JPH07173167A - 新規なピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｆ］［１，４］ジアゼピン、その製造方法およびそれを含む薬剤組成物 - Google Patents
新規なピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｆ］［１，４］ジアゼピン、その製造方法およびそれを含む薬剤組成物Info
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- JPH07173167A JPH07173167A JP3125595A JP12559591A JPH07173167A JP H07173167 A JPH07173167 A JP H07173167A JP 3125595 A JP3125595 A JP 3125595A JP 12559591 A JP12559591 A JP 12559591A JP H07173167 A JPH07173167 A JP H07173167A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 脳の老化および脳卒中の治療に有用な新規な
ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕
ジアゼピンを提供する。 【構成】 下記式（Ｉ） 〔式中、Ｒ１は水素、任意に置換される低級アルキル基
など、Ｒ４およびＲ５は水素、任意に置換される低級ア
ルキル基およびアリールもしくはアラルキル基、Ｒ２お
よびＲ３は水素、任意に置換されるアリールまたはアラ
ルキル基などを示す〕の誘導体、その異性体、ジアステ
レオ異性体、鏡像異性体および薬学的に許容しうる無機
または有機酸によるその付加塩。 【効果】 鎮静作用型の神経行動効果を生じさせること
なく、脳の低酸素血症を有意に減殺し、急性酸素圧低下
状態でのマウスの脳の生存時間をいちじるしく伸ばす。
ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕
ジアゼピンを提供する。 【構成】 下記式（Ｉ） 〔式中、Ｒ１は水素、任意に置換される低級アルキル基
など、Ｒ４およびＲ５は水素、任意に置換される低級ア
ルキル基およびアリールもしくはアラルキル基、Ｒ２お
よびＲ３は水素、任意に置換されるアリールまたはアラ
ルキル基などを示す〕の誘導体、その異性体、ジアステ
レオ異性体、鏡像異性体および薬学的に許容しうる無機
または有機酸によるその付加塩。 【効果】 鎮静作用型の神経行動効果を生じさせること
なく、脳の低酸素血症を有意に減殺し、急性酸素圧低下
状態でのマウスの脳の生存時間をいちじるしく伸ばす。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なピロロ〔１，２−
ａ〕チエノ（３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン、その
製造方法およびそれを含む薬剤組成物に関する。
ａ〕チエノ（３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン、その
製造方法およびそれを含む薬剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】いくつかのアリールチエノピロロジアゼ
ピンはすでに中枢神経系に対する作用について知られて
いる（日本国特許７７ １００−４９６参照）。
ピンはすでに中枢神経系に対する作用について知られて
いる（日本国特許７７ １００−４９６参照）。
【０００３】二，三の６−アリール−５，６−ジヒドロ
−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ（３，２−ｆ〕
〔１，４〕ジアゼピンもまた知られており、その合成が
刊行されているが、薬理学的活性は記述されていない
（Ｓ．Ｒａｕｌｔ，ＣｏｍＰｔｅＲｅｎｄｕｓ Ｈｅｂ
ｄ．ｄｅｓ ｓｅａｎｃｅｓ ｄｅ １Ａｃａｄｅｍｉ
ｅ ｄｅｓ ｓｃｉｅｎｃｅｓ，シリーズＣ，２８５巻
１１号 １９７７年１０月３１日 パリ ３８１〜３
８３頁参照）。
−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ（３，２−ｆ〕
〔１，４〕ジアゼピンもまた知られており、その合成が
刊行されているが、薬理学的活性は記述されていない
（Ｓ．Ｒａｕｌｔ，ＣｏｍＰｔｅＲｅｎｄｕｓ Ｈｅｂ
ｄ．ｄｅｓ ｓｅａｎｃｅｓ ｄｅ １Ａｃａｄｅｍｉ
ｅ ｄｅｓ ｓｃｉｅｎｃｅｓ，シリーズＣ，２８５巻
１１号 １９７７年１０月３１日 パリ ３８１〜３
８３頁参照）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本出願人のピロロ
〔１，２，ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼ
ピンは例外的な抗酸素圧低下性を賦与された生成物であ
り、それは脳の老化および脳卒中の治療に非常に有利で
ある。
〔１，２，ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼ
ピンは例外的な抗酸素圧低下性を賦与された生成物であ
り、それは脳の老化および脳卒中の治療に非常に有利で
ある。
【０００５】脳の老化は生存状態において基礎代謝を維
持するために代謝の予備力を絶えず引き出し、付加的な
機能的要求があると応答不全症を生じる。本出願人の製
造物は、酸素の効率的な消費を基礎状態においては過剰
に高めることなく、代謝の増大が要求されるときにその
増大を可能にすることによってこれらの問題に解答を与
える。それらの抗過代謝特性もまたそれらを脳卒中の治
療に価値あるものにする。
持するために代謝の予備力を絶えず引き出し、付加的な
機能的要求があると応答不全症を生じる。本出願人の製
造物は、酸素の効率的な消費を基礎状態においては過剰
に高めることなく、代謝の増大が要求されるときにその
増大を可能にすることによってこれらの問題に解答を与
える。それらの抗過代謝特性もまたそれらを脳卒中の治
療に価値あるものにする。
【０００６】本出願人の製造物はまた、それらが実質的
な低コレステロール血症性、低トリグリセリド症状およ
び低血糖症性の性質を持つため、その代謝効果のために
きわめて有利である。
な低コレステロール血症性、低トリグリセリド症状およ
び低血糖症性の性質を持つため、その代謝効果のために
きわめて有利である。
【０００７】最後に、それらはその構造によって程度の
多少はあれ、抗高血圧症、不安緩解およびＰＡＦ（血小
板拮抗因子）拮抗特性を持つ。
多少はあれ、抗高血圧症、不安緩解およびＰＡＦ（血小
板拮抗因子）拮抗特性を持つ。
【０００８】
【課題を解決するための手段】さらに具体的には、本発
明は一般式（Ｉ）
明は一般式（Ｉ）
【化３７】
【０００９】（式中、Ｒ１は水素原子、炭素原子数１〜
６の、分枝の、または任意にヒドロキシル、アルコキ
シ、シクロアルキルもしくはアリール基で置換される低
級アルキル基、アルキルスルホニル基、または任意に１
つ以上の低級アルキル基またはハロゲンで芳香族環につ
いて置換されるアリールスルホニル基を表わし、
６の、分枝の、または任意にヒドロキシル、アルコキ
シ、シクロアルキルもしくはアリール基で置換される低
級アルキル基、アルキルスルホニル基、または任意に１
つ以上の低級アルキル基またはハロゲンで芳香族環につ
いて置換されるアリールスルホニル基を表わし、
【００１０】Ｒ４およびＲ５はおのおの、互いに独立
に、水素原子、炭素原子数１〜６の、分枝のまたは任意
にヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルまたは置
換もしくは未置換アリール基で置換される低級アルキル
基、または任意に置換されるアリールもしくはアラルキ
ル基（アリールまたはアラルキルに関連した置換という
用語は、芳香族環が１つ以上のアルキル、ニトロ、アル
コキシ、トリコフルオロメチルまたはハロゲン基で置換
されうることを意味する）を表わし、
に、水素原子、炭素原子数１〜６の、分枝のまたは任意
にヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルまたは置
換もしくは未置換アリール基で置換される低級アルキル
基、または任意に置換されるアリールもしくはアラルキ
ル基（アリールまたはアラルキルに関連した置換という
用語は、芳香族環が１つ以上のアルキル、ニトロ、アル
コキシ、トリコフルオロメチルまたはハロゲン基で置換
されうることを意味する）を表わし、
【００１１】Ｒ２およびＲ３はおのおの、
【００１２】Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈで２つの置換基Ｒ２
またはＲ３の一方が水素原子であり、他方が水素原子、
メトキシ基、任意に置換されるアリール基のいずれでも
ないという条件で、
またはＲ３の一方が水素原子であり、他方が水素原子、
メトキシ基、任意に置換されるアリール基のいずれでも
ないという条件で、
【００１３】互いに独立に、水素原子、任意に置換され
るアリールまたはアラルキル基、炭素原子数１〜６の、
分枝のまたは任意に１つ以上のヒドロキシル、アルコキ
シ、オキソ、シクロアルキルまたは置換もしくは未置換
アリール基で置換される低級アルキル基、またはＲ′お
よびＲ′′がおのおの、互いに独立に、水素原子、−Ｃ
Ｏ−Ｒ′′′基（Ｒ′′′は任意に置換されるフエニ
ル、もしくはインドリル、または任意に置換されるアニ
リノ基のいずれかを表わす）または低級アルキル基を表
わし、あるいはそれらが結び付けられる窒素原子と共に
他のヘテロ原子を含むかもしくは含まない単環もしくは
二環ヘテロ環式系、または低級アルキル基または任意に
置換されるアリールもしくはアラルキル基（アリール、
フエニル、アニリノおよびアラルキルと関連した置換と
いう用語は、芳香族環が１つ以上のアルキル、ニトロ、
アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲン基で置
換されうることを意味する）で任意に置換される単環ま
たは二環ヘテロ環式系を形成する）で表されるピロロ
〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン、
るアリールまたはアラルキル基、炭素原子数１〜６の、
分枝のまたは任意に１つ以上のヒドロキシル、アルコキ
シ、オキソ、シクロアルキルまたは置換もしくは未置換
アリール基で置換される低級アルキル基、またはＲ′お
よびＲ′′がおのおの、互いに独立に、水素原子、−Ｃ
Ｏ−Ｒ′′′基（Ｒ′′′は任意に置換されるフエニ
ル、もしくはインドリル、または任意に置換されるアニ
リノ基のいずれかを表わす）または低級アルキル基を表
わし、あるいはそれらが結び付けられる窒素原子と共に
他のヘテロ原子を含むかもしくは含まない単環もしくは
二環ヘテロ環式系、または低級アルキル基または任意に
置換されるアリールもしくはアラルキル基（アリール、
フエニル、アニリノおよびアラルキルと関連した置換と
いう用語は、芳香族環が１つ以上のアルキル、ニトロ、
アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲン基で置
換されうることを意味する）で任意に置換される単環ま
たは二環ヘテロ環式系を形成する）で表されるピロロ
〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン、
【００１４】その異性体、ジアステレオ異性体および鏡
像異性体、薬学的に許容しうる無機酸または有機酸によ
るその付加塩に関する。
像異性体、薬学的に許容しうる無機酸または有機酸によ
るその付加塩に関する。
【００１５】本発明はまた一般式の化合物を得る方法を
包含する。これらの化合物を得るための最適の方法は置
換基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５の性質によって
変わり、それは
包含する。これらの化合物を得るための最適の方法は置
換基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５の性質によって
変わり、それは
【００１６】（イ）出物物質が一般式（ＩＩ）
【化３８】
【００１７】（式中、Ｒ４およびＲ５は一般式（Ｉ）の
誘導体の場合と同じ意味を有する）の誘導体であり、こ
れを水酸化ナトリウム水溶液、アルコールおよび過酸化
水素の混合物中で一般式（ＩＩＩ）
誘導体の場合と同じ意味を有する）の誘導体であり、こ
れを水酸化ナトリウム水溶液、アルコールおよび過酸化
水素の混合物中で一般式（ＩＩＩ）
【化３９】
【００１８】（式中、Ｒ６はシクロアルキル基または炭
素原子数１〜６の、分枝のもしくは任意にアルコキシ、
シクロアルキルまたはアリール基によって置換される低
級アルキル基である）のメチルケトンと反応させて、一
般式（ＩＶ）
素原子数１〜６の、分枝のもしくは任意にアルコキシ、
シクロアルキルまたはアリール基によって置換される低
級アルキル基である）のメチルケトンと反応させて、一
般式（ＩＶ）
【化４０】
【００１９】（式中、Ｒ６は一般式（ＩＩＩ）における
のと同じ意味を有し、Ｒ４およびＲ５は一般式（Ｉ）の
誘導体の場合と同じ意味を有する）
のと同じ意味を有し、Ｒ４およびＲ５は一般式（Ｉ）の
誘導体の場合と同じ意味を有する）
【００２０】の５，６−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−
ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕
ジアゼピンを得、これを非プロトン性媒体中で混合金属
水素化物で還元し、一般式（Ｖ）
ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕
ジアゼピンを得、これを非プロトン性媒体中で混合金属
水素化物で還元し、一般式（Ｖ）
【化４１】
【００２１】（式中、Ｒ４，Ｒ５およびＲ６は式（ＩＩ
Ｉ）の場合と同じ意味を有する）
Ｉ）の場合と同じ意味を有する）
【００２２】の５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ〔１，
２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピンを
得、これをエーテル性溶液中で気体状塩酸で処理して一
般式（ＶＩ）
２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピンを
得、これをエーテル性溶液中で気体状塩酸で処理して一
般式（ＶＩ）
【化４２】
【００２３】（式中、Ｒ４，Ｒ５およびＲ６は式（ＩＩ
Ｉ）の場合と同じ意味を有する）
Ｉ）の場合と同じ意味を有する）
【００２４】の５，６−ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロ
ロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジア
ゼピニウムクロリドを得る方法、
ロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジア
ゼピニウムクロリドを得る方法、
【００２５】（ロ）または出発物質が一般式（ＶＩＩ）
【化４３】
【００２６】（式中、Ｒ４およびＲ５は一般式（Ｉ）の
誘導体の場合と同じ意味を有する）
誘導体の場合と同じ意味を有する）
【００２７】の誘導体であり、これを水中懸濁液中で第
三アミンと反応させて、一般式（ＶＩＩＩ）
三アミンと反応させて、一般式（ＶＩＩＩ）
【化４４】
【００２８】（式中、Ｒ４およびＲ５は一般式（Ｉ）の
誘導体の場合と同じ意味を有する）
誘導体の場合と同じ意味を有する）
【００２９】の誘導体を得、これを非プロトン性媒体中
で混合金属水素化物と反応させて、一般式（ＩＸ）
で混合金属水素化物と反応させて、一般式（ＩＸ）
【化４５】
【００３０】（式中、Ｒ４およびＲ５は一般式（Ｉ）の
誘導体の場合と同じ意味を有する）の誘導体で得、これ
をアミンの存在において一般式（Ｘ） Ｒ１Ｃｌ （Ｘ） （式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）の誘導体の場合と同じ意味
を有する）
誘導体の場合と同じ意味を有する）の誘導体で得、これ
をアミンの存在において一般式（Ｘ） Ｒ１Ｃｌ （Ｘ） （式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）の誘導体の場合と同じ意味
を有する）
【００３１】のハロゲン化誘導体と反応させて、一般式
（ＸＩ）
（ＸＩ）
【化４６】
【００３２】（式中、Ｒ１，Ｒ４およびＲ５は一般式
（Ｉ）の誘導体の場合と同じ意味を有する）
（Ｉ）の誘導体の場合と同じ意味を有する）
【００３３】の誘導体を得る方法、
【００３４】（ハ）または出発物質が一般式（ＸＩＩ）
【化４７】
【００３５】（式中、Ｒ２，Ｒ４およびＲ５は一般式
（Ｉ）の誘導体の場合と同じ意味を有する）
（Ｉ）の誘導体の場合と同じ意味を有する）
【００３６】の誘導体であり、これをオキシ塩化リンで
環化して、一般式（ＸＩＩＩ）
環化して、一般式（ＸＩＩＩ）
【化４８】
【００３７】（式中、Ｒ２，Ｒ４およびＲ５は一般式
（Ｉ）の誘導体の場合と同じ意味を有する）
（Ｉ）の誘導体の場合と同じ意味を有する）
【００３８】の誘導体を得、これを非プロトン性媒体中
で混合金属水素化物で還元して、一般式（ＸＩＶ）
で混合金属水素化物で還元して、一般式（ＸＩＶ）
【化４９】
【００３９】（式中、Ｒ２，Ｒ４およびＲ５は一般式
（Ｉ）の誘導体の場合と同じ意味を有する）
（Ｉ）の誘導体の場合と同じ意味を有する）
【００４０】の５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ〔１，
２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピンを
得、これをエーテル性溶液中で気体状塩酸で処理して一
般式（ＸＶ）
２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピンを
得、これをエーテル性溶液中で気体状塩酸で処理して一
般式（ＸＶ）
【化５０】
【００４１】（式中、Ｒ２，Ｒ４およびＲ５は一般式
（Ｉ）の誘導体の場合と同じ意味を有する）
（Ｉ）の誘導体の場合と同じ意味を有する）
【００４２】の５，６−ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロ
ロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジア
ゼピニウムクロリドを得る方法、
ロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジア
ゼピニウムクロリドを得る方法、
【００４３】（ニ）または出発物質が一般式（ＸＶＩ）
【化５１】
【００４４】（式中、Ｒ４およびＲ５は一般式（Ｉ）の
誘導体の場合と同じ意味を有する）
誘導体の場合と同じ意味を有する）
【００４５】の誘導体であり、これをアルコール中で還
流下に一般式（ＸＶＩＩ）
流下に一般式（ＸＶＩＩ）
【化５２】
【００４６】（式中、Ｒ２は一般式（Ｉ）の誘導体の場
合と同じ意味を有する）
合と同じ意味を有する）
【００４７】のアルデヒドと反応させ、一般式（ＸＶＩ
ＩＩ）
ＩＩ）
【化５３】
【００４８】（式中、Ｒ２，Ｒ４およびＲ５は一般式
（Ｉ）の誘導体の場合と同じ意味を有する）
（Ｉ）の誘導体の場合と同じ意味を有する）
【００４９】の化合物を得、これをエーテル性溶液中で
気体状塩酸で処理して、Ｒ２，Ｒ４およびＲ５が一般式
（Ｉ）の誘導体の場合と同じ意味を有する一般式（Ｘ
Ｖ）の５，６−ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ〔１，
２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピニウ
ムクロリドを得る方法、
気体状塩酸で処理して、Ｒ２，Ｒ４およびＲ５が一般式
（Ｉ）の誘導体の場合と同じ意味を有する一般式（Ｘ
Ｖ）の５，６−ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ〔１，
２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピニウ
ムクロリドを得る方法、
【００５０】（ホ）または出発物質が一般式（ＸＩＸ）
【化５４】
【００５１】（式中、Ｒ４およびＲ５は一般式（Ｉ）の
誘導体の場合と同じ意味を有する）
誘導体の場合と同じ意味を有する）
【００５２】の誘導体であり、これを還流下にアルコー
ル中で濃塩酸の存在において一般式（ＸＸ）
ル中で濃塩酸の存在において一般式（ＸＸ）
【化５５】
【００５３】（式中、Ｒ２およびＲ３は一般式（Ｉ）の
誘導体の場合と同じ意味を有する）
誘導体の場合と同じ意味を有する）
【００５４】のケトンと反応させ、一般式（ＸＸＩ）
【化５６】
【００５５】（式中、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は一
般式（Ｉ）の誘導体の場合と同じ意味を有する）
般式（Ｉ）の誘導体の場合と同じ意味を有する）
【００５６】の５，６−ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロ
ロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジア
ゼピニウムクロリドを得る方法、
ロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジア
ゼピニウムクロリドを得る方法、
【００５７】（ヘ）または出発物質が、Ｒ４およびＲ５
が一般式（Ｉ）の誘導体の場合と同じ意味を有する、一
般式（ＸＩＸ）の誘導体であり、これをアルコール性媒
体中てエチル−２−エトキシ−２−ヒドロキシアセテー
トと反応させ、一般式（ＸＸＩＩ）
が一般式（Ｉ）の誘導体の場合と同じ意味を有する、一
般式（ＸＩＸ）の誘導体であり、これをアルコール性媒
体中てエチル−２−エトキシ−２−ヒドロキシアセテー
トと反応させ、一般式（ＸＸＩＩ）
【化５７】
【００５８】（式中、Ｒ４およびＲ５は一般式（Ｉ）の
誘導体の場合と同じ意味を有する）
誘導体の場合と同じ意味を有する）
【００５９】の誘導体を得るようにさせられ、それがア
ルコール性溶液中で混合金属水酸化物によって還元させ
られ、一般式（ＸＸＩＩＩ）
ルコール性溶液中で混合金属水酸化物によって還元させ
られ、一般式（ＸＸＩＩＩ）
【化５８】
【００６０】（式中、Ｒ４およびＲ５は一般式（Ｉ）の
誘導体の場合と同じ意味を有する）
誘導体の場合と同じ意味を有する）
【００６１】の６−ヒドロキシメチル−５，６−ジヒド
ロ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕
〔１，４〕ジアゼピンを得る方法、
ロ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕
〔１，４〕ジアゼピンを得る方法、
【００６２】（ト）または出発物質が、Ｒ４およびＲ５
が一般式（Ｉ）の誘導体の場合と同じ意味を有する、一
般式（ＶＩＩＩ）の誘導体であり、これをアセトニトリ
ルの還流下に一般式（ＸＸＩＶ） ＨＮＲ′Ｒ′′ （ＸＸＩＶ） （式中、Ｒ′およびＲ′′は一般式（Ｉ）の誘導体の場
合と同じ意味を有する）
が一般式（Ｉ）の誘導体の場合と同じ意味を有する、一
般式（ＶＩＩＩ）の誘導体であり、これをアセトニトリ
ルの還流下に一般式（ＸＸＩＶ） ＨＮＲ′Ｒ′′ （ＸＸＩＶ） （式中、Ｒ′およびＲ′′は一般式（Ｉ）の誘導体の場
合と同じ意味を有する）
【００６３】のアミンと反応させ、一般式（ＸＸＶ）
【化５９】
【００６４】（式中、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ′およびＲ′′は
一般式（Ｉ）の誘導体の場合と同じ意味を有する）
一般式（Ｉ）の誘導体の場合と同じ意味を有する）
【００６５】の誘導体を得、これを非プロトン性媒体中
で混合金属水素化物で還元し、一般式（ＸＸＶＩ）
で混合金属水素化物で還元し、一般式（ＸＸＶＩ）
【化６０】
【００６６】（式中、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ′およびＲ′′は
一般式（Ｉ）の誘導体の場合と同じ意味を有する）
一般式（Ｉ）の誘導体の場合と同じ意味を有する）
【００６７】の誘導体を得る方法、
【００６８】のいずれかであるという事実によって区別
される。
される。
【００６９】一般式Ｖ，ＶＩ，ＩＸ，ＸＩ，ＸＩＶ，Ｘ
Ｖ，ＸＸＩ，ＸＸＩＩ，ＸＸＩＩＩおよびＸＸＶＩの化
合物は本発明の一部を形成し、一般式（Ｉ）の化合物を
表わす。
Ｖ，ＸＸＩ，ＸＸＩＩ，ＸＸＩＩＩおよびＸＸＶＩの化
合物は本発明の一部を形成し、一般式（Ｉ）の化合物を
表わす。
【００７０】一般式（Ｉ）のピロロ〔１，２−ａ〕チエ
ノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン、だけでなく薬
学的に許容しうる無機または有機酸によるその付加塩
は、例外的な薬理学的性質および治療的性質を持つ活性
成分である。
ノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン、だけでなく薬
学的に許容しうる無機または有機酸によるその付加塩
は、例外的な薬理学的性質および治療的性質を持つ活性
成分である。
【００７１】これらの化合物は強い抗酸素圧低下性を有
し、このことがその化合物を、とりわけ脳の老化、卒
中、更に一般的には、局在性虚血症候群の治療に価値あ
るものにしている。それらはマウスで急性低酸素症の間
の脳組織の生存を延長することができる。
し、このことがその化合物を、とりわけ脳の老化、卒
中、更に一般的には、局在性虚血症候群の治療に価値あ
るものにしている。それらはマウスで急性低酸素症の間
の脳組織の生存を延長することができる。
【００７２】これらの化合物はまた、低コレステロール
血症性、低トリグリセリド症性、低脂肪血症性および低
血糖症性が強いため、非常に有利な代謝特性を示し、非
常に多数の治療的応用（肥満症、アテローム、高脂肪血
症、過コレステロール血症など）の可能性をもたらす。
血症性、低トリグリセリド症性、低脂肪血症性および低
血糖症性が強いため、非常に有利な代謝特性を示し、非
常に多数の治療的応用（肥満症、アテローム、高脂肪血
症、過コレステロール血症など）の可能性をもたらす。
【００７３】これらの化合物は、その構造によって程度
の大小はあれ、抗高血圧症、不安緩解およびＰＡＦ拮抗
特性を持つ。
の大小はあれ、抗高血圧症、不安緩解およびＰＡＦ拮抗
特性を持つ。
【００７４】一般式（Ｉ）のピロロ〔１，２−ａ〕チエ
ノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン、だけでなくた
とえば、塩酸、メタンスルホン酸、クエン酸およびマレ
イン酸のような薬学的に許容しうる無機または有機酸に
よるその付加塩は、一般的に知られている方法によっ
て、たとえば錠剤、硬質ゼラチンカプセル、糖衣丸、経
口投与用溶液、注射用溶液、経口投与用懸濁液、エマル
ジョンおよび座薬のような薬剤製品にすることができ
る。
ノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン、だけでなくた
とえば、塩酸、メタンスルホン酸、クエン酸およびマレ
イン酸のような薬学的に許容しうる無機または有機酸に
よるその付加塩は、一般的に知られている方法によっ
て、たとえば錠剤、硬質ゼラチンカプセル、糖衣丸、経
口投与用溶液、注射用溶液、経口投与用懸濁液、エマル
ジョンおよび座薬のような薬剤製品にすることができ
る。
【００７５】たとえば、蒸留水、グルコース、ラクトー
ス、殿粉、タルク、植物油、エチレングリコールなどの
ような不活性、非毒性および薬学的に許容しうる賦形剤
とは別に、これらの製剤はまた防腐剤、安定剤、湿潤
剤、乳化剤なども含むことができる。
ス、殿粉、タルク、植物油、エチレングリコールなどの
ような不活性、非毒性および薬学的に許容しうる賦形剤
とは別に、これらの製剤はまた防腐剤、安定剤、湿潤
剤、乳化剤なども含むことができる。
【００７６】得られた組成物は一般に正確に計量された
用量の形で与えられ、治療される状態並びに患者の年令
および性に依存して、０．１〜５００ｍｇの活性成分を
含むことができる。それらは、場合に応じて、日に１〜
数回、０．１〜５００ｍｇの用量で経口、経腸または非
経口投与することが可能である。
用量の形で与えられ、治療される状態並びに患者の年令
および性に依存して、０．１〜５００ｍｇの活性成分を
含むことができる。それらは、場合に応じて、日に１〜
数回、０．１〜５００ｍｇの用量で経口、経腸または非
経口投与することが可能である。
【００７７】
【実施例】次の実施例は本発明を説明するものである
が、何ら本発明を限定するものでない。１Ｈ ＮＭＲス
ペクトル特性を表１に示す。
が、何ら本発明を限定するものでない。１Ｈ ＮＭＲス
ペクトル特性を表１に示す。
【００７８】例１：６−（２−ヒドロキシペンチル）−
５，６−ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ〔１，２−
ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピニウムク
ロリド
５，６−ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ〔１，２−
ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピニウムク
ロリド
【００７９】工程１：６−（２−オキソ−１−ペンチ
ル）−５，６−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ
〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン ２−ペンタノン２００ｃｍ３、エタノール２００ｃ
ｍ３、５Ｎ水酸化ナトリウム２００ｃｍ３および３３％
過酸化水素１５ｃｍ３の混合物中の２−（２−ホルミル
−１−ピロリル）−３−シアノチオフェン１２ｇの溶液
を１時間還流加熱した。エタノールおよび２−ペンタノ
ンをその後減圧下で除去し、反応媒体の残留物を冷水２
００ｃｍ３中へ注ぎ入れた。生成した沈殿物を濾過によ
り単離し、水で洗浄して、乾燥し次いでエーテル／アセ
トン混合物中で再結晶した。
ル）−５，６−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ
〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン ２−ペンタノン２００ｃｍ３、エタノール２００ｃ
ｍ３、５Ｎ水酸化ナトリウム２００ｃｍ３および３３％
過酸化水素１５ｃｍ３の混合物中の２−（２−ホルミル
−１−ピロリル）−３−シアノチオフェン１２ｇの溶液
を１時間還流加熱した。エタノールおよび２−ペンタノ
ンをその後減圧下で除去し、反応媒体の残留物を冷水２
００ｃｍ３中へ注ぎ入れた。生成した沈殿物を濾過によ
り単離し、水で洗浄して、乾燥し次いでエーテル／アセ
トン混合物中で再結晶した。
【００８０】６−（２−オキソ−１−ペンチル）−５，
６−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−
ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン１１．
５ｇ（６８％）を黄色結晶の形で得た。 融点１８６℃（エーテル／アセトン） 微量元素分析結果 Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓ 分子量＝
２８８．３６として 計算値 Ｃ ６２．４９％ Ｈ５．５９％ Ｎ
９．７２％ Ｓ１１．１０％ 実測値 Ｃ ６２．４８％ Ｈ５．５０％ Ｎ
９．７２％ Ｓ１１．２３％ 赤外スペクトル（ＫＢｒ）３２７５および３１７０ｃｍ−１ ＮＨバンド ３０５０，２９５０，２９２０および２８７０ｃｍ−１Ｃ Ｈバンド １７０５ｃｍ−１ Ｃ＝Ｏ（ケトン） バンド １６４０ｃｍ−１ Ｃ＝Ｏ（ラクタム ）バンド
６−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−
ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン１１．
５ｇ（６８％）を黄色結晶の形で得た。 融点１８６℃（エーテル／アセトン） 微量元素分析結果 Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓ 分子量＝
２８８．３６として 計算値 Ｃ ６２．４９％ Ｈ５．５９％ Ｎ
９．７２％ Ｓ１１．１０％ 実測値 Ｃ ６２．４８％ Ｈ５．５０％ Ｎ
９．７２％ Ｓ１１．２３％ 赤外スペクトル（ＫＢｒ）３２７５および３１７０ｃｍ−１ ＮＨバンド ３０５０，２９５０，２９２０および２８７０ｃｍ−１Ｃ Ｈバンド １７０５ｃｍ−１ Ｃ＝Ｏ（ケトン） バンド １６４０ｃｍ−１ Ｃ＝Ｏ（ラクタム ）バンド
【００８１】工程２：６−（２−ヒドロキシペンチル）
−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ〔１，２−
ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピニウムク
ロリド ジクロロメタン５５０ｃｍ３中の６−（２−オキソ−１
−ペンチル）−５，６−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−
ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕
ジアゼピン２．６ｇ（０．００９モル）の溶液をエチル
エーテル２０ｃｍ３中の水素化リチウムアルミニウム
１．５０ｇ（０．０４モル）の懸濁液に滴加した。反応
混合物を室温で３０分間攪拌し次いで６時間加熱還流し
た。冷却後、得られた溶液を氷２５０ｇの上に投入し
た。生成した乳濁液を濾過し、有機相は沈降が生じた後
分離し、水相は塩化メチレン２００ｃｍ３抽出した。有
機相を合体し、塩化カルシウム上で乾燥し、獣炭上で精
製し、次いで減圧下で濃縮した。残留油はエチルエーテ
ル３００ｃｍ３中に溶液になって取り込まれ、そしてそ
の塩酸塩が溶液中へのガス状の塩酸の通気により沈殿し
た。得られた沈殿物を濾別し、エーテルで洗浄しイソプ
ロパノール中で再結晶した。
−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ〔１，２−
ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピニウムク
ロリド ジクロロメタン５５０ｃｍ３中の６−（２−オキソ−１
−ペンチル）−５，６−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−
ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕
ジアゼピン２．６ｇ（０．００９モル）の溶液をエチル
エーテル２０ｃｍ３中の水素化リチウムアルミニウム
１．５０ｇ（０．０４モル）の懸濁液に滴加した。反応
混合物を室温で３０分間攪拌し次いで６時間加熱還流し
た。冷却後、得られた溶液を氷２５０ｇの上に投入し
た。生成した乳濁液を濾過し、有機相は沈降が生じた後
分離し、水相は塩化メチレン２００ｃｍ３抽出した。有
機相を合体し、塩化カルシウム上で乾燥し、獣炭上で精
製し、次いで減圧下で濃縮した。残留油はエチルエーテ
ル３００ｃｍ３中に溶液になって取り込まれ、そしてそ
の塩酸塩が溶液中へのガス状の塩酸の通気により沈殿し
た。得られた沈殿物を濾別し、エーテルで洗浄しイソプ
ロパノール中で再結晶した。
【００８２】これにより６−（２−ヒドロキシペンチ
ル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ〔１，
２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピニウ
ムクロリド１．４ｇ（５０％）を灰色結晶の形で得た。 融点 ２１４℃（イソプロパノール） 微量元素分析結果 Ｃ１５Ｈ２１Ｎ２ＯＳＣｌ 分子量
＝３１２．８６として 計算値 Ｃ ５７．５９％ Ｈ６．７６％ Ｓ１
０．２５％ Ｃｌ１１．３３％ 実測値 Ｃ ５７．８０％ Ｈ７．０９％ Ｓ
９．５９％ Ｃｌ １０．６９％ 赤外スペクトル（ＫＢｒ）３３５０ｃｍ−１ ＯＨバンド ３３１０ｃｍ−１ ＣＨバンド ２９６０〜２５５０ｃｍ−１ ＮＨ２ ＋Ｃ１− 広いバンド １５６５，１４３０，１３３０，１１３０，１ １００， ９６０および７３５ｃｍ−１ 主バンド
ル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ〔１，
２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピニウ
ムクロリド１．４ｇ（５０％）を灰色結晶の形で得た。 融点 ２１４℃（イソプロパノール） 微量元素分析結果 Ｃ１５Ｈ２１Ｎ２ＯＳＣｌ 分子量
＝３１２．８６として 計算値 Ｃ ５７．５９％ Ｈ６．７６％ Ｓ１
０．２５％ Ｃｌ１１．３３％ 実測値 Ｃ ５７．８０％ Ｈ７．０９％ Ｓ
９．５９％ Ｃｌ １０．６９％ 赤外スペクトル（ＫＢｒ）３３５０ｃｍ−１ ＯＨバンド ３３１０ｃｍ−１ ＣＨバンド ２９６０〜２５５０ｃｍ−１ ＮＨ２ ＋Ｃ１− 広いバンド １５６５，１４３０，１３３０，１１３０，１ １００， ９６０および７３５ｃｍ−１ 主バンド
【００８３】例２：６−（２−シクロプロピル−２−ヒ
ドロキシエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−
ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕
ジアゼピニウムクロリド
ドロキシエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−
ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕
ジアゼピニウムクロリド
【００８４】工程１：６−（２−シクロプロピル−２−
オキソエチル）−５，６−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ
−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，
４〕ジアゼピン
オキソエチル）−５，６−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ
−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，
４〕ジアゼピン
【００８５】例１の工程１と同様の操作を、２−（２−
ホルミル−１−ピロリル）−３−シアノチオフェン６ｇ
（０．０２９モル）およびシクロプロピルメチルケトン
５０ｃｍ３で開始した。６−（２−シクロプロピル−２
−オキソエチル）−５，６−ジヒドロ−４−オキソ−４
Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，
４〕ジアゼピン４．８０ｇ（５７％）を白色結晶の形で
得た。
ホルミル−１−ピロリル）−３−シアノチオフェン６ｇ
（０．０２９モル）およびシクロプロピルメチルケトン
５０ｃｍ３で開始した。６−（２−シクロプロピル−２
−オキソエチル）−５，６−ジヒドロ−４−オキソ−４
Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，
４〕ジアゼピン４．８０ｇ（５７％）を白色結晶の形で
得た。
【００８６】融点 ２００℃（エチルエーテル／アセト
ン） 微量元素分析結果 Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓ 分子量＝
２８６．３５として 計算値 Ｃ ６２．９１％ Ｈ４．９２％ Ｎ
９．７８％ Ｓ１１．１９％ 実測値 Ｃ ６２．８７％ Ｈ４．９３％ Ｎ
９．８１％ Ｓ１１．０５％ 赤外スペアトル（ＫＢｒ）３２７０および３１８０ｃｍ−１ ＮＨ バンド ３１２０，３０９０，３０５０および ２８９０ｃｍ−１ ＣＨバンド １６８５および１６４０ｃｍ−１ Ｃ＝Ｏ バンド
ン） 微量元素分析結果 Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓ 分子量＝
２８６．３５として 計算値 Ｃ ６２．９１％ Ｈ４．９２％ Ｎ
９．７８％ Ｓ１１．１９％ 実測値 Ｃ ６２．８７％ Ｈ４．９３％ Ｎ
９．８１％ Ｓ１１．０５％ 赤外スペアトル（ＫＢｒ）３２７０および３１８０ｃｍ−１ ＮＨ バンド ３１２０，３０９０，３０５０および ２８９０ｃｍ−１ ＣＨバンド １６８５および１６４０ｃｍ−１ Ｃ＝Ｏ バンド
【００８７】工程２：６−（２−シクロプロピル−２−
ヒドロキシエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋
−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，
４〕ジアゼピニウムクロリド。 例１の工程２と同様の操作を、ジクロロメタン４００ｃ
ｍ３中の６−（２−シクロプロピル−２−オキソエチ
ル）−５，６−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ
〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン１．２ｇ（０．００４２モル）およびエチルエーテ
ル２０ｃｍ３中の水素化リチウムアルミニウム０．７ｇ
（０．０１７モル）で開始した。
ヒドロキシエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋
−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，
４〕ジアゼピニウムクロリド。 例１の工程２と同様の操作を、ジクロロメタン４００ｃ
ｍ３中の６−（２−シクロプロピル−２−オキソエチ
ル）−５，６−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ
〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン１．２ｇ（０．００４２モル）およびエチルエーテ
ル２０ｃｍ３中の水素化リチウムアルミニウム０．７ｇ
（０．０１７モル）で開始した。
【００８８】６−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキ
シエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ
〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼ
ピニウムクロリド０．７ｇ（５４％）を白色結晶の形で
得た。 融点 ２３６℃（イソプロパノール） 微量元素分析結果 Ｃ１５Ｈ１９Ｎ２ＯＳＣｌ 分子
量＝３１０．８４として 計算値 Ｃ ５７．９６％ Ｈ６．１６％ Ｎ
９．０１％ Ｃｌ １１．４１％ 実測値 Ｃ ５７．７４％ Ｈ６．０７％ Ｎ
８．８０％ Ｃｌ １１．６２％ 赤外スペクトル（ＫＢｒ）３３５０ｃｍ−１ ＯＨバンド ３３１０，２９８０ｃｍ−１ ＣＨバンド ２９７０〜２５４０ｃｍ−１ ＮＨ２ ＋Ｃｌ− 広いバンド １５６５，１４８０，１３３０，１１００，１０２５ ９６０，８２５，７６０および７３５ｃｍ−１ 主バ ンド
シエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ
〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼ
ピニウムクロリド０．７ｇ（５４％）を白色結晶の形で
得た。 融点 ２３６℃（イソプロパノール） 微量元素分析結果 Ｃ１５Ｈ１９Ｎ２ＯＳＣｌ 分子
量＝３１０．８４として 計算値 Ｃ ５７．９６％ Ｈ６．１６％ Ｎ
９．０１％ Ｃｌ １１．４１％ 実測値 Ｃ ５７．７４％ Ｈ６．０７％ Ｎ
８．８０％ Ｃｌ １１．６２％ 赤外スペクトル（ＫＢｒ）３３５０ｃｍ−１ ＯＨバンド ３３１０，２９８０ｃｍ−１ ＣＨバンド ２９７０〜２５４０ｃｍ−１ ＮＨ２ ＋Ｃｌ− 広いバンド １５６５，１４８０，１３３０，１１００，１０２５ ９６０，８２５，７６０および７３５ｃｍ−１ 主バ ンド
【００８９】例３：６−（２−ヒドロキシ−３−メチル
ブチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ
〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕塩化ジ
アゼピニウム。
ブチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ
〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕塩化ジ
アゼピニウム。
【００９０】工程１：６−（３−メチル−２−オキソ−
１−ブチル）−５，６−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−
ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕
ジアゼピン。 例１の工程１と同様の操作を、２−（２−ホルミル−１
−ピロリル）−３−シアノチオフェン１２ｇ（０．０５
９モル）およびイソプロピルメチルケトン１００ｃｍ３
で開始した。
１−ブチル）−５，６−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−
ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕
ジアゼピン。 例１の工程１と同様の操作を、２−（２−ホルミル−１
−ピロリル）−３−シアノチオフェン１２ｇ（０．０５
９モル）およびイソプロピルメチルケトン１００ｃｍ３
で開始した。
【００９１】６−（３−メチル−２−オキソ−１−ブチ
ル）−５，６−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ
〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン１１．１ｇ（６５％）を黄色結晶の形で得た。 融点 １６０℃（エタノール） 微量元素分析結果 Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓ 分子量＝
２８８．３５として 計算値 Ｃ ６２．４９％ Ｈ５．５９％ Ｎ
９．７２％ Ｓ１１．１０％ 実測値 Ｃ ６２．５０％ Ｈ５．８０％ Ｎ
９．６９％ Ｓ１１．０７％ 赤外スペクトル（ＫＢｒ）３２８０および３１７５ｃｍ−１ Ｎ Ｈバンド ３０６０，２９６０，２９３０および２８８０ｃｍ−１ ＣＨバンド １７１０および１６５０ｃｍ−１ Ｃ＝Ｏ バンド
ル）−５，６−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ
〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン１１．１ｇ（６５％）を黄色結晶の形で得た。 融点 １６０℃（エタノール） 微量元素分析結果 Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓ 分子量＝
２８８．３５として 計算値 Ｃ ６２．４９％ Ｈ５．５９％ Ｎ
９．７２％ Ｓ１１．１０％ 実測値 Ｃ ６２．５０％ Ｈ５．８０％ Ｎ
９．６９％ Ｓ１１．０７％ 赤外スペクトル（ＫＢｒ）３２８０および３１７５ｃｍ−１ Ｎ Ｈバンド ３０６０，２９６０，２９３０および２８８０ｃｍ−１ ＣＨバンド １７１０および１６５０ｃｍ−１ Ｃ＝Ｏ バンド
【００９２】工程２：６−（２−ヒドロキシ−３−メチ
ルブチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ
〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼ
ピニウムクロリド。 例１の工程２と同様の操作を、ジクロロメタン４００ｃ
ｍ３中の６−（３−メチル−２−オキソブチル）−５，
６−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−
ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン１．４
ｇ（０．００４９モル）およびエチルエーテル２０ｃｍ
３中の水素化リチウムアルミニウム０．７６ｇ（０．０
２０モル）で開始した。
ルブチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ
〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼ
ピニウムクロリド。 例１の工程２と同様の操作を、ジクロロメタン４００ｃ
ｍ３中の６−（３−メチル−２−オキソブチル）−５，
６−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−
ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン１．４
ｇ（０．００４９モル）およびエチルエーテル２０ｃｍ
３中の水素化リチウムアルミニウム０．７６ｇ（０．０
２０モル）で開始した。
【００９３】６−（２−ヒドロキシ−３−メタルブチ
ル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ〔１，
２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピニウ
ムクロリド０．８ｇ（５２％）を白色粉末の形で得た。 融点 ２３６℃（イソプロパノール） 微量元素分析結果 Ｃ１５Ｈ２１Ｎ２ＯＳＣｌ 分子
量＝３１２．８６として 計算値 Ｃ ５７．９６％ Ｈ６．７６％ Ｓ１
０．２５％ Ｃｌ１１．３３％ 実測値 Ｃ ５７．５０％ Ｈ６．８８％ Ｓ
９．６７％ Ｃｌ １１．０２％ 赤外スペクトル（ＫＢｒ）３３８０ｃｍ−１ ＯＨバンド ３１１０ｃｍ−１ ＣＨバンド ２９６０〜２５６０ｃｍ−１ ＮＨ２ ＋Ｃｌ− 広いバンド １５７０，１４８０，１３３０，１２６０，１ ０９０， および７１５ｃｍ−１ 主バンド
ル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ〔１，
２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピニウ
ムクロリド０．８ｇ（５２％）を白色粉末の形で得た。 融点 ２３６℃（イソプロパノール） 微量元素分析結果 Ｃ１５Ｈ２１Ｎ２ＯＳＣｌ 分子
量＝３１２．８６として 計算値 Ｃ ５７．９６％ Ｈ６．７６％ Ｓ１
０．２５％ Ｃｌ１１．３３％ 実測値 Ｃ ５７．５０％ Ｈ６．８８％ Ｓ
９．６７％ Ｃｌ １１．０２％ 赤外スペクトル（ＫＢｒ）３３８０ｃｍ−１ ＯＨバンド ３１１０ｃｍ−１ ＣＨバンド ２９６０〜２５６０ｃｍ−１ ＮＨ２ ＋Ｃｌ− 広いバンド １５７０，１４８０，１３３０，１２６０，１ ０９０， および７１５ｃｍ−１ 主バンド
【００９４】例４：６−（２−フエニル−２−ヒドロキ
シエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ
〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼ
ピニウムクロリド。
シエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ
〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼ
ピニウムクロリド。
【００９５】工程１：６−フェナシル−５，６−ジヒド
ロ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン。 例１の工程１と同様の操作を、２−（２−ホルミル−１
−ピロリル）−３−シアノチオフェン１ｇ（０．００４
９モル）、アセトフェノン２０ｃｍ３、６Ｎ水酸化ナト
リウム１００ｃｍ３、エタノール５０ｃｍ３および３３
％過酸化水素５ｃｍ３で開始した。減圧下でエタノール
を除去した後、反応媒体を水１００ｃｍ３へ注ぎ入れ
た。アセトフェノンおよびオキソジアゼピンから成る油
性沈殿物をエチルエーテルで抽出した。エーテル相を水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し減圧下で濃縮し
た。石油エーテル／エチルエーテル（５０：５０）混合
物で残留物を洗浄することによりアセトフェノンを除去
した。残っている不溶固形物を濾別し、乾燥してエタノ
ール中で再結晶した。
ロ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン。 例１の工程１と同様の操作を、２−（２−ホルミル−１
−ピロリル）−３−シアノチオフェン１ｇ（０．００４
９モル）、アセトフェノン２０ｃｍ３、６Ｎ水酸化ナト
リウム１００ｃｍ３、エタノール５０ｃｍ３および３３
％過酸化水素５ｃｍ３で開始した。減圧下でエタノール
を除去した後、反応媒体を水１００ｃｍ３へ注ぎ入れ
た。アセトフェノンおよびオキソジアゼピンから成る油
性沈殿物をエチルエーテルで抽出した。エーテル相を水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し減圧下で濃縮し
た。石油エーテル／エチルエーテル（５０：５０）混合
物で残留物を洗浄することによりアセトフェノンを除去
した。残っている不溶固形物を濾別し、乾燥してエタノ
ール中で再結晶した。
【００９６】６−フェナシル−５，６−ジヒドロ−４−
オキソ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−
ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン０．７ｇ（４４％）を白色結
晶の形で得た。 融点 ２０５℃（エタノール） 微量元素分析結果 Ｃ１８Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓ 分子量＝
３２２．３７として 計算値 Ｃ ６７．０７％ Ｈ４．３８％ Ｎ
８．６９％ Ｓ９．９３％ 実測値 Ｃ ６６．８３％ Ｈ４．６３％ Ｎ
８．８０％ Ｓ９．６８％ 赤外スペクトル（ＫＢｒ）３３２０および３２６０ｃｍ−１ ＮＨ バンド ３０９０，３０６０，および２９２０ｃｍ−１ ＣＨ バンド １６７５および１６４０ｃｍ−１ Ｃ＝Ｏ バンド １５９５，１５３５，１４８ ０，１４３０，１３２５， １２１５，７５５および６８５ｃｍ−１ 主バ ンド
オキソ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−
ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン０．７ｇ（４４％）を白色結
晶の形で得た。 融点 ２０５℃（エタノール） 微量元素分析結果 Ｃ１８Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓ 分子量＝
３２２．３７として 計算値 Ｃ ６７．０７％ Ｈ４．３８％ Ｎ
８．６９％ Ｓ９．９３％ 実測値 Ｃ ６６．８３％ Ｈ４．６３％ Ｎ
８．８０％ Ｓ９．６８％ 赤外スペクトル（ＫＢｒ）３３２０および３２６０ｃｍ−１ ＮＨ バンド ３０９０，３０６０，および２９２０ｃｍ−１ ＣＨ バンド １６７５および１６４０ｃｍ−１ Ｃ＝Ｏ バンド １５９５，１５３５，１４８ ０，１４３０，１３２５， １２１５，７５５および６８５ｃｍ−１ 主バ ンド
【００９７】工程２：６−（２−フェニル−２−ヒドロ
キシエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロ
ロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジア
ゼピニウムクロリド。 例１の工程２と同様の操作を、ジクロロメタン４５０ｃ
ｍ３中の６−フェナシル−５，６−ジヒドロ−４−オキ
ソピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，
４〕ジアゼピン１．６ｇ（０．００５モル）およびエチ
ルエーテル２０ｃｍ３中の水素化リチウムアルミニウム
０．７６ｇ（０．０２モル）で開始した。
キシエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロ
ロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジア
ゼピニウムクロリド。 例１の工程２と同様の操作を、ジクロロメタン４５０ｃ
ｍ３中の６−フェナシル−５，６−ジヒドロ−４−オキ
ソピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，
４〕ジアゼピン１．６ｇ（０．００５モル）およびエチ
ルエーテル２０ｃｍ３中の水素化リチウムアルミニウム
０．７６ｇ（０．０２モル）で開始した。
【００９８】６−（２−フエニル−２−ヒドロキシエチ
ル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ〔１，
２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピニウ
ムクロリド０．９ｇ（５２％）を白色結晶の形で得た。 融点 １８６℃（イソプロパノール） 微量元素分析結果 Ｃ１８Ｈ１９Ｎ２ＯＳＣｌ 分子量
＝３４６．８７として 計算値 Ｃ ６２．３３％ Ｈ５．５２％ Ｓ
９．２４％ Ｃｌ１０．２２％ 実測値 Ｃ ６１．９６％ Ｈ５．７７％ Ｓ
８．８９％ Ｃｌ ９．８９％ 赤外スペクトル（ＫＢｒ） ３３４０ｃｍ−１ ＯＨバンド ３１１０ｃｍ−１ ＣＨバンド ２９７０〜２５４０ｃｍ−１ ＮＨ２ ＋Ｃｌ− 広いバンド １５６５，１３３０，１１００，１０７０， ９６０， ８６５，７３５，および７０５ｃｍ−１ 主バンド
ル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ〔１，
２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピニウ
ムクロリド０．９ｇ（５２％）を白色結晶の形で得た。 融点 １８６℃（イソプロパノール） 微量元素分析結果 Ｃ１８Ｈ１９Ｎ２ＯＳＣｌ 分子量
＝３４６．８７として 計算値 Ｃ ６２．３３％ Ｈ５．５２％ Ｓ
９．２４％ Ｃｌ１０．２２％ 実測値 Ｃ ６１．９６％ Ｈ５．７７％ Ｓ
８．８９％ Ｃｌ ９．８９％ 赤外スペクトル（ＫＢｒ） ３３４０ｃｍ−１ ＯＨバンド ３１１０ｃｍ−１ ＣＨバンド ２９７０〜２５４０ｃｍ−１ ＮＨ２ ＋Ｃｌ− 広いバンド １５６５，１３３０，１１００，１０７０， ９６０， ８６５，７３５，および７０５ｃｍ−１ 主バンド
【００９９】例５：６−（２−ヒドロキシピロピル）−
５，６−ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ〔１，２−
ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピニウムク
ロリド。
５，６−ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ〔１，２−
ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピニウムク
ロリド。
【０１００】工程１：６−（２−オキソプロピル）５，
６−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−
ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン。 例１の工程１と同様の操作を、アセトンで開始した。
６−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−
ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン。 例１の工程１と同様の操作を、アセトンで開始した。
【０１０１】工程２：６−（２−ヒドロキシプロピル）
−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ〔１，２−
ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピニウムク
ロリド。 例１の工程２と同様の操作を、ジクロロメタン５００ｃ
ｍ３中の６−（２−オキソ−プロピル）−５，６−ジヒ
ドロ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕 チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン５ｇ（０．
０１９モル）およびエチルエーテル２０ｃｍ３中の水素
化リチウムアルミニウム２．９ｇ（０．０７６モル）で
開始した。
−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ〔１，２−
ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピニウムク
ロリド。 例１の工程２と同様の操作を、ジクロロメタン５００ｃ
ｍ３中の６−（２−オキソ−プロピル）−５，６−ジヒ
ドロ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕 チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン５ｇ（０．
０１９モル）およびエチルエーテル２０ｃｍ３中の水素
化リチウムアルミニウム２．９ｇ（０．０７６モル）で
開始した。
【０１０２】６−（２−ヒドロキプロピル）−５，６−
ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピニウムクロリド２．
２ｇ（４１％）をベージュ色結晶の形で得た。 融点 ２２６℃（イソプロパノール） 微量元素分析結果 Ｃ１３Ｈ１７Ｎ２ＯＳＣｌ 分子量
＝２８４．８として 計算値 Ｃ ５４．８２％ Ｈ６．０２％ Ｓ１
１．２６％ Ｃｌ１２．４５％ 実測値 Ｃ ５４．９８％ Ｈ６．０４％ Ｓ１
１．０９％ Ｃｌ１２．６７％ 赤外スペクトル（ＫＢｒ）３３９０ｃｍ−１ ＯＨバンド ３１１０ｃｍ−１ ＣＨバンド ２９６０〜２５８０ｃｍ−１ ＮＨ２ ＋Ｃｌ− 広いバンド １５７０，１４８０，１３３０，１１８０，１１００， ７３０，および７００ｃｍ−１ 主バンド
ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピニウムクロリド２．
２ｇ（４１％）をベージュ色結晶の形で得た。 融点 ２２６℃（イソプロパノール） 微量元素分析結果 Ｃ１３Ｈ１７Ｎ２ＯＳＣｌ 分子量
＝２８４．８として 計算値 Ｃ ５４．８２％ Ｈ６．０２％ Ｓ１
１．２６％ Ｃｌ１２．４５％ 実測値 Ｃ ５４．９８％ Ｈ６．０４％ Ｓ１
１．０９％ Ｃｌ１２．６７％ 赤外スペクトル（ＫＢｒ）３３９０ｃｍ−１ ＯＨバンド ３１１０ｃｍ−１ ＣＨバンド ２９６０〜２５８０ｃｍ−１ ＮＨ２ ＋Ｃｌ− 広いバンド １５７０，１４８０，１３３０，１１８０，１１００， ７３０，および７００ｃｍ−１ 主バンド
【０１０３】例６：６−（２−ヒドロキシプロピル）−
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン。 水５０ｃｍ３中の６−（２−ヒドロキシプロピル）−
５，６−ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ〔１，２−
ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピニウムク
ロリド１ｇ（０．００３５モル）の溶液を水酸化ナトリ
ウムのペレットを使用してｐＨ１４までアルカリ化し
た。得られた乳濁液をエチルエーテル５０ｃｍ３で３回
抽出した。沈降が生じ後有機相を分離し、合体し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し粗生成物を得るまで減圧下で濃
縮し、生成物をエチルエーテル中で再結晶した。
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン。 水５０ｃｍ３中の６−（２−ヒドロキシプロピル）−
５，６−ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ〔１，２−
ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピニウムク
ロリド１ｇ（０．００３５モル）の溶液を水酸化ナトリ
ウムのペレットを使用してｐＨ１４までアルカリ化し
た。得られた乳濁液をエチルエーテル５０ｃｍ３で３回
抽出した。沈降が生じ後有機相を分離し、合体し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し粗生成物を得るまで減圧下で濃
縮し、生成物をエチルエーテル中で再結晶した。
【０１０４】０．７０ｇ（８０％）の６−（２−ヒドロ
キシプロピル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ
〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼ
ピンを白色結晶の形で得た。 融点 １３０℃（エチルエーテル） 微量元素分析結果 Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２ＯＳ 分子量
＝２４８．３４として 計算値 Ｃ ６２．８７％ Ｈ６．４９％ Ｎ
１１．２８％ Ｓ１２．９１％ 実測値 Ｃ ６２．７４％ Ｈ６．５５％ Ｎ
１１．２１％ Ｓ１２．７５％ 赤外スペクトル（ＫＢｒ）３２４０ｃｍ−１ −ＮＨバ ンド ３０８０，２９６０，２９２０，および２８３０ｃｍ−１ ＣＨバンド １５８０，１４８０，１３１０，１１３５，および ７０５ｃｍ−１ 主バンド
キシプロピル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ
〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼ
ピンを白色結晶の形で得た。 融点 １３０℃（エチルエーテル） 微量元素分析結果 Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２ＯＳ 分子量
＝２４８．３４として 計算値 Ｃ ６２．８７％ Ｈ６．４９％ Ｎ
１１．２８％ Ｓ１２．９１％ 実測値 Ｃ ６２．７４％ Ｈ６．５５％ Ｎ
１１．２１％ Ｓ１２．７５％ 赤外スペクトル（ＫＢｒ）３２４０ｃｍ−１ −ＮＨバ ンド ３０８０，２９６０，２９２０，および２８３０ｃｍ−１ ＣＨバンド １５８０，１４８０，１３１０，１１３５，および ７０５ｃｍ−１ 主バンド
【０１０５】例７：６−（２−フエニル−２−ヒドロキ
シエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ〔１，２
−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン。 例６と同様の操作を、６−（２−フエニル−２−ヒドロ
キシエチル）−５，６−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ，
５Ｈ＋−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕
〔１，４〕ジアゼピニウムクロリド１ｇ（０．００２９
モル）で開始した。
シエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ〔１，２
−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン。 例６と同様の操作を、６−（２−フエニル−２−ヒドロ
キシエチル）−５，６−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ，
５Ｈ＋−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕
〔１，４〕ジアゼピニウムクロリド１ｇ（０．００２９
モル）で開始した。
【０１０６】６−（２−フエニル−２−ヒドロキシエチ
ル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕
チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン０．７２ｇ
（８０％）を白色結晶の形で得た。 融点 １９０℃（エチルエーテル） 微量元素分析結果 Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓ 分子量＝
３２４．４０として 計算値 Ｃ ６６．６５％ Ｈ４．９７％ Ｎ
８．６４％ Ｓ９．８８％ 実測値 Ｃ ６６．５６％ Ｈ４．８９％ Ｎ
８．５２％ Ｓ９．６８％ 赤外スペクトル（ＫＢｒ） ３３１０ｃｍ−１ ＮＨバ ンド ３１００および２９２０ｃｍ−１ ＣＨバン ド １５８０，１４８０，１３３０，１０９５，および ７０５ｃｍ−１ 主バンド
ル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕
チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン０．７２ｇ
（８０％）を白色結晶の形で得た。 融点 １９０℃（エチルエーテル） 微量元素分析結果 Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓ 分子量＝
３２４．４０として 計算値 Ｃ ６６．６５％ Ｈ４．９７％ Ｎ
８．６４％ Ｓ９．８８％ 実測値 Ｃ ６６．５６％ Ｈ４．８９％ Ｎ
８．５２％ Ｓ９．６８％ 赤外スペクトル（ＫＢｒ） ３３１０ｃｍ−１ ＮＨバ ンド ３１００および２９２０ｃｍ−１ ＣＨバン ド １５８０，１４８０，１３３０，１０９５，および ７０５ｃｍ−１ 主バンド
【０１０７】例８：５−ｐ−トリルスルホニル−５，６
−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，
２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン。
−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，
２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン。
【０１０８】工程１：６−ヒドロキシ−５，６−ジヒド
ロ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン。 トリエチルアミン０．５ｃｍ３を水６０ｃｍ３中の２−
（２−ホルミル−１−ピロリル）−３−カルボキサミド
チオフェンの懸濁液に添加した。反応媒体を室温で１２
時間撹拌した。生成物が徐々に溶液となり次いで再沈殿
した。得られた沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄
し、単離し次いで水中で再結晶した。
ロ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン。 トリエチルアミン０．５ｃｍ３を水６０ｃｍ３中の２−
（２−ホルミル−１−ピロリル）−３−カルボキサミド
チオフェンの懸濁液に添加した。反応媒体を室温で１２
時間撹拌した。生成物が徐々に溶液となり次いで再沈殿
した。得られた沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄
し、単離し次いで水中で再結晶した。
【０１０９】６−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−４−
オキソ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−
ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン１．３５ｇ（６８％）をベー
ジュ色結晶の形で得た。 融点 １６６℃ 微量元素分析結果 Ｃ１６Ｈ８Ｎ２Ｏ２Ｓ 分子量＝２
２０．４５として 計算値 Ｃ ５４．５３％ Ｈ３．６６％ Ｎ１
２．７１％ Ｓ１４．５６％ 実測値 Ｃ ５４．３６％ Ｈ３．６９％ Ｎ１
２．５８％ Ｓ１４．３９％ 赤外スペクトル（ＫＢｒ） ３３４０ｃｍ−１ ＯＨバ ンド ３２２０ｃｍ−１ ＮＨバンド ３１２０および３１１０ｃｍ−１ ＣＨバン ド １６１０ｃｍ−１ Ｃ＝Ｏバンド １５００，１４５０，１３２０，１２０５，１００５ ８３０および７２０ｃｍ−１ 主バンド
オキソ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−
ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン１．３５ｇ（６８％）をベー
ジュ色結晶の形で得た。 融点 １６６℃ 微量元素分析結果 Ｃ１６Ｈ８Ｎ２Ｏ２Ｓ 分子量＝２
２０．４５として 計算値 Ｃ ５４．５３％ Ｈ３．６６％ Ｎ１
２．７１％ Ｓ１４．５６％ 実測値 Ｃ ５４．３６％ Ｈ３．６９％ Ｎ１
２．５８％ Ｓ１４．３９％ 赤外スペクトル（ＫＢｒ） ３３４０ｃｍ−１ ＯＨバ ンド ３２２０ｃｍ−１ ＮＨバンド ３１２０および３１１０ｃｍ−１ ＣＨバン ド １６１０ｃｍ−１ Ｃ＝Ｏバンド １５００，１４５０，１３２０，１２０５，１００５ ８３０および７２０ｃｍ−１ 主バンド
【０１１０】工程２：５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ
〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン ジクロロメタン３００ｃｍ３中の６−ヒドロキシ−５，
６−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−
ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン３ｇ
（０．０１４モル）の溶液をエチルエーテル１５ｃｍ３
中の水素化リチウムアルミニウム２．０８ｇ（０．０５
５モル）の懸濁液に滴加した。反応媒体を室温で３０分
間攬拌し、次いで６時間加熱還流した。
〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン ジクロロメタン３００ｃｍ３中の６−ヒドロキシ−５，
６−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−
ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン３ｇ
（０．０１４モル）の溶液をエチルエーテル１５ｃｍ３
中の水素化リチウムアルミニウム２．０８ｇ（０．０５
５モル）の懸濁液に滴加した。反応媒体を室温で３０分
間攬拌し、次いで６時間加熱還流した。
【０１１１】冷却後、得られた溶液を氷２００ｇの上に
投入し、生成した乳濁液を水切りした。沈降を生じた
後、有機相を分離し、水相はジクロロメタン２００ｃｍ
３で抽出した。有機相を合体し、塩化カルシウム上で乾
燥し、獣炭上で精製し、減圧下で濃縮した。５，６−ジ
ヒドロ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−
ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン２．４ｇ（９０％）を油状で
得た。
投入し、生成した乳濁液を水切りした。沈降を生じた
後、有機相を分離し、水相はジクロロメタン２００ｃｍ
３で抽出した。有機相を合体し、塩化カルシウム上で乾
燥し、獣炭上で精製し、減圧下で濃縮した。５，６−ジ
ヒドロ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−
ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン２．４ｇ（９０％）を油状で
得た。
【０１１２】工程３：５−ｐ−トリルスルホニル−５，
６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン。 過剰のｐ−トルエンスルホニルクロリドをピリジン１０
ｃｍ３中の５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−
ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン１ｇ
（０．００５３モル）の溶液に添加し、反応混合物をそ
の後室温で１時間攪拌した。ピリジンを減圧下で蒸留に
より除去し、油状残留物を水１００ｃｍ３中で摩砕し
た。生成した乳濁液をエチルエーテル１００ｃｍ３で３
回抽出した。
６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン。 過剰のｐ−トルエンスルホニルクロリドをピリジン１０
ｃｍ３中の５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−
ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン１ｇ
（０．００５３モル）の溶液に添加し、反応混合物をそ
の後室温で１時間攪拌した。ピリジンを減圧下で蒸留に
より除去し、油状残留物を水１００ｃｍ３中で摩砕し
た。生成した乳濁液をエチルエーテル１００ｃｍ３で３
回抽出した。
【０１１３】沈降が生じた後有機相を分離し、合体し、
酸性水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し最後に減
圧下で濃縮した。得られた固形物をその後エチルエーテ
ル中で再結晶した。
酸性水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し最後に減
圧下で濃縮した。得られた固形物をその後エチルエーテ
ル中で再結晶した。
【０１１４】５−ｐ−トリルスルホニル−５，６−ジヒ
ドロ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−
ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン０．５ｇ（２７％）をベージ
ュ色結晶の形で得た。 融点 １７３℃（エチルエーテル） 微量元素分析結果 Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓ 分子量＝
３４４．４４として 計算値 Ｃ ５９．２８％ Ｈ４．６８％ Ｎ
８．１３％ Ｓ１８．６８％ 実測値 Ｃ ５９．１５％ Ｈ４．７４％ Ｎ
８．０６％ Ｓ１９．４０％ 赤外スペクトル（ＫＢｒ） ３１００，２９６０，２８２０ｃｍ−１ ＣＨバンド １５８０，１４８５，１３５０，１３３０，１１５５ １０８０，９０５，８０５，７１０および ６５５ｃｍ−１ 主バンド
ドロ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−
ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン０．５ｇ（２７％）をベージ
ュ色結晶の形で得た。 融点 １７３℃（エチルエーテル） 微量元素分析結果 Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓ 分子量＝
３４４．４４として 計算値 Ｃ ５９．２８％ Ｈ４．６８％ Ｎ
８．１３％ Ｓ１８．６８％ 実測値 Ｃ ５９．１５％ Ｈ４．７４％ Ｎ
８．０６％ Ｓ１９．４０％ 赤外スペクトル（ＫＢｒ） ３１００，２９６０，２８２０ｃｍ−１ ＣＨバンド １５８０，１４８５，１３５０，１３３０，１１５５ １０８０，９０５，８０５，７１０および ６５５ｃｍ−１ 主バンド
【０１１５】例９：６，６−ジメチル−５，６，ジヒド
ロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，
２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピニウムクロリド。 アセトン１０ｃｍ３、メタノール５０ｃｍ３および濃塩
酸５ｃｍ３の混合物中の２−（１−ピロリル）−３−
（アミノメチル）チオフェン塩酸塩２ｇ（０．００９３
モル）の溶液を３時間加熱還流した。冷却後、石油エー
テルの添加により生成した沈殿物を濾過により単離し、
エチルエーテルで洗浄してイソプロパノール中で再結晶
した。
ロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，
２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピニウムクロリド。 アセトン１０ｃｍ３、メタノール５０ｃｍ３および濃塩
酸５ｃｍ３の混合物中の２−（１−ピロリル）−３−
（アミノメチル）チオフェン塩酸塩２ｇ（０．００９３
モル）の溶液を３時間加熱還流した。冷却後、石油エー
テルの添加により生成した沈殿物を濾過により単離し、
エチルエーテルで洗浄してイソプロパノール中で再結晶
した。
【０１１６】６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４
Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−
ｆ〕〔１，４〕ジアゼピニウムクロリド１．５ｇ（５９
％）を得た。 融点 ２５０℃（イソプロパノール） 微量元素分析結果 Ｃ１２Ｈ１５Ｎ２ＳＣｌ 分子量
＝２５４．７６として 計算値 Ｃ ５６．５７％ Ｈ５．９３％ Ｃｌ
１３．９％ Ｎ１０．９４％ 実測値 Ｃ ５６．５３％ Ｈ６．０７％ Ｃｌ
１３．７０％ Ｎ１０．９４％ 赤外線スペクトル（ＫＢｒ）２９１０，２６６０および２６２０ｃｍ−１ ＮＨ２ ＋バンド １５７５，１５６０，１４８０，１４４０，１３４０， ９８０，８７５および７４５ｃｍ−１ 主バンド
Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−
ｆ〕〔１，４〕ジアゼピニウムクロリド１．５ｇ（５９
％）を得た。 融点 ２５０℃（イソプロパノール） 微量元素分析結果 Ｃ１２Ｈ１５Ｎ２ＳＣｌ 分子量
＝２５４．７６として 計算値 Ｃ ５６．５７％ Ｈ５．９３％ Ｃｌ
１３．９％ Ｎ１０．９４％ 実測値 Ｃ ５６．５３％ Ｈ６．０７％ Ｃｌ
１３．７０％ Ｎ１０．９４％ 赤外線スペクトル（ＫＢｒ）２９１０，２６６０および２６２０ｃｍ−１ ＮＨ２ ＋バンド １５７５，１５６０，１４８０，１４４０，１３４０， ９８０，８７５および７４５ｃｍ−１ 主バンド
【０１１７】例１０：６−ヒドロキシメチル−５，６−
ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２
−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン。 水素化ホウ素ナトリウム０．６０ｇ（０．０１５モル）
をメタノール３０ｃｍ３中の６−エトキシカルボニル−
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕 チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン２ｇ（０．
００７モル）の溶液に添加した。反応媒体を２時間還流
させ、メタノールを次に減圧下で除去した。残留物を水
１００ｃｍ３で溶解し水溶液を酢酸エチルで抽出した。
ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２
−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン。 水素化ホウ素ナトリウム０．６０ｇ（０．０１５モル）
をメタノール３０ｃｍ３中の６−エトキシカルボニル−
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕 チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン２ｇ（０．
００７モル）の溶液に添加した。反応媒体を２時間還流
させ、メタノールを次に減圧下で除去した。残留物を水
１００ｃｍ３で溶解し水溶液を酢酸エチルで抽出した。
【０１１８】有機相を獣炭で脱色し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し減圧下で濃縮した。得られた白色沈殿物をエ
チルエーテル中で再結晶した。
上で乾燥し減圧下で濃縮した。得られた白色沈殿物をエ
チルエーテル中で再結晶した。
【０１１９】６−ヒドロキシメチル−５，６−ジヒドロ
−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕
〔１，４〕ジアゼピン１ｇ（６０％）を白色結晶の形で
得た。 融点 １６６℃（エチルエーテル） 微量元素分析結果 Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２ＯＳ 分子量
＝２２０．２８として 計算値 Ｃ ５９．９８％ Ｈ５．４９％ Ｎ１
２．７２％ Ｓ １４．５５％ 実測値 Ｃ ６０．０４％ Ｈ５．５８％ Ｎ１
２．６１％ Ｓ １４．３８％ 赤外スペクトル（ＫＢｒ） ３４３０ｃｍ−１ ＯＨバ ンド ３２６０ｃｍ−１ ＮＨバンド １５８０，１４８０，１４００，１３４０，１３２０， １１６０，１０４０，８４０および７２０ｃｍ−１ 主バンド
−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕
〔１，４〕ジアゼピン１ｇ（６０％）を白色結晶の形で
得た。 融点 １６６℃（エチルエーテル） 微量元素分析結果 Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２ＯＳ 分子量
＝２２０．２８として 計算値 Ｃ ５９．９８％ Ｈ５．４９％ Ｎ１
２．７２％ Ｓ １４．５５％ 実測値 Ｃ ６０．０４％ Ｈ５．５８％ Ｎ１
２．６１％ Ｓ １４．３８％ 赤外スペクトル（ＫＢｒ） ３４３０ｃｍ−１ ＯＨバ ンド ３２６０ｃｍ−１ ＮＨバンド １５８０，１４８０，１４００，１３４０，１３２０， １１６０，１０４０，８４０および７２０ｃｍ−１ 主バンド
【０１２０】６−エトキシカルボニル−５，６−ジヒド
ロ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕
〔１，４〕ジアゼピンをエタノール性媒体中のエチル−
２−エトキシ−２−ヒドロキシアセテートと２−（１−
ピロリル）−３−（アミノメチル）チオフェンの縮合に
よって得た。
ロ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕
〔１，４〕ジアゼピンをエタノール性媒体中のエチル−
２−エトキシ−２−ヒドロキシアセテートと２−（１−
ピロリル）−３−（アミノメチル）チオフェンの縮合に
よって得た。
【０１２１】例１１：６−シクロプロピル−５，６−ジ
ヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピニウムクロリド 無水エチルエーテル５０ｃｍ３中の６−シクロプロピル
−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕
〔１，４〕ジアゼピン２ｇ（０．００８モル）の溶液を
無水エチルエーテル５０ｃｍ３中の水素化リチウムアル
ミニウム０．３０ｇ（０．００８モル）の懸濁液に滴加
した。反応媒体を４時間還流させ、次に冷却して水１０
０ｃｍ３中へゆっくり注ぎ入れた。
ヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピニウムクロリド 無水エチルエーテル５０ｃｍ３中の６−シクロプロピル
−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕
〔１，４〕ジアゼピン２ｇ（０．００８モル）の溶液を
無水エチルエーテル５０ｃｍ３中の水素化リチウムアル
ミニウム０．３０ｇ（０．００８モル）の懸濁液に滴加
した。反応媒体を４時間還流させ、次に冷却して水１０
０ｃｍ３中へゆっくり注ぎ入れた。
【０１２２】沈降が生じ後エーテル相を分離し、水で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して減圧下で濃縮し
た。６−シクロプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピ
ロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジ
アゼピンを油状で得た。この油状物をエチルエーテル５
０ｃｍ３中に溶解し、ガス状の塩酸を１分間通気させ
た。沈殿物を濾過により単離し、エチルエーテルで洗浄
し、次いでイソプロパノール中で再結晶した。
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して減圧下で濃縮し
た。６−シクロプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピ
ロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジ
アゼピンを油状で得た。この油状物をエチルエーテル５
０ｃｍ３中に溶解し、ガス状の塩酸を１分間通気させ
た。沈殿物を濾過により単離し、エチルエーテルで洗浄
し、次いでイソプロパノール中で再結晶した。
【０１２３】６−シクロプロピル−５，６−ジヒドロ−
４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−
ｆ〕〔１，４〕ジアゼピニウムクロリドを９０％の収率
で得た。 融点 ２５０℃（イソプロパノール） 微量元素分析結果 Ｃ１３Ｈ１５Ｎ２ＳＣｌ 分子量：
２６６．７８として 計算値 Ｃ ５８．９２％ Ｈ５．６７％ 実測値 Ｃ ５７．９４％ Ｈ５．６２％ 赤外スペクトル（ＫＢｒ）２９２０，２７８０および２５６０ｃｍ−１ ＮＨ２ ＋バンド ３１２０ｃｍ−１ ＣＨバンド １５７０，１４８０，１４４０，１３４０，１１４０， １１００，９００，および８８０ｃｍ−１ 主バ ンド
４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−
ｆ〕〔１，４〕ジアゼピニウムクロリドを９０％の収率
で得た。 融点 ２５０℃（イソプロパノール） 微量元素分析結果 Ｃ１３Ｈ１５Ｎ２ＳＣｌ 分子量：
２６６．７８として 計算値 Ｃ ５８．９２％ Ｈ５．６７％ 実測値 Ｃ ５７．９４％ Ｈ５．６２％ 赤外スペクトル（ＫＢｒ）２９２０，２７８０および２５６０ｃｍ−１ ＮＨ２ ＋バンド ３１２０ｃｍ−１ ＣＨバンド １５７０，１４８０，１４４０，１３４０，１１４０， １１００，９００，および８８０ｃｍ−１ 主バ ンド
【０１２４】６−シクロプロピル−４Ｈ−ピロロ〔１，
２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピンを
ピリジン中の２−（１−ピロリル）−３−（アミノメチ
ル）チオフェンとシクロプロピルカルボン酸塩化物の縮
合、次いで生成されたアミドのＰＯＣｌ３による環化に
よって得た。
２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピンを
ピリジン中の２−（１−ピロリル）−３−（アミノメチ
ル）チオフェンとシクロプロピルカルボン酸塩化物の縮
合、次いで生成されたアミドのＰＯＣｌ３による環化に
よって得た。
【０１２５】例 １２： ６−メチル−５，６−ジヒド
ロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，
２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピニウムクロリド 例１１と同様の操作を、６−メチル−４Ｈ−ピロロ
〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼ
ピンで開始した。得られた６−メチル−５，６−ジヒド
ロ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕
〔１，４〕ジアゼピンを真空下で蒸留によって精製し
た。対応する塩酸塩を例１１と同様の方法で調製した。
ロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，
２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピニウムクロリド 例１１と同様の操作を、６−メチル−４Ｈ−ピロロ
〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼ
ピンで開始した。得られた６−メチル−５，６−ジヒド
ロ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕
〔１，４〕ジアゼピンを真空下で蒸留によって精製し
た。対応する塩酸塩を例１１と同様の方法で調製した。
【０１２６】６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，５
Ｈ＋−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕
〔１，４〕ジアゼピニウムクロリドを収率９０％で得
た。 融点 ２４２℃（イソプロパノール） 微量元素分析結果 Ｃ１１Ｈ１３Ｎ２ＳＣｌ 分子量＝
２４０．７５として 計算値 Ｃ ５４．８８％ Ｈ５．４４％ Ｃｌ
１４．７３％ Ｓ１３．３２％ 実測値 Ｃ ５５．５４％ Ｈ５．６４％ Ｃｌ
１４．０８％ Ｓ１２．８３％ 赤外スペクトル（ＫＢｒ） ２９２０，２６００ｃｍ−１ ＮＨ２ ＋ バンド １５７０，１５５０，１４８０，１４４０，１３９０， １３３０，１２６０，１１８０，１１００，１０３０ および９７０ｃｍ−１ 主バンド
Ｈ＋−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕
〔１，４〕ジアゼピニウムクロリドを収率９０％で得
た。 融点 ２４２℃（イソプロパノール） 微量元素分析結果 Ｃ１１Ｈ１３Ｎ２ＳＣｌ 分子量＝
２４０．７５として 計算値 Ｃ ５４．８８％ Ｈ５．４４％ Ｃｌ
１４．７３％ Ｓ１３．３２％ 実測値 Ｃ ５５．５４％ Ｈ５．６４％ Ｃｌ
１４．０８％ Ｓ１２．８３％ 赤外スペクトル（ＫＢｒ） ２９２０，２６００ｃｍ−１ ＮＨ２ ＋ バンド １５７０，１５５０，１４８０，１４４０，１３９０， １３３０，１２６０，１１８０，１１００，１０３０ および９７０ｃｍ−１ 主バンド
【０１２７】６−メチル−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕
チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピンを酢酸と無
水酢酸の混合物中での２−（１−ピロリル）−３−（ア
ミノメチル）チオフェンのアシル化、次いで、生成した
アミドのオキシ塩化リンによる環化によって得た。
チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピンを酢酸と無
水酢酸の混合物中での２−（１−ピロリル）−３−（ア
ミノメチル）チオフェンのアシル化、次いで、生成した
アミドのオキシ塩化リンによる環化によって得た。
【０１２８】例 １３： ６−エチル−５，６−ジヒド
ロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，
２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピニウムクロリド
ロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，
２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピニウムクロリド
【０１２９】例１１と同様の操作を、６−エチル−４Ｈ
−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，
４〕ジアゼピンで開始した。６−エチル−５，６−ジヒ
ドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピニウムクロリドを収
率９５％で得た。 融点 １９４℃（イソプロパノール） 微量元素分析結果 Ｃ１２Ｈ１５Ｎ２ＳＣｌ 分子量＝
２５４．７７として 計算値 Ｃ ５６．５７％ Ｈ５．９３％ Ｓ１
２．５８％ 実測値 Ｃ ５６．８１％ Ｈ５．８５％ Ｓ１
２．６９％ 赤外スペクトル（ＫＢｒ） ２９２０，２７４０，２５４０ｃｍ−１ Ｎ Ｈ２ ＋バンド １５７０，１４８０，１３８０，１２６０，１１７０， １１００，９００，および８６０ｃｍ−１ 主バン ド
−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，
４〕ジアゼピンで開始した。６−エチル−５，６−ジヒ
ドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピニウムクロリドを収
率９５％で得た。 融点 １９４℃（イソプロパノール） 微量元素分析結果 Ｃ１２Ｈ１５Ｎ２ＳＣｌ 分子量＝
２５４．７７として 計算値 Ｃ ５６．５７％ Ｈ５．９３％ Ｓ１
２．５８％ 実測値 Ｃ ５６．８１％ Ｈ５．８５％ Ｓ１
２．６９％ 赤外スペクトル（ＫＢｒ） ２９２０，２７４０，２５４０ｃｍ−１ Ｎ Ｈ２ ＋バンド １５７０，１４８０，１３８０，１２６０，１１７０， １１００，９００，および８６０ｃｍ−１ 主バン ド
【０１３０】６−エチル−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕
チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピンをピリジン
中での塩化プロピオニルによる２−（１−ピロリル）−
３−（アミノメチル）チオフェンのアシル化、次いでオ
キシ塩化リンよる生成したアミドの環化によって得た。
チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピンをピリジン
中での塩化プロピオニルによる２−（１−ピロリル）−
３−（アミノメチル）チオフェンのアシル化、次いでオ
キシ塩化リンよる生成したアミドの環化によって得た。
【０１３１】例 １４： ２，３−ジメチル−５，６−
ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピニウムクロリド
ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピニウムクロリド
【０１３２】工程Ｉ： ４，５ジメチル−２−（１−ピ
ロリル）−３−シアノチオフェン 酢酸２５ｃｍ３中の２−アミノ−３−シアノ−４，５−
ジメチルチオフェン２ｇ（０．０１４５モル）と２，５
−ジメトキシテトラヒドロフラン２ｃｍ３（０．０１６
０モル）の溶液を３０分間加熱還流した。酢酸を真空下
に除去し、褐色の残渣油を蒸留した。
ロリル）−３−シアノチオフェン 酢酸２５ｃｍ３中の２−アミノ−３−シアノ−４，５−
ジメチルチオフェン２ｇ（０．０１４５モル）と２，５
−ジメトキシテトラヒドロフラン２ｃｍ３（０．０１６
０モル）の溶液を３０分間加熱還流した。酢酸を真空下
に除去し、褐色の残渣油を蒸留した。
【０１３３】２ｇ（６８％）の４，５−ジメチル−２−
（１−ピロリル）−３−シアノチオフェンを白色結晶の
形で得た。 融点 ４５℃ 微量元素分析結果 Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２Ｓ 分子量＝
３４４．４４として 計算値 Ｃ ６５．３２％ Ｈ４．９８％ Ｎ１
３．８５％ Ｓ１５．８５％ 実測値 Ｃ ６５．１５％ Ｈ５．０８％ Ｎ１
３．６３％ Ｓ１５．６３％ 赤外スペクトル（ＫＢｒ） ３１７０ および２９２０ｃｍ−１ ＣＨバンド ２２２０ｃｍ−１ ＣＮバン ド １５２０，１４２５，１０９０，９１５および ７２０ｃｍ−１ 主バンド
（１−ピロリル）−３−シアノチオフェンを白色結晶の
形で得た。 融点 ４５℃ 微量元素分析結果 Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２Ｓ 分子量＝
３４４．４４として 計算値 Ｃ ６５．３２％ Ｈ４．９８％ Ｎ１
３．８５％ Ｓ１５．８５％ 実測値 Ｃ ６５．１５％ Ｈ５．０８％ Ｎ１
３．６３％ Ｓ１５．６３％ 赤外スペクトル（ＫＢｒ） ３１７０ および２９２０ｃｍ−１ ＣＨバンド ２２２０ｃｍ−１ ＣＮバン ド １５２０，１４２５，１０９０，９１５および ７２０ｃｍ−１ 主バンド
【０１３４】工程 ２： ４，５−ジメチル−２−（２
−ホルミル−１−ピロリル）−３−シアノチオフェン ＤＭＦ２０ｃｍ３中に溶解した４，５−ジメチル−２−
（１−ピロリル）−３−シアノチオフェン１３ｇ（０．
０６４モル）を、ＤＭＦ７．４ｃｍ３（０．０９６モ
ル）とオキシ塩化リン８．８ｃｍ３（０．０９６モル）
の、０℃であらかじめ調製しておいた錯体の一部に室温
で加えた。反応媒体を室温で２０分間次いで１００℃で
１時間撹拌した。冷却後、反応媒体を氷３００ｇ上にそ
そぎ、２０分間攪拌し、次いで６Ｎ水酸化ナトリウム溶
液を使用してアルカン化した。生成した沈殿を濾過して
単離し、水洗し、乾燥し、次いでエチルエーテルで再結
晶した。
−ホルミル−１−ピロリル）−３−シアノチオフェン ＤＭＦ２０ｃｍ３中に溶解した４，５−ジメチル−２−
（１−ピロリル）−３−シアノチオフェン１３ｇ（０．
０６４モル）を、ＤＭＦ７．４ｃｍ３（０．０９６モ
ル）とオキシ塩化リン８．８ｃｍ３（０．０９６モル）
の、０℃であらかじめ調製しておいた錯体の一部に室温
で加えた。反応媒体を室温で２０分間次いで１００℃で
１時間撹拌した。冷却後、反応媒体を氷３００ｇ上にそ
そぎ、２０分間攪拌し、次いで６Ｎ水酸化ナトリウム溶
液を使用してアルカン化した。生成した沈殿を濾過して
単離し、水洗し、乾燥し、次いでエチルエーテルで再結
晶した。
【０１３５】１３．７ｇ（９３％）の４，５−ジメチル
−２−（２−ホルミル−１−ピロリル）−３−シアノチ
オフェンを白色結晶の形で得た。 融点 １５４℃（エチルエーテル） 微量元素分析結果 Ｃ１２Ｈ１０Ｎ２ＯＳ 分子量
＝２３０．２５として 計算値 Ｃ ６２．６１％ Ｈ４．３４％ Ｎ１
２．１７％ Ｓ１３．９％ 実測値 Ｃ ６２．７４％ Ｈ４．４９％ Ｎ１
２．０９％ Ｓ１４．０４％ 赤外スベクトル（ＫＢｒ） ３０３０，２８４０および２７５０ｃｍ−１ ＣＨバンド ２２２０ｃｍ−１ ＣＮバンド
−２−（２−ホルミル−１−ピロリル）−３−シアノチ
オフェンを白色結晶の形で得た。 融点 １５４℃（エチルエーテル） 微量元素分析結果 Ｃ１２Ｈ１０Ｎ２ＯＳ 分子量
＝２３０．２５として 計算値 Ｃ ６２．６１％ Ｈ４．３４％ Ｎ１
２．１７％ Ｓ１３．９％ 実測値 Ｃ ６２．７４％ Ｈ４．４９％ Ｎ１
２．０９％ Ｓ１４．０４％ 赤外スベクトル（ＫＢｒ） ３０３０，２８４０および２７５０ｃｍ−１ ＣＨバンド ２２２０ｃｍ−１ ＣＮバンド
【０１３６】工程３： ４，５−ジメチル−２−（２−
ホルミル−１−ピロリル）−３−チオフェンカルボン酸 ６Ｎ水酸化ナトリウム１００ｃｍ３とエタノール１２０
ｃｍ３中の４，５−ジメチル−２−（２−ホルミル−１
−ピロリル）−３−シアノチオフェン５ｇ（０．０２２
モル）の溶液を６時間加熱還流した。エタノールを減圧
下に除去し、水溶液を水２００ｃｍ３で希釈し、２Ｎ塩
酸溶液で酸性化した。生成した沈殿を濾過して単離し、
水洗し、乾燥し、再結晶した。４，５−ジメチル−２−
（２−ホルミル−１−ピロリル）−３−チオフェンカル
ボン酸３．５ｇ（６４％）を得た。
ホルミル−１−ピロリル）−３−チオフェンカルボン酸 ６Ｎ水酸化ナトリウム１００ｃｍ３とエタノール１２０
ｃｍ３中の４，５−ジメチル−２−（２−ホルミル−１
−ピロリル）−３−シアノチオフェン５ｇ（０．０２２
モル）の溶液を６時間加熱還流した。エタノールを減圧
下に除去し、水溶液を水２００ｃｍ３で希釈し、２Ｎ塩
酸溶液で酸性化した。生成した沈殿を濾過して単離し、
水洗し、乾燥し、再結晶した。４，５−ジメチル−２−
（２−ホルミル−１−ピロリル）−３−チオフェンカル
ボン酸３．５ｇ（６４％）を得た。
【０１３７】工程 ＩＶ： ４，５−ジメチル−２−
（２−ホルミル−１−ピロリル）−３−カルボキサミド
チオフェン トリエチルアミン１．２ｃｍ３（０．００８モル）をエ
チルエーテル２００ｃｍ３中の４，５−ジメチル−２−
（２−ホルミル−１−ピロリル）−３−チオフェンカル
ボン酸２ｇ（０．００８モル）の懸濁液に０℃で加え
た。２０分間攪拌後、クロロギ酸エチル０．８ｃｍ
３（０．００８モル）を０℃に維持した懸濁液に加え
た。反応混合物を２０分間攪拌し、生成した塩化トリエ
チルアンモニウムの沈殿を濾過して除去した。アンモニ
アを０℃に維持した溶液中に通気し、即座に生成した沈
殿を濾過によって単離した。沈殿をエーテルで洗浄し、
乾燥し、再結晶した。１．１９ｇ（６０％）の４，５−
ジメチル−２−（２−ホルミル−１−ピロリル）−３−
カルボキサミドチオフェンを得た。
（２−ホルミル−１−ピロリル）−３−カルボキサミド
チオフェン トリエチルアミン１．２ｃｍ３（０．００８モル）をエ
チルエーテル２００ｃｍ３中の４，５−ジメチル−２−
（２−ホルミル−１−ピロリル）−３−チオフェンカル
ボン酸２ｇ（０．００８モル）の懸濁液に０℃で加え
た。２０分間攪拌後、クロロギ酸エチル０．８ｃｍ
３（０．００８モル）を０℃に維持した懸濁液に加え
た。反応混合物を２０分間攪拌し、生成した塩化トリエ
チルアンモニウムの沈殿を濾過して除去した。アンモニ
アを０℃に維持した溶液中に通気し、即座に生成した沈
殿を濾過によって単離した。沈殿をエーテルで洗浄し、
乾燥し、再結晶した。１．１９ｇ（６０％）の４，５−
ジメチル−２−（２−ホルミル−１−ピロリル）−３−
カルボキサミドチオフェンを得た。
【０１３８】工程 Ｖ： ２，３−ジメチル−６−ヒド
ロキシ−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ
〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン ４，５−ジメチル−２−（２−ホルミル−１−ピロリ
ル）−３−カルボキサミドチオフェン２ｇ（０．００８
モル）を水２０ｃｍ３中に懸濁し、次いで室温で撹拌し
た。得られた沈殿を濾過して単離し、水洗し、乾燥し、
次いで再結晶した。
ロキシ−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ
〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン ４，５−ジメチル−２−（２−ホルミル−１−ピロリ
ル）−３−カルボキサミドチオフェン２ｇ（０．００８
モル）を水２０ｃｍ３中に懸濁し、次いで室温で撹拌し
た。得られた沈殿を濾過して単離し、水洗し、乾燥し、
次いで再結晶した。
【０１３９】２，３−ジメチル−６−ヒドロキシ−５，
６−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−
ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン１．２
９ｇ（６５％）を得た。
６−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−
ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン１．２
９ｇ（６５％）を得た。
【０１４０】工程 ＶＩ： ２，３−ジメチル−５，６
−ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ〔１，２−ａ〕チエ
ノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピニウムクロリド 例８の工程２と同様の操作を、２，３−ジメチル−６−
ヒドロキシ−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピ
ロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジ
アゼピン５ｇ（０．０２モル）で開始した。
−ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ〔１，２−ａ〕チエ
ノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピニウムクロリド 例８の工程２と同様の操作を、２，３−ジメチル−６−
ヒドロキシ−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピ
ロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジ
アゼピン５ｇ（０．０２モル）で開始した。
【０１４１】得られた油状物をエチルエーテル３００ｃ
ｍ３中に取り込み、次いで混合物中に気体状塩酸を通気
させた。得られた沈殿を濾過して単離し、エチルエーテ
ルで洗浄し、次いで再結晶した。２，３−ジメチル−
５，６−ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ〔１，２−
ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピニウムク
ロリド２．６０ｇ（５１％）を得た。 融点 ２６０℃以上
ｍ３中に取り込み、次いで混合物中に気体状塩酸を通気
させた。得られた沈殿を濾過して単離し、エチルエーテ
ルで洗浄し、次いで再結晶した。２，３−ジメチル−
５，６−ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ〔１，２−
ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピニウムク
ロリド２．６０ｇ（５１％）を得た。 融点 ２６０℃以上
【０１４２】
【化６１】
【０１４３】
【表１】
【０１４４】
【表２】
【０１４５】
【化６２】
【０１４６】
【表３】
【０１４７】
【化６３】
【０１４８】
【表４】
【０１４９】
【化６４】
【０１５０】
【表５】
【０１５１】
【表６】
【０１５２】
【化６５】
【０１５３】
【表７】
【０１５４】
【化６６】
【０１５５】
【表８】
【０１５６】例 １５： ２，３−ジメチル−５，６−
ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピニウムクロリド３ｍ
ｇ含有錠剤。 活性成分３ｍｇを含む１０００錠当り ２，３−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋ −ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕 〔１，４〕ジアゼピニウムクロリド ３ｇ 小麦デンプン １１０ｇ コーンスターチ ８５ｇ ステアリン酸マグネシウム １５ｇ タルク ２０ｇ
ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピニウムクロリド３ｍ
ｇ含有錠剤。 活性成分３ｍｇを含む１０００錠当り ２，３−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋ −ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕 〔１，４〕ジアゼピニウムクロリド ３ｇ 小麦デンプン １１０ｇ コーンスターチ ８５ｇ ステアリン酸マグネシウム １５ｇ タルク ２０ｇ
【０１５７】例 １６： 薬理学的研究（抗酸素圧低下
性の証明） ａ）原理 老化においては、内的脳余量の低下により新鮮な代謝要
求に応答することができなくなる。脳卒中においては、
最大の代謝要求を有する細胞に選択的神経易損性が現れ
る。これらの病態間の共通点は酸素の利用が不足してい
ることであり、それはしばしば代謝を嫌気状態へと変更
する。この種類のストレスは、新規な脳保護性化合物を
研究するために低酸素血症によって実験的にそして急性
に再現することができる。
性の証明） ａ）原理 老化においては、内的脳余量の低下により新鮮な代謝要
求に応答することができなくなる。脳卒中においては、
最大の代謝要求を有する細胞に選択的神経易損性が現れ
る。これらの病態間の共通点は酸素の利用が不足してい
ることであり、それはしばしば代謝を嫌気状態へと変更
する。この種類のストレスは、新規な脳保護性化合物を
研究するために低酸素血症によって実験的にそして急性
に再現することができる。
【０１５８】実際に、老化または循環障害に結び付けら
れる低酸素血症と脳障害の間の相似性は、特に、 −−エネルギー貯蔵の低下、 −−ストレスに対する低い抵抗、 −−神経伝達物質の酸素依存合成の低下、 −−記憶能力の下降 によって表わされる。したがって本発明の化合物をマウ
スの脳組織の生存延長能力について試験した。
れる低酸素血症と脳障害の間の相似性は、特に、 −−エネルギー貯蔵の低下、 −−ストレスに対する低い抵抗、 −−神経伝達物質の酸素依存合成の低下、 −−記憶能力の下降 によって表わされる。したがって本発明の化合物をマウ
スの脳組織の生存延長能力について試験した。
【０１５９】ｂ）方法 雄のＣＤｌマウス（Ｃｈａｒｌｅｅ Ｒｉｖｅｒ）を、
腹腔内に試験化合物を投与した後３０分で低重性型の急
性低酸素血症にした。この目的のために、マウスを気圧
が１６０ミリバールに迅速に低下させることができる小
室内に置いた。
腹腔内に試験化合物を投与した後３０分で低重性型の急
性低酸素血症にした。この目的のために、マウスを気圧
が１６０ミリバールに迅速に低下させることができる小
室内に置いた。
【０１６０】試験の間に空気の交換を行うことにより、
低酸素血症を作ることができ、血管起源の保護を要する
窒息または酸素欠乏症を作ることはない。脳死は低酸素
圧実現後おおよそ１５秒で得られた。処理した一群の平
均生存時間を注射溶媒だけを投与した対照群の平均生存
時間と比較した。
低酸素血症を作ることができ、血管起源の保護を要する
窒息または酸素欠乏症を作ることはない。脳死は低酸素
圧実現後おおよそ１５秒で得られた。処理した一群の平
均生存時間を注射溶媒だけを投与した対照群の平均生存
時間と比較した。
【０１６１】ｃ）結果 本発明の化合物は、ジアゼパムとは対照的に、鎮静作用
型の神経行動効果を生じさせなかった。それらは脳の低
酸素血症を有意に減殺した。急性低酸素血症：脳の生存
時間の増加％
型の神経行動効果を生じさせなかった。それらは脳の低
酸素血症を有意に減殺した。急性低酸素血症：脳の生存
時間の増加％
【０１６２】
【表９】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＤＰ (72)発明者 マリー ポール フォップ フランス国 ビムティエール，ヌビル ス ル トンクエ （番地なし) (72)発明者 マックス ロバ フランス国 パリ，リュ マシロン ４ (72)発明者 ベアトリス グアルディオラ フランス国 ヌイユ スル セーヌ，リュ エドウァール ノルティエール ６ (72)発明者 ミシェル デビサグエ フランス国 ヌイユ スル セーヌ，ブー ルバール ダンケルマン 14
Claims (16)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、 Ｒ１は水素原子、炭素原子数１〜６の、分枝の、または
任意に、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルも
しくはアリール基で置換される低級アルキル基、アルキ
ルスルホニル基、または任意に１つ以上の低級アルキル
基またはハロゲンで芳香族環について置換されるアリー
ルスルホニル基を表わし、 Ｒ４およびＲ５はおのおの、互いに独立に、水素原子、
炭素原子数１〜６の、分枝のまたは任意にヒドロキシ
ル、アルコキシ、シクロアルキルまたは置換もしくは未
置換アリール基で置換される低級アルキル基、または任
意に置換されるアリールもしくはアラルキル基（アリー
ルまたはアラルキルに関連した置換という用語は、芳香
族環が１つ以上のアルキル、ニトロ、アルコキシ、トリ
フルオロメチルまたはハロゲン基で置換されうることを
意味する）を表わし、 Ｒ２およびＲ３はおのおの、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈで２
つの置換基Ｒ２またはＲ３の一方が水素原子であり、他
方が水素原子、メトキシ基、任意に置換されるアリール
基のいずれでもないという条件で、互いに独立に、水素
原子、任意に置換されるアリールまたはアラルキル基、
炭素原子数１〜６の、分枝のまたは任意に１つ以上のヒ
ドロキシル、アルコキシ、オキソ、シクロアルキルまた
は置換もしくは未置換アリール基で置換される低級アル
キル基、またはＲ′およびＲ′′がおのおの、互いに独
立に、水素原子、−ＣＯ−Ｒ′′′基（Ｒ′′′は任意
に置換されるフエニル、もしくはインドリル、または任
意に置換されるアニリノ基のいずれかを表わす）または
低級アルキル基を表わし、あるいはそれらが結び付けら
れる窒素原子と共に、他のヘテロ原子を含むかもしくは
含まない単環もしくは二環ヘテロ環式系、または低級ア
ルキル基または任意に置換されるアリールもしくはアラ
ルキル基（アリール、フエニル、アニリノおよびアラル
キルと関連した置換という用語は、芳香族環が１つ以上
のアルキル、ニトロ、アルコキシ、トリフルオロメチル
またはハロゲン基で置換されうることを意味する）で任
意に置換される単環または二環ヘテロ環式系を形成す
る）で表されるピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−
ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン、その異性体、ジアステレオ
異性体および鏡像異性体、薬学的に許容しうる無機酸ま
たは有機酸によるその付加塩。 - 【請求項２】 Ｒ４およびＲ５は水素原子または炭素原
子数１〜６の低級アルキル基のいずれかを表わす請求項
１記載の化合物、ならびにその単離されたまたは混合物
の形の異性体、および薬学的に許容しうる酸によるその
付加塩。 - 【請求項３】 前記化合物が下記の６−（２−ヒドロキ
シペンチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ〔１，
２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピンで
ある請求項１または２記載の化合物、ならびにその単離
されたまたは混合物の形の異性体、および薬学的に許容
しうる酸によるその付加塩。 【化２】 - 【請求項４】 前記化合物が下記の６−（２−シクロプ
ロピル−２−ヒドロキシエチル）−５，６−ジヒドロ−
４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕
〔１，４〕ジアゼピンである請求項１または２記載の化
合物、ならびにその単離されたまたは混合物の形の異性
体、および薬学的に許容しうる酸による付加塩。 【化３】 - 【請求項５】 前記化合物が下記の６−（２−ヒドロキ
シ−３−メチルブチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピ
ロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジ
アゼピンである請求項１または２記載の化合物、ならび
にその単離されたまたは混合物の形の異性体、および薬
学的に許容しうる酸によるその付加塩。 【化４】 - 【請求項６】 前記化合物が下記の６−（２−フエニル
−２−ヒドロキシエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−
ピロロ−〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，
４〕ジアゼピンである請求項１または２記載の化合物、
ならびにその単離されたまたは混合物の形の異性体、お
よび薬学的に許容しうる酸によるその付加塩。 【化５】 - 【請求項７】 前記化合物が下記の６−（２−ヒドロキ
シプロピル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ〔１，
２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピンで
ある請求項１または２記載の化合物、ならびにその単離
されたまたは混合物の形の異性体、および薬学的に許容
しうる酸によるその付加塩。 【化６】 - 【請求項８】 前記化合物が下記の５−ｐ−トリルスル
ホニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−
ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピンである
請求項１または２記載の化合物。 【化７】 - 【請求項９】 前記化合物が下記の６，６−ジメチル−
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピンである請求項１ま
たは２記載の化合物、ならびに薬学的に許容しうる酸に
よるその付加塩。 【化８】 - 【請求項１０】 前記化合物が下記の６−（ヒドロキシ
メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−
ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピンである
請求項１または２記載の化合物、ならびにその単離され
たまたは混合物の形の異性体、および薬学的に許容しう
る酸によるその付加塩。 【化９】 - 【請求項１１】 前記化合物が下記の６−シクロプロピ
ル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チ
エノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピンである請求項
１または２記載の化合物、ならびにその単離されたまた
は混合物の形の異性体、および薬学的に許容しうる酸に
よるその付加塩。 【化１０】 - 【請求項１２】 前記化合物が下記の６−メチル−５，
６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピンである請求項１ま
たは２記載の化合物、ならびにその単離されたまたは混
合物の形の異性体、および薬学的に許容しうる酸による
その付加塩。 【化１１】 - 【請求項１３】 前記化合物が下記の６−エチル−５，
６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ
〔３，２−ａ〕〔１，４〕ジアゼピンである請求項１ま
たは２記載の化合物、ならびにその単離されたまたは混
合物の形の異性体、および薬学的に許容しうる酸による
その付加塩。 【化１２】 - 【請求項１４】 前記化合物が下記の２，３−ジメチル
−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエ
ノ〔３，２−ａ〕〔１，４〕ジアゼピンである請求項１
または２記載の化合物、ならびに薬学的に許容しうる酸
によるその付加塩。 【化１３】 - 【請求項１５】 置換基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４および
Ｒ５の性質によって変化しうる請求項１記載の誘導体を
製造する方法において、（イ）出発物質が一般式（Ｉ
Ｉ） 【化１４】 （式中、Ｒ４およびＲ５は一般式（Ｉ）の誘導体におけ
るのと同じ意味を有する）の誘導体であり、これを水酸
化ナトリウム水溶液、アルコールおよび過酸化水素の混
合物中で、一般式（ＩＩＩ） 【化１５】 （式中、Ｒ６はシクロアルキル基または炭素原子数１〜
６の、分枝のもしくは任意にアルコキシ、シクロアルキ
ルまたはアリール基によって置換される低級アルキル基
である）のメチルケトンと反応させて、一般式（ＩＶ） 【化１６】 （式中、Ｒ６は一般式（ＩＩＩ）におけるのと同じ意味
を有し、Ｒ４およびＲ５は一般式（Ｉ）の誘導体におけ
るのと同じ意味を有する）の５，６−ジヒドロ−４−オ
キソ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−
ｆ〕〔１，４〕ジアゼピンを得、これを非プロトン性媒
体中で混合金属水素化物で還元し、一般式（Ｖ） 【化１７】 （式中、Ｒ４，Ｒ５およびＲ６は式（ＩＩＩ）における
のと同じ意味を有する）の５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピ
ロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジ
アゼピンを得、これをエーテル性溶液中で気体状塩酸で
処理して一般式（ＶＩ） 【化１８】 （式中、Ｒ４，Ｒ５およびＲ６は式（ＩＩＩ）における
のと同じ意味を有する）の５，６−ジヒドロ４Ｈ，５Ｈ
＋−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，
４〕ジアゼピニウムクロリドを得る方法、（ロ）または
出発物質が一般式（ＶＩＩ） 【化１９】 （式中、Ｒ４，およびＲ５は一般式（Ｉ）の誘導体の場
合と同じ意味を有する）の誘導体であり、これを水中懸
濁液中で第三アミンと反応させて、一般式（ＶＩＩＩ） 【化２０】 （式中、Ｒ４およびＲ５は一般式（Ｉ）の誘導体の場合
と同じ意味を有する）の誘導体で得、これを非プロトン
性媒体中で混合金属水素化物と反応させて、一般式（Ｉ
Ｘ） 【化２１】 （式中、Ｒ４およびＲ５は一般式（Ｉ）の誘導体の場合
と同じ意味を有する）の誘導体を得、これをアミンの存
在において一般式（Ｘ） Ｒ１Ｃｌ （式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）の誘導体の場合と同じ意味
を有する）のハロゲン化誘導体と反応させて、一般式
（ＸＩ） 【化２２】 （式中、Ｒ１，Ｒ４およびＲ５は一般式（Ｉ）の誘導体
の場合と同じ意味を有する）の誘導体を得る方法、
（ハ）または出発物質が一般式（ＸＩＩ） 【化２３】 （式中、Ｒ２，Ｒ４およびＲ５は一般式（Ｉ）の誘導体
の場合と同じ意味を有する）の誘導体であり、これをオ
キシ塩化リンで環化して、一般式（ＸＩＩＩ） 【化２４】 （式中、Ｒ２，Ｒ４およびＲ５は一般式（Ｉ）の誘導体
の場合と同じ意味を有する）の誘導体を得、これを非プ
ロトン性媒体中で混合金属水素化物で還元して、一般式
（ＸＩＶ） 【化２５】 （式中、Ｒ２，Ｒ４およびＲ５は一般式（Ｉ）の誘導体
の場合と同じ意味を有する）の５，６−ジヒドロ−４Ｈ
−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，
４〕ジアゼピンを得、これをエーテル性溶液中で気体状
塩酸で処理して一般式（ＸＶ） 【化２６】 （式中、Ｒ２，Ｒ４およびＲ５は一般式（Ｉ）の誘導体
の場合と同じ意味を有する）の５，６−ジヒドロ４Ｈ，
５Ｈ＋−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕
〔１，４〕ジアゼピニウムクロリドを得る方法、（ニ）
または出発物質が一般式（ＸＶＩ） 【化２７】 （式中、Ｒ４およびＲ５は一般式（Ｉ）の誘導体の場合
と同じ意味を有する）の誘導体であり、これをアルコー
ル中で還流下に一般式（ＸＶＩＩ） 【化２８】 （式中、Ｒ２は一般式（Ｉ）の誘導体の場合と同じ意味
を有する）のアルデヒドと反応させ、一般式（ＸＶＩＩ
Ｉ） 【化２９】 （式中、Ｒ２，Ｒ４およびＲ５は一般式（Ｉ）の誘導体
の場合と同じ意味を有する）の化合物を得、これをエー
テル性溶液中で気体状塩酸で処理して、Ｒ２，Ｒ４およ
びＲ５が一般式（Ｉ）の誘導体の場合と同じ意味を有す
る一般式（ＸＶ）の５，６−ジヒドロ−４Ｈ，５Ｈ＋−
ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕
ジアゼピニウムクロリドを得る方法、（ホ）または出発
物質が一般式（ＸＩＸ） 【化３０】 （式中、Ｒ４およびＲ５は一般式（Ｉ）の誘導体の場合
と同じ意味を有する）の誘導体であり、これを還流下に
アルコール中で濃塩酸の存在において一般式（ＸＸ） 【化３１】 （式中、Ｒ２およびＲ３は一般式（Ｉ）の誘導体の場合
と同じ意味を有する）のケトンと反応させ、一般式（Ｘ
ＸＩ） 【化３２】 （式中、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は一般式（Ｉ）の
誘導体の場合と同じ意味を有する）の５，６−ジヒドロ
−４Ｈ，５Ｈ＋−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２
−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピニウムクロリドを得る方法。
（ヘ）または出発物質が、Ｒ４およびＲ５が一般式
（Ｉ）の誘導体の場合と同じ意味を有する、一般式（Ｘ
ＩＸ）の誘導体であり、これをアルコール性媒体中でエ
チル−２−エトキシ−２−ヒドロキシアセテートと反応
させ、一般式（ＸＸＩＩ） 【化３３】 （式中、Ｒ４およびＲ５は一般式（Ｉ）の誘導体の場合
と同じ意味を有する）の誘導体を得、これをアルコール
性溶液中で混合金属水酸化物で還元し、一般式（ＸＸＩ
ＩＩ） 【化３４】 （式中、Ｒ４およびＲ５は一般式（Ｉ）の誘導体におけ
るのと同じ意味を有する）の６−ヒドロキシメチル−
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピンを得る方法、
（ト）または出発物質が、Ｒ４およびＲ５が一般式
（Ｉ）の誘導体の場合と同じ意味を有する、一般式（Ｖ
ＩＩＩ）の誘導体であり、これをアセトニトリルの還流
下に一般式（ＸＸＩＶ） ＨＮＲ′Ｒ′′ （ＸＸＩＶ） （式中、Ｒ′およびＲ′′は一般式（Ｉ）の誘導体にお
けるのと同じ意味を有する）のアミンと反応させ、一般
式（ＸＸＶ） 【化３５】 （式中、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ′およびＲ′′は一般式（Ｉ）
の誘導体の場合と同じ意味を有する）の誘導体を得、こ
れを非プロトン性媒体中で混合金属水素化物で還元し、
一般式（ＸＸＶＩ） 【化３６】 （式中、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ′およびＲ′′は一般式（Ｉ）
の誘導体の場合と同じ意味を有する）の誘導体を得る方
法、のいずれかであって、一般式Ｖ，ＶＩ，ＩＸ，Ｘ
Ｉ，ＸＩＶ，ＸＶ，ＸＸＩ，ＸＸＩＩ，ＸＸＩＩＩおよ
びＸＸＶＩの化合物は一般式（Ｉ）の誘導体の特別の部
類であるということを条件とする製造方法。 - 【請求項１６】 請求項１〜１４に記載の誘導体を活性
成分として単独でまたは１種以上の薬学的に許容しう
る、非毒性、不活性賦形剤またはビヒクルと組合せて含
む薬剤組成物であって、特に、脳卒中、正常または病変
的脳老化、虚血症候群、過コレステロール血症、高脂肪
血症、高トリグリセリド血症、過血糖症、高血圧症およ
びこれらの症状につながる疾病の治療に、適した剤形で
与えられる薬剤組成物。
Applications Claiming Priority (2)
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| FR9002934A FR2659332B1 (fr) | 1990-03-08 | 1990-03-08 | Nouvelles pyrrolo [1,2-a] thieno [3,2-f] diazepines [1,4], leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
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