+), 392, 394、
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.16 (m, CH 2 x2, 4H), 3.77 (m, CH2, 2H), 4.38 (m, CH, 1H) 7.18-7.7.76 (m, arom, 9H)、
元素分析（C18H16N2OBrCl）計算値: C, 55.20; H, 4.12; N, 7.15. 実測値： C, 55.10; H, 4.21; N, 7.19．
［（２−クロロフェニル）−フェニル−メチレン］ヒドラジン（化合物Ｌ：化合物（１７）において、Ｒ３４＝２−クロロフェニル、Ｒ３５＝フェニルである化合物）１．１５ｇ（５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２３０ｍＬおよび５％ＮａＯＨ４ｍＬの混合溶媒に溶解し、氷冷下、激しく攪拌しながら、２，４−ジブロモ酪酸クロリド（化合物Ｍ：化合物（１６）において、Ｒ１＝Ｒ２ａ＝Ｈ、Ｒ３ａ＝Ｑ０ａ＝Ｂｒ、Ｑ０ｂ＝Ｃｌ）１．３２ｇ（５ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、さらに５％ＮａＯＨ（８ｍＬ）およびベンジルエチルアンモニウムクロライド（ＢＴＥＡＣ）（１０ｍｇ）を加え、室温下５時間攪拌し、反応後、残渣をエタノールから再結晶し、化合物（１ｅ）を１．６６ｇ（収率８５％）得た。
mp152-153 ℃、
IR νmax (cm-1) 1650 (C=O)、
Mass (EI) 390 (M+), 392, 394、
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.16 (m, CH 2 x2, 4H), 3.77 (m, CH2, 2H), 4.38 (m, CH, 1H) 7.18-7.7.76 (m, arom, 9H)、
元素分析（C18H16N2OBrCl）計算値: C, 55.20; H, 4.12; N, 7.15. 実測値： C, 55.10; H, 4.21; N, 7.19．
３−ブロモ−１−｛［（４−クロロフェニル）−フェニル−メチレン］−アミノ｝−ピロリジン−２−オン（化合物２ｅ）の合成
［（４−クロロフェニル）−フェニル−メチレン］ヒドラジン（化合物Ｎ：化合物（１７）において、Ｒ３４＝４−クロロフェニル、Ｒ３５＝フェニル）１．１５ｇ （５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２３０ｍＬおよび５％ＮａＯＨ４ｍＬの混合溶媒に溶解し、氷冷下、激しく攪拌しながら、２，４−ジブロモ酪酸クロリド１．３２ｇ（５ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、さらに５％ＮａＯＨ（８ｍＬ）およびＢＴＥＡＣ（１０ｍｇ）を加え、室温下５時間攪拌し、反応後、残渣をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶し化合物（２ｅ）を１．１７ｇ（収率６０％）得た。
mp119-120 ℃、
IR νmax (cm-1) 1650 (C=O)、
Mass (EI) 390 (M+), 392, 394、
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.16 (m, CH 2 x2, 4H), 3.62 (m, CH2, 2H), 4.42 (m, CH, 1H) 7.29-7.61 (m, arom, 9H)、
元素分析（C18H16N2OBrCl）計算値: C, 55.20; H, 4.12; N, 7.15. 実測値：C, 55.30; H, 4.14; N, 7.22.
［（４−クロロフェニル）−フェニル−メチレン］ヒドラジン（化合物Ｎ：化合物（１７）において、Ｒ３４＝４−クロロフェニル、Ｒ３５＝フェニル）１．１５ｇ （５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２３０ｍＬおよび５％ＮａＯＨ４ｍＬの混合溶媒に溶解し、氷冷下、激しく攪拌しながら、２，４−ジブロモ酪酸クロリド１．３２ｇ（５ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、さらに５％ＮａＯＨ（８ｍＬ）およびＢＴＥＡＣ（１０ｍｇ）を加え、室温下５時間攪拌し、反応後、残渣をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶し化合物（２ｅ）を１．１７ｇ（収率６０％）得た。
mp119-120 ℃、
IR νmax (cm-1) 1650 (C=O)、
Mass (EI) 390 (M+), 392, 394、
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.16 (m, CH 2 x2, 4H), 3.62 (m, CH2, 2H), 4.42 (m, CH, 1H) 7.29-7.61 (m, arom, 9H)、
元素分析（C18H16N2OBrCl）計算値: C, 55.20; H, 4.12; N, 7.15. 実測値：C, 55.30; H, 4.14; N, 7.22.
抗ガン試験
ヒト肺ガン株ＰＣ−９およびＰＣ−９／ＺＤを、それぞれ９６ウェルのマイクロプレートに１ウェルあたり１０００個播種した。培地の量は１ウェルあたり１３５μＬとした。その後、ＣＯ２インキュベーターで、ＣＯ２ 濃度５．０％で、３７．０℃で２４時間培養した。
試験化合物は、最高濃度が２００μ／ｍｌとなるように細胞培養液で希釈調整し、その後３倍希釈により調整した試験化合物調整液１５μＬを各ウエルに加え、試験化合物濃度が０〜２０μｇ／ｍｌになるように培地全量を１５０μＬとし、ＣＯ２インキュベーターで、７２時間培養した。その後、各ウェルに２０μＬの燐酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で希釈した５％の３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）溶液を加え、さらに４時間培養した。培養後、上清を取り除き、各ウェルに２００μＬのＤＭＳＯ溶液を加えて発色させ、マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）を用いて、５７０ｎｍにおける吸光度を測定することにより、細胞株の生存率を測定した。
各試験化合物の吸光度の平均値をコントロールの平均値で割ることにより、各試験化合物における増殖抑制率を計算し、これから５０％細胞増殖抑制濃度（ＩＣ５０）を算出した。それぞれの試験化合物のＩＣ５０値を表６に示す。
ヒト肺ガン株ＰＣ−９およびＰＣ−９／ＺＤを、それぞれ９６ウェルのマイクロプレートに１ウェルあたり１０００個播種した。培地の量は１ウェルあたり１３５μＬとした。その後、ＣＯ２インキュベーターで、ＣＯ２ 濃度５．０％で、３７．０℃で２４時間培養した。
試験化合物は、最高濃度が２００μ／ｍｌとなるように細胞培養液で希釈調整し、その後３倍希釈により調整した試験化合物調整液１５μＬを各ウエルに加え、試験化合物濃度が０〜２０μｇ／ｍｌになるように培地全量を１５０μＬとし、ＣＯ２インキュベーターで、７２時間培養した。その後、各ウェルに２０μＬの燐酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で希釈した５％の３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）溶液を加え、さらに４時間培養した。培養後、上清を取り除き、各ウェルに２００μＬのＤＭＳＯ溶液を加えて発色させ、マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）を用いて、５７０ｎｍにおける吸光度を測定することにより、細胞株の生存率を測定した。
各試験化合物の吸光度の平均値をコントロールの平均値で割ることにより、各試験化合物における増殖抑制率を計算し、これから５０％細胞増殖抑制濃度（ＩＣ５０）を算出した。それぞれの試験化合物のＩＣ５０値を表６に示す。
化合物（１ａ）１０ｍｇ、乳糖７０ｍｇ、デンプン１５ｍｇ、ポリビニルアルコール４ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｍｇ（計１００ｍｇ）からなる組成を用い、常法により、錠剤を調製する。
常法により、化合物（２ｅ）７０ｍｇ、精製大豆油５０ｍｇ、卵黄レシチン１０ｍｇおよびグリセリン２５ｍｇからなる組成に、全容量１００ｍＬとなるよう注射用蒸留水を添加し、バイアルに充填後、加熱滅菌して注射剤を調製する。
Claims (24)
- 式（Ｉ）
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基、置換若しくは非置換のアルカノイル基、置換若しくは非置換のアロイル基、ＯＲ６（式中、Ｒ６は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基、置換若しくは非置換のアルカノイル基または置換若しくは非置換のアロイル基を表す）、ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、同一または異なって、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基、置換若しくは非置換のアルカノイル基、置換若しくは非置換のアロイル基、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル基、置換若しくは非置換のアリールスルホニル基またはＲ７およびＲ８が一緒になって、置換若しくは非置換の含窒素複素環基を表す）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｑ１）ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｑ１は、酸素原子、硫黄原子またはイミノ基を表し、Ｒ９は、水素原子または置換若しくは非置換のアルキル基を表し、Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なって、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基またはＲ１０およびＲ１１が一緒になって、置換若しくは非置換の含窒素複素環基を表す）、ＣＯＯＲ１２（式中、Ｒ１２は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基または置換若しくは非置換の芳香族複素環基を表す）、Ｃ（＝Ｑ２）ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｑ２は、酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基またはＲ１３およびＲ１４が一緒になって、置換若しくは非置換の含窒素複素環基を表す）、Ｓ（Ｏ）ｊＲ１５（式中、Ｒ１５は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基または置換若しくは非置換の芳香族複素環基を表し、ｊは、０、１または２を表す）、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７（式中、Ｒ１６およびＲ１７は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基またはＲ１６およびＲ１７が一緒になって、置換若しくは非置換の含窒素複素環基を表す）、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子を表すか、または、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって置換基を有していてもよい環を形成してもよく（以下、Ｒ２およびＲ３が結合して環を形成する際のＲ２およびＲ３の結合をＺという）；
Ｒ５は、Ｒ２およびＲ３が結合して環を形成する際の、当該環の置換基を表し、該置換基は、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基、置換若しくは非置換のアルカノイル基、置換若しくは非置換のアロイル基、ＯＲ１８（式中、Ｒ１８は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基、置換若しくは非置換のアルカノイル基または置換若しくは非置換のアロイル基を表す）、ＮＲ１９Ｒ２０（式中、Ｒ１９およびＲ２０は、同一または異なって、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基、置換若しくは非置換のアルカノイル基、置換若しくは非置換のアロイル基、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル基、置換若しくは非置換のアリールスルホニル基またはＲ１９およびＲ２０が一緒になって、置換若しくは非置換の含窒素複素環基を表す）、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｑ３）ＮＲ２２Ｒ２３（式中、Ｑ３は、酸素原子、硫黄原子またはイミノ基を表し、Ｒ２１は、水素原子または置換若しくは非置換のアルキル基を表し、Ｒ２２およびＲ２３は、同一または異なって、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基またはＲ２２およびＲ２３が一緒になって、置換若しくは非置換の含窒素複素環基を表す）、ＣＯＯＲ２４（式中、Ｒ２４は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基または置換若しくは非置換の芳香族複素環基を表す）、Ｃ（＝Ｑ４）ＮＲ２５Ｒ２６（式中、Ｑ４は、酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ２５およびＲ２６は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基またはＲ２５およびＲ２６が一緒になって、置換若しくは非置換の含窒素複素環基を表す）、Ｓ（Ｏ）ｋＲ２７（式中、Ｒ２７は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基または置換若しくは非置換の芳香族複素環基を表し、ｋは、０、１または２を表す）、ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９（式中、Ｒ２８およびＲ２９は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基またはＲ２８およびＲ２９が一緒になって、置換若しくは非置換の含窒素複素環基を表す）、ニトロ基、シアノ基およびハロゲン原子からなる群から選ばれる基を表し；
ｍは、０〜５の整数を表し、ｍが２以上の場合、Ｒ５は、同一または異なっていてもよく；
ここで、
Ｘが、硫黄原子を表すとき、
Ｒ１とＲ２およびＲ３とＲ４が結合している炭素原子間は、二重結合を表し、
Ｒ４と炭素原子との結合は、単結合を表し、ここで、
Ｒ１は、ＮＲ１ａＲ１ｂ（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、同一または異なって、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基、置換若しくは非置換のアルカノイル基、置換若しくは非置換のアロイル基、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル基、置換若しくは非置換のアリールスルホニル基、または、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが一緒になって、置換若しくは非置換の含窒素複素環基を表す）を表し、
Ｒ４は、ＣＯＲ４ａ［式中、Ｒ４ａは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基、置換若しくは非置換のアルカノイル基、置換若しくは非置換のアロイル基、ＯＲ３０（式中、Ｒ３０は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基または置換若しくは非置換の芳香族複素環基を表す）、ＮＲ３１Ｒ３２（式中、Ｒ３１およびＲ３２は、同一または異なって、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基またはＲ３１およびＲ３２が一緒になって、置換若しくは非置換の含窒素複素環基を表す）、ＣＯＯＲ３３（式中、Ｒ３３は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基または置換若しくは非置換の芳香族複素環基を表す）または式（ＩＩ）
で表される基を表す］、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子を表すか、
または、
Ｘが、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３４）（Ｒ３５）（式中、Ｒ３４は、置換アリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基または置換若しくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｒ３５は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基または置換若しくは非置換の芳香族複素環基を表す）を表すとき、
Ｒ１とＲ２およびＲ３とＲ４が結合している炭素原子間は、単結合を表し、
Ｒ４と炭素原子との結合は、二重結合を表し、ここで、
Ｒ１は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基、置換若しくは非置換のアルカノイル基、置換若しくは非置換のアロイル基、ＯＲ６（式中、Ｒ６は、前記と同義である）、ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、前記と同義である）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｑ１）ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＱ１は、前記と同義である）、ＣＯＯＲ１２（式中、Ｒ１２は、前記と同義である）、Ｃ（＝Ｑ２）ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３、Ｒ１４およびＱ２は、前記と同義である）、Ｓ（Ｏ）ｊＲ１５（式中、Ｒ１５およびｊは、前記と同義である）、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７（式中、Ｒ１６およびＲ１７は、前記と同義である）、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子を表し、
Ｒ４は、酸素原子または硫黄原子を表す｝
で表される５員複素環誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗ガン剤。 - 式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（Ｉａ）
で表されるチオフェン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする請求項１記載の抗ガン剤。 - 式（Ｉａ）で表される化合物が、下記式（Ｉａａ）
で表されるチオフェン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする請求項１または２のいずれか記載の抗ガン剤。 - Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、一方が水素原子を、他方が置換若しくは非置換のアリール基を、Ｒ２ａは、水素原子またはＣＯＯＲ１２ａ（式中、Ｒ１２ａは、アルキル基を表す）を、Ｒ３ａは、アルキル基またはＮＲ７ａＲ８ａ（式中、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、同一または異なって、アルキル基を表す）を、Ｒ４ａは、アリール基であるチオフェン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする請求項３記載の抗ガン剤。
- Ｚが、−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−［式中、Ｙは、単結合または−Ｎ（Ｒ０）−（式中、Ｒ０は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換の芳香族複素環基、置換若しくは非置換のアルカノイル基、置換若しくは非置換のアロイル基、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル基または置換若しくは非置換のアリールスルホニル基を表す）を表し、ｎは、２〜６の整数を表す］で表される５員複素環誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする請求項１または２いずれか記載の抗ガン剤。
- Ｙが単結合を、ｎが３〜５の整数である式（Ｉａ）で表される化合物が、下記式（Ｉａｂ）
- Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、一方が水素原子を、他方が置換若しくは非置換のアリール基を、Ｒ４ａが置換若しくは非置換のアリール基またはＯＲ３０ａ（式中、Ｒ３０ａはアルキル基を表す）であるチオフェン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする請求項６記載の抗ガン剤。
- Ｙが−Ｎ（Ｒ０）−を、ｎが２〜４の整数である式（Ｉａ）で表される化合物が、下記式（Ｉａｃ）
- Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、一方が水素原子を、他方が置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアリール基または置換若しくは非置換のアロイル基を、Ｒ４ａが置換若しくは非置換のアリ−ル基を、Ｒ０がアルキル基であるチオフェン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする請求項９記載の抗ガン剤。
- 式（Ｉａ）で表される化合物が、下記式（Ｉａｄ）
- Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、一方が水素原子を、他方が置換若しくは非置換のアリール基を表し、Ｒ２は、ＣＯＯＲ１２ａ（式中、Ｒ１２ａは、前記と同義である）を、Ｒ３がアルキル基を表すか、または、Ｚがトリメチレン基であるチオフェン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする請求項１０記載の抗ガン剤。
- ｍ＝０またはＲ５が、置換若しくは非置換のアルキル基若しくは置換若しくは非置換のアリール基であるチオフェン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする請求項１、２または５〜１１のいずれか記載の抗ガン剤。
- 式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（Ｉｂ）
- Ｒ１およびＲ２ａが水素原子を、Ｒ３ａがハロゲン原子を、Ｒ４が酸素原子を、Ｒ３４が置換アリール基を、Ｒ３５が非置換アリール基であるγ−ラクタム誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする請求項１３記載の抗ガン剤。
- 式（ＩＡ）
- ＲＡがフェニル基、４−クロロフェニル基またはナフチル基を表し、ＲＢおよびＲＣがメチル基を表し、ＲＤがフェニル基であることを特徴とする請求項１５記載のチオフェン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。
- 式（ＩＢ）
- ＲＡおよびＲＤがフェニル基であることを特徴とする請求項１７記載のチオフェン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。
- 式（ＩＣ）
- ＲＡがメチル基、フェニル基またはベンゾイル基を表し、ＲＤがフェニル基を表し、ＲＥがメチル基またはエチル基であることを特徴とする請求項１９記載のチオフェン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。
- 式（ＩＤ）
- ＲＡがフェニル基を表し、ＲＦがメトキシカルボニル基を、ＲＧがメチル基であるか、または、ＺＡがトリメチレン基であることを特徴とする請求項２１記載のチオフェン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。
- 式（ＩＥ）
- ＲＨが臭素原子を表し、ＲＪが２−クロロフェニル基を表し、ＲＫがフェニル基であることを特徴とする請求項２３記載のγ−ラクタム誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。
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| JPS60142921A (ja) * | 1983-12-29 | 1985-07-29 | Ajinomoto Co Inc | 抗腫瘍剤 |
| JP2007507530A (ja) * | 2003-10-03 | 2007-03-29 | アンフォラ ディスカバリー コーポレーション | Ａｔｐ利用酵素阻害活性を示すチオフェンベース化合物、組成物、およびその使用 |
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2008
- 2008-04-18 JP JP2008109599A patent/JP2009256274A/ja active Pending
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